CH652387A5 - Derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. - Google Patents

Derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. Download PDF

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CH652387A5
CH652387A5 CH2342/82A CH234282A CH652387A5 CH 652387 A5 CH652387 A5 CH 652387A5 CH 2342/82 A CH2342/82 A CH 2342/82A CH 234282 A CH234282 A CH 234282A CH 652387 A5 CH652387 A5 CH 652387A5
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Yani Christidis
Robert Fournex
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides phényl aliphatique carboxyliques, des procédés pour leur préparation et les médicaments et les compositions les renfermant.
La présente invention a pour objet les composés de formule générale:
(III)
C-CH.
ch30
(I)
-CH
-C'-Î-COOR B
dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (IB) correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison de configuration (E) et, si désiré, on salifie le composé de formule (I) obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication 1, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison de configuration (E), et des sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines desdits composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle de formule:
OHC-COOR
(II)
dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6, dans laquelle ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréo-isomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle.
Les différentes formes stéréo-isomères possibles représentent, pour les produits de formule I dans laquelle A et B représentent en
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semble une double liaison, les isomères géométriques E et Z (trans et eis) et, pour les produits de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, les diverses formes racémiques et optiquement actives de ces produits.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les aminés usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la dimêthylamine, la diéthyl-amine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthyl-amine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipé-razine et la Pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet:
— les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères E ou Z, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène;
— les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères E, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène;
— les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 on 2,4,5, sans la forme d'isomères: E, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits de l'invention, on citera plus particulièrement:
— l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphênyl) 4-oxo 2-buténoïque;
— l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque.
Selon l'invention, les produits de formule I ci-dessus sous les différentes formes stéréo-isomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par des procédés caractérisés en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxy-lique ou un de ses esters d'alcoyle, de formule II
OHC-COOR (II)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acétophé-none de formule III :
CH-0 0
dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées ci-dessus, pour obtenir un produit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, ou un produit de formule IB correspondant à un produit de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison de configuration (E) et que l'on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule IA mentionné ci-dessus, pour obtenir un produit de formule IB correspondant de configuration (E). Si désiré, on dédouble un produit de formule IA obtenu en ses isomères optiquement actifs. Si désiré, on isomérise un composé de formule IB de configuration (E) en un composé de formule IB de configuration (Z) et, si désiré, on salifie ou estérifie un produit de formule I obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, selon les méthodes usuelles.
Par condensation d'un produit de formule II et d'un produit de formule III, on obtient, selon les conditions opératoires, notamment de pH, de température, de temps de chauffage, un produit de formule IA ou un produit de formule IB ou un mélange de ces produits.
Selon les différentes combinaisons possibles de pH, de température et de temps de chauffage, bien connues de l'homme de l'art dans cette chimie de l'aldolisatiott, on obtient des proportions plus ou moins grandes de produit IA ou de produit IB.
Les produits de formule IA se forment toujours en premier lieu et les produits de formule IB en dérivent par déshydratation.D'une manière générale, la proportion de produit de formule IB, qui se forme directement, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus fortement acide (cf. par exemple Mathieu et Allais, Cahiers de Synthèse organique, vol. 3, p. 102, le passage concernant la chimie de l'aldolisation).
Dans des conditions préférées de mise en œuvre du procédé de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante:
a) Lorsque l'on cherche à obtenir directement un produit de formule IB, on réalise la réaction du produit de formule II et du produit de formule III en milieu fortement acide. Le milieu acide peut être obtenu par exemple par un excès d'acide glyoxylique ou par la présence dun acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique, l'acide phosphorique, ou par addition au milieu réactionnel d'hydrogénosulfonate de sodium.
Pour la préparation directe des produits IB, on peut opérer également par exemple en présence d'anhydride acétique vers 130°C,
selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet japonais N° 7739020 publiée le 3 octobre 1977 (C-A 88, 37442 p) ou dans J. Med, Chem. 1972, vol. 15, N° 9, 918-22. L'acide glyoxylique peut même être utilisé, le cas échéant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium.
Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule IB, on réalise de préférence la condensation du produit de formule II et du produit de formule III à une température comprise entre 120 et 150°C et, de préférence, on chauffe pendant plus de trois heures.
Il est bien connu que les aldols se déshydratent très aisément en dérivés insaturés correspondants soit par chauffage, soit par traitement en milieu acide et que cette déshydratation peut être effectuée soit en quelques minutes à haute température, comme décrit par exemple dans le brevet US 3953463 (une à deux minutes à 155°C), soit à plus basse température pendant un temps plus long.
b) Lorsque l'on cherche à obtenir d'abord les produits intermédiaires de formule IA, on réalise de préférence, la condensation du produit de formule II avec le produit de formule III à un pH > 6. On réalise cette condensation de préférence à une température inférieure à 100°C, et de préférence en chauffant moins de 3 h-.
Lorsque l'on utilise le produit de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on peut opérer également avantageusement à température ambiante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin: hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium par exemple.
c) La condensation du produit de formule II et du produit de formule III peut être réalisée sans solvant ou en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple).
d) La déshydratation d'un produit de formule IA en produit de formule IB eput être réalisée par exemple par traitement à chaud, en milieu acide.
Des agents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou un hydrogénosulfonate alcalin tel que l'hydrogénosulfonate de sodium ou de potassium.
e) Le dédoublement des produits de formule I racémiques en isomères optiquement actifs peut être réalisé selon les méthodes usuelles.
f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule I peuvent être préparés par un procédé usuel tel que par exemple par action sur lesdits produtis de formule I des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous
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procédés usuels connus pour ce type d'acides carboxyliques a ß éthyléniques.
La réaction de salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
g) Les produits de formule I dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peuvent être préparés à partir des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de façon usuelle, par action d'un alcool de formule ROH, de préférence en milieu acide. L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide paratoluènesulfonique.
h) Les produits de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères Z, peuvent être obtenus par irradiation dès produits de formule I correspondants, sous la forme d'isomères E, selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 13, 1948, p. 284-286.
Les produits de formule I ci-dessus sous les différentes formes stéréo-isomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, présentent d'intéressantes propriétés phar-macologiques: ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité antisécrétoire gastrique et cytoprotec-trice.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, et l'invention a également pour objet les médicaments comprenant comme substance active les produits de formule I tels que définis ci-dessus, sous les différentes formes stéréo-isomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
L'invention a tout spécialement pour objet des médicaments comprenant, à titre de substance active:
— l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque;
— l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent la substance active de médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastro-duodénales s'accompagnant d'hyperaci-dité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g/d chez l'adulte par voie orale.
Le présent brevet a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
Les produits de formules II et III sont des produits connus.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention.
Exemple 1:
Acide 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
On chauffe 19,3 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau, sous pression réduite jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente puis, après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 54,6 g de 2,4,5-triméthoxy acétophénone. On chauffe 3 h à 90" C, sous pression réduite (=: 50 mm/Hg) en distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
5 Après refroidissement du milieu, on introduit:
— 200 cm3 de toluène
— 400 cm3 d'eau contenant 7,5 g de carbonate de sodium. On décante, lave la phase aqueuse au toluène, puis acidifie à
pH= 1 avec de l'acide ^ 5N. On extrait ensuite le produit cherché à io l'acétate d'éthyle. Après élimination du solvant et recristallisation dans 200 cm3 de dichloro 1,2-éthane, on obtient 24,6 g d'acide 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque.
F= 1463C± I'C.
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Analyse:
Calculé: C 54,93 Trouvé: C 54,9
H 5,67% H 5,7 %
Spectre RMN : en accord avec la structure.
Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie): 100,5 ± 20 0,5%.
Exemple 2:
Acide (E) 4-f2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque
25 On chauffe 2 Vi h au reflux 11 g d'acide 4-(2,4,5-triméthoxyphé-nyl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque obtenu à l'exemple 1, 30 cm3 d'acide acétique et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18).
La solution obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante puis, après addition de 100 cm3 d'eau, le précipité formé est 30 filtré pour donner 7 g de produit attendu brut. F=207-208° C.
Après recristallisation dans 20 cm3 d'acide acétique, on obtient 6,3 g de produit attendu pur. F=210° C.
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Analyse:
Calculé: C 58,64 Trouvé: C 58,6
H 5,30% H 5,3 %
Spectre RMN : la constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
40 Exemple 3:
Acide 4-(3,4,5-trimêthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
On chauffe 29,6 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression réduite jusqu'à élimination de 80% de l'eau présente puis, après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 84,1 g de 3,4,5-triméthoxy acétophénone. On chauffe 2 h à 95-100°C sous pression réduite (=; 50 mm/Hg) en distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Après refroidissement du milieu, on introduit 120 cm3 d'eau contenant 11,6 e de carbonate de sodium et de l'éther, décante, lave la
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phase aqueuse à l'éther puis acidifie la phase aqueuse a pH= 1 avec de l'acide 5N.
On extrait le produit cherché à l'acétate d'éthyle. Après élimination du solvant d'extraction et recristallisation dans le dichloro 1,2-55 éthane, on obtient 31,5 g de produit attendu. F = 119-120° C.
Analyse:
Calculé: C 54,93 H 5,67%
Trouvé: C 54,9 H 5,7 %
60 Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie): 98,3%. Exemple 4:
Acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque
On chauffe 214 h au reflux, 15,8 g d'acide 4-(3,4,5-trimêthoxy-65 phényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque obtenu à l'exemple 3, 20 cm3 d'acide acétique et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18).
On refroidit le milieu réactionnel et précipite par l'eau.
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On filtre le précipité formé. On obtient 12 g de produit attendu brut. F =140° C.
Après recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange (1-1) éthanol-eau, on obtient 10,5 g de produit attendu pur. F = 144°C.
Analyse:
Calculé: C 58,64 H 5,30%
Trouvé: C58.4 H 5,3 %
Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie): 98,7 + 0,5%.
Spectre RMN : la constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
Exemple 5:
Acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque
On mélange 3,3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 100 cm3 d'éthanol absolu, puis on introduit 31,5 g de 2,4,6-trimé-thoxy acétophénone et ensuite, goutte à goutte, en 30 min à 20° C, une solution de 4,6 g d'acide glyoxylique à 80° C dans l'eau dans 50 cm3 d'éthanol absolu.
On chauffe ensuite la solution obtenue pendant 6 h au reflux,
puis on l'évaporé sous pression réduite à sec. On reprend le résidu avec 300 cm3 d'eau, filtre, recueille le filtrat que l'on acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit cherché cristallise, on l'essore, puis on le sèche à poids constant à 60° C sous pression réduite. On obtient 0,7 g de produit attendu que l'on recristallise dans la méthyléthylcétone. F=152°C + 1°C.
Analyse pour C^H^Os (266,30):
Calculé: C 58,64 H 5,30%
Trouvé: C 58,7 H 5,5 %
Spectre RMN : la constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
Exemple 6:
Ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-butênoïque
On chauffe pendant 5 h au reflux un mélange de 20 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque, 150 cm3 demétha-nol et 0,15 g d'acide paratoluènesulfonique. On refroidit la solution obtenue à la température ambiante, on ajoute 0,2 g d'acétate de sodium et évapore sous pression réduite. On ajoute 200 cm3 de toluène au résidu, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On élimine le solvant sous pression réduite, recristallise le résidu dans un mélange méthanol-eau (1-1) et l'on obtient 10,7 g de produit recherché fondant à 94°C.
Exemple 7:
Sel de morpholine de l'acide (E) 4-(3,4,5-trimèthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque
On verse 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,758 g de morpholine dans une solution renfermant 5,375 g d'acide (E) 4-(3,4,5-tri-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque. On filtre le précipité formé,
lave à l'éther éthylique et sèche sous pression réduite. On obtient 6,5 g de produit recherché fondant à 140° C.
Exemple 8:
Sel de sodium de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-bu-tènoïque
On introduit à 10°C 28 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN dans un mélange de 7,7 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque et 30 cm3 d'eau. On filtre et évapore sous pression réduite. On reprend le solide obtenu à l'acétone, filtre, lave à l'acétone et sèche sous pression réduite à 20° C. On obtient 7 g de produit recherché fondant à 250° C.
Exemple 9:
Sel de pipéridine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque
On ajoute 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,988 g de pipéridine dans une solution de 6,215 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténoïque dans 1200 cm3 d'éther éthylique. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther éthylique et le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 7,3 g de produit recherché fondant à 124°C.
Formes pharmaceutiques Exemple 10:
Comprimés
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
— Acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque 100 mg
— Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 300 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc.)
Exemple 11:
Gélules
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
— Acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque 100 mg
— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil.)
Etude pharmaco logique
1) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 1 à 4:
La technique utilisée est décrite par Shay et al. dans Gastroente-rology, 5, 43 (1945).
La technique de Shay consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis au jour et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes.
Les animaux reçoivent, aussitôt après, le dispersif ou la substance à étudier, par voie buccale, sous un volume de 0,5 cm3/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 h après le traitement.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH. L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est cotée de 0 à 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin.
On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
Produit de l'exemple
Dose (mg/kg)
Ph du liquide gastrique
Ulcération % de protection par rapport aux témoins animaux traités animaux témoins
1
100
2,5
2,3
43
2
20
4,6
3,2
100
4
3,6
3,2
72
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
652 387
6
Produit de l'exemple
Dose (mg/kg)
Ph du liquide gastrique
Ulcération % de protection par rapport aux témoins animaux traités animaux témoins
3
100
3,7
2,7
45
4
20
2,4
1,8
98
4
3,0
1,2
65
0,8
1,8
2,3
38
2) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 7 et 8:
La technique utilisée est décrite par Shay et al. dans Gastroente-rology J, 43 (1945), modifiée par P.H. Guth dans Gastroenterology 76, 88 (1976).
Après un jeûne de 48 h, des rats reçoivent le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 1 cm3/100 g.
Une heure après, les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis au jour et une ligature est posée quelques millimètres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est suturé et la peau est agrafée.
Une heure plus tard, 200 mg/kg d'aspirine dispersés dans une suspension à 1 % de méthyl cellulose dans l'eau additionnée de 150 mmol d'acide chlorhydrique sont administrés par voie orale sous un volume de 0,5 cm3/100 g.
2 h après, cette dernière administration, les animaux sont sacrifiés à l'aide d'anhydride carbonique.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH, pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
s
Produit de l'exemple
Dose (mg/kg)
pH du liquide gastrique animaux traités animaux témoins
7
100
4,1
2,0
10
7
20
2,4
1,8
7
4
2
2,3
8
100
4,6
2,3
8
20
3
2,4
8
4
2,2
2,1
15
8
0,8
2,3
2,4
3) Détermination de la toxicité aiguë
On a évalué la dose létale DL50 des dérivés des exemples 1 à 9 20 après administration par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus ont été les suivants:
Produit de l'exemple
DL50 (mg/kg)
1
1000
2
600
3
1000
4
600
5 .
200
7
>400
8
>400
9
>400
R

Claims (11)

  1. 652387
    REVENDICATIONS
    1. Composés de formule générale: CH30
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acétophé-none de formule:
    CH3°
    >Vr
    2,0 0 A
    (I)
    -:-cp-cooR
    A B
    dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6, dans laquelle ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de is 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréo-isomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, dans laquelle A et B re- 20 présentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères E
    ou Z, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
  3. 3. Composés selon la revendication 1, dans laquelle A et B re- 2s présentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères E, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
  4. 4. Composés selon la revendication 1, dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,5, sous la forme d'iso- 30 mères E, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
  5. 5. L'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque à titre de composé selon la revendication 1. 35
  6. 6. L'acide (E) 4-(2T4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque à titre de composé selon la revendication 1.
  7. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication 1, dans. laquelle A et B représentent ensemble une double liaison de configuration (E), et des sels alcalins, alcalino- 40 terreux et d'amines, desdits composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome dTlkydirogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylÏQEe ou un de ses esters d'alcoyle de formule:
    (III)
    dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (IA) correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, on soumet à un agent de déshydratation le composé de formule (IA), pour obtenir un composé de formule (IB) correspondant de configuration (E) et, si désiré, on salifie le composé de formule (I) obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
  8. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication I, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison de configuration (Z), et des sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines desdits composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on isomê-rise un composé de formule (I) définie cf-dtessus, de configuration (E), en ledit composé de configuration (Z) et, si désiré, on salifie le composé de formule P) obtenu, dans lequel R représente an atome d'hydrogène.
  9. 10. Médicament comprenant, à titre de substance active1,, un composé de formule (I) selon l'une des revendications: 1 à 4 sous les différentes formes stéréo-isomères; passibles, ou nrt sel alcalin, alcalino-terreux ou d'amine pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
  10. 11. Médicament selon la revendication 10, dans lequel la substance active est le composé défini à la revendication 3.
    1Z Médicament selon Ea revendication 10, dans lequel la substance active est le composé défini à la revendication 6.
  11. 13. Médicament selon Fune des revendications 10 à 12, sous la forme d'une composition pharmaceutique.
    OHC-COOR (II)
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de I à 5 atomes de carbone, avec une acétophé-none de formule:
CH2342/82A 1981-04-17 1982-04-16 Derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. CH652387A5 (fr)

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