BRPI0609642A2 - processo para preparação de compostos bicìclicos - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçãO DE COMPOSTOS BICìCLICOS. A presente invenção refere-se a um novo processo para preparação de compostos de fórmula (IA), os quais são antagonistas potentes e específicos de receptores do fator de liberação de corticotropina (CRE), a partir de compostos intermediários de fórmula (I), por uma reação de acoplamento catalisada por cobre (I) (Ia), onde R é arila ou heteroarila, cada qual podendo ser substituído com 1 a 4 grupos selecionados dentre: halogênio, C~ 1-6~ alquila, C~ 1-6~ alcóxi, halo C~ 1-6~ alquila, C~ 2-6 ~alquenila, C~ 2-6~ alquinila, halo C~ 1-6~ alcóxi, -C(O)R~ 5~, nitro, NR~ 6~R~ 7~, ciano e um grupo R~ 8~; R~ 1~ é hidrogênio, C~ 1-6~ alquila, C~ 2-6~ alquenila, C~ 2-6~ alquinila, halo C~ 1-6 ~alquila, halo C~ 1-6 ~alcóxi, halogênio, NR~ 6~R~ 7~ ou ciano; R~ 5~ é um C~ 1-4~ alquila, -OR~ 6~ ou -NR~ 6~R~ 7~, R~ 6~ é hidrogênio ou C~ 1-6 ~alquila, R~ 7~ é hidrogênio ou C~ 1-6~ alquila; R~ 8~ é um heterociclo de 5-6 membros, que pode ser saturado ou pode conter uma a três duplas ligações, e que pode ser substituido com 1 ou mais grupos R~ 11~; R~ 9~ é um C~ 1-6~ alquila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: C~ 3-7~ cicloalquila, C~ 1-6~ alcóxi, halo C~ 1-6~ alcóxi, hidróxi, halo C~ 1-6~ alquila; R~ 11~ é C~ 3-7~ cicloalquila, C~ 1-6~ alquila, C~ 1-6~ alcóxi, halo C~ 1-6~ alquila, C~ 2-6~ alquenila, C~ 2-6~ alquinila, halo, C~ 1-6~ alcóxi, hidróxi, halogênio, nitro, ciano ou C(O)NR~ 6~R~ 7~; X é halogênio; e R" corresponde a R; R"~ 1~ corresponde a R~ 1~; R~ 2~ é hidrogênio, C~ 3-7~ cicloalquila ou um grupo R~ 9~ ; R~ 3~ é C~ 3-7~ cicloalquila ou um grupo R~ 9~; ou R~ 2~ e R~ 3~ juntamente com N formam um heterociclo de 5-14 membros, que pode ser substituído com 1 a 3 grupos R~ 10~; R"~ 4~ é hidrogênio; R"~ 5~ corresponde a R~ 5~; R"~ 6~ corresponde a R~ 6~; R"~ 7~ corresponde a R~ 7~; R"~ 8~ corresponde a R~ 8~; R"~ 9~ corresponde a R~ 9~; R~ 10~ é um grupo R~ 8~, C~ 3-7~ cicloalquila, C~ 1-6~ alquila, C~ 1-6~ alcóxi, halo C~ 1-6~ alquila, C~ 2-6~ alquenila, C~ 2-6~ alquinila, halo C~ 1-6~ alcóxi, hidróxi, halogênio, nitro, ciano, C(O)NR~ 8~R~ 7~, fenila que pode ser substituído com 1 a 4 grupos R~ 11~; R" ~ 11~ corresponde a R~ 11~.

Description

"PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS BICÍCLICOS"

A presente invenção refere-se a um novo processo ea um composto intermediário útil para prepararintermediários chave na sintese de vários compostosbiciclicos, que são antagonistas potentes e específicos dosreceptores do fator de liberação de corticotropina (CRF).

0 primeiro fator de liberação de corticotropina(CRF) foi isolado de hipotálamos de ovinos e identificadocomo um peptideo de 41 aminoácidos (Vale et. al., Science213: 1394-1397, 1981) .

Verificou-se que, CRF produz profundas alteraçõesna função do sistema endócrino, nervoso e imune. CFR é tidocomo o maior regulador fisiológico da liberação basal e deestresse do hormônio adrenocorticotrópico ("ACTH").

Bendorfina e outros peptideos derivados depropiomelanocortina ("POMC") da pituitária anterior (Valeet. al., Science 213: 1394-1397, 1981).

Além de seu papel em estimular a produção de ACTHe POMC, o CRF parece ser um dos neutrotransmis sores dosistema nervoso central e principais e desempenha um papelcrucial na integração da resposta global do corpo aoestresse.

A administração de CFR diretamente ao cérebroinduz respostas fisiológicas e endócrinas idênticas asobservadas para um animal exposto a um meio estressante.Portanto, os dados clinicos sugerem que, os antagonistas doreceptor de CFR podem representar novas drogasantidepressivas e/ou ansioliticas de utilidade no tratamentode distúrbios neuropsiquiátricos que manifestam ahipersecreção de CFR .

A presente invenção refere-se a um novo processopara preparar antagonistas de CFR biciclicos de fórmula (IA)conforme apresentado em WO 03/008412, partindo dosintermediários chave de fórmula geral (I).

<formula>formula see original document page 3</formula>

Nos compostos de fórmula (I), R e R1 são comoindicados em WO 03/008412, ou seja:

R é arila ou heteroarila, cada qual podendo sersubstituído com 1 a 4 grupos selecionadosdentre: halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi,halo C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-ealquinila, halo C1-6 alcóxi, -C(0)R5, nitro,

NR6R7, ciano e um grupo R8

R1 é hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6

alquinila, halo C1-6 alquila, halo C1-6 alcóxi,halogênio, NR6R7 ou ciano;

R5 é um C1-4 alquila, -OR6 ou -NR6R7,

R6 é hidrogênio ou C1-6 alquila,

R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;

R8 é um heterociclo de 5-6 membros, que pode sersaturado ou pode conter uma a três duplasligações, e que pode ser substituído com 1 oumais grupos R11;R9 é um C1-6 alquila que pode ser substituído com umou mais grupos selecionado dentre: C3-7cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquilaalcóxi, hidróxi, halo C1-6 alquila;

R11 é C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi,halo C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-6alquinila, halo, C1-6 alcóxi, hidróxi,halogênio, nitro, ciano ou C(0)NR6R7;

X é halogênio.

Num aspecto, a presente invenção proporciona umprocesso útil para preparação dos compostos de fórmula (IA),conforme apresentado em WO 03/008412:

<formula>formula see original document page 4</formula>

R" corresponde a R1,

R2 corresponde a R1,

R2 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila ou um grupo R9 ;

R3 é C3-7 cicloalquila ou um grupo R9; ou

R2 e R3 juntos com N formam um heterociclo de 5-14membros, que pode ser substituído com 1 a 3grupos R10;

R"4 é hidrogênio;

R"5 corresponde a R5;

R"6 corresponde a R6;

R"7 corresponde a R7;

R"8 corresponde a R8;R"9 corresponde a R9;

R10 é um grupo R8( C3_7 cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6alcóxi, halo C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, halo C1-6 alcóxi, hidróxi,halogênio, nitro, ciano, C(0)NR8R7, fenila que

pode ser substituído com 1 a 4 grupos R11;

R"11 corresponde a Rn.

Num outro aspecto, a presente invenção proporcionaum processo útil para preparação dos compostos de fórmula (IIA):

<formula>formula see original document page 5</formula>

que corresponde aos compostos de fórmula (IA) ondeR"2 e R"3 formam um anel pirazol e R", R1", R"4, R"8 são comoindicados sura.

O termo C1-6 alquila conforme aqui empregado, comoum grupo ou parte do grupo refere-se a um grupo alquilalinear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono,exemplos dos quais incluem grupos metila, etila, propila,isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, pentila ouhexila.

O termo grupo C3-7 alquila conforme aqui empregado,significa um anel hidrocarboneto, não aromático monociclicode 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem grupociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila oucicloeptila, enquanto cicloalquilas insaturados incluemciclopentenila e cicloexenila e similar,

0 termo halogênio refere-se a um átomo de flúor,cloro, bromo ou iodo.

0 termo Ci-6 alquila ou Ci_2haloaluqila refere-se aum grupo alquila com um ou mais átomos de carbono onde pelomenos um átomo de hidrocarboneto é substituido com halogênio,tal como, por exemplo, um grupo trifluormetila e similar.

0 termo Ci-e tioalquila pode ser um grupotioalquila de cadeia linear ou ramificada, por exemplo,tiometila,- tioetila, tiopropila, tioisopropila, tiobutila,tio.sec-butila, tioterc-butila e similar.

O termo C2-6 alquenila indica radicaishidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma umais duplas ligações constando de 2-6 átomos de carbono,exemplos dos quais são grupo etenila, 2-propinila, 3-butenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-meti1-2-butenila ou 3-hexenila e similar.

O termo grupo Ci_6 alcóxi pode ser um grupo alcóxide cadeia linear ou ramificada, cuj os exemplos incluemmetóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, bu-2-óxi oumetilprop-2-óxi e similar.

O termo grupo Ci_6 haloalcóxi pode ser um grupo Ci_6alcóxi conforme indicado antes substituído com pelo menos umhalogênio, sendo exemplos OCHF2 ou OCF3.

O termo C2_6 alquinila indica radicaishidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo umaou mais triplas ligações constando de 2-6 átomos de carbonoincluindo, acetilenila, propinila, 1-butinila, 1-pentinila,3-metil-l-butinila e similar.

0 termo arila significa uma fração carbociclicaaromática tal como fenila, bifenila ou naftila.

0 termo heteroarila significa um anel heterocicloaromático de 5-10 membros com pelo menos um heteroátomoselecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, contendopelo menos 1 átomo de carbono, incluindo sistemas de aneltanto monociclicos e biciclicos.

Heteroarilas representativos, incluem, semlimitação, furila, benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila,pirrolila, indolila, isoindilila, azaindolila, piridila,quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isooxazolila,benzoxazolil, pirazolila, imidazolil, benzimidazolila,tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, cinolinila,ftalazinila, triazolila, tetrazolila, quinazolinila, ebenzodioxolila.

O termo heterociclo de 5-6 membros de acordo com adefinição supra, um anel heterociclico monociclico de 5-6membros, que é ou saturado, insaturado ou aromático,contendo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionadosde nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde os heteroátomosnitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e oheteroátomo nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.Heterociclos incluem heteroarilas conforme supra. Oheterociclo pode ser ligado via qualquer heteroátomo ouátomo de carbono. Assim, o termo inclui, inclui, semlimitação, morfolinila, piridinila, pirazinila, pirazolila,tiazolila, triazolila, imidazolila, oxadiazolila, oxazolila,isoxazolila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila,hidantoinila, valeroclamila, oxiranila, oxetanila,

tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila,tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotio-piranila e similar.

Num aspecto, a presente invenção proporciona mprocesso para preparar compostos de fórmula (IA) começandode compostos de fórmula (I) , ou uma reação de acoplamentocatalisada por cobre:

<formula>formula see original document page 8</formula>

Numa modalidade da presente invenção a reação deacoplamento similar a uma reação de Goldberg, pode serrealizada de acordo com o seguinte procedimento.

Uma solução de , um catalisador de cobre adequadoselecionado do grupo consistindo de Cul, CuBr, Cu2Br,Cu(AcO)2 Cu20, e um ligante adequado selecionado do grupoconsistindo de: eis- ou trans-N,N'-dimetil-1;2-cicloexanodiamina, uma mistura de eis- e transi,2-ciclohexanodiamina, N,N1-dimetil-1,2-diaminoetano, NN, N'Nr-tetrametil-1,2-diaminoetano, etanolamina, 1,10-fenantrolina,trifenilfosfina, BINAP, Acac; é preparada num solventeadequado selecionado dentre solventes polares apróticos comoindicado supra, ou tolueno, dioxano, 1,2-bis(metilóxi)etano.

A seguir uma base inorgânica ou orgânica conformeindicado supra é adicionada seguido pelo derivado reativo doresíduo superior (grupo -NR'"2R"'3 em compostos de fórmula(I)) e o composto (I) intermediário adequado. A misturaresultante é a seguir mantida a uma temperatura variandodesde 80° a 150°C por 4-48 horas.

A mistura é então resfriada no final e tratadacomo de costume de modo a proporcionar uma mistura em duascamadas. A camada orgânica constitui-se de um solventeorgânico adequado conforme descrito supra.

Um solvente adequado pode ser adicionado paramelhorar a precipitação.

Num aspecto, a presente invenção proporciona umacomposição para preparar os seguintes compostos:

3-metil-4-[6-metil-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol [2, 3-b] piridin-l-il] -benzonitrila;

1-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b] piridina;

4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-l-il]-3-trifluormetil-benzonitrila ;

6-metil-l-(2-metil-4-trifluormetóxi-fenil)-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b] piridina;

1-(4-metóxi-2-metil-fenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-2,3-diidrolH-pirrol[2,3-b]piridina;

1-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-6-metil-4-(3-morfolin-4-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b] piridina;

1-(2,4-bis-triflluormetil-fenil)-6-metil-4-(3-piridin-2-il-pirazo.l-l-il) -2, 3-diidro-lH-pirrol [2, 3-b] piridina;

4-[1,3'']bipirazolil[1'-il-1-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b] piridina.

Num aspecto, a presente invenção proporciona apreparação de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1-H-pirazol-l-il]-2,3-diidro - 1H - pirrol[2,3-b]-piridina que é descrita no parágrafo Experimentalconforme ilustrado no procedimento objeto da presenteinvenção.

Os outros compostos supracitados podem serfacilmente preparados de acordo com o procedimento descritopara 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-lH-pirazol-l-i]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina.

Num outro aspecto da presente invenção, éproporcionado o composto antagonista de CFR de fórmula (IX),6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-4- [5-(1,3-tiazol-2-il)-lH-pirazol-l-il]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina, que éum produto lateral formado durante a preparação em grandeescala de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-4-[3-(1, 3-tiazol-2-il)-1-H-pirazol-l-i]-2,3-diidro-lH - pirrol [2,3-b]piridina.

<formula>formula see original document page 10</formula>O composto (IX) é um composto novo e constitui umaoutra modalidade da presente invenção. O composto (IX) foitestado mediante uso da técnica homogênea de proximidade decintilação (SPA). O ligante liga-se à preparação de membranarecombinante expressando os receptores de CFR, que por suavez, ligam-se a microesferas SPA revestidas de aglutinina degerme de trigo - Na Parte experimental descreve-se osdetalhes do experimento. Os compostos têm um Ki menor que0,1 |^m. Os compostos de fórmula (I) podem ser preparadosconforme apresentado em WO 04/094420, WO 03/008412 e WO04/062665. Alternativamente, eles podem ser preparados decompostos de fórmula (VII).

Os compostos de fórmula (VII) são intermediáriosno processo para preparação dos compostos de fm a (I), deacordo com o seguinte Esquema 1:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde R, Ri e X são como indicados supra, e Lg é umgrupo de partida selecionado dentre os derivados reativos deum ácido alquilssulfônico, e

etapa f representa a formação de um derivadoreativo de hidroxipiridina dos compostos(VII);

etapa g representa o deslocamento nucleofilico doderivado reativo dos compostos (VIII)para dar os compostos halogenados (I).

A etapa f representa a formação de um derivadoreativo (ou seja, um grupo de partida, Lg) dehidroxipiridina. 0 grupo de partida pode ser um derivadoreativo de um ácido alquilssulfônico, que inclui, semlimitação, mesilato, tosilato, triflato.

Para uma suspensão do composto intermediário (VII)num solvente adequado, que inclui, sem limitação, solventesclorados (por exemplo, diclorometano), é adicionada uma baseinorgânica numa solução aquosa de modo a dar o salcorrespondente.

A base inorgânica adequada pode ser selecionada dogrupo consistindo de carbonato de sódio, hidrogeno carbonatode sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio.

O sal assim formado pode ser separado e a seguiradiciona-se uma amina orgânica a temperatura ambiente, sobN2. Numa modalidade da presente invenção a amina orgânicapode ser piridina ou trietilamina.

A mistura é a seguir resfriada para temperaturabaixa (abaixo de -10 °C) adicionando-se cuidadosamenteanidrido triflico ou anidrido metanossulfônico u cloreto demetanossulfonila. A mistura de reação é a seguir trabalhadacomo de costume.

Numa outra modalidade da presente invenção asolução pode ser da com sementes puras do compostointermediário desejado (VII) previamente preparado.

A etapa g representa o deslocamento nucleofilicodo grupo de partida dos compostos (VIII) dando os compostosde fórmula (I).

Numa modalidade da presente invenção X pode seriodo.

Numa outra modalidade X pode ser bromo.

A uma solução dos compostos intermediários (VIII)num solvente adequado que inclui, sem limitação, um solventepolar aprótico, selecionado no grupo consistindo dedimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N-metilpirrolidinona (NMP), acetonitrila um solvente alcoólicoCi-6 linear ou ramificada ou um solvente apoiar, foiadicionado um ácido orgânico selecionado do grupoconsistindo de ácido metanossulfônico, ácido acético, ácidop-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido fumárico,seguido por adição de um sal de halogeneto com ionsalcalinos incluindo: LiCl, LiBr, Lil, NaCl, NaBr, NaI, KC1,KBr, ou Kl.

A mistura resultante é mantida, normalmente a umatemperatura variando de 50 a 12 0 ° C por 2-24 horas. No finalda reação a mistura é trabalhada como de costume, de modo aproporcionar uma mistura em duas camadas. A camada orgânicaé normalmente, constituída por um solvente orgânico adequadotal como etéreo ou solvente éster como indicado supra. Oproduto bruto pode ser usado como tal, na próxima etapa paraformação dos antagonistas de CFR biciclicos que irão serdefinidos a seguir.

Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparadoscomo descrito em WO 04/062665 e WO 04/094420.Os compostos de fórmula (VI podem existir na formatautomérica.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Um processo para preparação dos compostos (IV) éuma modalidade da presente invenção, partindo de compostosde fórmula (III) , compreendendo as seguintes etapas deacordo com o Esquema 2:

Esquema 2

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde R é como indicado supra, Rg, é um gruporeativo selecionado dentre: halogênio, derivado reativo deum ácido alquilssulfônico, e

etapa a representa a alquilação da aril amina ouheteroaril amina adequada de fórmula (II)com um derivado reativo de butironitrila,na presença de uma base, por aquecimento;

etapa b representa a formação da fraçãopirrolidinona dos compostos (IV) que irãoformar o ciclo B presente nos compostosfinais (I), por ciclização dos compostos(III) catalisada por ácido e poraquecimento dando os compostos desejados(IV) .O R-NH2 inicial pode ser um composto geralmente jáconhecido na literatura. Caso não seja, ele pode serpreparado usando tentativa clássica conhecida dos versadosnessa técnica.

A etapa a representa a alquilação da aril amina ouheteroaril amina adequada de fórmula (II) com um derivadoreativo de butironitrila na presença de uma base poraquecimento.

A aril ou heteroaril amina adequada é dissolvidanum solvente adequado que inclui, sem limitação, umadialqui lamina terei ária Ci_6 •

Numa modalidade da presente invenção adialquilamina Ci_6 terciaria pode ser trietilamina oudiisopropilamina junto, caso necessário de um solvente polaraprótico selecionado do grupo consistindo de:dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfoxido (DMSO) , li-me ti lpir rol idinona (NMP), acetonitrila.

A reação é normalmente realizada a uma temperaturacompreendida na faixa de 100-150°C.

Numa modalidade da presente invenção o derivadoreativo de butironitrila é um derivado halogênio. Numa outramodalidade, o halogênio pode ser Cl ou Br.

O derivado reativo é adicionado gota a gota sobnitrogênio. A mistura de reação é então agitada por 2-6horas. A mistura é então resfriada para temperaturaambiente, e diluida com um solvente adequado, que inclui,sem limitação, a éter Ci-e dialquiilico linear, ramificado ouciclico.Numa modalidade da presente invenção o solventepode ser selecionado do grupo consistindo de: éter metil-terc-butilico, éter dietilico, tetraidrofurano, ou dioxano.A mistura de reação é então trabalhada como de costume e nofinal um co-solvente adequado é adicionado. Um co-solventeadequado pode ser selecionado do grupo de a 1 canos Ci_iocíclicos.

Numa modalidade da presente invenção o co-solventepode ser cicloexano.

0 produto bruto pode ser empregado como tal napróxima etapa.

A etapa b representa a formação da fraçãopirrolidinona dos compostos (I) que irão formar o ciclo Bpresente nos compostos finais (I), por ciclização doscompostos (III).

A uma suspensão dos compostos intermediários (III)num solvente adequado, que inclui, sem limitação, umsolvente Ci-e alcoólico linear ou ramificado ou um solventearomático Ci-io ou um éter Ci_6 dialquilico linear, ramificadoou ciclico.

Numa modalidade, da presente invenção o solventealcoólico pode ser isopropanol, o solvente aromático podeser tolueno e o solvente etéreo pode ser tetraidrofurano(THF).

A seguir são adicionados 1,5 eq. de um ácido atemperatura ambiente sob N2.

O ácido mais adequado pode ser selecionado dentreos ácidos orgânicos ou inorgânicos comuns aos versados natécnica.

Ácidos orgânicos incluem, sem limitação, ácidoacético, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácidoláctico, ácido tartárico, ácido citricô, ácido fórmico,ácido glucônico, ácido succinico, ácido pirúvico, ácidooxálico, ácido oxaloacético, ácido trifluoracético, ácidobenzóico, ácido metanossulfônico , ácido etanossulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido para-toluenossulfônico, ácidometanossulfônico, e ácido isetiônico.

Ácidos inorgânicos incluem, sem limitação, ácidoclorídrico, ácido bromidrico, ácido iodidrico, ácidosulfônico, ácido nitricô, ácido fosfórico, ácido hidrogenofosfórico.

Numa modalidade da presente invenção o ácidoorgânico pode ser ácido para-toluenossulfônico ou ácidometanossulfônico e o ácido inorgânico podem ser ácidoclorídrico. (HC1) .

A mistura é a seguir normalmente aquecida aorefluxo por 4-87 horas, e no final trabalhada como decostume de modo a dar uma mistura em duas camadas. A camadaorgânica é constituída normalmente por um solvente orgânicoadequado, que inclui, sem limitação, solventes clorados ouésteres de ácidos orgânicos.

Numa modalidade da presente invenção o solventeclorado pode ser diclorometano e o éster de ácido orgânicopode ser acetato de etila.

O produto bruto pode ser empregado como tal napróxima etapa.Num aspecto da presente invenção, a etapa a e aetapa b podem ser realizadas continuamente sem isolamento dointermediário (III), de acordo com o seguinte Esquema 3, demodo a produzir os compostos de fórmula (IVB), que podem serusados como compostos (IV) após tratamento em condiçõesbásicas.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 18</formula>

Os compostos (IV) podem ser isolados como um saladequado, por exemplo, bromidrato, dependendo do tipo debutironitrila reativa usada na etapa b). A seguirbromobutironitrila será empregada para obter os compostos(IVB) como bromidrato.

A preparação de bromidrato de 1-[2-metil-4-(trifluormetilóxi)fenil]-2-pirrolidinimina incluida noParágrafo experimental é uma ilustração desta alternativa derealização do processo da presente invenção.

Um processo para preparação dos compostos (VII) éuma outra modalidade da presente invenção, começando decompostos de fórmula (IV) compreendendo as seguinte etapas:

Esquema 4

<formula>formula see original document page 18</formula>

onde R e Ri são indicados como acima, eetapa c representa uma adição de Michael doscompostos (IV) a um derivado butinoatopor aquecimento;

etapa d representa a ciclização em condiçõesbásicas para dar os compostos aromáticos(VI);

etapa e representa a formação do sal por adição doácido adequado para os compostos (VI).

Os compostos (IV) podem ser substituídos noEsquema 4 por compostos (IVB) proporcionando uma etapainicial c1 do tratamento básico numa base adequada conformeilustrado no seguinte Esquema 5.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 19</formula>

A etapa c representa a adição de Michael doscompostos intermediários (IV) para um derivado butinoatoadequado.

A uma solução dos compostos intermediários (IV)num solvente adequado, que inclui, sem limitação, umsolvente etéreo, um solvente polar aprótico, ou um solventealcoólico conforme indicado acima, 1,0 - 1,5 eq de umderivado de éster de 2-butinoato é adicionado a temperaturaambiente sob nitrogênio.

Numa modalidade da presente invenção o derivadoéster de 2-butinoato pode ser 2-butinoato de etila.

A mistura foi aquecida ao refluxo sendo mantidapor 2-2 0 horas antes de deixar resfriar para temperaturaambiente. A mistura de reação foi a seguir evaporada atésecura. O óleo bruto pôde ser usado como tal na próximaetapa.

A etapa d representa a ciclização em. condiçõesbásicas dos compostos intermediários (V) para dar oscompostos aromáticos (VI) . A uma solução dos compostosintermediários (V) num solvente adequado selecionado entresolventes etéreos, solventes alcoólicos ou solventes polaresapróticos, conforme acima, uma base selecionada no grupoconsistindo de: terc-butoxido de potássio,hexametildissilazano de litio, diazabiciclo[2.2.2]octano,1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7-eno, hidreto de sódio éadicionado a temperatura ambiente sob nitrogênio.

A mistura de reação é então geralmente aquecida aorefluxo e agitada por 2-14 horas e o final trabalhada comode costume, de modo a proporcionar uma mistura em duascamadas. A camada orgânica é constituída normalmente por umsolvente orgânico adequado, que inclui, sem limitação,solventes clorados.

Numa modalidade da presente invenção o solventeclorado pode ser diclorometano.

O produto bruto pode ser usado como tal na próximaetapa.

A etapa e representa a formação dos compostos(VII) por adição do ácido adequado aos compostosintermediários (VI).

Um composto (VI) é dissolvido num solventeadequado que, inclui, sem limitação, um éter Ci-6 dialquilicolinear, ramificado ou ciclico, um solvente Cj-6 cetônicoslinear ou ramificado alifático. A solução é então tratadacom um ácido inorgânico adequado.

Numa modalidade da presente invenção o solventecetônicos pode ser acetona ou 2-butanona, o solvente etéreopode ser tetraidrofurano (THF) e o ácido pode ser um ácidosulfônico. Numa outra modalidade o ácido sulfônico pode serácido para-toluenossulfônico ou ácido metanossulfônico.

Numa outra modalidade a solução pode seradicionada com sementes puras do composto intermediáriodesejado (VII) previamente preparado.

Após 2-10 horas a suspensão é filtrada e a tortalavada com um outro solvente.

O sólido coletado é então seco do modo usual.

A formação dos compostos (VII) melhora o controledo processo desde que se atenha aos procedimentos depurificação. De fato, mediante introdução dessa formação desais, é agora possível ter-se intermediários razoavelmentelimpos sem o uso de procedimentos de cromatografia. Alémdisso, o isolamento de tais intermediários permite um melhorcontrole sobre o perfil de impureza nas próximas etapas.

0 composto da invenção é útil no tratamento dedistúrbios do sistema nervoso central, onde os receptores deCFR estão envolvidos. Em particular, no tratamento ouprevenção de distúrbios depressivos principais, incluindo,depressão bipolar, depressão unipolar, episódios simples ourecorrentes de depressão com ou sem característicaspsicóticas, características catatônicas, característicasmelancólicas, características atípicas ou logo após pós-parto, o tratamento da ansiedade e o tratamento dedistúrbios do pânico. Outros distúrbios do humor abrangidospelo termo distúrbios depressivos principais incluemdistúrbio distimico com arremetida primitiva ou tardia, comou sem características atípicas, depressão neurótica,distúrbios de estresse pós-traumático, estresse pós-operativo e fobia social; demência do tipo Alzheimer, comarremetida inicial ou tardia, com humor depressivo; demênciavascular com humor depressivo; distúrbios do humor induzidopor álcool, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inalantes,opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansioliticose outras substâncias, distúrbio esquizo-afetivo ou o tipodepressivo, e distúrbio de ajuste com humor depressivo.Distúrbios depressivos principais podem também resultar deuma condição médica geral que, inclui, sem limitação, ainfarto do miocárdio, diabetes, parto prematuro ou aborto, etc.

0 composto da invenção também é útil no tratamentoou prevenção de distúrbios esquizofrênicos, incluindo:esquizofrenia paranóide, esquizofrenia desorganizada,esquizofrenia catatonia, esquizofrenia indiferenciada,esquizofrenia residual.

0 composto da invenção é útil como analgésico. Empartícula ele é útil no tratamento da dor traumática talcomo dor pós-operatória,, dor de separação traumática talcomo plexus braquial, dor crônica tal como dor artritica,tal como a que ocorre em artrite osteo-reumatóide ou artritepsoriática, for neuropática tal como neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmentai ouintercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatia periférica,neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia,neuropatia relacionada a AIDS, neuralgia occipital,neuralgia geniculada, neuralgia glosso-faringiana, distrofiade sistema nervoso simpático reflexa, dor limbicaimaginária; varias formas de dor-de-cabeça tal comoenxaqueca, dor-de-cabeça por tensão aguda ou crônica, dortêmporo-mandibular, dor do seio maxilar, dor-de-cabeçalocalizada, odontalgia, dor de câncer, dor de origemvisceral, dor gastrintestinal, dor de incisão de nervo, dorde lesão por esportes, dismenorréia, dor menstrual,meningite, araquinoidite, dor músculo-esquelético dor nascostas, por exemplo, estenose espinhal, prolapso de disco,dor ciática, angina, espondiolite anquilosal, gota,queimaduras, dor cicatricial, coceira, e dor talâmica talcomo dor talâmica pós-AVC.

O composto da invenção também é útil no tratamentoda disfunção do apetite, ingestão alimentar e emcircunstancias tais como anorexia, anorexia nervosa ebulimia.

0 composto da invenção também é útil no tratamentodos distúrbios do sono, incluindo dissônia (hiper-sonolênciaou insônia) , insônia, apnéia do sono, narcolepsia, edistúrbios do ritmo circadiano.

0 composto da invenção também é útil no tratamentoou prevenção de distúrbios cognitivos. Distúrbios cognitivosincluem demência, distúrbios amnésicos, e distúrbioscognitivos não especificados.

Além disso, o composto da invenção é útil comointensificador da memória e/ou cognição em indivíduossaudáveis sem déficit de memória ou cognitivo.

O composto da invenção também é útil no tratamentoda tolerância e dependência de uma série de substâncias. Porexemplo, ele é útil no tratamento da dependência denicotina, álcool, cafeina, fenciclidina (compostos similaresa fenciclidina), ou no tratamento da tolerância edependência a opiatos (por exemplo, canabis sativa, heroina,morfina), ou benzodiazepinicos; no tratamento de vicio emdrogas relacionadas a cocaína, sedativos hipnóticos,anfetamina ou drogas relacionadas com anfetamina (porexemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) ou umacombinação destes.

0 composto da invenção também é útil como agentesantiinflamatórios particularmente de utilidade no tratamentoda inflamação na asma, influenza, bronquite crônica, eartrite reumatóide, no tratamento de doenças inflamatóriasdo trato gastrintestina, tal como doença de Crohn, coliteulcerativa, íleo gástrico pós-operatório (POI), doençainflamatória do intestino (IBD) e dano induzido por drogaantiinflamatória não esteroidal; doenças infamatórias dapele tais como herpes e eczema, doenças inflamatórias dabexiga tais como cistite e incontinência insistente einflamação oftálmica e dentaria.

0 composto da invenção é útil no tratamento dedistúrbios alérgicos, em particular, distúrbios alérgicos dapele, tal como ur ti caria, e distúrbios alérgicos do tratorespiratório tal como rinite.

O composto da invenção também é útil no tratamentoda êmese, ou seja, náusea, ânsia de vômito, e vomito. Aêmese inclui êmese aguda, êmese prolongada e êmeseantecipada. O composto da invenção é útil no tratamento daêmese, até induzida. Por exemplo, a êmese pode ser induzidapor drogas, tais como agentes quimioterápicos do câncer taiscomo agentes de alquilação, por exemplo, ciclofosfamida,camustina, lomustina e clorambucil, antibióticos citotóxicospor exemplo, dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C ebleomicina, anit-metabolitos, por exemplo, citarabina,metotrexato e 5-fluoruracil, alcalóides de vinca, porexemplo, etoposideo, vinblastina e vincristina, bem comooutros tais como cisplatina, dacarbazina, procarbazina ehidroxiuréia, e combinações destes; enj ôo por radiação,terapia de radiação, por exemplo irradiação do tórax ouabdômen, como no tratamento do câncer, venenos, toxinas taiscomo toxinas ocasionadas por distúrbios metabólicos ou porinfecção, por exemplo, gastrite, ou liberadas duranteinfecção bacteriana ou gastrintestinal viral ; gravidez,distúrbios vestibulares tais como náusea por movimento,vertigem tontura e doença de Menière, enjôo pós-operatório,obstrução gastrintestinal, motilidade gastrintestinalreduzida, dor visceral, por exemplo, infarto do miocárdio,ou peritonite, enxaqueca, pressão intercraniana aumentada,pressão intercraniana diminuída, (por exemplo, enj ôo poraltitude), analgésicos opióides, como morfina, e doença derefluxo gastro-esofágico, indigestão ácida, superaiimentaçãode comida ou bebida, acidez estomacal, dor de estômago,regurgitação/portado por água. azia, tal como az iaepisódica, azia noturna e az ia e dispepsia induzida poralimentação.

O composto da invenção é de uso particular notratamento de distúrbios gastrintestinais tais como sindromedo intestino irritável (IBS); distúrbios da pele tais comopsoriiase, prurite e queimadura solar, doençasvasoespásticas tais como angina, dor-de-cabeça vascular edoença de Reynaud, isquemia cerebral, tal como vasoespasmocerebral, seguinte a hemorragia subaraquinóide; doenças deformação de tecido fibroso e colágeno, tais comoescleroderma e fascioliase eosinofilica, distúrbiosrelacionados à exacerbação imune ou supressão tal como lúpuseritematoso sistêmico e doenças reumáticas como fibrosite etosse.

O composto a invenção é útil no tratamento delesão neurotóxica que segue-se à derrame cerebral, derrametromboembólico, derrame hemorrágico, isquemia cerebral,vasoespasmo cerebral, hipoglicernia, hipóxia, anóxia, asfixiaperinatal e parada cardiaca.

A invenção proporciona, portanto, o composto defórmula (IX) ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável do mesmo para emprego terapêutico em particular namedicina humana.

É também proporcionado como um aspecto ulterior dainvenção o uso do composto de fórmula (IX) ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparaçãode um medicamento para uso no tratamento de condiçõesmediadas por CRF.

Numa alternativa ou aspecto ulterior proporciona-se um método para o tratamento de um mamífero, inclusive ohomem, em particular no tratamento de condição mediada porCRF, compreendendo a administração de uma quantidade eficazde um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável do mesmo. Embora seja possívelque, para uso na terapia, o composto da presente invençãopossa ser administrado como o agente quimico bruto prefere-se apresentar o ingrediente ativo como uma formulaçãofarmacêutica, por exemplo, quando o agente está em misturacom um excipiente farmacêutico adequado, diluente ouveiculo, selecionados com relação à via pretendida deadministração e prática farmacêutica padrão.

Num aspecto ulterior, a invenção proporciona umacomposição farmacêutica compreendendo o composto da invençãoou um seu derivado farmaceuticamente aceitável em associaçãocom um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.0 veículo e/ou excipiente dever ser "aceitável" no sentidode ser compatível com os outros ingredientes da formulação enão prej udicial a seu receptor.

Portanto, a presente invenção proporciona ainda,uma formulação farmacêutica compreendendo o composto dainvenção ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável emassociação com um veículo e/ou excipiente farmaceuticamenteaceitável. 0 veículo e/ou excipiente dever ser "aceitável"no sentido de ser compatível com os outros ingredientes daformulação e não prej udicial o seu receptor.

É também proporcionado pela presente invenção umprocesso de preparação de uma composição farmacêutica cujoprocesso compreende misturar pelo menos um composto dainvenção ou um seu derivado farmaceuticamente aceitáveljuntamente com um veículo e/ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.

As composições farmacêuticas podem se destinar auso humano ou animal, na medicina humana e veterinária ecompreenderá, tipicamente quaisquer dentre diluentes,veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são doconhecimento da técnica farmacêutica, e estão descritos, porexemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, MackPublishing co (A. R. Gennaro edit. 1985) . A escolha doveículo, excipiente ou diluente farmacêutico pode serselecionada com relação à via pretendida de administração eprática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticaspodem compreender como, (ou além do), veículo, excipiente oudiluente, qualquer aglutinante(s), lubrificante(s),agente (s) de suspensão, agente (s) de revestimento eagente (s) solubilizante(s) .

Conservantes, estabilizantes, corantes e mesmoagentes aromatizantes podem ser proporcionados na composiçãofarmacêutica. Exemplos de conservantes incluem benzoato desódio, ácido sórbico e ésteres de ácido para-hidroxibenzóico. Antioxidantes e agentes de suspensão podemtambém ser empregados.

Podem haver requisitos diferentes para acomposição/formulação, dependente de diferentes sistemas defornecimento. À guisa de exemplo, a composição farmacêuticada presente invenção pode ser formulada para fornecimentomediante uso de uma minibomba ou por via mucosal, porexemplo, como um spray nasal ou aerossol para inalação ousolução que se possa ingerir, ou parenteralmente, em cujocaso, a composição é formulada por uma via injetável parafornecimento, por exemplo, como via intravenosa,intramuscular ou subcutânea. Alternativamente, a formulaçãopode ser destinada para fornecimento por ambas as vias.

Onde o agente deva ser fornecido mucosalmente,através da mucosa gastrintestinal, ele deverá ser capaz depermanecer estável durante o transito pelo tratogastrintestinal, por exemplo, ele deve ser resistente àdegradação proteolítica, estável a pH ácido e resistente aosefeitos detergentes da bile.

Onde apropriado, a composição farmacêutica podeser administrada por inalação, na forma de um supositório oupessário, topicamente na forma de uma loção, solução, creme,ungüento ou pós para empoeiramento, por uso de um adesivo àpele, oralmente na forma de comprimidos, contendoexcipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ouóvulos, seja sozinho ou em mistura com excipientes ou naforma de elixires, soluções, ou suspensões contendo agentesaromatizantes ou colorantes, ou eles podem ser inj etadosparenteralmente, por exemplo, intravenosamente,intramuscularmente, ou subcutaneamente. Para administraçãoparenteral, as composições podem ser melhor empregadas naforma de uma solução aquosa estéril que, pode conter outrassubstâncias por exemplo, sais ou monossacarideos o bastantespara tornar a solução isotônica com o sangue. Paraadministração bucal ou sublingual, as composições podem seradministradas na forma de comprimidos ou cápsulas, que podemser formulada de modo convencional.

Para algumas modalidades, o agente da presenteinvenção também pode ser usado em combinação com umaciclodextrina. Ciclodextrinas são conhecidas por formarcomplexos de inclusão e de não inclusão, com moléculas dadroga. A formação de complexo droga-ciclodextrina podemodificar a solubilidade, velocidade de dissolução,biodisponibilidade e/ou propriedade de estabilização de umamolécula de droga. Complexos droga-ciclodextrina são emgeral, úteis para a maioria das formas de dosagem e vias deadministração. Como uma alternativa para dirigir acomplexação com a droga, a ciclodextrina pode ser usada comoum aditivo auxiliar, exemplo, como um veiculo, diluente ousolubilizante. Alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas são maiscomumente empregadas, e exemplos adequados estão descritosem WO-A-91/11172, WO-A-94/022618 e WO-A-98/55148.

Numa modalidade, o agente da presente invenção éfornecido sistemicamente (tal como por via oral, bucal,subiingua1). Numa outra modalidade, o agente é fornecidooralmente.

O composto da invenção pode ser triturado usandoprocedimentos de trituração conhecidos, tais como trituraçãoa úmido para obter-se um tamanho de partícula apropriadopara formação de comprimido, e para outros tipos deformulação. Preparações finamente divididas(nanoparticulado) dos compostos da invenção pode serpreparados por processos conhecidos da técnica, por exemplo,ver Pedido Internacional de Patente N°. WO 02.00196(SmithKline Beecham).

Para administração oral, as composiçõesfarmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo,comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionaiscom excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais comoagentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulosemicrocristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio);lubrificantes (por exemplo, estearato doe magnésio, talco ousilica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ouglicolato amido de sódio) ou agentes umectantes (porexemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem serrevestidos por métodos bem conhecidos da técnica.Preparações líquidas para administração oral pode tomar aforma, e, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ouelas podem se apresentar como um produto seco paraconstituição com água ou outro veiculo adequado antes douso. Tais preparações liquidas podem ser preparadas pormeios convencionais com aditivos farmaceuticamenteaceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo,xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gordurashidrogenadas comestíveis), agentes de emulsificação (porexemplo, lecitina ou acácia), veiculos não-aquosos (porexemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etilicosou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo,para-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácidosórbico). As preparações também podem conter agentes detamponamento, sais, aromatizantes, colorantes e adoçantesconforme apropriado.

Preparações para administração oral podem seradequadamente formuladas para fornecer liberação controladado composto ativo.

Para administração bucal a composição pode tomar aforma de comprimidos ou formulada de modo convencional.

O composto da invenção pode ser formulado paraadministração parenteral por injeção de bolo ou infusãocontinua. As formulações para injeção podem se apresentar naforma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ourecipientes de múltiplas doses, com adição de umconservante. As composições podem ter formas tais comosuspensões, soluções, ou emulsões, em veículos oleosos ouaquosos, podendo conter agentes de formulação tais comoagentes de suspensão, estabilizantes e/ou agentes dedispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estarna forma de pó para reconstituição com um veiculo adequado,por exemplo, água isenta de pirogênio estéril, antes do uso.

0 composto da invenção pode ser formulado paraadministração tópica na forma de ungüentos, cremes, geles,loções, pessários, aerossóis, ou gotas, (por exemplo, gotasoculares, auriculares ou nasais). Ungüentos e cremes, podem,por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosacom adição de agentes espessantes e/ou de gelificaçãoadequados. Ungüentos par administração ao olho podem sermanufaturados de modo estéril usando componentesesterilizados.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosaou oleosa e irá em' geral conter também um ou mais agentesemul sif.i cante s, agentes estabilizantes, agentes dedispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, ouagentes colorantes. As gotas podem ser formuladas com umabase aquosa ou não aquosa, compreendendo também um ou maisagentes de dispersão, agente estabilizantes, agentes desolubilização ou agentes de suspensão. Elas também podemconter um conservante.

0 composto da invenção também pode ser formuladoem composições retais como supôsitórios ou enemas deretenção, por exemplo, contendo bases de supôsitórioconvencionais tais como manteiga de cacau ou outrosglicerideos.

0 composto da invenção também pode ser formuladocomo preparações de reserva. Tais formulações de açãoprolongada podem ser administradas por implante (porexemplo, subcutâneo ou intramuscular) ou por inj eção(intramuscular). Assim, por exemplo, os compostos dainvenção podem ser formulados com materiais poliméricos ouhidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão numóleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou comoderivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um salmoderadamente solúvel.

Para administração intranasal, o composto dainvenção pode ser formulado como soluções para administraçãovia um dispositivo de dose medida ou unitário oualternativamente, como uma mistura de pó com um veiculoadequado para administração usando um dispositivodistribuidor adequado.

Uma dose proposta do composto da invenção é de 1 acerca de 1000 mg/dia. Será considerado, que, pode sernecessário fazer-se variações de rotina à dosagem,dependendo da idade e da condição do paciente, sendo que adosagem exata irá, em ultima instância, ser determinada pelomédio ou veterinário atendente. A dosagem também dependeráda via de administração e do composto particularselecionado.

Assim, para administração parenteral uma dosediária estará, tipicamente na faixa de 1 a cerca de 100 mg,preferivelmente 1 a 80 mg por dia. Para administração oral,uma dose diária estará tipicamente na faixa de 1 a 300 mg/,por exemplo, 1 a 100 mg.

Os compostos antagonistas de CFR que podem serpreparados pelo processo objeto da presente invenção podemestar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Parauma busca de sais adequados ver Berge et al., J. Phar. Sei.1977, 66, 1-19.

Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitávelpode ser prontamente preparado mediante uso de um ácido oubase desejada conforme o caso. O sal pode precipitar-se dasolução e ser coletado pro filtração ou pode ser recuperadopor evaporação do solvente.

Sais de adição de ácido são formados de ácidos osquais formam sais não tóxicos, sendo exemplos, cloridrato,bromidrato, iodidrato, sulfato bissulfato, nitrato, fosfato,hidrogeno fosfato, acetato, maleato, malato, fumarato,lactato, tartarato, citrato, formiato, gluconato, suecinato,piruvato, oxalato, oxaloaceato, trifluoracetato, sacarato,benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato,benzenossulfonato, para-toluenossulfonato, metanossulfônico,etanossulfônico, para-toluenossulfônico e isetionato.

Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluemsais de amônio, sais de metal alcalino tais como os de sódioe de potássio, sais de metal alcalino terroso tais como osde cálcio e magnésio e os sais com bases orgânicas incluindoos sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, taiscomo isopropilamina, dietilamina, etanolamina,trimetilamina, dicicloexil amina e N-metil-D-glucamina.

Os versados na técnica da quimica orgânicaapreciarão que muitos compostos orgânicos podem formarcomplexos com solventes nos quais eles são reagidos ou dosquais eles se precipitam ou cristalizam-se. Esses complexossão conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo comágua é conhecido como um "hidrato". Solvatos do composto dainvenção encontram-se no escopo da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem ser facilmenteisolados, em associação com moléculas de solvente porcristalização ou evaporação de um solvente apropriado paradar os correspondentes solvatos.

Quando um enantiômero especifico doe um compostode fórmula geral (I) é requerido, este pode ser obtido, porexemplo, por resolução de uma correspondente misturaenantiomérica de um composto de fórmula (I), usando métodosconvencionais. Assim, o enantiômero exigido pode ser obtidodo composto racêmico de fórmula (I) empregando-seprocedimento HPLC quiral.

EXEMPLOS

Nos intermediários e Exemplos, a menos queindicado em contrário:

Todas as temperaturas referem-se a 0 C. Espectrosinfravermelho foram medidos num instrumento FT-IR. Oscompostos foram analisados por infusão direta da amostradissolvida em acetonitrila num espectro de massa operado nomodo de ionização de pulverização eletro-positivo (ES+) . Aressonância Magnética de Prótons (RMN-H1) foi registrada a400 MHz, desvios químicos são dados em ppm, campo abaixo (d)de Me4Si, usado como padrão interno, e são tidos comosingletos (s), singletos amplos (bs), dupletos (d), dupletosde dupletos (dd), tripletos (t) , quartetos (q) oumultipletos (m). Uma estratégia compreendendo correlação NOE(Nuclear Overhauser Effect) e/ou medições de correlações emescala ampla 1H,15N longo foi implementada de modo apermitir explicação da possível estrutura régio-isoméricados compostos da presente invenção. As estruturas propostasforam verificadas por medição da vizinhança no espaço dehidrogênios chave, assim, espectros de diferencia NuclearOverhauser 1D foram usados para medir-se correlações dipolo-dipolo 1H,1H.

Nos casos em que medições NOE não foramconclusivas, as correlações escalares de faixa longa 1H, 15Nforam medidas via experimentos 1H,15N-HMBC. Um atrasocorrespondente a um acoplamento escalar de faixa longa média2,3J(1H,15N) de 6Hz foi ajustada para resultado ótimo.

Crornatografia de coluna foi realizada sobre gel desilica (Merck AG Darmstaadt, Germany). Foram usadas asseguintes abreviações no texto: EtOAc = acetato de etila,cHex = cicloexano, CH2CI2 = cloreto de metileno - DCM,diclorometano, Et20 = éter dietilico, DMF = N,N1 -dimetilformamida, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DME =éter dimetilico de estileno glicol, MeOH= metanol, Et3N =trietilamina, TFA = ácido trifluoracético, THFtetraidrofurano, KOtBu = terc-butóxido de potássio, NMP = N-metil-2-pirrolidinòna, MTBE = éter metil-tec-butilico, IPA =isopropanol, DABCO = diazabiciclo[2.2.2]octano, DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7-eno, BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino) -1,1'-binaftil, Acac = 2,4-pentanodiona,MEK = metil etil cetona.

O método HPLC usado para determinação da pureza éo seguinte:

Coluna = Phenomenex Luna 3(0. C18(2) - 50 x 2,0 mm

Comprimento de onda = 220 nm

Fluxo = 1 mL

Volume de injeção = 5 uL 2uL)

Temperatura = 40°C

Tempo de reação = 10 minutos

Concentração da amostra = cerca de 0,5 mg/mL (cerca de 1 m/gmL)

Fase móvel = Solução A: 0,05% TFA em água

Solução B: 0,05% TFA em ACN

Gradiente = Gradiente FAST:

0,00-8,00 minutos ...de 100% A para 5%

8,01-8,10 minutos ...de 5% para 100%

8,11-10,00 minutos ...100% de A

EXEMPLO 1

Preparação do intermediário III

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma solução de aminas terciárias (por exemplo,TEA, DIPEA; 1 eq) e RNH2 ( 1 eq. ) em solvente polar aprótico(por exemplo, DMF, NMP) foi aquecida para 100-150 °C. 4-X-butironitrila, onde X = Cl ou Br, 1 eq) foi adicionado gotaa gota sob N2. A mistura de reação foi aquecida por 2-6horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente ediluída com éter (por exemplo, MTBE, Et20) . Adicionou-seágua e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada mais ainda com água e evaporada até um baixo volume.Adicionou-se éter fresco e a mistura foi novamente evaporadaaté um volume baixo. A mistura foi tratada com alcanoscíclicos (por exemplo, cicloexano) durante 20 minutos sendoa suspensão resultante envelhecida a temperatura ambientepor 1-5 horas. A suspensão foi filtrada sendo a torta lavadacom uma mistura de éter/alcano. O composto titular foicoletado como um sólido.

4-{[2-metil-4-(metilóxi)fenil]amino}-butanonitrilaRendimento: 65-7 0% (teóricos)

4 - { [2 - metil -6- (metilóxi)-3-piridinil]amino}-butanonitrila

Rendimento: 80%

Todos os dados analíticos são conferidos naseguinte Tabela 1-1

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

EXEMPLO 2

Preparação dos intermediários (IV)

<formula>formula see original document page 40</formula>

A uma suspensão do intermediário (III) emsolventes alcoólicos (por exemplo, IPA), solventesaromaticos (por exemplo, tolueno) ou solventes etéreos (porexemplo, THF) um ácido orgânico (por exemplo, ácido para-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico) . ou um ácidomineral (por exemplo, HC1 5-6N em IPA) (1,5 eq) foiadicionado a temperatura ambiente. sob Nitrogênio. A misturafoi aquecida ao refluxo por 4-8 horas deixando-se resfriarpara temperatura ambiente e evaporando-se a um volume baixo.Adicionou-se água, sendo a solução clara evaporada novamentea volume baixo e tramada com solução aquosa de NaOH. Amistura foi extraida com solvente orgânico (DCM, acetato deetila) e a camada orgânica ainda lavada com solução aquosade NAC1. A camada orgânica foi evaporada até secura. 0produto bruto foi usado como tal na próxima etapa.

1-[2-metil-4-(metilóxi)fenil}2-pirrolidinimina

4 -{[2-metil-4-(metilóxi)fenil]amino}butanonitrila(0, 78 kg, 1 eq) foi tratada com HC1 0% em água (2,34L) sendoa solução aquecida para 85°C. Após 4 horas a mistura foiresfriada para 20 °C, diluida com NaOH a 10% e extraída comDCM. A camada orgânica foi ainda extraída com DCM. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavada com NaCl a 15%. Afase orgânica coletada foi diluida com THF, destilada paraaproximadamente 1L de volume (camisa a 50°C, 250 mbar).Adicionou-se THF e a mistura foi novamente destilada paraaproximadamente 1L. Adicionou-se uma vez mais THF fresco e amistura foi novamente destilada para cerca de 4L. O produtoé usado como tal na próxima etapa.

Rendimento 95-99% (teóricos)

l-[2-metil - 6 - (metilóxi) - 3 - piridinil] - 2 -pirrolidinimina

Rendimento: 78% (teóricos)

Todos os dados analíticos são dados na seguinte Tabela 2-1

Tabela 2-1

<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>

EXEMPLO 3

Preparação dos Compostos (IVB)

<formula>formula see original document page 42</formula>

bromidrato de_1-[2-metil-4-(trifluormetilóxi)fenil}-2-pirrolidinimina

2-metil-4-trifluormetiloxianilina (30 g) foramdissolvidos em NMP (90 mL). A solução resultante foiaquecida para 100 'C. Foi então adicionado bromobutironitrilapuro (1,1 eq; 17,2 mL) e a solução resultante foi aquecida a115-118'C por 2-4 horas.

A reação foi então deixada resfriar para 45 °C em30 minutos. Uma semente do composto desejado (0,03 g) foiadicionada. MTBE (270 mL) foi adicionado a 45°C em 30-40minutos. A suspensão resultante foi resfriada para 20°C em20 minutos, agitada por 2 horas sendo então filtrada. Atorta foi lavada com uma mistura de MTBE/NMP 3:1 (3 x 60 mL)sendo o sólido seco durante a noite a 70'C por 6 horas.

Rendimento: 88% (teóricos) de 2-metil-4-trifluormetiloxianilina

RMN DMSO-d6) : 9,83 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) ,7, 48 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H) , 3,92 (t, 2H) , 3,08 (m, 2H) ,2,24 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).

EXEMPLO 4

Preparação dos Intermediários (V)

<formula>formula see original document page 43</formula>

A uma solução da intermediária (IV) em solventeetéreo (THF), solventes polares apróticos (por exemplo,acetonitrila) ou solventes alcoólicos (por exemplo, IPA) ;adicionou-se 2-butinoato de etila (1,0 - 1,5 eq) . atemperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi aquecidaao refluxo e deixada em repouso por 2-20 horas antes deresfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foievaporada até secura. O óleo bruto foi usado como tal napróxima etapa.

3 - (((2E) - 1 - [2-metil-4-(metilóxi)fenil-2-pirrolidinilideno}amino)-2-butenoato de etila

A solução contendo 1-[2-metil-4-(metilóxi)fenil }2-pirrolidinimina como antes preparada, foi tratada com 2-butinoato de etila (1,1 eq. 0,49 L) . A mistura foi aquecidaao refluxo por 12-14 horas. A mistura foi deixada resfriarpara temperatura ambiente. O produto é usado como tal napróxima etapa.

Rendimento: 80-90% (teóricos).3 - ({(2E)-1-[2-metil-4-(metilóxi)-3-piridinil]-2-pirrolidinilideno}amino)-2-butenoato de etila

Rendimento: 8 9% (teóricos)

3 - ({ (2E)-1-[2-metil-4-(trifluormetilóxi)fenil-2-pirrolidinilideno}amino)-2-butenoato de etila

bromidrato de 1-[2-metil-4-(trifluormetilóxi)fenil] -2-pirrolidinimino (1,4 kg) foi tratado com 10% desolução de NaOH aquoso (4,2 L) e extraído com DCM (4,2 L). Acamada aquosa foi extraída uma vez mais com DCM (2,8 L). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavada com cloreto desódio aquoso peso/volume 15% (5, 6 L) . A fase orgânicacoletada foi diluída com tolueno (7L), destilada para 2,8 L,diluída com tolueno (14 L) e destilada a 2,8 L. A soluçãofoi tratada com 2-butinoato de etila (1,1 eq. 0,53 L) . Amistura foi aquecida ao refluxo por cerca de 9 horas. Amistura foi deixada repousar a temperatura ambiente. 0produto é usado como tal na próxima etapa.

Todos os dados analíticos são dados na seguinte Tabela 3-1

<table>table see original document page 44</column></row><table>

EXEMPLO 5

Preparação dos Intermediários (VI)<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução do intermediário (V) em solventesetéreos (por exemplo, THF) , solventes alcoólicos (porexemplo, IPA), solventes polares apróticos (por exemplo,acetonitrila, DMF), adicionou-se a temperatura ambiente sobnitrogênio uma base (por exemplo, t-BuOK, LiHMDS, DABCO,DBU, NaH) . A mistura de reação foi aquecida ao refluxo eagitada por 2-14 horas. A solução foi deixada resfriar paratemperatura ambiente, evaporada para um volume baixo ediluída com solvente clorado (por exemplo, DCM). A camadaorgânica foi lavada com NH4C1 aquoso saturado, seguido porsolução aquosa de NaCl. A camada orgânica foi evaporada atésecura e o produto bruto foi usado como tal na próximaetapa.

6 - metil-1-[2-metil-4- (metilóxi)fenil]-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona

A solução da etapa anterior contendo 3-({(2E)-l-[2-metil - 4 - (metilóxi)fenil-2-pirrolidinilideno}amino)-2-butenoato de etila foi tratada com t-BuOK 1M em THF (7,8 L,preparado por dissolução de t-BuOK sólido 2 eq. em THF) . Os20% da solução de t-BuOK foi adicionado em 30 minutos e aparte restante em 40-50 minutos. A mistura foi refluxada por8 horas. A seguir resfriou-se para 20°C, concentrou-se(camisa a 50 °C, 300-250 mbar) diluiu-se com solução sat. deNH4CI e extraiu-se com DCM. A camada aquosa foi extra ida devolta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadacom NaCl a 15%. A camada orgânica foi destilada para cercade 1L, diluida com MEK e evaporada para cerca de 4L.Adicionou-se MEK fresco e a mistura foi concentrada paracerca de 4L. 0 produto é usado como tal na próxima etapa.

Rendimento: 7 5-85% (teóricos)

6 - metil - 1 - [2-metil-6-(metilóxi)-3-piridinil3-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona

Rendimento 15-20% (teóricos)

6 - metil - 1 - [2-metil-4-(trifluormetilóxi)fenil-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2, 3-b]piridin-4-ona

A solução da etapa anterior contendo 3-({(2E)-1-[2- metil-4-(trifluormetilóxi)fenil-2-pirrolidinilideno}amino)-2-butenoato de etila foi tratada com terc-BuOK 1M em THF(8,26 L, preparado por dissolução de tBuOK sólido 2 eq. emTHF) . A seguir a solução de t-BuOK foi adicionada em 30minutos. A mistura foi refluxada por 3 horas. A seguirresfriou-se para 20 0C, concentrou-se para 4,2 L (camisa a50 ° C, 300-250 mbar) diluiu-se com solução sat. de NH4C1 eextraiu-se com DCM (11,2 L) . A camada aquosa foi extraidanovamente com DCM (4,2 L) . As fases orgânicas combinadasforam lavadas com NaCl a 15% (2,8 L) . A camada orgânica foidestilada para cerca de 2,8 L (camisa a 50°C, 300 mbar),diluida com THF (11,2 L) e evaporada para cerca de 2,8L.Adicionou-se THF fresco (7 L) . A solução foi tratada comCH3SO3H (0,28 L) , no modo gota a gota durante uma hora.Ocorreu precipitação durante a adição do ácido. A suspensãofoi envelhecida por 4-6 horas, a seguir filtrada e a tortalavada com THF (5,6 L) . O sólido coletado foi colocado noforno a 70°C sob pressão reduzida por pelo menos 5-6 horas.Rendimento global: 50-65%.

Todos os dados analíticos são dados na Tabela 4-1 a seguir:

Tabela 4-1

<table>table see original document page 47</column></row><table>

EXEMPLO 6

Preparação dos Intermediários (VII)

<formula>formula see original document page 47</formula>

O intermediário (VI) foi dissolvido em solventesetéreos (Por exemplo THF), solventes cetônicos (Por exemplo,acetona, 2-butanona), tratados com ácido sulfônico (porexemplo, ácido para-toluenossulfônico, ácidometanossulfônico, anidrido tríflico) e semeado com ointermediário (VII). Após 2-10 horas a suspensão foifiltrada e a torta lavada com mais solvente. O sólidocoletado foi colocado no forno a 4 0 ° C sob pressão reduzidapor 10-24 horas.

metanossulfonato_de_6-metil-l- [2-metil-4-(metilóxi)fenil-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2, 3-b]piridin-4-ona

A solução contendo 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona preparada como antes, foi tratada com CH3SO3H (0,187 L)no modo por gotejamento durante 2 0-25 minutos (a temperaturaelevou-se de 20 °C para 30 °C temperatura interna) . e semeadacom o composto titular. Ocorreu precipitação logo após asemeação. A suspensão foi envelhecida por 6 horas, a seguirfiltrada sendo a torta lavada com 2-butanona. O sólidocoletado foi colocado no forno a 40 °C sob pressão reduzidapor 10-12 horas.

Rendimento: 90-95% (teóricos)

4-metilbenzenossulfonato de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona

Rendimento: 54% (teóricos)

trifluormetanossulfonato de 6-metil-l-[2-metil-4-(trifluormetilóxi) fenil -1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2, 3-b]piridin-4-onaUma solução aquosa saturada de NaHCÜ3 (6 L) foiadicionada a temperatura ambiente para uma suspensão de 6-metil-1-[2-meti1-4-(trifluormetilóxi)fenil-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona (1 kg) em diclorometano (10L) . A mistura resultante foi agitada por 20 minutos atemperatura ambiente. A fase orgânica separada foi lavadacom uma solução aquosa a 15% (peso/volume) de NaCl (3 L). aseguir diluída com cloreto de metileno (10 L). A soluçãoresultante foi destilada para 10 L. Adicionou-se cloreto demetileno fresco (5 L) e a solução foi concentrada a 10 L.Adicionou-se cloreto de metileno fresco (5 L) e a soluçãofoi novamente concentrada a 10 L. A solução foi usada comotal na próxima etapa.

Todos os dados analíticos são dados na Tabela 5-1a seguir

Tabela 5-1

<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>

EXEMPLO 7

Preparação dos Intermediários (VIII)

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma suspensão do intermediário (VII) emsolventes clorados (por exemplo, DCM), adicionou-se uma baseinorgânica em solução aquosa. Após separação das fases, afase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl e seca.Adicionou-se uma amina (por exemplo, piridina, TEA) atemperatura ambiente sob nitrogênio para a solução orgânica.A mistura foi resfriada para baixar a temperatura (abaixo de-10°C) adicionando-se anidrido triflico ou anidridometanossulfônico ou cloreto de metanossulfonila no modo degotejamento. A mistura de reação foi deixada aquecer para5°C durante 30 minutos tratando-se com NaHC03 sat, aq. Asfases foram separadas e a fase orgânica foi ainda lavada comágua e concentrada até um óleo. O óleo foi dissolvido emsolvente alcoólico (IPA) e semeado com o intermediário VIII.A suspensão foi agitada por 1-4 horas, adicionando-se águadurante 30 minutos sendo a mistura envelhecida por mais 1-5horas. A suspensão foi filtrada, a torta lavada com umamistura álcool/água 1:1, coletada e seca num forno a 35-40°Csob alto vácuo por 12-14 horas. O composto titular foiobtido como um sólido.trifluormetanossulfonato de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila

metanossulfonato de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-preparado como antes (0,4 kg, 1 eq) foi suspenso em DCM(4 L) e tratado com NaHC03 sat. sol. (2,4 L) . As fases foramdeixadas separarem-se e a fase orgânica foi lavada com NaCl115%. A camada orgânica foi diluída com DCM e a soluçãodestilada para 4 L. Adicionou-se novamente, DCM fresco e amistura foi destilada para 4 litros residuais. A solução foitratada com piridina (0, 097 L, 1,1 eq) , e resfriada para -15 °C. Anidrido triflico (0,193 L, 1,05 eq), foi adicionadodurante 60 minutos mantendo a temperatura abaixo de -10 ° C. Amistura foi deixada aquecer para 50 C durante 20 minutos earrefecida com NaHC03 sat. durante 20 minutos mantendo atemperatura a 50C. a mistura bifásica foi deixada aquecerpara temperatura ambiente enquanto se agitava por mais 20minutos para a completa evolução de CO2, a seguir deixando-se separar. A fase orgânica foi ainda lavada com água,destilada para 1,6 L (camisa a 50°C, 250 mbar) e diluida comIPA. A solução foi destilada para cerca de 2L (camisa a50°C, 100-150 mbar), diluida com IPA fresco sendo novamentedestilada para cerca de 2 L (camisa a 50°C, 100-150 mbar). Asolução foi levada para temperatura ambiente e semeada com ocomposto titular. A lama foi envelhecida por 60 minutos.Adicionou-se água durante 30 minutos sendo a suspensãoresultante envelhecida por 90 minutos antes de ser filtrada.A torta foi lavada com IPA-água 1:1, coletada e colocada noforno a 35°C, sob pressão reduzida durante a noite.Rendimento: 80-85% (teóricos).

metanos sul fonat o_de_6-metil-l- [2-metil-4-(metilóxi)enil-2 , 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila

Rendimento: 82% (teóricos)

trifluormetanossulfonato de 6-metil-l-[2-metil-4-(trifluormetilóxi)fenil-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4 ila

Piridina (1,1 eq. 0,21 L) foi adicionado para asolução contendo trifluormetanossulfonato de 6-metil-l-[2-metil -4-(trifluormetilóxi)fenil-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol2,3-b]piridin-4-ona sendo a mistura resultante resfriadapara -15 °C. Anidrido trifluormetanossulfônico liquido (1,05equiv. 0,41 L) foi então adicionado gota a gota mantendo-sea temperatura variando abaixo de -10°C, sendo a soluçãoaquecida para 5 *C em 4 0 minutos. Uma solução aquosa saturadade NaHC03 (5 L) foi então adicionada gota a gota em 30minutos mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ° C. A soluçãofoi finalmente aquecida para 20 ° C em 30 minutos. A camadaorgânica separada foi lavada com água (5 L) e concentrada em4 L. Adicionou-se então IPA fresco (8 L) e a soluçãoresultante foi destilada para 8 L. Adicionou-se IPA (8Lfresco e a solução foi destilada para 8 L. A solução foiresfriada para temperatura ambiente. Um sólido amareloprecipitou a temperatura ambiente. A suspensão resultantefoi agitada por 0,5 horas a temperatura ambiente,adicionando-se então água (8L) e a suspensão foi agitadadurante a noite, filtrada sendo o sólido lavado com umamistura de IPA/água 1:1 (2x2 L) . e seca durante a noite a40°C sob alto vácuo.

Rendimento global: 80-95%

Todos os dados analíticos são dados na Tabela 6-1a seguir

Tabela 6-1

<table>table see original document page 53</column></row><table>

EXEMPLO 8

Preparação Geral dos compostos de Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 53</formula>

Para uma solução do intermediário (VIII) emsolventes polares apróticos (por exemplo, DMF, NMP,acetonitrila), solventes alcoólicos (por exemplo, IPA) ousolventes apolares (por exemplo, tolueno), adicionou-se umácido orgânico (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácidoacético, ácido para-touenossulfônico, ácido trifluoracético,ácido fumarico), seguido por um sal de halogeneto (porexemplo, LiX, NaX, KX; X = Cl, Br, I) sendo a misturaresultante aquecida a 50-120°C por 2-24 horas.

A mistura foi deixada aquecer para temperaturaambiente e diluída com solventes etéreos ou estéreos (porexemplo, MTBE, AcOEt ) e lavada com NaOH IN, sendo a faseorgânica lavada duas vezes com água a seguir seca sobreNa2SÜ4. A remoção dos solventes sob pressão reduzidaconferiu o intermediário (VIII) que foi usado como tal napróxima etapa.

3 -cloro-6-meti1-1- [2-metil-4-(metilóxi)fenil-2, 3-diidrolH-pirrol[2,3-b]piridina

Rendimento: 85-95% (teóricos)

3 -bromo-6-meti 1-1- [2-metil-4- (metilóxi) fenil-2, 3-diidrolH-pirrol[2,3-b]piridina

A uma solução de trif luormet anos sul f onato de 6-metil - 1 - [2-metil-4- (trif luormetilóxi) fenil-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila, preparado como antes (1/2 kg.1,0 eq) , em DMF (4,2 L) sob uma atmosfera de N2, adicionou-se CH3SO3H (232,25 ml) seguido por brometo de sódio (4 60,33g) , A mistura resultante foi aquecida a 85°C por 2,5 horas.

A mistura foi diluida com MTBE sendo lavada comNaOH IN, sendo a fase aquosa extraída outra vez com MTBE eas fases orgânicas combinadas lavadas duas vezes com água. Acamada orgânica foi destilada para 3,0 L (camisa a 50°C, 500mbar), diluida com DMF fresco e novamente destilada para 3,0L (camisa a 50°C, 100-150 mbar). A solução de DMF foi usadacomo tal na próxima etapa.

Rendimento: 85-95% (teóricos).

3 -iodo-6-metil-l-[2-meti1-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b]piridina

A uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-metil-1-[2-metil-4- (metilóxi)fenil-2,3-diidro-lH-pirrol[2, 3-b]piridin-4-ila (300 g, 1,0 eq) em NMP (1,05 L), sob umatmosfera de N2' adicionou-se CH3SO3H (58, 06 mL) seguido poriodeto de potássio (185,7 g). A mistura resultante foiaquecida a 8 50 C por 7 horas.

A mistura foi diluida com AcOEt e lavada com NaOH1 N, as fases foram orgânicas lavadas duas vezes com água. Acamada orgânica foi destilada para cerca de 1 L (camisa a50°C, 500 mbar) diluida com NMP fresco e novamente destiladapara cerca de 1 L (camisa a 50°C, 100-150 mbar). A soluçãode NMP foi usada como tal na próxima etapa. A pureza porHPLC foi maior do que 92% a/a.

Rendimento: 85-95% (teóricos).

4-iodo-6-metil-l-[2-metil-6- (metilóxi)-3-piridinil-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina

0 composto titular pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito supra.

3 - iodo - 6-metil-l- [2-metil-4- (trifluormetilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina

Para uma solução de trifluormetanossulfonato de 6-metil-1-[2-metil-4-(trifluormetilóxi)fenil-2,3-diidro-lHpirrol [2,3-b] piridin-4-ila (0,4 g, em NMP (1,6 L) , sob umaatmosfera de N2 adicionou-se CH3S03H (0, 068 L) seguido poriodeto de potássio (2,0 eq., 0,291 kg). A mistura resultantefoi aquecida a 90 "C por 2 horas.

A mistura foi resfriada para 25 °C diluída comAcOEt (4 L) e lavada com NaOH IN (2L) atingindo pH - 8-9,sendo a camada orgânica s lavada duas vezes com água (1,6L). A camada orgânica foi destilada para cerca de 1,2 L,adicionando-se mais acetato de etila (2L) e diluida, sendo amistura destilada para 1,2L. Adicionou-se NMP (0,8 L) enovamente destilada para cerca de 1,2 L. A solução de NMPfoi usada como tal na próxima etapa. A pureza por HPLC foimaior do que 95% a/a.

Rendimento: 85-95% (teóricos)

Todos os dados analíticos são dados na Tabela 7-1a seguir

Tabela 7-1

<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>

EXEMPLO 9

Preparação Geral dos Compostos de Fórmula IA

Uma solução de um catalisador de cobre (porexemplo, Cul, CuBr, Cu2Br, Cu(AcO)2, CU2O) e um ligante (por exemplo, eis- ou trans-N,N1-dimetil-1,2-cicloexanodiamina,uma mistura de eis- e trans-N,N'-dimetil-1,2-cicloexanodiamina, eis- ou trans-1,2-cicloexanodiamina, umamistura de eis- e trans-1,2-cicloexanodiamina, N,N'-dimetil-1, 2-diaminoetano, NN,N1N1-tetrametil-1,2-diaminoetano,etanolamina, 1,10-fenantrolina, PPh3f BINAP, Acac) foipreparada num solvente adequado (por exemplo, DMF, NMP,DMSO, acetonitrila, dioxano, tolueno).

A seguir, adicionou-se uma base inorgânica ouorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato decésio, fosfato de potássio, terc-BuOK, DBU, TEA, DIPEa)seguido pelo derivado reativo Z-W- e o intermediário VIII).

A mistura resultante foi aquecida para 80°-150-°C por 4-48horas.A mistura foi resfriada pra 60°C adicionando-seágua gota a gota. A suspensão foi agitada a temperaturaambiente por 1 hora, a seguir o precipitado braço foifiltrado e lavado com o filtro uma vez com uma mistura H deDMF.água, a seguir duas vezes com água. O sólido foi seco a8 0 °C por 24 horas obtendo-se o composto titular como tal.

O produto bruto foi dissolvido a temperaturaambiente numa mistura adequada como DCM/MeOH 9/1. A soluçãofoi filtrada através de um chumaço de carbono lavando com ofiltro com uma mistura de DCM/MeOH 9/1. A mistura passou poruma troca de solvente num solvente adequado tal como álcoois(por exemplo, metanol) ou éter aromático (por exemplo,Anisol). A suspensão resultante foi envelhecida por 2 horas,filtrada e lavada usando o filtro com MeOH. O sólidocoletado foi seco a 80 ° C por 2 4 horas obtendo-se o compostotitular.

Preparação de_6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil -4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-lH-pirazol-l-il-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina

2-(lH-pirazol-3-il)-1,3-tiazol

Num frasco de 2 litros, dimetilacetal formamida(leq. 1, 027 L) foi tratada, no modo gota a gota com 2-acetiltiazol (0,7 eq. 0,5 L) . A mistura foi cuidadosamenteaquecida para 7 5"C, em cuj a temperatura ocorreu inicialmenteuma forte reação exotérmica. A mistura foi aquecida aorefluxo por 5 horas, a seguir resfriada para 0-5 ° C eenvelhecida por 30 minutos. A suspensão resultante foifiltrada e a torta lavada com éter terc-butilmetilico. Oslicores-mãe foram novamente resfriados para 0-5°C e asuspensão resultante filtrada. A torta foi lavada com éterterc-butilmetilico e o sólido coletado combinado com oanterior para dar 704 g de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(1,3-tiazol-2-il)-2-propen-l-ona.

O composto supra foi suspenso em etanol (2, 1L) eresfriado para 10-15 "C. Uma solução de hidrato de hidrazina(80%, 0,85L) foi adicionada durante 15 minutos. A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por 7 horas, aseguir aquecida a 60 °C por mais 4 horas e finalmente,resfriada novamente para temperatura ambiente. A mistura foitratada com água, envelhecida por horas e deixada repousandopor 16 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólidolavado com água. Os licores-mãe foram extraídos com acetatode etila e a camada orgânica seca de antemão, em Na2S04,evaporada até um sólido. Os sólidos combinados foramsuspensos numa mistura de etanol (0,65 L) e diclorometano(0,25L), filtrados para dar 430 g de 2-(lH-pirazol-il)-1,3-tiazol.

Rendimento: 52% (teóricos).

Os dados analíticos estão de acordo com osdescritos em WO 03/008412.

6 - metil -1-[2-metil-4-(metilóxi)fenil-4-[3-(1, 3-tiazol-2-il) - 1H - pirazol-l-il-2,3-diidro-lH-pirrol[2, 3-b] piridina

A uma suspensão de Cul (2,84 g) em NMP (0,71 L) ,trans-N,N1-dimetil-1,2-diaminocicloexano (31,82 g) foiadicionado sob uma atmosfera de N2 sendo a solução verdeagitada a temperatura ambiente por 2-12 horas ) a cortornou-se azul-esverdeado). A seguir adicionou-se carbonatode potássio malha 325 (309,13 g) e 1-(lH-pirazol-3-il)-1,3-tiazol (124,01 g), seguido pela solução de 3-iodo-6-metil-l-[2-metil - 4 - (metilóxi) fenil]-2,3diidro-lH_pirrol[2,3-b]piridina em NMP (0,71 L). A mistura resultante foi aquecidaa 125°C por 12-18 horas. A mistura foi então resfriada paratemperatura ambiente adicionando-se 2L de DCM seguido porcerca de 3 L de água. As fases orgânicas combinadas foramlavadas duas vezes com água. A camada orgânica foi destiladapara cerca de 1 L (camisa a 50°C, 650 mbar), diluida com DCMfresco (1,5 L) , destilada outra vez para 0,85 L (camisa a50°C) 650 mbar) e diluida com MeOH (6 L) . A solução demetanol foi aquecida a 80 °C até a completa dissolução serobservada, a seguir destilada para 2,4 L (camisa a 80°C, 300mbar) . A solução foi levada a temperatura ambiente sendo asuspensão resultante envelhecida por 2 horas. O compostotitular foi filtrado, lavado com filtro com MeOH e seco a80°C por 24 horas.

Rendimento: 70% (teóricos).HPLC maior do que 99% a/a.

Os dados analíticos estão de acordo com osdescritos em WO 03/008412.

6 - metil-1-[2-metil-4-(metilóxi)fenil-4-[5-(1,3-tiazol-2-il) - 1H - pirazol-l-il-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina

Uma parte do material bruto foi purificada porHPLC preparativa (coluna: ABZ mais, 10 cmx31,2 mm, 5[m;eluindo com ácido fórmico/água 0,1%, CH3CN/ácido fórmico0,1% gradiente de 0/% para 0/100%, fluxo 20 m>/minutos, DADe detecção de EM+; T.A: 3,78 minutos) para conferir ocomposto titular como um sólido amarelo pálido.RNM (XH, CDC13) : ô 7,87 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H) ,7,18 (d, 1H) , 6, 93 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,78 (dd, 1H) ,6,34 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,30(s, 3H), 2,24 (s, 3H).

MS (m/z): 404 [MH]+.

Preparação de 6-metil-l-[2-metil-6-(metilóxi)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-lH-pirazol-l-il-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina

O composto titular pode ser preparado de acordocom o procedimento descrito supra.

EXEMPLO 10

Atividade de Ligação a CRF

A afinidade de ligação a CRF foi determinada invítro pela capacidade do composto em deslocar I125-oCRF eI125-Sauvagine para CRF1 e CRF2 SPA, respectivamente, dereceptores de CRF humano recombinantes expressados emmembranas de célula de Ovário de Hamster Chinês (CHO). Paraa preparação da membrana, células CHO de frascos Tconfluentes foram coletadas em tampão SPA (HEPES/KOH 50mM,EDTA 2mM, MgCl210 mM, pH 7,4). Em tubos centrífugos de 50mL, homogeneizados com um Polytron e centrifugados (50'OOOgpor 5 minutos a 4°C: Centrifuga Backman com rotor JA20). Apelota foi ressuspensa, homogeneizada e centrifugada comoantes.O experimento SPA foi realizado em Optiplate poradição de 100 uL da mistura de reagente para 1 |il dediluição do composto (solução de DMSO a 100% ) por poço. Amistura de teste foi preparada por mistura de tampão SPA,microesferas WGA SPA (2,5 mg/mL) , BSA (1 mg/mL) e membranas(50 e 5 [ig de proteina/mL para CRF1 e CFR2, respectivamente),e 50 pM de radioligante.

A placa foi incubada durante a noite (>18 horas) atemperatura ambiente e lida com Packard Topcount com umprotocolo de contagem WGA-SPA-1125"'

EXEMPLO 11

Ensaio funcional de CRF

O composto da invenção foi caracterizado numensaio funcional para determinação de seu efeito inibidor.Células CRF-CHO humanas foram estimuladas com CRF e aativação do receptor foi avaliada por medição do acúmulo decAMP. Células CHO de um frasco T confluente foramressuspensas com meio de cultura sem G418 e dispensadas numaplaca de 96 poços, 251000 c/poço, 100 |iL/poço e incubadasdurante a noite. Após incubação o meio foi substituido com100 fiL de tampão cAMP IBMX e aquecido a 37 °C (5 mM KC1, 5 mMde NaHC03, 154 mM de NaCl, 5 mM HEPES, 2,3 mM de CaCl2, 1 mMde MgCl2 , 1 g/L glicose, pH 7,4 adicionado por lmg/mL deBSA e 1 mM de IBMX ) e |iL de diluição do antagonista em DMSOpuro. Após 10 minutos adicionais de incubação a 37 °C numaincubadora de placa sem C02, 1 \iL da diluição do agonista emDMSO puro foi adicionado. Como antes, a placa foi incubadapor 10 minutos e a seguir o teor celular de cAMP foi medido,usando-se o kit RPA 538 da Amersham.

Todas as publicações, incluindo, sem limitação àspatentes e pedidos de patente, citados neste relatóriodescritivo, estão ora incorporados por referência, como secada publicação individual fosse, de modo especifico eindividual, indicada para incorporação por referencia aopresente, em sua totalidade.

Deve ficar entendido que, a presente invençãoabrange todas as combinações de grupos particulares epreferidos aqui descritos.

O pedido do qual esta descrição e reivindicaçõesconstitui parte, pode ser usado como uma base paraprioridade, em relação a qualquer pedido subseqüente. Asreivindicações desse pedido subseqüente podem ser dirigidasa qualquer aspecto característico ou combinações de aspectoscaracterísticos aqui descritos. Estes podem ter a forma deproduto, composição, processo ou reivindicações de costume epodem incluir, à guisa de exemplo, e sem limitação, asreivindicações a seguir:

Claims (20)

1. Processo para preparar compostos de fórmula(IA) iniciando de compostos de fórmula (I) por meio de umareação de acoplamento catalisada por cobre entre os compos-tos de fórmula (I) e um derivado reativo do residuo superior-NR"2R"3 <formula>formula see original document page 64</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que:R é arila ou heteroarila, cada qual podendo sersubstituído com 1 a 4 grupos selecionados dentre: halogênio,C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila, C2-6 alquenila,C2-6 alquinila, halo C1-6alcóxi, -C(0)R5, nitro, NR6R7, cianoe um grupo R8R1 é hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, halo C1-6 alquila, halo C1-6 alcóxi, halogênio,NR6R7 ou ciano;R5 é um C1-4 alquila, -ORg ou -NR6R7,Re é hidrogênio ou C1-6 alquila,R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;R8 é um heterociclo de 5-6 membros, que pode sersaturado ou pode conter uma a três duplas ligações, e quepode ser substituído com 1 ou mais grupos R11;R9 é um C1-6 alquila que pode ser substituído comum ou mais grupos selecionado dentre: C3-7 cicloalquila, C1-6alcóxi, halo C1-6 alquila alcóxi, hidróxi, halo Ci_6 alquila;Rn é C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi,halo C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, halo, C1-6alcóxi, hidróxi, halogênio, nitro, ciano ou C(0)NR6R7;X é halogênio;eR" corresponde a R;R"1 corresponde a R1,R2 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila ou um grupo R9 ;R3 é C3-7 cicloalquila ou um grupo R9; ouR2 e R3 juntos com N formam um heterociclo de 5-14membros, que pode ser substituído com 1 a 3 grupos Rio;R"4 é hidrogênio;R"5 corresponde a R5;R"6 corresponde a R5;R"7 corresponde a R7;R"8 corresponde a R8;R"9 corresponde a R9;R10 é um grupo Rs, C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila,C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,halo C1-6 alcóxi, hidróxi, halogênio, nitro, ciano,C(0)NR8R7, fenila que pode ser substituído com 1 a 4 gruposR11;R" 11 corresponde a R11.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pela preparação dos seguintes compostos defórmula (IIA):- 3- metil-4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il) -- 2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]benzonitrila;1-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b] piridina;- 4- [6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-l-il]-3-trifluormetil-benzonitrila;- 6-metil-l-(2-metil-4-trifluormetóxi-fenil)-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina;- 1-(4-metóxi-2-metil-fenil)-6-metil-4(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina;- 1-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-6-metil-4-(3-morfolin-4-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lHpirrol[2,3-b]piridina;- 1-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-6-metil-4-(3-piridin-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina;- 4-(1,3]bipirazolil-l'-il-1-(2,4-bis-trifluormetil-fenil) -6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina.

3. Processo para preparar compostos de fórmula(I), de acordo com o seguinte Esquema 1:Esquema 1<formula>formula see original document page 66</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R, Ri, X são des-critos como na reivindicação 1 e Lg é um grupo de partidaselecionado dentre os derivados reativos de um ácido alquil-sulfônico, e;etapa f representa a formação de um derivado re-ativo da hidroxipiridina dos compostos (VII);etapa g representa o deslocamento núcleofilico doderivado reativo dos compostos (VII) para conferir os com-postos halogenados (I) .

4. Composto intermediário de fórmula (VII), de a-cordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de R eRi serem indicados de acordo com a reivindicação 1.

5. Processo para preparação dos compostos (IV) i-niciando de compostos de fórmula (II), compreendendo as se-guintes etapas de acordo com o Esquema 2:Esquema 2<formula>formula see original document page 67</formula>CARACTERIZADO pelo fato de R ser descrito como nareivindicação 1, Rg é um grupo reativo selecionado de halo-gênio, derivado reativo de um ácido alquilsulfônico, eetapa a representa a alquilação de aril ou hete-roaril amina adequada de fórmula (II)com um derivado reativo de butironitrila na pre-sença de uma base por aquecimento;etapa b representa a formação da fração pirroli-dinona dos compostos (IV) que formarão o ciclo B presentenos compostos finais (I), por ciclização dos compostos(III), catalisada com ácido e com aquecimento para dar osdesejados compostos (IV).

6. Processo para preparar compostos de fórmula(IVB) , de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelaetapa a e etapa b serem realizadas continuamente sem isola-mento do intermediário (III) , de acordo com o seguinte Esquema 3.<formula>formula see original document page 68</formula>Esquema 3<formula>formula see original document page 68</formula>

7. Composto intermediário de fórmula (IVB), de a-cordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pela preparaçãodos compostos de fórmula (I), onde R é descrito de acordocom a reivindicação 1 e Rg é descrito como na reivindicação 4.

8. Processo para preparação de compostos (VII) i-niciando dos compostos de fórmula (IV), CARACTERIZADO porcompreender as seguinte etapas:Esquema 4<formula>formula see original document page 68</formula>onde R e Ri ao descritos como na reivindicação 1,etapa c representa uma adição de Michael dos com-postos (IV) a um derivado butinoato por aquecimento;etapa d representa a ciclização em condições bási-cas para dar os compostos aromaticos (VI);etapa e representa a formação de sal por adição doácido adequado aos compostos (VI).

9. Processo para preparação dos compostos (VII),de acordo com a reivindicação 7, iniciando de compostos defórmula (IV) caracterizado pelos compostos (IV) serem subs-tituídos pelos compostos (IVB) de acordo com o seguinte Es-quema 5:Esquema 5:<formula>formula see original document page 69</formula>a etapa c' representa um tratamento básico doscompostos (IVB) com uma base adequada.

10. Composto de fórmula (IX), caracterizado pelofato de ser: 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-4-[5-(1, 3-tiazol-2-il)-lH-pirazol-l-il]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,<formula>formula see original document page 70</formula>

11. Uso do composto (IX), CARACTERIZADO pelo fatode ser para preparação de um medicamento para emprego notratamento de condições mediadas por CRF (fator de liberaçãode corticotropina).

12. Uso do composto (IX), de acordo com a reivin-dicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparaçãode um medicamento para emprego no tratamento da depressão eansiedade.

13. Uso do composto (IX), de acordo com a reivin-dicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparaçãode um medicamento para emprego no tratamento de IBS (doençairritável do intestino) e IBD (doença inflamatória do intes-tino) .

14. Composto (IX), CARACTERIZADO pelo fato deser para emprego no tratamento de condições mediadas por CRF(fator de liberação de corticotropina).

15. Composto (IX), de acordo com a reivindicação-13, CARACTERIZADO pelo fato de ser para emprego no tratamen-to da depressão e ansiedade.

16. Composto (IX), de acordo com a reivindicação-13, CARACTERIZADO por ser para emprego no tratamento de IBS(doença irritável do intestino e IBD (doença inflamatória dointestino).

17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender o composto (IX) em mistura com um ou mais veicu-los ou excipientes fisiologicamente aceitáveis.

18. Método, para tratamento de um mamifero, inclu-indo o homem, CARACTERIZADO por ser para tratamento de con-dições mediadas por cRF (fator de liberação de corticotropi-na) , compreendendo a administração de uma quantidade eficazdo composto (IX).

19. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO por ser para tratamento da depressão e da an-siedade, compreendendo a administração de uma quantidade e-ficaz do composto (IX).

20. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO por ser para tratamento de IBS (doença irri-tável do intestino) e IBD) doença inflamatória do intestino)compreendendo a administração de uma quantidade eficaz docomposto (IX).