ES2256506T3 - Agonistas triciclicos del receptor crf. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la que R es arilo o heteroarilo, en el que cada uno de los anteriores grupos R puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R5; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, NH2, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o C(H)n(R6)q(CH2)pZR7; R3 es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o [CH(R6)(CH2)p]mZR7; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6; R5 es cicloalquilo C3-C7, que puede contener uno o más dobles enlaces; arilo; o un heterociclo de 5-6 miembros; en el que cada uno de los anteriores grupos R5 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro y ciano; R6 es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o (CH2)pZR7; R7 es alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R5; m y nson independientemente 0 ó 1; p es 0 o un número entero de 1 a 4; q es 1 ó 2; Z es un enlace, O, NH o S.
Description
Agonistas tricíclicos del receptor CRF.
La presente invención se refiere a derivados
tricíclicos, a procesos para su preparación y a composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
El primer factor de liberación de corticotropina
(CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como
un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science, 213:
1394-1397,1981).
Se ha descubierto que CRF produce profundas
alteraciones en el funcionamiento del sistema endocrino, nervioso e
inmunológico. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico
principal de la liberación basal y bajo estrés de la hormona
adrenocorticotrópica ("ACTH"),
\beta-endorfina y otros péptidos derivados de
propiomelanocortina ("POMC") desde la pituitaria anterior (Vale
et al., Science, 213: 1394-1397,1981).
Además de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los
neurotransmisores fundamentales del sistema nervioso central y
desempeña un papel crucial en la integración de la respuesta global
del cuerpo al estrés.
La administración de CRF directamente al cerebro
provoca respuestas de comportamiento, fisiológicas y endocrinas
idénticas a las observadas en un animal expuesto a un ambiente de
estrés. Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los
antagonistas del receptor de CRF pueden ser útiles en el tratamiento
de trastornos neuropsiquiátricos que manifiesten hipersecreción de
CRF, y, en concreto, pueden representar nuevos fármacos
antidepresivos y/o ansiolíticos.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF
eran péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., Patente de
Estados Unidos nº 4.605.642; Rivier et al., Science, 224:
889, 1984). Aunque estos péptidos establecieron que los antagonistas
del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al
CRF, los antagonistas del receptor de CRF peptídicos tienen los
inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos peptídicos,
incluyendo la falta de estabilidad y una actividad oral limitada. En
fechas más recientes, se ha informado acerca de antagonistas del
receptor de CRF de molécula pequeña.
El documento WO 00/27846 describe antagonistas
del receptor de CRF con la siguiente fórmula general (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que al menos
uno de A, B y C es nitrógeno, A, B y C no son todos nitrógeno, y
A-B o B-C es un doble enlace. A, B,
C y X pueden ser nitrógeno o
carbono.
Debido al significado fisiológico del CRF, sigue
siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas
biológicamente activas que tengan una actividad de unión
significativa al receptor de CRF y que sean capaces de antagonizar
el receptor de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF podrían
ser útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades
endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos
relacionados con el estrés en
general.
general.
Aunque se ha avanzado significativamente en la
obtención de la regulación de CRF a través de la administración de
antagonistas del receptor de CRF, sigue existiendo la necesidad en
la técnica de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña
eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas
que contengan estos antagonistas del receptor de CRF, así como
métodos relacionados con el uso de las mismas para tratar, por
ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente
invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas
relacionadas.
En particular, la invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los
receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R
- es arilo o heteroarilo, en el que cada uno de los anteriores grupos R puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
- \quad
- halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{5};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, NH_{2}, halógeno o ciano;
- R_{2}
- es hidrógeno o C(H)_{n}(R_{6})_{q}(CH_{2})_{p}ZR_{7};
- R_{3}
- es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o [CH(R_{6})(CH_{2})_{p}]_{m}ZR_{7};
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6;
- R_{5}
- es cicloalquilo C3-C7, que puede contener uno o más dobles enlaces; arilo; o un heterociclo de 5-6 miembros;
- \quad
- en el que cada uno de los anteriores grupos R_{5} puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro y ciano;
- R_{6}
- es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o (CH_{2})_{p}ZR_{7};
- R_{7}
- es alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{5};
- Y
- es nitrógeno;
m y n son independientemente 0 ó
1;
- p
- es 0 o un número entero de 1 a 4;
- q
- es 1 ó 2;
- Z
- es un enlace, O, NH o S.
Las sales de adición de ácidos de los
aminocompuestos de base libre de la presente invención pueden
prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica, y pueden
formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos
orgánicos adecuados incluyen ácidos maleico, málico, fumárico,
benzoico, ascórbico, succínico, metansulfónico,
p-toluensulfónico, acético, oxálico, propiónico,
tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico,
cinnámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y
bencensulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. De esta
manera, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de
estructura (I) pretende incluir cualquiera y todas las formas
salinas acep-
tables.
tables.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
En lo sucesivo las referencias a un compuesto
según la invención comprenden tanto los compuestos de fórmula (I)
como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y
sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, dentro del contexto de esta invención se
incluyen los profármacos. Los profármacos son cualquier vehículo
unido covalentemente que libera un compuesto de la estructura (I)
in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente.
Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos
funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una
manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto de
origen. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta
invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están
unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se
escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por
tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no
se limitan a éstos) derivados de acetato, formiato y benzoato de
grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de
estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH),
pueden emplearse ésteres, como ésteres metílicos, ésteres etílicos y
similares.
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden
existir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o
diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se
incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de
estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la
presente invención.
La expresión alquilo C1-C6, tal
como se utiliza en la presente, como grupo o como parte del grupo,
se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1
a 6 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo o hexilo.
La expresión cicloalquilo C3-C7
significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7
átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mientras que los
cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y
similares.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o iodo.
La expresión haloalquilo C1-C6
significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de
carbono, y en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido
por halógeno como, por ejemplo, un grupo trifluorometilo y
similares.
La expresión alquenilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que
contienen uno o más dobles enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo o
3-hexenilo y similares.
La expresión grupo alcoxi C1-C6
puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
prop-2-oxi, butoxi,
but-2-oxi o
metilprop-2-oxi y similares.
La expresión grupo haloalcoxi
C1-C6 puede ser un grupo alcoxi
C1-C6 como se definió anteriormente, sustituido con
al menos un halógeno, preferiblemente flúor, como OCHF_{2} o
OCF_{3}.
La expresión alquinilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que
contienen uno o más triples enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono, incluyendo acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 1-pentinilo,
3-metil-1-butinilo y
similares.
La expresión mono o dialquilamino
C1-C6 representa un grupo amino sustituido
independientemente con uno o dos grupos alquilo
C1-C6, como se definió anteriormente.
El término arilo significa un resto carbocíclico
aromático como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término heteroarilo significa un anillo
heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que tiene al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
mono- y bicíclicos.
Los heteroarilos representativos incluyen (pero
no se limitan a éstos) furilo, benzofuranilo, tiofenilo,
benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo,
piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo y
quinazolinilo.
La expresión heterociclo de 5-6
miembros significa, según la anterior definición, un anillo
heterocíclico monocíclico que es saturado, insaturado o aromático, y
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente
de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el
heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El
heterociclo puede unirse a través de cualquier heteroátomo o átomo
de carbono. Por tanto, la expresión incluye (pero no se limita a
éstos) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y
similares.
Los compuestos representativos de esta invención
incluyen la siguiente estructura (Ia)
Los compuestos representativos de esta invención
también incluyen las siguientes estructuras (II) y (IIa), en las
que, respectivamente, m es 1 y 0, e y = N.
Dependiendo de la elección de m y n en los
compuestos de fórmula (I), los compuestos representativos de esta
invención incluyen los siguientes compuestos (IIIa), (IIIb) y
(IIIc).
Los compuestos representativos de esta invención
incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos (IVa),
(IVb) y (IVc).
Las realizaciones más específicas de la invención
incluyen, pero no se limitan a los compuestos de fórmula (I), (II),
(IIa), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
en las
que:
- R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidrógeno;
- R_{4} es hidrógeno.
Otras realizaciones más específicas de la
invención incluyen, pero no se limitan a los compuestos de fórmula
(I), (II), (IIa), (IIIa), (lIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
en las
que:
- R_{1} es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo.
Las realizaciones preferidas de la invención
incluyen, pero no se limitan a los compuestos de fórmula (I), (II),
(IIa), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
en las
que:
- R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidrógeno;
- R_{4} es hidrógeno; y
- R_{1} es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo;
Las realizaciones más preferidas de la invención
incluyen, pero no se limitan a los compuestos de fórmula (I), (II),
(IIa), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
en las
que:
- R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidrógeno;
- R_{4} es hidrógeno;
- R_{1} es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo;
- R es un grupo arilo seleccionado de: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 2-metil-4-cianofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 4-metil-6-dimetil-aminopiridin-3-ilo, 4-dimetilamino-6-metilpiridin-3-ilo, 6-dimetilaminopiridin-3-ilo y 4-dimetilaminopiridin-3-ilo.
Los compuestos preferidos según la invención
son:
1-(4-metoxi-2-metilfenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,8-triaza-acenaftileno;
1-(2,4-dimetilfenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,8-triaza-acenaftileno;
1-(2-cloro-4-metilfenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,8-triaza-acenaftileno;
9-(2,4-dimetilfenil)-2-metil-4-(1-propilbutil)-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,4,9-triaza-fenaleno;
9-(4-metoxi-2-dimetilfenil)-2-metil-4-(1-propilbutil)-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,4,9-triaza-fenaleno.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
solvatos se pueden preparar mediante los métodos generales esbozados
de aquí en adelante. En la descripción siguiente, los grupos R,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y,
Z, m, n, p y q tienen el significado definido anteriormente para los
compuestos de fórmula (I) a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula (II), en la que R_{4}
es hidrógeno, pueden prepararse, de forma conveniente, según el
siguiente Esquema 1:
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
- etapa a
- indica una ciclación intramolecular mediante calentamiento en un disolvente adecuado de alto punto de ebullición (como éter difenílico) a una temperatura mayor que 150ºC y, por último, en presencia de un catalizador ácido;
- etapa b
- indica una aminación reductora con la amina RNH_{2} utilizando un agente reductor adecuado como, por ejemplo, NaBH(OAc)_{3};
- etapa c
- indica la formación del grupo aldehído mediante reacción de Wittig con óxido de (metoximetil)difenilfosfina en las condiciones habituales, seguido de una hidrólisis ácida del éter enólico obtenido.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse
según el siguiente Esquema 2:
\newpage
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- etapa a'
- indica una ciclación intramolecular mediante reacción de Claisen;
- etapa b'
- indica la conversión de los grupos hidroxi en un grupo saliente L adecuado, seleccionado del grupo que consiste en: halógeno o un resto reactivo de un ácido sulfónico (mesilato, triflato), preferiblemente triflato (OTf);
- etapa c'
- indica una reacción con la amina adecuada (XII) en condiciones básicas (por ejemplo, K_{2}CO_{3}) y en un disolvente dipolar aprótico;
- etapa d'
- indica una ciclación intramolecular en condiciones básicas (por ejemplo, t-BuOK);
- etapa e'
- indica una descarboxilación en condiciones ácidas, seguida de una conversión del grupo L en un grupo saliente diferente, preferiblemente cloruro.
Los compuestos de fórmula (IVc), en la que
R_{4} es hidrógeno, pueden prepararse, de forma conveniente, según
el siguiente esquema 3, comenzando a partir de compuestos de fórmula
(XV), cuya preparación es conocida en la bibliografía (véase la
Parte Experimental para los detalles):
\newpage
Esquema
3
en el
que:
- etapa a''
- indica una homologación de un átomo de carbono mediante reacción de Wittig con el iluro adecuado, en presencia de una base orgánica como n-BuLi. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, como acetonitrilo, o un éter, como tetrahidrofurano;
- etapa b''
- indica una hidrólisis habitual en condiciones ácidas (por ejemplo, HCl en THF) del éter enolíco (XVI);
- etapa c''
- indica una reducción del grupo aldehído de los compuestos (XVII) mediante un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH_{4});
- etapa d''
- indica la protección del grupo hidroxi de los compuestos (XVIII), preferiblemente con t-BuMe_{2}SiCl (TBS), en DMF con imidazol y DMAP como catalizador (de 0ºC hasta la temperatura ambiente);
- etapa e''
- indica una reacción de Buchwald asistida con microondas con el derivado de anilina adecuado RNH_{2};
- etapa f''
- indica la desprotección de los grupos protectores de hidroxi (por ejemplo, Et_{3}N-3HF en DMF a temperatura ambiente durante la noche);
- etapa g''
- indica la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente, como mesilato;
- etapa h''
- indica una ciclación intramolecular en condiciones básicas; como alternativa, los compuestos (XXIII) pueden obtenerse a partir de los compuestos (XXI) según la etapa i;
- etapa i''
- indica una ciclación intramolecular, por ejemplo mediante mesilación del grupo hidroxi en condiciones básicas (es decir, Et_{3}N), seguido de una ciclación in situ;
- etapa m''
- indica la reducción del derivado de enamina (XXIII) con un agente reductor adecuado, como Mg en MeOH o NaBH_{4}.
Los compuestos de fórmula (II), (IVc), (VIII)
pueden prepararse de una manera análoga siguiendo los Esquemas 1 a 3
previos, comenzando a partir del sustrato que ya contiene el grupo
R_{4}.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
adecuados incluyen trihidrocarbil silil éteres, como el
trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter. Los grupos
protectores de hidroxilo pueden retirarse según procedimientos
convencionales muy conocidos (como los descritos en Protective
Groups in Organic Chemistry, pp. 46-119, editado por
J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)). Por ejemplo, cuando Pg es un
grupo t-butildimetilsililo, puede retirarse mediante
un tratamiento con trihidrofluoruro de trietilamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales
farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I)
utilizando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con
facilidad juntamente con moléculas de disolvente mediante
cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los
correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por
ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiomérica
correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos
convencionales. Por tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse
a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un
procedimiento de HPLC quiral.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las
fórmulas I y siguientes salvo en que uno o más átomos se han
reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y
cloro, como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y
^{125}I. Dentro del alcance de la presente invención se encuentran
compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos
mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los
compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por
ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos como
^{3}H o ^{14}C son útiles en ensayos de distribución de fármacos
y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H,
y de carbono-14, es decir, ^{14}C, son
particularmente preferidos por su facilidad de preparación y
detectabilidad. Los isótopos de ^{11}C y ^{18}F son
particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones),
y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT
(tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles
en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución por
isótopos más pesados, como deuterio, es decir, ^{2}H, puede
producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen como
resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una
mayor semivida in vivo o unos requerimientos de dosificación
menores y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias.
Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de
esta invención pueden prepararse, en general, llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a
continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por
un reactivo marcado con isótopos que puede adquirirse con
facilidad.
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor de
CRF, incluyendo los receptores CRF 1 y CRF 2, y pueden utilizarse en
el tratamiento de trastornos mediados por CRF o receptores de
CRF.
La eficacia de un compuesto como antagonista del
receptor de CRF puede determinarse mediante diversos métodos de
ensayo. Los antagonistas de CRF de esta invención adecuados son
capaces de inhibir la unión específica de CRF a su receptor, y de
antagonizar actividades asociadas con CRF. Un compuesto de
estructura (I) puede evaluarse para determinar su actividad como
antagonista de CRF mediante uno o más ensayos generalmente aceptados
para este fin, incluyendo (pero sin limitarse a éstos) los ensayos
descritos en DeSouza et al. (J. Neuroscience, 7: 88, 1987) y
Battaglia et al. (Synapse, 1: 572, 1987).
El ensayo de unión a receptores de CRF se realizó
utilizando la técnica homogénea de proximidad de centelleo (SPA). El
ligando se une a una preparación de membranas recombinantes que
expresan los receptores de CRF que, a su vez, se unen a esferas de
SPA revestidas con aglutinina del gen de trigo. En la parte
experimental se describirán los detalles de los experimentos.
Haciendo referencia a las afinidades de unión al
receptor de CRF, los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención tienen un valor de Ki menor que 10 \muM. En una
realización preferida de esta invención, un antagonista del receptor
de CRF tiene un valor de Ki menor que 10 \mum.
Como se indica con más detalle a continuación,
los valores de Ki de compuestos representativos de esta invención se
ensayaron mediante los métodos indicados en el Ejemplo 4.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los que
están implicados receptores de CRF, en particular, en el tratamiento
o prevención de trastornos depresivos graves, incluyendo la
depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos graves
aislados o recurrentes con o sin manifestaciones psicóticas,
manifestaciones catatónicas, manifestaciones melancólicas,
manifestaciones atípicas o al comienzo del postparto, el
tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de los trastornos de
pánico. Otros trastornos de estados de ánimo incluidos dentro de la
expresión trastornos depresivos graves incluyen trastorno distímico
de aparición temprana o tardía y con o sin manifestaciones atípicas,
depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia
social; demencia de tipo Alzheimer, de aparición temprana o tardía,
con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo
deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol,
anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias;
trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno de ajuste
con estado de ánimo deprimido.
Los trastornos depresivos graves también pueden
ser el resultado de un trastorno médico general que incluye, pero no
se limita a infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o
provocado, etc.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos,
incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada,
esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada y
esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor
traumático, como el dolor posoperativo; dolor de avulsión
traumática, como plexus braquial; dolor crónico, como dolor
artrítico como el que se produce en la osteoartritis, artritis
reumatoide o psoriática; dolor neuropático, como neuralgia
posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o
intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica,
neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia,
neuropatía relacionado con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia
geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja,
dolor del miembro fantasma; diversas formas de cefaleas, como
migraña, cefaleas de tensión agudas o crónicas, dolor
temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos;
odontalgia; dolor oncológico; dolor de origen visceral; dolor
gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones
deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis;
dolor músculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis
espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis
anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; picores; y
dolor talámico, como el dolor talámico tras accidentes
cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención también son útiles
para el tratamiento de la disfunción del apetito y la ingestión de
alimentos, y en circunstancias como la anorexia, anorexia nerviosa y
bulimia.
Los compuestos de la invención son también útiles
en el tratamiento de los trastornos del sueño que incluyen disomnio,
insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo
circadiano.
Los compuestos de la invención son también útiles
en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos. Los
trastornos cognitivos incluyen la demencia, trastornos amnésicos y
trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además los compuestos de la invención son también
útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición en
personas sanas sin insuficiencias cognitivas y/o de la memoria.
Los compuestos de la invención son también útiles
en el tratamiento de la tolerancia a numerosas sustancias y de la
dependencia de las mismas. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento
de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina
(compuestos del tipo de la fenciclidina), o en el tratamiento de la
tolerancia y dependencia a opiáceos (por ejemplo, cannabis, heroína,
morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento la adicción a la
cocaína, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados
con la anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina)
o sus combinaciones.
Los compuestos de la invención son también útiles
como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el
tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica
y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal, como enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, enfermedad del intestino inflamatoria (IBD) y
lesiones inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
enfermedades inflamatorias de la piel, como herpes y eccema;
enfermedades inflamatorias de la vejiga, como cistitis e impulsos
de incontinencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención son también útiles
en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos
alérgicos de la piel como la urticaria, y de trastornos alérgicos de
las vías respiratorias como la rinitis.
Los compuestos de la invención son también útiles
en el tratamiento de vómitos, es decir náuseas, esfuerzos para
vomitar y vómitos. Los vómitos comprenden vómitos agudos, vómitos
retardados y vómitos preventivos. Los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento de vómitos inducidos de cualquier manera.
Por ejemplo, los vómitos pueden ser inducidos por fármacos, como
agentes quimioterapéuticos del cáncer, como agentes alquilantes, por
ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo;
antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina,
mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por
ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo;
vinca alcaloides, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina;
y otros como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y
sus combinaciones; enfermedad de radiación; terapia de radiación,
por ejemplo irradiación del tórax o abdomen, como en el tratamiento
del cáncer; venenos; toxinas, como las toxinas provocadas por
trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o
liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o
vírica; embarazo; trastornos vestibulares, como enfermedad del
movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; enfermedad
posoperatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad
gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de
miocardio o peritonitis; migrañas; aumento de la presión
intercraneal; disminución de la presión intercraneal (por ejemplo
mal de altura); analgésicos opioides, como morfina; y enfermedad de
reflujo gastroesofágico, indigestión ácida, abuso de comida o
bebida, acidez de estómago, amargor de estómago,
pirosis/regurgitación, como pirosis episódica, pirosis nocturna y
pirosis inducida por comidas, y dispepsia.
Los compuestos de la invención tienen un uso
particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, como
el síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos cutáneos, como
psoriasis, pruritis y quemaduras solares; enfermedades
vasoespásticas como angina, cefalea vascular y enfermedad de
Reynaud; isquemia cerebral, como vasoespasmo cerebral tras una
hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y del colágeno,
como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados
con una potenciación o supresión inmunológica, como lupus
eritematoso sistémico, y enfermedades reumáticas, como fibrositis; y
tos.
Los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de lesiones neurotóxicas que se producen tras accidentes
cerebrovasculares, accidentes cerebrovasculares tromboembólicos,
accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, isquemia cerebral,
vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia, anoxia y parada
cardíaca por asfixia perinatal.
La invención proporciona, por consiguiente, un
compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente
aceptable para su utilización en terapia, en particular en medicina
humana.
Como un aspecto adicional de la invención se
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal o
solvato farmacéuticamente aceptable para la preparación de un
medicamento destinado a su utilización en el tratamiento de
trastornos mediados por CRF.
En un aspecto alternativo o adicional se
proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo
al ser humano, en particular para el tratamiento de un trastorno
mediado por CRF, que comprende la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
esté destinada a incluir la profilaxis, así como el alivio de los
síntomas demostrados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse como producto químico en bruto, pero el ingrediente
activo se presenta preferiblemente como una formulación
farmacéutica.
Por consiguiente, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable y está
formulado para la administración por cualquier vía conveniente.
Dichas composiciones están preferiblemente en una forma adaptada
para su utilización en medicina, en particular en medicina humana, y
pueden formularse apropiadamente de manera convencional utilizando
uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden
formularse para la administración oral, bucal, parenteral, tópica
(incluyendo oftálmica y nasal), depot o rectal, o en una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación (a
través de la boca o de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o
cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables, como agentes ligantes (por ejemplo,
almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o bifosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo,
almidón de patata o almidón glicolato de sodio); o agentes
humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos
pueden revestirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener la
forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como un producto seco para su constitución en agua
u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones
líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables, como agentes suspensores (por ejemplo,
jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lectina o goma
arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras,
ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados);
y conservantes (por ejemplo, metil- o
propil-p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales
tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según
convenga.
Las preparaciones para la administración oral se
pueden formular de forma adecuada para proporcionar una liberación
controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o puede formularse de manera
convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para la administración parenteral por inyección en embolada o
infusión continua. Las formulaciones para inyectables se pueden
presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas, o en recipientes multidosis con un conservante añadido.
Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada apirógena, antes
de su uso.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para la administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles,
lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo gotas oftálmicas,
ópticas o nasales). Los ungüentos y cremas se pueden formular, por
ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para la
administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando
componentes esterilizados.
Pueden formularse lociones con una base acuosa u
oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden
formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también
comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden
contener un conservante.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse en composiciones rectales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio
convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse como preparaciones depot. Estas formulaciones de
actuación prolongada pueden administrarse mediante implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección
intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la
invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por
ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos
de la invención pueden formularse como disoluciones para su
administración por medio de un dispositivo dosificador o de dosis
unitarias o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un
vehículo adecuado para su administración usando un dispositivo de
liberación adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg diarios. Se apreciará
que pueda ser necesario realizar variaciones de rutina en la
dosificación, dependiendo de la edad y trastorno del paciente y, en
último término, la dosis exacta estará a discreción del médico o
veterinario encargado. La dosificación dependerá también de la vía
de administración y del compuesto concreto seleccionado.
Así, para la administración parenteral, una dosis
diaria estará comprendida, de forma típica, en el intervalo de 1 a
aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg diarios. Para
la administración oral, una dosis diaria estará comprendida, de
forma típica, dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo, de 1
a 100 mg.
En los Intermedios y los Ejemplos, a no ser que
se indique lo contrario:
Los puntos de fusión (p.f.) fueron determinados
en un aparato de punto de fusión Gallenkamp, y están sin corregir.
Todas las temperaturas están indicadas en ºC. Los espectros de
infrarrojo fueron medidos en un instrumento FT-IR.
Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN de ^{1}H)
fueron registrados a 400 MHz o 300 MHz, los desplazamientos químicos
se indican en ppm campo abajo (d) desde Me_{4}Si, usado como
patrón interno, y se asignan como singuletes (s), dobletes (d),
dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuatripletes (q) o
multipletes (m). La cromatografía en columna fue llevada a cabo
sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto se
utilizan las siguientes abreviaturas: EtOAc = acetato de etilo,
cHex = ciclohexano, CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, Et_{2}O =
éter dietílico, DMF = N,N-dimetilformamida, DIPEA =
N,N-diisopropiletilamina, MeOH = metanol, Et_{3}N
= trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF =
tetrahidrofurano, DIBAL-H = hidruro de
diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS =
hexametildisilazano de litio, MTBE = metil
terc-butil éter; Tlc se refiere a una cromatografía
en capa fina sobre placas de sílice, y un secado se refiere a una
disolución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se
refiere a temperatura ambiente.
Intermedio
1
En un recipiente de 22 l equipado con un agitador
mecánico y una cabeza de destilación se cargaron 2,5 l (16,47 mol)
de malonato de dietilo, seguido de 4,0 l de éter difenílico. Se
comenzó la agitacion y se añadieron 1,12 kg (16,47 mol, 1 eq.) de
etóxido de sodio a través de un embudo de polvo. La mezcla se
calentó de forma gradual hasta 160ºC y el etanol liberado se retiró
mediante destilación, aproximadamente 950 ml. Después de 30 min, la
destilación del etanol cesó y se añadieron 2,127 kg (16,47 mol, 1
eq.) de éster etílico del ácido
3-aminobut-2-enoico,
y el etanol formado resultante se retiró mediante destilación.
Después de 30 minutos el agitador mecánico ya no podía agitar la
masa espumosa. En este momento cesó el calentamiento externo y se
dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente. A la
mezcla se le cargaron 4 l de metil terc-butil éter
(MTBE) y el sólido granular se rompió con una espátula. El sólido se
filtró y se lavó con MTBE. Al sólido se le añadieron entonces 100 ml
de HCl concentrado y 2 l de cloroformo para solubilizar la mezcla.
La mezcla entonces se suspendió tres veces en 4 l de cloroformo, y
se decantó en un cubo de 20 l. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentró al vacío para
producir una masa gomosa naranja, que se trituró con MTBE y se
filtró, lavando la torta del filtro con MTBE. El sólido resultante
se recristalizó en etanol para producir el producto deseado como
agujas rosadas.
Después los licores madre se concentraron y se
enfriaron para producir otras cosechas de producto final puro, un
total de 1,477 kg, con un rendimiento de 46%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 5,84 (s,
1H), 4,43 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,43 (t, 3H).
Intermedio
2
En un matraz de 3 cuellos de fondo redondo de 5 l
equipado con un agitador mecánico y un burbujeador de nitrógeno se
cargó 1 l de diclorometano anhidro. A la disolución se le cargaron
320 g (1,62 mol) del Intermedio 1 y 490 ml (3,5 mol, 2,2 eq.) de
trietilamina. La mezcla se enfrió hasta <5ºC con un baño de hielo
y se añadieron 950 g (3,37 mol, 2,08 eq.) de anhídrido tríflico en
500 ml de diclorometano a través de un embudo de adición de 2 l a lo
largo de 2 horas. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La reacción se
extinguió con 500 ml de agua y se separó la fase orgánica. La fase
orgánica se lavó dos veces con 200 ml de HCl 1 N, 100 ml de
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró sobre un
lecho corto de gel de sílice (80 x 120 mm) eluyendo con éter
etílico.
El disolvente se retiró al vacío para producir
790 g del producto deseado como un aceite con un rendimiento
cuantitativo.
GCMS T_{r} = 4,97 min.
MS (70 eV, El) m/z 461 (2), 433 (35), 416
(40), 284 (75).
Intermedio
3
A un matraz de 3 cuellos de 12 l equipado con un
agitador mecánico y una entrada de nitrógeno se le cargaron 400 g
(2,6 mol) de \beta-alanina, 2250 l de
diclorometano y 2,3 l de etanol. Se comenzó la agitación y se
añadieron 1,09 l (7,8 mol, 3 eq.) de trietilamina y 364 ml (2,6 mol,
1 eq.) de 4-heptanona. La mezcla se enfrió hasta
<10ºC y se añadieron 1,65 kg (7,8 mol, 3 eq.) de
triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se mantuvo a <15ºC y se
agitó durante 24 hr.
Nota: la reacción se convierte en exotérmica por
encima de 25ºC, debe mantenerse un enfriamiento adecuado. Se
comprobó que la reacción se había completado mediante GC. La
reacción se extinguió con 1 l de hidróxido de sodio 5 M, manteniendo
la temperatura de la reacción a <10ºC. La mezcla se diluyó con
salmuera y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El
residuo bruto se diluyó con éter etílico y se filtró. El filtrado se
concentró al vacío produciendo 333 g de un aceite amarillo con un
rendimiento de 59%.
Intermedio
4
En un matraz de 3 cuellos de 5 l equipado con un
agitador mecánico, termómetro, burbujeador de nitrógeno y embudo de
adición se cargaron 105 g (228 mmol) del Intermedio 2. En el reactor
se cargaron 300 ml de acetonitrilo anhidro y 48 ml (343 mmol, 1,5
eq.) de trietilamina, y la mezcla se enfrió hasta <5ºC con un
baño de hielo. Empleando el embudo de adición se cargaron a la
mezcla 49,1 g (244 mmol, 1,08 eq.) del Intermedio 3 diluido con 300
ml de acetonitrilo. La adición se completó a lo largo de 2 hr
manteniendo la temperatura de la reacción a <10ºC. Se dejó que
la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas más. Se comprobó que la reacción se había completado
mediante GC. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de
diclorometano y se lavó dos veces con 100 ml de HCl 1 N, 100 ml de
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de
un lecho corto de gel de sílice (50 x 80 mm), eluyendo con éter
etílico. El disolvente se eliminó al vacío y el material resultante
se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/hexanos 1:3 (R_{f} = 0,25). El disolvente se retiró al
vacío para producir 75 g del producto deseado como un aceite
incoloro con un rendimiento de 77%.
GCMS T_{r} = 7,56 min.
MS (70 eV, El) m/z 497 [M - 29] (2), 483
(100), 439 (5).
Intermedio
5
En un matraz de 3 cuellos de 2 l equipado con un
agitador mecánico y un burbujeador de nitrógeno se cargaron 75 g
(177 mmol) del Intermedio 4 y 500 ml de éter etílico anhidro. La
agitación comenzó y se añadieron 20,8 g (186 mmol, 1,05 eq.) de
terc-butóxido de potasio a través de un embudo de polvo. Se
dejó a la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 1 hr.
La reacción se comprobó mediante TLC para controlar la desaparición
del material de partida. La mezcla se filtró sobre celite y el
disolvente se retiró al vacío para producir 56 g de la sal potásica
del producto deseado como un sólido amarillo brillante con un
rendimiento de 61%.
MS (M+1) 481.
Intermedio
6
En un matraz de 3 cuellos de 1 l equipado con un
agitador mecánico, un condensador y un burbujeador de nitrógeno se
cargaron 56 g (108 mmol) del Intermedio 5, seguido de 100 ml de HCl
4 M en dioxano. Se dejó a la mezcla en agitación durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después se añadieron 100 ml de HCl 4 N y la
mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se neutralizó cuidadosamente con
aproximadamente 200 ml de NaOH 4 N. La fase orgánica se separó y la
capa acuosa se extrajo 4 veces con 100 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se
filtraron a través de un lecho corto de gel de sílice (50 x 80 mm),
eluyendo con éter etílico. El disolvente se retiró al vacío para
producir 24 g del producto deseado como un aceite que solidificó a
lo largo de 2 días, con un rendimiento de 75%.
GCMS T_{r} = 8,15 min.
MS (70 eV, El) m/z 294 (7), 251 (100), 223
(17).
Intermedio
7
A una suspensión enfriada (-60ºC) de óxido de
(metoximetilen)difenilfosfina (12,7 g, 1,5 eq.) en 70 ml de
THF anhidro se le añadieron 24 ml de LDA (2,0 M en THF/heptano, 1,4
eq.) gota a gota, no permitiendo que la temperatura de la reacción
aumentase por encima de -50ºC. Después de la adición del LDA, la
reacción se calentó hasta 0ºC. La reacción se enfrió hasta -60ºC y
se disolvió el Intermedio 6 (10,077 g, 1,0 eq.) en 50 ml de THF
anhidro, y se añadió gota a gota, no permitiendo que la temperatura
de la reacción aumentase por encima de -45ºC. Una vez añadido, la
reacción se calentó hasta 0ºC y se añadió NaH (dispersión al 60% en
aceite mineral) (2,74 g, 2,0 eq.). La reacción se agitó durante 5
min a 0ºC, y después se calentó hasta la temperatura ambiente. La
reacción se extinguió después de 30 minutos con la adición gota a
gota de agua (20 ml). El THF se retiró al vacío y el residuo se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio,
se filtraron y se concentraron al vacío. El material resultante se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo el derivado de fosfito
(3,231 g, 17,5%) con acetato de etilo, mientras que el material de
partida (3,033 g, 30,1%) y el producto deseado (3,542 g, 32,1%)
eluyeron con acetato de etilo al 30%/hexanos. La hidrólisis del
derivado de fosfito en las condiciones habituales (NaH/THF, 60ºC)
permitió recuperar el Intermedio 7 como un sólido amarillo pálido
(1,73 g, 90%).
GC/MS T = 7,84 min.,
MS (70eV, El) m/z 322 [M] (20), 279
(100).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,9 (s,
1H), 6,35 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2 46
(t, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,5 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 0,87 (t, 6H).
Intermedio
8
Se añadieron 0,4 g del Intermedio 7 a 10 ml de
HCl 6 M y se agitó durante 30 min. La reacción entonces se basificó
con una disolución acuosa saturada de bicarbonato. Ésta se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
filtraron a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 30%/hexanos. Una concentración al vacío produjo
un aceite (0,35 g, 91%).
MS (M+1) 309.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,78 (s,
1H), 6,43 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,19 (dm, 2H), 2,8 (dt, 1H), 2,45
(dq, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,5 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H).
Intermedio
9
Se utilizó exactamente la misma metodología
empleada para preparar el Intermedio 7 para preparar el producto
deseado a partir del Intermedio 8.
MS (M+1) 337. R_{f} = 0,6 en acetato de etilo
al 30%/hexanos.
Intermedio
10
Se disolvieron 0,22 g del Intermedio 9 en HCl 6 M
(3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción
entonces se basificó con una disolución saturada acuosa de
bicarbonato. Ésta se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio y se filtraron a través de un lecho corto de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos. Una
concentración al vacío produjo un aceite (0,182 g, 87%).
MS (M+1) 323. R_{f} = 0,5 en acetato de etilo
al 30%/hexanos.
Intermedio
11
A una disolución de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio (70 mg, 3 eq.) en THF anhidro
(1 ml), a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadió BuLi 1,6
M en THF (128 \mul, 3 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción roja
resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y durante 20 min más a
temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a
0ºC, y una disolución de
4-cloro-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-carbaldehído
(preparado siguiendo los procedimientos indicados en J. Heterocyclic
Chem.; 1996, 33, 303; J. Heterocyclic Chem.; 1992, 29, 359;
Heterocycles; 2000, 53, 11, 2415; Tetrahedron; 1985, 41, 10, 1945;
datos analíticos: RMN (^{1}H, DMSO): \delta 8,49 (s, 1H), 7,70
(s, 1H), 10,4 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 1,92/1,79 (m/m,
4H), 1,70/0,90 (m/m, 4H), 0,77 (t, 6H); MS (m/z): 293
[MH]^{+}) (20 mg, 0,068 mmol) en THF anhidro (1 ml) se
añadió gota a gota.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. Después se añadió agua (3 ml) y el producto se
extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con NaCl acuoso saturado (1 x 5 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron y el disolvente
se evaporó para producir un producto bruto, que se purificó mediante
una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc
95:05). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (15
mg, 0,046 mmol, 70%).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta
(trans) 6,98 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (d,
1H), 6,40 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 0,85
(dt, 6H), 3,83 (s, 3H); (cis) 6,94 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 7,62, (s,
1H), 4,21 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H), 6,19
(d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
MS (m/z): 321 [MH^{+}].
Intermedio
12
A una disolución del Intermedio 11 (85 mg, 0,26
mmol) en THF anhidro (2 ml) a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, se
le añadió HCl 2 N (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción amarilla
resultante se agitó a 70ºC durante 1,5 hr. Entonces se añadió
NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml) y el producto se extrajo con
EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaCl
acuoso saturado (1 x 5 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. Los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para
producir un producto bruto, que se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2).
El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (55 mg, 0,179
mmol, 70%).
RMN (1H, CDCl_{3}): \delta 9,85 (s, 1H), 7,07
(s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,60 (s, 3H),
1,82 (m, 4H), 1,16 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H).
MS (m/z): 307 [MH^{+}].
\newpage
Intermedio
13
A una disolución del Intermedio 12 (53 mg, 0,173
mmol) en MeOH anhidro (4 ml) a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2},
se le añadió NaBH_{4} (13,1 mg, 2 eq.). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 hr. Entonces se añadió agua (1 ml) y el
producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con NaCl acuoso saturado (1 x 5 ml) y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron y el
disolvente se evaporó para producir un producto bruto, que se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, cHex/EtOAc 7:3). El producto deseado se obtuvo como un
aceite amarillo (49,8 mg, 0,161 mmol, 93%).
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 7,37 (s, 1H), 7,33
(s, 1H), 4,63 (t, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,44 (s, 3H),
1,77 (m, 4H), 0,89-1,79 (m, 4H), 0,77 (t, 6H).
MS (m/z): 309 [MH^{+}].
Intermedio
14
A una disolución del Intermedio 13 (49,8 mg,
0,173 mmol) en DMF anhidro (2 ml) a 0ºC, bajo una atmósfera de
N_{2}, se le añadió imidazol (110 mg, 10 eq.), TBSCl (67 mg, 2,8
eq.) y DMAP (2 mg, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió agua (1 ml)
y el producto se extrajo con Et_{2}O (3 x 5 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con NaCl acuoso saturado (1 x 5 ml) y
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron y
el disolvente se evaporó para producir un producto bruto, que se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, cHex/EtOAc 9:1). El producto deseado se obtuvo como un
aceite amarillo (65 mg, 0,154 mmol, 95%).
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 6,95 (s/s, 1/1H),
4,17 (m, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,80 (m,
4H), 1,14-1,05 (m/m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (t,
6H), 0,00 (s, 6H).
MS (m/z): 423 [MH^{+}].
Intermedio
15
A una mezcla de
tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (3,7 mg,
0,1 eq.),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(4,4 mg, 0,3 eq.) y K_{3}PO_{4} (23 mg, 2,8 eq.) se le añadió
una disolución del Intermedio 14 (17 mg, 0,04 mmol) y
2,4-bis(trifluorometil)-anilina
(18 mg, 2 eq.) en DME anhidro (1 ml) a temperatura ambiente, bajo
una atmósfera de N_{2} (vial de microondas de tapa rizada). La
mezcla de reacción se irradió en un sistema de síntesis de
microondas enfocado CEM (modelo Discovery), a 100ºC, 150 W, 413,68
kPa durante 20 min (con enfriamiento). Después se añadió agua (1 ml)
y el producto se extrajo con Et_{2}O (3 x 5 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con NaCl acuoso saturado (1 x 5 ml) y
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron
y el disolvente se evaporó para producir un producto bruto, que se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, cHex/EtOAc 95:05). El producto deseado se obtuvo como un
aceite amarillo (21,5 mg, 0,035 mmol, 88%).
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 7,83 (d, 1H), 7,79
(dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,23 (s, 1), 7,22 (s, 1H), 7,16 (s, 1H),
2,43 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 3,77 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,8 (m, 4H),
1,15, 0,95 (m/m, 4H), 0,79 (t, 6H), 0,68 (s, 9H), -0,31 (s, 6H).
MS (m/z): 616 [MH^{+}].
Intermedio
16
A una disolución del Intermedio 15 (60 mg, 0,097
mmol) en DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió
Et_{3}N\cdot3HF (133,6 \mul, 8,4 eq.). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió
agua (2 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con NaCl acuoso saturado (1 x 5 ml) y
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron
y el disolvente se evaporó para producir un producto bruto, que se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, cHex/EtOAc 9:1). El producto deseado se obtuvo como un
sólido blanco (24,4 mg, 0,048 mmol, 50%).
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 9,01 (sa, 1H), 8,07
(d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (s, 1H),
5,19 (sa, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,38 (s,
3H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,20-0,90
(m, 4H), 0,80 (m, 6H).
MS (m/z): 502 [MH^{+}].
Intermedio
17
A una disolución del Intermedio 16 (23,4 mg, 0,04
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) a temperatura ambiente se le
añadió Et_{3}N (13,5 \mul, 2 eq.) y MsCl (6,16 \mul, 2 eq.).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Después se añadió agua (2 ml) y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con NaCl acuoso saturado (1 x 5 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron y el disolvente
se evaporó para producir un producto bruto, que se purificó mediante
una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc
9:1). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (6 mg,
0,012 mmol, 31%).
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 8,08 (dd, 1H), 8,03
(s, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,19 (m, 1H),
3,72 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,80-1,70
(m, 4H), 1,30-1,10 (m, 4H), 0,79 (m, 6H).
MS (m/z): 483 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1-1
Se añadieron
4-metoxi-2-metilanilina
(19 \mul, 1,3 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg, 1,5
eq.) al Intermedio 8 (30 mg, 1,0 eq.) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas.
Entonces se retiró el disolvente y se añadió fenil éter (1 ml) y
PTSA (22 mg, 1,0 eq.). La reacción se calentó hasta 225ºC durante 45
min. La reacción se diluyó con hexanos (10 ml) y el producto se
extrajo con HCl 1 N (3 x 10 ml). Las fases acuosas extraídas se
lavaron con éter (3 x 25 ml), se neutralizaron con NaHCO_{3}, se
extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC
preparativa para producir el producto deseado (5 mg, 13% en dos
etapas).
R_{f} = 0,15 en acetato de etilo al
60%/hexanos.
Compuesto
1-2
Se utilizó la misma metodología empleada para
preparar el Compuesto 1-1 para preparar el producto
deseado, excepto que la anilina utilizada era
2,4-dimetilanilina (18 mg, 0,15 mmol). El residuo se
purificó mediante TLC preparativa para producir 4 mg (9% en dos
etapas) del producto deseado, R_{f} = 0,37 en acetato de etilo al
60%/hexanos.
Compuesto
1-3
Se utilizó la misma metodología empleada para
preparar el Compuesto 1-1 para preparar el producto
deseado, excepto que la anilina utilizada era
2-cloro-4-metilanilina
(21 mg, 0,15 mmol). El residuo se purificó mediante TLC preparativa
para producir 9,2 mg (20% en dos etapas) del producto deseado,
R_{f} = 0,52 en acetato de etilo al 60%/hexanos.
Todos los datos analíticos se presentan en la
siguiente Tabla 1.
Compuesto
2-1
Se utilizó la misma metodología para preparar el
Compuesto 1-1 a partir del Intermedio 8 para
preparar el producto deseado a partir del Intermedio 10. El residuo
orgánico se purificó mediante TLC preparativa para producir el
compuesto (11 mg, 10% en dos etapas).
R_{f} = 0,14 en acetato de etilo al 100%.
Compuesto
2-2
Se utilizó la misma metodología empleada para
preparar el Compuesto 2-1 para preparar el producto
deseado, excepto que la anilina utilizada era
4-metoxi-2-metilanilina.
El residuo orgánico se purificó mediante TLC preparativa para
producir el compuesto (63 mg, 56% en dos etapas). R_{f} = 0,0 en
acetato de etilo al 100%.
Todos los datos analíticos se presentan en la
siguiente Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3-1
El Intermedio 17 se sometió a una reducción con
un agente reductor adecuado para derivados de enamina, como Mg/MeOH
o NaBH_{4}.
Se determinó la afinidad de unión a CRF in
vitro mediante la capacidad que poseen los compuestos para
desplazar el ^{125}I-oCRF y
^{125}I-sauvagina para SPA CRF1 y CRF2,
respectivamente, de receptores CRF humanos recombinantes expresados
en membranas celulares de ovario de hámster chino (CHO). Para la
preparación de membranas se recogieron células CHO de matraces T
confluentes en tampón SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM, MgCl_{2} 10
mM, pH 7,4) en tubos de centrífuga de 50 ml, se homogeneizaron con
un Polytron y se centrifugaron (50.000 g durante 5 min a 4ºC:
centrífuga Beckman con rotor JA20). El sedimento se resuspendió, se
homogeneizó y se centrifugó como antes.
El experimento de SPA se realizó en un Optiplate
mediante la adición de 100 \mul de la mezcla de reactivo a 1
\mul de la dilución del compuesto (disolución de DMSO al 100%) por
pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando el tampón SPA,
esferas WGA SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y membranas (50 y 5
\mug de proteína/ml para CRF1 y CRF2, respectivamente) y 50 pM de
radioligando.
La placa se incubó durante la noche (> 18 hr)
a temperatura ambiente y se leyó con el Packard Topcount con un
protocolo de recuento WGA-SPA ^{125}I.
Los compuestos de la invención se caracterizaron
en un análisis funcional para la determinación de su efecto
inhibidor. Células CRF-CHO humanas se estimularon
con CRF y se evaluó la activación de los receptores midiendo la
acumulación de cAMP.
Células CHO de un matraz T confluente se
resuspendieron con medio de cultivo sin G418 y se dispensaron en una
placa de 96 pocillos, 25.000 c/pocillo, 100 \mul/pocillo y se
incubaron durante la noche. Después de la incubación el medio se
sustituyó por 100 \mul de tampón cAMP IBMX calentado a 37ºC (KCl 5
mM, NaHCO_{3} 5 mM, NaCl 154 mM, HEPES 5 mM, CaCl_{2} 2,3 mM,
MgCl_{2} 1 mM; glucosa 1 g/l, pH 7,4 adicionado mediante BSA 1
mg/ml y IBMX 1 mM) y 1 \mul de dilución del antagonista en DMSO
puro. Después de 10 minutos más de incubación a 37ºC en un incubador
de placas sin CO_{2}, se añadió 1 \mul de dilución del agonista
en DMSO puro. Como antes, la placa se incubó durante 10 minutos y
después se midió el contenido de cAMP celular utilizando el kit
Amersham RPA 538.
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula general (I), incluyendo
sus estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R
- es arilo o heteroarilo, en el que cada uno de los anteriores grupos R puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{5};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, NH_{2}, halógeno o ciano;
- R_{2}
- es hidrógeno o C(H)_{n}(R_{6})_{q}(CH_{2})_{p}ZR_{7};
- R_{3}
- es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o [CH(R_{6})(CH_{2})_{p}]_{m}ZR_{7};
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6;
- R_{5}
- es cicloalquilo C3-C7, que puede contener uno o más dobles enlaces; arilo; o un heterociclo de 5-6 miembros;
- \quad
- en el que cada uno de los anteriores grupos R_{5} puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro y ciano;
- R_{6}
- es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o (CH_{2})_{p}ZR_{7};
- R_{7}
- es alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, mono o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{5};
m y n son independientemente 0 ó
1;
- p
- es 0 o un número entero de 1 a 4;
- q
- es 1 ó 2;
- Z
- es un enlace, O, NH o S.
\newpage
2. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (IVa),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} son como se define en la reivindicación
1.
3. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (IVb),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} son como se define en la reivindicación
1.
4. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (IVc),
en la que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} son como se define en la reivindicación
1.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en los que R_{2} y R_{3} no son
simultáneamente hidrógeno; y R_{4} es hidrógeno.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en los que R_{1} es un grupo alquilo
C1-C3 o un grupo haloalquilo
C1-C3.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que
R es un grupo arilo seleccionado de:
2,4-diclorofenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
2,4,5-trimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2-metil-4-metoxifenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2-metil-4-trifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-clorofenilo,
3-metoxi-4-clorofenilo,
2,5-dimetoxi-4-clorofenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-clorofenilo,
2,4-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometil-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-metoxifenilo,
2-bromo-4-isopropilfenilo,
2-metil-4-cianofenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
4-dimetilamino-6-metilpiridin-3-ilo,
6-dimetilaminopiridin-3-ilo
y
4-dimetilaminopiridin-3-ilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, seleccionado del grupo que consiste en:
1-(4-metoxi-2-metilfenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,8-triaza-acenaftileno;
1-(2,4-dimetilfenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,8-triaza-acenaftileno;
1-(2-cloro-4-metilfenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,8-triaza-acenaftileno;
9-(2,4-dimetilfenil)-2-metil-4-(1-propilbutil)-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,4,9-triaza-fenaleno;
9-(4-metoxi-2-dimetilfenil)-2-metil-4-(1-propilbutil)-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,4,9-triaza-fenaleno.
9. El uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para
su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
en los que están implicados los receptores de CRF.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 9 en la preparación de un medicamento para su uso en
el tratamiento de la depresión y ansiedad.
11. El uso de un compuesto según la
reivindicación 9 en la preparación de un medicamento para su uso en
el tratamiento de IBS (enfermedad del intestino irritable) e IBD
(enfermedad del intestino inflamatoria).
12. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en
mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para su uso en terapia.
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