BRPI0609695A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODOS PARA TRATAR UMA DOENçA E UM PACIENTE SOFRENDO UMA TERAPIA. A presente invenção é dirigida a compostos que são inibidores de cisteina proteases, particularmente, catepsinas B, K, L, F e S e são, assim, utilizáveis no tratamento de doenças mediadas por estas proteases. A presente invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e processos para sua preparação.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇA E UM PACIENTE SOFRENDO UMA TERAPIA" REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de pedido de patente provisório no. 60/663 970, depositado em 21 de março de 2005 e pedido de patente provisório no. 60/684 623, depositado em 24 de maio de 2005, ambos sendo incorporados aqui por referência.
DECLARAÇÃO COM RELAÇÃO AOS DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO COM FINANCIAMENTO FEDERAL
NÃO APLICÁVEL
REFERÊNCIA A UM APÊNDICE DE "LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA", UMA TABELA OU UMA LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR APRESENTADOS EM UM DISCO COMPACTO
NÃO APLICÁVEL
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a compostos que são inibidores de cisteína proteases, particularmente catepsinas Β, K, L, F e S e são, assim, utilizáveis no tratamento de doenças mediadas por estas proteases. A presente invenção é também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e processos para preparar as mesmas.
ESTADO DA TÉCNICA
As cisteína proteases representam uma classe de peptidases caracterizadas pela presença de um resíduo de cisteína no sítio catalítico da enzima. As cisteína proteases são associadas com a degradação normal e processamento de proteínas. A atividade aberrante de cisteína proteases, por exemplo, como um resultado de aumentada expressão ou melhorada ativação, no entanto, pode ter conseqüências patológicas. Neste aspecto, algumas cisteína proteases são associadas com vários estados doentios, incluindo artrite, distrofia muscular, inflamação, invasão de tumor, glomerulonefrite, malária, doença períodontal, leucodistrofia metacromática e outros. Por exemplo, os níveis de catepsina B aumentados e re-distribuição da enzima são encontrados em tumores, assim, sugerindo um papel para a enzima na invasão e metástase do tumor. Além disso, a atividade de catepsina B aberrante está implicada em tais estados doentios como artrite reumatóide, osteoartrite, pneumocystis carinii, pancreatite aguda, doença das vias aéreas inflamatória, e distúrbios dos ossos e juntas.
A expressão proeminente de catepsina K em osteoclastos e células multinucleadas relacionadas com osteoclastos e sua atividade colagenolítica elevada sugere que a enzima está envolvida em ressorção óssea mediada por osteoclastos e, assim, em anormalidades do osso, como tal ocorre em osteoporose. Além disso, a expressão de catepsina K no pulmão e sua atividade elastinolítica sugerem que a enzima desempenha um papel em distúrbios pulmonares também.
Catepsina L está implicada em proteólise lisossomal normal, assim como em vários estados doentios, incluindo, mas não são limitados a metástase de melanomas. Catepsina S está implicada em mal de Alzheimer e alguns distúrbios autoimunes, incluindo, mas não são limitados a diabete de início juvenil, esclerose múltipla, pênfigo vulgar, doença de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, dor neuropática, e tiroidite de Hashimoto. Além disso, catepsina S está implicada em distúrbios alérgicos, incluindo, mas não são limitados a asma, e respostas imunes alogenêicas, incluindo, mas não são limitados a rejeições de transplantes de órgãos ou enxertos de tecidos.
Tendo em vista o número de doenças em que é reconhecido que um aumento na atividade de cisteína protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença, moléculas que inibem a atividade desta classe de enzimas, particularmente moléculas que inibem catepsinas Β, K, L, F e/ou S, irão assim ser utilizáveis como agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, esta invenção é dirigida a um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde:
R1 é hidrogênio ou alquila;
R2 é cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, ou halo;
R3 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;
R4 é alquila; ou
R3 e R4 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são fixados formam cicloalquileno opcionalmente substituído com um a quatro fluoro ou heterocicloalquileno opcionalmente substituído com alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou haloalquila;
R5 é alquila, haloalquila opcionalmente substituída com cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroaralquila, heterocicloalquilalquila, -(alquileno)-X-R9 (onde X é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, ou -NHSO2- e R9 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila), ou - (alquileno)-X1-(haloalquileno)-R10 (onde X1 é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, ou -NHSO2- e R10 é cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila), em que o anel aromático ou alicíclico em R5 é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, acilalquila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, heterocicloalquiloxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (onde R11 é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em R0 é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, alquilsulfonila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo;
R6 é haloalquila;
R7 é hidrogênio, alquila, ou haloalquila; e
R8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila fixado via um átomo de carbono em que o anel aromático ou alicíclico em R8 é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Re independentemente selecionado dentre alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, carbóxi, ciano, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, aminocarbonila, ou aminossulfonila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um segundo aspecto, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura com um ou mais excipientes apropriados.
Em um terceiro aspecto, esta invenção é dirigida a um método para tratar uma doença em um animal mediado por cisteína proteases, em particular catepsina S, cujo método compreende a administração ao animal de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura com um ou mais excipientes apropriados.
Em um quarto aspecto, esta invenção é dirigida a processos para preparar compostos de fórmula (I).
Em um quinto aspecto, esta invenção é dirigida a um método para tratar um paciente sofrendo uma terapia em que a terapia causa uma resposta imune, preferivelmente uma resposta imune deletéria, no paciente compreendendo a administração ao paciente de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferivelmente, a resposta imune é mediada por moléculas MHC classe II. O composto desta invenção pode ser administrado anterior a, simultaneamente, ou após a terapia. Preferivelmente, a terapia envolve o tratamento com um agente biológico. Preferivelmente, a terapia envolve tratamento com uma molécula pequena.
Preferivelmente, o agente biológico é uma proteína, preferivelmente um anticorpo, mais preferivelmente um anticorpo monoclonal. Mais preferivelmente, o agente biológico é Remicade®, Refacto®, Referon-A®, fator VIII, fator VII, Betaseron®, Epogen®, Enbrel®, interferon beta, Botox®, Fabrazyme®, Elspar®, Cerezyme®, Myobloc®, Aldurazyme®, Verluma®, interferon alfa, Humira®, Aranesp®, Zevalin® ou OKT3.
Preferivelmente, o tratamento envolve o uso de heparina, heparina de peso molecular baixo, procainamida ou hidralazina.
Em um sexto aspecto, esta invenção é dirigida a um método para tratar resposta imune em um animal que é causada por administração de um agente biológico ao animal cujo método compreende a administração ao animal em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um sétimo aspecto, esta invenção é dirigida a um método de conduzir uma experiência clínica para um agente biológico compreendendo a administração ao indivíduo participando na experiência clínica de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o agente biológico.
Em um oitavo aspecto, esta invenção é dirigida a um método de tratar profilaticamente um paciente sofrendo tratamento com um agente biológico com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar a resposta imune causada pelo agente biológico no paciente.
Em um nono aspecto, esta invenção é dirigida a um método de determinar a perda na eficácia de um agente biológico em um animal devido à resposta imune causada pelo agente biológico compreendendo a administração do agente biológico ao animal na presença e na ausência de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um décimo aspecto, esta invenção é dirigida a um método de melhorar a eficácia de um agente biológico em um animal compreendendo a administração do agente biológico ao animal com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um décimo primeiro aspecto, esta invenção é dirigida ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento. Preferivelmente, o medicamento é para uso no tratamento de uma doença mediada por catepsina S.
Em um décimo segundo aspecto, esta invenção é dirigida ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para terapia de combinação com um agente biológico, em que o composto desta invenção trata a resposta imune causada pelo agente biológico. Preferivelmente, o composto (s) da invenção é administrado anterior à administração do agente biológico. Preferivelmente, o composto (s) da invenção é administrado concomitantemente com o agente biológico. Preferivelmente, o composto (s) da invenção é administrado após a administração do agente biológico.
Descrição detalhada da invenção
Definições:
Salvo indicado em contrário, os seguintes termos usados no relatório e reivindicações são definidos para os fins deste pedido e têm os seguintes significados.
"Alieiclico" significa uma porção caracterizada por arranjo dos átomos de carbono em estruturas de anel não aromático fechadas, por exemplo, por anéis cicloalquila e heterocicloalquila, como definido aqui.
"Alquila" representada sozinha significa um radical alifático reto ou ramificado, saturado contendo de um a oito átomos de carbono, salvo indicado em contrário por exemplo, alquila inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, e outros.
"Alquileno", salvo indicado em contrário, significa um radical divalente alifático reto ou ramificado, saturado tendo o número de um a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), trimetileno (-CH2CH2CH2-), tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-) 2- metiltetrametileno (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametileno (- CH2CH2CH2CH2CH2-), e outros.
"Alquilsulfonila" significa radical -SO2 onde R é alquila, como definido aqui por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, e outros.
"Alquilsulfonilamino" significa radical -NHSO2R onde R é alquila, como definido aqui por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, e outros. "Alcóxi" refere-se a um radical -OR onde R é um grupo alquila como definido acima por exemplo, metóxi, etóxi, e outros.
"Alcoxialquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos com pelo menos um grupo alcóxi, preferivelmente um ou dois grupos alcóxi, como definido acima, por exemplo, 2-metóxi-etila, 1-, 2-, ou 3-metoxipropila, 2-etoxietila, e outros.
"Alcoxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR onde R é um grupo alquila como definido acima por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e outros.
"Aminoalquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído com pelo menos um, preferivelmente um ou dois, -NRR' onde R é hidrogênio, alquila, acila, hidroxialquila, alcoxialquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicloalquilalquila e R' é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminocarbonila, ou aminossulfonila, como definido aqui por exemplo, aminometila, metilaminoetila, dimetilaminoetila, 1,3-diaminopropila, acetilaminopropila, e outros.
"Acila" refere-se a um radical -COR onde R é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou heterocicloalquila, como definido aqui, por exemplo, formila, acetila, trifluoroacetila, benzoíla, piperazin-l-ilcarbonila, e outros. Quando R é alquila, ele é referido, neste pedido, como alquilcarbonila.
"Acilalquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído com pelo menos um, preferivelmente um ou dois, grupo (s) acila, como definido aqui por exemplo, metilcarbonilmetila, benzoiletila, piperidin-l-ilcarbonilmetila ou etila, e outros.
"Aminocarbonila" significa radical -CONRR' onde R e R1 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou heterocicloalquilalquila ou R e R' juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam heterocicloamino, como definido aqui.
"Aminossulfonila" significa radical -SO2NRR' onde ReR' são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou heterocicloalquilalquila ou R e R1 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam heterocicloamino, como definido aqui.
"Animal" inclui humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos, cervos e outros) e não mamíferos (por exemplo, pássaros, e outros).
"Aromático" refere-se a uma porção em que os átomos constituintes completam um sistema de anel insaturado, todos os átomos no sistema de anel são sp2 hibridizados e o número total de elétrons pi é igual a 4n+2.
"Arila" refere-se a um conjunto de anel monocíclico ou bicíclico fundido contendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel em que cada anel é aromático por exemplo, fenila ou naftila.
"Arilóxi" refere-se a um radical -O-R onde R é arila como definido acima por exemplo, fenóxi, naftilóxi, e outros.
"Ariloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR onde R é arila como definido acima por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila, e outros. "Aralquila" refere-se a um radical -(alquileno)-R onde R é arila como definido acima por exemplo, benzila, fenetila, e outros.
"Aralquilóxi" refere-se a um radical -OR onde R é aralquila como definido acima por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, e outros.
"Aralquiloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR onde R é aralquila como definido acima por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, e outros.
"Agente biológico" significa um agente terapêutico originalmente derivado de organismos vivos para o tratamento ou controle de uma doença. Exemplos incluem, mas não são limitados a proteínas (derivado recombinante e plasma), anticorpos monoclonal ou policlonal, humanizado ou murino, toxinas, hormônios, e outros. Agentes biológicos se encontram atualmente disponíveis para o tratamento de uma variedade de doenças como câncer, artrite reumatóide, e hemofilia.
"Carbóxi" refere-se ao radical -C(O)OH.
"Cicloalquila" refere-se a um anel monocíclico monovalente saturado contendo de três a oito átomos de carbono no anel por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e outros.
"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical -(alquileno)-R onde Ré cicloalquila como definido acima por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutiletila, ciclobutilmetila, e outros.
"Cicloalquiloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR onde R é cicloalquila como definido acima por exemplo, ciclopropiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, e outros.
"Cicloalquileno" refere-se a um anel monocíclico divalente saturado contendo de três a oito átomos de carbono no anel. Por exemplo, o caso em que "R3 e R4 juntos com o átomo de carbono aos quais ambos R1 e R2 são fixados formam cicloalquileno" inclui, mas não é limitado ao seguinte: <formula>formula see original document page 12</formula>
"Doença" especificamente inclui qualquer condição não saudável de um animal ou parte do mesmo e inclui uma condição que pode ser causada por, ou incidente a terapia médica ou veterinária aplicada ao animal, isto é, os "efeitos colaterais" de tal terapia.
"Derivado" significa um agente similar que pode ser traçado para este fim.
"Resposta imune deletéria" significa uma reposta imune que evita o tratamento eficaz de um paciente ou causa doença em um paciente. Como um exemplo, a dosagem de um paciente com um anticorpo de murinos ou como uma terapia ou um agente diagnóstico causa a produção de anticorpos anticamundongo humanos que evita ou interfere com os tratamentos subseqüentes. A incidência de formação de anticorpos versus monoclonais de murinos puros pode exceder 70%. (ver Khazaeli, Μ. B .et al. J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. et al. Câncer Biother. 1994, 9, pp 17- 28; e Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208). Exemplos adicionais de agentes conhecidos que sofrem de respostas imunes deletérias são fatores de coagulação sangüíneo como fator VIII. Quando administrado em pacientes com hemofilia A, o fator VIII restaura a capacidade do sangue de coagular. Apesar do fator VIII ser uma proteína humana, ela ainda elícita uma resposta imune em hemofílicos como o fator VIII endógeno não está presente em seu sangue e assim aparece como um antígeno estranho ao sistema imune. Aproximadamente 29-33% de pacientes novos irão produzir anticorpos que ligam e neutralizam o fator VIII terapeuticamente administrado (ver Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276). Estes anticorpos neutralizantes requerem a administração de quantidades grandes de fator VIII a fim de manter os parâmetros de coagulação sangüínea normal; um regime caro de tratamento a fim de induzir a tolerância imune (ver Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97). Outro exemplo imunogênico são vetores adenovirais. Terapia retroviral permanece experimental e é de utilidade limitada. Uma razão é que a aplicação de um vírus terapêutico gera uma resposta imune capaz de bloquear qualquer administração subseqüente do mesmo ou vírus similar {ver Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015). Isto assegura que terapias retrovirais devem ocorrer com base em expressão transiente de uma proteína ou a incorporação direta de seqüência viral no genoma hospedeiro. Pesquisa dirigida identificou epítopos de neutralização viral múltipla reconhecidos por anticorpos hospedeiros (ver Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397) sugerindo que modificações virais não serão suficientes para superar este obstáculo. Esta invenção irá permitir um processo pelo qual uma terapia adenoviral terá utilidade para aplicação repetida. Outro exemplo de um agente imunogênico que elícita anticorpos neutralizantes é o agente Botox cosmético bem conhecido. A proteína de toxina botulina é purificada da fermentação de Clostridium botulinum. Como um agente terapêutico, ele é usado para distúrbios musculares como distonia cervical além de aplicação cosmética. Após repetida exposição, os pacientes geram anticorpos neutralizantes à toxina que resulta em uma eficácia reduzida (ver Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73 e Rollnik, J. D. et al Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4). Uma "resposta imune deletéria" também engloba doenças causadas por agentes terapêuticos. Um exemplo específico disto é a resposta imune para terapia com eritropoietina humana recombinante (EPO). Eritropoietina é usada para estimular o crescimento ou de células vermelhas e restaura a contagem de células de sangue vermelhas em pacientes que sofreram quimioterapia ou diálise. Uma porcentagem pequena de pacientes desenvolve anticorpos para EPO e subseqüentemente não são respondentes a EPO tanto terapeuticamente administrado como EPO endógeno sozinho (ver Casadevall, N. et al, NEJM. 2002, 346, pp 469-475). Eles contraem um distúrbio, aplasia de células vermelhas puras, em que a produção de células vermelhas é severamente diminuída (ver Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586). Esta complicação de terapia EPO é letal se não for tratada. Outro exemplo específico é o anticorpo de murinos, OKT3 (a.k.a., Orthoclone) um anticorpo monoclonal dirigido para domínio CD-3 de células T ativadas. Em experiências clínicas, 20-40% dos pacientes administrados com OKT3 produzem anticorpos versus a terapia. Estes anticorpos, além de neutralizarem a terapia, também estimulam uma reação imune no hospedeiro forte. A reação imune é severa o suficiente de modo que pacientes com títulos elevados de anticorpos anticamundongo humanos são especificamente limitados de tomar o fármaco (ver o rótulo da embalagem de Orthoclone). Um exemplo final é um anticorpo humano terapêutico. Humira® é um anticorpo monoclonal dirigido contra TNF e é usado para tratar pacientes com artrite reumatóide.
Quando tomado dozinho, -12% dos pacientes desenvolvem anticorpos neutralizantes. Além disso, uma porcentagem pequena dos pacientes que recebem a fármaco também contraem uma condição semelhante a lupus eritematoso sistêmico, que é uma resposta imune mediada por IgG induzida pelo agente terapêutico (ver o rótulo da embalagem de Humira).
Outro exemplo de "resposta imune deletéria" é uma reação do hospedeiro para fármàcos de moléculas pequenas. Os versados na técnica sabem que algumas estruturas químicas irão conjugar com proteínas hospedeiras para estimular reconhecimento imune (ver Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377 e Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58.) Uma porção substancial destas reações hospedeiras são mediadas por IgG. "Respostas imunes deletérias" específicas que são mediadas por IgG incluem: anemia hemolítica, síndrome de Steven-Johnson e lupus induzido por fármàcos.
"Halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Haloalquila" refere-se a alquila como definido acima, substituída por um ou mais, por exemplo, de um a treze, preferivelmente de um a sete, átomos "halo", como tais termos são definidos neste pedido. Haloalquila inclui mono haloalquila, di-haloalquila, tri-haloalquila, per- haloalquila e outros, por exemplo, clorometila, diclorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, perfluoroetila, 2,2,2-trifluoro-l,l- dicloroetila, e outros.
"Haloalquileno" significa radical alquileno como definido acima em que um a quatro, preferivelmente um ou dois átomos de hidrogênio na cadeia alquileno foi (foram) substituído (s) por átomo (s) de flúor.
"Haloalcóxi" refere-se a um radical -OR onde R é grupo haloalquila como definido acima por exemplo, trifluorometóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, difluorometóxi, e outros.
"Heteroarila" como um grupo ou parte de um grupo denota uma porção monocíclica ou bicíclica aromática de 5 a 10 átomos no anel em que um ou mais, preferivelmente um, dois, ou três, do átomo (s) no anel é(são) selecionado dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, os átomos no anel restantes sendo carbono. Anéis heteroarila representativos incluem, mas não são limitados a, pirrolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, pirazolila, e outros.
"Heteroarilóxi" refere-se a um radical -O-R onde R é heteroarila como definido acima por exemplo, furanilóxi, piridinilóxi, indolilóxi, e outros.
"Heteroariloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)O-R onde R é heteroarila como definido acima por exemplo, piridiniloxicarbonila, pirimidiniloxicarbonila, e outros.
"Heteroaralquila" refere-se a um radical -(alquileno)-R onde R é heteroaríla como definido acima por exemplo, piridinilmetila, 1- ou 2- furaniletila, imidazolilmetila, e outros.
"Heteroaralquilóxi" refere-se a um radical -O-R onde R é heteroaralquila como definido acima por exemplo, piridinilmetilóxi, furaniletilóxi, e outros.
"Heteroaralquiloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)O-R onde R é heteroaralquila como definido acima por exemplo, piridinilmetiloxicarbonila, pirimidinilmetiloxicarbonila, e outros.
"Heterocicloalquila" refere-se a um radical mono ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4, 5 ou 6 átomos de carbono no anel em que um ou mais, preferivelmente um, dois, ou três dos átomos de carbono no anel são substituídos por um heteroátomo selecionado dentre -N=, -N-, -O- -S-, -SO-, ou -S(0)2- e ainda em que um ou dois átomos de carbono no anel são opcionalmente substituídos por um grupo ceto(-CO-). O anel heterocicloalquila é opcionalmente fundido no anel cicloalquila, arila ou heteroarila, como definido aqui. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, imidazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolino- 1-óxido, tiomorfolino-l,l-dióxido, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1 -oxo-tetrahidrotiopiranila, 1,1 -dioxotetratio-piranila, indolinila, piperazinila, piperidila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila,3,4- dihidroisoquinolinila, dihidroindolila, e outros.
Quando o grupo heterocicloalquila contém pelo menos um átomo de anel nitrogênio, ele é referido aqui como "heterocicloamino" e é um subconjunto do grupo heterocicloalquila como definido acima.
"Heterociclilalquileno" refere-se a um grupo heterociclila divalente, como definido neste pedido, por exemplo, o caso em que R3 e R4 juntos com o átomo de carbono aos quais ambos R3 e R4 são fixados formam heterociclilalquileno" inclui, mas não é limitado ao seguinte: <formula>formula see original document page 17</formula>
em que R é um substituinte definido no sumário da invenção
"Heterocicloalquilalquila" refere-se a um radical -(alquileno)- R onde R é heterocicloalquila como definido acima por exemplo, pirrolidinilmetila, tetrahidrofuraniletila, piridinilmetilpiperidinilmetila, e outros.
"Heterocicloalquiloxicarbonila" refere-se a um radical - C(O)OR onde R é heterocicloalquila como definido acima por exemplo, piridiniloxicarbonila, pirimidiniloxicarbonila, e outros.
"Hidróxi" significa radical -OH. Salvo indicado em contrário, os compostos da invenção contendo radicais hidróxi incluem derivados protegidos dos mesmos. Os grupos de proteção apropriados para porções hidróxi incluem benzila e outros.
"Hidroxialquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos com um ou dois grupos hidróxi, desde que se dois grupos hidróxi estiverem presentes, eles não estão ambos no mesmo átomo de carbono. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2- metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3- dihidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-dihidroxibutila, 3,4- dihidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, preferi velmente 2- hidroxietila, 2,3-dihidroxipropila, e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.
"Isômeros" significa compostos de fórmula (I) tendo fórmula molecular idêntica mas que diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens de espelho de um outro são chamados "diastereômeros" e estereoisômeros que são imagens de espelho não superposta são chamados "enanciômeros" ou algumas vezes "isômeros ópticos". Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é chamado um "centro quiral". Um composto com um centro quiral que tem duas formas enancioméricas de quiralidade oposta é chamado uma "mistura racêmica". Um composto que tem mais do que um centro quiral tem 2n_1 pares enancioméricos, onde η é o número de centros quirais. Os compostos com mais que um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, chamada uma "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta deste centro quiral.
Configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes fixados no centro quiral. Enanciômeros são caracterizados pela configuração absoluta de seus centros quirais e descritos pelos regras de seqüenciamento de R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog. Convenções para a nomenclatura estereoquímica, métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (por exemplo, ver "Advanced Organic Chemistry", quarta edição, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Entende-se que os nomes e ilustração usados neste Pedido para descrever compostos de fórmula (I) significam como englobados por todos os estereisômeros possíveis.
"Opcional" ou "opcionalmente" ou "pode ser" significa que o evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que ela não ocorre. Por exemplo, a expressão "em que o anel aromático em Ra é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados entre alquila" significa que o anel aromático pode ou não pode ser substituído com alquila a fim de estar dentro do escopo da invenção.
A presente invenção também inclui derivados de 7V-óxido de um composto de fórmula (I). Derivado de iV-óxido significa um composto de fórmula (I) em que um átomo de nitrogênio está em um estado oxidado (isto é, N—>0), por exemplo, N-óxiáo piridina, e que possui a atividade farmacológica desejada.
"Patologia" de uma doença significa a natureza essencial, causas e desenvolvimento da doença assim como as mudanças estrutural e funcional que resultam dos processos da doença.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é utilizável para preparar uma composição farmacêutica que geralmente é segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui o que é aceitável para uso veterinário, assim como uso farmacêutico humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" significam sais de compostos de fórmula (I) que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros; ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metilsulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidróxi-etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2- eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, 4,4'-metilenobis (ácido 3-hidróxi-2- eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfurico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaítóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e outros.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando prótons acídicos presentes são capazes de reagir com bases orgânicas ou inorgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e outros.
A presente invenção também inclui pró-drogas de um composto de fórmula (I). Pró-droga significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto de fórmula (I). Por exemplo, um éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Alternativamente um éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carbóxi pode ser conversível por hidrólise in vivo para a molécula parental. Esteres apropriados de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi, são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-P-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metilsulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, R-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos. Esteres apropriados de compostos de fórmula (I) contendo um grupo carbóxi, são, por exemplo, os descritos por Leinweber, F.J. Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379. Uma classe especialmente utilizável de ésteres de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi, pode ser formada de porções de ácido selecionadas dentre os descritos por Bundgaard et al, J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507, e inclui benzoatos de (aminometil) substituídos, por exemplo, benzoatos de dialquilamino-metila em que os dois grupos alquila podem estar unidos juntos e/ou separados por um átomo de oxigênio ou por um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído, por exemplo, um átomo de nitrogênio alquilado, mais especialmente benzoatos de (morfolino-metila), por exemplo, benzoatos de 3- ou 4-(morfolinometila), e benzoatos de (4-alquilpiperazin-l-ila), por exemplo, benzoatos de 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-ila).
"Derivados protegidos" significam derivados de compostos de fórmula (I) em que um sítio ou sítios reativos são bloqueados com grupos de proteção. Derivados protegidos de compostos de fórmula (I) são utilizáveis na preparação de compostos de fórmula (I) ou podem ser, sozinhos, inibidores de catepsina S ativos. Uma lista exaustiva de grupos de proteção apropriados pode ser encontrada em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa que quantidade que, quando administrada a um animal para tratar uma doença, é suficiente para ter o efeito como tratamento para a doença.
"Tratamento" ou "tratar" significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui:
(1) prevenir a ocorrência da doença em um animal que pode ser predisposto à doença mas que ainda não experimentou ou demonstrou a patologia ou sintomatologia da doença,
(2) inibir a doença em um animal que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, parando outro desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), ou
(3) melhorar a doença em um animal que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, revertendo a patologia e/ ou sintomatologia)
"Tratamento" ou "tratar" com relação a terapia de combinação isto é, uso com um agente biológico significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui:
(1) prevenir a resposta imune de ocorrer em um animal que pode estar predisposto à resposta imune mas que ainda não experimentou ou exibiu a patologia ou sintomatologia da resposta imune,
(2) inibir a resposta imune em um animal que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da resposta imune (isto é, parando outro desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), ou
(3) melhorar a resposta imune em um animal que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da resposta imune (isto é, reduzindo em grau ou severidade, ou extensão ou duração, as manifestações evidentes da resposta imune ou revertendo a patologia e/ou sintomatologia, por exemplo, reduzindo a ligação e apresentação de peptídeos antigênicos por moléculas MHC de classe II, ativação reduzida de células T e células B, respostas mediadas por células e humoral reduzida e, como apropriado para a resposta imune particular, inflamação reduzida, congestão, dor, necrose, perda reduzida na eficácia de um agente biológico, e outros).
A expressão "em que o anel aromático ou alicíclico em R5 é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,............." na definição de R5 no composto de fórmula (I) significa que todos os anéis aromáticos e alicíclicos dentro do escopo de R5 diretamente ou indiretamente fixado (por exemplo, R5 é cicloalquilalquila, -alquileno-X-R9 onde X é como definido no sumário da invenção e R9 é arila, aralquila, etc,..) são opcionalmente substituídos com Ra, ou Rb e Rc, ou R0 sozinho.
Formas de realização preferidas
I. Certos compostos de fórmula (I) dentro do escopo mais amplo especificado no sumário da invenção são preferidos. Por exemplo:
(A) Um grupo preferido de compostos é um em que:
R1 é hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio; R2é ciclopropila, 1-feniletil [-CH(C6H5)CH3], ou lH-razol- 5-ila; preferivelmente ciclopropila.
(1) Dentro do grupo (A) preferido acima e grupo mais preferido aí contido, um grupo mais preferido de compostos é um em que R é hidrogênio e R4 é alquila, preferivelmente metila, etila, propila ou butila, mais preferivelmente R4 é etila ou propila.
(2) Dentro do grupo (A) preferido acima e grupo mais preferido aí contido, um grupo mais preferido de compostos é um em que R é alquila, preferivelmente metila ou etila e R4 é alquila, preferivelmente metila, etila, propila ou butila, mais preferivelmente R4 é metila. Preferivelmente, R3 eR4 são metila.
(3) Dentro do grupo (A) preferido acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que
R3 e R4 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são fixados formam cicloalquileno, preferivelmente ciclopropileno, ciclopentileno, ou ciclo- hexileno, mais preferivelmente ciclopropileno.
(4) Dentro do grupo (A) preferido acima e grupo mais preferido aí contido, um grupo mais preferido de compostos é um em que R e R4 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são fixados formam piperidin-4-ila substituída no átomo de nitrogênio com etila, 2,2,2- trifluoroetila ou ciclopropila, tetrahidropiran-4-ila, tetrahidrotiopiran-4-ila, ou 1,1 -dioxotetrahidrotiopiran-4-ila.
(i) Dentro dos grupos (A) e A(l-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropila e R7 eR8 são hidrogênio.
(ii) Dentro dos grupos (A) e A(l-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R7 é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, e R8 é hidrogênio.
(iii) Dentro dos grupos (A) e A(1-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R7 é alquila, preferivelmente, metila, etila, ou propila, e R8 é hidrogênio.
(iv) Dentro dos grupos (A) e A(1-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila, e R é arila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re. Preferivelmente R8 é fenila, 4-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5-difluorofenila. Mais preferivelmente, R6 e R7 são trifluorometila e R8 é fenila, 4-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- ou 3,5- difluorofenila.
(iv) Dentro dos grupos (A) e A(l-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, ou 1,1,2,2,3-pentafluoroetila, R é alquila, preferivelmente, metila ou etila, e R8 é arila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re. Preferivelmente R8 é fenila, 4-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5-difluorofenila. Mais preferivelmente, R6 é trifluorometila e R7 é metila e R8 é fenila, 4-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- ou 3,5-difluorofenila.
(v) Dentro dos grupos (A) e A(l-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, difluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R é hidrogênio, e R é arila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re. Preferivelmente R8 é fenila, 4-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- ou 3,5-difluorofenila. Mais preferivelmente, R é trifluorometila e R é fenila, 4-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5-difluorofenila, preferivelmente 2,4-difluorofenila.
(vi) Dentro os grupos (A) e A(l-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R7 é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila, e R é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re. Preferivelmente R8 é indol-5-ila, benzoxazol-5-ila, tiofen-3- ila, tiofen-2-ila, furan-2-ila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, imidazol- 5-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, pirimidin-5-ila, pirimidin-4-ila, piridazin- 4-ila, isoxazol-4-ila, imidazol-2-ila, [l,2,3]tiadiazol-4-ila, imidazol-4-ila, pirazol-4-ila, tiazol-2-ila, pirazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila opcionalmente substituída com uma ou duas metila.
(vii) Dentro dos grupos (A) e A(l-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R é alquila, preferivelmente, metila ou etila, e R8 é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re.
Preferivelmente R8 é indol-5-ila, benzoxazol-5-ila, tiofen-3-ila, tiofen-2-ila, furan-2-ila, piridina-4-ila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, imidazol-5-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, pirimidin-5-ila, pirimidin-4-ila, piridazin-4-ila, isoxazol-4-ila, imidazol-2-ila, [l,2,3]tiadiazol-4-ila, imidazol-4-ila, pirazol-4- ila, tiazol-2-ila, pirazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila opcionalmente substituída com uma ou duas metila.
(viii) Dentro dos grupos (A) e A(l-4) preferidos acima e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo mais preferido de compostos é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R é hidrogênio, e R é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re. Preferivelmente R8 é indol-5-ila, benzoxazol-5-ila, tiofen-3-ila, tiofen-2-ila, furan-2-ila, piridin-4- ila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, imidazol-5-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, pirimidin-5-ila, pirimidin-4-ila, piridazin-4-ila, isoxazol-4-ila, imidazol-2-ila, [l,2,3]tiadiazol-4-ila, imidazol-4-ila, pirazol-4-ila, tiazoI-2-ila, pirazol-4-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila opcionalmente substituída com uma ou duas metila.
(a) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é cicloalquilalquila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Ra independentemente selecionados dentre alquila ou halo ou um Rc selecionado dentre aralquila ou heteroaralquila, preferivelmente 1-metilciclopentilmetila, 1-metilciclo-hexilmetila, 1- metilciclobutilmetila, l-metil-3,3-difluorociclobutilmetila, l-metil-4,4- difluorociclo-hexilmetila, 1 -benzil-ciclopropilmetila, 1 -tiazol-2- ilmetilciclopropilmetila, ou 1 -metil-3,3 -difluorociclopentilmetila.
(b) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(l-viii) e A(i-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é alquila, preferivelmente 2,2- dimetilpropila, 3,3-dimetilpentila, 2,2,3,3-tetrametilbutila.
(c) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(l-viii) e A(i-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é haloalquila, preferivelmente 2,2- dicloroetila, 3,3,3-trifluoropropila, 2,2- trifluorometiletila, ou 2,2,2- trifluoroetila.
(d) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é haloalquila substituída com arila, heteroarila ou heterocicloalquila, preferivelmente 2,2-difluoro-3-fenilpropila, 2,2-difluoro-3 -tetrahidropiran-4-ilpropila, 2,2-difluoro-3 - morfolin-4- ilpropila, 2,2-difluoro-3-piridin-2-ilpropila, 2,2-difluoro-3-piridin-3-ilpropila, ou 2,2-dicloro-3-fenilpropila.
(e) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é aralquila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois R independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, heterocicloalquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (onde R11 é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo. Preferivelmente, R5 é benzila, 4-metoxibenzila, 3,4-diclorobenzila, 2- clorobenzila, 4-etoxibenzila, bifen-4-ilmetila, naflt-l-ilmetila, naft-2-ilmetila, 4-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4-fluorobenzila, 2-fenetila, 4-hidroxibenzila, 2-(4-hidroxifenil) etila, 2,6-difluorobenzila, bifenil-3-ilmetila, 3-fenilpropila, ou 2,2-dimetil-3-fenilpropila. Preferivelmente, R5 é 2-clorobenzila, 3- clorobenzila, ou 4-fluorobenzila.
(f) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é heteroaralquila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (onde R11 é alquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo. Preferivelmente, R5 é 2-bromotiofen-5-ilmetila, piridin-4-ilmetila, ou 2,2-dimetil-3-piridin-3-ilpropila.
(g) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos,, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 onde R9 é alquila, preferivelmente R5 é metilsulfonilmetila, etilsulfonilmetila, propil-1- sulfonilmetila, 2-metilpropilsulfonilmetila, 2-metil-sulfoniletila, ou 2- etilsulfoniletila. (h) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 onde R9 é arila ou aralquila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (onde R11 é alquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em R0 é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo. Preferivelmente R5 é 2-difluorometoxifenil-metanossulfonilmetila, 2- fenilsulfoniletila, 4-fluorofenilmetanossulfonilmetila, 4- aminocarbonilfenilmetanossulfonilmetila, 4-piperazin-1 - ilfenilmetanossulfonilmetila, 2-fluorofenilmetanossulfonilmetila, 3- fluorofenilmetanossulfonilmetila, 2,4,6-trifluorofenilmetanossulfonilmetila, 2-, 3-, ou 4-trifluorometilfenilmetanossulfonil-metila, fenilmetanossulfonilmetila, 2-(2-, 3-, ou 4-trifluorometilfenil) sulfoniletila, ou 2-(2-, 3-, ou 4-fluorofenil) sulfoniletila.
(i) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 onde R9 é heteroarila ou heteroaralquila opcionalmente substituído com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (onde R11 é alquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo. Preferivelmente R5 é piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, piridin-3- ilmetanossulfonilmetila, piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, 3- difluorometoxipiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-difluorometoxipiridin-3- ilmetanossulfonilmetila, 4-difluorometoxipiridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 3- difluorometoxipiridin-4-ilmetanossulfonilmetila, pirimidin-2- ilmetanossulfonilmetila, pirimidin-5-ilmetanossulfonilmetila, 3- trifluorometilpiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-trifluorometilpiridin-3- ilmetanossulfonilmetila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 2- fluorofuran-5-ilmetanossulfonilmetila, 2-metiltiazol-4- ilmetanossulfonilmetila, furan-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-piridin-2- iletanossulfonilmetila, 2-piridin-3-iletanossulfonilmetila, 2-piridin-4-iletano- sulfonilmetila, 2-piridin-3-ilsulfoniletila, 2-piridin-4-ilsulfoniletila, 3-piridin- 3-ilsulfonilpropila, 1,3, 5-triazin-2-ilmetanossulfonilmetila, l,3,4-tiadiazol-2- ilmetanossulfonilmetila, oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, tiazol-5-ilmetano- sulfonilmetila, ou tiazol-2-ilmetanossulfonilmetila.
(j) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 onde R9 é heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (onde R11 é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo. Preferivelmente, R5 é piperidin-1- ilsulfonilmetila ou piperidin-4-ilmetanossulfonilmetila em que o átomo de nitrogênio no anel piperidina é substituído com metila, etila, acetila, metilsulfonila, ou aminossulfonila, tetrahidropiran-4-ilsulfonilmetila, tetrahidropiran-4-ilsulfonilmetila, 1,1 -dioxotetrahidrotiopiran-4- ilmetanossulfonilmetila, ou morfolin-4-ilmetanossulfonil-metila.
(k) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, um grupo ainda mais preferido de compostos é um em que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 onde R9 é cicloalquilalquila, preferivelmente R5 é ciclopropilmetilsulfonilmetila.
(1) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, R5 é etilsulfonilmetila, 2-metissulfoniletila, 2-metilpropilsulfonilmetila, benzenossulfonilmetila, 2- fenilsulfoniletila, naft-2-ilmetanossulfonilmetila, bifenil-2- ilmetanossulfonilmetila, bifenil-4-ilmetanossulfonilmetila, fenilmetanossulfonilmetila, 2-fenilmetanossulfoniletila, 4-terc- butilfenilmetanossulfonilmetila, 2-fluoro-fenilmetanossulfonilmetila, 3 - fluorofenilmetano-sulfonilmetila, 4-fluorofenilmetanossulfonilmetila, 2- clorofenilmetanossulfonilmetila, 3-clorofenilmetanossulfonilmetila, 4- clorofenilmetanossulfonilmetila, 2-metoxifenilmetanossulfonilmetila, 4- metoxifenilmetanossulfonilmetila, 2- trifluorometoxifenilmetanossulfonilmetila, 3 - trifluorometoxifenilmetanossulfonil-metila, 4-trifluorometoxifenilmetano- sulfonilmetila, 2-trifluorometilfenil-metanossulfonilmetila, 3- trifluorometilfenilmetanossulfonilmetila, 4- trifluorometilfenilmetanossulfonilmetila, 2-cianofenilmetanossulfonilmetila, 3-cianofenilmetanossulfonilmetila, 2-bromofenilmetanossulfonilmetila, 2- metilfenilmetanossulfonilmetila, 3-metilfenilmetanossulfonilmetila, 4- metilfenilmetanossulfonilmetila, 2-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil) etila, 2-(3-trifluorometoxibenzenossulfonil) etila, 2-(2- trifluorometoxibenzenossulfonil)-etila, 2- difluorometoxifenilmetanossulfonilmetila, 3-difluorometoxifenilmetano- sulfonilmetila, 4-difluorometoxifenilmetanossulfonilmetila, 2-(4- difluorometoxibenzenossulfonil) etila, 2-(2-difluorometoxibenzenossulfonil) etila, 2-(3-difluorometoxibenzenossulfonil) etila, 3-cloro-2- fluorofenilmetanossulfonilmetila, 3,5-dimetilfenilmetanossulfonilmetila, 3,5- bis-trifluorometilfenil-metanossulfonilmetila, 2,5- difluorofenilmetanossulfonilmetila, 2,6-difluorofemlmetanossulfonilmetila, 2,3 -difluorofenilmetanossulfonilmetila, 3,4- difluorofenilmetanossulfonilmetila, 2,4-difluorofenilmetanossulfonilmetila, 2.5-diclorofenilmetanossulfonilmetila, 3,4-diclorofenilmetanossulfonilmetila, 2.6-diclorofenilmetanossulfonilmetila, 2-fluoro-3- metilfenilmetanossulfonilmetila, 4-fluoro-2-
trifluorometoxi fenilmetanossulfoni lmeti la, 2-fluoro-6-tiifluorometil-
fenilmetanossulfonilmetila, 2-fluoro-3-
trifluorometilfenilmetanossulfonilmetila, 2-fluoro-4-
trifluorometilfenilmetanossulfonilmetila, 2-fluoro-5 -trifluorometil-
fenilmetanossulfonilmetila, 4-fluoro-3 -
trifluorometilfenilmetanossulfonilmetila, 2-cloro-5-
trifluorometilfenilmetanossulfonilmetila, 2,4,6-trifluorofenilmetano-
sulfonilmetila, 2,4,5-trifluorofenilmetanossulfonilmetila, 2,3,4-trifluorofenil- metanossulfonilmetila, 2,3,5-trifluorofenilmetanossulfonilmetila, 2,5,6- trifluorofenilmetanossulfonil-metila, 3,4,5-
trimetoxifenilmetanossulfonilmetila, pirídin-2-ilmetanossulfonilmetila,
piridin-3 -ilmetanossulfonilmetila, piridin-4-il-metanossulfonilmetila, 2- (piridin-2-ilsulfonil) etila, 2-(piridin-4-ilsulfonil) etila, oxipiridin-2- ilmetanossulfonilmetila, ciclo-hexilmetanossulfanilmetila, ciclo- hexilmetanossulfonilmetila, ciclopropilmetanossulfonilmetila, tiofeno-2- sulfonilmetila, 5-clorotien-2-ilmetanossulfonilmetila, ou 3,5-dimetil- isoxazol-4-ilmetanossulfonilmetila.
(m) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, R5 é 1- etoxicarbonilpiperidin-4-ilmetila, 1 -metilpiperidin-4-ilmetila, 2- tetrahidropiran-4-iletila, pirrolidin-l-ilmetila, piperidin-l-ilmetila, morfolin-4- ilmetila, 2-morfolin-4-iletila, tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxo- tiomorfolin-4- ilmetila, l,l-dioxotiomorfolin-4-ilmetila, tetrahidrotiopiran-4-ilmetila, 1- oxotetrahidrotiopiran-4-ilmetila, l,l-dioxotetrahidrotiopiran-4-ilmetila, 1- metilpiperazin-4-ilmetila, benziloximetila, etoximetila, isopropiloximetila, 2- piperidin-l-il-etila, 2-pirrolidin-l-iletila, fórc-butiloximetila, imidazol-4- ilmetila, indol-3-ilmetila, indol-2-ilmetila, l-benzil-imidazol-4-ilmetila, 4-etil- 4-metilpiperidin-l-ilmetila, indol-l-ilmetila, l-metil-piperidin-2-ilmetila, 2,2,- difluoro-3-tien-2-ilmetila, ou piridin-4-ilmetila.
(η) Dentro dos grupos (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) preferidos acima, e grupos mais preferidos aí contidos, R5 é 3,5- dimetilisoxazol-4-ilmetanossulfonilmetila; 2-CF3metilfenilmetano- sulfonilmetila, 3-CF3piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-F-furan-5- ilmetanossulfonil-metila, 2-metiltiazol-4-ilmetanossulfonilmetila,
tetrahidropiran-4-ilmetano-sulfonilmetila, 1,1 -dioxo-1 λ6- hexahidrotiopiran-4- ilmetanossulfonilmetila, 1 -etilpiperidin-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-oxo- tetrahidropirimidin-4-ilmetano-sulfonilmetila,1-etil-2-oxopiperidin-4- ilmetanossulfonilmetila, l-acetilpiperidin-4-ilmetanossulfonilmetila, 1- etoxicarbonilpiperidin-4-ilmetanossulfonilmetila, l-metilsulfonilpiperidin-4- ilmetanossulfonilmetila, 1 -ciclopropilpiperidin-4-ilmetano-sulfonilmetila, 1 - acetilazetidin-3-ilmetanossulfonilmetila,1-etoxicarbonilazetidin-3- ilmetanossulfonilmetila, 1 -metilsulfonilazetidin-3-ilmetanossulfonilmetila, 1 - etilazetidin-3-ilmetanossulfonilmetila,-ciclopropilazetidin-3- ilmetanossulfonilmetil furan-2-ilmetanossulfonilmetila, difluoro-(4- fluorofenil)metanossulfonilmetila, difluoro-(pirazin-2- il)metanossulfonilmetila, difluoro-(2-difluorometoxifenil)- metanossulfonilmetila,1-acetilpiperidin-4-ilsulfonilmetila, 1- etoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfonilmetila, 1 -ciclopropillpiperidin-4- ilsulfonilmetila, 2-(piridin-2-il)etanossulfonil-metila, 2-(piridin-3- il)etanossulfonilmetila, 2-(piridin-4- il) etanossulfonilmetila, 3-(piridin-2- il)propanossulfonilmetila, 2,6- difluorofenilmetanossulfonila, [1.3.5]triazin-2- ilmetanossulfonilmetila, [1.3.4]tiadiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, oxazol-5- ilmetano-sulfonilmetila,tiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4- fluorofenilmetanossulfonilmetila,4- aminocarbonilfenilmetanossulfonilmetila,4-piperazin-4- ilfenilmetanossulfonilmetila, 5-fluoroindol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4,6- difluoroindol-3 -ilmetanossulfonilmetila,1 -metilindol-3 - ilmetanossulfonilmetila, 4-fluoroindol-3-ilmetanossulfonilmetila, 2-(5- fluoroindol-3-il) etanossulfonilmetila, 2-(4,6-difluoroindol-3-il) etanossulfonilmetila, 2-(l-metilindol-3-il)etanossulfonilmetila, 2-(4- fluoroindol-3-il) etanossulfonilmetila, 2-quinolin-3-iletanossulfonilmetila, 2- quinolin-2-iletanossulfonilmetila, isoquinolin-3-ilmetano-sulfonilmetila, 2- (isoquinolin-3-il)etanossulfonilmetila, 2,4-difluoropiridin-3-ilmetano- sulfonilmetila, 3,4-difluoropiridin-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-(2,4- difluoropiridin-3-il) etanossulfonilmetila, 2-(3,4-difluoropiridin-4-il) etanossulfonilmetila, fluoro-(2,4-difluoropirídin-3-il) metanossulfonilmetila, fluoro-(3,4-difluoropiridin-4-il) metano-sulfonilmetila, 2,4-diCF3piridin-3- ilmetanossulfonilmetila, 3,4-diCF3piridin-4-ilmetano-sulfonilmetila, 2-(2,4- diCF3piridin-3-il) etanossulfonilmetila, 2-(3,4-diCF3piridin-4- il)etanossulfonilmetila, fluoro-(2,4-diCF3piridin-3-il) metanossulfonilmetila, fluoro-(3,4-diCF3piridin-4-il) metanossulfonilmetila, 4-F-piridin-3- ilmetanossulfonilmetila, 3-F-piridin-5-ilmetanossulfonilmetila, 2-F-piridin-5- ilmetanossulfonilmetila, 2-F-piridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 5-F-piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-F-piridin-2-ilmetano-sulfonilmetila, 4-F-1 - oxopiridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-F-1 -oxopiridin-5-ilmetano- sulfonilmetila, 2-F-1 -oxopiridin-5-ilmetanossulfonilmetila, 2-F-1 -oxopiridin- 3-ilmetano-sulfonilmetila, 5-F-l-oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-F-l- oxopiridin-2-ilmetano-sulfonilmetila, 4-CF3-piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-piridin-5-ilmetano-sulfonilmetila, 3-F-piridin- 2-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-piridin-3-ilmetano-sulfonilmetila, 4-CF3-l- oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-1 -oxopiridin-5- ilmetanossulfonilmetila, 3-F-l-oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-l- oxopiridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-l-oxopiridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 2-CH3-piridin-6-ilmetanossulfonilmetila, 3 -CH3- piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3-piridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 3- CH3-piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-(2-CH3-piridin-6-il) etanossulfonilmetila, 2-(3-CF3-piridin-2-il)etanossulfonilmetila, 2-(4-CF3- piridin-3-il) etanossulfonilmetila, 2-(3-CF3-piridin-4-il) etanossulfonilmetila, 2-C2H5-pirídin-6-ilmetanossulfonilmetila, 3-C2H5- piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-C2H5-piridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-C2H5- piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-(2-C2H5-piridin-6-il) etanossulfonilmetila, 2-(3-C2H5-piridin-2-il) etanossulfonilmetila, 2-(4-C2H5- piridin-3-il)etanossulfonilmetila, 2-(3- C2H5-piridin-4-il) etanossulfonilmetila, 2-(2-CH3-piridin-3-il) etanossulfonilmetila, 2-CF3-piridin-3- ilmetanossulfonilmetila, 2-(3-CF3-piridin-4-il) etanossulfonilmetila, 3-CF3- piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, cinnolin-3-ilmetano-sulfonilmetila, 2- (cinnolin-3-il) etanossulfonilmetila, fltalazin-l-ilmetanossulfonilmetila, 2- (ftalazin-1 -il)etanossulfonilmetila, 2-(quinoxalin-2-il) etanossulfonilmetila, quinazolin-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-(quinazolin-2-il)etanossulfonilmetila, [1,8]nafliridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-([l ,8]naftiridin-2-il) etanossulfonilmetila, [l,8]naftiridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 2- ([l,8]naftiridin-3-il) etanossulfonilmetila, 3-Cl-piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-Cl-piridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-Cl-piridin- 4-ilmetano-sulfonilmetila, 3-F-piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-F-piridin- 3-ilmetanossulfonil-metila, 3-F-piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, isoquinolin-4-ilmetanossulfonilmetila, 6-fenilpiridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 3-fenilpiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4- fenilpiridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-fenilpiridin-4- ilmetanossulfonilmetila, 2-(6-fenilpiridin-2-il)etanossulfonilmetila, 2-(3- fenilpiridin-2-il) etanossulfonilmetila, 2-(4-fenilpiridin-3-il) etanossulfonilmetila, 2-(3-fenilpiridin-4-il)etanossulfonilmetila, 6-(piridin-2- il) piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-(piridin-2-il)piridin-2-ilmetano- sulfonilmetila, 4-(piridin-2-il)piridin-3 -ilmetanossulfonilmetila, 3 -(piridin-2- il) piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-[6-(piridin-2-il)piridin-2-il] etanossulfonilmetila, 2-[3-(piridin-2-il)piridin-2-il]etanossulfonilmetila, 2-[4- (piridin-2-il)piridin-3-il] etanossulfonilmetila, 2-[3-(piridin-2-il)piridin-4-il] etanossulfonilmetila, 6-(piridin-3-il)piridin-2-ilmetano-sulfonilmetila, 3- (piridin-3-il)piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-(piridin-3-il)piridin-3- ilmetanossulfonilmetila, 3-(piridin-3-il)piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, 2- [6-(piridin-3-il)pirídin-2-il] etanossulfonilmetila, 2- [3 -(piridin-3 -il) piridin-2- il]etanossulfonilmetila, 2-[4-(piridin-3-il)piridin-3-il] etanossulfonilmetila, 2- [3-(piridin-3-il)piridin-4-il] etanossulfonilmetila, 6-(piridin-4-il) piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 3 -(piridin-4-il)piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4- (piridin-4-il)piridin-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-(piridin-4-il) piridin-4- ilmetanossulfonilmetila, 2-[6-(piridin-4-il)piridin-2-il]-etanossulfonilmetila, 2-[3-(piridin-4-il)piridin-2-il] etanossulfonilmetila, 2-[4-(piridin-4-il)piridin- 3-il]etanossulfonilmetila, 2-[3-(piridin-4-il) piridin-4-il]etanossulfonilmetila, 2,2-dimetilciclopropilmetanossulfonilmetila, bifen-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-tiofen-2-ilfenilmetanossulfonilmetila, 2-tiazol-2- ilfenilmetanossulfonilmetila, 2-tiazol-5-ilfenilmetanossulfonilmetila, 2-[ 1.2.3]tiadiazol-5-ilfenilmetano-sulfonilmetila, 2-isoxazol-5- ilfenilmetanossulfonilmetila, 2-( 1 -metilpirazol-5-ilfenil- metanossulfonilmetila, 2-[l .2.3]triazol-5-ilfenilmetanossulfonilmetila, 2- [1.2.3]oxadiazol-5-ilfenilmetanossulfonilmetila, 2-[(l.2.3)triazol-5-il] fenilmetanossulfonilmetila, 2-[(1.2.3)triazol-l-il] fenilmetanossulfonilmetila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetano-sulfonilmetila, oxazolo[4,5-c]piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, benzimidazol-5-ilmetanossulfonilmetila, benzimidazol-4-
ilmetanossulfonilmetila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-
ilmetanossulfonilmetila, 1 -CF3-7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-
ilmetanossulfonilmetila, 1 -CF3-7H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilmetanossulfonilmetila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 7-CF3-tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2- ilmetanossulfonilmetila, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-metanossulfonilmetila, 8- CF3-imidazo [1,2-c]pirimidin-2-metanossulfonilmetila, imidazo[1,2-a] pirimidin-2-metanossulfonilmetila, 8-CF3-imidazo[1,2-b]piridazin-2- ilmetanossulfonilmetila, imidazo[1,2-a]pirazin-2-metanossulfonilmetila, 8- CF3-imidazo [1,2-a]pirazin-2-metanossulfonilmetila, pirazolo[1,5-c] pirímidin-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-pirazolo[1,5-c]pirimidin-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-pirazolo[1,5-c]pirimidin-2- ilmetanossulfonilmetila, imidazo[1,2-d] [1,2,4]triazin-2- metanossulfonilmetila, 3-CF3-imidazo[1,2-d] [1,2,4]triazin-2- metanossulfonilmetila, [1,3]benzoxazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 5-F- [1,3]benzoxazol-2-ilmetanossulfonilmetil [1,3]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-[1,3]benzoxazol-4-ilmetanossulfonil-metila, [1,3]benzoxazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-[1,3]benzoxazol-7- ilmetano-sulfonilmetila, [1,2]benzoxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, [1,2]benzoxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-[1,2]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-[1,2]benzoxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 6- CF3-[1,2]benzoxazol-7-ilmetano-sulfonilmetila, 6-CN-[1,2]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-[1,2]benzoxazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 5- F-[1,2]benzoxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, [2,3]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetila, 6-CF3-[2,3]benzoxazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 1 - CF3-[2,3]benzoxazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-[2,3]benzoxazol-4- ilmetano-sulfonilmetila, 5-CN-[2,3]benzoxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 1 - CF3-[2,3]benzoxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, benzotiazol-2- ilmetanossulfonilmetila, 5-F-benzotiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, benzotiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-benzotiazol-4-
ilmetanossulfonilmetila, benzotiazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3- benzotiazol-7-ilmetanossulfonilmetila, [ 1,2]benzotiazol-3-
ilmetanossulfonilmetila, [l,2]benzotiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3- [1,2]benzotiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-[1,2]benzotiazol-4-
ilmetanossulfonilmetila, 6-CF3-[ 1,2]benzotiazol-7-ilmetano-sulfonilmetila, 6- CN-[l,2]benzotiazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-[l,2]benzotiazol-7- ilmetanossulfonilmetila, 5-F-[l,2]benzotiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, [2,3]benzotiazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 6-CF3-[2,3]benzotiazol-7- ilmetano-sulfonilmetila, l-CF3-[2,3]benzotiazol-7-ilmetanossulfonilmetila, 5- CF3-[2,3 ]benzotiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 5-CN-[2,3]benzotiazol-4- ilmetanossulfonilmetila, l-CF3-[2,3]benzotiazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 4- CF3-2-CH3-tiazol-5-ilmetanossulfonil-metila, 4-CF3-tiazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-2-fenil-tiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 5- CF3-2-CH3-tiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-tiazol-4-
ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-2-fenil-tiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 5- CH3-tiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-tiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 5-fenil-tiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3-tiazol-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-tiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-fenil- tiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 5-CH3-2-(piridin-2-il)-[ 1,2,3]triazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-2-(piridin-2-il)-[l,2,3]triazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-2-(4-metilsulfonilfenil)-[l,2,3]triazol-4- ilmetano-sulfonilmetila, 4,5-dimetil-[ 1,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-4-CH3-[l ,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3-5-fenil- [l,2,4]triazol-3-ilmetano-sulfonilmetila, 5-CF3-4-ciclopropil-[l,2,4]triazol-3- ilmetanossulfonilmetila, 2,5-dimetil-[ 1,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-2-CH3-[l,2,4]triazol-3-ilmetano-sulfonilmetila, 2-CH3-5-fenil- [1,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 2-ciclopropil-5-fenil-[l,2,4]triazol-3- ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-l-CH3-[l,2,4]triazol-3-ilmetano- sulfonilmetila, 1 -CH3-5-fenil-[l ,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 5-CH3- 1-fenil-[l,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-CH3-[l,2,4]oxadiazol-5- ilmetanossulfonilmetil 3-CF3-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 3- fenil-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetano- sulfonilmetila, 5-CH3-[l,2,4]oxadiazol-3- ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-[ 1,2,4]oxadiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 5- fenil-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 2-CH3-[l,3,4]oxadiazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-[l ,3,4]oxadiazol-5-ilmetano-sulfonilmetila, 2- fenil-[l ,3,4]oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 3-CH3-[l ,2,4]tiadiazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-[l,2,4]tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 3- fenil-[ 1,2,4]tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 5-CH3-[l,2,4]tiadiazol-3- ilmetano-sulfonilmetila, 5-CF3-[l,2,4]tiadiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 5- fenil-[l ,2,4]tiadiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 2-CH3-[l ,3,4]tiadiazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-[l,3,4]tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 2- fenil-[l,3,4]tiadiazol-5-ilmetano-sulfonilmetila, 2,2- difluoropirrolidinilmetanossulfonilmetila, 3,3-difluoropirrolidinil- metanossulfonilmetila, 3-CF3-A^-CH3-pirrol-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CN- Af-CH3-pirrol-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-A^-CH3-pirrol-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-( 1-CH3-1 -hidroxietil)-7V-CH3-pirrol-2- ilmetanossulfonilmetila, l,3-dimetilpirrol-2-ilmetano-sulfonilmetila, 4-CF3-Ar- CH3-pirrol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CN-iV-CH3-pirrol-3- ilmetanossulfonilmetila, 4-CN-7V-(3,3,3-trifluoropropil)-pirrol-3- ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-A^-CH3-pirrol-3-ilmetanossulfonilmetila, 2- CF3-N-fenil-pirrol-3-ilmetano-sulfonilmetila, 4-CF3-pirrol-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-( I-CH3-l-hidroxietil)-pirrol-2- ilmetanossulfonilmetila, 3-CH3-pirrol-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3- pirrol-3-ilmetano-sulfonilmetila, 2-CF3-pirrol-3-ilmetanossulfonilmetila, 3- CF3-pirrol-2-ilmetano-sulfonilmetila, 2-CF3-pirrol-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-iV-CH3-pirrol-4-ilmetano-sulfonilmetila, 3-CF3-fur-2- ilmetanossulfonilmetila, 3-CN-fur-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-fur-4- ilmetanossulfonilmetila, 3-CN-fur-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-fur-3- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-tiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CN-tiazol- 2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-tiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 3-CN- tiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-tiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, N- CH3-3-CF3-7H-pirazol-5-ilmetanossulfonilmetila, N-CH3-3-(1-CH3-1- hidroxietil)-7H-pirazol-5-ilmetano-sulfonilmetila, N-CH3-3-fenil-1H-pirazol- 5-ilmetanossulfonilmetila,N-CH3-3-CF3-N-pirazol-4- ilmetanossulfonilmetila, N-CH3-4-CN-1H-pirazol-3-ilmetanossulfonilmetila, Ar-fenil-4-CN-1H-pirazol-3-ilmetanossulfonilmetila, N-fenil-3-CF3-1H- pirazol-4-ilmetanossulfonilmetila, N-fenil-5-CF3-1H-pirazol-4- ilmetanossulfonilmetila, (N-CH3-4-CF3-1H-imidazol-2-ilmetano)- sulfonilmetila, (N-CH3-4-(1-CH3-1 -hidroxietil)-1H-imidazol-2-ilmetano]- sulfonilmetila, (N-CH3-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetano)-sulfonilmetila, N- CH3-3-CF3-1H-pirazol-4-ilmetanossulfonilmetila, (N-CU3-2-CF3-lH- imidazol-5-ilmetano)-sulfonilmetila, (N-CH3-2-fenil-1H-imidazol-5-
ilmetano)-sulfonilmetila, (ALCH3-5-CF3-777-imidazol-4-ilmetano)-
sulfonilmetila, (A^-fenil-5-CF3-777-imidazol-4-ilmetano)-sulfonilmetila, 4- CN-[l,2]oxazol-5-ilmetanossulfonilmetil 4-CN-3-fenil-[1,2] oxazol-5 -
20 ilmetanossulfonilmetila, 4-CN-[l,2]oxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CN- 5-fenil-[l,2]oxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CN-isotiazol-5-
ilmetanossulfonilmetila, 4-CN-3-fenil-isotiazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4- CN-isotiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CN-5-fenil-isotiazol-3-ilmetano- sulfonilmetila, 4-CF3-[ 1,2] oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-3-CH3- 25 [1,2] oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-3-fenil-[l ,2]oxazol-5-
ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-[l ,2] oxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3- 5-CH3-[l,2]oxazol-3-ilmetanossulfonilmetil 4-CF3-5-fenil-[l,2]oxazol-3- ilmetanossulfonilmetila. 3-CF3-[ 1,2]oxazol-4-ilmetano-sulfonilmetila, 5-CF3- [l,2]oxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 4- CF3-[l,2]oxazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-3-CH3-[l,2]oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-3-fenil-[l ,2]oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-[l ,2]oxazol-3- ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-5-CH3-[l,2]oxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-5 -fenil- [1,2] oxazol-3 -ilmetanossulfonilmetila, 3 -CF3- [ 1,2] oxazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-[l,2]oxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 4- CH3-[l,2]oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3-3-fenil-[l,2]oxazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3-[l ,2] oxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4- CH3-5-fenil-[l,2]oxazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-CH3-[l,2]oxazol-4- ilmetano-sulfonilmetila, 5-CH3-[l,2]oxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3- isotiazol-5-ilmetano-sulfonilmetila, 4-CH3-3-fenil-isotiazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3-isotiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 4-CH3-5- fenil-isotiazol-3-ilmetanossulfonilmetila, 3-CH3-isotiazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 5-CH3-isotiazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3- 2- CH3-[l,3]oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-[l,3]oxazol-5- ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-2-fenil-[l,3]oxazol-5-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-2-CH3-[l,3]oxazol-4-il-metanossulfonilmetila, 5-CF3-[l,3]oxazol-4- ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-2-fenil-[l,3]oxazol-4-ilmetanossulfonilmetila, 5-CH3-[l,3]oxazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 5-CF3-[l,3]oxazol-2- ilmetanossulfonilmetila, 5- fenil-[l,3]oxazol-2-ilmetano-sulfonilmetila, 4- CH3-[l,3]oxazol-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-CF3-[l,3]oxazol-2- ilmetanossulfonilmetila, 4-fenil-[l ,3]oxazol-2-ilmetanossulfonilmetila, N- metil-indol-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-indol-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-ALmetil-indol-2-ilmetanossulfonilmetila, 5 -fluoro-N-metil-indol-2- ilmetanossulfonilmetila, N-metil-indol-3-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3- indol-3-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3-N-metil-indol-3- ilmetanossulfonilmetila, 5-fluoro-N-metil-indol-3-ilmetanossulfonilmetila, 5- CF3-N-metil-indol-4-ilmetanossulfonilmetila, 5-CN-N-metil-indol-4- ilmetano-sulfonilmetila, 2-CF3-N-metil-indol-4-ilmetanossulfonilmetila, 3- CF3-N-metil-indol-4-ilmetanossulfonilmetila, 6-CF3-N-metil-indol-7- ilmetanossulfonilmetila, 6-CN-N-metil-indol-7-ilmetanossulfonilmetila, 2- CF3-A^-metil-indol-7-ilmetanossulfonilmetila,3-CF3-A^-metil-indol-7- ilmetanossulfonilmetila, benzofuran-2-ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3- benzofuran-2-ilmetanossulfonilmetila,3-CN-benzofuran-2- ilmetanossulfonilmetila, 5-F-benzofuran-2-ilmetanossulfonilmetila, benzofuran-3-ilmetanossulfonilmetila,2-CF3-benzofuran-3 - ilmetanossulfonilmetila, 2-CH3-benzofuran-3 -ilmetanossulfonilmetila, 5 -F- benzofuran-3-ilmetanossulfonilmetila,5-CF3-benzofuran-4- ilmetanossulfonilmetila, 5-CN-benzofuran-4-ilmetanossulfonilmetila, 2-CF3- benzofuran-4-ilmetanossulfonilmetila,3-CF3-benzofuran-4- ilmetanossulfonilmetila, 6-CF3-benzofuran-7-ilmetanossulfonilmetila, 6-CN- benzofuran-7-ilmetanossulfonilmetila,2-CF3-benzofuran-7- ilmetanossulfonilmetila, 3-CF3-benzofuran-7-ilmetanossulfonilmetila, benzotien-2-ilmetanossulfonilmetila,(3-CF3-benzotien-2-ilmetano)- sulfonilmetila, (3-CN-benzotien-2-ilmetano)-sulfonilmetila, (5-F- benzotien- 2-ilmetano)-sulfonilmetila, benzotien-3-ilmetanossulfonilmetila, (2-CF3- benzotien-3-ilmetano)-sulfonilmetila,(2-CH3-benzotien-3-ilmetano)- sulfonilmetila, (5 -fluoro-benzotien-3 -ilmetano)-sulfonilmetila, (5 -CF3- benzotien-4-ilmetano)-sulfonilmetila,(5-CN-benzotien-4-ilmetano)- sulfonilmetila, (2-CF3-benzotien-4-ilmetano)-sulfonilmetila, (3-CF3- benzotien-4-ilmetano)-sulfonilmetila,(6-CF3-benzotien-7-ilmetano)- sulfonilmetila, (6-CN-benzotien-7-ilmetano)-sulfonilmetila, (2-CF3- benzotien-7-ilmetano)-sulfonilmetila,(3-CF3-benzotien-7-ilmetano)- sulfonilmetila, Ar-metil-benzimidazol-2-ilmetanossulfonilmetila, (5-fluoro-7V- metil-benzimidazol-2-ilmetano)-sulfonilmetila, (-metil-indazol-3-ilmetano)- sulfonilmetila, (5-fluoro-Ar-metil-indazol-3-ilmetano)-sulfonilmetila, (2-CF3- N-metil-benzimidazol-4-ilmetano)-sulfonilmetila,(2-CF3-iV-metil- benzimidazol-7-ilmetano)-sulfonilmetila, (TV-metil-indazol-4-ilmetano)- sulfonilmetila, (5-CF3-N-metil-indazol-4-ilmetano)-sulfonilmetila, (3-CF3-N- 43
metil-indazol-4-ilmetano)-sulfonilmetila, (6-CF3-N-metil-indazol-7-
ilmetano)-sulfonilmetila, (6-CN-N-metil-indazol-7-ilmetano)-sulfonilmetila, ou (3-CF3-N-metil-indazol-7-ilmetano)-sulfonilmetila.
Dentro dos grupos acima, a estereoquímica no carbono ao qual R3 é fixado é (R) e ao qual R4 e R6 são fixados é (S).
Dentro dos grupos acima, a estereoquímica no carbono ao qual R5eR6 são fixados é (R) e ao qual R4 é fixado é (S).
(B) Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um
em que:
R3 é alquila, preferivelmente metila ou etila e R4 é alquila, preferivelmente metila, etila, propila ou butila, mais preferivelmente R4 é metila. Preferivelmente, R3 e R4 são metila.
(C) Ainda outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um em que R3eR4 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são fixados formam cicloalquileno, preferivelmente ciclopropileno, ciclopentileno, ou ciclo-hexileno, mais preferivelmente ciclopropileno.
(D) Ainda outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um em que R3eR4 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são fixados formam piperidin-4-ila substituída no átomo de nitrogênio com etila, 2,2,2- trifluoroetila ou ciclopropila, tetrahidropiran-4-ila, tetrahidrotiopiran-4-ila, ou 1,1 -dioxotetrahidrotiopiran-4-ila.
(E) Ainda outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila e R eR são hidrogênio.
(F) Ainda outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R7 é haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2- pentafluoroetila, e R8 são hidrogênio. (G) Ainda outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, R7 é alquila, preferivelmente, metila, etila, ou propila, e R são hidrogênio.
(H) Ainda outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um em que R6 é haloalquila, preferivelmente, 1,1,2,2,2-pentafluoroetila ou 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropila, R7 e R8 são hidrogênio.
Com os grupos (B)-(H) preferidos, grupos mais preferidos de compostos são os em que R1, R2 , R5, R6, R7 e R8 são como definidos para grupo (A) acima.
Com os grupos (D)-(H) preferidos, grupos mais preferidos de compostos são os em que R1, R2, R3, R4, e R5 são como definidos para grupo (A) acima.
Deve-se notar que as referências nas formas de realização preferidas especificadas acima incluem todas as combinações de grupos particulares e preferidos, salvo indicado em contrário.
O composto representativo do composto de fórmula (I) onde R1 é hidrogênio, R6 é trifluorometila e outros grupos são como definidos na tabela I abaixo são:
<formula>formula see original document page 45</formula> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> ESQUEMA SINTÉTICO GERAL
Compostos desta invenção podem ser feitos pelos métodos mostrados nos esquemas abaixo.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos são ou disponíveis a partir dos fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica seguindo procedimentos especificados nas referências como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, quarta edição) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são apenas ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações para estes esquemas podem ser feitos e serão evidentes para o versado na técnica com referência a esta descrição.
Os materiais de partida e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo mas não limitados a filtração, destilação, cristalização, cromatografia e outros. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Salvo especificado ao contrário, as reações descritas aqui ocorrem em pressão atmosférica, a uma temperatura na faixa de cerca de -78 0C a cerca de 150 °C, mais preferivelmente de cerca de O °C a cerca de 125 °C e mais preferivelmente a cerca de temperatura ambiente (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20 °C.
Nas reações descritas abaixo pode ser necessário proteger os grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, de modo a evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, ver T. W.
Greene e P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wileye Sons, 1999.
Compostos de fórmula (I) onde R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são como definidos no sumário da invenção e R é hidrogênio pode ser preparado procedendo-se como no seguinte esquema de reação 1 abaixo.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 53</formula>
Reação de uma cetona de fórmula 1 onde R6 e R8 são como definidos no sumário da invenção com um éster α-amino de fórmula 2 onde R é um grupo de proteção carbóxi, preferivelmente um grupo alquila, preferivelmente metila, e R5 é como definido no sumário da invenção sob condições de reação de aminação redutiva provêem um composto de fórmula 3. A reação é realizada na presença de um agente desidratante apropriado como T1CI4, sulfato de magnésio, trifluoroacetato de isopropila, na presença de uma base como diisopropiletilamina, piridina, e outros e em um solvente orgânico apropriado como cloreto de metileno para dar uma imina. A imina é reduzida com um agente redutor apropriado como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, e outros em um solvente orgânico apropriado como metanol, etanol, e outros.
Compostos de fórmula 1 como 2,2,2-trifluorometilacetofenona e 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona são comercialmente disponíveis. Outros podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Esteres a- amino de fórmula 2 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica por exemplo, publicação de pedidos PCT números WO 03075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, pedido provisório U.S. número 60/422.337, patente U.S. número 6.353.017B1, 6.492.662B1, 6.353.017 Bl e 6.525.036B1, 6.229.01 IBl5 6.610.700, cujas descrições são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Hidrólise do grupo éster no composto 3 provê um composto de fórmula 4. As condições de hidrólise dependem da natureza do grupo de proteção. Por exemplo, quando R é alquila, a hidrólise é realizada sob condições de reação de hidrólise básica aquosa para dar o ácido correspondente de fórmula 4. A reação é tipicamente realizada com carbonato de césio, hidróxido de lítio, e outros em um álcool aquoso como metanol, etanol, e outros.
Composto 4 é então reagido com um α-hidroxicetoamida de fórmula 5 para dar um composto de fórmula 6. A reação é tipicamente realizada na presença de um agente de copulação apropriado por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP®), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil- urônio (HATU), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), ou 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), opcionalmente na presença de 1-hidróxi-benzotriazol (HOBT), e uma base como NJV- diisopropiletilamina, trietilamina, 7V-metilmorfolina, e outros. A reação é tipicamente realizada a 20 a 30 0C, preferivelmente a cerca de 25 0C, e requer 2 a 24 h para completar. Os solventes de reação apropriados são solventes orgânicos inertes como solventes orgânicos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e outros), acetonitrila, NJV- dimetilformamida, solventes etéreo como tetrahidrofurano, dioxano, e outros. Alternativamente, a etapa de copulação acima pode ser realizada por primeiro converter 4 em um derivado de ácido ativo como éster succinimida e então reagir com um α-hidroxicetoamida de fórmula 5. A reação tipicamente requer 2 a 3 h para completar. As condições utilizadas nesta reação dependem da natureza do derivado de ácido ativo. Por exemplo, se for um derivado de cloreto de ácido de 4, a reação é realizada na presença de uma base apropriada (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e outros). Os solventes de reação apropriados são solventes orgânicos polares como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, diclorometano, ou quaisquer misturas apropriadas dos mesmos. Compostos de fórmula 5 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica por exemplo, eles podem ser preparados pelos procedimentos descritos na publicação de pedido PCT número WO 02/18369, cuja descrição é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Oxidação do grupo hidroxila no composto 6 com um agente oxidante apropriado como OXONE® provê um composto de fórmula (I).
Alternativamente, compostos de fórmula (I) onde R1 , R2 , R3, R4, R5, R6 e R8 são como definidos no sumário da invenção e R7 é hidrogênio podem ser preparados procedendo-se como no seguinte esquema de reação 2 abaixo.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 55</formula>
Reação de um composto de fórmula 8 onde R5 é como definido no sumário da invenção e PG é um grupo de proteção de oxigênio apropriado com um hemiacetal de fórmula 7 onde R6 é como definido no sumário da invenção provê um composto imina de fórmula 9. Tratamento de 9 com um composto organolítio de fórmula R8 Li onde R8 não é hidrogênio provê o composto 10. Remoção do grupo de proteção de oxigênio, seguido por oxidação do álcool resultante 11 provê um composto de fórmula 4 que é então convertido em um composto de fórmula (I) como descrito no esquema 1 acima. Os grupos de proteção de oxigênio apropriados e condições de reação para colocar e então remover os mesmos podem ser encontrados em Greene, T. W.; e Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organie Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Alternativamente, compostos de fórmula (I) onde R , R , R , R4, R5, R6 e R8 são como definidos no sumário da invenção e R7 é hidrogênio pode ser preparado procedendo-se como no seguinte esquema de reação 3 abaixo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 56</formula>
Reação de um composto de ácido amino de fórmula 2 onde R é alquila e R5 é como definido no sumário da invenção com um composto hemiacetal de fórmula 7 provê um composto 2-(l-hidróxi-2,2,2- trifluoroetilamino) acetato de fórmula 12. A reação é realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido como ácido p-toluenossulfônico e em um solvente hidrocarboneto aromático como tolueno, benzeno, e outros.
Tratamento de 12 com um composto de fórmula R8 H onde R é arila ou heteroarila sob condições de reação de Friedel-Crafts ou trialquilalumínio em tolueno provê um composto de fórmula 3 que é então convertido em um composto de fórmula (I) como descrito acima.
Alternativamente, compostos de fórmula (I) onde R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 e R8 são como definidos no sumário da invenção e R7 é hidrogênio pode ser preparado procedendo-se como no seguinte esquema de reação 4 abaixo.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 57</formula>
Reação de um composto de fórmula 13 onde R6 e R8 é como definido no sumário da invenção com um composto de fórmula 14 onde R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção carbóxi e Rz é R5 ou um grupo precursor (por exemplo, -alquileno-S-tritila, -alquileno-S-alquileno-heteroarila, e outros) para grupo R5 provê um composto de fórmula 15. A reação é realizada em um solvente orgânico apropriado, incluindo mas não limitado para, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrila, benzeno, tolueno, xileno, e outros, ou misturas dos mesmos e opcionalmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica. Preferivelmente, a base orgânica é trietilamina, piridina, N- metilmorfolina, colidina, diisopropiletilamina, e outros. Preferivelmente, a base inorgânica é carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, e outros. A reação é opcionalmente realizada na presença de um agente de secagem como peneira molecular. Preferivelmente, a reação é realizada em temperatura ambiente.
Compostos de fórmula 13 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula 13 onde R8 é fenila ou 4-fluorofenila e R6 é trifluorometila pode ser facilmente preparado de 2,2,2-trifluoroacetofenona ou 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona comercialmente disponível respectivamente, por reduzir o grupo ceto para um grupo alcoólico por agente redutor apropriado como boroidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio, e outros. O solvente usado depende do tipo de agente redutor. Por exemplo, quando boroidreto de sódio é usado, a reação é realizada em um solvente orgânico alcoólico como metanol, etanol, e outros.
Quando hidreto de alumínio lítio é usado, a reação é realizada em um solvente etéreo como tetrahidrofurano, e outros. Reação de 2,2,2-trifluoro-l-feniletanol ou 2,2,2-trifluoro-l-(4-fluorofenil)etanol com anidrido tríflico ou cloreto de trifluorometanossulfonila provê o composto desejado. Compostos de fórmula 13 onde R7 e R8 são hidrogênio e R6 é 1,1,2,2,2-pentafluoroetila podem ser preparados de 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-ol comercialmente disponível pode ser como descrito acima. Composto opticamente enriquecido de fórmula 15 pode ser obtido por redução da acetofenona halogenada correspondente com um agente redutor apropriado como catecolborano ou complexo BH3- DMS na presença de um catalisador apropriado como catalisador oxazaborolidina (S) ou (7?)-metila CBS ou (S) ou (7?)-a,a-difenil-2- pirrolidina-metanol na presença de BBN para dar álcool quiral que é então convertido em composto 13 como descrito acima. Compostos de fórmula 14 são ou comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.
Remoção do grupo de proteção carbóxi de um composto de fórmula 15 onde R1 é um grupo de proteção provê um composto de fórmula 16. As condições usadas para remover o grupo de proteção carbóxi dependem da natureza do grupo de proteção carbóxi. Por exemplo, se R' é alquila, ela é removida sob condições de reação de hidrólise básica utilizando base aquosa como hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio, e outros em um solvente alcoólico como metanol, etanol, e outros. Adicionalmente, se o grupo Rz no composto 14 é um grupo precursor para R5, ele pode ser convertido em R5 antes ou depois da etapa de hidrólise de éster.
Composto 15 (onde R1 é hidrogênio) ou 16 é então convertido em um derivado de ácido ativado 17 (X é um grupo de saída) e que, quando da reação com um composto aminoacetonitrila de fórmula 5, provê um composto de fórmula (I) quando Rz é R5 ou um composto precursor para (I) quando Rz é um grupo precursor para R5. O derivado de ácido ativado pode ser preparado e então reagido com composto 5 em um modo em etapas ou o derivado de ácido ativado pode ser gerado in situ na presença de composto 5. Por exemplo, se o ácido ativado é halogeneto de ácido, ele é primeiro preparado por reagir 16 com um agente halogenante como cloreto de tionila, cloreto de oxalila e outros e então reagido com composto 5. Alternativamente, o derivado de ácido ativado é gerado in situ por reação do composto 16 e 5 na presença de um agente de copulação apropriado por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP®), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametil-urômo (HBTU), hexafluorofosfato de 0(7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil- urônio (HATU), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), e outros, opcionalmente na presença de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), e na presença de uma base como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, e outros. Solventes de reação apropriados são solventes orgânicos inertes como solventes orgânicos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e outros), acetonitrila, A^iV-dimetilformamida, solventes etéreo como tetrahidrofurano, dioxano, e outros. Se Rz é um grupo precursor para R5, ele é convertido em grupo R5 para dar um composto de fórmula (I) por exemplo, conversão de -alquileno-S-alquileno-heteroarila para -alquileno-SCV alquileno-heteroarila sob condições de reação de oxidação.
Um composto de fórmula (I) pode ser convertido em outros compostos de fórmula (I). Por exemplo:
Um composto de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi pode ser preparado por desalquilação/benzilação de um substituinte alcóxi/benzilóxi; os contendo um grupo de ácido, por hidrólise de um grupo éster; e os contendo um ciano, por deslocamento de um átomo de bromo nos compostos correspondentes de fórmula (I). Um composto de fórmula (I) contendo um grupo ciano pode ser convertido em um composto contendo carbóxi correspondente por hidrólise do grupo ciano. O grupo carbóxi, por sua vez, pode ser convertido em um grupo éster.
Um composto de fórmula (I) pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação de uma forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser preparado por reação de uma forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. Ácidos orgânicos e inorgânicos e bases apropriadas para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) são especificados na seção de definições deste pedido. Alternativamente, as formas de sal dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
O ácido livre ou as formas de base livre dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados do sal de adição de base correspondente ou forma de sal de adição de ácido. Por exemplo, um composto de fórmula (I) em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido em uma base livre correspondente por tratamento com uma base apropriada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e outros). Um composto de fórmula (I) em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido em o ácido livre correspondente por tratamento com um ácido apropriado (por exemplo, ácido clorídrico, etc).
Os N-óxidos de compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, N- óxidos podem ser preparados por tratamento de uma forma não oxidada do composto de fórmula (I) com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzóico, ou outros) em um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano) a aproximadamente 0°C. Alternativamente, os iV-óxidos dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados do iV-óxido de um material de partida apropriado.
Compostos de fórmula (I) na forma não oxidada podem ser preparados de TV-óxidos de compostos de fórmula (I) por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou outros) em um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou outros) a 0 a 80°C.
Derivados de pró-drogas dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica (por exemplo, para outros detalhes ver Saulnier et ai. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-drogas apropriadas podem ser preparados por reação de um composto não derivatizado de fórmula (I) com um agente carbamilante apropriado (por exemplo, 1,1- aciloxialquilcarbonocloridato, carbonato de /?ara-nitrofenila, ou outros).
Derivados protegidos dos compostos de fórmula (I) podem ser feitos por meios conhecidos dos versados na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis para a criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura solvente aquosa/orgânica, usando solventes orgânicos como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separar os diastereômeros e recuperar o enanciômero opticamente puro. Apesar da resolução de enanciômeros poder ser realizada usando derivados diasteroméricos covalentes de compostos de fórmula (I), complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoisoméricos cristalinos). Diastereômeros tem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia ou, preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças em solubilidade. O enanciômero opticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não irá resultar em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis para a resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Preparação de agentes biológicos
Na prática desta invenção, vários processos para a geração ou purificação de agentes biológicos são usados. Métodos para preparar os biológicos são bem conhecidos na técnica como discutido abaixo.
Anticorpos monoclonais podem ser preparados usando técnicas padrões bem conhecidas na técnica como pelo método de Kohler e Milstein, Nature 1975, 256:495, ou uma modificação do mesmo, como descrito por Buck et al. 1982, In Vitro 18:377. Tipicamente, um camundongo ou rato é imunizado com o derivado MenB PS conjugado em um veículo de proteína, reforçado e o baço (e opcionalmente vários linfonodos grandes) removidos e dissociados em células únicas. Se desejado, as células do baço podem ser tríadas (após remoção de células não especificamente aderentes) por aplicação de uma suspensão de células a uma placa ou cavidade revestida com o antígeno. As células B, expressando imunoglobulina ligada a membrana específica para o antígeno, irá ligar na placa, e não será enxaguada com o resto da suspensão. As células B resultantes, ou todas as células de baço dissociadas, são então induzidas a fundir com células mielomas para formar hibridomas. As linhagens de mieloma de murinos representativas para uso nas hibridizações incluem as disponíveis de American Type Culture Collection (ATCC).
Os anticorpos quiméricos compostos de seqüências de aminoácidos humanas e não humanas podem ser formados de moléculas de anticorpo monoclonal de camundongos para reduzir sua imunogenicidade em humanos (Winter et al. Nature 1991 349:293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1989 86:4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138:4534; e Brown et al. Câncer Res. 1987 47:3577; Riechmann et al. Nature 1988 332:323; Verhoeyen et al. Science 1988 239:1534; e Jones et al. Nature 1986 321:522; publicação EP número 519.596, publicado em 23 de dezembro de 1992; e publicação de patente U.K. número GB 2.276.169, publicado em 21 de setembro de 1994).
Fragmentos de moléculas de anticorpos, por exemplo, F(ab')2, FV, e moléculas sFv, que são capazes de exibir propriedades de ligação imunológicas da molécula de anticorpo monoclonal parental podem ser produzidas usando técnicas conhecidas. Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1972 69:2659; Hochman et al. Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19:4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1988 85(16):5879; e patente U.S. números 5.091.513 e 5.132.405, e patente U.S. número 4.946.778.
Na alternativa, um sistema apresentação na superfície de fagos pode ser usado para expandir as populações de moléculas de anticorpos monoclonais in vitro. Saiki, et al. Nature 1986 324:163; Scharf et ai. Science 1986 233:1076; patente U.S. números 4.683.195 e 4.683.202; Yang et al. J. MoL Biol. 1995 254:392; Barbas, III et al. Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8:94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. ScL USA 1991 88:7978.
As seqüências de codificação para as porções de cadeia pesada e leve das moléculas Fab selecionadas da bibliotecas de apresentação na superfície de fagos podem ser isoladas ou sintetizadas, e clonadas em qualquer vetor apropriado ou replicon para expressão. Qualquer sistema de expressão apropriado pode ser usado, incluindo, por exemplo, sistemas bacterianos, levedura, inseto, anfíbio e mamíferos. Sistemas de expressão em bactérias incluem os descritos em Chang et al. Nature 1978 275:615, Goeddel et al. Nature 1979 281:544, Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, pedido europeu número EP 36.776, patente U.S. número 4.551.433, deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1983 80: 21- 25, e Siebenlist et al. Cell 1980 20:269.
Sistemas de expressão em levedura incluem os descritos em Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1978 75:1929, Ito et al. J. Bacteriol. 1983 153:163, Kurtz et al. Mol. Cell Biol. 1986 6:142, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986 132:3459, Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986 202:302, Das et al. J. Bacteriol. 1984 158:1165, De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983 154:737, Van den Berg et al. Bio/Technology 1990 8:135, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Cregg et al. Mol. Cell Biol. 1985 5:3376, patente U.S. números 4.837.148 e 4.929.555, Beach et al. Nature 1981 300:706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10:380, Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10:49, Ballance et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112: 284-289, Tilburn et al. Gene 1983 26: 205 - 221, Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984 81: 1470 - 1474, Kelly et al. EMBO J. 1985 4: 475479; pedido europeu número EP 244.234, e publicação internacional número WO 91/00357.
Expressão de genes heterólogos em insetos pode ser obtida como descrito na patente U.S. número 4.745.051, pedido europeu números EP 127.839 e EP 155.476, Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988 69: 765 - 776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988 42:177, Carbonell et al. Gene 1988 73:409, Maeda et al. Nature 1985 315: 592 - 594, Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell BioL 1988 8:3129, Smith et al Proc. Natl Acad. Sei. USA 1985 82:8404, Miyajima et al. Gene 1987 58:273, e Martin et al. DNA 1988 7:99. Cepas baculovirais numerosas e variantes e correspondentes células hospedeiras de insetos permissivas são descritas em Luckow et al. Bio/Technology 1988 6: 47 - 55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds., vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277 - 279, e Maeda et al. Nature 1985 315: 592 - 594.
Expressão de mamíferos pode ser obtida como descrito em Dijkema et al. EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1982 79: 6777, Boshart et al. Cell 1985 41:521, e patente U.S. número 4.399.216. Outros aspectos de expressão de mamíferos podem ser facilitados, como descrito em Ham et al. Meth. Enz. 1979 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102:255, patente U.S. números 4.767.704, 4.657.866, 4.927.762, 4.560.655 e patente U.S. número RE 30.985 re-expedida, e em publicação internacional números WO 90/103430, WO 87/00195.
A produção de vetores adenovirais recombinantes é descrita na patente U.S. número 6.485.958.
Toxina de botulina tipo A pode ser obtida por estabilização e cultivo de culturas de Clostridium botulinum em um fermentar e então coletando e purificando a mistura fermentada de acordo com os procedimentos conhecidos.
Qualquer um dos métodos de produção de proteína acima descritos pode ser usado para prover o agente biológico que teria benefício da presente invenção.
Farmacologia e utilidade
Os compostos da invenção são inibidores seletivos de cisteína proteases como catepsina S, Κ, B, e/ou F, e em particular catepsina S, e conseqüentemente são utilizáveis para tratar doenças em que a atividade de cisteína protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Por exemplo, os compostos da invenção são utilizáveis no tratamento de distúrbios autoimunes, incluindo, mas não limitados a, diabete de início juvenil, psoríase, esclerose múltipla, pênfigo vulgar, doença de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, e tiroidite de Hashimoto, distúrbios alérgicos, incluindo, mas não limitados a asma, respostas imune alogenêicas, incluindo, mas não são limitados a transplantes de órgãos ou enxertos de tecidos e endometriose.
A catepsina S também está implicada em distúrbios envolvendo elastólise excessiva,como doença pulmonar obstrutiva crônica (por exemplo enfisema), bronquiolite, elastólise das vias aéreas excessiva em asma e bronquite, pneumonites e doença cardiovascular como ruptura da placa e ateroma. A catepsina S está implicada em formação de fibrilas e, assim, inibidores de catepsinas S não são de uso em amiloidose sistêmica.
As atividades inibidores de cisteína protease dos compostos de fórmula (I) podem ser determinadas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica. Os testes in vitro apropriados para medir a atividade de protease e a sua inibição pelos compostos de teste são conhecidos. Tipicamente, o teste mede a hidrólise induzida por protease de um substrato à base de peptídeo. Os detalhes de testes para medir a atividade inibidora de protease são especificados nos exemplos biológicos 1-5, infra. Administração e composições farmacêuticas
Em geral, os compostos de fórmula (I) serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes via quaisquer dos modos comuns e aceitáveis conhecidos na técnica, ou sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da severidade da doença, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usada e outros fatores. Por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula (I) podem estar na faixa de cerca de 10 microgramas por quilograma peso do corpo ug/kg) por dia a cerca de 100 miligramas por quilograma peso do corpo (mg/kg) por dia, tipicamente de cerca de 100 μg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz para um paciente humano de 80 kg pode estar na faixa de cerca de 1 mg/dia a cerca de 8 g/dia, tipicamente de cerca de 1 mg/dia a cerca de 800 mg/dia. Em geral, o versado na técnica, atuando com base em seu conhecimento pessoal e a descrição deste pedido, será capaz de verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para tratar uma doença dada.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como composições farmacêuticas por uma das seguintes vias: oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parental (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). Composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação prolongada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou qualquer outra composição apropriada e compreendem, em geral, um composto de fórmula (I) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis não são tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam de modo adverso o benefício terapêutico do ingrediente ativo. Tal excipiente pode ser qualquer um dentre sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição aerossol, excipiente gasoso que geralmente é disponível para um versado na técnica.
Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite em pó, e outros. Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados dentre água, etanol, glicerol, propileno glicol e vários óleos, incluindo os de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, e outros). Veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
A quantidade de um composto de fórmula (I) na composição pode variar amplamente dependendo do tipo de formulação, tamanho de uma dosagem única, tipo de excipientes e outros fatores conhecidos dos versados na técnica de ciências farmacêuticas. Em geral, uma composição de um composto de fórmula (I) para tratar uma doença dada irá compreender de 0,01% ρ a 90% p, preferivelmente 5% ρ a 50% p, de ingrediente ativo com o resto sendo o excipiente ou excipientes. Preferivelmente a composição farmacêutica é administrada em uma forma de dosagem de unidade única para tratamento contínuo ou em uma forma de dosagem de unidade única ad libitum quando o alívio de sintomas é especificamente necessário. As formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula (I) são descritas abaixo.
Exemplos
A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação de compostos de fórmula (I) (exemplos) e intermediários (referências) de acordo com a invenção.
Referência A
Síntese de éster 2,2,2-trifluoro-1 -(4-fluorofenil) etílico de ácido trifluorometanossulfônico <formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa 1
A uma solução agitada de 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona (10
g, 52,1 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado NaBH4 (0,98 g, 26,5 mmol) a 0°C. Após agitação a 25° C durante 2 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição de HCl IN (100 mL) e então extraída com éter etílico. O extrato de éter foi lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para dar 2,2,2-trifluoro-l-(4-fluorofenil) etanol (11,32 g) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2
NaH (640 mg, 16 mmol, 60% em óleo mineral) foi lavado duas vezes com hexano (20 mL) e então colocado em suspensão em éter dietílico seco (20 mL). Uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(4-fluoro-fenil) etanol (1,94 g, 10 mmol) em éter dietílico (10 mL) foi adicionado a 0°C.
Após agitação durante 2 h em temperatura ambiente, uma solução de cloreto de trifluorometanossulfonila (1,68 g, 10 mmol) em éter dietílico (10 mL) foi adicionado. Após 2 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição de uma solução de NaHCOs e o produto foi extraído com éter dietílico. Os extratos foram lavados com salmoura e secados, e o solvente foi removido para dar éster 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil) etílico de ácido trifluorometanossulfônico (3,3 g).
Referência B
Síntese de 2,2,2-trifluoro-1(R)-(4-uorofenil) etanol
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de tolueno a -78 °C (25 mL)/diclorometano (25 mL) de 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona (2,5 g, 13,01 mmol) e catalisador IM oxazaborolidina S-metila CBS (1,3 mL, 1,3 mmol) foi adicionado catecolborano recentemente destilado (1,66 mL, 15,62 mmol). A mistura de reação foi mantida a -78 0C durante 16 h, quando então HCl 4N (5 mL em dioxano) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar um sólido. O sólido foi colocado em suspensão em hexanos e filtrado. O filtrado de hexanos contendo o produto desejado foi concentrado e o resíduo submetido a cromatografia por vaporização instantânea (10 hexanos: 1 acetato de etila) para dar o composto titular como um óleo incolor (2,2 g, 87% de rendimento).
A relação de enanciômeros foi determinada como sendo 95:5 por HPLC quiral (coluna Chiralcel OD, 95 hexanos: 5 fase móvel de isopropanol. Tempo de retenção produto principal 6,757 min. Tempo de retenção isômero menor 8,274 min.).
Referência D
Síntese de ácido 2(7?)-["2,2,2-trífluoro-lf5r)-r4-fluorofenil)etilaminol-3- tritilsulfanilpropiônico
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma suspensão de S-tritil-L-cisteína (4,86 g, 13,37 mmol) em diclorometano (97 mL, 20 mL/g AA) em temperatura ambiente foi adicionada diisopropiletilamina (9,32 mL, 53,48 mmol) seguido por uma solução de éster 2,2,2-trifluoro-1 (&S)-feniletíIico de ácido trifluorometanossulfônico (5,32 g, 16,04 mmol) (enanciômero maior (S), 90 ee) em diclorometano (15 mL) via seringa de uma só vez. Após 19 h, a mistura de reação foi concentrada no dispositivo rotovap para dar um óleo. Eter dietílico foi adicionado e a solução foi lavada com HCl INe salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSC^, filtrada, e concentrada. Cromatografia por vaporização instantânea do resíduo com 2 hexanos/1 acetato de etila/.25% de ácido acético como o eluente deu o ácido 2(i?)-[2,2,2- trifluoro-1 (i^-(4-fluorofenil)etilamino]-3-tritilsulfanil-propiônico (6 g) (diastereômero maior (.R,S), 90 de) como um óleo/espuma.
Referência E
Síntese de 2-(l -aminociciopropil)-Ar-ciclopropil-2-hidroxiacetamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1
Cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrila (6,1 g, 51,4 mmol) foi refluxado em ácido clorídrico 6N (500 mL) durante 7 h e então concentrado para dar cloridrato de ácido 1-aminociclopropano- carboxílico como um sólido branco indefinido que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2
Uma solução de cloridrato de ácido 1-aminociclopropano carboxílico (3,6 g, 26,2 mmol) em MeOH (100 mL), contendo carbonato de potássio (4,0 g, 28,94 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. Após filtração, MeOH foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 1- aminociclopropanocarboxílico (2,64 g) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3
Ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,64 g, 26,1 mmol) e hidróxido de tetrametilamônio (2,38 g, 26,1 mmol) foram adicionados a acetonitrila (150 mL). A mistura de reação se tornou homogênea após agitação em temperatura ambiente durante cerca de uma hora. B0C2O (8,54 g, 39,2 mmol) foi então adicionado e a agitação foi continuada durante 2 dias. No terceiro dia, outra porção de B0C2O (2,85 g, 13,1 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada um dia adicional. Acetonitrila foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre H2O e Et2O. A camada aquosa foi lavada com Et2O e então acidulada com ácido cítrico sólido a pH ~3. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), e o EtOAc foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 1 -terc- butoxicarbonilamino- ciclopropanocarboxílico como um sólido branco (2,32 g) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 4
A uma solução de ácido 1 -terc-
butoxicarbonilaminociclopropano carboxílico (2,32 g, 11,5 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) a O 0C foi adicionado cloridrato de TV, O-dimetilhidroxilamina (1,24 g, 12,7 mmol), trietilamina (2,57 g, 3,54 mL, 25,4 mmol), e HATU (4,82 g, 12,7 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então dividida entre Et2O e água. A camada de água foi extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para dar éster terc-butílico de ácido [l-(metóxi-metil- carbamoil)- ciclopropil] carbâmico que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 5
A uma solução de éster férc-butílico de ácido [l-(metóxi- metil-carbamoil) ciclopropil] carbâmico 0,05 M em Et2O (80 mL, 4,0 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado hidreto de alumínio de lítio em gotas (1,0 M em Et2O, 5 mL, 5,0 mmol). A mistura de reação foi agitada durante outros 20 min e então resfriada bruscamente com 6 mL de uma solução de KHSO4 em água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl IN, NaHCOs saturado, e salmoura, secadas (Na2SO4), e concentradas para dar éster terc-butílico de ácido (1-formilciclopropil) carbâmico como um óleo incolor (393 mg) que foi usado imediatamente na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 6
A uma solução de éster fórc-butílico de ácido (1- formilciclopropil) carbâmico (393 mg, 2,12 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado ácido acético (191 mg, 0,182 mL, 3,18 mmol), e isocianureto de ciclopropila (142 mg, 2,12 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida para dar éster (1-ferc-butoxicarbonilaminociclopropil) ciclopropilcarbamoil metílico de ácido acético bruto que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 7
A uma solução do éster (1-fórc-butoxicarbonilamino- ciclopropil)- ciclopropilcarbamoil metílico de ácido acético em MeOH (5 mL) foi adicionado 10% de NaOH (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e então acidulada com HCl 2,5N a pH 7. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para dar éster fórobutílico de ácido [1- (ciclopropilcarbamoilhidroximetil) ciclopropil] -carbâmico como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 8
Uma solução de éster fórc-butílico de ácido [1- (ciclopropilcarbamoilhidroximetil) ciclopropil] carbâmico em CH2Cl2 (5 mL) e TFA (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada e buscado com tolueno para dar 2-(l- aminociclopropil)-N-ciclopropil-2-hidroxiacetamida.
Procedendo-se como descrito nas etapas 3-8 acima mas substituindo ácido 1 -aminociclopropano-carboxílico com ácido 1 -aminociclo- hexanocarboxílico obteve-se 2-(l-aminociclo-hexil)-7V- ciclopropil-2- hidroxiacetamida.
Referência F
Síntese de 3-amino-7V-ciclopropil-2-hidróxi-3-metilbutiramida
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa 1
A uma solução de éster ferobutílico de ácido (2-hidróxi-l,l- dimetiletil)-carbâmico (284 mg, 1,5 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado a 0 °C de periodano de Dess-Martin (763 mg, 1,8 mmol). Após 1,5 h, uma solução de Na2S2C>3 0,26M em NaHCC^ saturado (6 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO^ e concentradas para dar éster fórc-butílico de ácido (l,l-dimetil-2-oxo-etil) carbâmico como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2
A uma solução de éster fórc-butílico de ácido (l,l-dimetil-2- oxo-etil)-carbâmico em CH2Cl2 foi adicionado ácido acético (180 mg, 0,172 mL, 3,0 mmol) e isocianureto de ciclopropila (101 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e então concentrada para dar éster 2-ferc-butoxicarbonilamino-l- ciclopropilcarbamoil-2-metilpropílico de ácido acético bruto que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3
A uma solução de éster 2-terobutoxicarbonilamino-1 - ciclopropilcarbamoil-2-metilpropílico de ácido acético em MeOH (10 mL) foi adicionado 10% de NaOH (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h e então acidulada com ácido clorídrico IN a pH 7. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SC^) concentrada para dar éster terc-butílico de ácido (2- ciclopropilcarbamoil-2-hidróxi-l,l-dimetiletil)-carbâmico que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 4
Uma solução de éster fórobutílico de ácido (2- ciclopropilcarbamoil-2-hidróxi-l,l-dimetiletil)-carbâmico em CH2Cl2 (10 mL) e TFA (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi então concentrada e buscada com tolueno para dar 3- amino-Af-ciclopropil-2-hidróxi-3-metilbutiramida.
Referência G
Síntese de 3-amino-N-benzil-2-hidróxi-3-metilbutiramida
<formula>formula see original document page 75</formula>
3-Amino-/V-benzil-2-hidróxi-3-metilbutiramida foi fabricada pelo procedimento descrito para dar 3-amino-A^-ciclopropil-2-hidróxi-3- metilbutiramida por substituição de isocianureto de ciclopropila com isocianureto de benzila.
Exemplo 1
Síntese de ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3('5f)-{3-(piridin-3- ilmetanossulfonilV2('i?)-r2,2,2-trifluoro-H5r)-r4-fluorofenil)etilamino1- propionilamino) hexanóico
Etapa 1
Catecolborano (19,4 mL, 182 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado a uma solução de diclorometano de oxazaborolidina S- metila CBS (13 mL, 13 mmol) e 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofeona (18,2 mL, 130,13 mmol) em gotas a -78 °C em 30 min. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com HCl 4N (13 mL) em dioxano a -78 °C, aquecida em temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Solução a 10% de NaHSC^ (200 mL) foi adicionado a concentrar e a camada aquosa foi extraída por hexano. A camada orgânica foi lavada por água e secada com MgSO4. O solvente foi removido sob a pressão reduzida para dar 2,2,2-trifluoro-1(R)-(4-fluorofenil)- etanol (20 g) como um óleo incolor (90% e.e.).
Etapa 2
NaH (11,87 g, 296,7 mmol) foi adicionado a Et2O (700 mL) a 0 °C sob N2 seguido por adição de uma solução de Et2O de 2,2,2-trifluoro- 1(R)-(4-fluorofenil)etanol (44,3 g, 228,2 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min a 0 °C então 1 h em temperatura ambiente. Cloreto de 15 trifluorometanossulfonila (50 g, 296,7 mmol) em Et2O foi adicionado a 0 °C sob N2 e a mistura de reação foi agitada 10 min a 0 °C então 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob a pressão reduzida e H2O (100 mL) foi adicionado lentamente. A camada aquosa foi extraída por hexano e a camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4 O solvente foi removido sob a pressão reduzida para dar éster 2,2,2-trifluoro- 1(R)-(4- fluorofenil)etílico de ácido trifluorometanossulfônico (70 g) como um óleo incolor.
Etapa 3
Acido 2(R)-amino-3-tritilsulfanilpropiônico (78 g, 214,6 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 e DIPEA (112 mL, 643,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente. Éster 2,2,2-trifluoro- 1(R)-(4-fluorofenil)etílico de ácido trifluorometanossulfônico (70 g, 214,6 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em Et2O e lavado com HCl IN, salmoura e secado sobre MgSCV O solvente foi removido para dar ácido 2(i?)-[2,2,2-trifluoro-l(S)-(4-fluorofenil) etilamino]- 3-tritilsulfanilpropiônico (90 g) como um sólido amarelo.
Etapa 4
Ácido 2(i?)-[2,2,2-trifluoro-l(S)-(4-fluorofenil) etilamino]-3- tritilsulfanilpropiônico (5,4 g, 10 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 e TFA (3,1 mL, 40 mmol) foi adicionado a 0 0C sob N2. Et3SiH (3,2 mL, 20 mmol) foi adicionado a 0 °C sob N2 e a mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente. Após agitação durante 2 h, o solvente foi removido sob a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em NaOH IN (120 mL). A camada aquosa foi extraída com hexano. Para o dioxano de solução aquosa (120 mL), cloridrato de cloreto de 3-picolila (1,97 g, 12 mmol), e cloridrato de tris(2- carboxietil)fosfina (280 mg, 1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Dioxano foi removido sob a pressão reduzida. A solução aquosa foi ajustada a pH 3 e foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados sob a pressão reduzida para dar ácido 3- (piridin-3-ilmetanossulfanil)-2(i?)-[2,2,2-trifluoro-l(1S)-(4-fluorofenil)- etilamino] propiônico que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 5
A uma solução de ácido 3 -(piridin-3 -ilmetanossul fanil)-2(i?)- [2,2,2-trifluoro-l(5)-(4-fluorofenil)-etilamino] propiônico em metanol (10 mL), uma solução aquosa de OXONE® (4,68 g, 15 mmol em 10 mL de H2O) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados com MgS04 e filtrados. O filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida para dar ácido 3-(piridin-3- ilmetanossulfonil)-2-(R)[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino] propiônico que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 6
Uma mistura de ácido 3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2- (R)[2,2,2-trifluoro-1(5)-(4-fluorofenil)etilamino] propiônico (420 mg, 1 mmol), ciclopropilamida de ácido 3(S)-amino-2-hidroxihexanóico (186 mg, 1 mmol) preparado como descrito na publicação de pedido PCT número WO- 02/18369 como composto xiii, HBTU ( 455 mg, 1,2 mmol), e NMM (0,44 mL, 4 mmol) em acetonitrila foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. NH4Cl saturado (10 mL) e acetato de etila (10 mL) foram adicionados e após 20 min a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados com MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida para dar ciclopropilamida de ácido 2-hidróxi-3 (S)- {3 -(piridin-3 -ilmetanossulfoni 1)- 2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(5)-(4-fiuorofenil)-etilamino] propionilamino} hexanóico que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 7
A uma solução de ciclopropilamida de ácido 2-hidróxi-3(5)- {3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil) etilamino] propionilamino} hexanóico (590 mg, 1 mmol) em cloreto de metileno, DMP foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e então Na2S203 0,26 M em NaHCO3 saturado foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 20 min. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para dar ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(5)-{3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2(R)- [2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fiuorofenil)etilamino]-propionilamino} hexanóico que foi purificado por coluna cintilante (2% de MeOH-CH2Cl2) para dar o produto puro como um sólido amarelo. IH-RMN (DMSOd6): δ 0,80 (m, 12Η), 2,02 (m, 1Η), 3,3 - 3,7 (b, 3Η), 4,00 (m, 1Η), 4,46 (m, 1Η), 4,79 (m, 2Η), 7,25 (m, 2Η), 7,50 (m, 2Η), 7,65 (b, 1Η), 7,72 (d, 1Η), 8,01 (d, 1H), 8,71 (m, 3H). LC-MS: 587(M+1), 585, (M-l), 609(M+23).
Procedendo-se como descrito acima mas substituindo cloreto de 3-picolila com brometo de ciclopropilmetila obteve-se ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(iS)-{3-(ciclopropilmetanossulfonil)-2(i?)-[2,2,2-trifluoro-l(5)- (4-fluorofenil) etilamino]-propionilamino} hexanóico (composto 1). 1H-RMN (DMSOd6): δ 0,32 - 0,41 (m, 2H), 0,53 - 0,67 (m, 6H), 0,81 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,06 - 1,38 (m, 4H), 1,52 - 1,61 (m, 1H), 2,69 - 2,76 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 2,8Hz, J = 14,8Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 8Hz, J = 14Hz, 1H), 3,28 - 3,50 (m, 3H), 3,82 - 3,88 (m, 1H), 4,37 (quint, J = 7,6Hz, 1H), 4,70 - 4,76 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,4Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 5,6Hz, J = 8,4Hz, 2H), 8,51 (d, J = 7,2Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,2Hz, 1H). LC-MS: 550(M+1), 548, (M-l).
Exemplo 2
Síntese de ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(S)-3-[2(i?)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)-3 -(piridil-3 -ilmetanossulfonil) propionilamino] pentanóico
Etapa 1
A uma solução de cloreto de metileno a -78 0C (75 mL) de 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-ol (1,5 g, 10,0 mmol) e DIPEA (6,1 mL, 35,0 mmol) foi adicionado anidrido tríflico (1,78 mL, 10,5 mmol). Após 2,5 h, S- tritilcisteína foi adicionada de uma vez e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 80 min. A mistura de reação foi agitada em RT durante 18 h e então concentrada no dispositivo rotovap. Acetato de etila foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com HCl IN. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (3 hexanos/1 acetato de etila+1% de ácido acético) para dar ácido 2(i?)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)-3-tritilsulfanilpropiônico (3,29 g). Etapa 2
A uma solução de cloreto de metileno (15 mL) de ácido 2(R)~ (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-tritilsulfanilpropiônico (1,05 g, 2,12 mmol) foi adicionado TFA (0,653 mL, 8,48 mmol) seguido por trietilsilano (0,677 mL, 4,24 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente e então concentrada no dispositivo rotovap. Ao resíduo foi adicionada solução NaOH 2N (20 mL) e a mistura de reação foi extraída com hexanos. Na camada de NaOH foi adicionado cloridrato de tris(2- carboxitrietil)fosfina (60 mg) seguido por cloridrato de cloreto de 3-picolila (348 mg, 2,12 mmol). Após 1,5 h, a mistura de reação foi acidulada com HCl concentrado a ~pH=4 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada e concentrada para dar ácido 2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)- 3-(piridin-3-ilmetanossufanil) propiônico (530 mg).
Etapa 3
A uma solução de cloreto de metileno de ácido 2(R)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)-3-(piridin-3-ilmetanossufanil) propiônico (151 mg, 0,44 mmol), cloridrato de ciclopropilamida de ácido 3(5)-amino-2- hidroxipentanóico (92 mg, 0,44 mmol), EDC (102 mg, 0,66 mmol), e hidrato de HOBt (71 mg, 0,53 mmol) foi adicionado jV-metilmorfolina (0,194 mL, 1,76 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h e então diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio. A concentração da camada orgânica deu ciclopropilamida de ácido 2-hidróxi- 3(5)-[2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridin-3-ilmetanossulfanil) propionilamino] pentanóico (170 mg).
Etapa 4
A uma solução de NMP de ciclopropilamida de ácido 2- hi(kóxi-3(S)-[2(12)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridin-3- ilmetanossulfanil) propionilamino] pentanóico (Γ70 mg, 0,34 mmol) foi adicionado uma solução aquosa de OXONE® (209 mg, 0,34 mmol). Após 2 h, mais OXONE® (105 mg, 0,17 mmol) foi adicionado com água adicional mais algum metanol. Após um adicional de 1 h 40 min, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A concentração da camada orgânica deu ciclopropilamida de ácido 2-hidróxi-3(5)-[2(i?)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil-amino)-3 -(piridin-3 -ilmetilssulfonil) propionilamino] pentanóico (176 mg).
Etapa 5
A uma mistura heterogênea de ciclopropilamida de ácido 2- hidróxi-3(5)-[2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil-amino)-3-(piridin-3- ilmetanossulfonil) propionilamino] pentanóico (176 mg, 0,33 mmol) em cloreto de metileno foi adicionado periodano de Dess-Martin (183 mg, 0,43 mmol). A mistura de reação se tornou mais heterogênea após alguns minutos. Após 3 h, acetonitrila (3 mL) foi adicionado seguido por NMP (6 mL) para dar uma reação homogênea. Periodinano de Dess-Martin adicional foi adicionado desta vez (100 mg). Após um adicional de 70 min de agitação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e concentrada. Cromatografia por vaporização instantânea (95% de cloreto de metileno/ 5% de metanol) do resíduo deu um sólido que foi colocado em suspensão em aa 1:1 IPA/mistura de etanol e deixado evaporar até secar para dar ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(»S)-3-[2(i?)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)-3 -(piridil-3 -ilmetanossulfonil) propionilamino] pentanóico (87 mg). Exemplo 3
Síntese de N-(1-ciclopropilaminooxalilciclopropil)-3- ciclopropilmetanossulfonil-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil) etilamino] propionamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 1
A uma solução de ácido 3-ciclopropilmetanossulfanil-2(R)- [2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino]-propiônico (148 mg, 0,42 mmol), preparado como descrito no exemplo 1 acima, por substituição do cloreto de picolila com brometo de ciclopropilmetila, e 2-(1-amino- ciclopropil)-N-ciclopropil-2-hidroxiacetamida (108 mg, 0,63 mmol) em N- metilpirrolidina (6 mL) a 0 °C foi adicionado N,N-dietilpropilamina (272 mg, 0,37 mL, 2,11 mmol), e HATU. A mistura de reação foi agitada 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar N- [1-(ciclopropilcarbamoil-hidróxi-metil) ciclopropil]-3-ciclopropilmetilsulfanil -2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-etilamino] propionamida que foi convertido no composto titular como descrito no exemplo 2, etapas 4 e 5 acima. MS (534,2 M+l, 532,1 M-1).
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 3 acima mas substituindo 2-(1-amino-ciclopropil)-N-ciclopropil-2-hidroxiacetamida com 3-amino-N-benzil-2-hidróxi-3-metilbutiramida obteve-s N-benzil-3- {3- ciclopropilmetanossulfonil-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(5)-(4-fluorofenil) etilamino] propionilamino}-3-metil-2-oxo-butiramida. MS (586,3 M+l, 584,3 M-1).
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 3 acima mas substituindo 2-( 1 -amino-ciclopropil)-N-ciclopropil-2-hidroxiacetamida com 3-amino-N-benzil-2-hidróxi-3-metilbutiramida e ácido 2(R)-[2,2,2-trifluoro- 1(S)-(4-fluorofenil)etilamino]-3-tritilsulfanilpropiônico com ácido 2(R)- [2,2,2-trifluoro-1(R)-(4-fluorofenil)etilamino]-3-tritilsulfanilpropiônico obteve-se N-benzil-3-{3-ciclopropilmetanossulfonil-2(R)-[2,2,2-trifluoro- 1(R)-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino} -3-metil-2-oxo-butiramida. N- benzil-3- {3-ciclopropilmetanossulfonil-2-[2,2,2-trifluoro-1 -(4-fluoro-fenil)- etilamino]-propionilamino}-3-metil-2-oxo-butiramida MS (586,1 M+l, 584,1 M-1).
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 3 acima mas substituindo 2-( 1 -amino-ciclopropil)-Ar-ciclopropil-2-hidroxiacetamida com 3—amino-N-ciclopropil-2-hidróxi-3-metilbutiramida obteve-se N-ciclopropil- 3-{3-ciclopropilmetanossulfonil-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil) etilamino]propionilamino}-3-metil-2-oxo-butiramida. MS (536,0 M+l, 534,2 M-1).
Exemplo 4
Síntese de ciclopropilamida de ácido 3(5)-[3-ciclopropilmetanossulfonil-2(R)- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)- propionilamino]-2-oxo-pentanóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa 1
A uma solução de diclorometano a -78 0C (75 mL) de 2,2,3,3,3-pentafluoropentan-1 -ol (1,5 g, 10,0 mmol) e DIPEA (6,1 mL, 35,0 mmol) foi adicionado anidrido tríflico (1,78 mL, 10,5 mmol) em gotas. Após 2 h e 20 min, S-tritil cisteína foi adicionada na reação e a agitação continuada durante 1 h e 15 min a °C e então 19 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada no dispositivo rotovap e o resíduo foi submetido a cromatografia por vaporização instantânea (3:1, hexanos/acetato de etila com 1% de ácido acético) para dar ácido 2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)- 3-tritilsulfanilpropiônico (3,29 g). Etapa 2
A uma solução de diclorometano de ácido 2(i?)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)-3-tritil-sulfanilpropiônico (1,05 g, 2,12 mmol) foi adicionado TFA (0,653 mL, 8,48 mmol) seguido por trietilsilano (0,677 mL, 4,24 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h e 20 min em temperatura ambiente e então concentrada no dispositivo rotovap. Ao resíduo foi adicionado NaOH 2N e hexanos. A mistura foi agitada e a camada de NaOH separada. Para a camada de NaOH foi adicionado brometo de ciclopropilmetila (0,206 mL, 2,12 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 17 h em temperatura ambiente e então acidulada com HCl IN e o produto extraído em acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar ácido 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(ciclopropil- metanossulfanil) propiônico (428 mg). Etapa 3
A uma mistura de ácido 2(i?)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)-3-(ciclopropil-metanossulfanil) propiônico (150 mg, 0,49 mmol), cloridrato de ciclopropilamida de ácido 3(S)-amino-2-hidróxi- pentanóico (102 mg, 0,49 mmol), EDC (114 mg, 0,74 mmol) e HOBt (79 mg, 0,59 mmol) em diclorometano foi adicionado iV-metilmorfolina (0,215 mL, 1,96 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente e então diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada e concentrada para dar ciclopropilamida de ácido 2-hidróxi-3(lS)-[2(7?)-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)-3-(ciclopropilmetano-sulfanil) propionilamino] pentanóico (169 mg). Etapa 4
A uma solução de NMP (5 mL) de ciclopropilamida de ácido 2-hidróxi-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3 -pentafluoropropil-amino)-3 - (ciclopropilmetanossulfanil) propionilamino] pentanóico (169 mg, 0,37 mmol) foi adicionado uma solução aquosa (5 mL) de OXONE (342 mg, 0,56 mmol). Após agitação durante 2 h em temperatura ambiente mais OXONE aquoso (228 mg) foi adicionado junto com metanol (5 mL). Após agitação durante adicional de 2 h a reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada para dar um sólido branco ao qual foi adicionado diclorometano (10 mL) e periodano de Dess-Martin. Para esta mistura heterogênea foi adicionada acetonitrila (3 mL), seguido por NMP (6 mL) que deu uma reação homogênea. Após 5 h, a reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada e concentrada para dar o produto bruto como um sólido branco. A este sólido branco foi adicionado etanol e a mistura foi aquecida até refluxo. A mistura heterogênea foi ainda deixada resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada para dar o composto titular como um sólido branco (115 mg). Ponto de fusão 196,1 - 196,7 °C.
Procedendo-se como acima os seguintes compostos foram preparados:
N-ciclopropil-3S-{3-benzenossulfonil-2R-[2,2,2-trifluoro-1S- (4-fluoro-fenil)-etilamino]-propionilamino}-2-oxo-pentanamida, LC-MS 558 (M+H); e
N-ciclopropil-3S-[3-ciclopropilmetanossulfonil-2R- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamino)-propionilamino]-2-oxo-pentanamida, LC-MS 542 (M+H).
Exemplo 5
Síntese de N-ciclopropil-3S-{4-metanossulfonil-2S-[2,2,2-trifluoro-1S-(4- fluoro-feml)-etilamino]-butirilamino}-2-oxo-pentanamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
(5) Cloridrato de 2-amino-4-metilsulfanilbutirato de metila (750 mg, 3,76 mmol) e 2,2,2-trifluoro-l-(4-fluoro-fenil)-etanona (721 mg, 3,76 mmol) foi dissolvido em metanol (15 mL) e então carbonato de potássio (1,04 g, 7,52 mmol) foi adicionado na solução. A mistura foi agitada a 55 0C durante 23 horas e então concentrada até secura no dispositivo rotovap. 0 resíduo foi combinado com tolueno (20 mL) e a mistura foi concentrada até secura no dispositivo rotovap. O resíduo foi combinado com acetonitrila (10 mL) e a mistura foi agitada a aproximadamente - 30 0C. Boroidreto de zinco, preparado por adição de uma solução de cloreto de zinco IM em éter (5,64 mL) a uma mistura de boroidreto de sódio (427 mg, 11,28 mmol) agitação em éter (10 mL) e então agitando esta mistura durante 19 horas, foi adicionado e a reação agitada durante aproximadamente 7 horas a temperatura reduzida e então mais 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com HCl IN, diluída com acetato de etila, e lavada com salmoura (2 X 50mL). A camada orgânica foi secada e concentrada para dar ácido 25,-[2,2,2-trifluoro-15'-(4-fluorofenil)etilamino]-4- metilsulfanilbutírico (1,15 g) como um sólido.
Ácido 21S'-[2,2,2-trifluoro-liS-(4-fluorofenil)etilamino]-4- metilsulfanilbutírico (150 mg, 0,46 mmol), cloridrato de ciclopropil 3S- amino-2-hidroxipentanamida (106 mg, 0,51 mmol), EDC (132 mg, 0,69 mmol) e HOBt (75 mg, 0,55 mmol) foram combinados em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente enquanto iV-metilmorfolina (0,253 mL, 2,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e 15 minutos e então diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio (2 X 35 mL) e a camada orgânica foi secada e concentrada para dar A^-ciclopropil-2-hidróxi-35'-{4- metanossulfonil-21S'-[2,2,2-trifluoro-l1S,-(4-fluoro-fenil)-etilamino]- butirilamino}-pentanamida (188 mg) como um sólido branco.
#-Ciclopropil-2-hidróxi-35'- {4-metanossulfonil-2iS-[2,2,2- trifluoro-l1S-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-butirilamino}-pentanamida (188 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente enquanto uma solução aquosa de oxone (5 mL, 434 mg, 0,71 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora e 45 minutos e então diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura (3 X 25 mL) e a camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) e então Dess-Martin (232 mg, 0,55 mmol) foi adicionado na solução. A reação foi deixada para prosseguir durante 1 hora e então a solução foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio (3 X 30 mL) e a camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi combinado com éter foi adicionado no sólido. A mistura foi raspada e filtrada para dar iV- ciclopropil-35,-{4-metanossulfonil-25'-[2,2,2-trifluoro-15'-(4-fluoro-fenil)- etilamino]-butirilamino}-2-oxo-pentanamida (114 mg) como um sólido branco (p.f. 152,5 - 153,5 0C). LC-MS 510(M+H).
Exemplos biológicos
Exemplo 1
Teste de catepsina B
Soluções de compostos de teste em concentrações variadas foram preparadas em 10 μl, de sulfóxido de dimetila (DMSO) e então diluídas em tampão de teste (40 μl,, compreendendo: ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanossulfônico (BES), 50 mM (pH 6); monolaurato de polioxietilenosorbitano, 0,05%; e ditiotreitol (DTT), 2,5 mM). Catepsina humana B (0,025 pmoles em 25 pL de tampão de teste) foi adicionada nas diluições. As soluções de teste foram misturadas durante 5-10 segundos em uma placa agitadora, cobertas e incubadas durante 30 min em temperatura ambiente. Z-FR-AMC (20 nmoles em 25 |iL de tampão de teste) foi adicionado nas soluções de teste e hidrólise foi espectrofotometricamente seguida a (λ 460 nm) durante 5 min. Constantes de inibição aparentes (Ki) foram calculadas a partir das curvas de progresso de enzima usando modelos matemáticos padrões.
Os compostos da invenção foram testados pelo teste descrito acima e observados como exibindo atividade inibidora de catepsina B.
Exemplo 2
Teste de catepsina K
Soluções de compostos de teste em concentrações variadas foram preparadas em 10 \xL de sulfóxido de dimetila (DMSO) e então diluídas em tampão de teste (40 μΐcompreendendo: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2,5 mM; e DTT, 2,5 mM). Catepsina humana K (0,0906 pmoles em 25 μΐ, de tampão de teste) foi adicionado nas diluições. As soluções de teste foram misturadas durante 5-10 segundos em uma placa agitadora, cobertas e incubadas durante 30 min em temperatura ambiente. Z-Phe-Arg-AMC (4 nmoles em 25 μΙ. de tampão de teste) foi adicionado nas soluções de teste e hidrólise foi espectrofotometricamente seguida a (λ 460 nm) durante 5 min. Constantes de inibição aparentes (Ki) foram calculadas a partir das curvas de progresso de enzima usando modelos matemáticos padrões.
Os compostos da invenção foram testados pelo teste descrito acima e observados como exibindo atividade inibidora de catepsina K.
Exemplo 3
Teste de catepsina L
Soluções de compostos de teste em concentrações variadas foram preparadas em 10 μι de sulfóxido de dimetila (DMSO) e então diluídas em tampão de teste (40 μι, compreendendo: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2,5 mM; e DTT, 2,5 mM). Catepsina humana L (0,05 pmoles em 25 μL, de tampão de teste) foi adicionada às diluições. As soluções de teste foram misturadas durante 5-10 segundos em uma placa agitadora, cobertas e incubadas durante 30 min em temperatura ambiente. Z-Phe-Arg-AMC (1 nmoles em 25 μL de tampão de teste) foi adicionado às soluções de teste e hidrólise foi espectrofotometricamente seguida a (λ 460 nm) durante 5 min. Constantes de inibição aparentes (Ki) foram calculadas a partir das curvas de progresso de enzima usando modelos matemáticos padrões.
Os compostos da invenção foram testados pelo teste descrito acima e observados como exibindo atividade inibidora de catepsina L. Exemplo 4 Teste de catepsina S
Soluções de compostos de teste em concentrações variadas foram preparadas em 10 μL de sulfóxido de dimetila (DMSO) e então diluídas em tampão de teste (40 μL compreendendo: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; e NaCl, 100 mM); β-mercaptoetanol, 2,5 mM; e BSA, 0,00%. Catepsina humana S (0,05 pmoles em 25 μL de tampão de teste) foi adicionada às diluições. As soluções de teste foram misturadas durante 5-10 segundos em uma placa agitadora, cobertas e incubadas durante 30 min em temperatura ambiente. Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nmoles em 25 μL. de tampão de teste contendo 10% de DMSO) foi adicionado às soluções de teste e hidrólise foi espectrofotometricamente seguida (a λ 460 nm) durante 5 min. Constantes de inibição aparentes (Ki) foram calculadas a partir das curvas de progresso de enzima usando modelos matemáticos padrões.
Os compostos da invenção foram testados pelo teste descrito acima e observados como exibindo atividade inibidora de catepsina S de < ou = 100 nm.
Exemplo 5
Teste de catepsina F Soluções de compostos de teste em concentrações variadas
foram preparadas em 10 uL de sulfóxido de dimetila (DMSO) e então diluídas em tampão de teste (40 uL, compreendendo: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; e NaCl, 100 mM); DTT, 2,5 mM; e BSA, 0,01%. Catepsina humana F (0,1 pmoles em 25 μί de tampão de teste) foi adicionada às diluições. As soluções de teste foram misturadas durante 5-10 segundos em uma placa agitadora, cobertas e incubadas durante 30 min em temperatura ambiente. Z- Phe-Arg-AMC (2 nmoles em 25 JiL de tampão de teste contendo 10% de DMSO) foi adicionado às soluções de teste e hidrólise foi espectrofotometricamente seguida (a λ 460 nm) durante 5 min. Constantes de inibição aparentes (Ki) foram calculadas a partir das curvas de progresso de enzima usando modelos matemáticos padrões.
Os compostos da invenção foram testados pelo teste descrito acima e observados como exibindo atividade inibitória de catepsina F.
Exemplo 1
Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula (I)
<table>table see original document page 90</column></row><table> FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO
Composto de fórmula (I) 1%
Celulose microcristalina 73%
Ácido esteárico 25%
Sílica coloidal 1%
A invenção acima foi descrita em maiores detalhes a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza e compreensão. Será evidente para um versado na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Assim, deve-se entender que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deve, assim, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deve ao contrário ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, junto com o escopo completo de equivalentes ao qual estas reivindicações são designadas.

Claims (47)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I): <formula>formula see original document page 92</formula> em que: R1 é hidrogênio ou alquila; R é cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, ou halo; R é alquila ou alcoxialquila; R4 é hidrogênio ou alquila; ou R3 e R4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno opcionalmente substituído com um a quatro halo ou heterocicloalquileno opcionalmente substituído com alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou haloalquila; R5 é alquila, haloalquila opcionalmente substituída com cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroaralquila, heterocicloalquilalquila, -(alquileno)-X-R9 (em que X é -O-, - s-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, ou -NHS02-e R9 é alquila, haloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila), ou -(alquileno)-X1- (haloalquileno)-R10 (em que X1 é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, ou -NHS02-e R10 é cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila), em que o anel aromático ou alicíclico em R5 é opcionalmente substituído com um, dois ou três Ra independentemente selecionados dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre ciano, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, acilalquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, heterocicloalquiloxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (em que R é alquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo; R6 é haloalquila; R7 é hidrogênio ou haloalquila; e R8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, ligados via um átomo de carbono em que o anel aromático ou alicíclico em R8 é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Re independentemente selecionado dentre alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, ciano, alquilsulfonila, ou aminossulfonila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é ciclopropila, 1-feniletila, ou 1H- pirazol-5-ila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é cicloalquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R4 é alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R4 é metila, etila, propila ou butila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R4 é etila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são independentemente metila ou etila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são metila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam cicloalquileno.
11. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam ciclopropileno.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é haloalquila e R7 e R8 são hidrogênio.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é 2,2,2-trifluoroetila ou 1,1,2,2,2- pentafluoroetila e R e R são hidrogênio.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é haloalquila, R7 é haloalquila, e R8 é hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é haloalquila, R7 é alquila, e R8 é hidrogênio.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é haloalquila, R7 é hidrogênio, e R8 é arila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é trifluorometila ou difluorometila, R7 é hidrogênio, e R8 é 4-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5- difluorofenila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 11, caracterizado pelo fato de que R é haloalquila, R é hidrogênio, e R e R8 é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Re.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é cicloalquilalquila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Ra independentemente selecionados dentre alquila ou halo ou um Rc selecionado dentre aralquila ou heteroaralquila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é 1-metilciclopentilmetila, 1- metilciclo-hexila, 1-metilciclobutila, l-metil-3,3-difluorociclobutilmetila, 1- metil-4,4-difluorociclo-hexilmetila, 1 -benzil-ciclopropilmetila, 1 -tiazol-2- ilmetilciclopropil-metila, ou l-metil-3,3-difluorociclopentilmetila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é haloalquila substituída com arila, heteroarila ou heterocicloalquila.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é 2,2-difluoro-3-fenilpropila, 2,2- difluoro-3-tetrahidropiran-4-ilpropila, 2,2-difluoro-3-morfolin-1 -ilpropila, -2,2-difluoro-3-piridin-2-ilpropila, 2,2-difluoro-3-piridin-3-ilpropila, ou 2,2- dicloro-3 -fenilpropila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 em que R9 é alquila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é metilsulfonilmetila, etilsulfonilmetila, propil-l-sulfonilmetila, 2-metilpropilsulfonil-metila, 2- metilsulfoniletila, ou 2-etilsulfoniletila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 em que R9 é arila ou aralquila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituída com um ou dois R independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (em que R11 é alquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é 2-difluorometoxifenil- metanossulfonilmetila, 2-fenilsulfoniletila, 4-fluorofenil metanossulfonilmetila, 4-aminocarbonilfenilmetanossulfonilmetila, 4- piperazin-1 -ilfenilmetanossulfonilmetila, 2-fluorofenil metanossulfonilmetila, -3-fluorofenilmetanossulfonilmetila, 2,4,6-trifluorofenilmetanossulfonilmetila, -2-, 3-, ou 4-trifluorometilfenil metanossulfonil-metila, fenilmetanossulfonilmetila, -2-(2-, 3-, ou 4-trifluorometilfenil) sulfoniletila, fenilmetanossulfonilmetila, ou -2-(2-, 3-, ou 4-fluorofenil) sulfoniletila.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 em que R9 é heteroarila ou heteroaralquila opcionalmente substituída com um, dois, ou três Ra independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, halo, carbóxi, ou alcoxicarbonila e um Rc selecionado dentre hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilaquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, acila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralquiloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaralquiloxicarbonila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aminocarbonila, aminossulfonila, ou -SO2R11 (em que R11 é alquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc é opcionalmente substituído com um, dois, ou três Rd independentemente selecionado dentre alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, haloalcóxi, ou halo.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é piridin-2-ilmetanossulfonil-metila, piridin-3-ilmetanossulfonilmetila, piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, 3- difluoro-metoxipiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-difluorometoxipiridin-3- ilmetano-sulfonilmetila, 4-difluorometoxipiridin-3-ilmetanossulfonil metila, -3-difluorometóxi-piridin-4-ilmetanossulfonilmetila, pirimidin-2- ilmetanossulfonilmetila, pirimidin-5-ilmetanossulfonilmetila, 3- trifluorometilpiridin-2-ilmetanossulfonilmetila, 4-trifluorometilpiridin-3- ilmetanossulfonilmetila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetano-sulfonilmetila, 2- fluorofuran-5-ilmetanossulfonilmetila, 2-metiltiazol-4-ilmetano- sulfonilmetila, fiiran-2-ilmetanossulfonilmetila, 2-piridin-2- iletanossulfonilmetila, 2-piridin-3-iletanossulfonilmetila, 2-piridin-4- iletanossulfonilmetila, 2-piridin-3-il-sulfoniletila, 2-piridin-4-ilsulfoniletila, 3- piridin-3-ilsulfonilpropila, 1,3,5-triazin-2-il-metanossulfonilmetila, 1,3,4- tiadiazol-2-ilmetanossulfonilmetila, oxazol-5-il-metanossulfonilmetila, tiazol- 5-ilmetano-sulfonilmetila, ou tiazol-2-ilmetano-sulfonilmetila.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é -(alquileno)-S(0)2-R9 em que R9 é cicloalquilalquila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é ciclopropilmetanossulfonilametila.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, em mistura com um ou mais excipientes apropriados.
33. Método para tratar uma doença em um animal mediada por catepsina S, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao animal de uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31 em mistura com um ou mais excipientes apropriados.
34. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a doença é artrite reumatóide, esclerose múltipla, miastenia grave, psoríase, penfigo vulgar, doença de Grave, miastenia grave, lupus eritematoso sistêmico, asma, dor e aterosclerose.
35. Método para tratar um paciente sofrendo uma terapia em que a terapia causa uma resposta imune no paciente, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que : R3 é alquila e R4 é alquila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam piperidin-4-ila substituída no átomo de nitrogênio com etila, -2,2,2-trifluoroetila ou ciclopropila, tetrahidropiran-4-ila, tetrahidrotiopiran-4- ila, ou l,l-dioxotetrahidrotiopiran-4-ila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R é haloalquila e R e R são hidrogênio.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R é haloalquila, R é haloalquila e R é hidrogênio.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R é haloalquila, R é alquila, e R é hidrogênio.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, R4 é etila, R é 2-metilsulfoniletila, R0 é trifluorometila, R é hidrogênio, e R é 4- fluorofenila, ou seja, 7V-ciclopropil-3-{4-metanossulfonil-2-[2,2,2-trifluoro-l- (4-fluoro-fenil)-etilamino]-butirilamino } -2-oxo-pentanamida.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que é TV-ciclopropil-35' -{4-metanossulfonil-2S-[2,2,2-trifluoro- -1S-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-butirilamino} -2-oxo-pentanamida.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, R4 é etila, R5 é 2-fenilsulfonilmetila, R6 é trifluorometila, R7 é hidrogênio, e R8 é 4- fluorofenila, ou seja, N-ciclopropil-3-{3-benzenossulfonil-2-[2,2,2-trifluoro- 1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-propionilamino}-2-oxo-pentanamida.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que é N-ciclopropil-3S,-{3-benzenossulfonil-2R-[2,2,2-trifluoro- 1S-(4-fluoro-ferúl)etilamino] propionilamino} -2-oxo-pentanamida.
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, R4 é etila, R5 é ciclopropilmetilsulfonilmetila, R6 é perfluoropropila, R7 é hidrogênio e R8 é hidrogênio, ou seja N-ciclopropil-3-[3-ciclopropilmetanossulfonil-2- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamino)-propionilamino]-2-oxo-pentanamida.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que é N-ciclopropil-3S-[3-ciclopropilmetanossulfonil-2R- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamino)propionilamino]-2-oxo-pentanamida.
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