BRPI0609718A2 - uso de um composto, e, método para o tratamento preventivo ou terapêutico de um distúrbio - Google Patents

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Abstract

USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO PARA O TRATAMENTO PREVENTIVO OU TERAPêUTICO DE UM DISTúRBIO. Uso de um derivado de benzoila de 3-aminocarbazol para produzir uma droga para o tratamento preventivo ou terapêutico de um distúrbio selecionado do grupo compreendendo processos inflamatórios, dor, febre, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose. Método para o tratamento preventivo ou terapêutico de um distúrbio selecionado do grupo compreendendo processos inflamatórios, dor, febre, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de benzoila de 3-aminocarbazol de acordo com a invenção é administrada a um indivíduo.

Description

"USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA O TRATAMENTO PREVENTIVO OU TERAPÊUTICO DE UM DISTÚRBIO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção diz respeito ao uso de um derivado de benzoíla de 3-aminocarbazol na Tabela 1 abaixo para a produção de um produto farmacêutico que é útil no tratamento de distúrbios associados com a produção de prostaglandina E2 (PGE2) tais como, por exemplo, processos inflamatórios, dor, febre, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose.
ESTADO DA TÉCNICA
Interesse nas prostaglandinas E2 (PGE2) se origina de seu papel como biorreguladores, juntamente com outros prostanóides produzidos pela via metabólica de ácido araquidônico, e como mediadores de inflamação.
Como é sabido, os prostanóides são uma classe de compostos que inclui prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. Os prostanóides são mediadores de lipídeo que atuam como hormônios locais sobre as células adjacentes ao sítio de sua liberação. Os prostanóides são principalmente produzidos de ácido araquidônico através da oxidação de enzima ativada por ciclooxigenase. As ciclooxigenases (sintases de prostaglandina G/H) catalisam a formação seqüencial de PGG2 e PGH2 a partir do ácido araquidônico. A PGH2 é depois convertida nos vários prostanóides através de enzimas específicas. As prostaglandinas D2 (PGD2), prostaglandinas E2 (PGE2), prostaglandinas F2a (PGF2a), prostaglandinas I2 (PGI2) e tromboxanos A2 (TXA2) são formadas desta maneira.
Os prostanóides não se acumulam, exceto no fluido seminal. Seguindo vários estímulos (inflamatório, imunológico, estímulos hormonais, luz ultravioleta, agentes tumorais e também agitação mecânica) eles são sintetizados e liberados no espaço extracelular, dos quais eles passam para dentro do plasma, urina e outros fluidos biológicos.
Os prostanóides desempenham uma parte importante nos mecanismos que defendem a função orgânica e a integridade do corpo. Isto é demonstrado por sua função citoprotetora no trato gastronitestinal, sua regulação da função do rim e microcirculação, sua regulação da agregação de plaqueta e coagulação do sangue, seu envolvimento na diferenciação de células imunes e o reparo de ferimentos, e no metabolismo ósseo e ovulação.
Em particular a ação vasoprotetora de PGI2, que é essencial para a manutenção do tônus vascular e para a prevenção de tromboembolismo e aterosclerose em nível endotelial e a ação anti-inflamatória e anti- proliferativa da PGD2, cujo metabólito, 15d-PGJ2, é capaz de exercer efeitos anti-inflamatórios através da ativação dos receptores PPARy nucleares (receptor-gama ativado pelo proliferador de peroxisoma) deve ser enfatizada (Inoue et al., "Feedback control of cyclooxygenase-2- expression through PPARgamma", J. Biol. Cem. 2000, 275 (36): 28028-28032).
Os prostanóides são portanto biorreguladores, mas eles são também mediadores importantes de inflamação e outras doenças.
Em particular as PGE2 são abundantes nos sítios de inflamação e são responsáveis pelos vários aspectos patológicos de inflamação aguda e crônica tais como oedema, a formação de eritema, dor inflamatória, inflamação das juntas e febre. As PGE2 são de fato agentes pró-inflamatórios potentes e algogenos. Os anticorpos anti-PGE2 possuem atividade anti- inflamatória e os animais desprovidos de receptores para os PGE2 demonstraram uma resposta reduzida de estímulos inflamatórios (Portanova et al., "Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation, hyperalgesia, and interleukin 6 production in vivo", J. Exp. Med. 1996, 184(3):883; Ueno et al., "Major roles of prostanoid receptors IP and EP (3) in endotoxin-induced enJhancement of pain perception", Biochem. Pharmacol. 2001, 62(2): 157-160) e uma ausência de resposta febril aos estímulos pirogênincos (Ushikubi et al., "Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3", Nature 1998,395:281-284). Por causa de sua ação inibidora sobre as ciclooxigenases 1 e 2 (FitzGerald and Patrono, "The coxibs, selective inhibitors of cyclooxugenase-2", N. Engl. J. Med. 2001, 345(6):433-442) as drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAI) e drogas seletivas de COX-2 correntemente em uso reduzem os sintomas associados com a inflamação através da inibição não seletiva da produção de eicosanóides (PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 e TXA2).
Em particular as drogas seletivas COX-2 correntemente disponíveis no mercado possuem toxicidade gastrointestinal reduzida em comparação com as drogas anti-inflamatórias não esteróides convencionais (NSAI). No entanto, estas drogas seletivas COX-2 reduzem a produção de prostaciclina vascular (PGI2, que é principalmente produzido de COX-2), alterando o equilíbrio normal entre os eicosanóides protrombóticos e antitrombóticos em favor daqueles protrombóticos (TXA2, que é principalmente produzido de COX-1), e dão origem a um risco aumentado de eventos trombóticos-cardiovasculares (S. Malhotra, MD, DM; N. Shafiq, MD; P. Pandhi, MD, Medscape General Medicine 6(1), 2004; D. Mukherjee and E.J. Topol, Cardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003,5:8-11-2002).
Os pedidos de patente WO 01/07409 Al e WO 02/096902 Al se referem aos numerosos derivados de carbazol representados por uma fórmula geral extensiva compreendendo o grupo de base de 3-aminocarbazol substituído em qualquer posição, incluindo o átomo de nitrogênio, com um ou mais grupos orgânicos alifáticos e/ou aromáticos ou resíduos. De acordo com estes documentos os derivados de carbazol supracitados são capazes de seletivamente ligar ao receptor Y5 humano e modular sua atividade. Como uma conseqüência disto, estes derivados de carbazol são portanto prováveis de serem úteis no tratamento de apetite e distúrbios metabólicos tais como obesidade, bulimia nervosa, anorexia nervosa, distúrbios do sono, dependência de morfina e ataques epiléticos. SUMÁRIOS DA INVENÇÃO
Foi agora surpreendentemente observado que alguns derivados de benzol de 3-aminocarbazol são capazes de seletivamente inibir a produção de prostaglandina E2 (PGE2).
Os compostos úteis de acordo com esta invenção são capazes de reduzir a produção de PGE2 e são portanto ativos em todas as condições patológicas onde o PGR2 atua como um mediador (por exemplo, dor, febre e resposta inflamatória).
Os compostos úteis de acordo com esta invenção inibem a síntese de PGE2 seletivamente. A inibição seletiva de PGE2 possui a vantagem de inibir um mediador potente de inflamação, dor e febre, deixando a produção dos outros prostanóides que são produzidos em cascata a partir do ácido araquidônico ao mesmo tempo, tais como PGF2a, TXA2, PGI2 e PGD2, inalterados. Todos os mecanismos para a defesa das funções orgânicas e a integridade do corpo que são típicos das atividades dos outros prostanóides portanto permanecem não afetados.
Em uma maneira similar aos anti-inflamatórios não esteróides convencionais, os compostos úteis de acordo com esta invenção possuem propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas, e são portanto ativos nas doenças tais como inflamação, dor, febre, artrite reumatóide e mal de artrose. Além disto, dado que os efeitos de PGE2 sobre os tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose são conhecidos na literatura, os compostos úteis de acordo com esta invenção são também prováveis de encontrar aplicação na prevenção e tratamento destas doenças.
Vantajosamente os compostos úteis de acordo com esta invenção não obstante possuem menos efeitos adversos em comparação com as drogas seletivas NSAI e COX-2 que na inibição das ciclooxigenases não fazem diferença entre os vários prostanóides. Em particular os compostos úteis de acordo com esta invenção possuem toxicidade reduzida gastrointestinal, renal e vascular.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto desta invenção portanto se refere ao uso de um composto selecionado do grupo compreendendo os derivados de benzoíla de 3-aminocarbazol na Tabela 1 abaixo para a produção de uma droga para o tratamento preventivo ou terapêutico de um distúrbios selecionado do grupo consistindo de processos inflamatórios, dor, febre, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose.
Além disto, em um segundo aspecto, esta invenção diz respeito a um método para o tratamento preventivo ou terapêutico de um distúrbio selecionado do grupo compreendendo processos inflamatórios, dor, febre, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo compreendendo os derivados de benzoíla de 3-aminocarbazol na Tabela 1 abaixo é administrada a um indivíduo.
Exemplos típicos de processos inflamatórios que podem derivar os benefícios desta invenção são: oedema, eritema, inflamação das juntas, artrite reumatóide, mal de artrose e outras mais.
Exemplos típicos de tumores que podem se beneficiar desta invenção são carcinomas e adenocarcinomas do cólon-reto e pulmões.
Tipicamente, os derivados de benzoíla de 3-aminocarbazol de acordo com esta invenção são administrados a um mamífero. Preferivelmente eles são administrados ao ser humano.
O composto útil de acordo com esta invenção é selecionado do grupo compreendendo os derivados de benzoíla de 3-aminocarbazol de fórmula (I) indicados na Tabela 1 abaixo: <formula>formula see original document page 7</formula>
Tabela 1
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Os compostos úteis de acordo com esta invenção podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na literatura, por exemplo, como descrito no pedido de patente WO 02/096902 Al.
Preferivelmente a droga de acordo com esta invenção é
preparado no formato de formas de dosagem adequadas.
Exemplos de formas de dosagem adequadas são tabletes, cápsulas, tabletes revestidos, soluções e xaropes para a administração oral, cremes, ungüentos e emplastros tratados com droga para a administração tópica, supositórios para a administração retal, e soluções estéreis para a administração por injeção, aerossol ou meios ofltálmicos.
Vantajosamente, estas formas de dosagem são formuladas em uma tal maneira tal como para garantir a liberação controlada de um composto na Tabela 1 durante um tempo. De fato, dependendo da natureza do tratamento, o tempo de liberação requerido pode ser muito curto, normal ou prolongado.
As formas de dosagem podem também conter outros ingredientes convencionais tais como conservantes, estabilizantes, tensoativos, tamponantes, sais para regular a pressão osmótica, emulsificantes, adoçantes, agentes colorantes, flavorizantes e outros mais.
Da mesma forma, se requerido por tratamentos particulares, as formas de dosagem de acordo com esta invenção podem incluir outros ingredientes farmacologicamente ativos que são úteis para administrar simultaneamente.
A quantidade de composto de acordo com esta invenção nas formas de dosagem supracitadas pode variar por uma ampla faixa dependendo dos fatores conhecidos como, por exemplo, o tipo de distúrbio que tem de ser tratado, a gravidade do distúrbio, o peso corporal do paciente, a forma de dosagem, a via de administração selecionada, o número de administrações per dia e a eficácia do composto selecionado. As quantidades ideais podem, no entanto, ser determinadas facilmente da maneira normal por aqueles versados na técnica.
Tipicamente, a quantidade de composto nas formas de dosagem de acordo com esta invenção é tal como para garantir um nível administrado entre 0,0001 e 100 mg/kg/dia. Ainda mais preferivelmente entre 0,01 e 10 mg/kg/dia.
As formas de dosagem da composição farmacêutica de acordo com esta invenção podem ser preparadas usando técnicas que são bem conhecidas pelos químicos farmacêuticos, que incluem mistura, granulação, compressão, dissolução, esterilização e outros mais.
A seguinte parte experimental ilustrará a invenção com maiores detalhes, sem, no entanto, de qualquer maneira restringi-la.
Parte Experimental
Teste de atividade in-vitro
Este teste é usado para avaliar a capacidade de inibir a produção de PGE2 e a seletividade com respeito à produção de PGF2α para cada um dos compostos sob exame. A linhagem celular A549, adenocarcinoma de pulmão humano, que é particularmente sensível ao estímulo com citocinas pró- inflamatórias tais como EL-I β, e, em resposta a este estímulo, particularmente ativo na produção e liberação de dois prostanóides: PGE2 e PGF2a (Thoren S., Jakobsson P.J. "Coordinate up- and down- regulation of glutathione- dependent prostaglandin E synthase and ciclooxygenase-2 em A549 cells. Inhibition by NS-398 and leukotriene C4", Eur. J. Biochem. 2000, 267(21):6428-6434) foi usada.
As células foram estimuladas com IL-Ιβ (1 ng/ml) e ao mesmo tempo tratadas com os compostos sob teste durante 18 horas em um meio de cultura apropriado (DMEM - Dulbecco's Modified Eagles Médium) enriquecido com 5 % soro fetal bovino e L-glutamina (4 mM final) em uma incubadora a 37°C e com uma concentração de CO2 de 5 %.
Após incubação as quantidades de PGE2 e PGF2a produzidas e liberadas no sobrenadante foram determinadas usando um kit EIA (fabricado e comercializado por Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA).
A indometacina (Sigma-Aldrich), um anti-inflamatório não esteróide que tem demonstrado a mesma inibição em ambos os prostanóides medidos, foi usada como o composto de referência.
Os compostos A, B e C tendo a mesma fórmula geral (I) descrita acima e os substituintes indicados na Tabela 2 foram usados como compostos de comparação. A preparação destes compostos de comparação é similar a aquela dos compostos de acordo com a invenção.
Tabela 2
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Os resultados, mostrados na Tabela 3, são expressão como porcentagem de inibição da produção de PGE2 e PGF2a em uma concentração de 10 μm. Tabela 3
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Por meio de exemplo a Tabela 4 mostra os valores de pIC5o para alguns compostos de acordo com a invenção onde a pIC5o representa o quociente recíproco do logaritmo da IC5o que por sua vez representa a concentração de composto que inibe 50 % da produção de PGE2 ou PGF2a nas células estimuladas que não foram, entretanto, tratadas com este composto.
Tabela 4
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Teste de Atividade In-vivo
Este teste torna possível avaliar a atividade dos compostos de acordo com esta invenção em um teste nociceptivo de origem inflamatória. O composto 1 foi usado para este propósito em um modelo experimental que provoca comportamento dolorido induzido por ácido acético em camundongos (Stock, J.L. et ai., J. Clin. Inv. 2001, 107:325-331). Os camundongos CD-I fêmeas pesando de 25 a 30 g foram usados para o teste.
Os animais foram tratados oralmente com o composto 1 (30 mg/kg) colocado em suspensão em metil celulose (MTC). Os animais de controle foram tratados com o veículo (MTC) sem mais nada, oralmente. Uma hora após o tratamento, ácido acético (0,7 % v/v em solução fisiológica, 16 μΐ/g de peso corporal) foi injetado nos animais intraperitonealmente para induzir dor inflamatória e verificar os efeitos do tratamento sobre a resposta nociceptiva.
O número de estiramentos, que representa o parâmetro de avaliação para a resposta nociceptiva, foi medido imediatamente após a administração de ácido acético e durante os próximos 20 minutos. Os resultados obtidos (média ± SD) são mostrados na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Teste nas células endoteliais primárias humanas (HUVEC)
Este teste é usado para avaliar a capacidade dos compostos na Tabela 2 em inibir a produção de PGI2.
A ausência de atividade inibidora nestes prostanóides pode garantir que a ação vasoprotetora de PGI2 é mantida e fornece informação farmacológica a cerca de ausência de efeitos adversos sobre o endotélio.
O composto 1 foi utilizado no teste.
A ação do composto sob teste foi avaliado nas células HUVEC sob condições basais e de estímulo (J. Immunol. 1989 June 1; 142(11):3993-9).
Os resultados são mostrados na Tabela 6 e são expressos como porcentagens de inibição em comparação com a atividade de enzima no controle.
A indometacina foi usada como o composto de referência.
Tabela 6
<table>table see original document page 11</column></row><table>

Claims (6)

1. Uso de um composto selecionado do grupo compreendendo os derivados de benzoíla de 3-aminocarbazol de fórmula (I) indicados na Tabela 1 abaixo: <formula>formula see original document page 12</formula> Tabela 1 <table>table see original document page 12</column></row><table> caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma droga para o tratamento preventivo ou terapêutico de um distúrbio selecionado do grupo que compreende processos inflamatórios, dor, febre, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo inflamatório é selecionado do grupo compreendendo oedema, eritema, inflamação das juntas, artrite reumatóide e mal de artrose.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tumor é selecionado do grupo compreendendo carcinomas e adenocarcinomas do cólon-reto e pulmões.
4. Método para o tratamento preventivo ou terapêutico de um distúrbio selecionado do grupo compreendendo processos inflamatórios, dor, febre, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que compreende os derivados de benzoíla de 3-aminocarbazol de fórmula (I) indicados na Tabela 1 abaixo é administrada a um indivíduo. Tabela 1 <table>table see original document page 13</column></row><table>
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o processo inflamatório é selecionado do grupo compreendendo oedema, eritema, inflamação das juntas, artrite reumatóide e mal de artrose.
6. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o tumor é selecionado do grupo compreendendo carcinomas e adenocarcinomas do cólon-reto e pulmões.
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