KR20090054962A - Ｎｐｇｅｓ-1-억제제인 2-아릴인돌 유도체 - Google Patents

Ｎｐｇｅｓ-1-억제제인 2-아릴인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I):
Figure 112009009058151-PCT00029
(여기서 A, X, Y, Z, W, R 및 R'는 상기와 같은 의미를 가짐)
의 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 2-아릴인돌 화합물을 위한 중간 화합물 및 2-아릴인돌 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
2-아릴인돌 화합물, 약학적 조성물

Description

ＮＰＧＥＳ-1-억제제인 2-아릴인돌 유도체{2-Arylindole derivatives as NPGES-1 inhibitors}
본 발명은 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 중간 화합물들 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물에 관한 것으로, mPGEs-1에 대해 억제 활성을 가진다.
프로스타글란딘(PG)은 합성되어 세포외 공간으로 배출되고 그 후 혈장, 소변 및 다른 생체액 속에 배출되는 산화된 지방산이다.
이들은 중요한 생물제어제이나, 세포간 반응과 세포간 통신을 조절하는 염증 매개제이다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는 신장 기능, 혈관항상성, 골 재형성, 열 유발, 위장 기능 및 임신의 중요한 생리적 역할을 한다. 이런 생리적 기능들 이외에, PGE2 프로스타글란딘은 급성 염증(통각과민, 혈관확장 및 혈관으로부터의 유체 방출 유도: Vane　J.R. and Botting　R.M. 1997 "Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action" Inflamm. Res.　47 (2): p.　78) 및 만성 염증의 중요한 조절 제로 작용한다. 구체적으로, PGE2 프로스타글란딘은 특히 관절염에 풍부하다. 또한 PGE2 프로스타글란딘은 통증에 중요한 역할을 하며 강력한 발열 물질이다(Ayoub　S.S. et al., 2004 "A ceta-minophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein", PNAS 101: 11165-11169; Ivanov　A. et al. 2002 "Prostaglandin E2　- synthesizing enzymes in fever: differential transcriptional regulation", Am.　J.　Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117)
PGE2 프로스타글란딘의 합성에 원인이 되는 효소는 프로스타글란딘 E 신티아제(PGES)이고, 사이클로옥시나아제들의 작용에 의해 아라키돈산으로부터 형성된 엔도퍼록사이드 PGH2를 PGE2로 변환시킨다. PGES의 활성은 세포내 분획과 막-결합된 동질이상체의 세포들에서 발견되었다.
이런 효소 형태들은 동정되었고(Kudo　I. et al. 2005 "Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis", Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638); 이들 중에서, 마이크로소미얼 PGES-1(mPGES-1)은 활성을 위한 필수 보조 인자로서 글루타티온을 필요로 하는 막-결합 효소이다.
mPGES-1의 발현은 IL-1β 또는 LPS와 같은 친염증성 자극물질에 의해 유도된다(Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7220, 1999). mPGES-1은 COX-2와 함께 내부망상구 조와 핵막 상에서 공동 국지화된다(Lazarus　M. et al. 2002 "Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages" Arch. Biochem. Biophys. 397: 336; Murakami　M. et al. 2000 "Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2" J.　Biol. Chem. 275: 32783; Yamagata　K. et al. 2001 "Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever" J.　Neurosci. 15;21(8): 2669-77). 비록 2개의 효소(COX-2 및 mPGES-1)가 기능적 연관과 공동 발현을 갖더라도, 이들의 유도 속도는 몇몇 세포 시스템에서 차이가 나서, 다른 제어 유도 작용기작을 나타낸다(J. Immunol. 167:469, 2001).
효소 COX-2를 억제하는 약물들은 관절염과 같은 만성 염증의 염증과 통증을 완화하는데 효과적이나 이들을 오래 사용하면, 예를 들어 TNFα 및 IL-1β와 같은 사이토카인의 과다생산에 의해 유발된 조직 손상을 일으킬 수 있다(Stichtenoth　D.O. 2001 "Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells" J.　Immunol.　167: 469). 또한, 이런 약물들을 오래 사용하면 심혈관 부작용을 일으킨다. 이것이 여러 선택적 COX-2 억제제를 시장으로부터 철수시켰고 이런 약물들의 전 종류에 대한 표시들을 수정하게 하였다.
최근 연구들은 염증과 통증의 치료에 효력이 있는 약물들을 개발할 목적으로 mPGES-1 억제제들을 연구함으로써 COX-2 억제제들의 부작용들을 극복하는 것이다.
또한, 여러 연구들이 PGE2 프로스타글란딘은 혈관신생, 세포 증식 및 세포 이동 작용에 관여하는 종양-증식 인자들(Castellone　M.D. et al. 2005 "Prostaglandin E2 promotes colon cancer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin", Science 310, 1504-1510; Mehrotra　S., et al. 2006 "Microsomal prostaglandin E2 in breast cancer: a potential target for therapy", J.　Pathol. 208(3): 356-63; Nakano et al. 2006 "Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells" J.　Neurosurgery 104(4), 574-582)이라는 것을 증명하였다. 선택적 FANS와 COX-2 억제제들은 PGE2를 억제함으로써 대장 종양, 식도 종양, 유방 종양, 폐 종양 및 방광 종양을 포함하는 여러 종류의 종양들을 억제하는 것을 발견하였다. COX-2로부터 유도된 PGE2 프로스타글란딘은 실제 수용체에 결합하고 세포 증식, 이동, 사멸 및 혈관신생을 제어하는 신호들을 활성화함으로써 종양 성장을 유도한다(Wang　D. et al. 2006 "Prostaglandin and cancer" Gut.　55 (1):115-22; Han　C. et al. 2006 "Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells", Journal of Cellular Physiology 207: 261-270).
mPGES-1에 대해 선택적 억제 활성을 가진 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물이 발견되었다.
제 1 태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물:
Figure 112009009058151-PCT00001
여기서
X는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 사이아노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐 또는 (C1-C3)알킬페닐기이고;
Y 및 Z는 같거나 다를 수 있고, H 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐, COOH, (C1-C3)알킬-COOH, (C2-C3)알켄일-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NHSO2CH3기이고;
W는 0 원자 또는 CH2 또는 NH기이고;
R은 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
R'는 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
A는 할로겐, 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (C1-C6)알킬-COOH, (C2-C6)알켄일-COOH, 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 파이리딘기이고,
여기서 R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬이다;
및 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매 화합물 및 동질이상체에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물에 존재할 수 있는 다양한 알킬기들의 사슬은 직선형 또는 가지형일 수 있다.
특정 치환기들의 경우, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서 입체이성질체와 거울상이성질체 형태일 수 있다. 이런 치환기들의 전형적인 예는 2-뷰탄올, 2-메틸뷰틸, 2-뷰텐산, 2-메틸프로판산 및 1,2-펜테인다이올이다.
바람직하게는, 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.
X의 바람직한 의미는 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 사이아노 및 (C1-C3)알콕시이다. X의 특히 바람직한 의미는 Cl, Br, F, 플루오로메틸 및 나이트로이다.
Y 및 Z의 바람직한 의미는 H, 할로겐, 나이트로, COOH, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸 및 (C1-C3)알콕시이다. Y 및 Z의 특히 바람직한 의미는 Cl, Br, F, 트라이플루오로메틸, 나이트로, COOH, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시이다.
R의 바람직한 의미는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로헥실이다.
R'의 바람직한 의미는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로헥실이다.
A의 바람직한 의미는 같거나 다를 수 있고, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 및 파이리딘이다.
A의 첫 번째 특히 바람직한 의미는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
A의 두 번째 특히 바람직한 의미는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 나프틸이다.
A의 세 번째 특히 바람직한 의미는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 파이리딘이다.
치환체들의 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산들 또는 염기들과 첨가염들을 형성할 수 있다.
생리학적으로 허용가능한 무기산들의 전형적인 예는 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기산들의 전형적인 예는 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 무기 염기들의 전형적인 예는 암모니아, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기 염기들의 전형적인 예는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸파이퍼리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-하이드록시에틸)파이퍼리딘, N-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 파이퍼라진, 파이퍼리딘, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트로메타민이다.
제 2 태양에서, 본 발명은
a) 화학식(IV)의 화합물:
Figure 112009009058151-PCT00002
(여기서 X, Y, Z, W, G 및 R 및 R'는 상기와 같은 의미이다)
을 얻기 위해,
화학식(II)의 화합물:
Figure 112009009058151-PCT00003
(여기서 X, Y 및 Z는 상기와 같은 의미이고 Q는 할로겐 원자 또는 하이드록시기이다)
을 화학식(III)의 화합물:
Figure 112009009058151-PCT00004
(여기서
R 및 R'는 상기와 같은 의미이고, G는 A와 같은 의미이거나 수소 원자이다)
과 반응시키는 단계
b) G가 H인 경우, 화학식(I)의 화합물을 얻기 위해,
화학식(IV)의 화합물과
화학식(V)의 화합물:
IA (V)
(여기서 I는 요오드 원자이고 A는 상기와 같은 의미이다)
을 반응시키는 단계, 및
c) 원하는 경우, G가 H가 아닌 단계(a)로부터 화학식(IV)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 첨가염 또는 단계(b)로부터 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계에 의해, 화학식(I)의 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물:
Figure 112009009058151-PCT00005
여기서 A, X, Y, Z, W, R 및 R'는 상기와 같은 의미이고,
및 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매 화합물 및 동질이상체의 제조 방법에 관한 것이다.
분명한 것은, G가 H가 아닌 화학식(IV)의 화합물은 화학식(I)의 화합물이다. 따라서, 상기 단계(c)에서, 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 첨가염이 항상 얻어진다.
제 1 실시예에 따라, 상기 단계(a)는 Q가 Cl인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 표준 기술들에 따라 적절한 산 수용체의 존재하에서 반응시켜 수행된다.
제 2 실시예에 따라, 상기 단계(a)는 Q가 OH인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 표준 기술들에 따라 적절한 결합제의 존재하에서 반응시켜 수행된다.
상기 단계(b)에서 G가 H인 화학식(IV)의 화합물과 화학식(V)의 요오드화 아릴 사이의 반응도 표준 기술들에 따라 수행된다.
화학식(III)의 중간 화합물들은 신규하다.
제 3 태양에 따라, 본 발명은 화학식(III)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009009058151-PCT00006
여기서
R은 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이다;
R'는 H 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이다;
G는 할로겐, 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (C1-C6)알킬-COOH, (C2-C6)알켄일-COOH, 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 파이리딘기이고, 여기서, R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬이고; 그러나, R이 메틸이고 R'가 H인 경우 G는 치환되지 않은 페닐기이다.
R의 바람직한 의미는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로헥실이다.
R'의 바람직한 의미는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로헥실이다.
A의 첫 번째 특히 바람직한 의미는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
A의 두 번째 특히 바람직한 의미는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 나프틸이다.
A의 세 번째 특히 바람직한 의미는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 파이리딘이다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 생물학적 특성들에 대한 연구들은 화학식(I)의 화합물이 mPGES-1를 억제하는 예상지 못한 선택적인 특성과 염증성 통증에 명백한 항-통각 활성을 가진다는 것을 증명되었다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 설명과 청구항에서, "유효량"이란 용어는 특정 질환의 적어도 하나의 증상 또는 특질에 평가할 수 있는 개선을 나타내는 양을 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 예를 들어, 염증 반응, 통증, 종양, 신경퇴행성 질환 및 죽상동맥경화증과 같은 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생산과 관련된 질환들의 치료 또는 예방에 사용될 것이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 관절염과 같은 만성 염증 질환의 통증 또는 종양, 특히 대장 종양, 식도 종양, 유방 종양, 폐 종양 및 방광 종양의 치료에 사용될 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물들은 유효량의 화학식(I)의 적어도 한 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 적절한 제형들로 제조된다.
적절한 제형들의 예는 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 경구 투여용 시럽; 국소 투여용 크림, 연고 및 살균 플라스터; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸 또는 안구 투여용 살균 용액이다.
제형들은 또한 다른 성분들, 예를 들어, 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절용 염, 유화제, 스위트너, 착색제, 항료 등을 포함할 수 있다.
특정 치료에 필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유익한 다른 약리학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 치료할 질환의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식(I)의 화합물의 효과에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 최적량은 당업자가 쉽고 일상적으로 결정할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day 및 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day의 투여량을 제공하게 될 것이다.
분명한 것은, 상기 유효량은 본 발명의 약학적 조성물의 수회 복용의 투여로 첨가될 수 있기 때문에 본 발명의 약학적 제제들은 화학식(I)의 화합물의 전체량을 포함할 필요가 없다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형들은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등과 같이 약제사에게 주지된 기술들에 따라 제조될 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하는 역할을 한다.
실시예 1
중간 화합물들의 제조
a) 1- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-5-아민
DMF(10ml) 속의 2-페닐-5-나이트로인돌(J. Org. Chem.(1996), 31(1), 65-9)(1g; 4.2mmol)의 용액에 수소화나트륨(50% 현탁액)(0.20g; 4.2mmol)을 첨가하고; 혼합물을 30분 동안 교반하였다.
이렇게 얻은 혼합물에 DMF(10ml)에 용해된 아이도메테인(0.60g;4.2mmol)을 적하하여 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(50ml) 속에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x50ml).
유기상들을 혼합하고 Na2SO4 위에서 건조하고, 용액을 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용출액: 7/3 헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 1g의 1-메틸-5-나이트로-2-페닐-1H-인돌을 얻었고, 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ　ppm 3.83 (s, 3　H) 6.88 (d, J=0.70 Hz, 1H) 7.47-7.68 (m, 5　H) 7.73 (d, J=9.06 Hz, 1　H) 8.08 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1　H) 8.59 (d, J=2.05 Hz, 1　H)
95°에탄올(100ml) 속의 1-메틸-5-나이트로-2-페닐-1H-인돌(1g; 4mmol)의 현탁액에 10% Pd/C(0.1g; 0.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 파르 하이드로지네이터(Parr hydrogenator)(30psi)에서 수소화하였다.
반응 혼합물을 여과하고 용액을 감압하에서 증발시켜 1-메틸-2-페닐-1H-인돌5-아민(0.8g)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ　ppm 3.64 (s, 3　H) 4.51 (br, s, 2　H) 6.28 (d, J=0.88 Hz, 1H) 6.59 (dd, J=8.62, 2.19 Hz, 1　H) 6.70 (d, J=1.46　Hz, 1　H) 7.17 (d, J=8.48 Hz, 1　H) 7.25-7.59 (m,　5　H)
b) 1-에틸-2- 페닐 -1H-인돌-5-아민
아이도메테인 대신에 아이도에테인이 사용된 것을 제외하고 실시예 1a)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-에틸-5-나이트로-2-페닐-1H-인돌: 1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ　ppm 1.21 (t, J=7.16 Hz, 3　H) 4.30 (q, J=7.16　Hz, 2　H) 6.83 (d, J=0.58　Hz, 1　H) 7.48-7.63 (m, 5　H) 7.77 (d, J=9.21　Hz, 1　H) 8.07 (dd, J=9.21, 2.34　Hz, 1　H) 8.58 (d, J=2.34 Hz, 1　H)
1-에틸-2-페닐-1H-인돌-5-아민: 1H　NMR (300　MHZ, chloroform-d) δ ppm 1.28 (t, J=6.94　Hz, 3　H) 3.59 (br, s, 2　H) 4.13 (q, J=7.16　Hz, 2　H) 6.37 (d, J=0.73　Hz, 1　H) 6.82 (dd, J=8.48, 2.19　Hz, 1　H) 7.09 (d, J=1.90　Hz, 1　H) 7.23 (d, J=8.62　Hz, 1　H) 7.33-7.54 (m, 5　H)
c) 1- 아이소프로필 -2- 페닐 -1H-인돌-5-아민
아이도메테인 대신에 브롬화 아이소프로필이 사용된 것을 제외하고 실시예 1a)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-아이소프로필-5-나이트로-2-페닐-1H-인돌:
단-동위원소 질량 = 280.1; LC/MS(M+H)+ = 281.2
d) 1-에틸-2-(2- 플루오로페닐 )-1H-인돌-5-아민
불활성 분위기 하에서, N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA, 5ml) 속의 140℃에서 하루 동안 진공하에서 건조한 세슘 아세테이트(3.6g; 19mmol)를 포함하는 현탁액에 팔라듐 아세테이트(12mg; 0.05mmol), 트라이페닐포스핀(55mg; 0.21mmol), 1-에틸-5-나이트로-1H-인돌(2g; 10mmol)(Bioorg. Med. Chem. 13(2005), 3531-3541에 개시된 대로 제조) 및 1-아이도-2-플루오로벤젠(2.53g; 11mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 18시간 동안 불활성 분위기 하에서 140℃에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(50ml)을 첨가하고 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하여 혼합물을 얻었다.
유기 용액을 분별 깔때기에 옮기고, H2O로 세척하고(2x50ml) Na2SO4 위에서 건조하였다.
유기 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 실라켈 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-에틸-2-(2-플루오로페닐)-5-나이트로-1H-인돌(0.7g)을얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ　ppm 1.15 (t, J=7.16　Hz, 3　H) 4.18 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1　H) 7.35-7.50 (m, 2　H) 7.51-7.70 (m, 2　H) 7.79 (d, J=9.06 Hz, 1　H) 8.10 (dd, J=9.06, 2.34　Hz, 1　H) 8.62 (d, J=2.34 Hz, 1　H)
95°에탄올(100ml) 속의 1-에틸-2-(2-플루오로페닐)-5-나이트로-1H-인돌(0.78g; 2.75mmol)을 포함하는 현탁액에 10% Pd/C(0.1g; 0.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 파르 하이드로지네이터(30psi)에서 수소화하였다.
반응 혼합물을 여과하고 용액을 감압하에서 증발시켜 1-에틸-2-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-5-아민(0.8g)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용되었다.
e) 1-에틸-2-(3- 플루오로페닐 )-1H-인돌-5-아민
1-아이도-2-플루오로벤젠 대신에 3-플루오로-1-아이도벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1d)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-에틸-2-(3-플루오로페닐)-5-나이트로-1H-인돌: 1H　NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (t, J=7.16 Hz, 3　H) 4.32 (q, J=7.31 Hz, 2　H) 6.90 (s, 1　H) 7.31-7.51 (m, 3　H) 7.55-7.67 (m, 1　H) 7.79 (d, J=9.06　Hz, 1　H) 8.09 (dd, J=9.06, 2.34　Hz, 1　H) 8.59 (d, J=2.05　Hz, 1　H)
f) 1-에틸-2-(4- 플루오로페닐 )-1H-인돌-5-아민
1-아이도-2-플루오로벤젠 대신에 4-플루오로-1-아이도벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1d)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-에틸-2-(4-플루오로페닐)-5-나이트로 1H-인돌: 1H　NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (t, J=7.16 Hz, 3　H) 4.28 (q, J=7.02 Hz, 2　H) 6.83 (s, 1　H) 7.34-7.45 (m, 2　H) 7.60-7.68 (m, 2　H) 7.77 (d, J=9.35　Hz, 1　H) 8.07 (dd, J=9.35, 2.34　Hz, 1　H) 8.58 (d, J=2.34　Hz, 1　H)
1-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-아민: 1H　NMR (300　MHz, chloroform-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.16 Hz, 3　H) 4.08 (q, J=7.16 Hz, 2　H) 6.33 (s, 1　H) 6.94 (dd, J=8.55, 2.27　Hz, 1　H) 7.09-7.25 (m, 4　H) 7.41 (d, J=8.77, 5.41　Hz, 2　H)
g) 1-에틸-3- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-5-아민
2-페닐-5-나이트로인돌과 아이도메테인 대신에 2-페닐-3-메틸-5-나이트로인돌(Tetrahedron 1965, Vol.21, 823-829에 기술된 대로 제조)과 아이도에테인을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1a)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-에틸-3-메틸-5-나이트로-2-페닐-1H-인돌: 1H　NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (t, J=7.10 Hz, 3　H) 2.23 (s, 3　H), 4.16 (q, J=7.27 Hz, 2　H) 7.44-7.63 (m, 5　H) 7.71 (d, J=9.25　Hz, 1　H) 8.07 (dd, J=9.25, 2.31　Hz, 1　H) 8.53 (d, J=2.31　Hz, 1　H)
1-에틸-3-메틸-2-페닐-1H-인돌-5-아민: 1H　NMR (300　MHz, chloroform-d) δ ppm 1.17 (t, J=7.16 Hz, 3　H) 2.16 (s, 3　H) 3.35 (br, s, 2　H) 4.00 (q, J=7.16 Hz, 2　H) 6.76 (dd, J=8.48, 2.19　Hz, 1　H) 6.96 (d, J=1.75 Hz, 1　H) 7.17 (d, J=8.33　Hz, 1　H) 7.31-7.53 (m, 5　H)
h) 5-아미노-2- 페닐 -1- 사이클로헥실인돌
불활성 분위기 하에서, N,N-다이메틸아세트아마이드(5ml) 속의 140℃에서 하루 동안 진공하에서 건조한 세슘 아세테이트(1.8g; 9.5mmol)를 포함하는 현탁액에 팔라듐 아세테이트(6mg; 0.05mmol), 트라이페닐포스핀(28mg; 0.1mmol), 1-사이클로헥실인돌(Synthesis 1977, 5, 335-336에 기술된 대로 제조)(1g; 5mmol) 및 1-아이도-4-메틸벤젠(1.26g; 6mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 18시간 동안 불활성 분위기 하에서 140℃에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(50ml)을 첨가하고 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하여 혼합물을 얻었다. 여과물을 분별 깔때기에 옮기고, H2O로 세척하고(2x50ml) Na2SO4 위에서 건조하였다.
유기 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 실라켈 상의 플래쉬 크로마토그래피(97/3 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-사이클로헥실-2-(4-메틸페닐)-1H-인돌(200mg)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300　MHz, chloroform-d 6) δ　ppm 1.13-1.98 (m, 8　H) 2.25-2.41 (m, 2　H) 2.43 (s, 3　H) 4.21 (tt, J=12.42, 3.80　Hz, 1　H) 6.42 (br. s., 1　H) 7.05-7.11 (m, 1　H) 7.15 (ddd, J=7.90, 7.20, 1.30 Hz, 1H) 7.22-7.35 (m, 4　H) 7.57-7.67 (m, 2　H)
5℃의 2ml의 농축 H2SO4 속의 1-사이클로헥실-2-(4-메틸페닐)-1H-인돌(100mg, 0.3mmol)의 용액에 H2SO4(1ml)속의 NaNO3(34mg; 0.4mmol)의 용액을 적하하여 첨가하였다.
첨가가 완료되면, 혼합물을 10분 동안 5℃에서 교반하였다. 그런 후에 H2O와 얼음(10mL) 속에 붓고 형성된 고체를 여과하고 실라켈 상의 플래쉬 크로마토그래피(99/1 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-사이클로헥실-2-(4-메틸페닐)-5-나이트로-1H-인돌(45mg)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300　MHz, chloroform-d) δ　ppm 1.15-1.42 (m, 4　H) 1.64-2.01 (m, 4　H) 2.16-2.41 (m, 2　H) 2.45 (s, 3　H) 4.24 (tt, J=12.42, 3.80　Hz, 1　H) 6.59 (s, 1　H) 7.28-7.35 (m, 4　H) 7.64 (d, J=9.35 Hz, 1　H) 8.06 (dd, J=9.35, 2.34　Hz, 1　H) 8.54 (d, J=2.34 Hz, 1　H)
무수 에탄올(5ml) 속의 1-사이클로헥실-2-(4-메틸페닐)5-나이트로-1H-인돌(45mg; 0.13mmol)의 용액에 염화제일주석 이수화물(152mg; 0.67mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H20 와 얼음(20ml) 속에 붓고, NaHCO3(포화 용액)을 pH 8까지 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다.
그런 후에 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x30ml). 유기상들을 혼합하고 Na2SO4 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하여 5-아미노-2-(4-메틸페닐)-1-사이클로헥실인돌(30mg)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300　MHz, chloroform-d 6) δ　ppm 1.12-1.42 (m, 4　H) 1.62-1.94 (m, 4　H), 2.17-2.38 (m, 2　H) 2.41 (s, 3　H) 4.05-4.20 (m, 1　H) 4.23 (br. s., 2　H) 6.25 (s, 1 H) 6.69 (dd, J=8.62, 2.19　Hz, 1　H) 6.98 (d, J=2.34　Hz, 1　H) 7.19-7.33 (m, 4　H) 7.45 (d, J=8.77 Hz, 1　H)
i) 2- 클로로 -N-(1-에틸-1H-인돌-5-일) 벤즈아마이드
다이클로로메테인(300ml) 속의 1-에틸-1H-인돌-5-아민(Bioorg. Med Chem. 13(2005), 3531-3541에 기술된 대로 제조)(27g; 170mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸렌다이아민(26.1g; 202mmol)을 첨가하고, 다이클로로메테인(50ml) 속에 용해된 2-클로로벤조일 클로라이드(35.4g; 202mmol)를 적하하여 첨가하였다.
첨가가 완료되면, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 물(400ml)을 첨가하고 유기상을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조하였다.
유기 용액을 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 에 의한 결정화로 정제하여 원하는 생성물(37g)을 얻었다.
1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ　ppm 1.35 (t, J=7.27　Hz, 3　H) 4.19 (q, J=7.05　Hz, 2　H) 6.41 (dd, J=2.97, 0.66 Hz, 1　H) 7.34-7.60 (m, 7　H) 8.00 (d, J=1.32 Hz, 1　H) 10.26 (s, 1　H)
실시예 2
본 발명의 화합물들의 제조
a) 제조 방법의 제 1 변형의 예:
Figure 112009009058151-PCT00007
다이클로로메테인(10ml) 속의 5-아미노인돌(III)(2mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.2mmol)을 첨가하고, 다이클로로메테인(10ml)에 용해된 아실 클로라이드(II)(2.2mmol)를 첨가하여 적하하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 물(50ml)을 첨가하고 유기상을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 정제하여 화합물(I)을 얻었고, X, Y, Z, R, R' 및 A는 상기와 같은 의미를 가진다.
b) 제조 방법의 제 2 변형의 예:
Figure 112009009058151-PCT00008
5-아미노인돌(III)(0.9mmol)의 현탁액에 다이클로로메테인(3ml) 속의 암베릴스트 A21 수지(Amberlyst A21 resin)(0.9g)와 다이클로로메테인(3ml) 속의 아실 클로라이드(II)(0.28mmol)를 첨가하였다. 암베릴스트 A21 수지를 여과하여 제거하고 다이클로로메테인(5ml)으로 세척하였다. 유기상들을 혼합하고, 다이메틸포름아마이드(1ml)로 희석하고 5시간 동안 암베릴스트 15 수지(0.9g)와 교반하였다. 이 처리는 2회 반복하였다. 암베릴스트 15 수지를 여과하여 제거하고 용액을 원심분리하에서 증발시켜 화합물(I)을 얻었고, X, Y, Z, R, R' 및 A는 상기와 같은 의미를 가진다.
c) 제조 방법의 제 3 변형의 예:
Figure 112009009058151-PCT00009
불활성 분위기하에서, 벤조산(II)(0.67mmol)과 5-아미노인돌(III)(0.45mmol)을 다이클로로메테인(8ml)과 다이메틸포름아마이드(0.8ml)에 용해하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, PS-카보다이미드 수지(0.73g)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하여 제거하고 다이클로로메테인로 세척하였다(2 x 5ml). 용액을 원심분리하에서 증발시켜 화합물(I)을 얻었고, X, Y, Z, R, R' 및 A는 상기와 같은 의미를 가진다.
d) 제조 방법의 제 4 변형의 예:
Figure 112009009058151-PCT00010
0℃에서 교반하면서 다이메틸포름아마이드(40ml) 속의 벤조산(II)(10mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)(10mmol)과 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 다이메틸포름아마이드(20ml)에 용해된 5-아미노인돌(III)(9mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였고, 그런 후에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 2N 염산을 pH 2까지 첨가하고, 이렇게 형성된 침전물을 여과하고 정제하여 화합물(I)을 얻었고, X, Y, Z, R, R' 및 A는 상기와 같은 의미를 가진다.
e) 제조 방법의 제 5 변형의 예:
Figure 112009009058151-PCT00011
불활성 분위기 하에서, N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA)(3ml) 속의 140℃에서 하루 동안 진공하에서 건조된 세슘 아세테이트(6.02mmol)의 현탁액에 팔라듐 아세테이트(0.017mmol), 트라이페닐포스핀(0.067mmol), 인돌(V)(3.35mmol) 및 요오드화 아릴(V)(3.68mmol)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 18시간 동안 불활성 분위기 하에서 140℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(50ml)을 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 셀라이트를 동해 진공하에서 여과하였다. 여과된 유기 용액을 분별 깔때기에 옮겼다. 유기상을 H2O로 세척하고(2 x 50ml), Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 정제하여 화합물(I)을 얻었고, X, Y, Z, R, R' 및 A는 상기와 같은 의미를 가진다.
아래 표 1에 도시된 화학식(I)의 화합물들 제조하였고,
정제 A = 결정
정제 B = 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피
i-PrOH = 아이소프로판올
(i-Pr)2O = 다이아이소프로필 에터
EtOAC = 에틸 아세테이트
Hex = 헥세인
EtOH = 에탄올
CHCl3 = 크로로폼
MeOH = 메탄올
AcOH = 아세트산
Figure 112009009058151-PCT00012
Figure 112009009058151-PCT00013
Figure 112009009058151-PCT00014
Figure 112009009058151-PCT00015
Figure 112009009058151-PCT00016
Figure 112009009058151-PCT00017
Figure 112009009058151-PCT00018
Figure 112009009058151-PCT00019
Figure 112009009058151-PCT00020
Figure 112009009058151-PCT00021
실시예 3
생체 외 생물학적 활성
사용된 검사는 PGE2의 생산에 대한 검사 화합물들의 억제 능력과 PGF2 α의 생산에 대한 선택성을 평가할 수 있게 한다. 인간 폐 선암 세포주 A549를 사용하였고, 예를 들어, IL-1β와 같은 친염증성 사이토카인에 의한 자극에 특히 민감하고, 이런 자극에 반응해서, 2개의 프로스타노이트: PGE2 및 PGF2 α(토렌 에스. 자콥슨 P-J, 2000)의 생산과 배출에 특히 활성이 있다.
세포들을 IL-1β(10ng/ml)로 자극하고 동시에 37℃의 배양기에서 5% 태아 소 혈청과 L-글루타민(4mM 최종) 및 5%의 CO2 농도로 충전된 적절한 배지(DMEM - 듈베코 변형 이글 배지)에서 22시간 동안 검사 화합물로 처리하였다.
배양의 종료시, 생산되어 상청액 속에 배출된 PGE2 및 PGF2 α의 양은 EIA 키트(Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI. USA 제조 판매)를 사용하여 측정하였다.
사용된 비교 화합물은 10nM 농도의 인도메타신(시그마-알드리치)이었고, 동일한 수단으로 PGE2 및 PGF2 α를 억제하는 비스테로이드성 항-염증 약물이다.
10㎛의 농도에서 PGE2 및 PGF2 α의 생산의 억제의 백분율로 나타낸 결과는 표 2에 제공되며, "ia"(불활성)은 20% 미만의 억제 활성을 나타낸다.
화합물 10㎛에서 % 억제
PGE2 PGF2 α
1 63 ia
2 76 ia
3 91 34
4 72 ia
5 91 36
6 82 ia
7 90 39
9 100 ia
10 76 ia
12 75 ia
13 100 36
16 74 ia
18 66 ia
19 87 43
20 75 ia
21 66 ia
22 79 ia
24 79 ia
25 89 ia
28 65 ia
29 91 ia
30 75 ia
인도메타신 (10nM) 100 100
설명을 위해서, 표 3은 본 발명의 여러 화합물의 pIC50 값을 수집하였고, pIC50는 IC50의 음 로그를 나타내며, IC50는 자극되었으나 동일한 화합물로 처리하지 않은 세포들에 비해 50%로 PGE2 및 PGF2 α의 생산을 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
표 3에서, "nd"는 측정할 수 없음을 의미한다.
화합물 pIC50
PGE2 PGF2 α
2 5.7 nd
6 5.8 nd
9 5.9 4.3
10 5.7 <4
13 6.1 nd
18 5.6 nd
19 6.0 4
20 5.5 <4
인도메타신 8.3 8.6
실시예 4
생체 내 생물학적 활성
검사 화합물을 쥐(Stock　J.L.　et al., J　Clin Inv 2001, 107: 325-331)에서 아세트산 유도-기지개의 모델에서 평가하였다. 이 검사는 염증 통증의 모델에서 본 발명의 화합물들의 항통각 활성을 평가할 수 있게 한다.
25-30g의 암컷 CD-1 쥐를 검사에 사용하였다.
동물들을 메틸셀룰로오스(MTC)에 현탁된 검사 화합물(0.1-10mg/kg)로 복강내로 치료하였다. 대조군 동물들을 동일한 경로를 통해 부형제 단독(MTC)으로 치료하였다.
치료 30분 후, 염증 통증을 유발하고 항통각 반응에 대한 검사 화합물의 효과를 확인하기 위해서 동물들에게 아세트산(생리 용액에서 0.7 v/v, 16㎕/g의 체중)의 복강 주사를 놓았다.
아세트산의 투여 후 즉시 및 다음 20분 동안, 통각 반응의 평가에 대한 변수를 나타내는 기지개(stretches)의 수를 측정하였다.
표 4에 보고된 경우, 본 발명의 화합물은, 복용량-의존 방식으로, MTC 단독으로 치료한 동물들과 비교하여 아세트산의 투여 후 20분 후 기지개의 감소를 유도하였다.
치료 복용량(mg/kg) 기지개의 수 % 억제
부형제 - 52 -
화합물 2 0.1 38 27
1 36 31
10 25 52
실시예 5
PGES의 이종형들 사이의 선택성
사용된 검사는 친염증성 자극물질의 부존재에서, 염기 조건하에서 PGE2의 생산의 원인이 되는 효소 이종형(cPGES)의 생산을 억제하는 본 발명의 화합물들의 능력을 평가할 수 있게 한다. 이런 효소 형태는 친염증성 자극 후에 A549 세포들(mPGES-1)에서 지배적으로 발현되는 것과 다르다.
이런 세포 모델에서 PGE2에 대한 억제 활성의 부존재는 염증 자극물질의 존재하에서 PGE2의 생산의 원인이 되는 효소 형태와 비교된 화합물의 선택성을 보증한다.
PGE2의 생산의 억제의 백분율로 나타낸 결과들은 표 5에 제공되고, "ia"(불활성)는 20% 미만의 억제 활성을 나타낸다. 사용된 참조 화합물은 10nM의 농도의 인도메타신이었다.
본 발명의 화합물들은 주로 cPGES의 작용 때문에 PGE2의 생산을 현저하게 억제하지 않는다는 것을 발견하였다.
화합물 10㎛에서 % 억제
PGE2
2 ia
6 ia
9 ia
10 22
13 30
18 ia
19 ia
20 ia
인도메타신(10nM) 78
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims (18)

  1. 화학식(I)의 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매 화합물 및 동질이상체:
    Figure 112009009058151-PCT00022
    여기서
    X는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 사이아노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐 또는 (C1-C3)알킬페닐기이고;
    Y 및 Z는 같거나 다를 수 있고, H 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐, COOH, (C1-C3)알킬-COOH, (C2-C3)알켄일-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NHSO2CH3기이고;
    W는 0 원자 또는 CH2 또는 NH기이고;
    R은 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
    R'는 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
    A는 할로겐, 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (C1-C6)알킬-COOH, (C2-C6)알켄일-COOH, 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 파이리딘기이고,
    여기서 R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로 또는 (C1-C3)알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X는 Cl, Br, F, 플루오로메틸 또는 나이트로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y 및 Z는 서로 독립적으로, H, 할로겐, 나이트로, COOH, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸 또는 (C1-C3)알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Y 및 Z는 서로 독립적으로 Cl, Br, F, 트라이플루오로메틸, 나이트로, COOH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R'는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    A는 같거나 다를 수 있고, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 파이리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    A는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    A는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    A는 같거나 다를 수 있고, Br, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 파이리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. a) 화학식(IV)의 화합물:
    Figure 112009009058151-PCT00023
    (여기서 X, Y, Z, W, G 및 R 및 R'는 상기와 같은 의미이다)
    을 얻기 위해,
    화학식(II)의 화합물:
    Figure 112009009058151-PCT00024
    (여기서 X, Y 및 Z는 상기와 같은 의미이고 Q는 할로겐 원자 또는 하이드록시기이다)
    을 화학식(III)의 화합물:
    Figure 112009009058151-PCT00025
    (여기서
    R 및 R'는 상기와 같은 의미이고, G는 A와 같은 의미이거나 수소 원자이다)
    과 반응시키는 단계
    b) G가 H인 경우, 화학식(I)의 화합물을 얻기 위해
    화학식(IV)의 화합물과
    화학식(V)의 화합물:
    IA (V)
    (여기서 I는 요오드 원자이고 A는 상기와 같은 의미이다)
    을 반응시키는 단계, 및
    c) 원하는 경우, G가 H가 아닌 단계(a)로부터 화학식(IV)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 첨가염 또는 단계(b)로부터 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계를 특징으로 하는, 화학식(I)의 5번 위치에서 치환된 2-아릴인돌 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009009058151-PCT00026
    여기서
    X는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 사이아노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐 또는 (C1-C3)알킬페닐기이고;
    Y 및 Z는 같거나 다를 수 있고, H 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알 콕시, 페닐, COOH, (C1-C3)알킬-COOH, (C2-C3)알켄일-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NHSO2CH3기이고;
    W는 0 원자 또는 CH2 또는 NH기이고;
    R은 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
    R'는 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
    A는 할로겐, 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (C1-C6)알킬-COOH, (C2-C6)알켄일-COOH, 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 파이리딘기이고,
    여기서 R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    단계(a)는 Q가 Cl인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 표준 기술들에 따라 적절한 산 수용체의 존재하에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    단계(a)는 Q가 OH인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 표준 기술들에 따라 적절한 결합제의 존재하에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학식(III)의 중간 화합물:
    Figure 112009009058151-PCT00027
    여기서
    R은 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이다;
    R'는 H 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이다;
    G는 할로겐, 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (C1-C6)알킬-COOH, (C2-C6)알켄일-COOH, 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 파이리딘기이고, 여기서, R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬이고; 그러나, R이 메틸이고 R'가 H인 경우 G는 치환되지 않은 페닐기이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 중간 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    R'는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 중간 화합물.
  18. 유효량의 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112009009058151-PCT00028
    (여기서
    X는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 사이아노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐 또는 (C1-C3)알킬페닐기이고;
    Y 및 Z는 같거나 다를 수 있고, H 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐, COOH, (C1-C3)알킬-COOH, (C2-C3)알켄일-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NHSO2CH3기이고;
    W는 0 원자 또는 CH2 또는 NH기이고;
    R은 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
    R'는 수소 원자 또는 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고;
    A는 할로겐, 1개 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (C1-C6)알킬-COOH, (C2-C6)알켄일-COOH, 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 파이리딘기이고,
    여기서 R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬이다)
    또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물.
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