BRPI0609827A2 - uso de drogas anti-inflamatórias não esteróides por inalação no tratamento de bronquite aguda e crÈnica - Google Patents

Abstract

Uso de drogas anti-inflamatórias não esteróldes por inalação no tratamento de bronquite aguda e crónica. O presente invento reivindica o uso de drogas anti-inflamatórias não esteróides, e em particular de acetilsalicilato de usina, administradas por nebulizador, para tratar bronquite não asmática, a saber bronquite aguda, bronquite crónica, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crónica.

Description

Uso de Drogas Anti-inflamatórias não Esteróides por Inalação no Tratamento deBronquite Aguda e Crônica.

Refere-se o presente invento ao uso de drogas anti-inflamatórias não esteróides para preparar produtos medicinais destinados a seremadministrados por inalação para o tratamento de bronquite não asmática.

As doenças obstrutivas pulmonares não asmáticas, taiscomo a doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD), estão dentre as causas principaisde morbidez e mortalidade nos países ocidentais, e espera-se que esta doença aumentesubstancialmente nas décadas vindouras. Os dois principais fatores de risco para COPDsão o fumo e a exposição ocupacional a agentes químicos e poeira, e poluiçãoatmosférica em geral.

Os dados epidemiológicos indicam que um número muitogrande de pacientes sofrem da doença (9,34/1000 homens e 7,33/1000 mulheres), e acarga financeira e social foi estimada em 23.900 milhões de dólares em 1993 somentenos EUA. A importância da COPD, não somente em termos científicos mas acima de tudoa partir do ponto de vista socioeconômico, também é confirmada pela instituição de umprojeto internacional chamado GOLD {Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease - Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica), que é definidopara fazer a população mundial ciente dos riscos que derivam da COPD e para reduzir amorbidez e mortalidade que ela confere. O projeto é patrocinado por várias organizaçõespúblicas e privadas, incluindo a NHLBI e a WHO (www.goldcopd.com).

Do ponto de vista diagnóstico, a definição de COPD não temconcordância universal (DM Mannino, Resp. Care 2003; 48: 1185-93); entretanto, elapode ser definida como uma doença caracterizada por falha respiratória que não éplenamente reversível e permanece inalterada por vários meses (PK Jeffery, Thorax1998; 53: 129-36). Uma característica de pacientes de COPD é a presença crônica detosse e catarro, embora nem todos os pacientes que exibam estes sintomas desenvolvammais tarde a COPD. Entretanto, a presença de tosse e hipersecreções brônquicas porvários dias por ano é muito freqüentemente um sinal de alerta de COPD.

As vias aéreas de pacientes de COPD também apresentamuma presença marcante de processos inflamatórios, embora os fenótipos das célulaspredominantes e a localização anatômica sejam diferentes daqueles encontrados emasma, outra doença pulmonar (PK Jeffery, Thorax 1998; 53: 129-36). Embora haja umasobreposição marginal das duas doenças em alguns pacientes, a asma e a COPD sãoduas desordens distintas, com diretrizes muito diferentes para seu diagnóstico etratamento farmacológico (BR Celli et al., Eur. Respir. J. 2004; 932-46; Am. ThoracicSociety. Am. Rev Respir. Dis. 1991; 152: S77-S121).

Estas diretrizes, emitidas em conjunto pela ATS (AmericanThoracic Society) e ERS (European Respiratory Society), dão informações precisas sobreas características específicas das duas doenças, permitindo um diagnóstico diferenciado(BR Celli et al., Eur. Respir. J. 2004; 932-46), que é exigido para tratar efetivamente adoença.

Estes sinais distintivos de COPD são surgimento na idademédia, sintomas que progridem lentamente, uma história pessoal longa de tabagismo,fleuma abundante, e erupções freqüentes de origem infecciosa, enquanto que a asma écaracterizada por um início cedo, sintomas variáveis, que são presentes durante a noiteou cedo pela manhã, a presença de alergias, rinites ou eczema, uma história familiar dadoença, e uma bronco-obstrução em grande parte reversível (BR Celli et al., Eur. Respir.J. 2004; 932-46).

Como mencionado nas diretrizes da ATS/ERS, os produtosmedicinais atualmente disponíveis reduzem os sintomas, mas como expressamenteindicado, "no presente, nenhum tratamento tem modificado a taxa de declínio da funçãopulmonar. A rota de inalação é preferida" (BR Celli et al., Eur. Respir. J. 2004; p. 936).

Há conseqüentemente uma evidente necessidade por novasdrogas para tratar COPD, especialmente drogas que possam ser usadas por inalação. Oácido acetilsalicílico e outras drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs),administrados pela rota de inalação, são altamente efetivos contra asma, comodemonstrado pela patente EP 0499143 B1.

Surpreendentemente, foi descoberto que a administraçãopor inalação de aspirina e outras NSAIDs, especialmente tenoxicam, diclofenaco, e seussais, reduz os sintomas bronco-obstrutivos de pacientes de COPD.

A "rota de inalação" significa a administração através dedispositivos adequados, pela boca ou nariz, de soluções, suspensões e pós deconstituintes ativos, aos quais podem ser adicionados os excipientes adequados.

As formulações são aquelas classicamente empregadaspara a rota de inalação, exigindo o uso de nebulizadores acionados por pistão ou ultra-sônicos ou qualquer outro nebulizador para a administração de soluções ou suspensõesadequadas para a terapia de aerosol. Alternativamente, podem ser usadas bombaspressurizadas com gases ou líquidos gasosos adequados para administrar dosesfracionadas da droga. Também podem ser usados dispositivos adequados deadministração de pó.

O presente invento é inteiramente novo e inesperadoporque, como já mencionado, embora a asma e a COPD ambas envolvam o aparelhorespiratório, elas são duas doenças completamente distintas, que acima de tudo temmecanismos aetiopatogenéticos inteiramente diferentes ((BR Celli et al., Eur. Respir. J.2004; 932-46; PK Jeffery, Thorax 1998; 53: 129-36).As drogas mais recentes para asma, i.e., aquelas queentraram em uso terapêutico mais recentemente, tais como antileucotrienos, eanteriormente nedocromil, não são atualmente recomendadas para o tratamento deCOPD (www.goldcopd.com Resumo Executivo revisado 8-9-04; p. 15).

O presente invento nem mesmo é antecipado pelo estado datécnica relativo à interferência pela aspirina com a produção de saliva em pacientesbronquíticos. De fato, Inoue H et al. (Fukuoka Igaku Zasshi. 1991; 82(4): 177-80)demonstraram que a administração de aspirina por inalação reduz o volume de saliva empacientes com bronquite. Este resultado foi confirmado por Tamaoki J. et al. (Am VerRespir Dis. 1992; 145: 548-52), usando um inalador indometacina e novamente avaliandoa redução no volume de saliva de pacientes com bronquite. Entretanto, os mesmosautores, citando um estudo anterior, mencionam que a obstrução pulmonar não estácorrelacionada com o volume de saliva produzido pelo paciente (Openshaw PJM eTurner-Warwick M., Respir Med. 1989; 83: 25-31). Apesar disso, o presente inventodemonstra surpreendentemente que em pacientes com bronquite há uma melhoradefinida na função pulmonar, com a redução de parâmetros pró-inflamatórios pulmonaresapós a administração de aspirina por nebulizador. De fato, como expressamentemencionado por Tamaoki et al., em seu estudo eles não observaram qualquer variaçãosignificativa na função respiratória (FEV^, e por sua própria admissão, a diferença nasensação de esforço percebida pelos pacientes estava principalmente associada comalterações em fatores psicológicos (escala da razão de Borg). Adicionalmente, omecanismo postulado por aqueles autores, a saber a interferência com ciclo-oxigenases,que é comum a ambas drogas (indometacina e aspirina) e outras NSAIDs, não poderiaser preditiva de uma ação favorável pela aspirina ou por outras NSAIDs sobre osparâmetros da função broncopulmonar em bronquite crônica. Sestini P. et al. (Am JRespir Crit Care Med, 1999; 159: 1228-33) recentemente relataram que a administraçãode aspirina e indometacina por inalação gerou efeitos opostos em broncoespasmosinduzidos por alérgenos em pacientes de asma: a aspirina inibiu a broncoconstriçãoimediata induzida por alérgeno, enquanto a indometacina foi inefetiva. O resultado levouà conclusão de que as atividades diferentes da indometacina e da aspirina nabroncoconstrição de origem alérgica não poderiam estar conectadas com a merainterferência com o sistema de prostaglandinas.

EXEMPLO

O estudo envolveu 4 pacientes com um diagnóstico deCOPD de acordo com as diretrizes ATS/ERS (BR Celli et al., Eur. Respir. J. 2004; 932-46), que eram fumantes ou ex-fumantes (s 20 pacotes por ano). Os pacientes foraminstruídos no uso do dispositivo de medição de pico de fluxo expiratório (PEF) usando ummedidor de pico de fluxo, e foi pedido que anotassem diariamente as medidas de PEFnum diário. As medidas foram realizadas 3 vezes ao dia: imediatamente após levantarem,pela manhã, antes do almoço, e à noite antes de dormirem. Pelo menos 3 medidasdiárias de PEF é considerado um bom método para a medida da função pulmonar (CAHolcroft et al., Chest, 2003; 124: 501-10). As medidas de PEF também foram usadas,juntamente com outros testes espirométricos, para avaliar drogas potências contra COPD(NA Hanania et al., Chest, 2003; 124: 834-43). Os pacientes foram adequadamenteinstruídos sobre como realizar as medidas de PEF, e foi pedido que anotassemdiariamente as várias medidas e quaisquer sintomas, correlacionados ou não com adoença, num diário. Antes de iniciar o tratamento com 900 mg de acetilsalicilato de lisina(equivalente a 500 mg de ácido acetilsalicílico) duas vezes ao dia, de manhã e aoanoitecer, administrados após a medida correspondente de PEF, os pacientesinterromperam todo o tratamento farmacológico exceto pelos broncodilatadores de curtaduração de acordo com as diretrizes ATS/ERS (BR Celli et al., Eur. Respir. J. 2004; 932-46) como primeira linha de tratamento. Este tratamento básico foi continuado por 15 dias,durante os quais os valores de PEF foram registrados; seu valor médio foi considerado ovalor de base. No final dos 15 dias de tratamento, os pacientes foram tratados com adroga por inalação, como já mencionado, e este tratamento continuou pelos próximos 30dias. As amostras de saliva foram tomadas no início e no fim do tratamentofarmacológico. Dois pacientes submetidos ao tratamento por inalação com acetilsalicilatode lisina apresentaram um aumento médio de aproximadamente 8 a 10 L/min em PEF, evalores similares em todas as 3 medidas diárias. Resultados similares foram obtidos em 1paciente usando diclofenaco de sódio a uma dose de 75 mg duas vezes ao dia, e em umoutro com 20 mg de piroxicam duas vezes ao dia.

Está evidente a partir destas descobertas que a aspirina eoutras NSAIDs realizam uma ação terapêutica definida em COPD, em vista do fato deque estas três drogas têm estruturas inteiramente diferentes embora todas elaspertençam à classe de drogas anti-inflamatórias não esteróides; pode-se portantoconcluir que todas as drogas pertencentes àquela classe desempenham um papelterapêutico em COPD quando administradas pela rota de inalação.

Também é interessante notar que a administração deNSAIDs por nebulizador foi ativa não somente em modificar favoravelmente aexpectoração dos pacientes durante e após o tratamento farmacológico, mas também notratamento de pacientes com bronquite aguda, bronquite crônica e enfisema.

Como a rota de administração preferida para as NSAIDs notratamento de bronquite não asmática é a rota de inalação, as formulações farmacêuticaspreferidas são aquelas que podem ser usadas por inalação, especialmente aquelas quepermitem um melhor depósito e absorção da droga nas estruturas pulmonares envolvidasna doença, tais como os brônquios e bronquíolos, o parênquima pulmonar, e todas ascélulas, fluidos e estruturas anatômicas contidos neles.

Claims (5)

1. "Uso do sal de lisina do ácido acetilsalisílico",caracterizado pelo fato de ser para preparar produtos medicinais administrados porinalação para o tratamento de bronquite não asmática.

2. "Uso", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato que bronquite não asmática significa bronquite aguda, bronquite crônica, doençapulmonar obstrutiva crônica e enfisema.

3. "Uso", de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato que a rota de inalação permite a administração de dito sal delisina do ácido acetilsalisílico através das cavidades nasais e boca para atingir as viasaéreas pulmonares, o parênquima pulmonar e todas as estruturas anatômicas efisiopatológicas que eles contêm.

4. "Uso", de acordo com as reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato que dito sal de lisina do ácido acetilsalisílico é administrado pornebulizador na forma de soluções, suspensões ou pós usáveis com os dispensadoresadequados.

5. "Uso", de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato que os dispensadores são bombas pressurizadas, dispensadores de pó,nebulizadores acionados por pistão e dispensadores ultra-sônicos adequados paraterapia de aerosol.