JP2009007332A

JP2009007332A - アゼラスチン類とエフェドリン類を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2009007332A
Application number: JP2008126622A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2007-05-25
Filing date: 2008-05-14
Publication date: 2009-01-15

Abstract

【課題】優れた気道杯細胞過形成抑制作用を有する新規な医薬組成物を提供すること。
【解決手段】アゼラスチン類とエフェドリン類とを含有する気道杯細胞過形成抑制剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、気道杯細胞過形成抑制剤及びその医薬組成物に関する。

正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内にそれらが貯留して細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞過形成を抑制するための対処も併せて必要である。

抗ヒスタミン剤の１種であるアゼラスチン塩酸塩は、医療用薬として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚掻痒症等の効能・効果を有することが知られている（例えば、非特許文献２参照）。さらに、アゼラスチン塩酸塩は内服アレルギー剤として、鼻のアレルギー症状の緩和及び蕁麻疹・湿疹・かぶれによる症状の緩和の効能で、いわゆるスイッチＯＴＣ薬として承認され、一般用医薬品として販売されるようになってきた。しかし、医療用薬および一般用薬いずれにおいても、感冒薬として処方又は利用されることは承認効能の面から、現状では考え難いものがある。

一方、エフェドリン類は交感神経を刺激することにより、気管支拡張作用や鼻粘膜血管収縮作用を有することが知られており（例えば、非特許文献２参照）、一般用医薬品においても総合感冒薬、鎮咳去痰薬、鼻炎用内服薬等に広く配合されている（例えば、非特許文献３参照）。

本発明に関連したもので、これまでに、以下のものが開示されている：
１）アゼラスチンとレプロテロールの併用によってアゼラスチンの抗ヒスタミン作用が高まる（特許文献１の第２表参照）。同文献には、レプロテロール以外の同種薬剤（β作用薬）として、サルブタモール、テルプタリン、フェノテロール、プロカテロール、クレンブテロール及びオルシプレナリンも記載されているが、エフェドリン類の記載はない。

２）慢性気道炎症状態ではリン酸ジヒドロコデインを投与しても咳は抑制されないが、トリメトキノールを併用すると抑制できる（特許文献２の表４参照）。この理由として、慢性気道炎症時にリン酸ジヒドロコデインを投与すると気道杯細胞数は非投与の場合よりも増えてしまい結果的に咳抑制作用が得られないが、トリメトキノールを併用すると気道杯細胞数が減少する（特許文献２の表５参照）。なお、同文献にはトリメトキノール単剤に気道杯細胞過形成抑制作用があるかどうかの記載はなくデータも開示されていない。

以上、これまでの文献からでは、アゼラスチン類、エフェドリン類各単剤の気道杯細胞過形成抑制作用は不明であり、また、アゼラスチンとエフェドリン類の併用による気道杯細胞過形成抑制作用については記載も示唆もなされていない。
医薬ジャーナル、２００２年、第３８巻、第１２号、ｐ１２１−１２６日本医薬品集医療薬２００７年版、じほう、２００６一般用医薬品集２００７年版、ＪＡＰＩＣ、２００６特開昭６３−２３９２２１号公報特開２００３−９５９７８号公報

優れた気道杯細胞過形成抑制作用を有する新規な医薬組成物を見出すことが本発明の課題である。これまでに、当該分野における研究は十分になされてきたとはいえず、本発明の成果により、新規な予防又は治療効果を有する医薬組成物が提供できるものと考えられる。特に本発明は、呼吸器疾患等の予防又は治療、更には感冒等の予防又は治療に役立つと考えられる。

本発明者は、気道杯細胞過形成抑制作用を有する医薬組成物について長年にわたり鋭意研究を行っているが、今回の研究では、いずれも気道杯細胞に対する作用は知られていないアゼラスチン類とエフェドリン類について調べた。その結果、アゼラスチン類に気道杯細胞過形成抑制作用が認められ、エフェドリン類には認められなかった。さらに、アゼラスチン類とエフェドリン類の併用による杯細胞数への影響も調べた結果、意外にも、アゼラスチン類の気道杯細胞過形成抑制作用が、当該作用を有しないエフェドリン類によって顕著に増強されるという驚くべき結果を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、（１）アゼラスチン類とエフェドリン類とを含有する気道杯細胞過形成抑制剤及び
（２）（１）に記載の気道杯細胞過形成抑制剤を含有する鎮咳及び／又は去痰のための医薬組成物であり、好適には、
（３）アゼラスチン類が、アゼラスチン塩酸塩である（２）に記載の医薬組成物、
（４）エフェドリン類が、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種以上である（２）又は（３）に記載の医薬組成物、
（５）エフェドリン類が、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩又はｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である（２）又は（３）に記載の医薬組成物、
（６）感冒の治療に用いるための（２）〜（５）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための（２）〜（５）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（８）慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に用いるための（２）〜（５）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物である。

また、本発明は、
（９）哺乳動物に（２）〜（８）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する感冒の予防方法又は治療方法及び
（１０）アゼラスチン類とエフェドリン類を同時に、順次又は別個に投与して感冒を治療する方法を提供する。

本発明の「アゼラスチン類」とは、アゼラスチン又はその薬理上許容される塩であり、好適には、アゼラスチン塩酸塩である。

本発明の「エフェドリン類」とは、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩であるが、好適には、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩であり、より好適には、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩又はｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である。

本発明の「慢性気道疾患」とは、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等が挙げられる。

本発明の「配合剤」とは、複数の成分が混合された単一の組成物をいう。

本発明において、アゼラスチン類とエフェドリン類とは、同時に、順次又は別個に投与することができるが、一般に、臨床上は同時に投与するのが便利であり、それゆえ、アゼラスチン類とエフェドリン類とは、配合剤として投与することが好ましい。また、製剤技術上、当該両化合物を物理的に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に、順次又は別個に投与することもできる。
本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。

本発明のアゼラスチン類とエフェドリン類を含有する医薬組成物は、気道杯細胞の過形成を顕著に抑制し、ひいては優れた鎮咳及び／又は去痰作用を有することから有用である。

本発明のアゼラスチン類とエフェドリン類とを含有する医薬組成物は、一般に考えられる感冒等の症状の治療又は予防に有用であるが、好適には、急性又は慢性気管支炎等の症状の治療又は予防に有用であり、更に好適には、急性呼吸器感染症患者における急性気管支炎等の症状又はＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。

本発明に用いられるアゼラスチン類及びエフェドリン類は、公知の方法によって容易に合成可能であり、また市販品を購入することによっても入手可能である。

アゼラスチン塩酸塩は医薬品として市販されており容易に入手できる（例えば、（株）三洋化学研究所から購入できる）。

ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩は第１５改正日本薬局方に収載されている。

アゼラスチン類の１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、０．２ｍｇ〜１０ｍｇであり、これを１日に、１〜３回投与する。

固形製剤の場合において、アゼラスチン類の含有量は、通常、０．１ｍｇ〜２０ｍｇであり、好適には、０．５ｍｇ〜４ｍｇである。

エフェドリン類の含有量は、通常、３ｍｇ〜６００ｍｇであり、好適には、１５ｍｇ〜１２０ｍｇであり、
液剤の場合において、アゼラスチン類の含有量は通常、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬである。

エフェドリン類の含有量は、通常、１．５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、７ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬでありる。

本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて解熱鎮痛消炎薬、鎮咳薬、去痰薬、その他の交感神経興奮薬、中枢神経興奮薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。

これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（顆粒剤、散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１錠中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アゼラスチン塩酸塩２
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０
乳糖７０
ステアリン酸マグネシウム８
ヒドロキシプロピルセルロース２５
トウモロコシデンプン適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（実施例２）顆粒剤
（１）成分
（表２）
１包中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アゼラスチン塩酸塩２
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０
乳糖３００
ポリビニルピロリドン２５
トウモロコシデンプン適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。

（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１〜２カプセル中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アゼラスチン塩酸塩２
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０
乳糖１５０
ポリビニルピロリドン２５
トウモロコシデンプン適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。

（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
１０ｍＬ中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アゼラスチン塩酸塩２
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０
安息香酸ナトリウム７０
グリセリン１００
ポリビニルアルコール８０
白糖１２００
精製水残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。

（試験例）杯細胞形成抑制効果試験
（１）被験物質
日局ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を、アゼラスチン塩酸塩は（株）三洋化学研究所製のものを使用した。

各被験物質は投与液量が５ｍＬ／Ｋｇになるように、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて調製した。

（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群７匹に群分けして用いた。

（３）気道粘膜障害モデルの作製方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、筋肉を鈍性に分離し気管を露出させた。口腔からラット用の液体気管内投与器具を用いて、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉を縫合して切開部皮膚をアロンアルファで接着させて気道粘膜障害動物を作成した。

（４）試験
試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の夕刻に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。２日目と３日目は１日２回（午前と夕刻）被験薬（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。
４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に親せき浸漬し充分に固定した。
充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。
常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。

杯細胞形成抑制率（％）を次式より求めた。

（式１）
杯細胞形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
（５）試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表５に示す。なお、各値とも１群７匹の平均値である。

（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ／回）杯細胞形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アゼラスチン塩酸塩（０．２）８．７
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（１０）０．０
アゼラスチン塩酸塩（０．２）２４．１
＋ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（１０）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

表５より、アゼラスチンとエフェドリンを併用すると、それぞれ単剤では予想不可能な優れた気道杯細胞形成抑制効果が発現することがわかった。

本発明のアゼラスチンとエフェドリン類を含有する医薬組成物は、気道杯細胞の過形成を顕著に抑制し、ひいては優れた鎮咳及び／又は去痰作用を有することから有用である。

本発明のアゼラスチンとエフェドリン類を含有する医薬組成物は、一般に考えられる感冒等の症状の治療又は予防に有用であるが、好適には、急性又は慢性気管支炎等の症状の治療又は予防に有用であり、更に好適には、急性呼吸器感染症患者における急性気管支炎等の症状又はＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。

Claims

アゼラスチン類とエフェドリン類とを含有する気道杯細胞過形成抑制剤。
請求項１に記載の気道杯細胞過形成抑制剤を含有する鎮咳及び／又は去痰のための医薬組成物。
アゼラスチン類が、アゼラスチン塩酸塩である請求項２に記載の医薬組成物。
エフェドリン類が、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項２又は３に記載の医薬組成物。
エフェドリン類が、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩又はｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である請求項２又は３に記載の医薬組成物。
感冒の治療に用いるための請求項２〜５から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための請求項２〜５から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に用いるための請求項２〜５から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
哺乳動物に請求項２〜８のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する感冒の予防方法又は治療方法。
アゼラスチン類とエフェドリン類を同時に、順次又は別個に投与して感冒を治療する方法。