BRPI0609939A2 - método para tratar cáncer de ovário avançado com doxorubicina capturada em lipossomas - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA TRATAR CáNCER DE OVáRIO AVANçADO COM DOXORUBICINA CAPTURADA EM LIPOSSOMAS. A presente invenção refere-se a um método para tratar pacientes com câncer de ovário epitelial avançado que alcançaram uma resposta completa clinicamente definida após quimioterapia com base em platina/paclitaxel inicial, O método envolve administração de um agente quimio-terapêutico, tal como doxorubicina, capturada em lipossomas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA TRATAR CÂNCER DE OVÁRIO AVANÇADO COM DOXORUBICINA CAPTURADA EM LIPOSSOMAS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um método de tratar câncer de
ovário avançado em indivíduos previamente tratados com quimioterapia combase em platina/paclitaxel. Mais especificamente, a matéria objeto refere-sea um método de tratar câncer de ovário avançado em pacientes que experi-mentaram tratamento com doxorubicina capturada em lipossoma.
Antecedentes
Carcinoma de ovário é a causa indutora de morte em pacientescom malignidades ginecológicas. A incidência estimada e mortalidade para2005 são 22.220 e 16.210 respectivamente (Jemal A., e outros, CA CâncerJ. Clin., 55(1): 10-30 (2005)). A maioria das mulheres diagnosticadas comcâncer de ovário epitelial avançado demonstrará uma resposta clinicamentedefinida à quimioterapia de platina/paclitaxel (Cannistra, S.A., N. Engl. J.Med., 351.(24) :2519-29 (2004)). A taxa de resposta total pode exceder 70%com taxas de resposta clínica completa de aproximadamente 30-50% parapacientes com doença subidealmente removida (McGuire, WP. e outros, N.Engl. J. Med. ,334(1): 1-6 (1996); Muggia, F.M., e outros, J. Clin. Oncol.,18(1 ):106-15 (2000)). Infelizmente, estas respostas não são duráveis comuma maioria de pacientes demonstrando recorrência da doença (McGuire,WP. supra; Muggia, F. M., supra; Ozols, R. F., e outros, J. CHn. Oncol.,21 (17):3194-200 (2003)).
Diversas estratégias foram exploradas para melhorar os resulta-dos e prognóstico de pacientes com câncer de ovário epitelial avançado.Entretanto, experiências aleatorizadas têm deixado de demonstrar um bene-fício de sobrevivência total com quimioterapia prolongada nestes pacientes,e ciclos adicionais de quimioterapia foram associados a toxicidade significan-te (Hakes, T.B., e outros, Gynecol. Oncol., 45(3): 284-9 (1992); Bertelsen, K.e outros, Gynecol. Oncol., 49(1): 30-36 91993); Lambert e outros, Int. J. Gy-necol. Câncer, 5(1): 41 (1995)). É desejável fornecer regimes de trata-mento para pacientes com uma resposta clínica completa à quimioterapiapadrão para consolidar a resposta inicial e prolongar o intervalo livre de do-ença.
O antibiótico de antraciclina doxorubicina possui um amplo es-pectro de ação antineoplásica que foi usado em tumores sólidos múltiplostais como mama, ovário, bexiga e tiróide. A formulação convencional de do-xorubicina é rapidamente removida da corrente sangüínea e tem um grandevolume de distribuição. Uma doxorubicina capturada em lipossoma, Doxil®,fornece um tempo de circulação sangüínea aumentado do fármaco, reduz adistribuição não específica aos tecidos normais, e evita níveis plasmáticoselevados responsáveis por toxicidade. Essa atividade farmacológica melhoraa especificidade para tumores por permitir maiores níveis de fármaco even-tualmente extravasarem através dos vasos anormalmente permeáveis carac-terístico de muitos tumores. A doxorubicina capturada em lipossoma Doxil®tem demonstrado atividade em câncer de ovário epitelial como um agente deprimeira ou segunda linha (Gordon, A.N. e outros, Gynecol. Oncol., 95(1 ):1-8(2004); Rose, P.G. e outros, Sumário N-1531 , ASCO 2000; Gibbs e outros,Sumário NQ 1539, ASCO 2000).
Aqui permanece uma necessidade para uma estratégia de con-solidação seguindo a obtenção de uma resposta completa clinicamente defi-nida à quimioterapia com base em platina/paclitaxel inicial em pacientes comcâncer de ovário avançado.
Os exemplos anteriores da técnica relacionada e limitações re-lacionadas com ela destinam-se a ser ilustrativas e não exclusivas. Outraslimitações da técnica relacionada torna-se-ão evidentes para aqueles versa-dos na técnica sob uma leitura da especificação e um estudo das figuras.
Breve Sumário
Os seguintes aspectos e modalidades destes descritas e ilustra-das abaixo destinam-se a ser exemplares e ilustrativas, não limitantes em escopo.
Em um aspecto, um método de tratar câncer de ovário avança-do em um paciente previamente tratado com quimioterapia com base emplatina/paclitaxel e tendo uma resposta completa definida a tal tratamento éfornecido. O método compreende administrar uma antraciclina capturada emlipossomas, opcionalmente tendo um revestimento de superfície externa decadeias de polímero hidrofílico.
Em outro aspecto, uma estratégia de tratamento de consolida-ção para um paciente diagnosticado com câncer de ovário avançado é for-necida. A estratégia compreende tratar o paciente com quimioterapia combase em platina/paclitaxel para obter uma resposta completa e subseqüen-temente tratar o paciente com uma antraciclina capturada em lipossomas,opcionalmente tendo um revestimento de superfície externa de cadeias depolímero hidrofílico.
Em adição aos aspectos exemplares e modalidades descritasacima, outros aspectos e modalidades tornar-se-ão evidentes por referênciaàs figuras e por estudo das seguintes descrições.
Breve Descrição das Figuras
A figura 1 mostra a sobrevivência total, em meses, para pacien-tes tratados com doxorubicina capturada em lipossoma como detalhado noExemplo 1.
Descrição Detalhada
Como observado acima, a maioria dos pacientes com câncer deovário epitelial avançado, a despeito de uma resposta completa inicial à ci-rurgia citorredutiva e/ou quimioterapia com base em platina/paclitaxel, expe-rimentou uma recorrência da doença. O presente método de tratamento estábaseado na descoberta de que pacientes com doença subidealmente remo-vida e uma resposta clínica completa à quimioterapia inicial podem ser trata-dos com uma antraciclina capturada em uma lipossoma para estender otempo de sobrevivência total.
Câncer de ovário pode ser estagiado de acordo com o SistemaAJCC/TNM que descreve a extensão do tumor primário (T), a ausência oupresença de metástase nos nódulos de linfonodo próximos (N), e a ausênciaou presença de metástase distante (M). Isto intimamente parece-se com osistema que é realmente usado pela maioria dos oncologistas ginecológicos,chamado o sistema FIGO. "Câncer de ovário epitelial avançado", como usa-do aqui, inclui pacientes com câncer de ovário de estágio III ou estágio IV.Mais particularmente, e em uma modalidade, o termo inclui pacientes comcâncer de ovário de estágio INC ou estágio IV, determinado de acordo comuma técnica de formação de estágios reconhecida tal como o sistemaAJCC/TMN ou FIGO. Em pacientes diagnosticados como câncer de ováriode estágio III o câncer envolve um ou ambos os ovários, e um ou ambos dosseguintes estão presentes: (1) o câncer disseminou-se além da pélvis até orevestimento do abdome; (2) o câncer disseminou-se para os linfonodos. Empacientes no estágio INC, o câncer é em um ou ambos ovários, e um ou am-bos os seguintes estão presentes: (1) o câncer disseminou-se para os linfo-nodos, e (2) depósitos de câncer maiores do que 2 cm de lado estão presen-tes no abdome. Pacientes diagnosticados com o estágio IV têm câncer emum ou ambos os ovários. Metástase distante (disseminação do câncer parao interior do fígado, dos pulmões, ou outros órgãos localizados fora da cavi-dade peritoneal) tem ocorrido. Uma descoberta de células de câncer de ová-rio em fluido pleural (da cavidade que circunda os pulmões) é também evi-dência de doença no estágio IV.
Pacientes diagnosticados com câncer de ovário avançado sãotratados inicialmente com cirurgia e quimioterapia. Cirurgia de extração devolume é feita para reduzir o número de células de câncer que necessitamser destruídas por quimioterapia e portanto diminuir a probabilidade do cân-cer desenvolver uma resistência à quimioterapia. Como usado aqui, um pa-ciente do qual foi "idealmente extraído o volume" é definido como um pacien-te tendo um tumor residual com um diâmetro de 2 cm ou menos, mais prefe-rivelmente de 1 cm ou menos. "Subidealmente extraído o volume" entende-se um tumor residual, isto é, tumor após extração de volume cirúrgica, comum diâmetro maior do que cerca de 2 cm, mais preferivelmente maior do quecerca de 1 cm.
Após extração de volume cirúrgica, idealmente ou subidealmen-te, o protocolo de tratamento corrente para pacientes com câncer de ovárioestágio III e estágio IV inclui quimioterapia que inclui um agente quimiotera-pêutico de platina, tal como cisplatina ou carboplatina. Será apreciado que oagente de platina pode ser usado em combinação com um ou mais agentesquimioterapêuticos, tais como um taxano tipo paclitaxel. Em uma modalida-de, pacientes que têm recebido seis cursos de quimioterapia com base emplatina são selecionados para tratamento.
Pacientes com câncer de ovário avançado tratados com extra-ção de volume cirúrgica e quimioterapia compreendida de um agente combase em platina podem obter uma resposta completa. Entende-se por umaresposta completa clinicamente definida (i) nenhuma evidência de câncer emexame físico dentro de quatorze dias após conclusão da quimioterapia inici-al, (ii) nenhuma evidência de tumor residual em um CT scan do abdo-me/pelve dentro de 60 dias de conclusão da quimioterapia inicial, e (iii) umnível de antígeno antigen-125 (CA-125) de câncer que é menor do que ouigual a 35 unidades/mL, medido no sangue ou fluido das cavidades abdomi-nal ou toráciea.
Em um estudo conduzido em suporte do método aqui descrito,pacientes com câncer de ovário avançado previamente tratados para umaresposta completa clinicamente definida com extração de volume cirúrgica euma quimioterapia com base em platina foram selecionados para tratamen-to. Como detalhado no exemplo 1, os pacientes foram tratados com doxoru-bicina capturada em lipossomas tendo um revestimento de superfície de ca-deias de polímero hidrofílico, como exemplificado por polietilenoglicol (PEG),também referido como lipossomas pegiladas. A maioria dos pacientes com-pletou quatro ciclos de tratamento com doxorubicina capturada em liposso-ma administrado uma vez a cada 28 dias, com todos os pacientes receben-do três dos quatro ciclos planejados. A Tabela 2 abaixo indica que nenhumatoxicidade significante (grau 4) foi observada.
A figura 1 mostra a sobrevivência total após tratamento com do-xorubicina capturada em lipossoma como um agente de consolidação. Ospacientes tiveram um intervalo livre de progressão (PFI) de cerca de 15 me-ses. Os resultados mostraram que a terapia usando doxorubicina capturadaem lipossoma é bem tolerada como um agente de consolidação com um per-fil de toxicidade aceitável e forneceram um resposta contínua em pacientescom câncer de ovário avançado.
Será apreciado que doxorubicina é um composto de antraciclinaexemplar, e que outras antraciclinas são contempladas, tais como daunoru-bicina, epirubicina, e idarubicina. Similarmente, a composição da plataformalipossômica pode ser amplamente variada, incluindo porém não limitada a, apresença ou ausência de um revestimento de superfície externa de cadeiasde polímero hidrofílico, o polímero formando as cadeias de polímero hidrofíli-co quando presente, os lipídios formando a bicamada lipossômica. Os várioscomponentes para formar lipossomas e técnicas para preparação são bem-conhecidos na técnica.
Também será apreciado que a dose, regime de dosagem, e ro-tina de administração da antraciclina capturada em lipossoma podem servariadas para otimizar a resposta. A dose pode ser aumentada ou diminuídadaquela exemplificada como julgado adequado por um provedor médico. Ointervalo entre as doses e o número de doses ou 'ciclos' de tratamento podetambém ser variado. Injeção intravenosa é uma rotina de administração pre-ferida, porém qualquer método parenteral de distribuição é contemplado.
EXEMPLOS
O seguinte exemplo também ilustra os aspectos e modalidadesdescritos aqui e não pretende-se de maneira alguma que seja limitante.
Exemplo 1
Tratamento de Pacientes com Câncer de Ovário Avançado
Vinte e nove pacientes que tiveram câncer de ovário epitelialsubidealmente extraído de volume FIGO Estágio MIC ou IV histologicamenteconfirmado e que tiveram uma resposta completa clinicamente definida obti-da aos seis ciclos de quimioterapia com base em platina/paclitaxel foramselecionados. Resposta completa clinicamente definida foi definida comonenhuma evidência de doença igualmente em exame físico e tomografiacomputadorizada, e um CA-125 < 35 unidades/mL. Todos os pacientes tive-ram um estado de desempenho de 0-2 por critérios de Zubrod. A idade mé-dia foi 57 (faixa de 46-79). No momento da cirurgia citorredutiva primária, 26pacientes tiveram doença FIGO estágio NIC e três pacientes tiveram doençaestágio IV. Todos os pacientes tiveram doença subidealmente extraída devolume. Dezoito pacientes tiveram histologia serosa papilar, seis tiveramendometrióide, e cinco tiveram histologia mista. A demografia dos pacientesé resumida na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 8</column></row><table>
Os pacientes receberam doxorubicina capturada em lipossomasPEGiladas (Doxil®) em uma dose de infusão de uma hora de 40 mg/m2 acada 28 dias durante quatro ciclos. Reduções da dose de 25% e atrasos detratamento de 1-2 semanas foram permitidos para toxicidades relacionadosao fármaco. Os pacientes foram acompanhados a cada três meses duranteos primeiros dois anos, e então a cada seis meses até documentação dadoença. Os pacientes foram removidos do tratamento para toxicidades nãoaceitáveis. Intervalo livre de progressão (PFI) foi calculado como a data deconclusão da quimioterapia com base em platina/paclitaxel primária até adata de recorrência. Análise de sobrevivência foi calculada empregando-se ométodo Kaplan-Meier.
Vinte e três (23) dos 29 pacientes avaliados (79%) completaramtodos os quatro ciclos de terapia de consolidação com Doxil®. Devido às to-xicidades relacionadas ao fármaco, 14 pacientes exigiram uma redução dadose em 25%. A redução da dose foi realizada para 11 pacientes com eritro-diestesia palmar-plantar (PPE) grau 2/3, dois pacientes com mielossupres-são grau 3, e um paciente com mucosite grau 2. Um atraso do tratamento foinecessário para oito pacientes (cinco por PPE, dois por mielossupressão,um por síndrome viral). De nota,17 de 22 pacientes que exigiram uma redu-ção da dose ou atraso do tratamento completaram os quatro ciclos planeja-dos de terapia de consolidação. Embora seis pacientes tenham descontinu-ado o tratamento após três ciclos, todos os pacientes receberam pelo menostrês ciclos de terapia. Cinco pacientes tiveram o último ciclo descontinuadopor PPE, e um paciente teve o tratamento descontinuado por doença recorrente.
A maioria dos pacientes (83%) no estudo experimentaram toxi-cidade branda com terapia de consolidação com um total de 54 eventos ob-servados. Os eventos são resumidos na Tabela 2. Todas as toxicidades fo-ram graus 1 a 3 sem nenhuma toxicidade grau 4 observada. Não houve ne-nhuma morte relacionada ao tratamento. As toxicidades mais comuns foramPPE (n=16), neuropatia (n=9), náusea/vômito (n=9), estomatite/mucosite(n=8), e neutropenia (n=4). Das 54 toxicidades observadas, somente 8(15%) foram grau 3: PPE (n=4), mielossupressão (n=3), e náusea/vômito (n=1).
Tabela 2
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>
Dos 29 pacientes avaliados, 5 pacientes permaneceram clini-camente sem evidência de doença com uma média acompanhante de 35meses a partir do momento de conclusão da quimioterapia primária (faixa,16-42 meses). Quase 80% dos pacientes (23 de 29) tiveram recorrência comum tempo médio para recorrência de 12 meses (faixa, 3-30 meses). A análi-se de sobrevivência demonstrou um PFI médio de 15 meses e sobrevivênciatotal (OS) de 2 anos de 62% (18/29). A sobrevivência total é mostrada nafigura 1.
Ao mesmo tempo que vários aspectos exemplares e modalida-des foram descritas aqui, aqueles versados na técnica reconhecerão certasmodificações, permutações, adições e subcombinações destes. Pretende-seportanto que as seguintes reivindicações anexas e reivindicações mais adi-ante introduzidas sejam interpretadas para incluir todas as tais modificações,permutações, adições e subcombinações como incluso no seu verdadeiroespírito e escopo.
Claims (22)
1. Método de tratar um paciente com câncer de ovário subide-almente extraído de volume e previamente tratado com um agente quimiote-rapêutico de platina, compreendendo: administrar um composto de antraci-clina capturada em lipossomas.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar doxorubicina capturada em liposso-mas.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar o composto capturado em lipossomapelo menos cerca de uma vez a cada 28 dias.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar o composto capturado em lipossomaquatro vezes com pelo menos cerca de 28 dias entre administrações.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar lipossomas tendo um revestimentode superfície de cadeias de polímero hidrofílico.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar lipossomas tendo um revestimentode superfície de cadeias de polímero de polietileno glicol.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar intravenosamente.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar a um paciente previamente tratadocom um regime quimioterapêutico compreendido de cisplatina e paclitaxel.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a referidaadministração compreende administrar a um paciente tendo uma respostaclínica completa ao referido regime quimioterapêutico anterior.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaadministração compreende administrar a um paciente com câncer de ovárioavançado.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a referidaadministração compreende administrar a um paciente com câncer de ovárioEstágio 11 IO ou Estágio IV.
12. Método para melhorar o intervalo livre de progressão ou asobrevivência total de um paciente previamente diagnosticado com câncer5 ' de ovário avançado, subidealmente extraído de volume e previamente trata-do com um agente quimioterapêutico com base em platina, compreendendoadministrar um composto de antraciclina capturado em lipossomas.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende administrar doxorubicina capturada em lipossomas.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende administrar lipossomas tendo um revestimentode superfície de cadeias de polímero hidrofílico.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende administrar o composto capturado em lipossomapelo menos cerca de uma vez a cada 28 dias.
16. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende administrar o composto capturado em lipossomaquatro vezes com pelo menos cerca de 28 dias entre as administrações.
17. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende administrar lipossomas tendo um revestimentode superfície de cadeias de polímero de polietileno glicol.
18. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende intravenosamente administrar.
19. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende administrar a um paciente previamente tratadocom um regime quimioterapêutico compreendido de cisplatina e paclitaxel.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a referidaadministração compreende administrar a um paciente tendo uma respostaclínica completa o referido regime quimioterapêutico anterior.
21. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaadministração compreende administrar a um paciente com câncer de ovárioavançado.
22. Método de acordo com a reivindicação 21 , em que a referi-da administração compreende administrar a um paciente com câncer de o-vário Estágio MIC ou Estágio IV.
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