BRPI0609964A2 - composição farmacêutica, métodos para prevenir ou tratar distúrbios de conduta noturna associados com demência, e para prevenir ou tratar demência, uso de composto, e, uso de um composto em combinação com uma ou mais drogas - Google Patents

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Masaomi Miyamoto
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODOS PARA PREVENIR OU TRATAR DISTúRBIOS DE CONDUTA NOTURNA ASSOCIADOS COM DEMêNCIA, E PARA PREVENIR OU TRATAR DEMêNCIA, USO DE COMPOSTO, E, USO DE UM COMPOSTO EM COMBINAçãO COM UMA OU MAIS DROGAS. A presente invenção proporciona um agente profilático ou terapêutico para distúrbios de conduta noturna associados com demência, compreendendo (S)-N- [2-( 1,6,7, 8-tetra-hidro-2H-indeno [5 ,4-b] furan-8-il)-etil]-propionamida.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA PREVENIR OU TRATAR DISTÚRBIOS DE CONDUTA NOTURNA ASSOCIADOS COM DEMÊNCIA, E PARA PREVENIR OU TRATAR DEMÊNCIA, USO DE COMPOSTO, E, USO DE UM COMPOSTO EM COMBINAÇÃO COM UMA OU MAIS DROGAS"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um inibidor para distúrbio de conduta noturno associado com demência. Técnica Anterior
Demência é uma denominada deterioração mental, e é uma condição ou um sintoma que interfere na vida social e na função ocupacional por debilitação cognitiva. Aqui, 'cognição' é um conceito generalizando função intelectual tal como aprendizado, visão, audição, fala, pensamento, e semelhante. Pacientes possuem um sintoma central tal como afasia (distúrbio de linguagem), apraxia (incapacidade para executar atividade motora apesar da função motora normal), agnosia (incapacidade para reconhecer e identificar um objeto apesar da função sensorial normal), disfunção executiva (incapacidade para planejar e executar), e semelhante em adição à hipofunção de memória. Além disso, o sintoma central tal como dismnesia causa psiconeurose tal como distúrbio de emoção e motivação, e distúrbio de conduta tal como alucinações, ilusões, vagueação, e resistência ao cuidado. Além disso, é relatado que nos pacientes com demência, um distúrbio de sono é ocasionalmente desenvolvido (por exemplo, veja o documento de não patente 1, documento de não patente 2, etc.). Visto que membros de família sobrecarregados com cuidado são muitas vezes incomodados com sintomas muito periféricos tais como vagueação tarde da noite do que sintomas centrais, desenvolvimento de medicamentos para prevenir ou tratar distúrbios de conduta é desejado.
[documento de patentel] Patente U.S. de No. 6.034.239 [documento de não patente 1] Vitiello MV, Borson S. CNS Drugs. 2001; 15: 777-96, "Sleep disturbances in patients with Alzheimer's disease: epidemiology, pathophysiology and treatment".
[documento de não patente 2] Bliwise DL Clin Cornerstone. 2004; 6: S16-28, "Sleep disorders in Alzheimer's disease and other dementias".
Descrição da Invenção
Problemas a serem solucionados pela invenção
O objetivo da presente invenção é proporcionar um agente profilático ou terapêutico para distúrbios de conduta noturna associados com demência.
Meios de Solução dos Problemas
Nos pacientes com demência, níveis de melatonina estão reduzidos (por exemplo, veja Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Tzischichinsky O, Maldonado M, Herer P□Lavie P□Chronobiol Int□2001; 18: 513-24, "Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in patients with Alzheimer's disease", Mishima K, Tozawa T□Satoh K□Matsumoto Y□Hishikawa Y□Okawa M, Biol PsychiatryU 1999; 45: 417- 21, "Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer1S type with disturbed sleep-waking, etc."). Os presentes inventores têm considerado que esta é a causa de distúrbios de conduta (em particular, à noite), e verificaram que distúrbios de conduta noturna podem ser inibidos pela administração de (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- il)-etil]-propionamida (daqui em diante, algumas vezes referida como composto A) que é um agonista de melatonina, e finalmente completaram a presente invenção.
Isto é, a presente invenção proporciona: [1] Uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de distúrbios de conduta noturna associados com demência, que compreende (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]- propionamida;
[2] Uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência, que compreende (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H- indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de receptor de ácido N-metil-D-aspártico;
[3] Uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência, que compreende (S)-N-[2-( 1,6,7,8-tetra-hidro-2H- indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de donepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina, e memantina;
[4] Um método para prevenir ou tratar distúrbios de conduta noturna associados com demência, que compreende administrar (S)-N-[2- (1,6,7,8-tetra-Mdro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamida;
[5] Um método para prevenir ou tratar demência, que compreende administrar (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan- 8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de receptor de ácido N-metil-D-aspártico;
[6] Um método para prevenir ou tratar demência, que compreende administrar (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan- 8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de donepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina, e memantina;
[7] Uso de (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4- b]furan-8-il)-etil]-propionamida para manufaturar uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de distúrbios de conduta noturna associados com demência;
[8] Uso de (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4- b]fiiran-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de receptor de ácido N-metil-D-aspártico para manufaturar uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência; e
[9] Uso de (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4- b]furan-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de donepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina, e memantina para manufaturar uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência; e semelhante.
Melhor Modo Para Realizar a Invenção
(S)-N-[2-(l,6,7,8-Tetra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)- etil]-propionamida, cujo nome genérico é Ramelteon, e que pode ser daqui em diante referida como composto A, a ser usado na presente invenção é um agente terapêutico conhecido para distúrbios de sono descritos em US 6.034.239 etc., e pode ser produzido por um método conhecido tal como aquele descrito na referência.
Composto A possui uma ação agonística de melatonina. Portanto, composto A pode ser usado para prevenir ou tratar distúrbios de conduta associados com demência. Em particular, visto que o composto A possui um efeito terapêutico sobre distúrbios de sono, ele é efetivo para a inibição de distúrbios de conduta noturna tal como vagueação tarde da noite e semelhante.
Em adição, composto A é de toxicidade extremamente baixa e não tem influência sobre atividades de aprendizado, e, assim, pode ser usado para a prevenção ou o tratamento de demência por combinação com uma droga antidemência. A prevenção ou o tratamento de demência inclui a prevenção ou o tratamento de distúrbios de conduta noturna. Além disso, como aqui usada, a demência inclui mal de Alzheimer, debilitação cognitiva suave, e demência senil. Exemplos de tal droga antidemência incluem inibidores de acetilcolinesterase tais como Donepezil5 Galantamina, Rivastigmina, e Tacrina, antagonistas de receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) tal como Memantina, agonistas de PPARy tal como rosiglitazona, inibidores de γ-secretase tal como LY-450139, agonistas de receptor de 5HT1A possuindo atividade de fator neurotrófico tal como Xaliproden, agonistas parciais de 5HT4 tal como SL-650155, inibidor de MAO-B tal como SR-57667, inibidores de agregação de Ab tal como alzhemed, inibidores de β-secretase tal como cloridrato de (R)-(+)-6-(4-bifenilil)-metóxi-2-[2-(N,N-dimetil- amino)-etil] -tetralina· 1H2O, e semelhante.
Estas drogas antidemência podem estar em uma forma livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais incluem, no caso de as drogas antidemência possuírem um grupo funcional ácido, sais inorgânicos tais como sais de metal alcalino (e.g., sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metal alcalino-terroso (e.g., sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário,etc.), sal de amônio, e semelhante. Em adição, no caso de as drogas antidemência possuírem um grupo funcional básico, exemplos de sais incluem sais com ácido inorgânico tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, e semelhante, e sais com ácido orgânico tais como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, e semelhante. As drogas de antidemência conhecidas aqui exemplificadas podem estar comercialmente disponíveis com facilidade, ou podem ser produzidas de acordo com um método conhecido .
Dentre as drogas de antidemência, algumas possuem um efeito adverso de distúrbio de sono (e.g., donepezil). Visto que composto A possui um efeito terapêutico sobre distúrbios de sono, ele pode ser preferivelmente usado em combinação com tais drogas antidemência. As drogas antidemência incluem inibidores de acetilcolinesterase e antagonistas de receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).
Além disso, composto A também pode ser usado em combinação com um agente terapêutico para doenças associadas com distúrbios de sono.
Quando composto A é usado em combinação com drogas antidemência, exemples de formas de administração incluem (1) administração de uma preparação única obtida por formulação decomposto A e uma droga antidemência simultaneamente, (2) administração simultânea de duas preparações obtidas por formulação de composto A e uma droga antidemência separadamente, via uma rota idêntica, (3) administração seqüencial e intermitente de duas preparações obtidas por formulação de composto A e uma droga antidemência separadamente, via uma rota idêntica,
(4) administração simultânea de duas preparações obtidas por formulação de composto A e uma droga antidemência separadamente, via rotas diferentes,
(5) administração seqüencial e intermitente de duas preparações obtidas por formulação de composto A e uma droga antidemência separadamente, via rotas diferentes (e.g. administração na ordem de composto A —> droga antidemência, ou na ordem inversa) e semelhante. De um ponto de vista de conveniência dos pacientes, é preferida uma administração de uma única preparação obtida pela formulação de composto A e uma droga antidemência simultaneamente.
A dosagem de droga combinada pode ser apropriadamente selecionada baseado em uma dosagem clinicamente usada. Em adição, a razão de misturação de composto A e droga antidemência pode ser apropriadamente selecionada dependendo do indivíduo de administração, da rota de administração, da doença alvo, do sintoma, da droga antidemência a ser usada e semelhante. Normalmente, a razão pode ser decidida baseado na dose geral de droga antidemência a ser usada. Quando o indivíduo de administração for humano, por exemplo, 0,01-100 partes em peso de droga antidemência serão usadas em relação a 1 parte em peso de composto A.
Composto A pode ser seguramente administrado oral ou parenteralmente (e.g. tópica, retal, intravenosamente, etc.) como tal ou como uma composição farmacêutica misturada com veículos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com um método convencional (e.g., método descrito em Farmacopéia, etc.), tais como tabletes (incluindo tabletes revestidos de açúcar, tabletes revestidos de filme), pós, grânulos, cápsulas, soluções, emulsões, suspensões, injetáveis, supositórios, agentes de liberação retardada, preparações adesivas, e semelhante.
O conteúdo de composto A é normalmente de cerca de 0,01% a 100% em peso baseado no peso total da composição.
A dose de composto A difere dependendo do indivíduo de administração, da rota de administração, e da doença. Por exemplo, como um agente terapêutico para distúrbios de sono, a dosagem é de cerca de 0,0005 a 2 mg/kg de peso corporal, preferivelmente de cerca de 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal, com maior preferência de cerca de 0,001 a 0,5 mg/kg de peso corporal em termos de composto (I) como ingrediente ativo para um adulto. A composição farmacêutica pode ser administrada uma vez a várias vezes em doses divididas por dia.
[Exemplos]
A presente invenção será descrita em detalhe por meio dos seguintes Exemplos de Preparação e Experimentos. Contudo, estes são apenas um exemplo, e a presente invenção não é limitada pelos exemplos, e pode ser modificada sem se desviar do escopo da presente invenção.
Exemplo de Preparação 1
Composto A (160 g), lactose (4064 g), e amido de milho (640 g) são misturados uniformemente em um secador de granulação de leito fluidizado, e a mistura é granulada com pulverização de uma solução de hidróxi-propil-celulose (160 g) em água no secador, seguido por secagem no citado secador. O material granulado resultante é triturado por tela de perfuração de tela de perfuração de 1,5 mmΦ usando uma aparelhagem de moinho de pó para obter grânulos uniformes. Nos grânulos uniformes (3894 g) são adicionados amido de milho (124 g) e estearato de magnésio (12.4 g), e a mistura é misturada para dar grânulos para formação de tabletes. Estes grânulos são transformados em tabletes em um peso de 130 mg por tablete com um molde de 7,0 mmΦ uma máquina de preparação de tabletes para preparar tabletes sem revestimento. Os tabletes sem revestimento obtidos são pulverizados com uma solução de hidróxi-propil-metil-celulose 2910 e copolividona na qual óxido de titânio e óxido férrico amarelo estão dispersados, em uma máquina de revestimento de filme, para dar cerca de 25.000 tabletes que são tabletes revestidos de filme cada um contendo 4 mg de composto A por tablete e possuindo a descrição mostrada na Tabela 1.
[Tabela 1]
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Exemplo de Preparação 2
Composto A (160 g), Donepezil (160 g), lactose (4064 g), e amido de milho (640 g) são misturados uniformemente em um secador de granulação de leito fluidizado, e a mistura é granulada com pulverização de uma solução de hidróxi-propil-celulose (160 g) em água no secador, seguido por secagem no citado secador. O material granulado resultante é triturado por tela de perfuração de 1,5 πιιηφ usando uma aparelhagem de moinho de pó para obter grânulos uniformes. Nos grânulos uniformes (3894 g) são adicionados amido de milho (124 g) e estearato de magnésio (12.4 g), e a mistura é misturada para dar grânulos para formação de tabletes. Estes grânulos são transformados em tabletes em uma máquina de preparação de tabletes para preparar tabletes sem revestimento. Os tabletes sem revestimento obtidos são pulverizados com uma solução de hidróxi-propil-metil-celulose 2910 e copolividona na qual óxido de titânio e óxido férrico amarelo estão dispersados, em uma máquina de revestimento de filme, para dar tabletes revestidos de filme cada um contendo 4 mg de composto A e 4 mg de
Donepezil por tablete e possuindo a descrição mostrada na Tabela 2. [Tabela 2]
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Experimento 1
1) Medição de atividade motora rotacional em camundongo
Animais: camundongos SAMP8/Ta Slc (16 semanas de idade), e camundongos SAMRl/Ta Slc (16 semanas de idade) como camundongo de controle foram usados. Após procriação em uma sala de criação, foram usados após a idade de 6 meses a 8 meses. Foi conduzida uma única procriação de isolamento durante a procriação.
Sistema AB de Neuroscience Co. foi usado para medição. Os camundongos foram postos em gaiolas separadas, e o número de rotação das rodas girantes para cada minuto pelos camundongos foi medido, e os dados foram analisados como uma atividade motora para cada hora. Uma roda girante foi equipada na gaiola para medição. O número no qual os camundongos giravam a roda girante foi automaticamente contado cada minuto com o sistema AB (Neuroscience Co.), e registrados com o curso de tempo como uma quantidade de movimento (atividade motora).
2) Droga usada e Método de Administração
Experimento foi realizado de acordo com o seguinte planejamento.
Usando o valor total de número de rotação de roda girante em estágio de habituação, cada grupo foi igualmente agrupado. Composto A foi dissolvido em água para injeção, e água para injeção foi usada como um veículo. A solução e o veículo foram administrados como água potável, respectivamente. A água potável foi substituída por uma nova a cada semana.
Pré: Período de habituação (1 semana)
Primeira semana: Veículo/Composto A 0,1-0,2 mg/kg/dia
Segunda semana: Veículo/Composto A 0,1-0,2 mg/kg/dia
Terceira semana: Veículo/Composto A 1-2 mg/kg/dia
Quarta semana: Veículo/Composto A 1-2 mg/kg/dia
Quinta semana: Veículo/Composto A 1-2 mg/kg/dia
3) Análise de dados
O número de movimento rotacional que foi automaticamente contado a cada minuto pelo sistema AB (Neuroscience Co.) foi calculado para cada hora.
Cálculo foi realizado de acordo com as seguintes seqüências, (i) Pelo cálculo de acordo com a seguinte fórmula matemática:
(atividade motora rotacional em período de luz de um dia)/(atividade motora rotacional em período de luz de um dia + atividade motora rotacional em período escuro de um dia) χ 100,
atividade motora % em período de luz foi determinada. (ii) O valor médio de atividade motora % em período de luz foi calculado para cada semana, e foi obtido um valor representativo para cada semana.
(iii) Em adição, o valor de Pré foi considerado 100%, taxa de mudança de atividade motora % em período de luz após administração foi mostrada como % de valor de Pré.
4) Análise estatística
Análise estatística foi realizada com teste-t ou teste-t emparelhado para grupo de administração de veículo e grupo de 10 administração decomposto A de SAMP8.
5) Resultado
Os resultados de teste foram mostrados na Tabela 3. [Tabela 3] Efeito de Composto A sobre aumento de atividade motora em período de luz em SAMP8
Atividade motora em período de luz, %
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teste-t emparelhado *: p<0,05, * *: p<0,01 Dose de administração: Ia semana: Composto A 0,1-0,2 mg/kg
2a semana: Composto A 0,1-0,2 mg/kg
3 a semana: Composto A 1-2 mg/kg
4a semana: Composto A 1-2 mg/kg
5a semana: Composto A 1-2 mg/kg η=9
E sabido que quando uma mudança relacionada com idade do ritmo circadiano para atividade motora de camundongoSAMP8 em ciclo escuro de luz de 12-horas/12-horas é estudada em comparação com SAMRl como controle, SAMRl mostra um ritmo circadiano típico que é alto em período escuro e baixo em período de luz como outros roedores, mas SAMP8 mostra aparentemente uma anormalidade de ritmo, isto é, mostra uma atividade motora espontânea alta após período de luz. No presente experimento, tal diferença entre SAMRl e SAMP8 também foi observada. Com o propósito de checar se administração de água potável contendo composto A possui um efeito decrescente sobre a atividade motora rotacional em período de luz, análise de dados foi conduzida baseando-se na taxa de atividade motora em período de luz em um dia.
Administração por água potável livre contendo composto A foi iniciada em uma dose de 0,1-0,2 mg/kg/dia em termos de composto A, e os dados foram analisados a cada semana, e então, a dose foi apropriadamente escalada para o curso da eficácia de droga. Nas primeira e segunda semanas após o início da administração de água potável a SAMP8, não foi observada uma mudança da atividade motora % em período de luz e da % de valor de Pré que é uma taxa de mudança para o valor de Pré, comparado com o grupo administrado com veículo, e a mudança foi considerada estando dentro da margem de erro. Quando a dose foi aumentada para 1-2 mg/kg/dia em termos de composto A da terceira semana para a quinta semana, foi confirmado que a atividade motora % em período de luz e a % de valor de Pré que é uma taxa de mudança para o valor de Pré foram diminuídas, comparado com o grupo administrado com veículo. Tornou-se evidente no teste-t emparelhado que a taxa de mudança de atividade motora % em período de luz e a % de Pré são significativamente diminuídas no grupo administrado com composto A. Portanto, foi óbvio que o composto A pode inibir num modo dependente de dose o comportamento anormal em período de luz de SAMP8. Por outro lado, foi confirmado que SAMRl usado como camundongo de controle possui um ritmo de aumento noturno e de diminuição diurna de atividade motora rotacional. Em adição, mudanças de atividade motora antes e após a administração de água potável (período escuro, período de luz, todo dia) não foram observadas.
Aplicabilidade industrial
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um agente profilático ou terapêutico para comportamentos problemáticos noturnos associados com demência, e semelhante.

Claims (9)

1. Composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de distúrbios de conduta noturna associados com demência, caracterizada pelo fato de compreender (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- il)-etil] -propionamida.
2. Composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência, caracterizada pelo fato de compreender (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra- hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de receptor de ácido N-metil-D-aspártico.
3. Composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência, caracterizada pelo fato de compreender (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra- hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de donepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina, e memantina.
4. Método para prevenir ou tratar distúrbios de conduta noturna associados com demência, caracterizado pelo fato de compreender administrar (S)-N-[2-(l,6,7,84etra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]- propionamida.
5. Método para prevenir ou tratar demência, caracterizado pelo fato de compreender administrar (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4- b]furan-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de receptor de ácido N-metil-D-aspártico.
6. Método para prevenir ou tratar demência, caracterizado pelo fato de compreender administrar (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4- b]furan-8-il)-etil]-propionamida em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de donepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina, e memantina.
7. Uso de composto sendo (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H- indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamida, caracterizado pelo fato de ser para manufaturar uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de distúrbios de conduta noturna associados com demência.
8. Uso de um composto em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de receptor de ácido N-metil-D-aspártico, o composto sendo (S)-N-[2-(l,6,7,8- tetra-hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamida, caracterizado pelo fato de ser para manufaturar uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência.
9. Uso de um composto em combinação com uma ou mais drogas selecionadas de donepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina, e memantina, o composto sendo (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetra-hidro-2H-indeno[5,4- b]fiiran-8-il)-etil]-propionamida, caracterizado pelo fato de ser para manufaturar uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de demência.
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