BRPI0708211A2 - o uso de dferiprona e método para tratar e/ou prevenir ataxia de friedreich resultante de mau tratamento intracelular de ferro - Google Patents
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Abstract
O USO DE DEFERIPRONA E MéTODOS PARA TRATAR E/OU PREVENIR ATAXIA DE FRIEDREICH RESULTANTE DE MAU TRATAMENTO INTRACELULAR DE FERRO Uma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona ou deferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para a prevenção, estabilização, tratamento, ou reversão de doença FRDA induzida pelo ferro em pacientes resultante de dano mitocondrial induzido pelo ferro para preferencialmente reduzir os depósitos de ferro nas mitocóndrias. Também para o tratamento de outros estados de saúde afetando o cérebro onde um elemento essencial na geração da patologia resultante é o mau tratamento intracelular de ferro.
Description
O USO DE DEFERIPRONA E MÉTODOS PARA TRATAR E/OU PREVENIRATAXIA DE FRIEDREICH RESULTANTE DE MAU TRATAMENTOINTRACELULAR DE FERRO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a um método detratar ou prevenir distúrbios associados ao mau tratamentocelular de ferro e mais especificamente às doençasdegenerativas tal como ataxia de Friedreich na ausência deexcesso de carga generalizada de ferro. Maisparticularmente, a invenção se refere à administração dequeladores de ferro atualmente usados para o tratamento desobrecarga de ferro, os quais agora foram apresentados edemonstrados como removendo seguramente o ferro em excessoa partir das mitocôndrias das células para minimizar danocelular e subcelular induzido por ferro intramitocondrial,incluindo os queladores de ferro relevantes, deferiprona edeferasirox.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Ataxia de Friedreich é uma doença degenerativacom herança recessiva autossômica, onde as característicasprincipais incluem ataxia dos membros e da marcha,arreflexia e sinais piramidais nas pernas e cardiomiopatiahipertrófica. Ela foi primeiramente descrita em 1863 porNikolaus Friedreich, um professor de medicina emHeidelberg, Alemanha, quando ele apresentou seis pacientesem duas famílias. (Friedreich N. Ueber degenerativeatrophie der spinalen Hinterstra" nge. VirchoWs Arch pathAnat 1863; 26:391-419, 433-59, and 1863; 27:1-26 in PearceJM. Friedreich1S ataxia. J Neurol Neurosurg Psyehiatry.2004 May; 75:688). A incidência é relatada como sendo deaproximadamente 1 por 30.000 nascimentos com vida,preferivelmente nas populações Caucasianas. (Delatycki etal. Friedreich ataxia: an overview. J Med Genet 2000; 37:1-8; and Delatycki et al. Friedreich ataxia: from genes totherapies? Most cases are caused by a single mutation,paving the way for therapeutic advances for this fataldisease. Med. J.Aust. 2005, Vol. 182 (9):439).
Ataxia de Friedreich resulta de uma mutação de umlocal de gene no cromossomo 9ql3 (Chamberlain et al et al.Mapping of mutation causing Friedreich1S ataxia to humanchromosome 9. Nature 1988; 334: 248-50). O gene dafrataxina codifica para uma proteína de aminoácido 210 defunção não conhecida; a mutação é uma expansão estável deuma repetição GAA no primeiro íntron herdada de ambos ospais (Campuzano et al. Friedreich's ataxia: autosomalrecessive disease caused by an intronic GAA triplet repeatexpansion. Science 1996; 271:1423-7). Ataxia de Friedreichresulta de uma deficiência, mas não ausência total defrataxina nas células do cérebro, nervos, coração, epâncreas (Becker and Richardson. Frataxin: its role in ironmetabolism and the pathogenesis of Friedreich1S ataxia. IntJ Biochem Cell Biol. 2001 Jan; 33:1-10). A morte ocorre,aproximadamente, 3 6 anos após o início da doença e se deveprincipalmente à cardiomiopatia hipertrófica (Voncken etal. Friedreich ataxia-update on pathogenesis and possibletherapies. Neurogenetics 2004; 5: 1-8).
Estudos de geração de imagem de ressonânciamagnética (MRI) e histopatológicos mostraram que o ferro seacumula no músculo do coração, tratos espinocerebelares(núcleos dentados) e corda espinhal de pacientes com ataxiade Friedreich. Quando existe frataxina insuficiente, existeum déficit em agrupamentos de proteína de ferro-enxofreresultando em um acúmulo de ferro lábil levando ao danooxidativo nos tratos espinocerebelares, corda espinhal emúsculo do coração (Rotig et al. Aconitase andmitochondrial iron-sulphur protein deficiency in Friedreichataxia. Nat Genet 1997; 17:215-7; Delatycki et al. ; Directevidence that mitochondrial iron accumulation occurs inFriedreich ataxia. Ann Neurol 1999; 45:673-5). Idebenona,um análogo de quinona de cadeia curta, atuando como umdepurador de radical livre potente protege o músculo docoração contra dano induzido por radicais livres, masfalhou em melhorar ou até mesmo estabilizar ataxia e outrossintomas neurológicos. (Rustin et al. Effect of idebenoneon cardiomyopathy in Friedreich1S ataxia: a preliminary
Study. Lancet 1999; 354:477-9).
Em condições de sobrecarga de ferro, tal comopacientes dependentes de transfusão com talassemia, o ferrose acumula por todo o corpo e o dano ao fígado, coração eórgãos endócrinos se torna aparente na segunda ou terceiradécada de vida. Desse modo, são administrados aos pacientesqueladores de ferro para reduzir a carga total de ferro nocorpo e, onde possível, ter um efeito nos órgãosespecíficos, tal como o fígado ou coração (Rund andRachmilewitz. jp-Thalassemia. New Engl J Med 2005; 353:1135-46) . Os pacientes são monitorados para se avaliar o nívelde ferro no corpo mediante medições da concentração deferritina de soro, periódicas, e determinações deconcentração de ferro hepático após biópsia, avaliações MRIou SQUID. Concentrações de ferritina de soro sãotipicamente bem acima de 1000 mcg/L e concentrações deferro no fígado >7 mg/g de peso seco de fígado, sãotípicas.
Durante a década passada, 2 queladores de ferrocomprovaram ser úteis na prática clínica e um terceirorecentemente foi submetido às agências reguladoras por todoo mundo para concessão de licença (Hershko et al. IronOverload and Chelation. Hematology, 2 005; 10 Supplement 1:171-173). Desferrioxamina é um quelador de ferro poderosoque não é adequadamente absorvido após administração oral edesse modo deve ser administrado de forma parenteral. Elediminui o ferro total no corpo conforme avaliado por umadiminuição tanto na concentração de ferritina de soro comoconcentração de ferro hepático, e também em ferro nocoração. Deferiprona é um quelador de ferro oralmenteabsorvido e também mostrou que reduz o ferro total no corpoconforme avaliado pelos mesmos índices. Além disso, ele temura efeito preferencial na redução de ferro no coração. Umterceiro quelador de ferro, deferasirox, também absorvidooralmente, está demonstrando benefícios clínicos emcondições de sobrecarga de ferro e recentemente foiaprovado para concessão de licença nos Estados Unidos.
Essa imagem se apresenta em contraste com ataxiade Friedreich, onde a carga de ferro total no corpo não éaumentada de forma mensurável. Concentrações de ferritinade soro são tipicamente de <100 mcg/L e concentrações deferro no fígado são "normais". Desse modo embora ospacientes possam experimentar dano celular induzido porferro mitocondrial, não há sobrecarga generalizada de ferronos tecidos. Como o ferro é um componente crucial de muitosprocessos bioquímicos, existe uma preocupação de que aadministração de um quelador de ferro em condições de não-sobrecarga de ferro possa levar a grave toxicidade. Narealidade, o "índice de Porter" (Porter. A rísk-benefitassessment of iron-chelation therapy. Drug Saf. 1997;17:407-21) foi proposto como um guia para minimizar atoxicidade da desferrioxamina em pacientes com talassemiade transfusão mediante indexação da dose de desferrioxaminapara a concentração de soro de ferritina como uma medida dograu de sobrecarga de ferro. Uma dose diminuída, ou atémesmo interrupção no uso de desferrioxamina é propostaquando existe um declínio na concentração de ferritina desoro. Freqüentemente, um declínio na ferritina de soroabaixo de 500 mcg/L leva a uma cessação na terapia dequelação. Tais pacientes ainda permanecem sobrecarregadosde ferro em comparação com os pacientes normais, ou atémesmo aqueles com ataxia de Friedreich, porém o nível decarregamento não é suficientemente aumentado parajustificar o risco de terapia de quelação de ferro. Talpreocupação é o raciocínio com base no qual foi contestadoo conceito de utilizar os queladores de ferro para ataxiade Friedreich ou outras condições de mau tratamento deferro celular, na ausência de sobrecarga generalizada deferro (Wilson et al. Normal serum iron and ferritinconcentrations in patients with Friedreich1S ataxia. AnnNeurol. 1998; 44:132-4.).
Inicialmente, parecia que o ferro desempenhava umpapel crucial no desenvolvimento da sintomatologia daataxia de Friedreich, e que sua remoção a partir damitocôndria poderia aliviar a condição. Contudo, com oconhecimento crescente sobre a doença e a biologiamolecular relevante, essa visão foi rejeitada e dúvidasignificativa foi lançada no sentido de que um quelador deferro proporcionaria um resultado líquido benéfico, devidoà ausência de evidência de um efeito preferencial sobre amitocôndria (Delatycki et al. Friedreich ataxia: from genesto therapies? Med J Australia. 2005; 182:439); Sturm et.al. Friedrieich's Ataxia, No change in Mitochondrial LabileIron to Human Lymphoblasts and Fibroblasts J Biol Chem.2005; 280:6701-8). Isto é, se o ferro fosse removido, nãoapenas a partir da mitocôndria, mas também a partir docitosol, interferência com elementos críticos demetabolismo intermediário, secundários, a uma perdafuncional de ferro seriam esperados, tornando o tratamentotóxico, em vez de benéfico.
Na realidade, evidência já foi apresentada de queum quelador de ferro, a desferrioxamina, era efetivamenteprejudicial para a cadeia respiratória, uma vez que eladeslocava o ferro das membranas e melhorava a tensãooxidativa e dano na cadeia respiratória in vitro (Rustin etal. Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich1sataxia: a preliminary study. Lancet. 1999; 7; 354:477-9).Era previsível que um agente que removesse o ferro docorpo, poderia efetivamente induzir a toxicidade empacientes sem sobrecarga generalizada de ferro.
Além disso, ã medida que mais informação foidisponibilizada sobre a genética da doença, modelos animaisde ataxia de Friedreich foram projetados medianteintrodução de uma deleção do gene para frataxina, tornou-seevidente para os cientistas trabalhando no campo que acarga de ferro da mitocôndria pode não ser um eventoessencial. Por exemplo, embora a deficiência de frataxinatenha sido identificada como uma característica fundamentalna ataxia de Friedreichf e embora fosse conhecido armazenaro ferro nas mitocôndrias, modelos de animais nocaute parafrataxina não acumularam ferro no cérebro até mais tarde navida do animal, desse modo relegando o papel do ferro a umpapel secundário (Chantrel-Groussard et al. Disabled earlyrecruitment of antioxidant defenses in Friedreich1S ataxia.
Hum Mol Genet. 2001;10:2061-7; Simon et al. Friedreichataxia mouse models with progressive cerebellar and sensoryataxia reveal autophagic neurodegeneration in dorsal rootganglia. J Neurosci. 2004; 24:1987-95).
Desse modo, com os resultados bioquímicos de umquelador de ferro sugerindo toxicidade e dados genéticos,incluindo modelos de animais nocaute para frataxina,sugerindo que os queladores de ferro não seriam benéficos,atenção no campo foi desviada dos queladores de ferro comoagentes provavelmente terapêuticos e em direção à terapiade gene (Voncken et al. Friedreich ataxia - update onpathogenesis and possible therapies. Neurogenetics. 2004;5:1-8) .
Apesar da ausência de sobrecarga generalizada deferro na ataxia de Friedreich, parece que o danointracelular nessa doença é claramente induzido pelo ferro.
Dentro da mitocôndria de uma célula, uma deficiência emfrataxina resulta em um acúmulo de ferro lábil, conduzindoa dano oxidativo. Uma abordagem para tratar dessa matériatem sido o uso de antioxidante penetrador de célula,idebenona, o qual tem sido informado como reduzindo algunsdos sintomas de ataxia de Friedreich, particularmenteaqueles relacionados a dano cardíaco como resultado daprevenção da ciclagem de redox induzida pelo ferro iron(Hausse. Idebenone and reduced cardiac hypertrophy inFriedreich's ataxia. Heart. 2002; 87:346-9). Contudo,nenhum efeito mensurável sobre ataxia ou outros efeitosadversos da doença associados às anormalidades do sistemanervoso central foram detectados com o uso da idebenona,desse modo falhando em tratar da ataxia, ou dos principaisefeitos de debilitação da doença, e a razão pela qual amaioria dos pacientes se torna confinados a cadeias derodas.
Estudos recentes por Glickstein et al. (Blood2005) e outros analisados por C. Hershko, G. Link, A. M.Konijn and Z I. Cabantchik Objectives and Mechanism ofIron Chelation Therapy Ann. N.Y. Acad. Sei. 1054: 124-135(2005) indicaram que alguns queladores permanentes de ferroreduzem a produção de espécies de oxigênio reativas nascélulas vivas simultaneamente com a redução de seureservatório de ferro lábil. Estudos anteriores tambémindicaram que em concentrações relativamente baixas osqueladores com características adequadas, tal comodeferiprona (Breuer et al. Blood. 2001; 97:792-8; Pootrakulet al. Blood. 2004; 104: 1504-10) e deferasirox (Hershko etal. Blood. 2001. 97:1115-22) pode mobilizar o ferro lábil apartir das células e tecidos e seguramente transferir omesmo para aceitadores fisiológicos tal como atransferrina. Tal redistribuição "fechada" de ferro foiconcebida como vantajosa para minimizar a perda de ferroessencial pelos queladores. Além disso, um mecanismoanálogo é considerado como sendo operativo nas células,pelo que a deferiprona poderia transportar o ferro entrecomponentes de célula e ignorar etapas baseadas nafrataxina, incluindo o fornecimento de ferro para formaçãode agrupamento de Fe-S.
A deferiprona (3-hidroxi-l,2-dimetilpiridina-4-ona) , atualmente usada para o tratamento de sobrecarga deferro transfusional, pode atravessar as membranas da célula(incluindo a barreira de sangue-cérebro), obter acesso àsorganelas da célula incluindo as mitocôndrias, e reduzir aformação de radical livre dependente de ferro (Glicksteinet al. Intracellular labile iron pools as direct targets ofiron chelators: a fluorescence study of chelator action inliving cells. Blood 2005; 106:3242-50). A deferipronatambém remove o ferro cardíaco, conforme medido por MRI T2*e aumenta a fração de ejeção ventricular esquerda empacientes de talassemia que receberam transfusão comsobrecarga de ferro cardíaco (Pennell et al. RandomizedControlled Trial of Deferiprone or Deferoxamine in Beta-Thalassemia Major Patients with Asymptomatic MyocardialSiderosis. Blood First Edition Paper, prepublished onlineDecember 13, 2005; DOI 10.1182/blood-2005-07-2948) ,sugerindo que ela também pode gerar benefícios cardíacosnos pacientes com dano cardíaco induzido pelo ferro.
Lista de Referências Citadas
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35. Lodi, R, et. Antioxidant Treatment Improves InVivo Cardiac and Skeletal Muscle Bioenergetics in Patientswith Friedreich's Ataxia, Wiley-Liss, Inc., 2001.Lista de patentes citados:
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2. Patente dos Estados Unidos 6.4 72.378,"Compositions and Methods for Treatment of MitoehondrialDiseases" Pro-Neuro, Inc., 29 de outubro de 2002.
3. Patente dos Estados Unidos 6.133.322, "QuinoneDerivatives for Treating or Preventing Diseases Associatedwith Iron Overload", 17 de outubro de 2000.
4. Patente dos Estados Unidos 5.928.885, "Kit forDetecting Alzheimer's Disease" The McLean HospitalCorporation, 27 de julho de 1999.
Com referência agora à Patente dos Estados Unidos6.989.397 concedida em 24 de janeiro de 2006 para aUniversity of Queensland, inventada por Des Richardson etal., são ensinados análogos de 2-piridilcarboxaldeídoisonicotinoil hidrazona (PCIH) os quais podem ser adequadosse seguros para uso in vivo como queladores de ferro, parao tratamento de doenças de sobrecarga de ferro. Ambas,talassemia e ataxia de Friedreich são identificadas comodoenças para os quais esses queladores de ferro podem serusados, embora nenhum tal composto ainda esteja disponívelpara uso clínico nessas condições. Especificamente, asvantagens alegadas dos análogos de PCIH são discutidas emcomparação com os queladores de ferro atualmentedisponíveis, desferrioxamina e deferiprona.
A patente descreve as deficiências emdesferrioxamina na coluna 2 linha 38 em diante.Adicionalmente, a patente descreve as deficiências comdeferiprona no mesmo local conforme a seguir:
"The need for an orally effective and economicalFe chelator has recently been emphasized by the failure ofdeferiprone (also known as Ll or 1,2-dimethyl-3-hydroxypri d-4- one) to successfully chelate Fe from Fe-overload patients (Olivieri et al., 1988*, New Eng.J.Med.337 417-23). In fact, treatment of patients with thislater drug resulted in hepatic fibrosis and an increase inliver Fe leveis." * a data correta é 1998.
Claramente, portanto, o ensinamento de Richardsonet. al., indica outro sentido a partir do uso dedeferiprona como um quelador de ferro para tratamento depacientes. Mas, contudo, descobrimos que essa conclusão éfalsa por razões que vêm a seguir, nesse relatóriodescritivo.
Em nenhuma parte na literatura é ensinado que afunção dos agentes de quelação, tal como deferiprona oudeferasirox, capazes de reduzir depósitos de ferromitocondrial lábil, seja a de beneficiar pacientes comataxia de Friedreich mediante redução do dano intracelularinduzido por ferro mitocondrial, quando administrado aospacientes tendo a doença, e particularmente sem induzirtoxicidade generalizada.
Com base nas observações anteriores previamenteapresentadas aqui, postulamos que certos queladores deferro adequados, tendo as características apropriadas parapermitir que eles cruzem as membranas de célula, e limpem oferro lábil organelar, poderiam reduzir o dano celularinduzido por ferro mitocondrial in vivo na ataxia deFriedreich e proteger o sistema nervoso central e o coraçãocontar dano oxidativo sem afetar o status do ferro deoutros órgãos.
Portanto, é um objetivo desta invenção utilizaragentes de quelação capazes de reduzir os depósitos deferro mitocondrial lábil, tal como, por exemplo,deferiprona ou deferasirox ou um seu sal fisiologicamenteaceitável, para tratar e/ou prevenir dano intracelularinduzido pelo ferro em um paciente.
Um objetivo adicional da invenção é o de proverum método de tratar, reduzir, reverter e/ou prevenir doençaneuro-degenerativa induzida por ferro em um paciente.
Objetivos adicionais e outros objetivos dainvenção se tornarão evidentes para aqueles versados natécnica ao considerar o sumário seguinte da invenção e adescrição mais detalhada das modalidades da invenção aquidescritas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
O pensamento atual dos lideres no campo é que osqueladores de ferro não seriam úteis (uma vez que o acúmulode ferro não era considerado como fator crucial na doença),e até mesmo poderiam ser prejudiciais para os pacientes semevidente sobrecarga de ferro (uma vez que nenhum queladorou regime de quelação foi concebido ou proposto por elescomo seletivo para aliviar as células relevantes afetadasespecificamente a partir do ferro acumulado devido àdeficiência de frataxina). Sentimos que eles podem terjulgado erroneamente a situação, e o ganho potencial paraos pacientes seria tão grande que conduzimos estudospreliminares para determinar se o nosso entendimento dobenefício potencial da terapia de quelação específica,baseada em agentes tais como deferiprona, poderia melhoraro problema e/ou sintomas fundamentais da ataxia de Friedreich.
Em suporte ao nosso conceito de utilizarqueladores de ferro permeadores de célula, tal comodeferiprona ou deferasirox, para tratar da deficiênciamitocondrial na ataxia de Friedreich como um defeitoprincipal, nos referimos a um novo estudo reportando oprovável papel da frataxina em detoxificar o ferro nasmitocôndrias como proposto por Gakh et al. (Mitochondrialiron detoxification is a primary function of frataxin thatlimits oxidative damage and preserves cell longevity.Human Molecular Genetics 2006 15 (3):467-479; doi:10.1093/hmg/ddi461 (published on the web on December 21,2005). Embora lidando apenas com sistema in vitro, o papeldos mesmos suporta os conceitos relacionados a um dosmecanismos de ação vistos em nosso estudo novel do uso dedeferiprona no tratamento de ataxia de Friedreich conformedescrito abaixo.
De acordo com um aspecto principal a invenção éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dequeladores de ferro orais penetradores tal como deferipronaou deferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveispara preferencialmente reduzir ou tornar inativos osdepósitos de ferro tóxico nos compartimentos subcelularesdo cérebro, e remover o ferro a partir dessescompartimentos, e/ou aliviar o mau tratamento celular ouintracelular do ferro no cérebro.Em uma modalidade o estado de saúde sendo tratadoé ataxia de Friedreich.
Em outra modalidade o estado de saúde sendotratado é o mal de Huntington.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é o mal de Parkinson.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é o mal de Alzheimer.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é a esclerose múltipla.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é a hemocromatose.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é Hallervorden-Spatz.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é síndrome de Down.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é a degeneração macular.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico no cérebro e/ou minorar o mau tratamentocelular ou intracelular de ferro no cérebro para aprevenção de dano induzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico no cérebro e/ou aliviar o mau tratamentocelular ou intracelular de ferro no cérebro para aestabilização de dano induzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico no cérebro e/ou aliviar o mau tratamentocelular ou intracelular de ferro no cérebro para otratamento de dano induzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico no cérebro e/ou aliviar o mau tratamentocelular ou intracelular de ferro no cérebro para reversãodo dano induzido pelo ferro.
Em uma modalidade o estado de saúde sendo tratadoé ataxia de Friedreich.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é o mal de Huntington.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é o mal de Parkinson.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é o mal de Alzheimer.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é a esclerose múltipla.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é a hemocromatose.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é Hallervorden-Spatz.Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é síndrome de Down.
Em ainda outra modalidade o estado de saúde sendotratado é a degeneração macular.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico nas mitocôndrias para a prevenção dé danomitocondrial induzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico nas mitocôndrias para a estabilização dodano mitocondrial induzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico nas mitocôndrias para o tratamento de danomitocondrial induzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção é providauma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico nas mitocôndrias para a reversão de danomitocondrial induzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção é providoo uso de deferiprona ou deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis na fabricação de um produtofarmacêutico para prevenção dos sintomas de ataxia deFriedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção é providoo uso de deferiprona ou deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis na fabricação de um produtofarmacêutico para a estabilização dos sintomas de ataxia deFriedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção é providoo uso de deferiprona ou deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis na fabricação de um produtofarmacêutico para a redução de sintomas de ataxia deFriedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção é providoo uso de deferiprona ou deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis na fabricação de um produtofarmacêutico para o tratamento de ataxia de Friedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção, éprovido um método de tratar ataxia de Friedreich empacientes resultando do dano mitocondrial induzido peloferro, compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de deferiprona, deferasirox ou seussais fisiologicamente aceitáveis suficiente para tratarataxia de Friedreich resultando de dano mitocondrialinduzido pelo ferro.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovido um método de prevenir o desenvolvimento de sintomasde ataxia de Friedreich em pacientes resultando do danomitocondrial induzido pelo ferro, compreendendo administrarao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona, deferasirox ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis suficiente para prevenir os sintomas da ataxiade Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovido um método de reduzir os sintomas de ataxia deFriedreich em pacientes resultando do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona,deferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveissuficiente para reduzir os sintomas da ataxia deFriedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovido um método de estabilizar os sintomas de ataxia deFriedreich em pacientes resultando do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona,deferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveissuficiente para estabilizar os sintomas da ataxia deFriedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção é providopara uso para tratar ataxia de Friedreich em um pacienteresultando do dano mitocondrial induzido pelo ferro,compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de deferiprona, deferasirox ou seussais fisiologicamente aceitáveis suficiente para tratarataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso para prevenir o desenvolvimento de sintomasde ataxia de Friedreich em um paciente resultando de danomitocondrial induzido pelo ferro, compreendendo administrarao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona, deferasirox ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis suficiente para prevenir o desenvolvimento desintomas da ataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso para estabilizar sintomas de ataxia deFriedreich em um paciente resultando do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona,deferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveissuficiente para estabilizar os sintomas de ataxia deFriedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso para reduzir os sintomas de ataxia deFriedreich em um paciente resultando do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona,deferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveissuficiente para reduzir os sintomas da ataxia deFriedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção, éprovido o uso de deferiprona, deferasirox, ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para a prevenção dodesenvolvimento de sintomas da ataxia de Friedreich empacientes resultando de dano mitocondrial induzido peloferro.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovido o uso de deferiprona, deferasirox, ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para a estabilização desintomas de ataxia de Friedreich em pacientes resultante dodano mitocondrial induzido pelo ferro.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovido o uso de deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para a redução dos sintomas deataxia de Friedreich em pacientes resultando do danomitocondrial induzido pelo ferro.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovido o uso de deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para o tratamento de ataxia deFriedreich em pacientes resultando do dano mitocondrialinduzido pelo ferro.
De acordo com outro aspecto da invenção, éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou um seu sal fisiologicamente aceitável para aprevenção do desenvolvimento de sintomas em ataxia deFriedreich em pacientes resultando do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, suficiente para tratar a ataxia de
Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou um seu sal fisiologicamente aceitável para aestabilização de sintomas de ataxia de Friedreich empacientes resultando do dano mitocondrial induzido peloferro, suficiente para tratar a ataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou um seu sal fisiologicamente aceitável para aredução dos sintomas de ataxia de Friedreich em pacientesresultando do dano mitocondrial induzido pelo ferro,suficiente para tratar a ataxia de Friedreich.De acordo com ainda outro aspecto da invenção, éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou um seu sal fisiologicamente aceitável para otratamento de ataxia de Friedreich em pacientes resultandodo dano mitocondrial induzido pelo ferro, suficiente paratratar a ataxia de Friedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção é providoum método de prevenção de sintomas de ataxia de Friedreichem pacientes resultante do dano mitocondrial induzido peloferro, compreendendo administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável suficiente para prevenir ossintomas de ataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido um método de estabilização dos sintomas de ataxiade Friedreich em pacientes resultante do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona ou um seusal fisiologicamente aceitável suficiente para estabilizaros sintomas de ataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido um método de redução dos sintomas de ataxia deFriedreich em pacientes resultante do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona ou um seusal fisiologicamente aceitável suficiente para reduzir ossintomas de ataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido um método de tratamento de ataxia de Friedreich empacientes resultante do dano mitocondrial induzido peloferro, compreendendo administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável suficiente para tratar ataxia deFriedreich.
De acordo com outro aspecto da invenção é providoo uso de deferiprona ou deferasirox na fabricação de umproduto farmacêutico para prevenção de sintomas de ataxiade Friedreich em pacientes resultante do dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveissuficiente para prevenir o desenvolvimento de sintomas deataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso de deferiprona ou deferasirox na fabricaçãode um produto farmacêutico para estabilização de sintomasde ataxia de Friedreich em pacientes, compreendendoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou deferasirox ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis suficiente para estabilizar os sintomas deataxia de Friedreich em pacientes resultante do danomitocondrial induzido pelo ferro.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso de deferiprona ou deferasirox na fabricaçãode um produto farmacêutico para redução de sintomas deataxia de Friedreich em pacientes, compreendendoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou deferasirox ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis suficiente para reduzir os sintomas de ataxia deFriedreich em pacientes resultante do dano mitocondrialinduzido pelo ferro.
De acordo cora ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso de deferiprona, ou deferasirox na fabricaçãode um produto farmacêutico para tratamento de ataxia deFriedreich em pacientes, compreendendo administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona oudeferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveissuficiente para tratar ataxia de Friedreich.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso de deferiprona para prevenção dodesenvolvimento de sintomas de ataxia de Friedreich em umpaciente resultante do dano mitocondrial induzido peloferro, compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de deferiprona, ou um seu salfisiologicamente aceitável para reduzir os depósitos deferro nas mitocôndrias.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso de deferiprona para a estabilização desintomas de ataxia de Friedreich em um paciente resultantedo dano mitocondrial induzido pelo ferro, compreendendoadministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de deferiprona, ou um seu sal fisiologicamenteaceitável para reduzir os depósitos de ferro nasmitocôndrias.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso de deferiprona para tratamento de ataxia deFriedreich em um paciente resultante de dano mitocondrialinduzido pelo ferro, compreendendo administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de deferiprona, ouum seu sal fisiologicamente aceitável para reduzir osdepósitos de ferro nas mitocôndrias.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovido o uso de deferiprona para a reversão dos sintomasde ataxia de Friedreich em um paciente resultante do danomitocondrial induzido pelo ferro, compreendendo administrarao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona, ou um seu sal fisiologicamente aceitável parareduzir os depósitos de ferro nas mitocôndrias.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou seu sal fisiologicamente aceitável para aprevenção de doença neuro-degenerativa induzida por ferroem pacientes resultante do dano mitocondrial induzido peloferro, compreendendo uma quantidade eficaz de deferipronaou um seu sal f isiologicamente aceitável parapreferencialmente reduzir os depósitos de ferro nasmitocôndrias.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou seu sal fisiologicamente aceitável para aestabilização de doença neuro-degenerativa induzida porferro em pacientes resultante do dano mitocondrial induzidopelo ferro, compreendendo uma quantidade eficaz dedeferiprona ou um seu sal fisiologicamente aceitável parapreferencialmente reduzir os depósitos de ferro nasmitocôndrias.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou seu sal fisiologicamente aceitável paratratamento de doença neuro-degenerativa induzida por ferroem pacientes resultante do dano mitocondrial induzido peloferro, compreendendo uma quantidade eficaz de deferipronaou um seu sal f isiologicamente aceitável parapreferencialmente reduzir os depósitos de ferro nasmitocôndrias.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção éprovida uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona ou seu sal fisiologicamente aceitável para areversão da doença neuro-degenerativa induzida por ferro empacientes resultante do dano mitocondrial induzido peloferro, compreendendo uma quantidade eficaz de deferipronaou um seu sal f isiologicamente aceitável parapreferencialmente reduzir os depósitos de ferro nasmitocôndrias.
Em uma modalidade dos métodos da invenção oingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para prevenir o desenvolvimentode sintomas de ataxia de Friedreich resultante de danomitocondrial induzido pelo ferro em pacientes.
Em ainda outra modalidade dos métodos da invençãoo ingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para estabilizar os sintomas deataxia de Friedreich resultante de dano mitocondrialinduzido pelo ferro em pacientes.
Em ainda outra modalidade dos métodos da invençãoo ingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para tratar ataxia deFriedreich resultante de dano mitocondrial induzido peloferro em pacientes.
Em ainda outra modalidade dos métodos da invençãoo ingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para a redução de sintomas deataxia de Friedreich resultante de dano mitocondrialinduzido pelo ferro em pacientes.
Em outra modalidade do uso da invenção oingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para prevenir os sintomas deataxia de Friedreich resultantes do dano mitocondrialinduzido pelo ferro em pacientes.
Em ainda outra modalidade do uso da invenção oingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para estabilizar os sintomas deataxia de Friedreich resultantes do dano mitocondrialinduzido pelo ferro em pacientes.
Em ainda outra modalidade do uso da invenção oingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para tratar ataxia deFriedreich resultante do dano mitocondrial induzido peloferro em pacientes.
Em ainda outra modalidade do uso da invenção oingrediente ativo é deferiprona, deferasirox ou seus saisfisiologicamente aceitáveis para reduzir os sintomas deataxia de Friedreich resultantes do dano mitocondrialinduzido pelo ferro em pacientes.
Em outra modalidade os métodos da invenção podemcompreender ainda uma forma de dosagem oral de deferiprona,deferasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis comoutros excipientes.
Em ainda outra modalidade da invenção o uso podecompreender ainda uma forma de dosagem oral de deferiprona,deterasirox ou seus sais fisiologicamente aceitáveis comoutros excipientes.
Em outra modalidade os métodos da invenção podemcompreender administração diária de uma quantidade dedeferiprona ou um seu sal fisiologicamente aceitávelsubstancialmente na faixa de até 8 0 mg/kg ao paciente.
Em ainda outra modalidade da invenção o uso podecompreender ainda administração diária de uma quantidade dedeferiprona ou um seu sal fisiologicamente aceitávelsubstancialmente na faixa de até 80 mg/kg ao paciente.
Em outra modalidade os métodos da invenção podemcompreender a administração de uma quantidade de dosagemdiária de deferiprona ou um seu sal fisiologicamenteaceitável substancialmente na faixa de até 3 0 mg/kg aopaciente.
Em ainda outra modalidade da invenção o uso podecompreender ainda a administração de uma quantidade dedosagem diária de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável substancialmente na faixa de até30 mg/kg ao paciente.
Em outra modalidade os métodos da invenção podemcompreender ainda a administração de uma quantidade dedosagem diária de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável substancialmente na faixa de 20mg/kg a menos que 80 mg/kg ao paciente.
Em ainda outra modalidade da invenção o uso podecompreender ainda administração de uma quantidade dedosagem diária de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável substancialmente na faixa de 20mg/kg a menos do que 80 mg/kg ao paciente.Preferivelmente deferiprona é administrada de umamaneira selecionada do grupo de administração intravenosa,transdérmica, retal, oral, bucal ou auricular.
Em ainda outra modalidade da invenção o uso podecompreender adicionalmente deferiprona administrada de umaforma selecionada do grupo de administração intravenosa,transdérmica, retal, oral, bucal ou auricular.
Preferivelmente deferiprona é administradaoralmente.
Em uma modalidade dos métodos ou usos da invençãoa forma de dosagem é uma formulação de liberaçãomodificada, incluindo liberação sustentada.
Em outra modalidade dos métodos ou usos dainvenção a deferiprona é administrada em adição a outrosregimes.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS
A Figura 1 é uma visualização de MRI de acúmulode ferro nos núcleos dentados de pacientes com ataxia deFriedreich.
A Figura 2 representa um período de tempo devalores R2* médios nos núcleos dentados esquerdos edireitos dos pacientes com ataxia de Friedreich recebendodeferiprona.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Dois fatores cruciais permaneceram pendentes enão comprovados que impediram o uso por nós de um queladorde ferro em geral, e deferiprona, especificamente, notratamento de ataxia de Friedreich. O primeiro foi se ospacientes sem sobrecarga generalizada de ferro poderiamreceber de forma segura as doses da droga que poderiamremover o ferro de vários tecidos. 0 segundo foi quãoeficaz era a deferiprona para remover especificamente oferro mitocondrial, não apenas em uma situação in vitroavaliando um sistema de célula, mas in vivo? Para tratar deambas as questões, conduzimos estudos em animais.
Estudos de Quelação de Ferro em Macacos Não-sobrecarregadoscom Ferro
Uma parte de um grande estudo sobre a potência àtoxicidade de queladores de ferro, nós avaliados atoxicidade da deferiprona em macacos normais recebendo 150mg/kg/dia (75 mg/kg duas vezes ao dia) por 1 ano.
1.1. Objetivo
Para determinar a toxicidade de deferiprona emmacacos cinomolgos não-carregados com ferro apósadministração oral duas vezes diariamente (gavagem) por 52semanas consecutivas, e para avaliar a regressão dequalquer efeito tóxico durante um período livre detratamento de 4 semanas.
1.2. Métodos
Grupos de 4 macacos machos e 4 macacos fêmeas (de2 a 3 anos de idade) foram dosados mediante entubaçãonasogástrica em (0,5% em volume de veículo aquoso decarboximetilcelulose) 75 mg/kg de deferiprona duas vezesdiariamente (b.i.d), com 6-8 horas entre doses, por pelomenos 364 dias.
1.3. Monitoração
Sinais clínicos, pesos corpóreos e ingestão dealimento foram avaliados em intervalos freqüentes. Examesoftalmológicos e cardiovasculares foram realizados nassemanas 17, 30, 43, 56 e 60. Os parâmetros de hematologia,de coagülação, de química clínica e de urina foram medidosem linha base e nas semanas 8, 16, 30, 41, 56 e 60.Amostras de sangue foram tiradas no primeiro dia dadosagem, e nas semanas 17 e 18 para avaliação do perfil deconcentração-tempo de deferiprona de soro. Uma necropsiacompleta foi realizada em cada animal, órgãos selecionadosforam pesados, e exame histopatológico de anormalidades ede tecidos selecionados, foi conduzido.
1.4. Resultados
Sinais clínicos nos animais foram incidentais ãadministração de deferiprona pela via IP. Não houve efeitosrelacionados à deferiprona no peso corpóreo, ingestão dealimento, oftalmologia, condução cardíaca, pressãosangüínea, batimento cardíaco, e hematologia ou composiçãode urina.
Deferiprona foi detectável (HPLC) a partir demeia hora após a dosagem, e por até 7 horas. Concentraçõesde pico, médias, variaram de 2 5 a 3 0 mcg/ml por todo operíodo de 52 semanas de tratamento, representandoconcentrações que foram de aproximadamente três vezes asconcentrações de pico observadas em pacientes comtalassemia tratados com uma dose padrão de 25 mg/kg trêsvezes diariamente. A meia vida de soro variou de 0,35-2,39h nos indivíduos.
Nenhuma descoberta macroscópica relacionada àdeferiprona foi feita. Nenhuma descoberta microscópica emmacacos não-carregados com ferro poderia ser atribuída aotratamento com deferiprona.
1.5. Conclusão
Deferiprona fornecida oralmente aos macacoscinomolgos não-carregados com ferro em 75 mg/kg duas vezesdiariamente por 52 semanas foi sem efeito adversosignificativo.
A dose diária total usada nesse estudo foi odobro da dose normalmente usada para tratar pacientescarregados de ferro com talassemia. Esses dados foraminesperados e foram cruciais para estabelecer o fato de quedeferiprona poderia ser fornecida de forma segura aosprimatas na ausência de sobrecarga generalizada de ferro.Sem essa informação, não poderíamos ter recomendado que umquelador de ferro em geral, e deferiprona especificamente,fosse tentado em pacientes com ataxia de Friedreich.
Estudos In Vivo de Remoção de Ferro Mitocondrial medianteQuelação em Ratos
Como parte de um estudo maior comparandoqueladores de ferro, conduzimos exame histológico emicroscopia eletrônica (EM) de tecidos após carregamento deferro (dose de ferro de 100 mg/kg de forma intraperitonealsemanalmente por quatro semanas) em ratos (200-250 g) etratamento com deferiprona. Dois grupos de controle deratos foram estudados, um com nenhum carregamento de ferro("nunca antes tratado") e o outro com carregamento deferro, mas nenhuma quelação de ferro.
Deferiprona foi administrada cinco vezessemanalmente (diariamente de segunda à sexta). Os animaisreceberam 89 doses em 127 dias de 100 mg/kg diariamente,mediante gavagem oral.
Exame histológico qualitativo das lâminascoloridas com H&E não mostrou mudanças degenerativas nofígado e coração com carregamento de ferro, embora houvesseum grande acúmulo de ferro no fígado, e um acúmuloaleatório de ferro no coração.
Um grande acúmulo de material semelhante agrânulos densos em elétrons foi observado no fígado eseções de coração de ratos carregados com ferro. 0 acúmulode material denso em elétrons foi menos aparente no coraçãodo que no fígado. As mudanças de carregamento e ferro maisproeminentes ocorreram em macrófagos (ou células Kupffer)nos tratos portais do fígado. Os macrófagos nos tratosportais tinham freqüentemente grande acúmulo de ferro namatriz das mitocôndrias. A estrutura de membranamitocondrial era irregular com perda interna de estruturaresultando na fusão e ampliação de mitocôndrias afetadas.
Agregados amorfos grandes de mitocôndrias degeneradas comou sem vacuolação foram vistos ocasionalmente no citoplasmade monócitos/macrófagos gravemente afetados e pareciamfagolisossomas. Ainda assim, havia pouca evidência de queos monócitos/macrófagos tinham se degenerado com perda deintegridade citoplásmica e dissolução do citoplasma eorganelas.
0 acúmulo mais óbvio no coração observadoaleatoriamente foi visto nas mitocôndrias de monócitosperivasculares (macrófagos). A gravidade do acúmulo foiinferior àquela observada nos monócitos do fígado. Assim,era evidente que além da sobrecarga generalizada de ferro,havia excesso de ferro nas mitocôndrias, essa condiçãomencionada por último sendo relevante para ataxia deFriedreich.
A administração de deferiprona diminuiu os níveisde ferro no fígado e coração e na maioria dos outros órgãosconforme ilustrado na tabela a seguir.
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Os dados demonstraram que carregamento de ferroresultou em um acúmulo de ferro nas mitocôndrias dessesanimais e que deferiprona teve a capacidade de reduzir ocarregamento de ferro em órgãos essenciais.
Um componente integral para a interpretaçãosignificativa desse estudo em ratos é o trabalhorecentemente publicado de um de nós (Cabantchik),pertencendo à remoção de ferro intracelular utilizandosondas de fluorescência (Glickstein et al. Intracellularlabile iron pools as direct targets of iron chelators: afluorescence study of chelator action in living cells.Blood. 2005; 106:3242-50). 0 estudo foi projetado paraavaliar a capacidade de queladores de ferro clinicamenteimportantes, tal como deferiprona, desferrioxamina, edeferasirox para: (a) ganhar acesso direto aosreservatórios de ferro intracelulares de células essenciaisde acúmulo de ferro (macrófagos, hepatócitos, e linhas decélula do cardiomiócito); (b) quelar o ferro lábil presenteem compartimentos de células discretas/organelas; e (c)prevenir o envolvimento de ferro lábil na geração deespécies oxidantes reativas.
O estudo revelou que a quelação mediantedesferrioxamina é baixa, embora melhorada em células comatividades endocíticas relativamente elevadas (por exemplo,hepatócitos), enquanto que deferasirox e deferiprona entramfacilmente na maioria das células e atingem eficientementeos principais locais intracelulares de acúmulo de ferro.
O estudo acima sobre carregamento de ferro emanimais, combinado com esses dados de Glickstein et al,demonstram que deferiprona pode remover o ferro, não apenasa partir de órgãos essenciais, mas também a partir dasmitocôndrias, indicando que a deferiprona e deferasirox, edesse modo outros queladores com propriedades adequadas deligação de ferro e permeabilidade de membrana, conformemencionado acima, devem ser capazes de prevenir danomediado por ferro nas mitocôndrias.
Esses estudos mostram que a deferiprona poderemover o ferro a partir das mitocôndrias de váriascélulas, in vivo, sem toxicidade celular ou de tecidogeneralizada, e uma vez que a mitocôndria é a organelaintracelular essencial envolvida na ataxia de Friedreich,sugere que ela poderia não ser tóxica se fosse usada notratamento de Ataxia de Friedreich. Em combinação com osdados de segurança em macacos tratados no período de 1 ano,esses estudos forneceram as peças de informação essenciaisexigidas para superar os obstáculos relacionados à conduçãode um estado no qual um quelador de ferro em geral, edeferiprona especificamente, seria administrado aospacientes com ataxia de Friedreich. Desse modo, o seguinteestudo foi conduzido como parte da invenção.
EFEITO DA DEFERIPRONA SOBRE A ATAXIA E ACÚMULO DE FERROCEREBELAR EM ATAXIA DE FRIEDREICH: UM ESTUDO PILOTO
Nesse teste aberto de fase I-II de eficácia-toxicidade, mostrando que a deferiprona oral reduziu asconcentrações de ferro às quais tinham se acumulado nosnúcleos dentados dos cerebelos de pacientes jovens comataxia de Friedreich e melhorou a condição neurológica dosmesmos.
Pacientes e Esquema
Dez adolescentes (quatro homens, cinco mulherescom idade de 14 a 23 anos) com um diagnóstico de ataxia deFriedreich, confirmado pela detecção de uma expansão detrinucleotídeo de repetição no primeiro íntron do genefrataxina, foram estudados. Os pacientes receberamdeferiprona (Ferriprox™, Apotex Inc., Toronto, Canadá)oralmente, em duas doses durante 1-5 meses. Três pacientesforam incluídos, seqüencialmente, para um período mínimo dedois meses em cada dose. 0 alistamento dos pacientes foiescalonado em duas semanas para permitir a monitoração daresposta. Na ausência de toxicidade, e com evidência deeficácia em qualquer dos primeiros 3 pacientes, um segundogrupo de 3 pacientes seria incluído na mesma dose para umaduração total de 6 meses. Se houvesse ausência de ambos,eficácia e toxicidade, o segundo grupo de 3 pacientesreceberia uma dose maior. Se toxicidade se desenvolvesse, adose atual seria suspensa e o teste retomado com o próximogrupo de pacientes em uma dose inferior. Os pacientesestava em idebenona (10 mg/kg/dia, em três doses) por aomenos 2 anos antes da inclusão e foram mantidos na droga namesma dose pela duração do teste. Exames de MRI foramfeitos na inclusão e em 1, 2, 4 e 6 meses. 0 protocolo foipromovido pela Assistance Publique-Hopitaux de Paris eaprovado pelo comitê ético local e registrado no NationalHealth Authority (AFSSAPS) e no International ProtocolRegistration System (www.clinicaltrials.gov). Umconsentimento instruído por escrito foi obtido dospacientes e pais.
O International Cooperative Ataxia Rating Score(ICARS) foi usado para avaliar os sintomas de ataxia antese após 1-5 meses (Cano et al. International cooperativeataxia rating scale (ICARS): Appropriate for studies ofFriedreich1S ataxia? Mov Disord 2005; 20:1585-91). Essaescala tem quatro subescalas: perturbação de marcha epostura, funções cinéticas, distúrbios da fala e distúrbiosoculomotores. Escores de subescala são somados parafornecer um escore total variando de 0 a 100. Escoreselevados indicaram pior ataxia. O teste Perdue Pegboard, oqual avalia a velocidade de desempenho, movimentosdelicados e destreza manipulativa, foi incluído no curso doestudo. Esse teste avalia a capacidade do participante emenviar o maior número possível de pregos em furos pré-formados, perfurados linearmente em uma prancha de madeiraem um espaço limitado de tempo (20 segundos com as duasmãos, separadamente e em conjunto). Os testes foramadministrados pelo mesmo investigador. Os pacientes forammonitorados em termos de neutropenia, agranulocitose, doresmúsculo-esqueletais e deficiência de zinco e tinhammedições de concentração semanais de contagens de sangue,ferro de plasma, ferritina de soro e transferrina, assimcomo avaliações da função renal e do fígado.
Medições de MRI
Seqüência de eco de múltiplos gradientes foiusada para monitorar as concentrações de ferro no cérebro(Waldvogel et al. Increased iron in the dentate nucleus ofpatients with Friedrich1S ataxia. Ann Neurol 1999;46:123-5), utilizando uma unidade 1.5T Signa (GE Medicai Systems,Milwaukee, WI, USA) utilizando bobina de cabeça de arranjode fase. Estruturas cinza intenso foram localizadasmediante uso de uma seqüência de eco planar T2* ponderada(TR 3000 ms, TE 60 ms, médias oito, campo de visão: 24 cm,256x 224 de matriz e espessura de fatia : 5mm, 24fatias/1.1 min.). Em voxel englobando os núcleos, esquerdoe direito, foi posicionado em uma seção maior dos núcleosdentados (dimensões 6x3x2 cm3) . A aquisição de dadospermitindo a monitoração de ferro foi realizada medianteuso de uma seqüência de eco de múltiplos gradientes departição única (TR: 400 ms, ângulo de giro: 50° paramaximizar o sinal de matéria cinza, tempo de aquisição: 3minutos).
A determinação de R2* foi realizada mediante usoda seqüência de eco de múltiplos gradientes. Em cada pixel,os sinais Si das dez imagens obtidas em tempos de eco TEi(-i = 1.10) foram usadas para calcular o parâmetro R2*mediante ajuste da deterioração de sinal de acordo com aequação Si = So.exp (-R2*.TEi). Uma imagem para métrica devalores R2* locais foi calculada com a mesma resoluçãoespacial que as imagens nativas. 0 valor médio de R2* foicalculado nas várias regiões de interesse, todasdeterminadas pelo mesmo radiologista experimental. Paranúcleos dentados, regiões elipticas de 24 mm2 foramcolocadas no centro de cada núcleo dentado visualizado comouma área de baixo sinal (Figura 1) . A posição da região deinteresse foi selecionada para minimizar a variância deR2*. Regiões circulares de 24 mm2 foram traçadas na matériabranca dos hemisférios cerebelares posteriores aos núcleosdentados, uma região onde a concentração de ferro ésupostamente baixa, e nos núcleos palidais e talâmicos.
Análises estatísticas
No estado basal, valores R2* nas diferentesestruturas foram comparados utilizando um modelo de equaçãode avaliação generalizada (GEE), considerando os níveisindividuais com ambos, a estrutura cerebral e o lado comocovariados categóricos. Para cada estrutura cerebral,medições repetidas de MRI em relação ao tempo foramanalisadas utilizando um modelo GEE com o tempo de mediçãocomo fator, enquanto mantendo uma estrutura de correlaçãoentre os valores a partir do mesmo indivíduo. Contribuiçõesindividuais foram ponderadas utilizando o inverso davariância de R2* na região de interesse correspondente.Todos os cálculos foram realizados utilizando oprocedimento GEE a partir da biblioteca geepack, pacoteestatístico R (http://www.R-project.org). Um valor ρ < 0,05foi considerado significativo. Os testes foram ajustadospara múltiplas comparações de acordo com a regra deBonferroni.
Resultados
Com base nos estudos farmacocinéticos emindivíduos com taiassemia, o primeiro paciente (Pi) foiincluído em uma dose inicial de 80 mg/kg dia paradeferiprona. O raciocínio para uso dessa droga foi queconcentrações de CNS seriam supostamente substancialmenteinferiores do que as concentrações de soro e que asconcentrações dentro das mitocôndrias deveria ser aindamais baixas. Desse modo doses superiores poderiam sernecessárias para se ter o efeito de quelação de ferronecessário dentro das mitocôndrias. Contudo, essa dose, emcomparação com aquela usada em pacientes com carregamentode ferro intenso, tal como taiassemia, levaram a uma sériede eventos indesejáveis começando no oitavo dia, quefinalmente conduziu ao término da administração da droga nodécimo sétimo dia no primeiro paciente (Pl). Além disso, aadministração de deferiprona a um segundo paciente (P2) quetinha sido tratado por apenas 2 dias com a mesma dose, foiinterrompido. Esses eventos adversos, incluindo: fadiga,dor de cabeça, náusea, tontura, então moleza, poucocontrole da cabeça, movimentos anormais dos olhos econsciência flutuante, lentamente foram revertidos notérmino da droga. Esses eventos nunca foram reportados empacientes com sobrecarga generalizada de ferro, tal comoaqueles com taiassemia dependente de transfusão recebendodeferiprona, sugerindo que pode haver um nível limiteinferior para toxicidade da droga em ataxia de Friedreich,onde nenhuma sobrecarga geral de ferro está presente. Essesresultados parecem dar suporte ao pensamento atual de queos queladores de ferro não seriam benéficos em ataxia deFriedreich devido à incapacidade de separar a quelaçãomitocondrial da quelação citosólica de ferro, e porque oferro é um elemento crucial de muitos processos bioquímicosexigidos no metabolismo intermediário (RichardsonFriedreich's ataxia: iron chelators that target themitochondrion as a therapeutic strategy? Expert OpinInvestig Drugs. 2003 Feb; 12:235-45).
Uma reavaliação dos dados previamente gerados eda cinética de disposição de deferiprona, foi realizada etomou-se uma decisão de retomar o teste em um quarto dadose inicial (20 mg/kg/dia) em novos pacientes.
Dentro de umas poucas semanas, melhoramentoneurológico inesperado foi observado pelos pais e parentesnão informados em todos os pacientes tratados. Constipação,incontinência e alguns sinais subjetivos de neopatiaperiférica desapareceram em 1-2 meses, tudo isso sem sinaisde toxicidade, exceto efeitos adversos insignificantes, talcomo náusea. As extremidades dos membros, as quais estavamfrias, mosqueadas e hipersensíveis, aqueceram-se com asensação reportada de sensação de percepção dos pés e dasuperfície do chão, outra vez. Movimentos delicados edestreza manipulativa (por exemplo, escrita manual,digitação em teclado, pentear o cabelo, maquiar os olhos,etc.) e fluência da fala foram melhorados conformeinformado em vários pacientes (Tabela - Anexo 1) .Resistência geral, qualidade de senta, ficar em pé efacilidade de mudança de lugar (da cama para cadeira derodas ou vaso sanitário) também melhoraram. Os mais jovens(14 anos) e pacientes tratados há mais tempo (P1-P3, 4-5meses) também foram aqueles que mais se beneficiaram doteste em termos de movimentos delicados, equilíbrio,estabilidade e autonomia, sugerindo que a eficácia poderiase maior nos pacientes mais jovens. É improvável que essasobservações se devessem a um efeito de placebo uma vez queeles foram reportados repetidamente e convergentemente porvários pais não-informados (Tabela - Anexo 1). Essascaracterísticas também produziram mudanças brandas dosescores ICARS durante o curto período do teste.
Com base na aparente ausência de toxicidade nadose baixa e evidência de possível eficácia clínica, doispacientes adicionais foram incluídos em uma dose 50%superior de deferiprona (30 mg/kg/dia) e o teste PerduePegboard foi incluído para avaliar o impacto da droga nadestreza manipulativa. Resultados com esse grupoconfirmaram as observações acima em termos de tolerância eeficácia relativa da deferiprona e mostraramaperfeiçoamento na velocidade de performances e destreza(número de pregos inseridos com as duas mãos isoladamente +em conjunto, antes de 1-2 meses após o início do teste,respectivamente (Tabela - Anexo 1).
Geração de imagem MRI do sinal induzido por ferrono cérebro mostrou que os valores R2* em núcleos dentadosforam superiores em adolescentes com ataxia de Friedreichdo que em adolescentes não-afetados R2*=17.4±1.6 s1 e13.7+0.6 s"1 em pacientes e controles respectivamente,p<0.001. Nenhuma correlação com idade ou lado do cérebrofoi observada e nenhuma variação significativa de R2* nosnúcleos palidais foi observada (não mostrado).
Essa observação suporta o ponto de vista de queacúmulo de ferro no cérebro é um evento prematuro na ataxiade Friedreich, contradizendo os resultados inicialmentereportados em animais nocaute com ataxia de Friedreich.
Administração de deferiprona diminuiusignificativamente a taxa de relaxamento R2*, após um mês(16. 6±1.3 s"1), dois meses (15.9±0.6 s"1) e quatro meses deadministração da droga (Figura 2) . Além disso, nenhumadiferença a curto prazo entre as duas doses de deferipronatestadas foi observada (20 e 3 0 mg/kg/dia, Figura 2) .Nenhuma mudança significativa de R2* foi observada nosnúcleos palidais, regiões de matéria branca, cerebelares, etálamos. Finalmente, a administração do quelador de ferroteve um impacto desprezível nos níveis de anemiahiposiderêmica e hipoferritinemia, que permaneceramessencialmente inalterados, independentemente da dose dedeferiprona (Tabela - Anexo 1).
O primeiro tratamento com droga para algunssintomas de ataxia de Friedreich, embora ainda nãoaprovados por qualquer órgão regulador, é um análogo dequinona (idebenona, Takeda) e atua como um poderosodepurador de radicais livres, protegendo o músculo docoração contra dano induzido pelo ferro (Rustin et al.Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich'sataxia: a preliminary study. Lancet 1999; 35:477-9).Administração de idebenona de longo prazo melhora acardiomiopatia, mas falhou em melhorar ou até mesmoestabilizar o curso dos sintomas neurológicos. Maiorsobrevivência, na ausência de aperfeiçoamento significativonas seqüelas CNS de debilitação da doença, pode não ser umbenefício verdadeiro para os pacientes ou seus cuidadores.Um tratamento é necessário para aliviar ambos os sintomasCNS e cardiovascular e a soma dos dados providos acima, emconjunto com descobertas relevantes de terceiros,demonstram que os queiadores de ferro oralmente absorvidos,altamente permeáveis, particularmente a deferiprona,provavelmente tem um efeito poderoso no alívio dos sintomasde ataxia de Friedreich.
Com referência à Figura 1 é mostrada umavisualização MRI de acúmulo de ferro nos núcleos dentadosde pacientes com ataxia de Friedreich. Uma imagemparamétrica dos valores R2* na fossa posterior, derivada daseqüência de eco de múltiplos gradientes feita em 1.5 Teslaé mostrada. Os núcleos dentados com valores de R2* (medidosna região elíptica, aqui 17 s-1) aparecem como mais escurosdo que o cerebelo circundante. Os valores de R2* na regiãode controle de interesse adjacente 13 s-1, indicam boahomogeneidade regional' do campo magnético.
Com referência à Figura 2 é representado um cursode Tempo de valores R2* médios nos núcleos dentadosesquerdo e direito de pacientes com ataxia de Friedreichrecebendo deferiprona. Os valores de R2* nos núcleosdentados refletem o teor de ferro antes e apósadministração oral de deferiprona em 1-5 meses (20-3 0mg/kg/dia).
Tabela 1. Conforme a discussão acima a tabelaabaixo mostra a idade e sexo dos pacientes, a idade noinício da doença, duração da ataxia, tamanho da expansãoGAA no gene frataxina, as doses e durações da administraçãode deferiprona (DFP), o escore ICARS e parâmetrosbiológicos antes e após o teste (caracteres em negrito). Asobservações dos pais também são fornecidas.<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>Embora os resultados de MRI dêem suporte ao pontode vista de que a deferiprona afetou os níveisintracelulares do ferro no cérebro sabido como alterados emataxia de Friedreich, a descoberta clínica das mudanças nafunção do corpo são o suporte principal desta invenção,mostrando benefício verdadeiro no bem-estar dessespacientes.
No momento da realização desses estudos,ensinamento no campo indicava que queladores de ferroatualmente disponíveis, tal como deferiprona, não seriambenéficos, conforme declarado por Richardson "Indeed,standard chelation regimens will probably not work in FA,as these patients do not exhibit gross iron-loading."(Richardson. Friedreich1S ataxia: iron chelators thattarget the mitochondrion as a therapeutic strategy? ExpertOpin Investig Drugs. 2003;12:235-45.) Isso é notável em que2 anos antes Richardson e outros estavam convencidos de quea que1ação de ferro poderia funcionar, e propuseram umraciocínio porque a deferiprona poderia ser benéfica.(Richardson et al. Development of potential iron chelatorsfor the treatment of Friedreich1S ataxia: ligands thatmobilize mitochondrial iron. Biochimica et Biophysica Acta2001;1536;133-140) . Em 2004, ele tinha completamentedesconsiderado a deferiprona e nem mesmo mencionou a mesmaem uma análise de potenciais queladores em ataxia deFriedreich (Richardson DR. Novel chelators for centralnervous system disorders that involve alterations in themetabolism of iron and other metal ions. Ann N Y Acad Sei.2004; 1012:326-41).
Considerando os resultados obtidos com relação àdeferiprona no tratamento de ataxia de Friedreich, e suacapacidade em entrar em células e remover o ferro a partirdas mitocôndrias, é evidente que outros queladoresmencionados acima, deferasirox, o qual é capaz de cruzarmembranas e também pode reduzir a carga de ferrointramitocondrial (Glickstein et al. Intracellular labileiron pools as direct targets of iron chelators: afluorescence study of chelator action in living cells.Blood 2005; 106:3242-50), devem obter resultados similares.
Como os fatores essenciais nessa descoberta sereferem ao acúmulo de ferro nos compartimentos subcelularesdo cérebro, incluindo as mitocôndrias, e a capacidade dosqueladores de ferro orais penetradores de célula, como adeferiprona e deferasirox, para remover o ferro dessescompartimentos, é razoável concluir que outros estados desaúde onde mau tratamento de ferro intracelular é um fatoressencial no desenvolvimento da patologia, também sebeneficiariam do tratamento com deferiprona e deferasirox.Com base na avaliação de MRI de mais ferro em váriascélulas dentro do cérebro, na ausência de sobrecargageneralizada de ferro, essa descoberta pode ser estendidaao uso de deferiprona ou deferasirox nas seguintescondições: Ataxia de Friedreich, Mal de Huntington, mal deParkinson, mal de Alzheimer, esclerose múltipla,hemocromatose, Hallervorden-Spatz, sindrome de Down, e noolho para pessoas com degeneração macular (Haacke et al.Imaging iron stores in the brain using magnetic resonanceimaging. Magn Reson Imaging. 2005; 23:1-25).
Como muitas alterações podem ser feitas nainvenção sem se afastar do seu escopo, pretende-se que todomaterial aqui contido seja interpretado como ilustrativo dainvenção e não em um sentido limitador.
Claims (45)
1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde um quelador de ferro oral penetrador de célula, tal comodeferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, caracterizado por ser suficiente parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico dos compartimentos subcelulares do cérebro,e para remover o ferro desses compartimentos, e/ou paraaliviar o mau tratamento celular ou intracelular do ferrono cérebro.
2. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde um quelador de ferro oral penetrador de célula, tal comodeferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o estado de saúde sendo tratado é ataxiade Friedreich.
3. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor ser para reduzir ou tornar inativos os depósitos deferro tóxico no cérebro e/ou para aliviar o mau tratamentocelular ou intracelular de ferro no cérebro para aprevenção de dano induzido pelo ferro.
4. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor ser suficiente para reduzir ou tornar inativos osdepósitos de ferro tóxico no cérebro e/ou para minorar omau tratamento celular ou intracelular de ferro no cérebropara o tratamento de dano induzido pelo ferro.
5. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, de acordo com a reivindicação 3 ou 4,caracterizado pelo fato de que o estado de saúde sendotratado é a ataxia de Friedreich.
6. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, caracterizado por ser suficiente parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico nas mitocôndrias para a prevenção de danomitocondrial induzido pelo ferro.
7. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, caracterizado por ser suficiente parapreferencialmente reduzir ou tornar inativos os depósitosde ferro tóxico nas mitocôndrias para o tratamento de danomitocondrial induzido pelo ferro.
8. Uso de deferiprona, deferasirox, ou seus saisfisiologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser para a fabricação de um produtofarmacêutico para prevenção de sintomas de ataxia deFriedreich.
9. Uso de deferiprona, deferasirox, ou seus saisfisiologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser para a fabricação de um produtofarmacêutico para o tratamento de ataxia de Friedreich.
10. Uso para tratar ataxia de Friedreichresultante de dano mitocondrial induzido por ferro,caracterizado pelo fato de ser de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de deferiprona, deferasirox, ouseus sais fisiologicamente aceitáveis, suficiente paratratar ataxia de Friedreich.
11. Uso para prevenir o desenvolvimento desintomas de ataxia de Frieareich em ura paciente resultantede dano mitocondrial induzido por ferro, caracterizado porser de uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, suficiente para prevenir sintomas de ataxia deFriedreich.
12. Uso de deferiprona, deferasirox, ou seus saisfisiologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação-5, caracterizado por ser para a prevenção dodesenvolvimento de sintomas de ataxia de Friedreichresultante de dano mitocondrial induzido por ferro.
13. uso de deferiprona, deferasirox, ou seus saisfisiologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação-5, caracterizado para o tratamento de ataxia de Friedreichresultante de dano mitocondrial induzido por ferro.
14. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, caracterizado por ser suficiente para aprevenção do desenvolvimento de sintomas de ataxia deFriedreich a partir de dano mitocondrial induzido porferro, e sendo suficiente para tratar ataxia de Friedreich.
15. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona, deferasirox, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis caracterizado para o tratamento de ataxia deFriedreich resultante de dano mitocondrial induzido peloferro, e sendo suficiente para tratar ataxia de Friedreich.
16. Uso de deferiprona ou deferasirox, de acordocom a reivindicação 14 ou 15, caracterizado para afabricação de produto farmacêutico para prevenção desintomas de ataxia de Friedreich resultante de danomitocondrial induzido pelo ferro.
17. Uso de deferiprona ou deferasirox, de acordocom a reivindicação 14 ou 15, caracterizado na fabricaçãode um produto farmacêutico para tratamento de ataxia deFriedreich.
18. Uso de deferiprona para tratamento de ataxiade Friedreich resultante de dano mitocondrial induzido peloferro, o uso caracterizado por compreender administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona, ou um seu sal fisiologicamente aceitável sendosuficiente para preferencialmente reduzir os depósitos deferro tóxico nas mitocôndrias.
19. Uso de deferiprona para tratamento de ataxiade Friedreich resultante de dano mitocondrial induzido peloferro, o uso caracterizado por compreender administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona, ou um seu sal fisiologicamente aceitável sendopreferencialmente suficiente para preferencialmente reduziros depósitos de ferro tóxico nas mitocôndrias.
20. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona ou seu sal fisiologicamente aceitávelcaracterizado para a prevenção de doença neuro-degenerativainduzida por ferro resultante do dano mitocondrial induzidopelo ferro, sendo suficiente para preferencialmente reduziros depósitos de ferro tóxico nas mitocôndrias.
21. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde deferiprona ou seu sal fisiologicamente aceitávelcaracterizado para o tratamento de doença neuro-degenerativa induzida por ferro resultante do danomitocondrial induzido pelo ferro, sendo suficiente parapreferencialmente reduzir os depósitos de ferro tóxico nasmitocôndrias.
22. Uso, de acordo com as reivindicações 8, 9,-10, 11, 12, 13, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado porcompreender administração de uma forma de dosagem oral dedeferiprona, deferasirox ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis com outros excipientes.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado por compreender administração diária aopaciente de uma quantidade deferiprona ou de um seu salfisiologicamente aceitável até 8 0 mg/kg.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado por compreender administração de umaquantidade de dosagem diária de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável até 3 0 mg/kg a um paciente.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado por compreender administração de umaquantidade de dosagem diária de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável de aproximadamente 20 mg/kg amenos do que 8 0 mg/kg a um paciente.
26. Uso, de acordo com quaisquer uma dasreivindicações 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 17 ou 19,caracterizado pelo fato de que a deferiprona é administradade forma intravenosa, transdérmica, retal, oral, bucal ouauricular.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que a deferiprona é administradaoralmente.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado por compreender ainda uma formulação deliberação modificada, incluindo liberação sustentada.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que a deferiprona é administradaem adição a outros regimes.
30. Método de tratar ataxia de Friedreich empacientes resultante de dano mitocondrial induzido peloferro, caracterizado por compreender administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dedeferiprona, deferasirox ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis suficiente para tratar ataxia de Friedreichresultante de dano mitocondrial induzido pelo ferro.
31. Método de prevenir o desenvolvimento desintomas de ataxia de Friedreich em pacientes resultante dedano mitocondrial induzido pelo ferro, caracterizado porcompreender administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de deferiprona, deferasirox ou seussais fisiologicamente aceitáveis suficiente para preveniros sintomas de ataxia de Friedreich.
32. Método, de acordo com as reivindicações 30 ou-31, caracterizado por compreender a administração de umaforma de dosagem oral de deferiprona, deferasirox ou seussais fisiologicamente aceitáveis com outros excipientes.
33. Método, de acordo com as reivindicações 3 0 ou-31, caracterizado por compreender a administração de umaforma de dosagem oral de deferiprona, ou seus saisfisiologicamente aceitáveis com outros excipientes.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado por compreender administração diária aopaciente de uma quantidade de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável até 80 mg/kg.
35. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado por compreender administração de umaquantidade de dosagem diária de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável até 30 mg/kg a um paciente.
36. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado por compreender administração de umaquantidade de dosagem diária de deferiprona ou um seu salfisiologicamente aceitável de aproximadamente 20 mg/kg amenos do que 80 mg/kg a um paciente.
37. Método, de acordo com as reivindicações 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a deferiprona éadministrada por via intravenosa, transdérmica, retal,oral, bucal ou auricular.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a deferiprona é administradaoralmente.
39. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado por compreender ainda uma formulação deliberação modificada, incluindo liberação sustentada.
40. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a deferiprona é administradaem adição a outros regimes.
41. Método para reduzir ou tornar inativos osdepósitos de ferro tóxico nos compartimentos subcelularesdo cérebro, e remover o ferro a partir dessescompartimentos, e/ou minorar o mau tratamento celular ouintracelular de ferro no cérebro caracterizado porcompreender administração de uma quantidade suficiente deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um quelador deferro oral penetrador de célula, tal como deferiprona,deferasirox, ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que o estado de saúde sendotratado é ataxia de Friedreich.
43. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado para a prevenção de dano induzido pelo ferro.
44. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado para o tratamento de dano induzido peloferro.
45. Método, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado por compreender ainda a administração de umadeferasirox, ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
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