BRPI0610046A2 - derivados de benzodioxano e benzodioxolano e usos destes - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE BENZODIOXANO E BENZODIOXOLANO E USOS DESTES. A presente invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula I ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes que são fornecidos em que cada de R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, y, n, m, e Ar são como definido, e descritos em classes e subclasses inclusas, que são agonistas ou agonistas parciais do subtipo 20 de receptores de serotonina de cérebro. Os compostos, e composições contendo os compostos, podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central tal como esquizofrenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZODIOXANO E BENZODIOXOLANO E USOS DESTES".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Pro-visório dos Estados Unidos número de série 60/673,884, depositado em 22de abril de 2005, a totalidade do qual é pelo presente incorporado aqui porreferência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a agonistas de receptor de 5-HT2cou agonistas parciais, processos para sua preparação, e usos destes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esquizofrenia afeta aproximadamente 5 milhões de pessoas. Ostratamentos mais predominantes para esquizofrenia são atualmente os an-tipsicóticos 'atípicos', que combinam o antagonismo de receptor de dopami-na (D2) e serotonina (5-HT2a). A despeito das melhoras reportadas em eficá-cia e risco de efeito colateral de antipsicóticos atípicos com relação aos an-tipsicóticos típicos, estes compostos não parecem adequadamente tratartodos os sintomas de esquizofrenia e são acompanhados por efeitos colate-rais problemáticos, tais como ganho de peso (Allison, D. B., e outro, Am. J.Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother.I: 377-389, 2000; Whitaker, R„ Spectrum Life Sciences. Decision Resources.2:1-9,2000).
Antipsicóticos atípicos também ligam-se com alta afinidade aosreceptores de 5-HT2c e funcionam como antagonistas de receptor 5-HT2c ouagonistas inversos. O ganho de peso é um efeito colateral problemático as-sociado com antipsicóticos atípicos tais como clozapina e olanzapina, e temsido sugerido que o antagonismo de 5-HT2c é responsável pelo ganho depeso aumentado. Ao contrário, a estimulação do receptor de 5-HT2c é co-nhecida resultar em ingestão de alimento e peso corporal diminuídos (Walshe outro, Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J., e outro, Hu-man Psychopharmacology 1Q: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., e ou-tro, sumário ASPET, 2000).Diversas linhas de evidência sustentam o papel para o agonismode receptor ou agonismo parcial de 5-HT2c como um tratamento para esqui-zofrenia. Estudos sugerem que os antagonistas de 5-HT2c aumentam os ní-veis sináticos de dopamina e podem ser eficazes em modelos de animal dedoença de Parkinson (Di Matteo, V., e outro, Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H., e outro, Experimental Neurology 151: 35-49, 1998).Visto que os sintomas positivos de esquizofrenia estão associados com ní-veis aumentados de dopamina, os compostos com ações opostas à outrasde antagonistas de 5-HT2C, tais como agonistas e agonistas parciais de 5-HT2c, devem reduzir os níveis de dopamina sinática. Recentes estudos têmdemonstrado que os agonistas de 5-HT2C diminuem os níveis de dopaminano córtex pré-frontal e núcleo acumbente (Millan, M. J., e outro, Neurophar-macology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., e outro, Neuropharmacology 38:1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., e outro, Synapse 35: 53-61, 2000), regi-ões cerebrais que são supostas mediarem os efeitos antipsicóticos críticosde fármacos como clozapina. Entretanto, os agonistas de 5-HT2C não dimi-nuem os níveis de dopamina no esfriado, a região cerebral mais intimamenteassociada com efeitos colaterais extrapiramidais. Além disso, um estudo re-cente demonstra que agonistas de 5-HT2C diminuem a queimação na áreategmental ventral (VTA), porém não na substância negra. Os efeitos diferen-ciais de agonistas de 5-HT2c na trilha mesolímbica com relação à trilha ni-groestriatal sugerem que os agonistas de 5-HT2c têm seletividade límbica, eserá menos provável produzir efeitos colaterais extrapiramidais associadoscom antipsicóticos típicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a agonistas ou agonistas parciaisde receptor de 5-HT2c e usos destes. Em um aspecto, a invenção refere-se anovos derivados de 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxano substituído por arila e 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxolano substituída por arila que agem como agonistas ouagonistas parciais do receptor 5-HT2C. Os compostos podem ser usados, porexamplo, para tratar esquizofrenia e os distúrbios de humor concomitantes edanos cognitivos de esquizofrenia e depressão. Em certas modalidades, oscompostos da presente invenção são menos prováveis de produzir aumen-tos de peso corporal associados com antipsicóticos atípicos atuais. Os com-postos da presente invenção podem também ser usados para o tratamentode obesidade e suas comorbidades. Os compostos da presente invençãosão também úteis para tratar uma variedade de distúrbios psicóticos, de-pressão e distúrbios relacionados, e distúrbios cognitivos como descrito emdetalhes aqui.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece o Compos-to de acordo com a fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é 1 ou 2;n é 0 ou 1 ;
Ar é fenila, um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmenteinsaturado ou carbocíclico de arila, uma heteroarila monocíclica de 5 a 6membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel de 8 a 10 membros bicíclicoparcialmente insaturado ou heteroarila tendo 1 a 5 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Ar éopcionalmente substituído com um ou mais grupos Rx;
cada Rx é independentemente selecionado de -R, -Ph, -CN, ha-logênio, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;y é 0-3;
cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio, -OR, -C(0)NH2,
-C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;
cada R é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifático ou C1-6alifático substituído por flúor;
R2 é hidrogênio, C1-3 alquila, ou -0(Ci-3 alquila); e
cada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou C-i-6 alifáti-co.
Em certas modaliddes, a invenção refere-se a métodos de tratarum paciente sofrendo de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbioesquizoafetivo, distúrbio ilusório, distúrbio psicótico induzido por substância,psicose induzida por L-DOPA, psicose associada à demência de Alzheimer,psicose associada com doença de Parkinson, psicose associada com doen-ça de corpo de Lewy, demência, défict de memória, déficit intelectual associ-ado com a doença Alzheimer, distúrbios bipolares, distúrbios depressivos,episódios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de ajuste, distúrbiosde alimentação, epilepsia, distúrbios do sono, hemicrânias, disfunção sexual,abuso de substância, adicção ao álcool e vários outros fármacos, incluindococaína e nicotina, distúrbios gastrointestinais, obesidade, ou uma deficiên-cia do sistema nervoso central associada com trauma, acidente vascular ce-rebral, ou dano da coluna espinhal, ou outras condições ou distúrbios comoaqui descrito, que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de composto de acordo com a fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se às composi-ções compreendendo Composto de acordo com a fórmula I ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, e um ou mais veículos, excipientes, ou di-luentes farmaceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
1. Compostos e Definições:
A presente invenção refere-se a novos derivados de 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxano substituído por arila e 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxolano subs-tituído por arila os quais são agonistas ou agonistas parciais do subtipo 2Cde receptores de serotonina cerebral.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", tal como usado aqui, querdizer uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de hi-drocarboneto substituída ou não substituída que é completamente saturadaou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarbonetomonocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou maisunidades de insaturação, mas o qual é não aromático (também referido aquicomo "carbociclo" "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que possui um único pon-to de ligação ao restante da molécula. Em certas modalidades, grupos alifá-ticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifático, e em também outras modali-dades, grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono alifático. Em algu-mas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo") refere-se a um hidrocar-boneto C3-C6 monocíclico que é completamente saturado ou que contémuma ou mais unidades de insaturação, mas o qual é não aromático, quepossui um único ponto de ligação ao restante da molécula. Tais grupos ci-cloalifáticos incluem grupos cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Gru-pos alifáticos adequados incluem, mas não são limitados a, grupos alquila,alquenila, alquinila linear ou ramificada, substituída ou não substituída e hí-bridos destes tais como (cicloalquila)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloal-quila)alquenila.
O termo "insaturada", tal como usado aqui, quer dizer que umaporção possui uma ou mais unidades de insaturação.
O termo "alquila inferior", tal como usado aqui, refere-se a umacadeia de hidrocarboneto possuindo até 4 átomos de carbono, de preferên-cia 1 a 3 átomos de carbono, e mais de preferência 1 a 2 átomos de carbo-no. O termo "alquila" inclui, mas não é limitado a, cadeias linear e ramificadatais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, out-butila.
O termo "alcóxi", tal como usado aqui, refere-se ao grupo -OR*,em que R* é um grupo de alquila inferior.
Os termos "halogênio" ou "halo", tal como usado aqui, referem-se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
O termo "haloalquila", tal como usado aqui, ou como parte deuma porção tal como "haloalcóxi" refere-se a um grupo alquila, tal como de-finido aqui, que possui um ou mais substituintes de halogênio. Em certasmodalidade, cada átomo de hidrogênio no referido grupo alquila é substituí-do por um átomo de halogênio. Tais grupos haloalquila incluem -CF3. Taisgrupos haloalcóxi incluem -OCF3.O termo "alifático substituído por fluoro", tal como usado aqui,um grupo alifático, tal como definido aqui, que possui um ou mais substituin-tes de flúor. Em certa modalidade, um grupo alifático substituído por fluoro éum grupo fluoroalquila.
O termo "fluoroalquila", tal como usado aqui, ou como parte deuma porção tal como "fluoroalcóxi" refere-se a um grupo alquila, tal comodefinido aqui, que possui um ou mais substituintes de flúor. Em certas moda-lidade, cada átomo de hidrogênio no referido grupo alquila é substituído porum átomo de flúor.
O termo "alquenila", tal como usado aqui refere-se a uma cadeiade hidrocarboneto alifático linear ou ramificado possuindo 2 a 4 átomos decarbono que possui uma ou mais ligação dupla. Exemplos de grupos alque-nila incluem vinila, prop-1-enila, alila, metalila, but-1-enila, but-2-enila, oubut-3-enila. O termo "alquenila inferior" refere-se a um grupo alquenila pos-suindo 1 a 3 átomos de carbono.
O termo "arila", tal como usado aqui refere-se a fenila ou um a-nel de arila ou bicíclico parcialmente insaturado de 8 a 10 membros. Gruposarila exemplares incluem fenila e naftila. Em certas modalidades, o termo"arila", tal como usado aqui refere-se a um bicíclico parcialmente insaturadode 8 a 10 membros, em que pelo menos um dos anéis é aromático.
Tal como usado aqui, o termo "Ph" refere-se a um anel de fenila.
O termo "heteroarila", tal como usado aqui, refere-se a uma he-teroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel de8 a 10 membros bicíclicos parcialmente insaturados ou heteroarila tendo 1 a5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ouenxofre. Exemplos de heteroarilas incluem, mas não são limitados à, tienila,furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazoli-la, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, indazolila, benzofurani-Ia, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, quinolila, isoquinolila, qui-noxalinila, ou quinazolinila.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz", tal como usado aqui, referem-se à quantidade de composto de acor-do com a fórmula I que, quando administrada a um paciente, é eficaz parapelo menos tratar parcialmente uma condição da qual o paciente está so-frendo. Tais condições incluem, mas não são limitadas a, esquizofrenia, dis-túrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, Psicose induzida por L-DOPA, distúrbio bipolar, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, depres-são, distúrbio de pânico, distúrbios do sono, distúrbios de alimentação, eepilepsia.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" inclui sais de adição ácidos, que são sais derivados detratamento do Composto de acordo com a fórmula I com um ácido orgânicoou inorgânico tal como, por exemplo, acético, lático, cítrico, cinâmico, tartári-co, sucínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiô-nico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, me-tanossulfônico, etanossulfônico, toluenosulfônico, salicílico, benzóico, ouácidos aceitáveis similarmente conhecidos. Onde Composto de acordo coma fórmula I contém um substituinte com propriedades acídicas, por exemplo,hidroxila fenólica, -S02H ou -C02H as R1 ou Rx, o termo também inclui saisderivados de bases, por exemplo, sais de sódio.
O termo "paciente", tal como usado aqui, refere-se a um mamífe-ro. Em certas modalidades, o termo "paciente", tal como usado aqui, refere-se a um ser humano.
Os termos "administrar", "administrando", ou "administração", talcomo usado aqui, referem-se a ou administração diretamente de um com-posto ou composição a um paciente, ou administração de um derivado depró-fármaco ou análogo do composto ao paciente, a qual formará uma quan-tidade equivalente do composto ou substância ativa dentro do corpo do pa-ciente.
Os termos "tratar" ou "tratamento", tal como usado aqui, referem-se a parcialmente ou completamente alívio, inibição, prevenção, melhorae/ou abrandamento da condição.
Os termos "sofrer" ou "sofrendo", tal como usado aqui, referem-se a uma ou mais condições que um paciente foi diagnosticado com, ou ésuspeito ter.
2. Descrição de Compostos Exemplares:
Em certas modalidades, a invenção refere-se um composto deacordo com a fórmula I:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é 1 ou 2;n é 0 ou 1;
Ar é fenila, um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmenteinsaturado ou carbocíclico de arila, um monocíclico de heteroarila de 5 a 6membros tendo 1 a 4 heteroatomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel de heteroarila bicíclica de 8 a 10membros tendo 1 a 5 heteroatomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Ar é opcionalmente substituído comum ou mais grupos de Rx;
cada Rx é independentemente selecionado de -R, -Ph, -CN, ha-logênio, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;y é0a3;
cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio, -OR, -C(0)NH2,-C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;
cada R é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático ou Ci-6alifático substituído por flúor;
R2 é hidrogênio, alquila, ou -0(Ci-3 alquila); ecada um dos R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático.
Tal como definido geralmente acima, o grupo n de fórmula I é 0ou 1. Em certas modalidades, n é 1 desta forma formando Composto de a-cordo com a fórmula Ia possuindo um anel de benzodioxano:<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, R3, R4, Ar, y, em são tal como acima definido para Compostos de acordo com a fórmula I eem classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, o grupo n de fórmula I é 0,desta forma formando Composto de acordo com a fórmula Ib possuindo umanel de benzodioxolano:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, R3, R4, Ar, y, em são tal como acima definido para Compostos de acordo com a fórmula I eem classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.
Tal como definido geralmente acima, y é 0 a 3 e cada grupo R1de fórmula I é independentemente -R, -CN, halogênio, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR,-NHC(0)R, -SÔ2R, ou -NHS02R. Em certas modalidades, cada grupo R1 defórmula I é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR. Em outras moda-lidades, cada grupo R1 de fórmula I é independentemente hidrogênio, C1-3alifático, halogênio, -OH, -0(Ci-3 alifático) ou -CF3. Em ainda outras modali-dades, y é 1, e R1 é halogênio.
De acordo com uma modalidade, y é 1, n é 1, e R1 está na posi-ção 6 ou 7 do anel de benzodioxano de fórmula I, desta forma formandoComposto de acordo com a fórmula lia ou Ilb:
<formula>formula see original document page 10</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4,Ar, e m são tal como acima definido para Compostos de acordo com a fór-mula I e em classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, y é 1, n é 0, e R1 esta na posi-ção 5 ou 6 do anel de benzodioxolano de fórmula I, desta forma formandoComposto de acordo com a fórmula IIc ou lid:
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4,Ar, e m são tal como acima definido para Compostos de acordo com a fór-mula I e em classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.
Tal como definido geralmente acima, o grupo Ar de fórmula I éfenila, um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmente insaturado ou car-bocíclico de arila, uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ouenxofre, ou um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmente insaturado ouheteroarila tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Ar é opcionalmente substituído comum ou mais grupos de Rx, e em que cada Rx é independentemente selecio-nado de -R, -Ph, -CN, halogênio, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R,-S02R, ou -NHS02R. Em certas modalidades, o grupo Ar de fórmula I é feni-la, um anel de arila ou bicíclico parcialmente insaturado de 8 a 10 membros,ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, emque Ar é opcionalmente substituída com Rx. Em outras modalidades, o grupoAr de fórmula I é piridila, pirimidinila, tienila, ou furanila, em que Ar é opcio-nalmente substituída com Rx. Em ainda outras modalidades, o grupo Ar defórmula I é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais grupos de Rx.De acordo com uma modalidade, Ar é fenila substituída com Rx na posiçãoorto desta forma formando Composto de acordo com a fórmula Mia ou lllb:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Compostos de acordo com a fórmula I e em classes e subclas-ses tal como descrito acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, o grupo Ar de fórmula S é feni-Ia substituída com um grupo Rx em ambas as posições orto desta forma for-mando Composto de acordo com a fórmula Illc ou Illd:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4,Rx, y e m são tal como acima definido para Compostos de acordo com afórmula I e em classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.
De acordo com um aspecto da presente invenção, o grupo Ar defórmula I é substituído com um ou mais grupos de Rx independentementeselecionados de -Ph -R, -CN, halogênio ou -OR. De acordo com outro aspectoda presente invenção, o grupo Ar de fórmula I é substituído com um ou maisgrupos de Rx independentemente selecionados de halogênio, -0(Ci-3 alifático),-C-\.3 alifático, -Ph ou -CF3. Em outras modalidades, cada Rx é independente-mente metila, etila, fluoro, cloro, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3,ou CN.
Em certas modalidades, o grupo Ar de pelo menos um de I, Ia,Ib, Ma, Mb, Mc, lld, Mia, lllb, Illc, e Illd é selecionado dos seguintes:<formula>formula see original document page 13</formula>
Em outras modalidades, o grupo Ar de pelo menos uma dasfórmulas I, Ia, Ib, lia, Mb, Mc, lld, Mia, lllb, lllc, e Mld é selecionado dos se-guintes:
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
Tal como definido geralmente acima, o R2 de fórmula I é hidro-gênio, C1-3 alquila, ou -0(Ci-3 alquila). Em certas modalidades, o R2 de fór-mula I é hidrogênio, metila, ou metóxi. Em outras modalidades, o R2 de fór-mula I é hidrogênio ou metila.
Tal como definido geralmente acima, os grupos R3 e R4 de fór-mula I são cada um independentemente hidrogênio ou Ci-6 alifático. Em cer-tas modalidades, tanto os grupos R3 quanto os R4 de fórmula I são hidrogê-nio. Em outras modalidades, nenhum dos grupos R3 ou R4 de fórmula I éhidrogênio. De acordo com um aspecto da presente invenção, os grupos R3e R4 de fórmula I são independentemente hidrogênio, metila, etila, ciclopropi-Ia, ciclopropilmetila, n-propila, alila, ou Ciclobutila. Também outro aspecto dapresente invenção fornece Composto de acordo com a fórmula I, em que umdos grupos R3 e R4 de fórmula I é hidrogênio e os outros é metila, etila, ci-clopropila, ciclopropilmetila, n-propila, alila, ou ciclobutila.
Compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétricos e desta forma dão origem a estereoisomeros, incluindo enanti-ômeros e diastereomeros. Conseqüentemente, considera-se que a presenteinvenção refere-se a totalidade destes estereoisomeros, assim como às mis-turas dos estereoisomeros. Por todo este pedido, o nome do produto destainvenção, onde a configuração absoluta de um centro assimétrico não é indi-cado, pretende abranger os estereoisomeros individuais assim como mistu-ras de estereoisomeros.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece Compostode acordo coma fórmula IVa, IVb, IVc, ou IVd:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4,Ar, y e m são tal como acima definido para Compostos de acordo com afórmula I e em classes e subclasses tais como descrito acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção forneceComposto de acordo com a fórmula Va, Vb, Vc, ou Vd:<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4,Rx, y e m são tal como acima definido para Compostos de acordo com afórmula I e em classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece Compostode acordo com a fórmula Via, Vlb, Vlc, ou Vld:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4,Rx, y e m são tal como acima definido para Compostos de acordo com afórmula I e em classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.De acordo com outra modalidade, a presente invenção fornece
Composto de acordo com a fórmula Vila, Vllb, Vllc, ou Vlld:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4,Rx, y e m são tal como acima definido para Compostos de acordo com afórmula I e em classes e subclasses tal como descrito acima e aqui.
Onde um enantiômero é preferido, ele pode, em algumas moda-lidades ser fornecido substancialmente livre do enantiômero correspondente.Desta forma, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero corres-pondente refere-se a um composto o qual é isolado ou separado por meio detécnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente.
"Substancialmente livre", tal como usado aqui, quer dizer que o composto épreparado de uma proporção significantemente maior de um enantiômero.Em certas modalidades o composto é preparado de pelo menos cerca de90% em peso de a preferido enantiômero. Em outras modalidades da inven-ção, o composto é preparado de pelo menos cerca de 99% em peso de umenantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados de mis-turas racêmicas através de qualquer método conhecido àqueles versados natécnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) e a formaçãoe cristalização de sais quirais ou preparados através de métodos descritosaqui. Veja, por exemplo, Jacques, e outros, Enantiomers. Racemates e Re-solutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., e outros, Te-trahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistrv of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolvinq Aaents and QpticalResolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame,em 1972).
É também reconhecido que atropisômeros dos compostos pre-sentes podem sair. A presente invenção desta forma abrange formas atropi-somérica de Compostos de acordo com a fórmula I tal como definido acima,e em classes e subclasses descritas acima e aqui.
Compostos exemplares de acordo com a fórmula I são apresen-tados na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1: Compostos Exemplares de acordo com a fórmula I:
<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>
Será observado que para cada composto racêmico descrito naTabela 1, acima, ambos os enantiomeros são separadamente consideradose incluídos aqui. Por exemplo, para o composto 1-1 representado acima co-mo um racemato, cada um de seus enantiomeros de estruturas Ma e 1-1 b:
<formula>formula see original document page 24</formula>
são considerados e incluídos aqui.
Será observado que para cada enantiomero descrito na Tabela1, acima, o enantiomero oposto é considerado e incluído aqui. Por exemplo,para compostos 1-46 e 1-47 representados acima como um único enantiome-ro, os enantiomeros opostos de estruturas l-46a e l-47a:
<formula>formula see original document page 24</formula>
são também considerados e incluídos aqui.
Além disso, para cada enantiomero descrito na Tabela 1, acima,o racemato deste composto é também considerado e incluído aqui. Por e-xemplo, para compostos 1-46 e 1-47 representados acima como um únicoenantiômero, seus racematos de estruturas l-46b e l-47b:
são também considerados e incluídos aqui.
3. Métodos Gerais de Fornecimento dos Presente Compostos:Compostos de acordo com a fórmula I da presente invenção po-dem ser preparados por
(i) alquilação de um composto tendo a fórmula HNRR onde R3e R4 são tal como definido acima com, como agente de alquilação, um com-posto tendo a fórmula X
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde Y é um grupo de partida e R1, R2, m, n, y e Ar são tal como definidoacima;
(ii) redução de um composto tendo a fórmula Xa
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1, R2, R3, R4, m, n, y e Ar são tal como acima definido; ou(iii) submetendo um composto tendo a fórmula Xb
<formula>formula see original document page 25</formula>onde R1, R2, R3, R4, m, n, y e Ar são tal como acima definidos e Ra é sele-cionado de R3 e um grupo de proteção monovalente removível embora Rbseja um grupo de proteção monovalente removível ou Ra e Rb juntos repre-sentam um grupo de proteção divalente para tratamento para remover o(s)grupo(s) de proteção;
e, se desejado um composto resultante tendo a fórmula I é con-vertido em um sal farmaceuticamente aceitável deste. Nos compostos po-dem ser preparados tal como ilustrado no Esquema 1 a 11, abaixo. A nãoser que de outra forma notado, todas as variáveis são tal como acima defini-do e em classes e subclasses descritas acima e aqui. Especificamente, oéster de 8-formil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico apropriadamente substituído (1) é convertido a um fenol (2) pormeio de oxidação com ácido mete-cloroperoxibenzóico (reação de Baeyer-Villiger), seguido por clivagem do éster de formato resultante sob condiçãobásica, tal como alumínio básico em metanol ou hidróxido de sódio em me-tanol. O fenol desta forma obtido é em seguida reagido com anidrido trifluo-rometanossulfônico na presença de diisopropiletilamina em cloreto de meti-leno para gerar triflato (3) correspondente. Acoplamento de Suzuki do triflato(3) com ácido arilborônico diferente por uso de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) sob condição básica produziu éster de 8-aril-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (4) como um intermediário chave. Depoisde conversão do tosilato à azida (5) com azida de sódio, a azida é reduzidaa uma amina com um agente de redução adequado tal como trifenilfosfinaem tetraidrofurano e água ou hidrogenação catalítica com Pt-S2 a 5% emcarbono em etanol para produzir os compostos do título da invenção de fór-mula I. Certos aldeídos 1 são compostos conhecidos e podem ser obtidos defontes comerciais.Esquema 1
<formula>formula see original document page 27</formula>
Alternativamente, aldeídos de fórmula 1 são preparados pormeio de métodos substancialmente similares àqueles descritos em Journalof Medicinal Chemistry (1992), 35(16), 3058-66. De acordo com outra alter-nativa, aldeídos 1 são preparados dos benzodioxanos de 8-alila descritos naPatente US 5.756.532 por meio de isômero ização da dupla ligação com clo-reto de bis(acetonitrila) paládio (II) em refluxo de cloreto de metileno, segui-do por clivagem com ou tetróxido de ósmio e periodato de sódio ou ozonóli-se tal como mostrado no Esquema 1 a abaixo.
Esquema 1a
<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema 2, abaixo, representa um método alternativo para pre-paração de Compostos de acordo com a fórmula I. Os ácidos fenilborônicoscomercialmente disponíveis foram acoplados a diferentes brometos de arilaou triflatos de arila através do uso de reação de acoplamento de Suzuki paraobter o intermediário 6. Orto-halogenação do éter de metila 6, seguido portroca de halogênio de metal com reagente de Grignard apropriado e extinçãocom 1-formilpiperidina resulta no derivado de benzaldeído 8. A porção dealdeído é em seguida convertida a um fenol 9 por meio de reação de Bae-yer-Villiger, seguido por clivagem do éster de formato resultante com hidró-xido de sódio em metanol. O fenol desta forma obtido é em seguida elabora-do por meio de alquilação com um tosilato de glicidila na presença de umabase tal como hidreto de sódio para formar um intermediário de fórmula 10.
O éter de metila (10) é em seguida clivado e anel de epóxido é aberto atra-vés de tratamento com HBr a 33% em ácido acético para gerar 11a-b. O in-termediário 11a-b é ciclizado diretamente a metanol de benzodioxano 12 sobcondições básicas, tais como hidróxido de sódio em metanol. O álcool éconvertido a um tosilato de fórmula 13 através de tratamento com cloreto dep-toluenossulfonila, diisopropiletilamina e quantidade catalítica de dimetila-minopiridina em cloreto de metileno. Tal como antes, remoção do tosilatocom azida, seguido por redução de azida fornece Compostos de acordo coma fórmula I.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 28</formula>
Alternativamente tal como representado no Esquema 3 abaixo, oéter de metila (6) pode também ser clivado através de tratamento com tri-brometo de boro em -78°C para formar um fenol (14). O fenol é alquiladocom brometo de alila na presença de uma base adequada tal como carbona-to de potássio e o produto (15) submetido a um recombinação de Claisen emum refluxo de solvente de alta ebulição tal como mesitileno ou decahidronaf-taleno. Proteção do produto de recombinação de Claisen (16) tal como o éterde benzila é efetuada por meio de tratamento com brometo de benzila napresença de uma base tal como hidreto de sódio em DMF. Isomerização dadupla ligação do éter de benzila em um composto (17), no qual a dupla liga-ção é conjugada com o anel aromático, é realizada com cloreto debis(acetonitrila) paládio (II) em refluxo de cloreto de metileno. Clivagem daolefina com tetróxido de ósmio e período ato de sódio em seguida produz oo-benziloxibenzaldeído (18). A porção de aldeído é em seguida convertida aum fenol (19) por meio de reação de Baeyer-Villiger, seguido por clivagemdo éster de formato resultante com hidróxido de sódio em metanol. Depoisde elaboração do fenol ao éter de glicidila (20) através de tratamento comum tosilato de glicidila, o éter de benzila é em seguida clivado e o anel deepóxido é aberto através de tratamento com Hbr a 33% em ácido acético.Compostos de acordo com a fórmula I são produzidos seguindo as seqüên-cias mostradas no Esquema 2.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
Em outro método (Esquema 4), a dupla ligação do produto derecombinação de Claisen (16) é isomerizada ao composto (21) no qual adupla ligação é conjugada com o anel aromático através do uso de cloretode bis(acetonitrila) paládio (II) em refluxo de cloreto de metileno. Clivagemda olefina com tetróxido de ósmio e periodato de sódio em seguida produz oaldeído o qual é em seguida convertido ao éter de benzila (18) por meio detratamento com brometo de benzila na presença de uma base tal como hi-dreto de sódio em DMF. A porção de aldeído é em seguida convertida a umfenol (19) por meio de reação de Baeyer-Villiger, seguido por clivagem doéster de formato resultante com hidróxido de sódio em metanol. Depois deelaboração do fenol ao éter de glicidila (20) através de tratamento com umtosilato de glicidila, o éter de benzila é em seguida clivado e o anel de epóxi-do é aberto através de tratamento com paládio sobre carbono a 10% com1,4-ciclohexadieno na presença de uma base adequada tal como bicarbona-to de sódio ou carbonato de sódio. Tosilatos de fórmula 13 são preparadospelas etapas mostradas no Esquema 2, acima.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>
Alternativamente (Esquema 5), o-halogenação de fenol (14) sobdiferentes condições de reação gera o intermediário (22). Proteção de fenol(22) com R5 (por exemplo, grupo metila ou benzila), seguido por troca dehalogênio de metal com reagente de Grignard apropriado e extinção com 1-formilpiperidina, o derivado de benzaldeído (18) (R5 = Bn) ou (8) (R5 = Me)pode ser gerado. Em outro método, os intermediários (18) e (8) podem sergerados através de o-formilação direta (ref. J. Chem. Soe. Perkin. Trans 1.1994. 1823-183.) de fenol (14), seguido por proteção de intermediário 24com grupos ou metila ou benzila.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 31</formula>
Alternativamente, um composto de metanol de benzodioxano defórmula (12) é produzido através do uso de um método representado no Es-quema 6, abaixo. Os diferentes ácidos borônicos de 2,3-dimetoxifenila sãoacoplados aos brometos de arila ou triflatos de arila através do uso de rea-ção de acoplamento de Suzuki para obter intermediários de fórmula 26. Odiéter de metila (26) é clivado através de tratamento com tribrometo de boroem temperatura ambiente para formar derivados de catecol (27). Depois detratamento de catecol (27) com um tosilato de glicidila de benzila sob condi-ções básicas, o metanol de benzodioxano (12) é gerado.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 32</formula>
Derivados de benzodioxolano da invenção, em que n é zero, sãoalternativamente preparados pelas seqüências delineadas no Esquema 7 eEsquema 8, abaixo. Salicilaldeído substituído (28) suporta oxidação comácido meta-cloroperoxibenzóico, seguido por clivagem do éster de formatoresultante com hidróxido de sódio em metanol. Catecol (29) desta forma ob-tido é condensado com dibromomalonato de dietila sob condição básica talcomo carbonato de potássio, seguido por hidrólise para gerar ácido dicarbo-xílico 31. Intermediário (31) suporta descarboxilação em um refluxo de sol-vente de alta ebulição tal como mesitileno, e o monoácido resultante é con-vertido a seu éster de metila (32). O éster de metila (32) é reduzido ao álcool(33) com um agente de redução adequado tal como borohidreto de sódio.
Depois da conversão do álcool a tosilato (34) com cloreto de p-toluenossulfonila, diferentes arilas e heteoarilas podem ser introduzidas atra-vés de reação de acoplamento de Suzuki. Substituição da tosila com azida,seguido pela redução da azida resultante, fornece os Compostos do título deacordo com a fórmula I da invenção, em que n é zero. Os derivados de Cbzcorrespondentes de composto I (racêmicas) são injetados sobre um instru-mento de Cromatografia de Fluido Super-crítica quiral para obter os enanti-ômeros redissolvidos. Depois de remoção do grupo Cbz, os compostos qui-rais correspondentes de estrutura I podem ser obtidos.Esquema 7
<formula>formula see original document page 33</formula>
Alternativamente (Esquema 8), derivados de benzodioxolano dainvenção no qual n é zero são produzidos de um guaiacol substituído (9) ou2,3-dimetoxibifenila (26). O éter de metila do guaiacol substituído (9) ou 2,3-dimetoxibifenila (26) é clivado através de tratamento com tribrometo de boro.
O catecol (27) é tratado seqüencialmente com dibromomalonato de dietila esolução de hidróxido de sódio a 1N em tetraidrofurano para gerar o ácidodicarboxílico (37). Depois de descarboxilação e esterificação, o éster de me-tila (38) é reduzido por um agente de redução tal como borohidreto de sódio.
O álcool primário (39) é convertido ao tosilato (40) através de reação comcloreto de p-toluenossulfonila na presença de amina de diisopropiletila equantidade catalítica de DMAP. Substituição de tosilato (40) com azida, esubseqüente redução de azida com trifenilfosfina em tetraidrofurano e água,fornece os Compostos do título de acordo com a fórmula I da presente in-venção, em que n é zero.Esquema 8
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos da invenção nos quais R3 ou R4 não são hidrogêniosão preparados de acordo com Esquema 9, abaixo. Substituição de quais-quer dos tosilatos, os quais são gerados por meio das seqüências de reaçãolistadas nos Esquemas 1 a 8, com as aminas apropriadamente substituídasfornece Compostos de acordo com a fórmula I (Esquema 9).
Esquema 9
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 10, abaixo, representa um método alternativo parapreparação de compostos da presente invenção.<formula>formula see original document page 35</formula>
Na etapa S-1 do Esquema 10, o Composto de acordo com afórmula J é acoplado ao Composto de acordo com a fórmula H, por meio deuma reação de acoplamento de CSP2-CSP2 entre os centros de carbono por-tando grupos de acoplamento complementares CG1 e CG2 para fornecer oComposto de acordo com a fórmula G. Reações de acoplamento adequadassão bem conhecidas a alguém de ordinária versatilidade na técnica e tipica-mente envolvem um dos grupos de acoplamento sendo um grupo de remo-ção de elétron (por exemplo, Cl, Br, I, OTf, etc), de modo que a ligação car-bono-CG polar resultante seja suscetível à adição oxidativa por um metalrico em elétron (por exemplo, uma espécie de níquel ou paládio de valênciabaixa), e o grupo de acoplamento complementar sendo um grupo eletroposi-tivo (por exemplo, ácidos boronicos, ésteres boronicos, boranos, estananos,espécie de silila, espécie de zinco, espécie de alumínio, espécie de magné-sio, espécie de zircônio, etc), de modo que o carbono o qual porta o grupode acoplamento eletropositivo seja suscetível para transferir-se a outra es-pécie eletropositiva (por exemplo, uma espécie Pd"'lv ou uma espécie Ni""lv).Reações exemplares e grupos de acoplamento incluem aqueles descritosem Metal-catalisada Cross-Coupling reagirions, A. de Meijere e F. Diederico,Eds., 2- Edição, John Wiley & Sons, 2004. Em certas modalidades, CG1 emCompostos de acordo com a fórmula J é um ácido borônico, um éster borô-nico, ou um borano. Em outras modalidades, CG1 em Compostos de acordocom a fórmula J é um éster borônico. De acordo com um aspecto da presen-te invenção, CG1 em Compostos de acordo com a fórmula J é um ácido bo-rônico. Em certas modalidades, CG2 em Compostos de acordo com a fórmu-la H é Br, I, ou OTf. De acordo com um aspecto da presente invenção, CG2em Compostos de acordo com a fórmula H é Br. Em certas modalidades, atransformação é catalisada por uma espécie de paládio. De acordo com umaspecto da invenção, a transformação é catalisada por trifenilfosfina de te-tracis de paládio.
Na etapa S-2, um grupo de hidroxila é introduzido na posiçãoorto aberta relativa ao grupo OPG1 de fórmula G. Alguém de ordinária versa-tilidade na técnica reconhecerá que há uma larga variedade de reações eseqüências de reação que podem ser empregados para realizar esta trans-formação; veja geralmente, March's Advanced Organic Chemistry: reagiri-ons, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith e J. March, 5§ Edição, JohnWiley & Sons, 2001 e Comprehensive Organic Transformaions, R. C. Larock,2- Edição, John Wiley & Sons, 1999. Seqüências exemplares incluem orto-metalização direcionada inicial seguida por ou (a) tratamento direto com umafonte de oxigênio eletrof ílico; (b) tratamento com um éster de borato seguidopor preparação oxidativa do éster ou ácido borônico resultante; ou (c) trata-mento com um reagente que permitirá a introdução de um grupo formila (porexemplo, formato de metila, dimetilformamida) seguido por subseqüente re-ação de Baeyer-Villiger; para os métodos acima, veja, por exemplo, Sniec-kus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879 e Schperdaer, M. Angew. Chem. Int. Ed.2005, 44, 376. Alternativamente, ortoformilação direta pode ser utilizada,seguido por uma reação de Baeyer-Villiger; veja, por exemplo, Laird, T. emComprehensive Organic Chemistry, Stoddart, J. F., Ed., Pergamon, Oxford1979, Vol. 1, p 1105 e Hofslokken, N. U.; Skattebol, L. Acta Chem. Scand.1999, 53, 258. Outra seqüência exemplar envolve halogenação seguida poruma seqüência de metalização/transmetalização para fornecer um ácido bo-ronico, éster boronico, ou borano, seguido por oxidação de peróxido; veja,geralmente, de Meijere (2004) e Snieckus (1990).
De acordo com um aspecto da presente invenção, Composto deacordo com a fórmula G é primeiro bromado, em seguida é submetido a tro-ca de halogênio de metal para fornecer um composto de arilmetal intermedi-ário que é permitido reagir com um éster de borato para fornecer, seguindopreparação aquosa, um ácido boronico, o qual é subseqüentemente oxidadopara fornecer um fenol de fórmula F, tal como representado no Esquema II.
De acordo com outro aspecto da invenção, o agente de bromação é N-bromosuccinimida. Em certas modalidades, a bromação é conduzida na pre-sença de ácido para-toluenosulfônico e ácido acético. De acordo com tam-bém outro aspecto da invenção, a seqüência de metalização/transme-talização envolve troca de halogênio de magnésio inicial, seguido por trata-mento com um borato de trialquila. Em certas modalidades, a troca de halo-gênio de magnésio é realizada através de tratamento do brometo de arilaintermediário com brometo de isopropilmagnésio. De acordo com um aspec-to da invenção, a troca de halogênio de magnésio é conduzida em tetraidro-furano (THF). Em outras modalidades, o borato de trialquila é triisopropilbo-rato [B(0/Pr)3]. Em certas modalidades, a etapa de metalização/transme-talização é conduzida em uma temperatura que é entre -20 9C e 20 9C. Emcertas modalidades, o ácido boronico é oxidado com peróxido de hidrogênio(H202) para fornecer Compostos de acordo com a fórmula F. Em outras mo-dalidades, o ácido boronico é oxidado com ácido peroxiacético (tambémchamado ácido peracético) ou ácido mefa-cloroperoxibenzóico (mCPBA).
Alguém de ordinária versatilidade na técnica reconhecerá que procedimen-tos padrão para troca de halogênio de magnésio seguido por transmetaliza-ção a uma entidade contendo boro, seguido por oxidação ao fenol podemser desempenhados sem isolamento da respectiva espécie intermediária.
Na etapa S-3, Composto de acordo com a fórmula F é glicidiza-do no oxigênio do fenol de Compostos de acordo com a fórmula F. Reagen-tes exemplares que podem ser usados para promover glicidização incluemepicloroidrina, epibromoidrina, p-toluenosulfonato de oxiranilmetila (tambémchamado: tosilato de oxiranilmetila ou tosilato de glicidila), metanossulfonatode oxiranilmetila (mesilato de oxiranilmetila ou mesilato de glicidila), e trifluo-rometanossulfonato de oxiranilmetila (triflato de oxiranilmetila ou triflato deglicidila). De acordo com um aspecto da presente invenção, o glicidol ativadoequivalente é tosilato de glicidila. Em certas modalidades, na etapa S-3,Composto de acordo com a fórmula F é tratado com uma base para formar osal de fenóxido de metal correspondente, o qual é em seguida permitido re-agir com um equivalente de glicidol ativado para fornecer Composto de a-cordo com a fórmula E. Em certas modalidades, a base empregada é sele-cionada de hidróxido de sódio (NaOH), carbonato de potássio (K2C03), terc-butóxido de potássio (KO/Bu), diisopropilamida de lítio (LDA), hexametildissi-lazida de lítio (LHMDS), ou hidreto de sódio (NaOH). De acordo com um as-pecto da presente invenção, a base é terc-butóxido de potássio. Em certasmodalidades, a reação é conduzida usando dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP), ou dimetilamina (DMA) como solvente. Em outrasmodalidades, DMF é empregado como solvente. Em certas modalidades, areação é aquecida. Em outras modalidades, a reação é conduzida em umatemperatura que é entre 20 eC e 100 5C. Alguém de ordinária versatilidadena técnica reconhecerá que os equivalentes de glicidol ativado contêm umcarbono estereogênico, e conseqüentemente, Compostos de acordo com afórmula E contêm um carbono estereogênico correspondente a este.
Em certas modalidades, o equivalente de glicidol empregado naetapa S-3 é enantiomericamente enriquecido, e conseqüentemente, a mistu-ra de enantiômeros de fórmula E que são gerados nesta etapa é enriquecidaem um dos enantiômeros. Enquanto um único isômero estereoquímico érepresentado por fórmulas E, D, C, B, A, II, e ll»HX no Esquema 10, seráobservado que misturas de enantiômeros destas fórmulas são acessíveisenriquecidas em cada enantiômero por meio de métodos da presente inven-ção e aquelas conhecidas a alguém de ordinária versatilidade na técnica.
Tal como usado aqui, os termos "enantiomericamente enriqueci-do" e "enantioenriquecido" denotam que um enantiômero produz pelo menos75% da preparação. Em certas modalidades, os termos denotam que umenantiômero produz pelo menos 80% do preparação. Em outras modalida-des, os termos denotam que pelo menos 90% do preparação é um do enan-tiômeros. Em outras modalidades, os termos denotam que pelo menos 95%do preparação é um do enantiômeros. Em ainda outras modalidades, ostermos denotam que pelo menos 97,5% da preparação é um dos enantiôme-ros. Em também outra modalidade, os termos denotam que a preparaçãoconsiste em um único enantiômero aos limites de detecção (também referidocomo "enantiopuro"). Tal como usado aqui, quando "enantioenriquecido" ou"enantiomericamente enriquecido" são usados para descrever um substanti-vo singular (por exemplo, "um composto enantioenriquecido de fórmula II" ou"um ácido quiral enantioenriquecido"), deve ser entendido que o "composto"ou "ácido" pode ser enantiopuro, ou pode de fato ser uma mistura enantioen-riquecida de enantiômeros. Similarmente, quando "racêmico" é usado paradescrever um substantivo singular (por exemplo, "um composto racêmico defórmula E"), deve ser entendido que o termo é de fato descrevendo uma mis-tura de 1:1 de enantiômeros.
Na etapa S-4, uma porção de amina protegida é introduzida pormeio de abertura de epóxido para fornecer Compostos de acordo com afórmula D. Em Compostos de acordo com a fórmula e D, C, B, e A, PG2 ePG3 são grupos de proteção de amino. Aminas protegidas são bem conheci-das na técnica e incluem aquelas descritas em detalhes em Greene (1999).Aminas monoprotegidas adequadas também incluem, mas não são limitadasa, aralquilaminas, carbamatos, aminas de alila, amidas, e similares. Exem-pios de porções de amino monoprotegido adequado incluem t-butiloxicar-bonilamino (-NHBOC), etiloxicarbonilamino, metiloxicarbonilamino, tricloroeti-loxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino (-NHAIIoc), benziloxocarbonilamino(-NHCBZ), alilamino, benzilamino (-NHBn), fluorenilmetilcarbonila (-NHFmoc),formamido, acetamido, cloroacetamido, dicloroacetamido, tricloroacetamido,fenilacetamido, trifluoroacetamido, benzamido, t-butildifenilsilila, e similares.Aminas di-protegidas adequadas incluem aminas que são substituídas comdois substituintes independentemente selecionados daqueles descritos aci-ma como aminas monoprotegidas, e também incluem imidas cíclicas, taiscomo ftalimida, maleimida, succinimida, e similares. Aminas di-protegidasadequadas também incluem pirróis e similares, e 2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisilolidina e similares. Apesar da definição acima, um de ou PG2 ou PG3em Compostos de acordo com a fórmula e D, C, B, e A pode ser hidrogênio.
Também apesar das definições acima, a porção de -N(PG2)(PG3) de fórmu-las D, C, B, e A pode ser azido. De acordo com um aspecto da invenção, aporção de -N(PG2)(PG3) de fórmulas D, C, B, e A, é ftalimido. De acordocom outro aspecto da invenção, na etapa S-4, o Composto de acordo com afórmula E é tratado com ftalimida de potássio para gerar Compostos de a-cordo com a fórmula D na qual a porção de -N(PG2)(PG3) é ftalimido. Emoutras modalidades, a etapa S-4 é desempenhada com aquecimento. Emcertas modalidades, a reação é conduzida em dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP), ou dimetilamina (DMA). Em outras modalidades, areação é conduzida em DMF. Em certas modalidades, a reação é conduzidaem uma temperatura que é entre 40 QC e 110 9C. Em outras modalidades, areação é conduzida em 80 eC.
Em certas modalidades, as etapas S-3 e S-4 podem ser condu-zidas sem isolamento dos Compostos de acordo com a fórmula E. Conse-qüentemente, um aspecto da presente invenção é um procedimento de glici-dização seguido por abertura de epóxido para introduzir uma porção de ami-na protegida sem isolamento da espécie glicidizada intermediária. Em certasmodalidades, a ftalimida é diretamente adicionada a uma mistura de reaçãona qual a espécie glicidizada foi formada.
Na etapa S-5, o grupo hidroxila de Compostos de acordo com afórmula D é ativado de modo que ele torne-se grupo de partida LG que ésubmetido à remoção nucleofílica. Um "grupo de partida" adequado que é"submetido à remoção nucleofílica" é um grupo químico que é facilmentedeslocado por uma entidade química nucleofílica que surge desejada. Gru-pos de partida adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, ve-ja, Smith (2001). Tais grupos de partida incluem, mas não são limitados a,halogênio, alcóxi, sulfonilóxi, alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, al-quenilsulfonilóxi opcionalmente substituído, arilasulfonilóxi opcionalmentesubstituído, e porções de diazônio. Exemplos de grupos de partida adequa-dos incluem cloro, iodo, bromo, fluoro, metanossulfonilóxi (mesilóxi), tosilóxi,triflilóxi, nitro-fenilsulfonilóxi (nosilóxi), e bromo-fenilsulfonilóxi (brosilóxi). Deacordo com um aspecto da presente invenção, LG em Compostos de acordocom a fórmula C é metanossulfonilóxi (mesilóxi). De acordo com outro as-pecto da invenção, Composto de acordo com a fórmula D é permitido reagircom cloreto de metanossulfonila (cloreto de mesila) para fornecer Compostode acordo com a fórmula C no qual LG é metanossulfonilóxi (mesilóxi). Emcertas modalidades esta reação é conduzida em tetraidrofurano (THF), diclo-rometano, acetonitrila, ou acetato de isopropila. Em outras modalidades areação é conduzida em THF. De acordo com um aspecto da presente inven-ção, a reação é conduzida na presença de trietilamina (TEA). Em certas mo-dalidades, a reação é conduzida em uma temperatura que é entre -20 9C e40 eC. Em outras modalidades, a reação é conduzida em uma temperaturade09C.
Na etapa S-6, remoção do grupo de proteção PG1 em compos-tos de acordo com a fórmula C fornece os compostos contendo fenol livresde acordo com a fórmula B. Procedimentos para a remoção de grupos deproteção de hjdroxila adequados são bem conhecidos na técnica; veja Green(1999). Em certas modalidades, onde PG1 é metila, PG1 é removido atravésde tratamento de Composto de acordo com a fórmula C com BBr3, iodotrime-tilsilano, ou uma combinação de BCI3 e Lil. De acordo com um aspecto dapresente invenção, onde PG1 é metila, PG1 é removido através de tratamen-to de Composto de acordo com a fórmula C com BBr3. Em certas modalida-des esta etapa é conduzida usando tolueno, diclorometano, ou acetato deisopropila como solvente. Em outras modalidades, esta etapa é conduzidausando tolueno como solvente. Em certas modalidades, a reação é conduzi-da em uma temperatura entre -20 SC e 40 eC.
Na etapa S-7, Composto de acordo com a fórmula B é permitidopara ciclizar para fornecer Composto de acordo com a fórmula A. Alguém deordinária versatilidade na técnica reconhecerá que uma larga variedade decondições de reação é útil para promoção desta reação, por esse motivouma grande variedade de condições de reação é pretendida. Por exemplo, areação pode ser conduzida com ou sem excitação térmica, com ou sem ca-talise de base, e em meios práticos ou apróticos. De acordo com um aspectoda invenção, a reação é promovida pela adição de carbonato de potássio,diisopropilamida de lítio, ou hexametildissilazida de lítio ao Composto de a-cordo com a fórmula B. De acordo com outro aspecto da invenção, a reaçãoé promovida pela adição de carbonato de potássio. Em certas modalidades,a reação é conduzida com dimetilformamida, N-metilpirolidona, ou dimetila-mina como solvente. Em outras modalidades, a reação é conduzida comdimetilformamida como solvente. Em certas modalidades, a reação é condu-zida em uma temperatura entre 10 eC e 60 QC.
Na etapa S-8, remoção dos grupos de proteção PG2 e PG3 emCompostos de acordo com a fórmula A fornece os Compostos contendo a-mina livres de acordo com a fórmula II. Procedimentos para a remoção degrupos de proteção de amino adequados são bem conhecidos na técnica;veja Green (1999). Em certas modalidades, onde a porção de -N(PG2)(PG3)de fórmulas A é ftalimido, PG2 e PG3 são removidos através de tratamentocom hidrazina ou metilamina. Em outras modalidades, onde o -N(PG2)(PG3)porção de fórmulas A é ftalimido, PG2 e PG3 são removidos através de tra-tamento com hidrazina. Em certas modalidades, esta transformação é con-duzida com etanol, metanol, isopropanol, ou tetraidrofurano como solvente,ou com misturas dos solventes acima mencionados e/ou água. Em outrasmodalidades, esta transformação é conduzida com etanol como solvente.
Em certas modalidades, a reação é conduzida em uma temperatura entre40QC e 90 SC. Em outras modalidades a reação é conduzida com uma mistu-ra de etanol-água como solvente em refluxo.
Aquele de ordinária versatilidade na técnica observará que oComposto de acordo com a fórmula II, tal como preparado pelos métodos dapresente invenção, pode ser tratado com um ácido Bronsted adequado, HX,tal como representado na etapa S-9, para formar um sal deste (representadopela fórmula ll-HX). Ácidos exemplares incluem haletos de hidrogênio, áci-dos carboxílicos, ácidos sulfônicos, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. De a-cordo com um aspecto da presente invenção, o Composto de acordo com afórmula II é tratado com HCI para formar Composto de acordo com a fórmulall-HX, em que X é Cl. Em certas modalidades, onde o ácido é HCI, ele é in-traduzido no meio contendo o composto de fórmula II na forma gasosa. Emoutras modalidades, o ácido é introduzido no meio contendo o composto defórmula II como uma solução em metanol, etanol, isopropanol, ou água. Emtambém outras modalidades, o ácido é introduzido no meio contendo o com-posto de fórmula II como uma solução em isopropanol. Em certas modalida-des, o meio contendo o composto de fórmula II é isopropanol.
Usando composto I-47 para exemplificar, Esquema 11 represen-ta um alternativo método para preparação de compostos da presente inven-ção.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>
Ainda que certas modalidades exemplares sejam representadase descritas acima e aqui, será observado que compostos da invenção po-dem ser preparados de acordo com os métodos descritos geralmente acimausando materiais de partida apropriados através de métodos geralmentedisponíveis a alguém de ordinária versatilidade na técnica. Modalidades adi-cionais são exemplificadas em mais detalhes aqui.
4. Usos, Formulação e Administração
Compostos da presente invenção possuem afinidade e atividadede agonista ou agonista parcial no subtipo 2C de receptores de serotoninacerebral e são desta forma de interesse para o tratamento de uma variedadede distúrbios e/ou do alívio de um ou mais sintomas associados. Tais distúr-bios associados com modulações do subtipo 2C de receptores de serotoninacerebral são descritos em detalhes abaixo. A presente invenção pretendeque compostos de acordo com a fórmula I sejam associados com um iníciorápido de ação. Além disso, compostos de acordo com a fórmula I carece doefeito colateral de disfunção sexual.
Compostos da presente invenção são úteis para tratamento deum ou mais distúrbios psicóticos, tal como descrito aqui, sem causar diabe-togênese. Diabetogênese é um efeito colateral associado com agentes an-tipsicóticos atípicos. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular,acredita-se que a diabetogênese associada com agentes antipsicóticos atí-picos resulta do fato que aqueles agentes são antagonistas de 5-HT2C- Talcomo descrito aqui, os presentes compostos são agonistas de 5-HT2c, ouagonistas parciais, e por esse motivo não são associados com diabetogêne-se.
Compostos da presente invenção são úteis para tratamento deum ou mais distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia incluindo tipo para-nóide, tipo desorganizada, tipo catatônica, e tipo não-diferenciada, distúrbioesquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio ilusional, distúrbio psi-cótico induzido por substância, e distúrbio psicótico não especificado de ou-tro modo; Psicose induzida por L-DOPA; psicose associada com demênciade Alzheimer; psicose associada com doença de Parkinson; e psicose asso-ciada com doença de corpo de Lewy.
Compostos da presente invenção são também úteis para trata-mento de sintomas relacionados um distúrbios psicóticos dos tipos esquizo-frênicos, incluindo os assim chamados sintomas "positivos" e "negativos" deesquizofrenia. Estes sintomas incluem por exemplo, alucinações, ilusões,paranóia, ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão, distúrbio depensamento, afeto rude, e abstinência social ou emocional em pacientespsicóticos. Outros sintomas freqüentemente associados com distúrbios psi-cóticos incluem distúrbios de cognição ou déficits tais como atenção defici-ente e função melhorada, depressão, suicídio, síndrome metabólica, e abusode substância. Desta forma, outra modalidade da presente invenção fornecemétodo para tratamento de um ou mais sintomas associados com um distúr-bio psicótico.
Em outras modalidades, os presentes compostos são úteis paratratamento de distúrbios de ansiedade tais como ataque de pânico, agorafo-bia, distúrbios de pânico, fobia específica, fobia social, distúrbios de ansie-dade social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbios de ansiedade generaliza-da, distúrbios de ansiedade de separação, distúrbios de ansiedade induzidapor substância, e distúrbios de ansiedade não especificados de outro modo.De acordo com outra modalidade, os presentes compostos sãoúteis para tratamento de distúrbios bipolares. Tais distúrbios bipolares inclu-em distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico; mania bipo-lar, demência, e depressão com aspectos psicóticos. Os presentes compos-tos são também úteis para tratamento (incluindo a prevenção) de ciclizaçãoque pode ocorrer entre depressão bipolar e mania bipolar.
A mais completa descrição dos distúrbios mentais acima men-cionados pode ser encontrada no diagnóstico and Statistical Manual of Men-tal Disorders, A- edição, Washington, DC, American Psychiatric Association(1994), incorporado aqui através de referência em sua totalidade.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção sãoadministrados em combinação com um ou mais agentes antipsicóticos. Taisagentes antipsicóticos são bem conhecidos na técnica e incluem clozapina(por exemplo, Clozaril®), risperidona (por exemplo, Risperidal®), olanzapina(por exemplo, Zyprexa®), quetiapina (por exemplo, Seroquel®), ziprasidona(por exemplo, Geodon®), aripiprazol, amisulpirida, clorpromazina, flufenazi-na, haloperidol (por exemplo, Haldol®), loxapina, mesoridazina, molindona,perfenazina, pimozida, seroquel, sulpirida, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazi-na, e bifeprunox para designar alguns.
A combinação de um composto da presente invenção com umou mais agentes antipsicóticos é útil para tratamento de esquizofrenia inclu-indo tipo paranóide, tipo desorganizada, tipo catatônica, e tipo não-diferenciada, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioilusional, distúrbio psicótico induzido por substância, e distúrbio psicótico nãoespecificado de outro modo; Psicose induzida por L-DOPA; psicose associa-da com demência de Alzheimer; psicose associada com doença de Parkin-son; psicose associada com doença de corpo de Lewy; distúrbios bipolarestais como distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico; maniabipolar, demência, e depressão com aspectos psicóticos. Em algumas mo-dalidades, estas combinações são úteis no tratamento de distúrbio bipolar,incluindo por exemplo, tratamento da ciclização entre depressão bipolar emania bipolar.Em outras modalidades, administração de um composto da pre-sente invenção com um agente antipsicótico fornece benefícios antipsicóti-cos enquanto eliminando ou minimizando certos efeitos colaterais (por e-xemplo, acatisia, distonia, discinesia de Parkinsonismo e discinesia tardia esimilares) tipicamente observados quando o(s) agente(s) antipsicótico(s)é/são empregado(s) sozinho(s).
Em outras modalidades, compostos da presente invenção sãoúteis para tratamento de um ou mais distúrbios depressivos tais como dis-túrbio depressivo maior, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio distímico, distúr-bio de humor induzido por substância, distúrbio depressivo não especificadode outro modo, e depressão resistente ao tratamento.
Outro aspecto da presente invenção fornece método para trata-mento de um ou mais episódios de humor tais como episódio depressivomaior, episódio maníaco, episódio misturado, e episódio hipomaníaco; e dis-túrbios de ajuste tais como distúrbios de ajuste com ansiedade e/ou humordepressivo.
Compostos da presente invenção são também úteis para trata-mento de sintomas relacionados aos distúrbios depressivos incluindo sinto-mas somáticos tais como dor neuropática e disfunção sexual. Outros sinto-mas somáticos incluem desespero, desamparo, ansiedade e preocupações,enfermidades de memória com ou sem sinais objetivos de comprometimentocognitivo, perda de sensação de prazer (anedonia), movimento retardado,irritabilidade, e falta de interesse no cuidado pessoal, tal como fraca aderên-cia aos regimes médicos ou alimentares.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um métodode tratamento de disfunção sexual relacionada à depressão. Em outras mo-dalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de disfun-ção sexual associada com administração de um inibidor de recaptaçao deserotonina (SRI) para tratamento de um distúrbio depressivo ou outro. Taismétodos de tratamento de disfunção sexual são descritos em detalhes abai-xo.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção sãoadministrados em combinação com um ou mais agentes antidepressivos.Agentes antidepressivos adequados incluem, por exemplo, inibidores de re-captação de serotonina (SRIs), inibidores de recaptação de norepinefrina(NRIs), inibidores de recaptação de combinados de norepinefrina-serotonina(SNRIs), inibidores de oxidase de monoamina (MAOls), inibidores reversí-veis de oxidase de monoamina (RIMAs), inibidores de fosfodiesterase-4(PDE4), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antago-nistas de alfa-adrenoreceptor ou outros compostos incluindo antidepressivosatípicos. Antidepressivos adicionais para administração em combinação comcompostos da presente invenção incluem inibidores de captação tripla taiscomo DOV 216303 e DOV 21947; agonistas de melatonina tais como ago-melotina, bloqueadores de captação de superneurotransmissor (SNUBs; porexemplo, NS-2389 de GlaxoSmithKline e Neurosearch; (R)-DDMA de Sepra-cor), e/ou antagonistas de receptor de substância P/neurocinina (por exem-pio, aprepitante/MK-869 de Merck; NKP-608 de Novartis; CPI-122721 dePfizer; R673 de Roche; TAK637 de Takeda; e GW-97599 de GlaxoSmithKli-ne).
Outra classe de agentes antidepressivos para administração emcombinação com compostos da presente invenção são serotonérgicos anti-depressivos específicos e noradrenérgicos (NaSSAs). Um exemplo adequa-do de um NaSSA é mirtazepina.
NRIs adequados para administração em combinação com com-postos da presente invenção incluem tricíclicos de amina terciária e tricícli-cos de amina secundária. Exemplos adequados de tricíclicos de amina terci-ária incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina (veja Patentedos Estados Unidos 2.554.736, incorporado aqui através de referência emsua totalidade) e trimipramina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplos adequados de tricíclicos de amina secundária incluem: amoxapi-na, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina, e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes.
Outro NRI para administração em combinação com compostosda presente invenção é reboxetina (Edronax®; 2-[.alfa.-(2-etóxi)fenóxi-benzil]morfolina, geralmente administrada como o racemato; veja Patentedos Estados Unidos 4.229.449, incorporada aqui através de referência emsua totalidade).
SSRIs adequados para administração em combinação comcompostos da presente invenção incluem: citalopram (1-[3-(dimetilamino)propil]-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofuranocarbonitrila; veja Patentedos Estados Unidos 4.136.193; Christensen e outros, Eur. J. Pharmacol.41:153, 1977; Duquatro e outros, Int. Clin. Psychopharmacol. 2:225, 1987;Timmerman e outros, ibid., 239, cada um dos quais é incorporado aqui atra-vés de referência em sua totalidade); fluoxetina (N-metil-3-(p-trifluorometilfe-nóxi)-3-fenilpropilamina, comercializada na forma de sal de cloridrato e comoa mistura racêmica de suas duas isoformas; veja, por exemplo, Patente dosEstados Unidos 4.314.081; Robertson e outros, J. Med. Chem. 31:1412,1988, cada um dos quais é incorporado aqui através de referência); fluoxeti-na/olanzapina em combinação; fluvoxamina (0-(2-aminoetil)oxima de 5-metóxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona; veja Patente dos Estados Uni-dos 4.085.225; Claassen e outros, Brit. J. Pharmacol. 60:505, 1977; De Wil-de e outros, J. Affective Disord. 4:249, 1982; Benfield e outros, Drugs32:313, 1986, cada um dos quais é incorporado aqui através de referênciaem sua totalidade); paroxetina (trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina; veja Patente dos Estados Unidos 3.912.743; Patentedos Estados Unidos 4.007.196; Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47:351, 1978;Hassan e outros, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19:705, 1985; Laursen e outros,Acta Psychiat. Scand. 71:249, 1985; Battegay e outros, Neuropsychobiology13:31, 1985, cada um dos quais é incorporado aqui através de referência emsua totalidade); sertralina, cloridrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina; veja Patente dos Estados Unidos 4.536.518,incorporado aqui através de referência em sua totalidade); escitalopram (ve-ja Patente dos Estados Unidos RE34,712); e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes.
MAOls adequados para administração em combinação comcompostos da presente invenção incluem: isocarboxazida, fenelzina, selegi-lina e tranilcipromina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
MAOls reversíveis adequados para administração em combina-ção com compostos da presente invenção incluem: moclobemida (4-cloro-N-[2-(4-morfolinil)-etil]benzamida; veja Patente dos Estados Unidos 4.210.754,incorporado aqui através de referência em sua totalidade), selegilina, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
SNRIs adequados para administração em combinação comcompostos da presente invenção incluem venlafaxina (veja Patente dos Es-tados Unidos 4.535.186, incorporada aqui através de referência em sua tota-lidade; veja também Patente dos Estados Unidoss 5.916.923, 6.274.171,6.403.120, 6.419.958, 6.444.708, cada uma das quais é incorporada aquiatravés de referência em sua totalidade), e sais e análogos farmaceutica-mente aceitáveis, incluindo o sal de succinato de O-desmetilvenlafaxina; mil-nacipran (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenilciclopropanecarboxamida; veja Pa-tente dos Estados Unidos 4.478.836; Moret e outros, Neuropharmacology24:1211-19, 1985, cada um dos quais é incorporado aqui através de referên-cia em sua totalidade); mirtazapina (veja, por exemplo, Patente dos EstadosUnidos 5.178.878, os conteúdos completos dos quais são incorporados aquiatravés de referência); nefazodona (disponíveis de Bristol Myers Squibb eDr. Reddy Labs Inc.); duloxetina; e sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes.
Antagonistas de CRF adequados para administração em combi-nação com compostos da presente invenção incluem aqueles compostosdescritos nas Especificações de Patente Internacional N9s WO 94/13643,WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 e WO 94/13677.
Antidepressivos atípicos adequados para administração emcombinação com compostos da presente invenção incluem: bupropiona(Wellbutrin®; (.+-.)-1 -(3-clorofenil)-2-[(1,1 -dim-etiletil)amino]-1 -propanona), lí-tio, nefazodona, trazodona e viloxazina, e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes. Outro antidepressivo atípico adequado é a sibutramina.
Antidepressivos particulares para administração em combinaçãocom compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, a-dinazolam, alaproclato, alnespirona, aminaptina, amitriptilina, combinação deamitriptilina/clordiazepóxido, amoxapina, aprepitante, atipamezol, azamian-serina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaro-mina, bupropriona, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, cita-lopram, clemeprol, clomipramina, clovoxamina, dazepinila, deanol, demexip-tilina, desipramina, O-desmetilvenlafaxina, dibenzepina, dotiepina, doxepina,droxidopa, duloxetina, elzasonano, enefexina, eptapirona, escitalopram, es-tazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, fluoxe-tina, fluvoxamina, gepirona, idazoxano, imipramina, indalpina, indeloxazina,iprindol, isocarboxazida, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, maprotilina,medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprano, minapri-na, mirtazapina, moclobemida, montirelina, nebracetam, nefopam, nefozodi-na, nemititida, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, nortriptilina, orotirelina,oxaflozano, paroxetina, feneizina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protripti-lina, reboxetina, ritanserina, robalzotano, rolipram, selegilina, sercloremina,sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, sunepitron, tenilo-xazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofiso-pam, toloxatona, tomoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimiprimina, venla-faxina, veraliprida, vilazodona, viloxazina, viqualina, zimelidina e zometrapi-na, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e erva planta de São João,ou Hypencuin perforatum, ou extratos destes.
Classes adequadas de agentes antiansiedade para administra-ção em combinação com compostos da presente invenção incluem agonis-tas ou antagonistas de 5-HT|A, especialmente agonistas parciais de 5-HTia,antagonistas receptores de neurocinina (NK) (por exemplo, saredutante eosanetante) e antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF).
Agonistas ou antagonistas de receptor de 5-HT1A adequados que podem serusados na presente invenção incluem, em particular, os agonistas parciaisde receptor 5-HT|A buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, e sais far-maceuticamente aceitáveis destes. Um exemplo de um composto com ativi-dade de antagonista/agonista parcial de receptor de 5-HTia é pindolol. Novosagonistas de 5HTiA, variza, alnespirona, gepirona, sunepitron, MKC242, vi-lazodona, eptapirona, e ORG12962 de Organon; novos antagonistas de5HTia tais como robalzotano; novos agonistas de 5-HT1B tais como elzaso-nan; novos antagonistas de 5HT2 tais como YM-992 (de Yamanouchi farma-cêuticoss) e nemifitida.
De acordo com a presente invenção, as combinações inventivaspodem ser administradas em conjunção com um ou mais outros agentes quesão úteis no tratamento de depressão ou outros distúrbios de humor. Alter-nativamente ou adicionalmente, combinações inventivas podem ser adminis-tradas com um ou mais outros agentes farmacêuticos ativos no tratamentode qualquer outro sintoma ou condição médica presente no mamífero queesteja relacionado ou não relacionado à depressão ou distúrbio de humorsendo experimentado pelo mamífero. Exemplos de tais agentes farmacêuti-cos incluem, por exemplo, agentes antiangiogênicos, agentes antineoplási-cos, agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos, agentes de abranda-mento de dor, agentes antipsicóticos, agentes gastrointestinais, etc, oucombinações destes. Outros agentes farmacêuticos úteis na prática da pre-sente invenção incluem, por exemplo, terapias auxiliares. tipicamente usadaspara realçar os efeitos de um antidepressivo. Tais agentes adjuntivos podemincluir, por exemplo, estabilizantes de humor (por exemplo, lítio, ácido val-próico, carbamazepina, etc); pindolol, estimulantes (por exemplo, metilfeni-dato, dextroanfetamina, etc); ou agentes de aumento de tireóide (por exem-plo, T3); antipsicóticos, agentes antiansiedade (por exemplo, benzodiazepi-nas), e/ou agentes que liberam disfunção sexual (por exemplo, buspirona, aqual também possui efeitos antiansiedade; agentes dopaminérgicos tais co-mo amantadina, pramipexol, bupropiona, etc).
Com moduladores de 5-HT2c. compostos da presente invençãosão úteis para tratamento de uma variedade de distúrbios. Tais distúrbiosincluem síndrome pré-menstrual (PMS), distúrbio disfórico pré-menstrual(PMDD), distúrbios de movimento ou motor tais como doença de Parkinson;síndrome de fadiga crônica, anorexia nervosa, distúrbios de sono (por e-xemplo, apnéia do sono), e mutismo.
Distúrbio disfórico pré-menstrual, ou PMDD, é uma forma severade PMS. Como PMS, PMDD tipicamente ocorre a semana antes do início damenstruação e desaparece alguns dias depois. PMDD é caracterizado porseveras oscilações de humor mensalmente e sintomas físicos que interferemcom a vida cotidiana, especialmente os relacionamentos da mulher com suafamília e amigos. Sintomas de PMDD duram muito além do que são conside-rados sintomas pré-menstruais manejáveis pu normais.
PMDD é uma combinação de sintomas que podem incluir irritabi-lidade, humor depressivo, ansiedade, trastorno do sono, dificuldade de con-centração, acessos de raiva, delicadeza e inchaço da mama. Os critérios dediagnóstico enfatizam sintomas de humor depressivo, ansiedade, oscilaçõesde humor ou irritabilidade. A condição afeta até um em 20 mulheres Ameri-canas que possuem períodos menstruais regulares. De acordo com outramodalidade, a presente invenção fornece Método para tratamento de um oumais sintomas associados com PMDD.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs) são ométodo preferido atual para tratamento de sintomas associados com PMDD.De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece método para tra-tamento de PMDD, ou um ou mais sintomas associados com PMDD, atravésde administração de Composto de acordo com a fórmula I em combinaçãocom um SSRI, Em certas modalidades, o SSRI é fluoxetina, venlafaxina, pa-roxetina, duloxetina, ou sertralina.
De acordo com outra modalidade, compostos da presente inven-ção são úteis para tratamento de uma variedade de distúrbios de alimenta-ção. Em certas modalidades, o distúrbio de alimentação é hiperfagia, bulimiaou anorexia nervosa. Em certas modalidades, compostos da presente inven-ção são úteis para tratamento de distúrbios gastrointestinais, tais como de-feito de motilidade gastrointestinal ou propulsão intestinal. Compostos dapresente invenção são também úteis na conexão com perda ou controle depeso (por exemplo, redução na caloria ou ingestão alimento, e/ou supressãodo apetite). Tais métodos são particularmente úteis para tratamento de obe-sidade com suas conseqüentes comorbidades incluindo diabetes insípido,diabetes tipo II, doença cardiovascular, hipertensão, hiperlipidemia, acidentevascular cerebral, osteoartrite, apnéia do sono, doença da vesícula biliar,gota, alguns cânceres, alguma infertilidade, e mortalidade precoce.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção sãoadministrados em combinação com um ou mais agentes antiobesidade. Taisantiobesidade agentes são conhecidos na técnica e incluem inibidores desecreção de apolipoproteína-B/proteína de transferência de triglicerídeo mi-crossômico (apo-B/MTP), inibidores de desidrogenase-1 desteróide de 11(3-hidróxi (11(p-HSD tipo 1), PYY3.36 e análogos destes, agonistas de MCR-4,agonistas de colecistocinina-A (CCK-A), inibidores de recaptação de mono-amina (tais como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de re-ceptor adrenérgico R3, agonistas de dopamina (tais como bromocriptina),análogos de receptor de hormônio estimulante de melanócito, antagonistasde receptor de canabinóide 1 (por exemplo, rimonabante), antagonistas dehormônio de concentração de melanina, leptinas (a proteína de OB), análo-gos de leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de galanina,inibidores de lipase (tais como tetraidrolipstatina, isto é orlistat), agentes ano-réticos (tais como um agonista de bombesina), antagonistas de receptor deNeuropeptídeo-Y, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona ou umanálogo destes, agonistas ou antagonistas de receptor de glicocorticóide,antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteína de ligação deurocortina, agonistas de receptor de peptídeo-1 do tipo glucagon, fatoresneurotróficos ciliares (tais como AxokineTA), proteínas relacionadas com agu-ti humano (AGRP), antagonistas de receptor de grelina, antagonistas de re-ceptor de histamina 3 ou agonistas inversos, e agonistas de receptor de neu-romedina U.
Em outras modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um agente antiobesidade selecionado deorlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, rimonabante, pseudo-efedrina, PYY3.36 ou um análogo destes, e 2-oxo-N-(5-feniipirazinil)spiro-[isobenzofuran-1(3H),4-piperidina]-í-carboxamida. De acordo com outro as-pecto da invenção, um composto da presente invenção é administrado emcombinação com um agente antiobesidade em conjunção com tratamentostípicos para obesidade tais como exercícios e uma dieta sensível.
De acordo com outra modalidade, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes para trata-mento diabetes e associados condições. Em certas modalidades, um com-posto da presente invenção é administrado em combinação com um ou maistais agentes incluindo insulina e análogos de insulina (por exemplo, LysProinsulina); GLP-1 (7-37) (insulinaotropina) e GLP-1 (7-36)-NH2; sulfoniluréiase análogos destes: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida,acetoexamida, Glypizida®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas:metformina, fenformina, buformina; "2-antagonistas e imidazolinas: midagli-zol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano; outros secreta-gogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (piogli-tazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); inibi-dores de oxidação de ácido graxo: clomoxir, etomoxir; inibidores de glicosi-dase: acarbose, miglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25,637, camiglibose,MDL-73,945; 13-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114,CL 316,243; ou inibidores de fosfodiesterase: L-386,398.
Em outras modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais agentes de diminuição delipídio: benfluçrex: vanadato e complexos de vanádio (por exemplo, Nagii-van®) e complexos de peroxovanádio; antagonistas de amilina; antagonistasde glucagon; inibidores de gliconeogênese; análogos de somatostatina; a-gentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Sy-mlin" ), AG 2993, nateglinida, inibidores de aldose redutase (por exemplo,zopolrestat), inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de sorbitol desi-drogenase, inibidores de trocador tipo 1 (NNE-1) de sódio-hidrogênio e/ouinibidores de biossíntese de colesterol ou inibidores de absorção de coleste-rol, especialmente um inibidor de HMG-CoA redutase, ou um inibidor deHMG-CoA sintase, ou um inibidor de HMG-CoA redutase ou expressão degene de sintase, um inibidor de CETP, um sequestrante de ácido de bile, umfibrato, um inibidor de ACAT, um inibidor de esqualeno sintetase, ou um an-tioxidante. Em outras modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais compostos de ocorrência na-tural que age para diminuir os níveis de colesterol do plasma. Tais compos-tos de ocorrência natural são comumente referidos como nutracêuticos ena.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção sãoúteis para indução, assistência ou manutenção de controle de bexiga dese-jável em um mamífero. Os métodos são particularmente úteis para tratamen-to de um mamífero que esteja sofrendo ou suscetível à instabilidade de be-xiga ou incontinência urinaria. Métodos inventivos incluem prevenção, trata-mento ou inibição de condições urinárias relacionadas à bexiga e instabilida-de de bexiga, incluindo instabilidade de bexiga idiopática, enurese noturna,noctúria, disfunção de esvaziamento e incontinência urinaria (incluindo, porexemplo, incontinência por estresse, incontinência de urgência, e/ou inconti-nência mista). Também tratável ou evitável através de administração de umcomposto desta invenção é instabilidade de bexiga secundária à hipertrofiade próstata, quando é um método para realce do tônus uretral e redução deindesejável vazamento de urina até em uma pessoa normalmente sadia. Porexemplo, os métodos inventivos são aplicáveis para aliviar vazamento deurina freqüentemente ocorrendo em mulheres durante o primeiro ano depoisdo parto.
Em outras modalidades, os presentes compostos são úteis paratratamento de retenção de urina ou dissinergia de esfinctor de detrusor. Pa-cientes sofrendo de retenção de urina incluem aqueles sofrendo de lesõesda medula espinhal ou pacientes machos com hiperplasia prostática benig-na.
De acordo com a presente invenção, uns compostos da presenteinvenção são também úteis na promoção do atraso temporário de urinaçãoquando desejável. Tais compostos podem ser utilizados de acordo com apresente invenção para estabilizar a bexiga em qualquer contexto aplicável.
Métodos inventivos por esse motivo podem ser utilizados para permitir umrecipiente controlar a urgência e freqüência de urinação.Em algumas modalidades da invenção, compostos da presenteinvenção são administrados a um mamífero com necessidade destes para otratamento, prevenção, inibição e/ou melhora de incontinência urinaria deurgência (também conhecido como instabilidade de bexiga, bexiga neurogê-nica, disfunção de esvaziamento, bexiga hiperativa, superatividade de detru-sor, hiper-reflexia de detrusor ou bexiga não inibida) ou incontinência urinariamista. Usos inventivos incluem, mas não são limitados a, aqueles para ativi-dades e instabilidades de bexiga nas quais a urgência urinaria é associadacom prostatite, hipertrofia prostática, cistite intersticial, infecções de trato uri-nário ou vaginite. Os métodos desta invenção podem também ser usadospara auxiliar na inibição ou correção das condições de Síndrome de Fre-qüência-Urgência, e bexiga preguiçosa, também conhecida como síndromede esvaziamento freqüente.
Compostos da presente invenção podem também ser usadospara tratar, prevenir, inibir, ou limitar a incontinência urinaria, instabilidadeurinaria ou urgência urinaria associada com ou resultante de administraçõesde outras medicações, incluindo diuréticos, antagonistas vasopressina, a-gentes anticolinérgicos, sedativos ou agentes hipnóticos, narcóticos, agonis-tas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos, ou bloqueadores decanal de Cálcio.
Compostos da presente invenção são úteis para indução ou as-sistência no controle de bexiga urinário ou prevenção ou tratamento das do-enças descritas aqui em seres humanos com necessidade de tais alívio, in-cluindo usos adultos e pediatricos. Eles podem também ser utilizados paraaplicações veterinárias, particularmente incluindo métodos de controle debexiga canino e felino. Se desejado, os métodos aqui podem também serusados com animais de fazenda, tais como raças ovinas, bovinas, porcinas eeqüinas.
De acordo com a presente invenção, compostos da presenteinvenção podem ser administrados sozinhos para modular atividade de bexi-ga, ou alternativamente podem ser administrados em combinação com (sejasimultaneamente ou seqüencialmente) um ou mais outros agentes farma-cêuticos úteis na modulação de atividade de bexiga. Alternativamente ouadicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser administra-dos em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos úteis notratamento ou prevenção de um ou mais outros sintomas, distúrbios, ou do-enças sofridos pelo indivíduo com necessidade de modulação de atividadede bexiga.
Outros agentes farmacêuticos úteis na modulação de atividadede bexiga, e particularmente para tratamento, prevenção, inibição, e/ou me-lhora de incontinência urinaria, incluem, por exemplo, acetato de desmo-pressina (disponível como Spray Nasal DDAVP® e comprimidos DDAVP®de Aventis Pharmaceuticals), assim como um tubo rinal de acetato de des-mopressina (disponível por Ferring Pharmaceuticals Inc.). Outros produtosincluem, por exemplo, tartrato de tolterodina (disponível como comprimidosDetroltm de Pharmacia & Upjohn), cloreto de oxibutinina (disponível na for-ma de comprimidos e xarope Ditropan® e comprimidos de liberação estendi-da Ditropan XL® de ALZA Pharmaceuticals), brometo de propantalina (dis-ponível na forma de comprimido de Roxane Laboratories, Inc.), hiosciaminae sulfato de hiosciamina (disponíveis, respectivamente, como comprimidosCystopaz® e cápsulas de liberação com o tempo Cystopaz-M® de PolyMe-dica Pharmaceuticals (U.S.A.), Inc.), hidrobrometo de hiosciamina, HCI deflavoxato (disponível em comprimidos de 100 mg Urispas® de ALZA Phar-maceuticals), HCI de imipramina (disponível em comprimidos de 10 mg, 25mg e 50 mg de Geneva Pharmaceuticals, Inc.), fenilpropanolamina, HCI demidodrina (disponível em comprimidos de 2,5 mg e 5 mg Proamatine® deShire US Inc.), HCI de fenoxibenzamina (disponível como Dibenziline® cáp-sulas de WelISpring Pharmaceuticals Corporation), e HCI de prazosin (dis-ponível em cápsulas Minipress® de Pfizer Inc.). Cada um destes medica-mentos pode ser administrado nas quantidades e regimes farmaceuticamen-te eficazes conhecidos na técnica, incluindo aqueles listados na Physicians'Desk Reference, 55 Edição, 2001, publicada por Medicai Economics Com-pany, Inc. em Monvale, NJ 07645-1742, as porções relevantes dos quais sãoincorporados aqui através de referência.Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modu-lar atividade de bexiga incluem, por exemplo, outros reguladores do receptorde 5HT2c- Por exemplo, Pedido de Patente dos Estados Unidos2004/0235856 (previamente incorporado aqui através de referência em suatotalidade) descreve uma variedade de moduladores de receptor de 5HT2cque são úteis de acordo com a prática da presente invenção. Agonistas de5HT2c adicional são exemplificados em Bishop e outros, Expert Opin. Ther.Patente 13:1691 a 1705, 2003, os conteúdos completos dos quais são incor-porados aqui através de referência.
Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modu-lar atividade de bexiga incluem, por exemplo, moduladores de um ou maiscanais de potássio de KCNQ. Em algumas modalidades da presente inven-ção, compostos da presente invenção são administrados em conjunção comum ou mais agonistas de KCNQ 2/3 ou KCNQ3/5. Tais moduladores deKCNQ incluem, por exemplo, compostos descritos na Patente dos EstadosUnidos n9 5.384.330 e aqueles descritos na Patente dos Estados UnidosNúmero 5.565.483, assim como aqueles descritos no Pedido de Patente dosEstados Unidos n- 2002/0183395; e Pedido de Patente dos Estados UnidosNúmero 2004/0029949. Os conteúdos completos de cada uma destas paten-tes e pedidos^de patente são incorporados aqui através de referência. Emalgumas modalidades da presente invenção, compostos da presente inven-ção são administrados com retigabina.
Em algumas modalidades da presente invenção, compostos dapresente invenção são administrados em conjunção com um ou mais com-postos os quais agem como agonistas de vasopressina incluindo, mas nãolimitado àqueles descritos na Patente dos Estados Unidos n2 6.194.407(Failli e outros), Patente dos Estados Unidos ne 6.090.803 (Failli e outros),Patente dos Estados Unidos No. 6.096.736 (Ogawa e outros), e Patente dosEstados Unidos ne 6.096.735 (Ogawa e outros).
Em geral, freqüentemente será desejável de acordo com a pre-sente invenção administrar um ou mais compostos da presente invenção emconjunção com um ou mais agonistas de receptor alfa-adrenérgico e/ou umou mais outros fármacos simpatomiméticos.
De acordo com a presente invenção, Compostos de acordo coma fórmula I podem ser usados para tratar, prevenir, ou aliviar dependência,abstinência, ou sintomas destes para qualquer de uma variedade de subs-tâncias incluindo, por exemplo, substâncias recreacionais (por exemplo, ál-cool, tabaco [por exemplo, nicotina]), agentes farmacológicos (por exemplo,liberadores de dor [por exemplo, Vicodin®, Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Per-codan®, Tilox®, hidrocodona, oxicontin®, metadona, Tramadol, etc], tranqüili-zantes, estimulantes, ou sedativos), e droga ilícitas (por exemplo, maconha,heroína, cocaína, ecstasy, LSD, PCP, metanfetamina, etc).
O termo "abuso de substância", tal como usado aqui, pode serdefinido com referência a critérios apresentados no Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders, 4ã Ed. (1994) ("DSM-IV"), o qual foi preparadopela Task Force on Nomenclatura and Statistics of the American PsychiatricAssociation. Um aspecto de abuso de substância é um padrão mal-adaptável de uso de substância manifestado por conseqüências adversasrecorrentes e significantes relacionadas ao uso repetido de substâncias. Talcomo recitado no DSM-IV, abuso de substância é definido como padrão mal-adaptável de abuso de substância levando ao comprometimento ou dificul-dade clinicamente significante, tal como manifestado por um (ou mais) dosseguintes, ocorrendo dentro de um período de 12 meses: (1) uso de subs-tância recorrente resultante em uma insuficiência para cumprir obrigações depapel principal no trabalho, escola, ou casa; (2) uso de substância recorrenteem situações nas quais ele é fisicamente arriscado; (3) recorrentes proble-mas legais relacionados à substância; e (4) uso de substância continuado adespeito de possuir problemas sociais ou interpessoais persistentes ou re-correntes causados ou exacerbados pelos efeitos da substância. Além disso,o DSM-IV requer que os sintomas de abuso de substância não alcancem oscritérios para dependência de substância.
O termo "dependência de substância", tal como usado aqui, po-de ser definido com referência a critérios apresentados no Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders, 4ã Ed. (1994) ("DSM-IV"), o qual foipreparado pelo Task Force on Nomenclature and Statistics of the AmericanPsychiatric Association. Os critérios para dependência de substância apre-sentados em DSM-IV é um padrão de uso de substância, levando a com-prometimento ou dificuldade clinicamente significante tal como manifestadopor pelo menos três selecionados do seguinte grupo, ocorrendo em qualquertempo dentro do mesmo período de doze meses: (1) tolerância tal como de-finido por ou (a) uma necessidade por quantidades substancialmente au-mentadas da substância para obter o efeito desejado; ou (b) efeito substan-cialmente diminuído com uso continuado da mesma quantidade da substân-cia; (2) abstinência, tal como demonstrado por ou (a) a síndrome de absti-nência característica para a substância específica; ou (b) o mesmo, ou umasubstância intimamente relacionada é deixada liberar ou evitar sintomas deabstinência; (3) a substância é freqüentemente tomada em quantidadesmaiores ou durante um período mais longo e então é incluída; (4) há um de-sejo persistente ou mal-sucedido de esforços para cortar ou controlar uso desubstância; (5) uma grande parte do tempo é passada em atividades paraobter a substância, usar a substância, ou recuperar-se de seus efeitos; (6)atividades sociais, ocupacionais ou recreacionais importantes são paradasou reduzidas por causa do uso da substância; e (7) o uso de substância écontinuado a despeito de conhecimento de possuir um problema físico oupsicológico persistente ou recorrente que é provável ter sido causado ou e-xacerbado pela substância. Dependência de substância pode ser com de-pendência fisiológica; que é evidência de tolerância ou abstinência estarpresente, ou sem dependência fisiológica, onde nenhuma evidência de tole-rância ou abstinência está presente. Quatro das condições apresentadas emDSM-IV incluem remissão. Estes tipos de remissão são com base no interva-lo de tempo que passou depois da cessação de dependências e que nessesentido é presença continuada de um ou mais dos sintomas incluídos noscritérios para dependências.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção sãoúteis para tratamento de alcoolismo (por exemplo, abuso, vício e/ou depen-dência de álcool incluindo tratamento para abstinência, redução de ânsia eprevenção de recaída de ingestão de álcool) e/ou abuso de tabaco (por e-xemplo, vício de fumo, cessação e/ou dependência incluindo tratamento pa-ra redução de ânsia e prevenção de recaída de fumo de tabaco).
Na avaliação de abuso de substância de acordo com a presenteinvenção, referência pode ser feita, por exemplo, ao National Survey on DrugUse and Health (NSDUH), a qual obtém informação em nove diferentes ca-tegorias de uso de droga ilícita: maconha, cocaína, heroína, alucinógenos,inalantes, e uso não médico de liberadores de dor do tipo prescrição, tran-qüilizantes, estimulantes, e sedativos. Nestas categorias, haxixe é incluídocom maconha, e craque é considerado uma forma de cocaína. Diversos far-macos são agrupados sob a categoria alucinógena, incluindo LSD, PCP,peyote, mescalina, cogumelos, e "Êxtase" (MDMA). Inalantes incluem umavariedade de substâncias, tais como nitrito de amila, fluidos de limpeza, ga-solina, tinta, e cola. As quatro categorias de farmacos do tipo prescrição (li-beradores de dor, tranqüilizantes, estimulantes, e sedativos) abrangem nu-merosos farmacos disponíveis por prescrições e algumas vezes ilegalmente"na rua". Metanfetamina é considerada um tipo de estimulante. Entrevistadossão questionados relatar apenas usos de farmacos que não foram prescritospara eles ou farmacos que eles empregaram apenas pela experiência ousensação a eles causada. Farmacos sem receita e usos legitimados de far-macos de prescrição não são incluídos. Relatos de NSDUH combinam osquatro grupos de fármaco do tipo prescrição em uma categoria referida co-mo "quaisquer psicoterapêuticos".
O NSDUH categoriza abuso de álcool por uso de questões sobrea freqüência do consumo de bebidas alcoólicas, tais como cerveja, vinho,uísque, conhaque, e drinques mistos. Uma extensiva lista de exemplos dostipos de bebidas abrangidas é dada a respondents antes da administraçãoda questão. Um "drinque" é definido como uma lata ou garrafa de cerveja,um copo de vinho ou um refresco de vinho, uma dose de licor, ou um drin-que misturado com licor nele. Momentos quando o entrevistado apenas teveuma prova ou duas de um drinque não são considerados como consumo.
Para este relato, estimativas para a prevalência de uso de álcool são relata-das primariamente em três níveis definidos para ambos os machos e fêmease para todas as idades como segue:
Uso real - pelo menos um drinque no curso de 30 dias (incluibebedeira e uso pesado).
Uso de bebedeira - Cinco ou mais drinques na mesma ocasiãopelo menos uma vez no curso de 30 dias (inclui uso pesado).
Uso pesado - Cinco ou mais drinques na mesma ocasião empelo menos 5 dias diferentes no curso de 30 dias.
O NSDUH também caracteriza o uso de produtos de tabaco, in-cluindo cigarros, tabaco de mascar, rapé, charutos, e tabaco de cachimbo.Para propósitos analíticos, dados para tabaco de mascar e rapé são combi-nados como "tabaco sem fumaça". Uso de cigarro é definido como fumo de"parte ou a totalidade de um cigarro". Questões para determinar dependên-cia de nicotina entre fumantes de cigarro atuais também são incluídos emNSDUH. A dependência de nicotina é com base em critérios da Escala deSíndrome de Dependência de Nicotina (NDSS) ou o Teste Fagerstrom deDependência de Nicotina (FTND).
Em outras modalidades, compostos da presente invenção sãoúteis para tratamento de abstinência de vício de fármaco incluindo vício ànicotina, álcoçl, e outras substâncias de abuso. Indivíduos freqüentementesofrem os sintomas de abstinência de nicotina como uma conseqüência douso descontinuado de tabaco em qualquer forma, incluindo, mas não limita-do a fumo de cigarro, charuto, ou tabaco de cachimbo, ou a ingestão oral ouintranasal de tabaco ou tabaco de mascar. Tal tabaco oral ou intranasal in-clui, mas não é limitado a rapé e tabaco de mascar. A cessação de uso denicotina ou redução na quantidade do uso de nicotina, é freqüentemente se-guido dentro de 24 horas por sintomas incluindo humor depressivo disfórico;insensatez; insônia; irritabilidade, frustração ou ira; ansiedade; tremor nervo-so; dificuldade de concentração; agitação; taxa do coração diminuída; apetiteaumentado ou ganho de peso; e a ânsia por tabaco ou nicotina. Estes sin-tomas freqüentemente causam dificuldade ou comprometimento clinicamen-te significante em áreas sociais, ocupacionais, ou outras importantes de fun-cionamento.
A descontinuação ou redução na administração de um opióide,tipicamente auto-administração, através de injeção ou oralmente, através defumagem ou ingestão intranasal, freqüentemente resulta na presença deuma condição de abstinência de opióide característica. Esta condição deabstinência pode também ser precipitada por administração de um opióidede antagonista tal como naloxona ou naltrexona depois de uso de opióide. Aabstinência de opióide é caracterizada por sintomas que são geralmente o-postos aos efeitos de agonista de opióide. Estes sintomas de abstinênciapodem incluir ansiedade; agitação; dores musculares, freqüentemente nascostas e pernas; ânsia por opióides; irritabilidade e sensibilidade aumentadaa dor; humor disfórico; náusea ou vômito; lacrimação; rinorréia; dilataçãopapilar; piloereção; sudorese; diarréia; bocejo; febre; e insônia. Quando adependência é em opióides de ação curta, tais como heroína, sintomas deabstinência geralmente ocorrem dentro de 6 a 24 horas depois da última do-se, enquanto com opióides de ação mais longa, tais como metadona, os sin-tomas podem levar 2 a 4 dias para aparecer. Estes sintomas freqüentementecausam dificuldade clinicamente significante ou comprometimento em áreassociais, ocupacionais ou outras importantes de atividade. A presente inven-ção é mais preferivelmente usada para aliviar um ou mais sintomas atribuí-dos à abstinência de opióide quando tais sintomas não são devido a umacondição médica geral e não são mais responsáveis por outro distúrbio mé-dico.
A descontinuação ou redução no uso de etanol (bebidas conten-do etanol) resulta no início de condições de abstinência de etanol. Condi-ções de abstinência de etanol são caracterizadas por sintomas que come-çam quando concentrações sangüíneas de etanol declinam bruscamente,dentro de 4 a 12 horas depois que o uso de etanol foi parado ou reduzido.
Estes sintomas de abstinência de etanol incluem ânsia por etanol; hiperativi-dade autônoma (tal como sudorese ou taxa de pulso maior do que 100);tremor de mão; insônia; náusea; vômito; alucinações ou ilusões visuais, tá-teis, ou auditivas passageiras; agitação psicomotora; ansiedade; e crisesepilépticas de grande mal. Estes sintomas freqüentemente causam dificul-dade ou comprometimento clinicamente significante em áreas sociais, ocu-pacionais, ou outras importantes de atividade. A presente invenção é maispreferivelmente usada para aliviar um ou mais sintomas atribuídos à absti-nência de etanol quando tais sintomas não são devido a uma condição mé-dica geral e não são mais responsáveis por outro distúrbio médico.
De acordo com outra modalidade, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes úteis paratratamento de abuso de substância. Em certas modalidades, um compostoda presente invenção é administrado em combinação com um ou mais agen-tes para tratar abuso de tabaco. Tais agentes incluem agonistas parciais dereceptor de nicotina hipocloreto de bupropiona (Zyban®) e terapias de substi-tuição de nicotina.
De acordo com também outra modalidade, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratar alcoolismo, tais como antagonistas de opióide (por exemplo, nal-trexona, ReVia®), nalmefeno, disulfiram (Antabuso®), e acamprosato (Cam-pral®).
Em certas modalidades, um composto é administrado em com-binação com um ou mais agentes para redução de sintomas de abstinênciade álcool tais como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina, carba-mazepina, pregabalina, e gabapentina (Neurontin®). Em outras modalidadesda invenção, terapia utilizando compostos da presente invenção é adminis-trada concomitantemente com, em conexão com, e/ou subseqüente a umprograma educacional e/ou modificação comportamental para realçar absti-nência continuada de dependência de substância ou abuso. O método dapresente invenção pode ser particularmente útil no tratamento de sintomasde abstinência freqüentemente observados na reabilitação ou outros pro-gramas de tratamento. Por esse motivo, os programas podem ser mais efi-cazes por focalização nas metas de modificação educacional e comporta-mental, também reduzindo a incidência de não conclusão do programa.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção sãoúteis para tratamento de um ou mais distúrbios de déficit intelectual compre-endendo administração de um composto da presente invenção. Em outrasmodalidades, tais distúrbios de déficit intelectual incluem demência, tais co-mo demência de envelhecimento, demência vascular, comprometimentocognitivo suave, declínio cognitivo relacionado com a idade, e distúrbio neu-rocognitivo suave; doença de Alzheimer, e déficit de memória, distúrbios dedéficit de atenção (ADD, também conhecido como Distúrbio de Hiperativida-de de Déficit de Atenção ou ADHD) em tanto criança quanto adultos. Emcertas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamentode ADD e/ou ADHD em um paciente pediátrico compreendendo administra-ção ao referido paciente do Composto de acordo com a fórmula I ou compo-sição farmacêutica destes.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do de tratamento de um ou mais distúrbios de cognição. De acordo cornou-tro aspecto, o distúrbio de cognição é um distúrbio de aprendizado. Tais dis-túrbios de aprendizado são conhecidos na técnica e incluem autismo, disle-xia, síndrome de Asperger, um distúrbio neurobiológico similar ao autismo ecaracterizado por sérios déficits nas versatilidades social e de comunicação;incapacidade de aprendizado específico, um distúrbio em um ou mais dosprocessos psicológicos básicos envolvidos no entendimento ou no uso dalinguagem falada ou escrita, o qual pode manifestar em si próprio em umacapacidade imperfeita para escutar, pensar, falar, ler, escrever, soletrar oupara fazer cálculos matemáticos; disgrafia, um distúrbio que causa dificulda-de com a formação de letras ou escrita dentro de um espaço definido; dis-calculia, um distúrbio que induz a pessoa a possuir problemas fazendo arit-mética e domínio de conceitos matemáticos; dispraxia, um problema com osistema corporal de movimento que interfere com uma capacidade pessoalpara produzir uma resposta física controlada ou coordenada em uma dadasituação; déficit de percepção visual, dificuldade de recebimento e/ou pro-cessamento de informação acurada do sentido da visão, ainda que não hajanada errado com a visão; e déficit de percepção auditiva, dificuldade de re-cebimento de informação acurada através de meios auditivos, mesmo quenão haja nenhum problema com a audição.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece Métodopara tratamento de um ou mais distúrbios de impulsividade (por exemplo,trastorno da personalidade limítrofe), distúrbios de comportamento disrupti-vo, ou distúrbios de controle de impulso. Em certas modalidades, a presenteinvenção fornece Método para tratamento de síndrome de Tourette (TS), umdistúrbio neurológico herdado caracterizado por movimentos corporais repe-tidos e involuntários (tiques) e/ou sons vocais incontroláveis.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece Mé-todo para tratamento de um ou mais vícios comportamentais e distúrbios dovício. Vícios comportamentais e distúrbios do vício resultam da intoxicaçãode alguns sentidos da liberação de substâncias químicas cerebrais (por e-xemplo, serotonina, adrenalina, epinefrina, etc.) durante certas atividades.Tais distúrbios são conhecidos na técnica e incluem jogo, vício de sexo, dis-túrbios de alimentação, vício em gastar, ódio/ira, vício em trabalho, vício emexercícios, vícios empregando risco, e perfeccionismo para designar alguns.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais agentes de melhoramentocognitivos. Tais agentes são bem conhecidos na técnica e incluem cloridratode donepezila (Aircept®) e outros inibidores de acetilcolinesterase; galanta-mina, agentes neuroprotetores (por exemplo, memantina); agentes ADD/ADHD (por exemplo, metilfenidato (Ritalin®"), atomoxetina (Strattera®), metil-fenidato, liberação sustentada (Concerta®) e anfetamina/dextroanfetamina(Adderall®).
De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece Mé-todo para tratamento de dísfunção sexual compreendendo administração deum composto da presente invenção. Em certas modalidades, a disfunçãosexual é associada com um distúrbio depressivo. Em outras modalidades, adisfunção sexual é associada com tratamento de um distúrbio através deadministração de um inibidor de recaptação de serotonina. Compostos dapresente invenção são úteis para tratamento de disfunção sexual masculinaou feminina. Tais distúrbios incluem disfunção erétil masculina (MED) e dis-função sexual feminina (FSD), por exemplo, distúrbio de excitação sexualfeminina (FSAD).
Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodopara tratamento de um ou mais distúrbios associados com disfunção sexualincluindo: HSDD, caracterizado por uma deficiência, ou ausência de, fantasi-as sexuais e desejo por atividade sexual; FSAD, caracterizado por uma ina-bilidade persistente ou recorrente para conseguir, ou para manter até a con-clusão da atividade sexual, uma resposta de lubrificação-dilatação adequadade excitamento e sexual; FOD caracterizado por atraso persistente ou recor-rente em, ou ausência de, orgasmo seguinte a uma fase de excitamento se-xual normal; distúrbios de dor Sexual tais como dispareunia e vaginismo; e/ou HSDD caracterizado por uma mulher que não possui nenhum ou poucodesejo de ser sexual, e não possui nenhum ou poucos pensamentos ou fan-tasias sexuais.
De acordo com outra modalidade, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes para trata-mento de disfunção sexual masculina (por exemplo, disfunção erétil mascu-lina). Tais agentes são conhecidos na técnica e incluem um agente dopami-nérgico (por exemplo, agonistas de D2, D3 ou D4 e apomorfina); um NPY(neuropeptídeo Y) (de preferência um inibidor de NPY-1 e/ou NPY-5); umagonista ou modulador de receptor de melanocortina ou realçador de mela-nocortina; um inibidor de NEP; um inibidor de PDE (de preferência, um inibi-dor de PDE-5 de cGMP); um antagonista ou modulador de receptor de bom-besina, e um inibidor de endopeptidase secretada solúvel (SEPi). Em certasmodalidades, um composto da presente invenção é administrado em combi-nação com um ou mais agentes para tratamento de disfunção sexual mascu-lina tais como alprostadila ou sildenafila.
De acordo com também outra modalidade, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratamento de disfunção sexual feminina. Tais agentes são conhecidosna técnica e incluem moduladores de receptor de estrogênio (por exemplo,agonistas de estrogênio e/ou antagonistas de estrogênio); agentes de substi-tuição de testosterona, testosternona (Tostrelle), diidrotestosterona, desidro-epiandrosterona (DHEA), um implante de testosterona; por exemplo, desi-droandrostendiona, estrogênio, estrogênio, medroxiprogesterona, acetato demedroxiprogesterona (MPA), uma combinação de estrogênio e um agentede terapia de substituição de hormônio de testosterona de metila; Premarin,Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estanel,Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premfase, Preempro,Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolona, um agente dopami-nérgico; por exemplo, apomorfina ou um agonista de D2, D3 ou D2/D3 seleti-vo tal como, pramipexol e Ropirinol, um inibidor de NPY (neuropeptídeo Y);por exemplo, um inibidor de NPY (neuropeptídeo Y) tal como um inibidor deNPY1 ou NPY5, de preferência inibidor de NPY1, um modulador de receptorde melanocortina ou um realçador de melanocortina; por exemplo, melano-tan II, PT-14, PT-141, um inibidor de NEP (endopeptidase neutra); um inibi-dor de PDE (fosfodiesterase); por exemplo, sildenafil, e/ou um modulador dereceptor de bombesina.
De acordo com a presente invenção, compostos da presenteinvenção são úteis para tratamento de qualquer de uma variedade de dife-rentes tipos de dor experimentada por mamíferos, tais como humanos. Porexemplo, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratardor aguda (curta duração) ou dor crônica (regularmente reocorrente ou per-sistente), seja centralizada ou periférica.
Exemplos de dor que pode ser aguda ou crônica e que pode sertratada de acordo com os métodos da presente invenção incluem dor infla-matória, dor musculoesquelética, dor óssea, dor lumbossacral, dor de pes-coço ou dorso superior, dor visceral, dor somática, dor neuropática, dor decâncer, dor causada por lesão ou cirurgia tal como dor de queimadura, oucefaleias tais como enxaquecas ou cefaleias de tensão, ou combinaçõesdestas dores. Alguém versado na técnica reconhecerá que estas dores po-dem sobrepor-se uma à outra. Por exemplo, uma dor causada por inflama-ção pode também ser de natureza visceral ou musculoesquelética.
Em uma modalidade da presente invenção, um ou mais compôs-tos da presente invenção é/são administrado(os) em mamíferos para tratardor crônica tal como dor neuropática associada por exemplo, com dano a oumudanças patológicas nos sistemas nervoso periférico ou Central; dor decâncer; dor visceral associada com por exemplo, a abdominal, pélvica, e/ouregiões perineal ou pancreatite; dor musculoesquelética associada com porexemplo, ao dorso inferior ou superior, espinha, fibromialgia, junta temporo-mandibular, ou síndrome de dor miofascial; dor óssea associada com porexemplo, distúrbios de degeneração óssea ou de junta tais como osteoartri-te, artrite reumatóide, ou estenose espinhal; cefaléias tais enxaqueca ou ce-faléias de tensão; ou dor associada com infecções tais como HIV, anemia decélula falciforme, distúrbios autoimunes, esclerose múltipla, ou inflamação talcomo osteoartrite ou artrite reumatóide.
Em algumas modalidades, os compostos da presente invençãosão usados para tratar dor crônica que é dor neuropática, dor visceral, dormusculoesquelética, dor óssea, cefaléia, dor de câncer ou dor inflamatóriaou combinações destas, de acordo com os métodos descritos aqui. Dor in-flamatória pode ser associada com uma variedade de condições médicastais como osteoartrite, artrite reumatóide, cirurgia, ou lesão. Dor neuropáticapode ser associada com por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia peri-férica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatia lombar ouCervical, fibromialgia, neuralgia glossofaríngea, distrofia simpática de refle-xo, casualgia, síndrome talâmica, avulsão de raiz de nervo, ou dano de ner-vo causado por lesão resultante de sensibilização periférica e/ou central talcomo dor de membro fantasma, distrofia simpática de reflexo ou dor pós-toracotomia, câncer, lesão química, toxinas, deficiências nutricionais, ou in-fecções virais ou bacterianas tais como herpes-zóster ou HIV, ou combina-ções destas. Métodos de tratamento inventivos também incluem tratamentosnos quais a dor neuropática é uma condição secundária a infiltração metas-tática, adipose dolorosa, queimaduras ou condições de dor Central relacio-nada a condições talâmicas.
Dores neuropáticas descritas acima podem também ser, em al-gumas circunstâncias, classificadas como "neuropatias de fibra pequena do-lorosa" tais como neuropatia sensorial dolorida de fibra pequena idiopática,ou "neuropatias de fibra grande dolorida" tais como neuropatia desmilienanteou neuropatia axonal, ou combinações destas. Tais neuropatias são descri-tas em mais detalhes, por exemplo, no J. Mendell e outros, N. Engl. J. Med.2003, 348:1243-1255, o qual é por meio deste incorporado através de refe-rência em sua totalidade.
Em outra modalidade, os compostos úteis na presente invençãopodem ser administrados para inibir totalmente ou parcialmente o desenvol-vimento de uma condição de dor neuropática. Por exemplo, compostos dapresente invenção podem ser administrados a um mamífero que está emrisco de desenvolvimento de uma condição de dor neuropática tal como ummamífero que possui herpes-zóster contraída ou um mamífero que estásendo tratado de câncer.
Em uma modalidade, os compostos úteis na presente invençãopodem ser administrados antes de, ou durante um procedimento cirúrgicopara inibir parcialmente ou totalmente o desenvolvimento de dor associadacom o procedimento cirúrgico.
Tal como mencionado previamente, os métodos da presente in-venção podem ser usados para tratar dor que é de natureza somática e/ouvisceral. Por exemplo, dor somática que pode ser tratada de acordo com osmétodos da presente invenção inclui dor associada com lesão estrutural oude tecido macio experimentada durante cirurgia, procedimentos dentais,queimaduras, ou lesões de corpo traumáticas. Exemplos de dor visceral quepode ser tratada de acordo com os métodos da presente invenção incluemaqueles tipos de dor associada com ou resultante de doenças dos órgãosinternos tais como colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexigairritável, doença de Crohn, tumores (artralgias), reumatológicas, gastrite,pancreatite, infecções dos órgãos, ou distúrbios do trato biliar, ou combina-ções destas. Alguém versado na técnica também reconhecerá que a dor tra-tada de acordo com os métodos da presente invenção podem também estarrelacionadas a condições de hiperalgesia, alodinia, ou ambas. Adicionalmen-te, dor crônica a ser tratada de acordo com a presente invenção pode sercom ou sem sensibilização periférica ou central.
A presente invenção também fornece uso dos compostos dapresente invenção para tratar dores agudas e/ou crônicas associadas comcondições femininas, as quais podem também ser referidas como dor espe-cífica de mulher. Tais tipos de dor incluem aqueles que são sofridos somenteou predominantemente por fêmeas, incluindo dor associada com menstrua-ção, ovulação, gravidez ou parto, aborto espontâneo, gravidez ectópica,menstruação retrógrada, ruptura de um cisto folicular ou Corpus luteum, irri-tação da víscera pélvica, fibróides uterinas, adenomiose, endometriose, in-fecção e inflamação, isquemia de órgão pélvico, obstrução, adesões intra-abdominais, distorção anatômica da víscera pélvica, abscesso ovariano,perda de sustentação pélvica, tumores, congestão pélvica ou dor referentede causas não-ginecológicas.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um um agente de alívio da dor. Exemplosde agentes de alívio da dor que podem ser administrados com compostos dapresente incluem, porém não estão limitados a, analgésicos tais como anal-gésicos não-narcóticos ou analgésicos; agentes antiinflamatórios tais comoagentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), agentes esteróides ouantireumáticos; preparações de hemicrânia tais como agentes de bloqueirobeta adrenérgicos, derivados ergot, ou isometepteno; antidepressivos tricícli-cos tais como amitriptilina, desipramina, ou imipramina; antiepilépticos taiscomo gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato de sódio ou fenito-ína; agonistas qlz, ou inibidores de recaptação seletiva de serotonina / inibi-dores de recaptação selectiva de norepinefrina, ou combinações destes.
Alguém versado na técnica reconhecerá que alguns agentesdescritos aqui agem para aliviar condições múltiplas tais como dor e inflama-ção, enquanto outros agentes podem simplesmente aliviar um sintoma talcomo dor. Um exemplo específico de um agente tendo propriedades múlti-pias é a aspirina, onde a aspirina é antiinflamatória quando dada em doseselevadas, porém em doses menores é simplesmente um analgésico. O a-gente de alívio da dor pode incluir qualquer combinação dos agentes anteri-ormente mencionados, por exemplo, o agente de alívio da dor pode ser umanalgésico não-narcótico em combinação com um analgésico narcótico.
Analgésicos não-narcóticos úteis na prática da presente inven-ção incluem, por exemplo, salicilatos tal como aspirina, ibuprofeno (Motrin®,Advil®), cetoprofeno (Orudis®), naproxen (Naprosyn®), acetaminofeno, indo-metacina ou combinações destes. Exemplos de agenets analgésicos narcó-ticos que podem ser usados em combinação com a presente invenção inclu-em analgésicos opióides tais como fentenila, sufentanila, morfina, hidromor-fona, codeína, oxicodona, buprenorfina ou os sais farmaceuticamente acei-táveis destes ou combinações destes. Exemplos de agentes antiinflamató-rios que podem ser usados em combinação com os compostos da presenteinvenção incluem, porém não limitados à aspirina; ibuprofeno; cetoprofeno;naproxeno; etodolac (Lodine®); inibidores de COX-2 tal como celecoxib (Ce-lebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib (Bextra@), parecoxib, etoricoxib(MK663), deracoxib, 2-(4-etóxi-fenil)-3-(4-metanossulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina, 4-(2-oxo-3-fenil-2,3-diidrooxazol-4-il)benzenossulfonamida, darbu-felona, flosulida, 4-(4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorobenzenossulfona-mida), meloxicam, nimesulida, 1-Metilsulfonil-4-(1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il) benzeno, 4-(1,5-Diidro-6-flúor-7-metóxi-3-(trifluoro-metil)-(2)-benzptiopirano(4,3-c)pirazol-1 -il)benzenossulfonamida, 4,4-dimetil-2-fenil-3-(4-metilsulfonil)fenil)ciclo-butenona, 4-Amino-N-(4-(2-flúor-5-trifluo-rometil)-tiazol-2-il)-benzenossulfonamida, 1-(7-terc-butil-2,3-diidro-3,3-dime-til-5-benzo-furanil)-4-ciclopropilbutan-1-ona, ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis, ésteres ou solvatos; sulindac (Clinoril®); diclofenaco (Voltaren®);piroxicam (Feldene®); diflunisal (Dolobid®), nabumetona (Relefen®), oxapro-zina (Daypro®), indometacina (Indocin®); ou esteróides tais como Pediaped®solução oral de fosfato de sódio de prednisolona, succinato de sódio de me-tilprednisolona Solu-Medrol® para injeção, xarope de prednisolona da marcaPrelone®.
Outros exemplos de agentes antiinflamatórios que podem serusados para tratar dor, por exemplo, associados com artrite reumatóide, de -acordo com a presente invenção incluem naproxen, que é comercialmentedisponível na forma de comprimidos de liberação retardada de EC-Naprosyn®, comprimidos de Naprosyn®, Anaprox® e Anaprox® DS tablets esuspensão de Naprosyn® de Roche Labs, marca de fábrica Celebrex® decomprimidos de celecoxib, marca de fábrica Vioxx® de rofecoxib, marca defábrica Celestone® betametasona, cápsulas de penicolamina da marca defábrica Cupramine®, comprimidos de penicilamina tituláveis da marca de fá-brica Depen®, marca de fábrica Depo-Medrol® de suspensão injetável deacetato de metilprednisolona, comprimidos de leflunomida de Arava®, marcade fábrica Azulfidine EN-tabs® de comprimidos de liberação retardada desulfasalazina, marca de fábrica Feldene® de cápsulas de piroxicam, Cata-flam® de comprimidos de diclofenaco de potássio, Voltaren® comprimidos deliberação retardada de diclofenaco de sódio, Voltaren®-XR comprimidos deliberação prolongada de diclofenaco de sódio, ou Enbrel® produtos de eta-norreceptor.
Exemplos de ainda outros agentes usados para tratar inflama-ções, especialmente artrite reumatóide, incluem imunossupressores tais co-mo marca de fábrica Gengraf® de cápsulas de ciclosporina, solução oral oucápsulas de ciclosporina da marca de fábrica Neoral®, ou injeção IV ou com-primidos de azatioprina da marca de fábrica Imuran®; cápsulas, suspensãooral ou supositórios de indometacina da marca de fábrica Indocin®; sulfatode hidroxicloroquina da marca de fábrica Plaquenil®; ou infliximab recombi-nante para injeção IV de Remicade®; ou compostos de ouro tal como aura-nofina ou injeção de tiomalato de sódio de ouro de Myochrisyine®.
Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para tratar uma ou mais deficiências do sistema nervoso centralassociadas, por exemplo, com trauma, acidente vascular cerebral, e dano àcoluna espinhal, doenças neurodegenerativas ou doenças do CNS tóxicasou infecciosas (por exemplo, encefalite ou meningite), ou doença de Parkin-son. Os compostos da presente invenção podem portanto ser usados paramelhorar ou inibir também degradação de atividade do sistema nervoso cen-tral durante ou após a enfermidade ou trauma em questão. Estão incluídasnestas melhoras a manutenção ou melhora em habilidades motora e de mo-tilidade, controle, coordenação e resistência.
5. Composições farmaceuticamente aceitáveisEm outras modalidades, a invenção refere-se a composiçõescompreendendo pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste, e um ou mais veículos, excipientes, ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Tais composições incluem composições far-macêuticas para tratar ou controlar estados de doença ou condições do sis-tema nervoso central. Em certas modalidades, as composições compreen-dem misturas de um ou mais compostos de acordo com a fórmula I.
Em certas modalidades, a invenção refere-se a composiçõescompreendendo pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste, e um ou mais veículos, excipientes, ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Tais composições são preparadas de acordocom os procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo,aqueles descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, M- edição, ed.Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que éaqui incorporado por referência em sua totalidade. Veículos farmaceutica-mente aceitáveis são aqueles veículos que são compatíveis com os outrosingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis.
0$ compostos de acordo com a fórmula I podem ser administra-dos oralmente ou parenteralmente, puros, ou em combinação com veículosfarmacêuticos convencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir umaou mais substâncias que podem também agir como agentes aromatizantes,lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, deslizantes, au-xiliares de compressão, aglutinantes, agentes de desintegração de compri-mido, ou materiais de encapsulação. Em pós, o veículo é um sólido finamen-te dividido que está em mistura com o ingrediente ativo finamente dividido.
Em comprimidos, o ingrediente ativo é mistuado com um veículo tendo asnecessárias propriedades de compressão em proporções adequadas ecompactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferi-velmente contêm até 99% do ingrediente ativo. Veículos sólidos adequadosincluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúca-res, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão e resinas de trocade íon.
Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções,suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo pode ser dis-solvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável talcomo água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou um óleo ougordura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter outrosaditivos farmacêuticos adequados tais como, por exemplo, solubilizantes,emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes,agentes de suspensão, agentes de espessamento, colores, reguladores deviscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados deveículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particu-larmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados de celulose,preferivelmente solução de carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindoálcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus deri-vados, e óleos (por exemplo, óleo de coco e óleo de amendoim fracionado).Para administração parenteral, o veículo pode também ser um éster oleosotal como oleato de etila e miristato de isopropila. Os veículos líquidos esté-reis podem ser usados em composições em forma líquida estéril para admi-nistração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas podeser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente acei-tável.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou sus-pensões estéreis podem ser administrados, por exemplo, por injeção intra-muscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis podem tam-bém ser administradas intravenosamente. Composições para administraçãooral podem ser em forma líquida ou sólida.
Os compostos de acordo com a fórmula I podem ser administra-dos retalmente ou vaginalmente na forma de um supositório convencional.Para administração por inalação ou insuflação intranasal ou intrabrônquica,os compostos de acordo com a fórmula I podem ser formulados em uma so-lução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode então ser utilizada na formade um aerosol. Os compostos de acordo com a fórmula 1 podem tambémser administrados transdermicamente através do uso de um emplastrotransdérmico contendo o composto ativo e um veículo que é inerte ao com-posto ativo, não é tóxico à pele, e permite a liberação do agente para absor-ção sistêmica na corrente sangüínea através da pele. O veículo pode terqualquer número de formas tais como cremes e ungüentos, pastas, géis, edispositivos oclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser emulsões líquidasou semi-sólidas viscosas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Pastascompreendidas de pós absortivos dispersos em petróleo ou petróleo hidrofí-lico contendo o ingrediente ativo pode também ser adequado. Uma varieda-de de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o ingrediente ativodentro da corrente sangüínea tal como uma membrana semipermeável co-brindo cobrindo um reservatóriocontendo o ingrediente ativo com ou sem umveículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos o-clusivos são conhecidos na literatura.
Preferivelmente a composição farmacêutica é em forma de do-sagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções,suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Em tal forma, a composi-ção é subdividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas doingrediene ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composiçõesempacotadas, por exemplo, pós empacotados, frasconetes, ampolas, serin-gas pré-carregadas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitá-ria pode ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio comprimido, ou podeser o número apropriado de quaisquer tais composições em forma empacotada.
A quantidade do composto de fórmula I fornecida a um pacientevariará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da admi-nistração, tal como a profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a maneirade administração, e os semelhantes. Em aplicações terapêuticas, os com-postos de acordo com a fórmula I são fornecidos a um paciente sofrendo deuma condição em um quantidade suficiente para tratar ou pelo menos parei-almente tratar os sintomas da condição e suas complicações. Uma quanti-dade adequada para realizar isto é uma "quantidade terapeuticamente efi-caz" como descrito previamente aqui. A dosagem a ser usada no tratamentode um caso específico deve ser subjetivamente determinado pelo médicoatendente. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e o tama-nho, idade, e padrão de resposta do paciente. O tratamento de abuso desubstância segue o mesmo método de administração de droga subjetiva soba orientação do médico atendente. Geralmente, uma dose de partida é decerca de 5 mg por dia com aumento gradual na dose diária a cerca de 1000mg por dia, para fornecer o nível de dosagem desejado ao paciente.
6. Combinação com Outros Agentes
Compostos de acordo com a fórmula I podem ser administradossozinhos a fim de tratar vários distúrbios de acordo com a presente inven-ção, ou podem ser combinados com um ou mais outros agentes farmacêuti-cos como aqui descrito. Onde a presente invenção envolve a administraçãode dois ou mais agentes farmacêuticos, os dois ou mais agentes podem seradministrados simultaneamente (tal como individualmente ao mesmo tempo,ou juntos em uma composição farmacêutica), e/ou sucessivamente um como outro. Em geral, o composto de acordo com a fórmula I e o(s) outros agen^te(s) farmacêuticos são administrados de uma maneira de modo que ambosestejam presente no corpo mamífero durante um certo período de tempopara tratar o distúrbio.
Além disso, os dois ou mais agentes farmacêuticos podem serliberados por meio da mesma rotina de administração por diferentes rotinas.
Rotinas desejáveis de administração podem igualmente depender do(s) a-gente(s) particulares escolhidos, muitos dos quais têm rotina(s) de adminis-tração recomendadas conhecidas por aqueles versados na técnica. Por e-xemplo, opióides são geralmente administrados por rotinas de administra-ção, oral, intravenosa, ou intramuscular. Similarmente, como é conhecido natécnica, doses de agentes farmacêuticos em uma composição podem serafetadas pela rotina de administração. Em geral, os agentes farmacêuticospodem ser dosados e administrados de acordo com práticas conhecidas poraqueles versados na técnica tal como aqueles descritos nas referências talcomoa Physicians' Desk Reference, 55§ Edição, 2001, publicada por MedicaiEconomics Co., Inc., Montvale, NJ.
Uma lista mais completa de agentes farmaceuticamente ativos,agentes de alívio da dor, podem ser encontrada na Physicians' Desk Refe-rence, 55§ Edição, 2001, publicada por Medicai Economics Co., Inc., Mont-vale, NJ. Cada destes agentes pode ser administrado em conjunto com umou mais compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção. Para amaioria ou todos estes agentes, dosagens e regimes eficazes recomenda-dos são conhecidos na técnica; muitos podem ser encontrados na acimareferenciada Physicians' Desk Reference, 55â Edição, 2001, publicada porMedicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada apró-fármacos de compostos de acordo com a fórmula I. O termo "pró-fármaco", como aqui usado, significa um composto que é convertível in vivopor métodos metabólicos (por exemplo, por hidrólise) no composto de acor-do com a fórmula I. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técni-ca tal como aqueles descritos, por exemplo, em Bundgaard, (ed.), Design ofProdrugs, Elsevier (1985); Widder, e outro (ed.), Methods in Enzymology,vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, e outro, (ed). "Designand Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development,Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, e outro, Journal of Drug DeliveryReviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 eseq. (1988); e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Sys-tems, American Chemical Society (1975), cada dos quais é pelo presenteincorporado por referência em sua totalidade.
EXEMPLOS
Como representado nos Exemplos abaixo, em certas modalida-des exemplares, compostos são preparados de acordo com os seguintesprocedimentos gerais. Será apreciado que embora os métodos gerais repre-sentem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintesmétodos gerais, em adição aos Esquemas mencionados acima e outros mé-todos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados atodos os compostos e subclasses e espécies de cada destes compostos,como aqui descrito.
Os seguintes exemplos ilustram a produção de compostos re-presentativos desta invenção.
INTERMEDIÁRIO 1
Ester de 8-hidróxi-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolue-no-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 8-formil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (15,4 g, 44 mmols) em cloreto de meti-leno (500 ml_) foi adicionado m-CPBA (máximo de 77%, 17,2 g) em tempera-tura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noi-te. Em seguida a mistura foi extraída com cloreto de metileno e bicarbonatode sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio satu-rado e secada em sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente que foi remo-vido sob vácuo forneceu um óleo bruto. À solução do óleo bruto em metanol(500 ml_) foi adicionado oxido de alumínio básico (50 g) em temperatura am-biente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Emseguida a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e concentra-da sob o vácuo. Cromatografia com cloreto de metileno forneceu 14,2 g(96%) do composto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 2
Éster de 8-(trifluorometianossulfonilóxi)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 8-hidróxi-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (14,2 g, 42 mmols) em cloreto de meti-leno (500 ml_) foi adicionada diisopropiletilamina (13,0 g, 100 mmols) a 0 °C,seguido por anidrido de trifluorometanossulfônico (14,1 g, 50 mmols). A mis-tura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A rea-ção foi refriada bruscamente com água, e extraída com cloreto de metileno.
A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com 2N de HCI, bicarbonatode sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado sob vácuo. Cromatogra-fia com 50% de cloreto de metileno em hexanos forneceu o composto dotítulo 18,1 g (92%) como um sólido branco.
INTERMEDIÁRIO 3
Ester de 8-hidróxi-2-metila -2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de á-cldo (R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 8-formil-2-metil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (3,80 g, 10 mmols) em clo-reto de metileno foi adicionado m-CPBA (máximo de 77%, 6,0 g) em tempe-ratura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. Em seguida a reação foi refriada bruscamente com 10% de sulfito desódio e 10% de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com cloreto demetileno e lavada com água. O solvente que foi removido sob vácuo forne-ceu um óleo bruto. À solução do óleo bruto em metanol foi adicionado hidró-xido de sódio (1,6 g, 40 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. Em seguida a mistura foi neutralizada com ácidoclorídrico concentrado e extraída com cloreto de metileno. A camada orgâni-ca foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Osolvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 20% de acetato de etilaem hexanos forneceu 3,32 g (90%) do composto do título como um sólidobranco: ponto de fusão 81,4-82,6 °C.
Análise elementar para C17H18O6STeoria: C, 58,27 H, 5,18Encontrado: C, 58,42 H, 4,78
INTERMEDIÁRIO 4
Éster de 2-metil-8-trifluorometianossulfonllóxi-2,3-diidrobenzo-[1,4]dio-xin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 8-hidróxi-2-metil-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (3,32 g, 9,5 mmols) emcloreto de metileno (60 ml_) foram adicionados anidrido de trifluorometanos-sulfônico (1,91 mL, 11,3 mmols) e diisopropiletilamina (2,71 ml_, 14,0 mmols)a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 0 °C e 2 horas emtemperatura ambiente. A reação foi refriada bruscamente com água, e extra-ída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, seca-da sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado sob vá-cuo. Cromatografia com 20% de acetato de etila em hexanos forneceu ocomposto do título (4,30 g, 94%) como um óleo incolor.
Análise elementar para Ci8H17F308S2Teoria: C, 44,81 H, 3,55Encontrado: C, 45,15 H, 3,43
INTERMEDIÁRIO 5
Ester de 6-cloro-8-propenil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de áci-do (R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 8-alil-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (3,95 g, 10 mmols) em cloretode metileno (150 ml_) foi adicionado diclorobis(acetonitrila) paládio(ll) (0,52 g, 2mmols). A mistura resultante foi refluxada durante a noite. O solvente foi re-movido sob vácuo. Cromatografia com 5-20% de acetato de etila em hexa-nos forneceu 2,4 g (61%) do composto do título como um óleo amarelo-claro.
INTERMEDIÁRIO 6
Éster de 6-cloro-8-hidróxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido(R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 6-cloro-8-propenil-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (9,4 g, 23,8 mmols) emTHF (180 mL) e água (25 ml_) foram adicionados solução de tetroxido deósmio (4% em água, 5,0 mL) e periodato de sódio (15,3 g, 71,4 mmols) a0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas e despejada emágua gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com água.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A so-lução foi concentrada para fornecer éster de 6-cloro-8-formil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico. Isto foi também tra-tado com m-CPBA (máximo de 77%, 20,0 g) em cloreto de metileno (200mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante anoite e refriada bruscamente com 1:1 de 10% sulfito de sódio em bicarbona-to de sódio saturado. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavadacom água. O solvente que foi removido sob vácuo forneceu um material bru-to como um óleo amarelo-claro. A uma solução do óleo bruto em metanol foiadicionado bicarbonato de sódio (5,0 g, 59,5 mmols) em temperatura ambi-ente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e osolvente foi removido sob vácuo. A mistura foi extraída com acetato de etilae lavada com água. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. Cromato-grafia com 10-40% de acetato de etila em hexanos forneceu 5,9 g (67% por3 etapas) do composto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 7
Ester de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4] dio-xin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 6-cloro-8-hidróxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (5,9 g, 15,9 mmols) emcloreto de metileno (150 ml_) foram adicionados anidrido de trifluorometa-nossulfônico (3,5 ml_, 20,7 mmols), diisopropiletilamina (5,5 ml_, 31,8 mmols)a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24horas. Em seguida a reação foi refriada bruscamente com água gelada eextraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água esecada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sobvácuo. Cromatografia com 5-30% de acetato de etila em hexanos forneceu7,6 g (95%) do composto do título como um sólido branco.
Procedimento geral para gerar derivados de biarila de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de áci-do tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (1,0 eq.) e áci-do borônico de benzeno substituído (2 eq.) em DME-água (4/1) foram adi-cionados tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03 eq.) e carbonato de sódio(2,5 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C até o material de partidater desaparecido. A mistura foi filtrada através da almofada de celita e con-centrada sob vácuo. Cromatografia com 10 % de acetato de etila em hexa-nos forneceu produto como um óleo.
Usando os procedimentos gerais delineados acima, Intermediá-rios 8-41 podem ser preparados.
INTERMEDIÁRIO 8
Ester de 8-(2-clorofenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,235 g, 0,5 mmols) eácido borônico de 2-clorobenzeno, 142 mg (66%) do composto do título foiobtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 9
Éster de 8-(2-fluorofenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) e ácidoborônico de 2-fluorobenzeno, 410 mg (99%) do composto do título foi obtidocomo um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 10
Éster de 8-(2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) e ácidoborônico de 2-metilbenzeno, 350 mg (85%) do composto do título foi obtidocomo um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 11
Éster de 8-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) e ácidoborônico de 2-trifluorometilbenzeno, 440 mg (94%) do composto do título foiobtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 12
Ester de 8-(2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de áci-do tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) e ácidoborônico de 2-metoxibenzeno, 350 mg (82%) do composto do título foi obtidocomo um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 13
Éster de 8-(2,3-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ll-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) e ácidoborônico de 2,3-diclorobenzeno, 350 mg (75%) do composto do título foi ob-tido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRI014
Éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (235 mg, 0,5 mmol) eácido borônicc-de 2,4-diclorobenzeno, 180 mg (77%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 15
Éster de 8-(2,5-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) e ácidoborônico de 2,5-diclorobenzeno, 390 mg (83%) do composto do título foi ob-tido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 16
Éster de 8-(2,3-dimetóxi-fenil)-2>3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidroben-zo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) e ácidoborônico de 2,3-dimetoxibenzeno, 310 mg (68%) do composto do título foiobtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 17
Ester de 8-(2,3-dimetil-fenll)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) eácido borônico de 2,3-dimetilbenzeno, 370 mg (87%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 18
Éster de 8-(2,5-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) eácido borônico de 2,5-dimetilbenzeno, 430 mg (100%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 19
Éster de 8-(2,6-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) eácido borônico de 2,6-dimetilbenzeno, 230 mg (54%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 20
Éster de 8-(2,3-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) eácido borônico de 2,3-difluorobenzeno, 400 mg (92%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 21Ester de 8-(2,4-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) eácido borônico de 2,4-difluorobenzeno, 400 mg (92%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 22
Éster de 8-(2,5-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) eácido borônico de 2,5-difluorobenzeno, 370 mg (85%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 23
Éster de 8-(2-metóxi-5-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 1 mmol) eácido borônico de 2-metóxi-5-clorobenzeno, 460 mg (100%) do produto foiobtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 24
Éster de 2-metil-8-fenil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido(R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 2-metil-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,3 g,0,62 mmol) e ácido borônico de fenila (0,23 g, 1,9 mmol), 0,26 g (100%) docomposto do título foi obtido como um óleo incolor. MS ESI m/e 411,1 [M +H]+
INTERMEDIÁRIO 25
Éster de 8-(2-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 2-metil-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,3 g,0,62 mmol) e ácido borônico de 2-clorobenzeno (0,29 g, 1,9 mmol), 0,27 g(97 %) do composto do título foi obtido como um óleo incolor. MS ESI m/e462,1 [M + NH4]+
INTERMEDIÁRIO 26
Ester de 8-(3-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 2-metil-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,3 g,0,62 mmol) e ácido borônico de 3-clorobenzeno (0,29 g, 1,9 mmol), 0,27 g(100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor. MS ESI m/e445,1 [M + H]+
INTERMEDIÁRIO 27
Éster de 8-(4-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 2-metil-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,3 g,0,62 mmol) e ácido borônico de 4-clorobenzeno (0,29 g, 1,9 mmol), 0,27 g(100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor. MS ESI m/e462,1 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 28
Éster de 8-(2-metóxi-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 2-metil-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,3 g,0,62 mmol) e ácido borônico de 2-metoxibenzeno (0,28 g, 1,9 mmol), 0,28 g(100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor. MS ESI m/e441,1 [M + H]+.
INTERMEDIÁRIO 29
2-Metil-8-tiofen-3-il-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-ilmetilamina de ácido(R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 2-metil-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,3 g,0,62 mmol) e ácido 3-tiofenilborônico (0,24 g, 1,9 mmol) 0,22 g (85%) docomposto do título foi obtido como um óleo incolor. MS ESI m/e 417,1 [M + H]+.
INTERMEDIÁRIO 30
Ester de 8-(2-cloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossul-fonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2-clorobenzeno (0,39 g, 2,5 mmols), o proce-dimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,42 g, 91%)como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 31
Éster de 8-(2-flúor-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2-fluorobenzeno (0,35 g, 2,5 mmols), o pro-cedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,23 g, 52%)como um óleojncolor.
INTERMEDIÁRIO 32
Éster de 8-(2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2-metilbenzeno (0,34 g, 2,5 mmols), o proce-dimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,38 g, 85%)como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 33
Éster de 8-(2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2-metoxibenzeno (0,38 g, 2,5 mmols), o pro-cedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,44 g, 96%)como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 34
Ester de 8-(2-trifluorometil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2-trifluorometilbenzeno (0,47 g, 2,5 mmols), oprocedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,41 g,82%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 35
Éster de 8-(2,3-dimetóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2,3-dimetoxibenzeno (0,45 g, 2,5 mmols), oprocedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,40 g,82%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 36
Éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-me-tila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2,4-diclorobenzeno (0,47 g, 2,5 mmols), oprocedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,36 g,72%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 37
Éster de 8-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 4-cloro-2-metil-benzeno (0,43 g, 2,5 mmols),o procedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,40 g,83%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 38
Ester de 8-(2,4-di-trifluorometil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio-xin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2,4-di-trifluorometilbenzeno (0,64 g, 2,5mmols), o procedimento geral descrito acima forneceu o composto do título(0,42 g, 75%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 39
Éster de 8-(2,5-dicloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-me-tila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2,5-diclorobenzeno (0,47 g, 2,5 mmols), oprocedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,39 g,78%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 40
Éster de 8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-dlidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 5-cloro-2-metoxibenzeno (0,47 g, 2,5 mmols),o procedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,39 g, 81%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 41
Éster de 8-(2,6-dimetil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-me-tila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 6-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,50 g,1,0 mmol) e ácido borônico de 2,6-dimetilbenzeno (0,38 g, 2,5 mmols), oprocedimento geral descrito acima forneceu o composto do título (0,27 g,59%) como um óleo incolor.
Procedimento geral para gerar derivados de azida:
A uma solução de tosilato (INTERMEDIÁRIOS 8-41) (1,0 eq.)em DMF foi adicionada azida de sódio (5 eq.). A mistura de reação foi aque-cida a 70-90 °C durante a noite. A reação foi refriada bruscamente com á-gua. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foilavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente orgâni-co foi removido sob vácuo. Cromatografia com 10-20% de acetato de etilaem hexanos forneceu o produto como um óleo.
Usando os procedimentos gerais delineados acima, INTERME-DIÁRIOS 42-75 podem ser preparados.
INTERMEDIÁRIO 42
2-Azidometll-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (142 mg, 0,33 mmol), 0,1 g (100%) docomposto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 43
2-Azidometll-8-(2-flúor-fenll)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-flúor-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (205 mg, 0,5 mmol), 0,14 g (99%) docomposto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 44
2-Azidometil-8-(2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-metil-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (175 mg, 0,42 mmol), 0,11 g (92%) docomposto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 45
2-Azidometil-8-(2-trifluorometll-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (220 mg, 0,47 mmol), 0,15 g(94%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 46
2-Azidometil-8-(2-metóxi-fenil)-2,3-dlidro-benzo[1,4]dloxlna:
Partindo de éster de 8-(2-metóxi-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4] dio-
xin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (175 mg, 0,41 mmol), 0,13 g(100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 47
2-Azidometil-8-(2,3-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,3-dicloro-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]
dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (175 mg, 0,38 mmol), 0,14 g docomposto do título foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 48
2-Azidometil-8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]
dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (180 mg, 0,39 mmol), 0,13 g(100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 49
2-Azidometil-8-(2,5-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,5-dicloro-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]
dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (185 mg, 0,4 mmol), 0,14 g docomposto do título foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 50
2-Azidometil-8-(2,3-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,3-dimetóxi-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]
dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (155 mg, 0,34 mmol), 0,1 g(90%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 51
2-Azidometil-8-(2,3-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,3-dimetil-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]
dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (185 mg, 0,43 mmol), 0,13 g(100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 52
2-Azidometil-8-(2,5-dimetll-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,5-dimetil-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (215 mg, 0,5 mmol), 0,14 g(93%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 53
2-Azidometil-8-(2,6-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,6-dimetil-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (230 mg, 0,54 mmol), o com-posto do título bruto foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 54
2-Azidometil-8-(2,3-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,3-diflúor-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,46 mmol), 0,15 g(100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 55
2-Azidometil-8-(2,4-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,4-diflúor-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,46 mmol), 0,12 g(85%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 56
2-Azldometil-8-(2,5-diflúor-fenil)-2,3-dildro-benzo[1,4]dioxina: Partindode éster de 8-(2,5-diflúor-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácidotolueno-4-sulfônico (185 mg, 0,42 mmol), 0,12 g (92%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 57
2-Azidometil-8-(2-metóxi-5-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-metóxi-5-cloro-fenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (265 mg, 0,57 mmol), 0,14g (73%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 58
(S)-2-Azidometil-2-metil-8-fenil-2,3-dildro-benzo[1,4]dioxina:Partindo de éster de 8-fenil-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,26 g, 0,63 mmol) e azida desódio (0,20 g, 3,2 mmols), 0,17 g (100%) do composto do título foi obtidocomo um óleo incolor. MS El m/e 281 M+.
INTERMEDIÁRIO 59
(S)-2-Azidometil-8-(2-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,27 g, 0,61 mmol) eazida de sódio (0,20 g, 3,0 mmols), 0,16 g (84%) do composto do título foiobtido como um óleo incolor. MS El m/e 315 M+.
INTERMEDIÁRIO 60
(S)-2-Azldometil-8-(3-cloro-fenil)-2-metll-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(3-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,27 g, 0,61 mmol) eazida de sódio (0,20 g, 3,0 mmols), forneceu o produto desejado, 0,17 g(89%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 315M+.
INTERMEDIÁRIO 61
(S)-2-Azidometil-8-(4-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(4-cloro-fenil)-2-metil-2,3-düdro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,27 g, 0,61 mmol) eazida de sódio (0,20 g, 3,0 mmols), 0,18 g (94%) do composto do título foiobtido como um óleo incolor. MS El m/e 315 M+.
INTERMEDIÁRIO 62
(S)-2-Azidometil-8-(2-metóxl-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:Partindo de éster de 8-(2-metóxi-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,28 g, 0,63 mmol) eazida de sódio (0,21 g, 3,2 mmols), 0,13 g (66%) do composto do título foiobtido como um óleo incolor. MS El m/e 311 M+.
INTERMEDIÁRIO 63
(S)-2-Azidometil-2-metil-8-tiofen-3-ll-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-tiofen-3-il-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,22 g, 0,53 mmol) e azida de sódio(,17 g, 2,6 mmols), 0,13 g (86%) do composto do título foi obtido como um
óleo incolor. MS El m/e 287 M+.
INTERMEDIÁRIO 64
(S)-2-Azidometil-8-(2-cloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxlna:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo
[1,4] dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (420 mg, 0,90 mmol),0,29 g (96%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 65
(S)-2-Azidometil-8-(2-f lúor-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-flúor-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (350 mg, 0,72 mmol), 0,23g (100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 66
(S)-2-Azidometil-8-(2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido ((R)-tolueno-4-sulfônico 380 mg, 0,85 mmol),0,26 g (96%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 67
(S)-2-Azidometll-8-(2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:Partindo de éster de 8-(2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo
[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (440 mg, 0,95 mmol),0,28 g (88%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 68
(S)-2-Azidometil-8-(2-trifluorometil-fenll)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-trifluorometil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (410 mg, 0,82mmol), 0,23 g (76%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 69
(S)-2-Azidpmetil-8-(2,3-dlmetóxi-fenll)-6-cloro-2,3-diidro-benzo [1,4] dio-xina:Partindo de éster de 8-(2,3-dimetóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (400 mg, 0,81mmol), 0,28 g (95%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 70
(S)-2-A2Ídometll-8-(2,4-dicloro-fenil)-6-cloro-2J3-diidro-benzo[1,4] dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (360 mg, 0,72 mmol),0,29 g (92%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 71
(S)-2-Azldometil-8-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-ben2o[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (400 mg, 0,83mmol), 0,29 g (100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 72
(S)-2-Azidometil-8-(2,4-di-trlfluorometil-fenll)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,4-di-trifluorometil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (420 mg,0,74 mmol), 0,33 g (98%) do composto do título foi obtido como um óleo in-color.
INTERMEDIÁRIO 73
(S)-2-Azidometil-8-(2,5-dicloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina:
Partindo de éster de 8-(2,5-dicloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (390 mg, 0,78 mmol),0,28 g (97%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 74
(S)-2-Azidometil-8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (400 mg, 0,81mmol), 0,29 g (98%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 75
(S)-2-Azidometil-8-(2,6-di-metil-fenll)-6-cloro-2,3-diidro-ben2o[1,4] dioxl-na:
Partindo de éster de 8-(2,6-dimetil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (530 mg, 1,15 mmol),0,38 g (100%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 76
2\6'-Dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenila:
A uma solução de 2,6-diclorobromobenzeno (3,5 g, 15,7 mmols)e hidróxido de sódio (3,14 g, 78,5 mmols) em DME-água (2:1) foi adicionadoácido borônico de 5-flúor-2-metoxibenzeno (4,0 g, 23,5 mmols) a 90 °C, se-guido por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,9 g, 0,78 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 90 °C durante a noite e resfriada para temperaturaambiente. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavada com água.O solvente orgânico foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5% de ace-tato de etila em hexanos forneceu 2,62 g (87%) do composto do título comoum óleo incolor. MS El m/e 270 M+.
INTERMEDIÁRIO 77
3-Bromo-2',6'-dlcloro-5-flúor-2-metóxi-bifenila:
A uma solução de 2',6'-dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenila (5,73 g,21 mmols) em ácido acético (100 ml_) foram adicionados pó de ferro (quanti-dade cat.) e bromo (3,3 ml_, 63 mmols) lentamente em temperatura ambien-te. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite. O ácido acéticofoi removido sob vácuo. O resíduo foi lavado com cloreto de metileno e sulfi-te de sódio saturado. A camada orgânica foi combinada e lavada com maissolução de sulfite de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solven-te foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5% de acetato de etila emhexanos forneceu 6,28 g (85%) do composto do título como um óleo amare-lo-claro.
INTERMEDIÁRIO 782',6'-Dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenil-3-carbaldeído:
A uma solução de 3-bromo-2',6'-dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenila(5,5 g, 16 mmols) em tetraidrofurano anidro foi adicionado i-PrMgCI (2,0 Mem hexano, 12 ml_, 24 mmols) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0°Cdurante horas até não mais material de partida estar presente. Em seguida1-formilpiperidina (2,3 ml_, 20,8 mmols) foi introduzida a -30°C. A mistura dereação foi agitada a -30°C a 10°C durante a noite. A reação foi refriada brus-camente com 2N de HCI e extraída com cloreto de metileno. O solvente foiremovido sob vácuo. Cromatografia com 30% de acetato de etila em hexanoforneceu o composto do título, (4,69 g, 99%) como um óleo incolor. MS Elm/e 298 M+;
Análise elementar para C14H9FO2CI2Teoria: C, 56,21 H, 3,03Encontrado: C, 55,90 H, 3,03
INTERMEDIÁRIO 79
2',6'-Dlcloro-5-flúor-2-metóxi-bifenil-3-ol:
A uma solução de 2\6'-dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenil-3-carbal-deído (2,35 g, 7,8 mmols) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado m-CPBA (máximo de 77%, 4,2 g) lentamente em temperatura ambiente. A mis-tura de reaçãqfoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólidobranco foi filtrado. A mistura de reação foi refriada bruscamente com 10% desulfito de sódio e 10% de bicarbonato de sódio a 0°C e extraída com cloretode metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobresulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer omaterial bruto como um óleo amarelo-claro. A uma solução do material brutoem metanol foi adicionado hidróxido de sódio (1,25 g, 31,2 mmols) a 0°C. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, emseguida despejada em água gelada. A mistura foi neutralizada com ácidoclorídrico concentrado, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno elavada com água. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com30% de acetato de etila em hexanos forneceu 1,38 g (79%) do composto dotítulo como um sólido branco; ponto de fusão 65-67°C. MS ESI m/e 285,0[M-H]'
Análise elementar para C13HgF02Cl2Teoria: C, 54,38 H, 3,16Encontrado: C, 54,15 H, 3,03
INTERMEDIÁRIO 80
(R)-2-(2',6'-Dicloro-5-flúor-2-metóxi-blfenil-3-iloximetil)-oxirano:
A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 0,62 g, 15,4 mmols)em DMF foi adicionado 2',6'-dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenil-3-ol (2,95 g, 10,2mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. Em seguida uma solução do tosilato de (R)-(-)-glidicila (4,7 g, 20,4mmols) em DMF foi introduzida em temperatura ambiente. A mistura resul-tante foi aquecida a 100 °C durante a noite e despejada em água gelada. Amistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavadacom água e secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foiremovido sob vácuo. Cromatografia com 20% de acetato de etila em hexa-nos forneceu 2,73 g (77%) do composto do título como um óleo incolor. [a] =-13,2° (c 1% de solução, MeOH); HRMS ESI m/e 360,0573 (M + NH4)+
INTERMEDIÁRIO 81
(S)-3-(3-Bromo-2-hidróxi-propóxl)-2',6'-dicloro-5-flúor-bifenil-2-ol (81-1);
Ester de 1-bromometil-2-(2',6'-dicloro-5-flúor-2-hldróxi-bifenil-3-ilóxi)-etila de ácido (S)-acético (81-2):
Uma solução de (R)-2-(2\6'-dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenil-3-iloximetil)-oxirano (0,42 g 1,2 mmol) em 33% de HBr em ácido acético (15ml_) foi aquecida a 65 °C durante 1 hora. A mistura foi despejada em águagelada e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavadacom água e secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente orgânico foiremovido sob vácuo. Cromatografia com 20-60% de acetato de etila em he-xanos forneceu 0,3 g (60%) do composto do título (54-1), HRMS ESI m/e425,9678 [M + NH4]+; e 0,22 (39%) do produto (54-2), HRMS ESI m/e467,9789 [M + NH4]+ como óleos incolores.
INTERMEDIÁRIO 82
(S)-[8-(2,6-Diclorofenil)-6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dloxin-2-il]-metanol:A uma mistura de solução de (S)-3-(3-bromo-2-hidróxi-propóxi)-2',6'-dicloro-5-flúor-bifenil-2-ol (0,3g) e éster de 1-bromometil-2-(2',6'-dicloro-5-flúor-2-hidróxi-bifenil-3-ilóxi)-etila de ácido (S)-acético (0,22 g) em metanol(30 ml_) a 0°C foi adicionado 2,5 N de NaOH (10 ml_). A mistura resultantefoi agitada a 0°C durante 1 hora. Em seguida a mistura foi extraída com clo-reto de metileno e lavada com água. O solvente foi removido sob vácuo.Cromatografia com 20-60% de acetato de etila em hexanos forneceu 0,36 gdo composto do título como um óleo incolor. HRMS El m/e 328,0056 M+;[a] = + 31,6o (c 1% de solução em metanol).
INTERMEDIÁRIO 83
Éster de 8-(2,6-dlclorofenil)-6-flúor-2,3-dildro-benzo[1,4]dloxin-2-il-meti-la de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de (S)-[8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metanol (1,38 g, 4,2 mmols) em cloreto de metileno (60ml_) foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (1,2 g, 6,3 mmols), dii-sopropiletilamina (2,2 mL, 12,6 mmols) e DMAP (quantidade catalítica) emtemperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 24 horas. Em seguida a reação foi refriada bruscamente comágua gelada e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi la-vada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solventefoi removido sob vácuo. Cromatografia com 10-40% de acetato de etila emhexanos forneceu 1,78 g (88%) do composto do título como um óleo incolorespesso. HRMS ESI m/e 500,0505 [M + NH4]+; [a] = + 33,26 (c 6,4 mg em0,7 mL de metanol).
INTERMEDIÁRIO 84
(S)-2-Azidometil-8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
A uma solução de éster de 8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,40 g, 0,83mmol) em DMF foi adicionado azida de sódio (0,27 g, 4,1 mmols) em tempe-ratura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante a noite. Amistura de reação foi despejada em água e extraída com cloreto de metile-no. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódioanidro e filtrada. O solvente foi removido. Cromatografia com 0-30% de ace-tato de etila em hexanos forneceu 0,26 g (89%) do composto do título comoum óleo incolor. HRMS El m/e 353,0125 M+; [a] = + 39,4° (c 1% de soluçãoem metanol).
INTERMEDIÁRIO 85
2',6'-Dicloro-2-metóxi-blfenila:
A uma solução de brometo de 2,6-diclorobenzeno (22,9 g, 87mmols) e hidróxido de sódio (10,1 g, 0,22 mol) em DME-água (2:1) foi adi-cionado ácido borônico de 2-metóxi benzeno (20 g, 0,13 mol) a 90 °C, se-guido por tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (5,8 g, 4,3 mmols). A mistura dereação foi aquecida a 90 °C durante a noite e resfriada para temperaturaambiente. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavada com água.O solvente orgânico foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5% de ace-tato de etila em hexanos forneceu 23,57 g (93%) do composto do título comoum óleo incolor. MS El m/e 252 M+.
INTERMEDIÁRIO 86
2,2'-Dicloro-6-metóxi-bifenila:
A uma solução de 2-clorobromobenzeno (15,5 g, 80,6 mmols) ecarbonato de sódio (9,0 g, 84,9 mmols) em DME-água (5:1) foi adicionadoácido borônico de 2-cloro-6-metoxibenzeno (5,0 g, 26,8 mmols) a 82 °C, se-guido por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,5 g, 1,4 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 82 °C durante a noite e resfriada para temperaturaambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com água. Osolvente orgânico foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5% de acetatode etila em hexanos forneceu 5,0 g (73%) do composto do título como umóleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 87
6-Cloro-2-metóxi-2'-metil-bifenila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2,2'-dicloro-6-metóxi-bifenila (Intermediário 86). Partindo de ácidoborônico de 2-cloro-6-metóxi benzeno (5,0 g, 26,9 mmols) e 2-metilbromo-benzeno (13,8 g, 80,6 mmols), forneceu 3,85 g (62%) do composto do títuloque foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 88
6-Cloro-2-metóxi-2'-trifluorometil-bifenila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2,2'-dicloro-6-metóxi-bifenila (Intermediário 86). Partindo de ácidoborônico de 2-cloro-6-metóxi benzeno (5,0 g, 26,9 mmols) e 2-trifluorometil-bromobenzeno (12,0 g, 53,8 mmols), forneceu 1,6 g (21%) do composto dotítulo como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 89
2'-Cloro-2-flúor-6-metóxi-bifenila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2, 2'-dicloro-6-metóxi-bifenila (Intermediário 86). Partindo de ácidoborônico de 2-flúor-6-metóxi benzeno (10,0 g, 58,8 mmols) e 2-clorobromo-benzeno (14,8 g, 77,6 mmols), 17,0 g do composto do título foi obtido comoum óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 90
6-Flúor-2-metóxi-2'-metil-bifenila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2,2'-dicloro-6-metóxi-bifenila (Intermediário 86). Partindo de ácidoborônico de 2-flúor-6-metóxi benzeno (5,0 g, 29,4 mmols) e 2-metilbromo-benzeno (10,1 g, 58,8 mmols), 2,35 g (37%) do composto do título foi obtidocomo um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 91
2,4-Dicloro-6'-flúor-2,-metóxi-bifenila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2,2'-dicloro-6-metóxi-bifenila (Intermediário 86). Partindo de ácidoborônico de 2-flúor-6-metóxi benzeno (5,0 g, 29,4 mmols) e 2,4-diclorobro-mobenzeno (13,8 g, 61,2 mmols), 3,3 g (42%) do composto do título foi obti-do como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 92
2',6'-Dicloro-bifenil-2-ol:
A uma solução de 2',6'-dicloro-2-metoxibifenila (23,57 g, 93 mmols)em cloreto de metileno foi adicionado tribrometo de boro (13,2 ml_, 0,14 mol)a -78 °C. A mistura resultante foi agitada a -78 °C à temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi despejada no gelo-NH4OH e extraí-da com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água e seca-da sobre anidro e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografiacom 10 - 40% de acetato de etila em hexanos forneceu 21,65 g (97%) docomposto do título como um óleo incolor. MS ESI m/e 236,99 [M - H]+
INTERMEDIÁRIO 93
2',6-Dicloro-bifenil-2-ol:
2,2'-dicloro-6-metóxi-bifenila (5,0 g, 20,9 mmols) foi aquecida embrometo de hidrogênio em ácido acético (60 ml_, 33%) a 65 °C durante a noi-te. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente. A misturade reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro e filtra-da. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 10-40% de aceta-to de etila em hexanos forneceu 4,2 g (84%) do composto do título como umóleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 94
2'-Cloro-6-flúor-bifenil-2-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para 2',6-dicloro-bifenil-2-ol (Intermediário 93). Partindo de 2'-cloro-2-flúor-6-metóxi-bifenila (17,0 g), 7,5 g (57% para duas etapas) docomposto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 95
6-Cloro-2'-metil-bifenil-2-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2',6-dicloro-bifenil-2-ol (Intermediário 93). Partindo de 6-cloro-2-metóxi-2'-metil-bifenila (15,0 g), 10,9 g (77%) do composto do título foi obtidocomo um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 96
6-Cloro-2^trifluorometil-bifenil-2-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2',6-dicloro-bifenil-2-ol (Intermediário 93). Partindo de 6-cloro-2-metóxi-2'-trifluorometil-bifenila (1,6 g), 1,3 g (92%) do composto do título foiobtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 97
6-Flúor-2'-metil-bifenil-2-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2',6-dicloro-bifenil-2-ol (Intermediário 93). Partindo de 6-flúor-2-metóxi-2'-metil-bifenila (6,2 g, 28,7 mmols), 6,0 g (100%) do composto dotítulo foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 98
2',4'-Dicloro-6-flúor-bifenil-2-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2',6-dicloro-bifenil-2-ol (Intermediário 93). Partindo de 2,4-dicloro-6'-flúor-2'-metóxi-bifenila (5,0 g, 18,4 mmols), 4,2 g (89%) do composto do títulofoi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 99
2-Alilóxi-2',6'-dicloro-bifenila:
A uma solução de 2',6'-dicloro-bifenil-2-ol (21,65 g, 90 mmols)em DMF foram adicionados brometo de alila (11,75 ml_, 0,135 mol) e carbo-nato de potássio (31,23 g, 0,225 mol) em temperatura ambiente. A misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e despejadaem água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavada com água.O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato deetila em hexanos forneceu 24,8 g (98%) do composto do título como um óleoamarelo-claro. MS El m/e 278 M+.
INTERMEDIÁRIO 100
6-AHIÓXÍ-2, 2'-dicloro-bifenila:
A uma solução de 2',6-dicloro-bifenil-2-ol (10,0 g, 41,8 mmols)em DMF foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,5 g,62,7 mmols) e brometo de alila (5,4 ml_, 62,7 mmols) em temperatura ambi-ente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com água. O sol-vente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etilaem hexanos forneceu 11,6 g (100%) do composto do título como um óleoamarelo-claro.
INTERMEDIÁRIO 101
6-Alilóxl-2'-cloro-2-flúor-blfenila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para 6-alilóxi-2, 2'-dicloro-bifenila (Intermediário 100). Partindode 2'-cloro-6-flúor-bifenil-2-ol (7,5 g, 33,7 mmols), 9,0 g (100%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRI0 102
3-Alil-2',6'-dicloro-bifenil-2-ol:
Uma solução de 2-alilóxi-2',6'-dicloro-bifenila (24,8 g, 88,7mmols) em decaidronaftaleno (100 ml_) foi refluxada durante 24 horas. Osolvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-20% de acetato deetila em hexanos forneceu 23 g (93%) do composto do título como um óleoamarelo-claro. MS ESI m/e 278,9 [M + H]+
INTERMEDIÁRIO 103
3-Alil-2',6-dicloro-bifenil-2-ol:
Uma solução de 6-alilóxi-2, 2'-dicloro-bifenila (11,6 g,41,8mmols) em mesitileno (100 mL) foi refluxada durante 24 horas. O sol-vente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-20% de acetato de etilaem hexanos forneceu 9,0 g (77%) do composto do título como um óleo ama-relo-claro.
INTERMEDIÁRIO 104
3-Alil-2'-cloro-6-flúor-bifenll-2-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para 3-alil-2' 6-dicloro-bifenil-2-ol (Intermediário 103). Partindode 6-alilóxi-2'-cloro-2-flúor-bifenila (9,0 g, 33,7 mmols), 7,0 g (81%) do com-posto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRI0 105
3-Alil-2-benzilóxi-2',6'-dicloro-bifenila:
A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 2,5 g, 61,5 mmols)em DMF a 0 °C foi adicionado uma solução de 3-alil-2',6'-dicloro-bifenil-2-ol(11,47 g, 41 mmols) em DMF. A mistura resultante foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 1 hora, em seguida brometo de benzila (7,33 ml_, 61,5mmols) foi introduzida em temperatura ambiente. A mistura resultante foiagitada a 60 °C durante a noite e despejada em água gelada. A mistura foiextraída com cloreto de metileno e lavada com água. O solvente foi removi-do sob vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etila em hexanosforneceu 15,08 g (99%) do composto do título como um óleo amarelo-claro.MS ESI m/e 386,1 [M + NH4]+
INTERMEDIÁRI0106
2-Benzilóxi-2',6'-dicloro-3-propenil-bifenila:
Uma solução de 3-alil-2-benzilóxi-2',6'-dicloro-bifenila (15,08 g,41 mmols) e bis(acetonitrila)dicloropaládio(ll) (0,53 g, 2,1 mmols) em cloretode metileno foi refluxada durante 24 horas. O solvente foi removido sob vá-cuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etila em hexanos forneceu14,63 g (97%) do composto do título como um óleo incolor. MS ESI m/e369,1 [M + H]+INTERMEDIÁRIO 107
2',6-Dlcloro-3-propenll-bifenil-2-ol:
A uma solução de 3-alil-2',6-dicloro-bifenil-2-ol (6,2 g, 22,2 mmols)em cloreto de metileno (100 ml_) foi adicionado diclorobis(acetonitrila)-paládio(ll) (0,86 g, 3,3 mmols). A mistura resultante foi refluxada durante anoite. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5-20% de ace-tato de etila em hexanos forneceu 3,0 g (48%) do composto do título comoum óleo amarelo-claro.
INTERMEDIÁRIO 108
2'-Cloro-6-flúor-3-propenll-bifenil-2-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para 2',6-dicloro-3-propenil-bifenil-2-ol (Intermediário 107). Par-tindo de 3-alil-2'-cloro-6-flúor-bifenil-2-ol (3,8 g, 14,5 mmols), 1,5 g (39%) docomposto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 1092-Benzilóxi-2',6'-dicloro-bifenil-3-carbaldeído:
A uma solução de 2-benzilóxi-2',6'-dicloro-3-propenil-bifenila (5,0g, 13,5 mmols) em metanol (50 ml_) e água (7.5 ml_) foi adicionada soluçãode tetróxido de ósmio (4% em água, 1,7 ml_) e periodato de sódio (8,7 g,40,5 mmols) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas edespejada em água gelada. A mistura foi extraída com cloreto de metileno elavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani-dro e filtrada. Cromatografia com 0 - 40% de acetato de etila em hexanosforneceu 3,71 g (77%) do composto do título como um óleo incolor. MS ESIm/e 357,0 [M + H]+
INTERMEDIÁRIO 110
2-Benzilóxi-2',6 -dicloro-bifenil-3-carbaldeído:
A uma solução de 2',6 -dicloro-3-propenil-bifenil-2-ol (3,0 g, 10,7mmols) em THF (80 ml_) e água (10 ml_) foi adicionada solução de tetróxidode ósmio (4% em água, 2,5 ml_) e periodato de sódio (7,2 g, 33,6 mmols) a0°C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e despejada emágua gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com água.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A so-lução foi concentrada para fornecer 2',6-dicloro-2-hidróxi-bifenil-3-carbal-deído. Isto foi também tratado com hidreto de sódio (0,54 g, 13,5 mmols) ebrometo de benzila (1,5 mL, 13,5 mmols) em DMF em temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com á-gua. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-25% de aceta-to de etila em hexanos forneceu 2,0 g (52% durante 2 etapas) do compostodo título como um óleo amarelo-claro, que endureceu em um sólido não to-talmente branco.
INTERMEDIÁRIO 111
2-Benzilóxi-2'-cloro-6-flúor-bifenil-3-carbaldeído:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-carbaldeído (Intermediário110). Partindo de 2'-cloro-6-flúor-3-propenil-bifenil-2-ol (4,0 g, 15,2 mmols),2,5 g (48% para duas etapas) do composto do título foi obtido.INTERMEDIÁRIO 112
6-Cloro-2-hidróxi-2'-metilbifenil-3-carbaldeído:
A uma solução de 6-cloro-2'-metilbifenil-2-ol (2,18 g, 10,0 mmols)em clorofórmio (10 ml_) e água (0,36 ml_) foi adicionado hidróxido de sódio(2,0 g, 50,0 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 55 °C durante 4 ho-ras. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente e neutrali-zada com 1N de HCI. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavadacom água. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-25% deacetato de etila em hexanos forneceu 0,65 g (26%) do composto do título.
INTERMEDIÁRI0113
6-Cloro-2-hidróxi-2'-(trifluorometil)bifenil-3-carbaldeído:
A uma solução de 6-cloro-2'-trifluorometilbifenil-2-ol (1,4 g, 5,13mmols) em metanol (5 mL) foi adicionado metóxido de magnésio (6 - 10%em metanol, 6,0 mL, ~6 mmols), a mistura foi aquecida a 85°C e o solventedestilado. Tolueno (10 mL) foi adicionado e a mistura resultante aquecida a85°C durante 2 horas. Ao mesmo tempo que destilando o subproduto debaixo ponto de ebulição e isto foi seguido por adição de paraformaldeído(0,48 g, 15,4 mmols). A mistura resultante foi aquecida com remoção con-comitante de materiais voláteis sob pressão reduzida durante 1,5 hora. Amistura foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com 10% de ácidosulfúrico com cuidado até ficar ligeiramente acídica. A mistura foi extraídacom acetato de etila e lavada com água. O solvente foi removido sob vácuo.Cromatografia com 0-25% de acetato de etila em hexanos forneceu 0,72 g(47%) do composto do título. MS ES m/z 299,0 [M-H]".
INTERMEDIÁRI0114
6-Flúor-2-hidróxi-2'-metilbifenil-3-carbaldeído:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 6-cloro-2-hidróxi-2'-(trifluorometil)bifenil-3-carbaldeído (Intermediário113). Partindo de 6-flúor-2'-metilbifenil-2-ol (2,0 g, 10,0 mmols), 1,21 g (53%)do composto do título foi obtido. MS ES m/z 231,1 [M+H]+ m/z 229,1 [M-H]".
INTERMEDIÁRIO 115
2'54,-Dlcloro-6-flúor-2-hidroxiblfenil-3-carbaldeído:Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 6-cloro-2-hidróxi-2'-(trifluorometil)bifenil-3-carbaldeído (Intermediário113). Partindo de 2\4'-dicloro-6-fluorobifenil-2-ol (2,0 g, 7,78 mmols), 1,35 g(61 %) do composto do título foi obtido.
INTERMEDIÁRI0116
2-(Benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-carbaldeído:
A uma solução de 6-cloro-2-hidróxi-2'-metilbifenil-3-carbaldeído(1,54 g, 6,24 mmols) em DMF (10 ml_) foi adicionado hidreto de sódio (60%em óleo mineral, 0,37 g, 9,36 mmols) seguido por brometo de benzila (0,96mL, 8,15 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com á-gua. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-25% de aceta-to de etila em hexanos forneceu 2,0 g (95%) do composto do título.
INTERMEDIÁRIO 117
2-(Benzilóxi)-6-flúor-2'-metilbifenil-3-carbaldeído:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-carbaldeído (Intermediário117). Partindo de 6-flúor-2-hidróxi-2'-metilbifenil-3-carbaldeído (1,2 g, 5,21mmols), 60,88 g (53%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 118
2-(Benzilóxi)-6-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-3-carbaldeído:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-carbaldeído (Intermediário 116).Partindo de 6-cloro-2-hidróxi-2'-(trifluorometil)bifenil-3-carbaldeído (0,73 g,2,42 mmols), 0,7 g (74%) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
INTERMEDIÁRIO 119
2-(Benzilóxi)-2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-3-carbaldeído:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-carbaldeído (Intermediário116). Partindo de 2',4'-dicloro-6-flúor-2-hidroxibifenil-3-carbaldeído (1,35 g,4,73 mmols), 1,4 g (79%) do composto do título foi obtido.
INTERMEDIÁRIO 120
2-Benzilóxi-2',6'-dicloro-bifenil-3-ol:
A uma solução de 2-benzilóxi-2',6'-dicloro-bifenil-3-carbaldeído(3,71 g, 10 mmols) foi adicionado m-CPBA (máximo de 77%, 5,8 g) em clo-reto de metileno (100 mL). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante a noite e refriada bruscamente com 10% de sulfito de só-dio e 10% de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com cloreto demetileno e lavada com água. O solvente foi removido sob vácuo para forne-cer um material bruto como um óleo amarelo-claro. A uma solução de óleobruto em metanol foi adicionado hidróxido de sódio (1,66 g, 40 mmols) emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. A mistura foiextraída com cloreto de metileno e lavada com água. O solvente orgânico foiremovido sob vácuo. Cromatografia com 10-40% de acetato de etila em he-xanos forneceu 2,70 g (75%) do composto do título como um óleo incolor.MS ESI m/e 343,0 [M - H]"
INTERMEDIÁRIO 121
2-Benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-ol:
A uma solução de 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-carbaldeído(2,0 g, 5,6 mmols) foi adicionado m-CPBA (máximo de 77%, 3,5 g) em clore-to de metileno (100 mL). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante a noite e refriada bruscamente com 1:1 de sulfito de sódioa 10% em bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com cloretode metileno e lavada com água. O solvente foi removido sob vácuo para for-necer um material bruto como um óleo amarelo-claro. A uma solução do óleobruto em metanol foi adicionado bicarbonato de sódio (1,0 g, 12 mmols) emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas e o solvente foi removido sob vácuo. A mistura foi extraídacom acetato de etila e lavada com água. O solvente orgânico foi removidosob vácuo. Cromatografia com 0-40% de acetato de etila em hexanos forne-ceu 1,67 g (86%) do composto do título como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 122
2-Benzilóxi-2'-cloro-6-flúor-bifenll-3-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-ol (Intermediário 121). Par-tindo de 2-benzilóxi-2'-cloro-6-flúor-bifenil-3-carbaldeído (2,5 g, 7,3 mmols),1,4 g (58%) do produto foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 123
2-(Benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-ol (Intermediário 121). Partindo de2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-carbaldeído (2,0 g, 5,94 mmols), 1,2 g(62%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 124
2-(Benzilóxi)-6-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-3-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-ol (Intermediário 121). Partindo de2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-3-carbaldeído (0,7 g, 1,79 mmol),0,7 g (100%) do composto do título foi obtido.
INTERMEDIÁRIO 125
2-Benzilóxi-6-flúor-2'-metil-bifenil-3-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-ol (Intermediário 121). Partindo de2-benzilóxi-6-flúor-2'-metil-bifenil-3-carbaldeído (0,88 g, 2,75 mmols), 0,6 g(71%) do composto do título foi obtido como um sólido branco. MS ES m/z307,1 [M-H]\
INTERMEDIÁRIO 126
2-(Benzilóxi)-2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-3-ol:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-ol (Intermediário 121). Partindo de2-(benzilóxi)-2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-3-carbaldeído (1,4 g, 3,73 mmols),1,35 g (99 %) do composto do título foi obtido.INTERMEDIÁRIO 127
(R)-2-(2-Benzilóxi-2',6'-dicloro-bifenil-3-il oximetil)-oxirano:
A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 0,47 g, 11,7 mmols)em DMF foi adicionado 2-benzilóxi-2',6'-dicloro-bifenil-3-ol (2,70 g, 7,8 mmols) a0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Emseguida uma solução de tosilato de (R)-(-)-glicidila (3,57g, 15,6 mmols) emDMF foi introduzida em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aque-cida a 100 °C durante a noite e despejada na água gelada. A mistura foi ex-traída com cloreto de metileno. A camada orgânica lavada com água e se-cada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sobvácuo. Cromatografia com 20% de acetato de etila em hexanos forneceu 2,2g (86%) de composto do título como um óleo incolor. MS ESI m/e 418,0965 [M + NH4]+
INTERMEDIÁRIO 128
(R)-2-(2-Benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-iloximetil)-oxirano:
A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 0,23 g, 5,8 mmols)em DMF (50 ml_) foi adicionado 2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-ol (1,67 g,4,84 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. Em seguida uma solução de tosilato de (R)-(-)-glicidila (1,32 g,5,8 mmols) em DMF foi introduzida em temperatura ambiente. A mistura re-sultante foi aquecida a 80°C durante a noite e resfriada para temperaturaambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com água esecada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sobvácuo. Cromatografia com 10-30% de acetato de etila em hexanos forneceu1,4 g (72%) de composto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 129
(R)-2-(2-Benzilóxi-2'-cloro-6-flúor-bifenil-3-iloxlmetll)-oxlrano:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para (R)-2-(2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-iloximetil)-oxirano(Intermediário 128). Partindo de 2-benzilóxi-2'-cloro-6-flúor-bifenil-3-ol (1,4 g,4,26 mmols), 0,44 g do composto do título como um óleo incolor foi obtido,juntamente com material de partida recuperado.INTERMEDIÁRIO 130
(2R)-2-[(2-(Ben2Ílóxi)-6-cloro-2,-metilbifenil-3-ilóxi)metll]oxlrano:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para (2R)-2-(2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-iloximetil)-oxirano (Interme-diário 128). Partindo de 2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-ol (1,2 g, 3,69mmols), 1,19 g (89%) do composto do título foi obtido.
INTERMEDIÁRIO 131
(2R)-2-[(2-(Benzilóxi)-6-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-3-ilóxi)metil]oxira-no:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para (2R)-2-(2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-iloximetil)-oxirano (Interme-diário 128). Partindo de 2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-3-ol (0,7 g,1,85 mmol), 0,6 g (75%) do composto do título foi obtido.
INTERMEDIÁRIO 132
(2R)-2-[2-(Benzilóxi)-6-flúor-2'-metilbifenil-3-ilóxl)metil]oxirano:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para (2R)-2-(2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-iloximetil)-oxirano (Interme-diário 128). Partindo de 2-(benzilóxi)-6-flúor-2'-metilbifenil-3-ol (0,6 g, 1,94mmol), 0,32 g (45%) do composto do título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRI0133
(2R)-2-[2-(Benzilóxi)-2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-3-ilóxi)metil]oxirano:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para (2R)-2-(2-benzilóxi-2',6-dicloro-bifenil-3-iloximetil)-oxirano (Interme-diário 128). Partindo de 2-(benzilóxi)-2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-3-ol (1,35 g,3,72 mmols), 1,3 g (84%) do composto do título foi obtido como um óleo in-color.
INTERMEDIÁRIO 134
(S)-3-(3-Bromo-2-hidróxi-propóxi)-2',6'-dicloro-bifenil-2-ol (125-1); Esterde 1-bromometil-2-(2',6'-dicloro-2-hidróxi-bifenil-3-ilóxi)-etila de ácido(S)-acético (125-2):
Uma solução de (R)-2-(2',6'-dicloro-2-metóxi-bifenil-3-iloximetil)-oxirano (2,2 g) em 33% de HBr em ácido acético (15 ml_) foi aquecida a65°C durante 1 hora. A mistura foi despejada em água gelada e extraídacom cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água e secadasobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente orgânico foi removido sob vácuo.Cromatografia com 60% de acetato de etila em hexanos forneceu 1,33 g(40%) do composto do título (67-1) como um óleo incolor, [a] = - 12,0 ° (1%de solução em metanol), HRMS ESI m/e 407,9779 [M + NH4]+; e 1,32 (43%)do produto (67-2) como um óleo incolor, [a] = + 4,0° (1% de solução em me-tanol) HRMS ESI m/e 449,9886 [M + NH4]+;
INTERMEDIÁRIO 135
(S)-[8-(2,6-Diclorofenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metanol:
A uma mistura de (S)-3-(3-bromo-2-hidróxi-propóxi)-2',6'-dicloro-bifenil-2-ol (1,33 g) e éster de 1-bromometil-2-(2',6'-dicloro-5-flúor-2-hidróxi-bifenil-3-ilóxi)-etila de ácido (S)-acético (1,32 g) em metanol (30 ml_) a 0°Cfoi adicionado 2,5 N de NaOH (10 ml_). A mistura resultante foi agitada a 0°Cdurante 1 hora. Em seguida a mistura foi extraída com cloreto de metileno elavada com água. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com20-60% de acetato de etila em hexanos forneceu 1,77 g (91%) do compostodo título como um óleo incolor. HRMS ESI m/e 328,0514 [M + NH4]+; [a] = +25,66 °(c 4,8 mg/0,7 ml_ de metanol).
INTERMEDIÁRI0136
Éster de 8-(2,6-diclorofenil)- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila deácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de (S)-[8-(2,6-diclorofenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metanol (1,77 g, 5,6 mmols) em cloreto de metileno (60 mL) fo-ram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (1,63 g, 8,5 mmols), diisopro-piletilamina (2,48ml_, 14 mmols) e DMAP (quantidade catalítica) em tempera-tura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante 24 horas. Em seguida a reação foi refriada bruscamente com água ge-lada e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada comágua e secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi remo-vido sob vácuo. Cromatografia com 10-40% de acetato de etila em hexanosforneceu 1,78 g (88%) do composto do título como um óleo espesso claro.HRMS ESI m/e 482,0596 [M + NH4f; [a] = + 23,00 °(c 1% de solução em metanol).
INTERMEDIÁRIO 137
Ester de 7-cloro-8-(2-cloro-fenll)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de (R)-2-(2-benzilóxi-6, 2'-dicloro-bifenil-3-iloxi-metil)-oxirano (0,26 g, 0,65 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado cataliza-dor de paládio sobre carbono (10%, 95 mg) e seguido por 1,4-cicloexadieno(0,5 mL, 5,12 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambi-ente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celitae concentrada para fornecer [7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metanol bruto. Este intermediário foi também dissolvido em clore-to de metileno (15 mL) e tratado com diisopropiletilamina (0,24 mL, 1,4 mmol),cloreto de p-toluenossulfonila (0,19 g, 0,97 mmol) e DMAP (quantidade cata-lítica) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 24 horas. Em seguida a reação foi refriada brusca-mente com água gelada e extraída com cloreto de metileno. A camada orgâ-nica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Osolvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5 - 25% de acetato deetila em hexanos forneceu 0,16 g do composto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 138
Ester de 8-(2-cloro-fenil)-7-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila deácido (R)-tolueno-4-sulfônico:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo descrito para éster de 7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (Intermediário 137). Partindo de (R)-2-(2-Benzilóxi-2'-cloro-6-flúor-bifenil-3-iloximetil)-oxirano (0,44 g, 1,14 mmol),0,26 g (51% para duas etapas) do produto foi obtido como um óleo espesso.
INTERMEDIÁRI0139
4-Metilbenzenossulfonato de (2R)-(7-cloro-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metila:Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para éster de 7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmeti-la de ácido tolueno-4-sulfônico (Intermediário 137). Partindo de (2R)-2-((2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-metilbifenil-3-ilóxi)metil)oxirano (1,19 g, 3,29 mmols),0,86 g (59% para duas etapas) do composto do título foi obtido como umóleo espesso.
INTERMEDIÁRIO 140
4-Metilbenzenossulfonato de (2R)-{7-cloro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il]}metila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para éster de 7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmeti-la de ácido tolueno-4-sulfônico (Intermediário 137). Partindo de (2R)-2-((2-(benzilóxi)-6-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-3-ilóxi)metil)oxirano (0,6 g, 1,38mmol), 0,5 g (73% para duas etapas) do composto do título foi obtido comoum óleo espesso.
INTERMEDIÁRIO 141
4-Metilbenzenossulfonato de (2R)-[7-flúor-8-(o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il]metila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para éster de 7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmeti-la de ácido tolueno-4-sulfônico (Intermediário 137). Partindo de (2R)-2-((2-(benzilóxi)-6-flúor-2'-metilbifenil-3-ilóxi)metil)oxirano (0,32 g, 0,88 mmol), 0,2 g(53% para duas etapas) do composto do título foi obtido como um óleo es-pesso.
INTERMEDIÁRI0142
4-Metilbenzenossulfonato de (2R)-8-(2,4-diclorofenil)-7-flúor-2,3-diidro-benzo[b][1,4]dioxin-2-il)metila:
Este intermediário foi preparado pelo mesmo procedimento co-mo para éster de 7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilme-tila de ácido tolueno-4-sulfônico (Intermediário 137). Partindo de (2R)-2-((2-(benzilóxi)-2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-3-ilóxi)metil)oxirano (1,3 g, 3,1 mmol),0,8 g (53% para duas etapas) do composto do título foi obtido como um óleoespesso
INTERMEDIÁRIO 143
(S)-2-Azidometil-8-(2,6-diclorofenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
A uma solução de éster de 8-(2,6-diclorofenil)-2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (2,33 g, 5,0 mmols)em DMF foi adicionada azida de sódio (1,63 g, 25 mmols) a temperaturaambiente. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistu-ra de reação foi despejada em água e extraída com cloreto de metileno. Acamada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio ani-dro e filtrada. O solvente foi removido. Cromatografia com 0-30% de acetatode etila em hexanos forneceu 1,33 g (79%) do composto do título como umóleo incolor. MS El m/e 335 M+; [a] = + 46,0° (c 1 % de solução em metanol).
INTERMEDIÁRIO 144
(S)-2-Azldometil-7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-dildro-benzo[1,4]dioxlna:
Partindo de éster de 7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (160 mg, 0,34 mmol),o procedimento descrito para o Intermediário 143 forneceu 0,10 g (87%) docomposto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 145
(S)- 2-Azidometil-8-(2-cloro-fenil)-7-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-7-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,26 g, 0,58 mmol), o pro-cedimento descrito para o Intermediário 143 forneceu 0,18 g (100%) docomposto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRI0146
(2S)-2-(Azidometll)-7-cloro-8-o-tolil-2,3-dildrobenzo[b][1,4]dioxina:
Partindo de 4-metilbenzenossulfonato de ((2R)-7-cloro-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metila (0,84 g, 1,89 mmol), o procedimentodescrito para o Intermediário 143 forneceu 0,6 g (100%) do composto dotítulo como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 147
(2S)-2-(Azidometil)-7-cloro-8-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina:
Partindo de 4-metilbenzenossulfonato de ((2R)-7-cloro-8-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metila (0,5 g, 1,0 mmol),o procedimento descrito para o Intermediário 143 forneceu 0,25 g (67%) docomposto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 148
(2S)-2-(Azidometil)-7-flúor-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina:
Partindo de ((2R)-7-flúor-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil-4-metilbenzeno-sulfonato (0,2 g, 0,47 mmol), o procedimento descritopara o Intermediário 143 forneceu 0,12 g (85%) do composto do título comoum óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 149
(2S)-2-(Azidometil)-8-(2,4-dlclorofenll)-7-flúor-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina:
Partindo de 4-metilbenzenossulfonato de ((2R)-8-(2,4-diclo-rofenil)-7-flúor-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metila (1,2 g, 2,48 mmols), oprocedimento descrito para o Intermediário 143 forneceu 0,8 g (98%) docomposto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 150
3-Bromo-2',6'-diclorobifenil-2-ol:
A uma solução de 2',6'-diclorobifenil-2-ol (0,1 g, 0,42 mmol) em 4ml_ de cloreto de metileno em temperatura ambiente foi adicionada diisopro-pilamina (0,12 - 1,0 eq.), seguida por NBS (0,067 g, 0,38 mmol, dissolvidoem 2 ml_ de cloreto de metileno) durante um período de 30 minutos. A rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante mais 30 minutos. O sol-vente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 15% de acetato de eti-la/hexanos forneceu o composto do título desejado como um sólido branco,ponto de fusão: 44-45 °C. MS ES m/e 314,9 [M-H]\
INTERMEDIÁRIO 151
3-lodo-2',6'-diclorobifenil-2-ol:
A uma solução de 2',6'-diclorobifenil-2-ol (7,7 g, 0,032 mol) eacetato de cobre (1,0 eq, 5,8 g) em ácido acético (150 mL) foi lentamenteadicionada uma solução de l2 (8,2 g, 32,2 mmols) em ácido acético a 120 °C.A mistura foi aquecida nesta temperatura durante a noite e filtrada atravésde almofada de celita. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e a ca-mada orgânica foi lavada com solução de Na2S03. O solvente foi removidosob vácuo e cromatografia com 5-20% de acetato de etila em hexanos for-neceu 5,5 g do composto do título como um sólido branco, ponto de fusão:51 - 53 °C. MS ES m/e 362,9 [M-H]\
INTERMEDIÁRIO 152
2',6'-Dicloro-2,3-dimetoxibifenila:
A uma solução de 2,6-diclorobromobenzeno (5,0 g, 22 mmols) ehidróxido de sódio (4,4 g, 0,11 mol) em DME-água (2:1, 180 ml_) foi adicio-nado ácido borônico de 2,3-dimetoxibenzeno (8,0 g, 44 mmols) a 90°C, se-guido por tetracis(trifenil-fosfina)paládio(0) (0,77 g, 0,66 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 90°C durante a noite e resfriada para temperatura am-biente. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavada com água. Osolvente orgânico foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5% de acetatode etila em hexanos forneceu 4,57 g (72%) do composto do título como umsólido branco, ponto de fusão: 49 - 50 °C. MS El m/e 282 M+.
INTERMEDIÁRIO 153
2',6'-Diclorobifenil-2,3-diol:
A uma solução de 2',6'-dicloro-2,3-dimetoxibifenila (4,56 g, 0,016mmol) em 100 ml_ de cloreto de metileno a 0 °C foi adicionado BBr3 (3 eq,4,56 ml_) durante o período de 5 minutos. A reação foi agitada em tempera-tura ambiente durante a noite. A reação foi despejada na água gelada len-tamente e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml_). A camada orgâni-ca foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob vácuo. Cromatografia de coluna com 5-30% de acetato deetila/hexanos forneceu o composto do título desejado (3,9 g,95%) como umóleo incolor. MS ES m/e 252,9 [M-H]".
INTERMEDIÁRI0154
(SJ-S^.e-DiclorofeniO^.S-diidrobenzolbltl^ldioxin^-iO-metanol:
A uma solução de 2',6'-dicloro-bifenil-2-ol (3,9 g, 0,015 mmol)em 100 ml_ de DMF em temperatura ambiente foram adicionados tosilato de(R)-(-)-glicidila (1,2 eq, 4,2 g) e carbonato de potássio (5,3 g, 37,5 mmols). Areação foi aquecida a 70 °C durante a noite. A reação foi despejada na águae extraída com acetato de etila (3 x 100 ml_). A camada orgânica foi lavadacom água (3 x 100 ml_) e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de eti-la/hexanos forneceu o composto do título (2,0 g, 42%) como um óleo incolor.[cc]D25 = + 25°; MS El m/e 310 M+.
INTERMEDIÁRIO 155
3-Bromo-5-flúor-benzeno-1,2-diol:
A uma solução de 3-bromo-5-flúor-2-hidróxi-benzaldeído (12,04 g,55 mmols) em cloreto de metileno (200 mL) foi adicionado m-CPBA (máximode 77%, 5,3 g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientedurante a noite e refriada bruscamente com 10% de sulfito de sódio e 10%de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com cloreto de metileno elavada com água. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer materialbruto como um óleo amarelo-claro. A uma solução do óleo bruto em metanolfoi adicionado hidróxido de sódio (8,8 g, 0,22 mol) em temperatura ambiente.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e neutraliza-da com ácido^ clorídrico concentrado. A mistura foi extraída com cloreto demetileno e lavada com água. O solvente orgânico foi removido sob vácuo.Cromatografia com 10-40% de acetato de etila em hexanos forneceu 6,8 g(60%) do composto do título como um óleo amarelo. MS APPI m/e 205 [M -HT
INTERMEDIÁRI0156
3-Bromo-5-cloro-benzeno-1,2-diol:
A uma solução de 3-bromo-5-cloro-2-hidróxi-benzaldeído (17,0 g,72,2 mmols) em cloreto de metileno (300 mL) foi adicionado m-CPBA (má-ximo de 77%, 42 g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambien-te durante a noite e refriada bruscamente com 1:1 10% de sulfito de sódio ebicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com cloreto de metile-no e lavada com água. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer ummaterial bruto como um óleo amarelo-claro. A uma solução do óleo bruto emmetanol foi adicionado bicarbonato de sódio (12 g, 144 mmols) em tempera-tura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho-ras e o solvente removido sob vácuo. A mistura foi extraída com acetato deetila e lavada com água. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. Cro-matografia com 10 - 40% de acetato de etila em hexanos forneceu 10,5 g(65%) do composto do título como um sólido branco.
INTERMEDIÁRIO 157
2',6'-Dicloro-5-flúor-bifenil-2,3-diol:
A uma solução de 2',6'-dicloro-5-flúor-2-metóxi-bifenil-3-ol (2,65g, 9,2 mmols) em cloreto de metileno (60 ml_) foi adicionado tribrometo deboro (1,30 mL, 13,8 mmols) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C à tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi despejada em gelo-NH4OH, extraída com cloreto de metileno e o extrato de cloreto de metilenolavado com água. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0 -40% de acetato de etila em hexanos forneceu 1,45 g (58%) do composto dótítulo como um óleo amarelo. MS ESI m/e 271,1 [M - H]"
INTERMEDIÁRIO 158
Ester de dietila de ácido 4-bromo-B-cloro-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarbo-xílico:
A uma suspensão de 3-bromo-5-clorobenzeno-1,2-diol (10,5 g,47 mmols) e carbonato de potássio (16,2 g, 117 mmols) em DMF (100 mL)foi adicionado dibromomalonato de dietila (9,78 mL, 51 mmols) em tempera-tura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e a mistura foi extraída comacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e secadasobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo.Cromatografia com 0-30% de acetato de etila em hexanos forneceu 8,0 g(45 %) do composto do título como um sólido branco.
INTERMEDIÁRI0159
Ester de dietila de ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarbo-xílico:A uma suspensão de 3-bromo-5-fluorobenzeno-1,2-diol (6,8 g,33 mmols) e carbonato de potássio (11,3 g, 82,5 mmols) em acetona (150ml_) foi adicionado dibromomalonato de dietila (6,5 mL, 34,6 mmols) emtemperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante a noite. A acetona foi removida sob vácuo e a mistura foi ex-traída com cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi lavada comágua e secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi remo-vido sob vácuo. Cromatografia com 0 - 30% de acetato de etila em hexanosforneceu 7,0 g (59%) do composto do título como um óleo incolor. MS El m/e 362 M+.
INTERMEDIÁRIO 160
Ester de dietila de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico:
Partindo de 2',6'-dicloro-5-flúor-bifenil-2,3-diol (1,45 g, 5,3 mmols) eseguindo o procedimento descrito para o Intermediário 159 acima, o com-posto do título desejado 1,45 g (64%) foi obtido como um óleo incolor. MEESI m/e 446,0 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 161
Ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico:
U/na solução de éster de dietila de ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico (7,0 g) em THF (75 mL) e 1N de hidróxidode sódio (75 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mis-tura foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado e extraída com cloretode metileno. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 5,0 g (84%) docomposto do título como um óleo amarelo-claro. HRMS ESI m/e [M -H]\
INTERMEDIÁRIO 162
Ácido 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico:
Uma solução de éster de dietila de ácido 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico (8,0 g) em THF (75 mL) e 1N de hidróxidode sódio (75 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mis-tura foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado e extraída com cloretode metileno. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 5,5 g (81%) docomposto do título como um óleo amarelo escuro.
INTERMEDIÁRIO 163
Ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico:
Partindo de éster de dietila de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico (1,45 g) e seguindo o procedimento descri-to para o Intermediário 161 acima, o composto do título desejado (1,40 g,94 %) foi obtido como um óleo incolor. HRMS ESI m/e 370,9532 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 164
Ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico:
Uma solução de ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico (5,0 g) em mesitileno (40 ml_) foi refluxada durante 7 horas. Osolvente foi removido sob vácuo, para fornecer o composto do título (2,86 g,65%) como um óleo amarelo. HRMS ESI m/e 260,9210 [M -H]".
INTERMEDIÁRIO 165
Ácido 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico:
Uma solução de ácido 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico (5,5 g) em mesitileno (50 ml_) foi refluxada durante a noite. Osolvente foi removido sob vácuo para fornecer o composto do título (4,4 g,93%) como um sólido amarelo pálido. MS ESI m/e 278 [M -H]".
INTERMEDIÁRI0166
Ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico:
Partindo de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2,2-dicarboxílico (1,40 g) e seguindo o procedimento descrito para o Inter-mediário 164 acima, o composto do título foi obtido como um óleo incolor.HRMS ESI m/e 326,9641 [M - H]\
INTERMEDIÁRIO 167
Éster de metila de ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico:
A uma solução do ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico bruto (2,4 g, 9,1 mmols) em cloreto de metileno (30 ml_) foi adi-cionado (trimetilsilil)diazometano (2,0 M em hexanos, 6,8 mL, 13,6 mmols)muito lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos edespejada em água gelada. A mistura foi extraída com cloreto de metileno elavada com água. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etila e hexanos forneceu 0,91 g (35%) do composto dotítulo como um óleo amarelo-claro. MS APPI m/e 275 [M - H]".
INTERMEDIÁRIO 168
Ester de metila de ácido 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico:
A uma solução do ácido 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico bruto (4,4 g, 15,7 mmols) em cloreto de metileno (50 ml_) foi adi-cionado (trimetilsilil)diazometano (2,0 M em hexanos, 14 ml_, 28 mmols) mui-to lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e des-pejada em água gelada. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e la-vada com água. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia com 5 -25% de acetato de etila e hexanos forneceu 3,7 g (80%) do composto dotítulo como um sólido branco. MS El m/e 292 [M-H]".
INTERMEDIÁRI0169
Ester de metila de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico:
Partindo de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 168 a-cima, o composto do título desejado (0,72 g, 54%) foi obtido como um óleoincolor. MS ESI m/e 360,0 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 170
(4-Bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-il)-metanol:
A uma solução de éster de metila de ácido 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (0,46 g, 1,7 mmols) em THF foi adicionadoboroidreto de sódio (0,62 g, 17 mmols) em temperatura ambiente. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante a noite e refriada bruscamentecom metanol lentamente a 0 °C. A mistura foi extraída com cloreto de meti-leno e lavada com água. O solvente foi removido sob vácuo. Cromatografiacom 0 - 60% de acetato de etila em hexanos forneceu 0,24 g (58%) do pro-duto título como um óleo incolor. MS ESI m/e 246,9 [M - H]".INTERMEDIÁRIO 171
(4-Bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il)-metanol:
A uma solução de éster de metila de ácido 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (3,7 g, 12,6 mmols) em THF (100 ml_) foi adi-cionado boroidreto de sódio (4,8 g, 127 mmols) em temperatura ambiente. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e refriada brus-camente com metanol lentamente sob um banho de gelo. A mistura foi extra-ída com acetato de etila e o extrato lavado com água. O solvente foi removi-do sob vácuo. Cromatografia com 0 - 60% de acetato de etila em hexanosforneceu 2,7 g (80%) do composto do título como um sólido branco. MS Elm/e 264 [M - H]".
INTERMEDIÁRIO 172
[4-(2,6-Dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metanol:
Partindo de éster de metila de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (0,72 g, 2,1 mmols) e seguindo o procedimen-to descrito para o Intermediário 170, o produto desejado 0,31 g (47%) foiobtido como um óleo incolor. MS ESI m/e312,9 [M - H]\
INTERMEDIÁRIO 173
Éster de 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-il)metanol(0,24 g, 0,96 mmol) em cloreto de metileno (30 ml_) foram adicionados clore-to de p-toluenossulfonila (0,27 g, 1,15 mmol), diisopropiletilamina (0,42 ml_,2,4 mmols) e DMAP (quantidade catalítica) em temperatura ambiente. A mis-tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Emseguida a reação foi refriada bruscamente com água gelada e extraída comcloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobresulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo. Croma-tografia com 10-40% de acetato de etila em hexanos forneceu 0,34 g (88%)do composto do título como um óleo incolor. HRMS ESI m/e 419,9919 [M + NH4]+INTERMEDIÁRIO 174
Ester de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il)-metanol(2,7 g, 10,2 mmols) em cloreto de metileno (100 ml_) foram adicionados clo-reto de p-toluenossulfonila (2,9 g, 15,3 mmols), diisopropiletilamina (3,5 ml_,20,3 mmols) e 4-DMAP (quantidade catalítica) em temperatura ambiente. Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas.Em seguida a reação foi refriada bruscamente com água gelada e extraídacom cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água e secadasobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo.Cromatografia com 10-40% de acetato de etila em hexanos forneceu 4,3 g(100 %) do composto do título como um sólido branco. MS ES m/z 436 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRI0175
Ester de 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de [4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metanol (0,31 g, 0,98 mmol) e seguindo o procedimento descrito para o In-termediário 173, o produto desejado 0,43 g (93%) foi obtido como um óleoincolor. HRMS ESI m/e 486,0338 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 176
Ester de 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácidotolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de 4-bromo-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,34 g, 8,4 mmols) e ácido borônico de2,4-diclorobenzeno (0,64 g, 2,5 mmols) em dioxano-água (4/1) foram adicio-nados diclorobis(tri-o-tolifosfina)-paládio (II) (0,02 g, 0,02 mmol) e carbonatode potássio (0,29 g, 2,1 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 90°Cdurante 0,5 hora. A mistura foi filtrada através da almofada de celita e con-centrada sob vácuo. Cromatografia com 10 - 30% de acetato de etila em he-xanos forneceu 0,32 g (81%) do composto do título como um óleo incolor.HRMS ESI m/e 486,0349 [M + NH4]+
INTERMEDIÁRIO 177
Ester de 4-(2-metil-fenll)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido to-lueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 2-metilbenzeno (0,16 g, 0,39mmol) e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o com-posto do título (0,14 g, 88%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e432,1 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 178
Ester de 4-(2-metóxi-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 2-metoxibenzeno (0,16 g, 0,39mmol) e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o com-posto do título (0,13 g, 80%) foi obtido como um óleo incolor. MS ESI m/e448,1 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 179
Ester de 4-(2-flúor-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido to-lueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 2-fluorobenzeno (0,16 g, 0,39mmol) e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o com-posto do título (0,16 g, 94%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e436,1 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 180
Ester de 4-(2-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido to-lueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 2-clorobenzeno (0,16, 0,39 mmol)e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o composto dotítulo (0,15 g, 85%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e 452,0 [M +NH4]+.
INTERMEDIÁRI0181
Ester de 4-fenil-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico:Partindo de ácido borônico de fenila (0,13 g, 0,37 mmol) e se-guindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o composto dotítulo (0,13 g, 90%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e 418,1 [M +NH4]+.
INTERMEDIÁRI0182
Ester de 4-(3-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido to-lueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 3-clorobenzeno (0,17 g, mmol) eseguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o composto dotítulo (0,15 g, 85%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e 452,0 [M +NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 183
Ester de 4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido to-lueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 4-clorobenzeno (0,15 g, 0,37mmol) e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o com-posto do título (0,13 g, 78%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e452,0 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 184
Ester de 4-(2-trifluorometil-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 2-trifluormetilbenzeno (0,16 g,0,39 mmol) e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, ocomposto do título (0,15 g, 80%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e486,0 [M + NH4]+.
INTERMEDIÁRIO 185
Ester de 4-(2,5-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de ácido borônico de 2, 5-diclorobenzeno (0,16 g, 0,39mmol) e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 176, o com-posto do título (0,14 g, 85%) foi obtido como um óleo incolor. MS ES m/e486,0 [M + NH4]+.Procedimento geral para gerar derivados de biarila de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico.
A uma solução de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (1,0 eq.) e ácido borônico de benzenosubstituído (3 eq.) em DME-água (4/1) foram adicionados tetracis(trifenil-fosfina)paládio(O) (0,1 eq.) e carbonato de sódio (3 eq.). A mistura de reaçãofoi aquecida a 80 °C até o material de partida desaparecer. A mistura foi fil-trada através da almofada de celita e concentrada sob vácuo. Cromatografiacom 10% de acetato de etila em hexanos forneceu o composto do título.
Usando o procedimento geral delineado acima, INTERMEDIÁ-RIOS 186-197 podem ser preparados.
INTERMEDIÁRIO 186
Éster de 4-(2-cloro-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2-clorobenzeno (0,33 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acima for-neceu o composto do título (0,28 g, 81%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 187
Éster de 4-(2-metil-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2-metilbenzeno (0,28 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acima for-neceu o composto do título (0,30 g, 98%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 188
Éster de 4-(2-metóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2-metoxibenzeno (0,28 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,30 g, 98%) como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 189
Ester de 4-(2-flúor-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dloxol-2-il-metil de ácido to-lueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2-fluorobenzeno (0,29 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acima for-neceu o composto do título (0,27 g, 87%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 190
Éster de 4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 5-cloro-2-metoxibenzeno (0,39 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,27 g, 79%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRI0191
Éster de 4-(2,3-dimetóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2,3-dimetoxibenzeno (0,38 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,30 g, 88%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 192
Éster de 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de áci-do tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2,4-diclorobenzeno (0,40 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,20 g, 58%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 193
Éster de 4-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 4-cloro-2-metilbenzeno (0,36 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,34 g, 100%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 194
Ester de 4-(2,5-dicloro-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dloxol-2-il-metila de áci-do tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2,5-diclorobenzeno (0,40 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,24 g, 69%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 195
Éster de 4-(2,5-diflúor-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2,5-difluorobenzeno (0,33 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,30 g, 93%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 196
Éster de 4-(2,5-dimetóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,71 mmol) e ácido borônico de 2,5-dimetoxibenzeno (0,38 g, 2,1 mmols), o procedimento geral descrito acimaforneceu o composto do título (0,20 g, 59%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRI0197
Éster de 4-(2-fenil-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácidotolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de 4-bromo-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,40 g, 0,95 mmol) e ácido 2-fenilbenzeno bo-rônico (0,40 g, 2,0 mmols) de acordo com o procedimento geral descrito a-cima forneceu o produto desejado (0,48 g, 100%) como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 198
2-Azidometll- 4-(2,4-dicloro-fenll)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Uma mistura de éster de 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,32 g, 0,79 mmol) e azida desódio (0,26 g, 3,95 mmols) em DMF foi aquecida a 90°C durante a noite. Areação foi refriada bruscamente com água. A mistura foi extraída com cloretode metileno. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfatode sódio. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. Cromatografia com10-20% de acetato de etila em hexanos forneceu 0,24 g (89%) do compostodo título como um óleo incolor. MS El m/e 339 M+.
INTERMEDIÁRIO 199
2-Azidometil- 4-(2-metóxi-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-metóxi-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,13 g, 0,30 mmol) e seguindo o proce-dimento descrito para o Intermediário 198, forneceu o composto do título (77mg, 85%) que foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 200
2-Azidometil- 4-fenil-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-fenil-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila deácido tolueno-4-sulfônico (0,13 g, 0,32 mmol) e seguindo o procedimentodescrito para o Intermediário 198, o composto do título (76 mg, 85%) foi ob-tido como um óleo incolor. MS El m/e 271 M+.
INTERMEDIÁRIO 201
2-Azidometil- 4-(3-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(3-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,15 g, 0,34 mmol) e seguindo o proce-dimento descrito para o Intermediário 198, o composto do título (90 mg,86%) foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 305 M+.
INTERMEDIÁRIO 202
2-Azidometil-4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,13 g, 0,30 mmol) e seguindo o proce-dimento descrito para o Intermediário 198, o composto do título (73 mg,80%) foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 305 M+.
INTERMEDIÁRIO 203
2-Azidometil- 4-(2,5-dlcloro-fenll)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2,5-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfôniço (0,14 g, 0,30 mmol) e seguindo o pro-cedimento descrito para o Intermediário 198, o composto do título (99 mg,88%) foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 339 M+.
INTERMEDIÁRIO 204
2-Azidometil- 4-(2-trifluorometil-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-trifluorometil-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,15 g, 0,32 mmol) e seguindoo procedimento descrito para o Intermediário 198, o composto do título (85mg, 79%) foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 339 M+.
INTERMEDIÁRIO 205
2-Azidometil- 4-(2-metil-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-metil-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,14 g, 0,34 mmol) e seguindo o proce-dimento descrito para o Intermediário 198, o composto do título (78 mg,90%) foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 285 M+.
INTERMEDIÁRIO 206
2-Azidometil-4-(2-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,15 g, 0,34 mmol) e seguindo o proce-dimento descrito para o Intermediário 198, o produto desejado (93 mg, 88%)foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 305 M+.
INTERMEDIÁRIO 207
2-Azidometil- 4-(2-flúor-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-flúor-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,16 g, 0,38 mmol) e seguindo o proce-dimento descrito para o Intermediário 198, o produto desejado (97 mg, 88%)foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 289 M+.INTERMEDIÁRIO 208
2-Azidometil-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-cloro-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (280 mg, 0,62 mmol) e seguindo o pro-cedimento descrito para o Intermediário 198, 0,18 g (90%) do composto dotítulo foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 209
2-Azidometil-6-cloro-4-(2-metil-fenil)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-metil-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,69 mmol) e seguindo o pro-cedimento descrito para o Intermediário 198, 0,20 g (95%) do composto dotítulo foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 210
2-Azidometil-6-cloro-4-(2-metóxi-fenll)-benzo[1,3]dloxol:
Partindo de éster de 4-(2-metóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,26 g, 0,69 mmol) e seguindo oprocedimento descrito para o intermediário 198, 0,18 g (100%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 211
2-Azidometil^-cloro-4-(2-f lúor-fenil)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2-flúor-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,27 g, 0,62 mmol) e seguindo o proce-dimento descrito para o intermediário 198, 0,18 g (95%) do composto do títu-lo foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 212
2-Azidometil-6-cloro-4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,27 g, 0,56 mmol) e seguindoo procedimento descrito para o intermediário 198, 0,19 g (95%) do produtotítulo foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 213
2-Azidometil-6-cloro-4-(2,3-dimetóxl-fenil)-benzo[1,3]dioxol:Partindo de éster de 4-(2,3-dimetóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3] di-oxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,63 mmol) e seguindo oprocedimento descrito para o intermediário 198, 0,20 g (91%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 214
2-Azidometil-6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-cloro-benzo[1,3] dio-xol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,20 g, 0,41 mmol) e seguindo oprocedimento descrito para o intermediário 198, 0,12 g (82%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 215
2-A2Ídometil-6-cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenll)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,34 g, 0,73 mmol) e seguindoo procedimento descrito para o intermediário 198, 0,20 g (83%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 216
2-Azidometil-6-cloro-4-(2,5-dicloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2,5-dicloro-fenil)-6-cloro-benzo[1,3] dio-xol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,24 g, 0,49 mmol) e seguindo oprocedimento descrito para o intermediário 198, 0,16 g (90%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 217
2-Azidometil-6-cloro-4-(2,5-diflúor-fenil)-benzo[1,3]dloxol:
Partindo de éster de 4-(2,5-diflúor-fenil)-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,30 g, 0,66 mmol) e seguindo oprocedimento descrito para o intermediário 198, 0,20 g (95%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 218
2-Azidometil-6-cloro-4-(2,5-dimetóxi-fenll)-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2,5-dimetóxi-fenil)-6-cloro-benzo[1,3] di-oxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,20 g, 0,42 mmol) e seguindo oprocedimento descrito para o intermediário 198, 0,14 g (96%) do compostodo título foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 219
2-Azidometil-4-bifenil-2-il-6-cloro-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-bifenil-6-cloro-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilade ácido tolueno-4-sulfônico (0,47 g, 0,95 mmol) e seguindo o procedimentodescrito para o intermediário 198, 0,31 g (90%) do composto do título foi ob-tido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 220
2-Azidometil-4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol:
Partindo de éster de 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,24 g, 0,51 mmol) e seguindo o pro-cedimento descrito para o Intermediário 198 acima, o composto do título(0,16 g, 92%) foi obtido como um óleo incolor. MS El m/e 339 M+.
Procedimento geral para preparar Exemplos 102 -108:
<formula>formula see original document page 137</formula>INTERMEDIÁRIO 221
1 -alilóxi-2-bromo-benzeno:
Uma solução de 2-bromo-fenol (100 g, 578 mmols) e K2C03 (159 g,1,15 mol) em DMF (300 ml_) foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos. A mis-tura resultante foi resfriada para TA e brometo de alila (71 ml_, 694 mmols)foi adicionado em gotas. Após conclusão da adição a mistura de reação foideixada agitar a 50 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e ofiltrado diluído com acetato de etila (1000 ml_) e lavada com água (5 x 100ml_). A camada orgânica foi secada (sulfato de sódio) e concentrada sob vá-cuo. Cromatografia com 5% de acetato de etila em hexanos forneceu 120 g(98 %) do composto do título como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 222
2-alil-6-bromo-fenol:
Uma solução de 1-alilóxi-2-bromo-benzeno (100 g) em mesitile-no (140 ml_) foi refluxada durante 72 horas. A mistura foi diluída com hexanoe basificada com solução de NaOH concentrada. A camada aquosa foi lava-da com hexano (3 x 100 ml), acidificada com HCI concentrada e extraídacom etilacetato (5 x 200 ml_). Camadas orgânicas combinadas foram seca-das (sulfato de sódio) e concentradas sob vácuo para fornecer 80 g do com-posto do título bruto, que foi usado como tal na próxima etapa.
INTERMEDIÁRIO 223
1-alil-2-benzilóxi-3-bromo-benzeno:
A uma solução de 2-alil-6-bromo-fenol (25 g, 0,12 mol) em ace-tona (1 L) foi adicionado carbonato de potássio (33,1 g, 0,24 mol) seguidopor benzilbrometo (25,6 g, 0,15 mol). A mistura resultante foi deixada agitara 50 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduodiluído com água (500 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 300 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 ml), salmoura(500 ml), secadas (sulfato de sódio), e evaporadas sob vácuo. Cromatografiacom 10% de acetato de etila em hexanos forneceu 30,0 g (85 %) do com-posto do título como um óleo amarelo pálido.INTERMEDIÁRIO 224
2-benzilóxi-1-bromo-3-((E)-propenil)-benzeno:
1-alil-2-benzilóxi-3-bromo-benzeno (6,7 g, 0,02 mol) foi adiciona-do a uma solução de KOH (7,6 g, 0,13 mol) em H20 (3 mL) e EtOH (20 mL).
A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 5 horas. O solvente foi re-movido sob vácuo e o resíduo diluído com água (20 ml) e extraído com DCM(2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20ml) e salmoura (20 ml), secadas (sulfato de sódio), e o solvente removidosob vácuo. Cromatografia com 10% de acetato de etila em hexanos forneceu6,0 g (90 %) do composto do título.
INTERMEDIÁRIO 225
2-benzilóxi-3-bromo-benzaldeído:
Uma solução de 2-benzilóxi-1-bromo-3-((E)-propenil)-benzeno(20 g, 65 mmols) em CH2CI2seco (200 mL) foi resfriada a -78°C e 03 gasoso(gerado passando 02 através de instrumento de ozonólise) foi borbulhadodurante 2 horas. Trifenil fosfina (18,16 g, 69 mmols) foi adicionado e a mistu-ra de reação foi deixada agitar durante 12 horas a t.a. A mistura foi concen-trada sob vácuo. Cromatografia com 10 - 20% de acetato de etila em hexa-nos forneceu 16,0 g (83 %) do composto do título.
INTERMEDIÁRIO 226
2-benzilóxi-3-bromo-fenol:
A uma solução de 2-benzilóxi-3-bromo-benzaldeído (30 g, 103mmols) em CH2CI2 seco (250 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico(40,2 g, 233 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambi-ente durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (200 mL),lavada com solução de NaHC03 a 10% e água. A camada orgânica foi se-cada (sulfato de sódio) e concentrada sob vácuo. O óleo bruto desse modoobtido foi dissolvido em metanol (300 mL) e oxido de alumínio básico (115 g)foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a TA durante 12 horas. Mistu-ra de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. Cromatografiacom 10 - 20% de acetato de etila em hexanos forneceu 18,0 g (62,6%) docomposto do título.INTERMEDIÁRIO 227
(R)-2-(3-bromo-2-benzllóxi-fenoximetil)-oxlrano:
A uma solução de 2-benzilóxi-3-bromo-fenol (5,0 g, 17,9 mmo-les) em DMF seco (30 ml_) foi adicionado 60% de dispersão de hidreto desódio-óleo mineral (17,9 mmoles) e a mistura desse modo obtida foi agitadaem temperatura ambiente sob nitrogênio durante 30 minutos. Tosilato de R-glicidila (4,8, 21,5 mmoles) foi adicionado a uma reação em uma porção. Amistura foi aquecida a 70°C durante 16 horas. O solvente foi removido sobvácuo e o bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (30 ml_). A solução foilavada com água (2x15 ml_) e a aquosa novamente extraída com cloreto demetileno (15 ml_). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura,secados (sulfato de sódio), e concentrados sob vácuo. Cromatografia com 0-20% de acetato de etila em hexanos forneceu 4,3 g (71 %) do composto dotítulo.
INTERMEDIÁRIO 228
2-bromo-6-((R)-1 -oxiranilmetóxi)-fenol:
Uma solução heterogênia de (R)-2-(3-bromo-2-benzilóxi-feno-ximetil)-oxirano (2,9 g, 8,6 mmols) e 5% de Pd-C (1,35 g) em uma mistura decicloexeno: AcOEt (2,7 ml_: 25 ml_), foi refluxada sob atmosfera de nitrogêniodurante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada sobre celita e concentra-da sob vácuo para fornecer 2,3 g de composto do título bruto, que foi usadocomo tal nas seguintes etapas sintéticas.
INTERMEDIÁRIO 229
((S)-8-Bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol:
A uma solução de 2-bromo-6-((R)-1 -oxiranilmetóxi)-fenol (2,3 gbruto) em metanol (100 ml_) foi adicionado K2CO3 (1,5 g) e a mistura de rea-ção foi agitada durante 4 horas a TA. Mistura de reação foi filtrada e concen-trada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (200 ml_), lavado comsalmoura, secado (sulfato de sódio) e evaporado sob vácuo para fornecer1,2 g de composto do título bruto, que foi usado como tal na seguinte etapasintética.INTERMEDIÁRIO 230
Síntese de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilade ácido tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de ((S)-8-Bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol (1,2g bruto) e Et3N (1,7 ml_, 12,2 mmols) em CH2CI2 (30 mL) foi adi-cionado cloreto de p-toluenossulfonila (900 mg, 4,9 mmols). A mistura dereação foi agitada a TA durante 12 horas e então diluída com CH2CI2 (200 mL),lavada com 1N de solução de HCI e salmoura. A camada orgânica foi seca-da (sulfato de sódio) e evaporada sob vácuo. Cromatografia com 10-20% deacetato de etila em hexanos forneceu 820 mg (24 %, três etapas) do com-posto do título.
Procedimento geral para gerar derivados de biarila de éster de (R)-8-bromo-
2.3- diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (1 eq.) e ácido borônico debenzeno substituído (1,5 eq.) em DME-água (4/1) foram adicionados, sobatmosfera de N2, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,1 eq.) e carbonato desódio (3 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C até o material de par-tida desaparecer. [Reação monitorada por TLC]. Após conclusão da reaçãoa mistura resf/iada de reação foi diluída com água e extraída com acetato deetila. Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca-das (sulfato de sódio) e concentradas sob vácuo. Cromatografia com 10% deacetato de etila em hexanos forneceu produto como um óleo.
• Usando os procedimentos gerais delineados acima, Intermediá-rios 231 -237 foram preparados:
INTERMEDIÁRIO 231
Éster de (R)-8-(2,4-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila deácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (820 mg, 2 mmols) e ácido borônico de
2.4- dimetilbenzeno, 620 mg (73 %) foi obtido como um óleo incolor.INTERMEDIÁRIO 232
Ester de (R)-8-(4-metóxi-2-metll-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilme-tila de ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (400 mg, 1 mmol) e ácido borônico de 2-metil-4-metoxibenzeno, 400 mg (90 %) foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 233
Éster de (R)-8-(4-etóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilme-tila de ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (500 mg, 1,3 mmol) e ácido 2-metil-4-etoxibenzeno borônico, 460 mg (78 %) foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 234
Éster de (R)-8-(2,6-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilade ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (500 mg, 1,3 mmol) e ácido borônico de2,6-dimetoxibenzeno, 260 mg (44 %) foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 235
Éster de (R)-8-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (500 mg, 1,3 mmol) e ácido borônico de4-flúor-2-isopropoxibenzeno, 500 mg (81 %) foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 236
Éster de (R)-8-(4-f lúor-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilme-tila de ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (750 mg, 1,88 mmol) e ácido borônicode 4-flúor-2-metoxibenzeno, 350 mg (42 %) foi obtido como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 237
Éster de (R)-8-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico:
Partindo de éster de (R)-8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (500 mg, 1,25 mmol) e ácido 2-cloro-4-metoxibenzeno borônico, 525 mg (90 %) foi obtido como um óleo incolor.
Procedimento geral para gerar derivados de azido de éster de(R)-8-aril-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico:
A uma solução de éster de (R)-8-aril-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (1 eq.) em DMSO, NaN3 (8 eq.) foiadicionado sob atmosfera inerte e mistura de reação foi deixada agitar a 70°C até o material de partida desaparecer. Mistura de reação foi diluída comágua e extraída com acetato de etila. Camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre Na2SÜ4 anidro e concentradas sobvácuo. Os produtos obtidos foram usados como tal na próxima etapa.
Usando os procedimentos gerais delineados acima, Intermediários 238-244 foram preparados.
INTERMEDIÁRIO 238
(S)-2-Azidometil-8-(2,4-dimetil-fenll)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de (R)-8-(2,4-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (600mg, 1,4 mmol),450 mg forarapbtidas como um óleo.
INTERMEDIÁRIO 239
(S)-2-Azidometil-8-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,3-dlidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de (R)-8-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (450mg, 1,0 mmol),320 mg foram obtidas como um óleo.
INTERMEDIÁRIO 240
(S)-2-Azidometil-8-(4-etóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de (R)-8-(4-etóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (460mg, 1,1 mmol), 320 mgforam obtidas como um óleo.
INTERMEDIÁRIO 241
(S)-2-Azidometil-8-(2,6-dimetóxi-fenll)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:Partindo de éster de (R)-8-(2,6-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (260mg, 0,6 mmol), 140mg foram obtidas como um óleo.
INTERMEDIÁRIO 242
(S)-2-Azidometil-8-(4-flúor-2-isopropóxi-fenll)-2,3-dlidro-benzo[1,4] dio-xina:
Partindo de éster de (R)-8-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (500mg, 1,2 mmol),240 mg foram obtidas como um óleo.
INTERMEDIÁRIO 243
(S)-2-Azidometil-8-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de (R)-8-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (350mg, 0,8 mmol),250 mg foram obtidas como um óleo.
INTERMEDIÁRIO 244
(S)-2-Azidometil-8-(2-cloro-4-metóxl-fenil)-2,3-dlidro-benzo[1,4]dioxina:
Partindo de éster de (R)-8-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (500mg, 1,2 mmol),370 mg foram obtidas como um óleo.
Procedimento geral para gerar derivados de amino de (S)-2-Azidometil-8-(aril)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina:
A uma solução de (S)-2-Azidometil-8-(aril)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (1 eq.) e Et3N (3 eq.) em metanol seco resfriado a 0 °C, 1,3-propanoditiol (3 eq.) foi adicionado sob atmosfera inerte. A solução foi deixa-da agitar a TA durante 12 horas. A mistura foi filtrada através da almofada decelita e concentrada sob vácuo. Cromatografia com 1 % de metanol em clo-reto de metileno forneceu o produto como um óleo. O óleo foi dissolvido emcloreto de metileno e convertido em um sal de sólido branco clorídrico.
EXEMPLO 1
{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Uma solução de 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina (100 mg, 0,33 mmol) e 5% de Pt-S2 sobre carbono (0,25 g) emmetanol (50 mL) foi hidrogenada sob 3,86 kg/cm2 - 4,21 kg/cm2 em um apa-rato Parr durante a noite. A mistura foi filtrada através da almofada de celita.O solvente foi removido sob vácuo para formar um óleo incolor. O óleo foidissolvido em etanol e convertido para um sal de fumarato sólido branco (37mg); ponto de fusão 210-211 °C;
MS (ES) m/z 276 [M + H]+
Análise elementar para CisMuCINOa» C4H404:
Teoria: C, 58,25; H, 4,63; N, 3,57.
Encontrado: C, 57,81; H, 4,58; N, 5,67
Procedimento geral para gerar I de derivados de azida:
A uma solução de azida intermediária (1,0 mmol) em tetraidrofu-rano foram adicionadas trifenilfosfina suportada por polímero (~3 mmol/g, 2,0mmols) e água. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24horas, e filtrada através da almofada de celita. O solvente foi removido sobvácuo para formar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em etanol e fumara-to convertido para o sal de fumarato como acima.
Usando os procedimentos gerais delineados acima, Exemplos 2-6, 8-16, 56-77, 78-84 e 90-101 foram preparados.
EXEMPLO 2
{[8-(2-Fluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2-flúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dio-xina (140 mg, 0,5 mmol), 87 mg (47%) do composto do título foi obtido comoum sal de fumarato; mp188-190 °C;
MS (ESI) m/z 260 [M + H]+
Análise elementar para CisHuFNOa» C4H4O4:
Teoria: C, 60,80; H, 4,83; N, 3,73.
Encontrado: C, 61,14; H, 4,42; N, 3,74
EXEMPLO 3
{[8-(2-Metilfenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4] dio-xina (110 mg, 0,39 mmol), 42 mg (29%) do composto do título foi obtido comoum sal de fumarato, ponto de fusão 201 -202 °C; MS (ESI) m/z 256 [M + H]+.Análise elementar para CieHirNCVC^C^:Teoria: C, 64,68; H, 5,70; N, 3,77.Encontrado: C, 64,70; H, 5,46; N, 3,71.
EXEMPLO 4
({8-[2-(Trifluorometil)fenil]-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il}metil)amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (150 mg, 0,45 mmol), 109 mg (57%) do composto do título foiobtido como um sal de fumarato; ponto de fusão 208-209°C; MS (ESI) m/z310[M + H]+.
Análise elementar para C16H14F3NO2 • C4H4O4:
Teoria: C, 56,47; H, 4,27; N, 3,29.Encontrado: C, 56,56; H, 4,15; N, 3,17
EXEMPLO 5
{[8-(2-Metoxifenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]
dioxina (130 mg, 0,39 mmol), 99 mg (58%) do composto do título foi obtidocomo um sal de fumarato, ponto de fusão 186 - 187 °C; MS (ESI) m/z 272[M + H]+; MS (ESI) m/z 313.
Análise elementar para C16Hi7N03# C4H4O4:
Teoria: C, 62,01; H, 5,46; N, 3,62.
Encontrado: C, 61,91; H, 5,50; N, 3,26
EXEMPLO 6
{[8-(2,3-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,3-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina (175 mg, 0,52 mmol), 76 mg (34%) do composto do título foiobtido como um sal de fumarato; ponto de fusão 211-212 °C; MS (ESI) m/z310[M + H]+.
Análise elementar para C-15H13C12NO2 • C4H4O4:Teoria: C, 53,54; H, 4,02; N, 3,29.
Encontrado: C, 52,67; H, 3,34; N, 3,05
EXEMPLO 7
{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:Uma solução de 2-azidometil-8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (130 mg, 0,39 mmol) e 5% de Pt-S2 sobre carbono (0,25 g)em metanol (50 ml_) foi hidrogenada sob 3,86 Kg/cm2 - 4,21 Kg/cm2 durantea noite. A mistura foi filtrada através da almofada de celita. O solvente foiremovido sob vácuo para formar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido emetanol e convertido para um sal de fumarato sólido branco (30 mg); ponto defusão 192-193 °C; MS (ES) m/z 310,0 [M + H]+.
Análise elementar para C15H13C|2N02• C4H404:
Teoria: C, 53,54; H, 4,02; N, 3,29.
Encontrado: C, 53,56; H, 3,93; N, 3,09.
EXEMPLO 8
{[8-(2,5-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,5-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina (140 mg), 87 mg (49%) do composto do título foi obtido comoum sal de fumarato; ponto de fusão 206-207 °C; MS (ESI) m/z 310 [M + H]+.
Análise elementar para C15H13Cl2N02• C4H4O4:
Teoria: C, 53,54; H, 4,02; N, 3,29.
Encontrado: C, 53,64; H, 3,49; N, 3,13.
EXEMPLO 9
{[8-(2,3-Dimetoxifenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,3-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (100 mg, 0,30 mmol), 59 mg (46%) do composto do título foi ob-tido como um sal de fumarato; ponto de fusão 198-199 °C; MS (ESI) m/z 302[M + H]+.
Análise elementar para Ci7Hi9N04* C4H4O4:
Teoria: C, 60,43; H, 5,55; N, 3,36.Encontrado: C, 60,05; H, 5,44; N, 3,18
EXEMPLO 10
{[8-(2,3-Dimetilfenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-j|]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,3-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo
[1,4]dioxina (130 mg, 0,44 mmol), 104 mg (61%) do composto do título foiobtido como um sal de fumarato; ponto de fusão 204 - 205 °C; MS (ESI) m/z270; MS (ESI) m/z 311 [M + H]+
Análise elementar para C17H19NO2 • C4H4O4:
Teoria: C, 65,44; H, 6,02; N, 3,63.
Encontrado: C, 65,39; H, 5,99; N, 3,27.
EXEMPLO 11
{[8-(2,5-Dimetilfenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,5-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina (140 mg, 0,47 mmol), 103 mg (56%) do composto do título foiobtido como um sal de fumarato; ponto de fusão 199 - 200°C; MS (ES) m/z270,2 [M + H]+
Análise elementar para C17H19NO2 • C4H4O4:
Teoria: C, 65,44; H, 6,02; N, 3,63.
Encontrado: C, 65,24; H, 5,45; N, 3,44.
EXEMPLO 12
{[8-(2,6-Dimetilfenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,6-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina, 30 mg do composto do título foi obtido como um sal de fumara-to; ponto de fusão 205 - 206 °C; MS (ES) m/z 270,1 [M + H]+
Análise elementar para C17H19N02• C4H404:
Teoria: C, 65,44; H, 6,02; N, 3,63.
Encontrado: C, 65,27; H, 6,12; N, 3,48.
EXEMPLO 13
{[8-(2,3-Difluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,3-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (150 mg, 0,49 mmol), 73 mg (38%) do composto do título foi obtidocomo um sal de fumarato; ponto de fusão 189 - 190 °C; MS (ESI) m/z 278[M + H]+.
Análise elementar para C15H13F2N02» C4H404:
Teoria: C, 58,02; H, 4,36; N, 3,56.
Encontrado: C, 57,82; H, 4,30; N, 2,78.
EXEMPLO 14
{[8-(2,4-Difluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:Partindo de 2-azidometil-8-(2,4-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (120 mg, 0,39 mmol), 62 mg (40%) do composto do título foi ob-tido como um sal de fumarato; ponto de fusão 183 - 184 °C; MS (ES) m/z278,1 [M + H]+.
Análise elementar para C15H13F2NO2 • C4H4O4:
Teoria: C, 58,02; H, 4,36; N, 3,56.Encontrado: C, 58,03; H, 4,44; N, 3,32.
EXEMPLO 15
{[8-(2,5-Difluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(2,5-didiflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo
[1,4]dioxina (120 mg, 0,40 mmol), 46 mg (30%) do composto do título foi ob-tido como um sal de fumarato; ponto de fusão 189 - 190 °C; MS (ESI) m/z278 [M + H]+
Análise elementar para C15H13F2NO2 • C4H4O4:
Teoria: C, 58,02; H, 4,36; N, 3,56.
Encontrado: C, 57,86; H, 4,50; N, 3,21
EXEMPLO 16
{[8-(5-Cloro-2-metoxifenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de 2-azidometil-8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo [1,4]-dioxina (140 mg, 0,42 mmol), 104 mg (58%) do composto do títu-lo foi obtido como um sal de fumarato; ponto de fusão 192-193 °C; MS (ESI)m/z 306 [M + H]+
Análise elementar para Ci6Hi6CIN03« 0,50 C4H4O4:Teoria: C, 59,43; H, 4,99; N, 3,85.Encontrado: C, 59,20; H, 4,87; N, 3,55
Procedimento geral para gerar I de tosilato correspondente:Uma solução de tosilato (1 eq.) e aminas correspondentes (10eq.) em DMSO foi aquecida a 70 °C durante a noite. A reação foi refriadabruscamente com bicarbonato de sódio saturado e extraída com cloreto demetileno. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato desódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e forneceu um material bru-to. O óleo bruto foi dissolvido em etanol e convertido em seu sal fumáricopela adição de um equivalente de ácido fumárico.
Usando os procedimentos gerais delineados acima, Exemplos17-45 foram preparados.
EXEMPLO 17
N-Metil-N-{[8-(2-metilfenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de éster de 8-(2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (175 mg, 0,43 mmol), 116 mg (70%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto de fusão177-178 °C; MS (ES) m/z 270,2 [M + H]+.
Análise elementar para C17H19NO2 • C4H404
Teoria: C, 65,44; H, 6,02; N, 3,63.
Encontrado: C, 65,25; H, 6,02; N, 3,35.
EXEMPLO 18
{[8-(2-Fluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2-flúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (205 mg, 0,49 mmol), 148 mg (77%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto de fusão191-192 °C; MS (ES) m/z 274,1 [M + H]+.
Análise elementar para Ci6H16FN02 • C4H404:
Teoria C, 61,69; H, 5,18; N, 3,60.
Encontrado: C, 61,36; H, 4,92; N, 3,23.
EXEMPLO 19
{[8-(2-Metoxifenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (175 mg, 0,41 mmol,) 123 mg(74%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 168-169 °C; MS (ES) m/z 286,1 [M + H]+.
Análise elementar para C17H19NO3 • C4H404:
Teoria: C, 62,84; H, 5,78; N, 3,49.
Encontrado: C, 62,43; H, 5,94; N, 3,31.
EXEMPLO 20
/V-Metil-1-{8-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il}meta-namina:
Partindo de éster de 8-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (220 mg, 0,47 mmol), 116 mg(72%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 184-185 °C; MS (ES) m/z 324,1 [M + H]+.
Análise elementar para Ci7H16F3N02# C4H404:
Teoria: C, 57,41; H, 4,59; N, 3,19.
Encontrado: C, 57,45; H, 4,40; N, 2,99.
EXEMPLO 21
{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (143 mg, 0,33 mmol), 74 mg (55%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto de fusão174-175 °C; MS (ES) m/z 290,1 [M + H]+.
EXEMPLO 22
{[8-(2,3-Diclorofenil)-2,3-díidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,3-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (175 mg, 0,38 mmol), 117 mg(71 %) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 184-185. °C; MS (ES) m/z 324,1 [M + H]+.
Análise elementar para Ci6H15Ci2N02* C4H404
Teoria: C, 54,56; H, 4,35; N, 3,18.
Encontrado: C, 54,49; H, 3,99; N, 2,78.
EXEMPLO 23
{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 87 mg(61%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 180-181 °C; MS (ES) m/z 324,1 [M + H]+.
EXEMPLO 24
{[8-(2,5-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,5-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (185 mg, 0,4 mmol), 141 mg(80%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 166-167 °C; MS (ES) m/z 324,1 [M + H]+.
Análise elementar para CieH^CiaNOg» C4H4O4:
Teoria: C, 54,56; H, 4,35; N, 3,18.
Encontrado: C, 54,46; H, 4,38; N, 2,88.
EXEMPLO 25
{[8-(2,3-Dimetilfenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,3-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (185 mg, 0,43 mmol), 115 mg(66%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 194-195 °C; MS (ES) m/z 284,1 [M + H]+.
Análise elementar para Cis^N^» C4H4O4:
Teoria: C, 66,15; H, 6,31; N, 3,51.
Encontrado: C, 66,10; H, 6,12; N, 3,42.
EXEMPLO 26
{[8-(2,5-Dimetilfenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,5-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (215 mg, 0,50 mmol), 131 mg(67%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 174-175 °C; MS (ES) m/z 284,2 [M + H]+.
Análise elementar para CisMa-iNC^» C4H4O4:
Teoria: C, 66,15; H, 6,31; N, 3,51.
Encontrado: C, 65,89; H, 6,27; N, 3,17.
EXEMPLO 27
{[8-(2,3-Difluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,3-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,46 mmol), 125 mg(66%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 181-182 °C; MS (ES) m/z 292,1 [M + H]+.
Análise elementar para C16H15F2N02• C4H4O4:
Teoria: C, 58,97; H, 4,70; N, 3,44.Encontrado: C, 58,80; H, 4,69; N, 3,13.
EXEMPLO 28
{[8-(2,4-Difluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,4-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,46 mmol), 135 mg(71%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 174 - 175 °C; MS (ES) m/z 292,1 [M + H]+.
Análise elementar para C16H15F2NO2 • C4H4O4:
Teoria: C, 58,97; H, 4,70; N, 3,44.
Encontrado: C, 58,86; H, 4,77; N, 3,37.
EXEMPLO 29
{[8-(2,5-Difluorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,5-diflúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (185 mg, 0,42 mmol), 135 mg(77%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 193-194 °C; MS (ES) m/z 292,1 [M + H]+.
Análise elementar para C16H15F2N02» C4H404:
Teoria: C, 58,97; H, 4,70; N, 3,44.
Encontrado: C, 58,64; H, 4,51; N, 3,25.
EXEMPLO 30
{[8-(2,3-Dimetoxifenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(2,3-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (155 mg, 0,34 mmol), 37 mg(25%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 159- 160°C;MS(ES)m/z316,1.
Análise elementar para Ci8H2iN04* C4H404:
Teoria: C, 61,25; H, 5,84; N, 3,25.
Encontrado: C, 61,04; H, 5,79; N, 3,19.
EXEMPLO 31
{[8-(5-Cloro-2-metoxifenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}metilamina:
Partindo de éster de 8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (230 mg, 0,50 mmol),51 mg (24%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; pon-to de fusão 172 - 173 °C; MS (ES) m/z 320,1.
Análise elementar para Ci7Hi8CIN03» C4H4O4:
Teoria: C, 57,87; H, 5,09; N, 3,21.
Encontrado: C, 57,82; H, 4,42; N, 3,16.
EXEMPLO 32
A/-{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}etanamina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (142 mg, 0,33 mmol), 107 mg (77%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto de fusão196- 197 °C;MS (ES) m/z 304,1.
EXEMPLO 33
/V-{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}etanamina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 92 mg(62%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto defusão 179- 180 °C; MS (ES) m/z 338,1 [M + H]+.
EXEMPLO 34
/V-{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}propan-1 -amina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (140 mg, 0,32 mmol), 88 mg (62%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto de fusão166- 167 °C; MS (ES) m/z 318,1 [M + H]+
EXEMPLO 35
AH[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}propan-1-amina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 77 mg(51%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 178- 179 °C; MS (ES) m/z 352,1 [M + H]+.EXEMPLO 36
W-{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}propan-2-ami-na:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (140 mg, 0,33 mmol), 58 mg (41%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto de fusão199 - 200 °C; MS (ES) m/z 318,1 [M + H]+
EXEMPLO 37
/V-{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}propan-2-amina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 70 mg(51%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 222 - 223 °C; MS (ES) m/z 352,1 [M + H]+
EXEMPLO 38
{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}dimetilamina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (140 mg, 0,33 mmol), 69 mg (51%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto de fusão196-197 °C; MS (ES) m/z 304,1 [M + H]+.
EXEMPLO 39
{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}dimetilamina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 84 mg(51%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 232 - 233 °C; MS (ES) m/z 338,1 [M + H]+
EXEMPLO 40
W-{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}prop-2-en-1-amina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 58 mg(39%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 167 - 168 °C; MS (ES) m/z 350,1 [M + H]+.
EXEMPLO 41
{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}(ciclopropilmetil)-amina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (142 mg, 0,33 mmol), 112 mg (76%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto de fusão138 - 140 °C; MS (ES) m/z 330,1 [M + H]+
EXEMPLO 42
(Ciclopropilmetil){[8-(2,4-diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]me-til}amina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 61 mg(39%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 155 - 156 °C; MS (ES) m/z 364,1 [M + H]+.
EXEMPLO 43
A^{[8-(2-Clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2il]metil}ciclopropana-mina:
Partindo de éster de 8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (142 mg, 0,33 mmol), 79 mg (55%)do composto do título foi obtido como um sal de fumarato; ponto de fusão148 - 149 °C; MS (ES) m/z 316,1 [M + H]+
EXEMPLO 44
V-{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}ciclopropa-namina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 66 mg(44%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 181-182 °C; MS (ES) m/z 350,1 [M + H]+.
EXEMPLO 45
AÍ-{[8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}ciclobutana-mina:
Partindo de éster de 8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 0,32 mmol), 109 mg(70%) do composto do título foi obtido como um sal de fumarato, ponto defusão 204-205 °C; MS (ES) m/z 364,1 [M + H]+.
EXEMPLO 46
{[(2S)-8-(2,6-Diclorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
A uma solução de (S)-2-azidometil-8-(2,6-diclorofenil)- 2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxina (1,33 g, 3,95 mmols) em tetraidrofurano foram adiciona-das trifenilfosfina (1,5 g, 5,9 mmols) e água. A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo. Cro-matografia com 0-10% de metanol em acetato de etila mais 1% de NH4OHforneceu um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila e tornadoem seu sal clorídrico (0,95 g, 69%) usando excesso de ácido clorídrico eté-reo para fornecer um sólido branco, ponto de fusão 165 - 167 °C; [oc]D25 =+20,00° (c 1 % de solução em MeOH).
Análise elementar para Ci5H13Cl2N02# HCI:
Teoria: C, 51,97; H, 4,07; N, 4,04.
Encontrado: C, 51,60; H, 4,39; N, 3,64.
EXEMPLO 47
{[(2S)-8-(2,6-Diclorofenil)-6-flúor-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
A uma solução de (S)-2-azidometil-8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2,3-diidro-benzo-[1,4]dioxina (0,26 g, 0,73 mmol) em tetraidrofurano foramadicionadas trifenilfosfina suportada por polímero (~3mmol/g, 2,0 mmols) eágua. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, efiltrada através da almofada de celita. O solvente foi removido sob vácuopara formar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila e tor-nado em seu sal clorídrico (0,17 g, 65%)usando excesso de ácido clorídricoetéreo para fornecer um sólido branco, ponto de fusão 165-167 °C; [a]D25 =+16,81 ° (c = 5,4 mg 11 mL, MeOH).
Análise elementar para Ci5Hi2CI2FN02» HCI:Teoria C, 49,41; H, 3,59; N, 3,84.Encontrado: C, 49,02; H, 3,54; N, 3,64.
EXEMPLO 48
{[(2S)-2-Metil-8-fenil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
A uma solução de (S)-2-azidometil-2-metil-8-fenil-2,3-diidro-ben-zo [1,4]dioxina (0,17 g, 0,60 mmol) em tetraidrofurano foram adicionadastrifenilfosfina suportada por polímero (~3 mmol / g, 2,0 mmols) e água. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, e filtrada a-través da almofada de celita. O solvente foi removido sob vácuo para formarum óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila e convertido paraum sal de fumarato sólido branco (29 mg, 16%) pela cristalização de etanolcom adição de um equivalente de ácido fumárico. Ponto de fusão 130 -133°C; MS (ES) m/z 256,1 [M + H]+.
nálise elementar para Ci6Hi7N02 • C4H4O4:eoria: C, 64,68; H, 5,70; N, 3,77.
ncontrado: C, 64,42; H, 5,73; N, 3,46.
EXEMPLO 49
{[(2S)-8-(2-Clorofenil)-2-metil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil} mina:artindo de (S)-2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxina (0,16 g, 0,51 mmol) e trifenilfosfina suportada por políme-ro (~3mmol/g, 1,5 mmol), o procedimento descrito para o Exemplo 48 forne-ceu o composto do título (0,10 g, 91%) como um óleo incolor. O óleo foi dis-solvido em álcool de isopropila e um equivalente de ácido fumárico adiciona-do para fornecer o fumarato como um sólido branco, ponto de fusão 149 -152 °C; MS (ES) m/z 290,1 [M + H]+.
nálise elementar para Ci6Hi6CIN02» 04^04» 0,85 H20:eoria: C, 57,04; H, 5,19; N, 3,33.
ncontrado: C, 56,59; H, 4,74; N, 3,06.
EXEMPLO 50
{[(2S)-8-(3-Clorofenil)-2-metil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(3-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxina (0,17 g, 0,54 mmol) e trifenilfosfina suportada por políme-ro (~3mmol/g, 0,27 g,) o procedimento descrito para o Exemplo 48, forneceuo composto do título (0,13 g, 83%) como um óleo incolor. O óleo foi dissolvi-do em álcool de isopropila e um equivalente de ácido fumárico adicionadopara fornecer o fumarato como um sólido branco, ponto de fusão 110-113°C;MS (ES) m/z290,1[M +H]+
Análise elementar para Ci6H16CIN02 • C4H404 • 0,50 H20:
Teoria: C, 57,91; H, 5,10; N, 3,38.
Encontrado: C, 57,84; H, 5,12; N, 3,38.
EXEMPLO 51
{^S^S^-Clorofenil^-metil^jS-diidro-l^-benzodioxin^-inmetiQamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(4-cloro-fenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxina (0,23 g, 0,73 mmol) e trifenilfosfina suportada por políme-ro (~ 3 mmol/g, 0,24 g ), o procedimento descrito para o Exemplo 48, forne-ceu o composto do título (0,18 g, 85%) como um óleo incolor. O óleo foi dis-15 solvido em álcool de isopropila e um equivalente de ácido fumárico adiciona-do para fornecer o fumarato como um sólido branco, ponto de fusão 155 -158 °C; MS (ES) m/z 290,1; MS (ES) m/z 331,1 [M + H}+.
Análise elementar para Ci6H16CIN02<mH404,H20:
Teoria: C, 56,68; H, 5,23; N, 3,30.
Encontrado: C, 56,75; H, 4,87; N, 3,07.
EXEMPLO 52
{[(2S)-8-(2-Metoxifenil)-2-metil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2-metoxifenil)-2-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxina (0,13 g, 0,42 mmol) e trifenilfosfina suportada por políme-ro (~3mmol/g, 0,14 g ), o procedimento descrito para o Exemplo 48 forneceuo composto do título (0,11 g, 90%) como um óleo incolor. O óleo foi dissolvi-do em álcool de isopropila e um equivalente de ácido fumárico adicionadopara fornecer o fumarato como um sólido branco, ponto de fusão 128 -131°C; MS (ES) m/z 286,1 [M + H]+.
Análise elementar para CnHigNOs» C4H404» 1,75 H20:
Teoria: C, 58,26; H, 6,17; N, 3,24.Encontrado: C, 58,00; H, 5,87; N, 3,19.
EXEMPLO 53
{[(2S)-2-Metil-8-tien-3-il-2,3-diidro-154-benzodioxin-2-il]metil}amina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-tien-3-il-2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxina (0,13 g, 0,45 mmol) e trifenilfosfina suportada por polímero (~ 3mmol/g, 0,15 g), o procedimento descrito para o Exemplo 48 forneceu o pro-duto desejado (0,11 g, 93%) como um óleo incolor. O óleo foi dissolvido emálcool de isopropila e um equivalente de ácido fumárico adicionado para for-necer o fumarato como um sólido branco, ponto de fusão 158-161 °C; MS(ES) m/z 262,1; MS (ES) m/z 303,1 [M + H]+.
Análise elementar para C14H15NO2S • C4H4O4 • 0,25 H20:
Teoria: C, 56,61; H, 5,15; N, 3,67.
Encontrado: C, 56,85; H, 5,02; N, 3,47.EXEMPLO 54
15 1 -[4-(2,4-Diclorofenil)-6-f lúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
A uma solução de 2-azidometil- 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol (0,24 g, 0,7 mmol) em tetraidrofurano foram adicionadastrifenilfosfina (0,22 g, 0,84 mmol) e água. A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 24 horas, e filtrada através da almofada de celita. O20 solvente foi rejmovido sob vácuo para formar um óleo incolor. O óleo foi dis-solvido em acetato de etila e tornado em seu sal de cloridrato (115 mg, 46%)usando excesso de ácido clorídrico etéreo para fornecer um sólido branco,ponto de fusão 218 - 220 °C; MS (ES) m/z 314,0 [M + H]+.
Análise elementar para Ci4H10Ci2FNO2 • HCI • 0,25 H20:25 Teoria: C, 47,35; H, 3,26; N, 3,94.
Encontrado: C, 47,24; H, 2,99; N, 3,89.EXEMPLO 55
1-[4-(2,6-Diclorofenil)-6-f lúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
A uma solução de 2-azidometil- 4-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-30 benzo[1,3]dioxol (0,16 g, 0,47 mmol) em tetraidrofurano foram adicionadastrifenilfosfina (0,18 g, 0,71 mmol) e água. A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 24 horas, e filtrada através da almofada de celita. Osolvente foi removido sob vácuo para formar um óleo incolor. O óleo foi dis-solvido em acetato de etila e tornado em seu sal clorídrico (76 mg, 46%) u-sando excesso de ácido clorídrico etéreo para fornecer um sólido branco,mp224 - 226 °C;MS (ES) m/z 314,0 [M + H]+.
Análise elementar para C^H^CiaFNOa* HCI:
Teoria: C, 47,96; H, 3,16; N, 3,99.
Encontrado: C, 48,20; H, 2,96; N, 3,86.
EXEMPLO 56
1-[(2S)-8-(2-clorofenil)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il]metanamina:
A uma solução de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,90 g, 1,9mmol), preparada de éster de 8-formil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico pelo procedimento descrito para o Interme-diário 2, e ácido borônico de 2-clorobenzeno (1,2 g, 7,6 mmols) em 50 ml_ de
15 DME, foram adicionados 10 mL de água e 0,50 g (4,7 mmols) de carbonatode sódio. A mistura foi trazida até o refluxo sob Argônio e 112 mg de tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0) foram adicionadas. O refluxo foi continuado du-rante a noite. O solvente foi removido em vácuo e substituído com 400 mLde cloreto de metileno. A solução foi lavada com 250 mL de porções de águae salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentradaem vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel com 10% de acetato deetila em hexano forneceu 730 mg de éster de 8-(2-clorofenil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico. Isto foi dis-solvido em 25 mL de DMF, 650 mg (10 mmols) de azida de sódio adiciona-das e a mistura aquecida a 70 - 80 °C durante a noite. O solvente foi removi-do em vácuo e 250 mL de cloreto de metileno adicionados. A mistura foi la-vada com 200 mL de porções de água e salmoura saturada, secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para 510 mg de (S)-2-azidometil-8-(2-clorofenil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina como um óleo amare-lo. Uma solução deste óleo em 50 mL de THF foi tratada em temperaturaambiente com 2,4 g de trifenilfosfina suportada por polímero e 10 mL de á-gua durante 4 dias. A mistura foi filtrada através de Celita e concentrada pa-ra um óleo em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel com 0-5% demetanol em cloreto de metileno, seguido por recristalização de etanol comadição de 150 mg de ácido fumárico forneceu 0,40 g do composto do títulocomo um sólido branco, ponto de fusão 200-1 °C. [oc]D25 = +12,00° (c = 1%de SOLUÇÃO, MeOH); MS (ES) m/z 276,0.
Análise elementar para Ci5Hi4CIN02 • C4H404:
Teoria: C, 58,25; H, 4,63; N, 3,57.
Encontrado: C, 58,15; H, 4,59; N, 3,42.
EXEMPLO 57
1 -{(2S)-8-[2-(trif luorometil)fenil]-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-il}metana-mina:
A uma solução de éster de 8-trifluorometanossulfonilóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico (0,90 g, 1,9mmol), preparada de éster de 8-formil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetilade ácido (R)-tolueno-4-sulfônico pelo procedimento descrito para o Interme-diário 2, e ácido borônico de 2-trifluorometilbenzeno (1,44 g, 7,6 mmols) em50 ml_ de DME, foram adicionados 10 mL de água e 0,50 g (4,7 mmols) decarbonato de sódio. A mistura foi trazida para refluxo sob argônio e 112 mgde tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionadas. O refluxo foi continu-ado durante % noite. O solvente foi removido em vácuo e substituído com400 mL de cloreto de metileno. A solução foi lavada com 250 mL de porçõesde água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con-centrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel com 10% de ace-tato de etila em hexano forneceu 750 mg de éster de 8-(2-trifluorometilfenil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetila de ácido (R)-tolueno-4-sulfônico. Isto foidissolvido em 25 mL de DMF, 650 mg (10 mmols) de azida de sódio adicio-nadas e a mistura aquecida a 70 - 80 °C durante 24 horas. O solvente foiremovido em vácuo e 250 mL de cloreto de metileno adicionado. A misturafoi lavada com 250 mL de porções de água e salmoura saturada, secadasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para 540 mg de (S)-2-azidometil-8-(2-trifluorometilfenil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina como um ó-leo amarelo. Uma solução deste óleo em 50 mL de THF foi tratada em tem-peratura ambiente com 2,4 g de trifenilfosfina suportada por polímero e 10mL de água durante 4 dias. A mistura foi filtrada através de Celita e concen-trada para um óleo em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel com 0-5% de metanol em cloreto de metileno, seguido por recristalização de etanolcom adição de 150 mg de ácido fumárico forneceu 0,44 g do composto dotítulo como um sólido branco, ponto de fusão 205-6 °C. [oc]d25 = -13,2° (c =1% de SOLUÇÃO, MeOH); MS (ES) m/z 310,1.
Análise elementar para Ci6H14F3N02 • C4H4O4:
Teoria: C, 56,47; H, 4,27; N, 3,29.
Encontrado: C, 56,38; H, 4,03; N, 3,22. PASS
EXEMPLO 58
(2S)-[6-Cloro-8-(2-cloro-fenil)-2J3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,29 g, 0,86 mmol), o procedimento descrito em Exemplo54 forneceu 0,18 g (58%) do composto do título como um sal de cloridrato,ponto de fusão 228 - 230°C; HRMS ESI m/z 310,0399 [M + H]+.Anal. for Ci5H13CI2N02« HCI:
Teoria: C, 51,97; H, 4,07; N, 4,04.
Encontrado: C, 51,94; H, 3,59; N, 3,84.
EXEMPLO 59
(2S)-[6-Cloro-8-(2-flúor-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2-flúor-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,23 g, 0,72 mmol), o procedimento descrito em Exemplo54 forneceu 0,21 g (88%) do composto do título como um sal de cloridrato,ponto de fusão 176- 178 °C; HRMS ESI m/z 294,0710 [M + H]+.
Análise elementar para C15H13CIFN02» HCI:
Teoria: C, 54,56; H, 4,27; N, 4,24.
Encontrado: C, 55,41; H, 4,41; N, 3,87.
EXEMPLO 60
(2S)-[6-Cloro-8-(2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilami-na:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,26 g, 0,82 mmol), o procedimento descrito em Exemplo54 forneceu 0,20 g (75%) do composto do título como um sal de cloridrato,ponto de fusão >245 °C; HRMS ESI m/z 290,0956 [M + H]+.
Análise elementar para 016^)^0^02» HCI:
Teoria: C, 58,91; H, 5,25; N, 4,29.
Encontrado: C, 59,03; H, 4,92; N, 4,20.
EXEMPLO 61
(2S)-[6-Cloro-8-(2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metila-mina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,28 g, 0,84 mmol), o procedimento descrito em Exemplo54 forneceu 0,21 g (74%) do composto do título como um sal de cloridrato,ponto de fusão 188 -189 °C; HRMS ESI m/z 306,0905 [M + H]+.
Análise elementar para Ci6H16CIN03# HCI:
Teoria: C, 56,16; H, 5,01; N, 4,09.
Encontrado: C, 56,84; H, 4,82; N, 3,52.
EXEMPLO 62
(2S)-[6-CloroT8-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2-trifluorometil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,23 g, 0,62 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,22 g (92%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 231 - 233 °C; HRMS ESI m/z 344,0667 [M + H]+.
Análise elementar para Ci6Hi3CIF3N02# HCI:
Teoria: C, 50,55; H, 3,71; N, 3,68.
Encontrado: C, 50,68; H, 3,41; N, 3,62.
EXEMPLO 63
(2S)-[6-Cloro-8-(2,3-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-meti-lamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2,3-dimetóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,28 g, 0,77 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,21 g (72%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 197-199 °C; HRMS ESI m/z 336,1009 [M + H]+.
Análise elementar para C17H18CINCV HCI:
Teoria: C, 54,85; H, 5,14; N, 3,76.
Encontrado: C, 54,64; H, 5,09; N, 3,65.
EXEMPLO 64
(2S)-[6-Cloro-8-(2,4-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metila-mina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2,4-dicloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,29 g, 0,78 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,14 g (47%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 140 °C; HRMS ESI m/z 344,0009 [M + H]+.
Análise elementar para C^n^C^NC^» HCI:
Teoria: C, 47,28; H, 3,44; N, 3,68.
Encontrado: C, 47,30; H, 3,76; N, 3,35.
EXEMPLO 65
(2S)-[6-Cloro-8-(4-cloro-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1J4]dioxin-2-il]-metilamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,29 g, 0,83 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,17 g (55%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 110 °C; HRMS ESI m/z 324,0555 [M + H]+.
Análise elementar para C16H15CI2NO2 • HCI:Teoria: C, 53,28; H, 4,47; N, 3,88.
Encontrado: C, 54,00; H, 4,76; N, 3,36.
EXEMPLO 66
(2S)-[6-Cloro-8-(2,4-di-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2,4-di-trifluorometil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,33 g, 0,75 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,25 g (75%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 120 °C; HRMS ESI m/z 412,0540 [M + H]+.
Análise elementar para C17H12CIF6N02• HCI:
Teoria: C, 45,56 H, 2,92; N, 3,13.
Encontrado: C, 45,45; H, 2,64; N, 2,97.
EXEMPLO 67
(2S)-[6-Cloro-8-(2,5-dicloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metila-mina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2,5-dicloro-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,28 g, 0,75 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,23 g (79%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 205-207 °C; HRMS ESI m/z 344,0009 [M + H]+.
Análise para C15H12Cl3N(V HCI:
Teoria: C, 47,28; H, 3,44; N, 3,68.
Encontrado: C, 48,87; H, 3,62; N, 3,29.
EXEMPLO 68
(2S)-[6-Cloro-8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,29 g, 0,79 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,23 g (78%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 230 - 232°C; HRMS ESI m/z 340,0510 [M + H]+.
Análise elementar para Ci6Hi5Cl2N03» HCI:
Teoria: C, 51,02; H, 4,28; N, 3,72.
Encontrado: C, 50,90; H, 4,17; N, 3,63.
EXEMPLO 69
(2S)-[6-Cloro-8-(2,6-dimetil-fenil)-2J3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina:
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2,6-dimetil-fenil)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,38 g, 1,15 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 0,26 g (67%) do composto do título como um sal decloridrato, ponto de fusão 220 - 222 °C; HRMS ESI m/z 304,1108 [M + H]+.Análise elementar para Ci7Hi8CIN02 • HCI:Teoria: C, 60,01; H, 5,63; N, 4,12.Encontrado: C, 60,11; H, 5,65; N, 3,90.
EXEMPLO 70
(2SH7-Cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metila-mina:
Partindo de (S)-2-azidometil-7-cloro-8-(2-cloro-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,1 g, 0,29 mmol), o procedimento descrito em Exemplo54 forneceu 55 mg (54%) do composto do título como um sal de cloridrato,ponto de fusão 105 °C; HRMS ESI m/z 310,0411 [M + H]+.
Análise elementar para C15H13CI2NO2 • HCI:
Teoria: C, 51,97; H, 4,07; N, 4,04.
Encontrado: C, 52,49; H, 4,32; N, 3,67.
EXEMPLO 71
(2S)-[8-(2-Cloro-fenil)-7-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metila-mina:
Partindo de (S)- 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-7-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,18 g, 0,58 mmol), o procedimento descrito em Exemplo54 forneceu 65 mg (34%) do composto do título como um sal de cloridrato,ponto de fusão 208 - 210 °C; HRMS ESI m/z 294,0688 [M + H]+.
EXEMPLO 72
((2S)-7-Cloro-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanamina:
Partindo de (2S)-2-(azidometil)-7-cloro-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxina (0,60 g, 1,9 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54forneceu 0,48 g (77%) do composto do título como um sal de cloridrato comoespuma; nenhum ponto de fusão agudo foi obtido; MS ES m/z 290,0 [M + H]+.
Análise elementar para Ci6Hi6CIN02" HCI:
Teoria: C, 58,91; H, 5,25; N, 4,29.
Encontrado: C, 57,47; H, 5,8; N, 3,95.
EXEMPLO 73
((2S)-7-Cloro-8-(2-(trifluorometil)fenil)-2J3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanamina:
Partindo de (2S)-2-(azidometil)-7-cloro-8-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,25 g, 0,67 mmol), o procedimento descritoem Exemplo 54 forneceu 97 mg (38%) do composto do título como um salde cloridrato, ponto de fusão 84°C; MS ES m/z 344,0 [M + H]+.
Análise elementar para C16H13CIF3N02 • HCI • 0,3 Ci6H14:
Teoria: C, 52,65; H, 4,52; N, 3,45.
Encontrado: C, 52,54; H, 4,61; N, 3,06.
EXEMPLO 74
((2S)-7-Flúor-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanamina:
Partindo de (2S)-2-(azidometil)-7-flúor-8-o-tolil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,12 g, 0,40 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54forneceu 44 mg (35%) do composto do título como um sal de cloridrato, pon-to de fusão 183 - 185 °C; HRMS ESI m/z 274,1253 [M + H]+.
Análise elementar para Ci6Hi6FN02* HCI:
Teoria: C, 54,56; H, 4,27; N, 4,24.
Encontrado: C, 55,68; H, 4,35; N, 4,02.
EXEMPLO 75
((2S)-7-Flúor-8-(2,4-di-cloro-fenil)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il) metanamina:
Partindo de (2S)-2-(azidometil)-7-flúor-8-(2,4-di-cloro-fenila -2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,8 g, 0,40 mmol), o procedimento descrito emExemplo 54 forneceu 166 mg do composto do título como um sal de cloridra-to, ponto de fusão 65 °C; MS ES m/z 328,0 [M + H]+.
Análise elementar para CisHiaClaFNOa* HCI • 0,3 Ci6H14:
Teoria: C, 51,66; H, 4,44; N, 3,59.
Encontrado: C, 51,76; H, 4,24; N, 3,45.
EXEMPLO 76
1-[6-Flúor-4-(2-metoxifenil)-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil-4-(2-metóxi-fenil)-6-flúor-benzo[1,3] dio-xol (77 mg, 0,26 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu ocomposto do título (25 mg, 31%) como um sal de cloridrato sólido branco,ponto de fusão 184- 186 °C; MS (ES) m/z 276,1 [M + H]+.
Análise elementar para Ci5Hi4FN03» HCI:Teoria: C, 57,79; H, 4,85; N, 4,49.Encontrado: C, 57,33; H, 4,60; N, 4,28.
EXEMPLO 77
1 -(6-Flúor-4-fenil-1,3-benzodioxol-2-il)metanamina:
Partindo de 2-azidometil- 4-fenil-6-flúor-benzo[1,3]dioxol (76 mg,
0,86 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu o compostodo título (44,5 mg, 56%) como um sal de cloridrato sólido branco, ponto defusão 227 - 229 °C. MS (ES) m/z 246,1; HRMS: Teoria para C14H12FN02 +H+, 246,09248; encontrado ESI, [M+H]+, 246,0923.
EXEMPLO 78
1 -[4-(3-Clorofenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil- 4-(3-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3] dio-xol (90 mg, 0,29 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu ocomposto do título, (38,9 mg, 42%) como um sal de cloridrato sólido branco,ponto de fusão 267 - 270 °C. HRMS: Teoria para Ci4HnCIFN02 + H+,280,05351; encontrado (ESI, [M+H]+), 280,0535.
EXEMPLO 79
1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil- 4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3] dio-xol (73 mg, 0,24 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu ocomposto do título, (46,3 mg, 61%) como um sal de cloridrato sólido branco,ponto de fusão 262-264 °C. HRMS: Teoria para Ci4HnCIFN02 + H+,280,05351; encontrado (ESI, [M+H]+), 280,0535.
EXEMPLO 80
1-[4-(2-Metil-fenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil- 4-(2-metil-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol(78 mg, 0,27 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu ocomposto do título (52,7 mg, 59%) como um sal de cloridrato sólido branco,ponto de fusão 197-200 °C. MS (ES) m/z 260,1.
EXEMPLO 81
1-[4-(2,5-Dicloro-fenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil- 4-(2,5-dicloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol (88 mg, 0,26 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu
0 composto do título (54,8 mg, 60%) como um sal de cloridrato sólido bran-co, ponto de fusão 204 - 205 °C; MS (ES) m/z 314,0.
Análise elementar para Ci4H10Ci2FNO2» HCI • 0,25 H20:
Teoria: C, 47,35; H, 3,26; N, 3,94.
Encontrado: C, 47,24; H, 2,99; N, 3,89.
EXEMPLO 82
1-[4-(2-Trifluorometil-fenil)-6-flúor-1,3-ben2odioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil-4-(2-trifluorometil-fenil)-6-flúor-benzo[1,3] dioxol (85 mg, 0,25 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 for-neceu o composto do título (51,5 mg, 59%) como um sal de cloridrato sólidobranco, ponto de fusão 178 - 180 °C; MS (ES) m/z 314,0; HRMS: Teoria pa-ra C15H11F4NO2 + H+, 314,0804; encontrado (ESI, [M+H]+), 314,0804.
EXEMPLO 83
1 -[4-(2-Flúor-fenil)-6-f lúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil-4-(2-flúor-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol(97 mg, 0,34 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu ocomposto do título (44,4 mg, 44%) como um sal de cloridrato sólido branco,ponto de fusão 234 - 235°C; MS (ES) m/z 264,1; HRMS: Teoria paraC14H11F2NO2 + H+, 264,0836; encontrado (ESI, [M+H]+), 264,0821.
EXEMPLO 84
1 -[4-(2-Cloro-fenil)-6-f lúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
Partindo de 2-azidometil-4-(2-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol(93 mg, 0,30 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu ocomposto do título (42,7 mg, 47%) como um sal de cloridrato sólido branco,ponto de fusão 192 -194 °C; MS (ES) m/z 280,1.
EXEMPLO 85
1-[(2S)-4-(2,6-diclorofenil)-6-f lúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
A uma solução de 1-[4-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina (2,88 g, 9,2 mmols) em tetraidrofurano foram adicionadosbenzilcloroformiato (1,71 mL, 12 mmols) e diisopropiletilamina (4,0 ml_, 23mmols) a 0 eC. A mistura foi agitada a 0 eC durante 2 horas, e refriada brus-camente com água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. O solven-te foi removido sob vácuo para formar um óleo incolor, 6,25g. O derivado deCbz correspondente do (2S)-enantiômero foi isolado pela Cromatografia deSuper Fluído (SFC). As frações desejadas foram combinadas e o solventefoi removido sob o vácuo. O óleo bruto (1,75 g, 3,8 mmols) foi dissolvido emacetonitrila a 0 eC e iodotrimetilsilano (1,65 ml_, 11,4 mmols) e cloridrato dehidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 4,24 ml_, 4,2 mmols) foram adicionadosà solução a 0eC. A mistura de reação foi agitada a 0QC durante 3 horas eentão refriada bruscamente com 1N de solução aquosa de HCI. A mistura foiextraída com éter (3 x 50 ml_). A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI(3 x 50 ml_). A camada aquosa foi combinada e neutralizada com 10% dehidróxido de potássio (PH>7). A solução aquosa neutralizada foi extraídacom cloreto de metileno (3 x 50 mL) e a camada orgânica foi combinada. Osolvente foi removido sob vácuo e cromatografia com 10% de metanol emcloreto de metileno forneceu o (2S)-enantiômero desejado como um óleoincolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila e convertido para seu sal decloridrato (1,0 g) usando excesso de ácido clorídrico etéreo para fornecer umsólido branco, ponto de fusão 224 - 225 °C; [a]D25 = +53,00° (c = 1% de solu-ção, DMSO); MS (ES) m/z 314,0.
Análise elementar para C14H10C12FNO2 • HCI:
Teoria: C, 47,96; H, 3,16; N, 3,99.Encontrado: C, 47,92; H, 3,12; N, 3,84.
EXEMPLO 86
1-[(2R)-4-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]metanamina:
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito em Exemplo 85. Empregando-se o método SFC o derivadode Cbz desejado do (2R)-enantiômero (1,91 g) foi obtido ao mesmo tempoque o (2S)-enantiômero foi isolado. Após remoção do grupo de proteção deCbz, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (10% de me-tanol em cloreto de metileno) e forneceu o composto do título como um óleoincolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila e convertido para seu sal decloridrato (1,01 g) usando excesso de ácido clorídrico etéreo para fornecerum sólido branco, ponto de fusão 206 - 208 °C; MS (ES) m/z 314,0 [M + H]+;[a]D25 = -50,00° (c = 1 % de solução, DMSO).
Análise elementar para C14H10C12FNO2 • HCI:
Teoria: C, 47,96; H, 3,16; N, 3,99.
Encontrado: C, 47,78; H, 3,05; N, 3,89.
EXEMPLO 87
1-[4-(2-Clorofenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]-N-metilmetanamina:
Uma solução de éster de 4-(2-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3] dio-xol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,1 g 0,23 mmol) e metilamina(1,0 M em THF, 10 eq, ) em DMSO foi aquecida a 70°C durante a noite. Areação foi refriada bruscamente com 1N de hidróxido de sódio e extraídacom cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água e secadasobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (10% de metanol em cloretode metileno) para fornecer o composto do título como um óleo incolor. O ó-leo foi dissolvido em acetato de etila e convertido para seu sal de cloridrato(1,01 g) usando excesso de ácido clorídrico etéreo para fornecer um sólidobranco, ponto de fusão 132- 134 °C; MS (ES) m/z 294,0.
Análise elementar para dsH^CIFNOa» HCI:
Teoria: C, 54,56; H, 4,27; N, 4,24.
Encontrado: C, 54,36; H, 3,99; N, 4,00.
EXEMPLO 88
N-{[4-(2-Clorofenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]metil}etanamina:
Partindo de éster de 4-(2-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,1 g 0,23 mmol) e etilamina (1,0 M emTHF, 10 eq,), o procedimento descrito para o Exemplo 87 forneceu 32,3 mg(41%) do composto do título como um sal de cloridrato sólido branco, pontode fusão 182- 183 °C; MS (ES) m/z 308,1.
Análise elementar para Ci6H15CIFN02* HCI • 0,25 H20:
Teoria: C, 55,11; H, 4,77; N, 4,02.
Encontrado: C, 55,13; H, 4,46; N, 3,74.EXEMPLO 89
1-[4-(2-clorofenil)-6-flúor-1,3-benzodioxol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina:
Partindo de éster de 4-(2-cloro-fenil)-6-flúor-benzo[1,3]dioxol-2-il-metila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,1 g 0,23 mmol) e N,N-dimetilamina(1,0 M em THF, 10 eq, ), o procedimento descrito para o Exemplo 87 forne-ceu 55,3 mg (70%) do composto do título como um sal de cloridrato sólidobranco, ponto de fusão 211 - 212 °C; MS (ES) m/z 308,1.
EXEMPLO 90
[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol(0,18 g, 0,56 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu 73mg (39%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fusão >250 °C; MS ES m/z 296,0 [M + H]+.
Análise elementar para CuHiiC^NOa» HCI:
Teoria: C, 50,56; H, 3,64; N, 4,21.
Encontrado: C, 50,69; H, 3,27; N, 4,17.
EXEMPLO 91
[6-Cloro-4-(2-metil-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2-metil-fenil)-benzo[1,3]dioxol(0,20 g, 0,66 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu 0,12g (59%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fusão> 250 °C; MS ES m/z 276,1 [M + H]+.
Análise elementar para Ci5Hi4CI02* HCI:
Teoria: C, 57,71; H, 4,84; N, 4,49.
Encontrado: C, 57,93; H, 4,99; N, 4,36.
EXEMPLO 92
[6-Cloro-4-(2-metóxi-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2-metóxi-fenil)-benzo[1,3]dioxol (0,18 g, 0,57 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu82 mg (44%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fu-são 245 - 246 °C; MS ES m/z 292,1 [M + H]+.
Análise elementar para C15H14CINO3 • HCI:Teoria: C, 54,90; H, 4,61; N, 4,27.Encontrado: C, 54,91; H, 4,80; N, 4,18.
EXEMPLO 93
[6-Cloro-4-(2-flúor-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2-flúor-fenil)-benzo[1,3]dioxol
(0,18 g, 0,59 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu 86mg (46%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fusão>250 °C; MS ES m/z 280,1 [M + H]+.
Análise elementar para CHHnCIFNOa» HCI:
Teoria: C, 53,19; H, 3,83; N, 4,43.
Encontrado: C, 53,34; H, 3,75; N, 4,30.
EXEMPLO 94
[6-Cloro-4-(2-metóxi-5-cloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2-metóxi-5-clorofenil)-benzo[1,3] dioxol (0,19 g, 0,54 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 for-neceu 0,117g (60%) do composto do título como um sal de cloridrato, pontode fusão 228-230 °C; MS ES m/z 326,0 [M + H]+.
Análise elementar para C^H^CIgNOs» HCI • 0,5 H20:
Teoria: C, 48,48; H, 4,07; N, 3,77.
Encontrado: C, 48,53; H, 4,06; N, 3,68.
EXEMPLO 95
[6-Cloro-4-(2,3-dimetóxi-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2,3-dimetóxi-fenil)-benzo[1,3]dioxol (0,20 g, 0,57 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu0,115g (56%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fu-são 228 - 230 °C; MS ES m/z 322,1 [M + H]+.
Análise elementar para C16Hi6CIN04» HCI • 0,5 H20:
Teoria: C, 52,33; H, 4,94; N, 3,81.
Encontrado: C, 52,43; H, 4,59; N, 3,67.
EXEMPLO 96
[6-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol (0,12 g, 0,34 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu53 mg (42%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fu-são >250 °C; MS ES m/z 330,0 [M + H]+.
Análise elementar para CuHioCbNOa» HCI:
Teoria: C, 45,81; H, 3,02; N, 3,82.
Encontrado: C, 45,98; H, 3,44; N, 3,61.
EXEMPLO 97
[6-Cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(4-cloro-2-metilfenil)-benzo[1,3] dioxol (0,20 g, 0,59 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 for-neceu 90 mg (44%) do composto do título como um sal de cloridrato, pontode fusão >250 °C; MS ES m/z 310,0 [M + H]+.
EXEMPLO 98
[6-Cloro-4-(2,5-dicloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2,5-dicloro-fenil)-benzo[1,3]dioxol (0,16 g, 0,45 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu28 mg (17%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fu-são 246 - 248 °C; MS ES m/z 330,0 [M + H]+.
EXEMPLO 99
[6-Cloro-4-(2,5-diflúor-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2,5-diflúor-fenil)-benzo[1,3]dioxol (0,20 g, 0,62 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu92 mg (44%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fu-são > 250 °C; MS ES m/z 298,0 [M + H]+.
Análise elementar para C14H1oCl3N02• HCI:
Teoria: C, 50,32; H, 3,32; N, 4,19.
Encontrado: C, 50,48; H, 3,10; N, 4,08.
EXEMPLO 100
[6-Cloro-4-(2,5-dimetóxi-fenil)-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-6-cloro-4-(2,5-dimetóxi-fenil)-benzo[1,3]dioxol (0,14 g, 0,40 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu53 mg (37%) do composto do título como um sal de cloridrato, ponto de fu-são 225 - 227 °C; MS ES m/z 322,1 [M + H]+.
Análise elementar para C16H16CIN04• HCI:
Teoria: C, 53,65; H, 4,78; N, 3,91.
Encontrado: C, 53,40; H, 4,44; N, 3,81.
EXEMPL0101
[6-Cloro-4-bifenil-benzo[1,3]dioxol-2-il]-metilamina:
Partindo de 2-azidometil-4-bifenil-2-il-6-cloro-benzo[1,3]dioxol(0,31 g, 0,85 mmol), o procedimento descrito em Exemplo 54 forneceu 0,25 gde amina. 80 mg da amina foi usada para gerar 38 mg do composto do títulocomo um sal de cloridrato, ponto de fusão 196 - 198 °C; MS ES m/z 338,1[M + H]+.
Usando os procedimentos gerais delineados acima, Exemplos102 a 108 foram preparados.
EXEMPLO 102
C-[(S)-8-(2,4-Dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina (I-133):
Partindo de (S)-2-Azidometil-8-(2,4-dimetil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (450 mg, 2,25 mmols), 270 mg (40 %) do composto do título foiobtido como um sal clorídrico. MS (ESI) m/z 270,2 [M + H]+
EXEMPL0103
C-[(S)-8-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina (1-127):
Partindo de (S)-2-Azidometil-8-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (310 mg, 1,55 mmol), 210 mg (42 %) do composto do títu-lo foi obtido como um sal clorídrico. MS (ESI) m/z 286,4 [M + H]+
EXEMPLO 104
C-[(S)-8-(4-etóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[154]dioxin-2-il]-metila-mina (1-132):
Partindo de (S)-2-Azidometil-8-(4-etóxi-2-metil-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (320 mg, 1,6 mmol), 200 mg (37 %) do composto do títulofoi obtido como um sal clorídrico. MS (ESI) m/z 300,4 [M + H]+EXEMPLO 105
C-[(S)-8-(2,6-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina(1-168):
Partindo de (S)-2-Azidometil-8-(2,6-dimetóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (140 mg, 0,7 mmol), 60 mg (25 %) do composto do títulofoi obtido como um sal clorídrico. MS (ESI) m/z 302,2 [M + H]+
EXEMPLO 106
C-[(S)-8-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metilamina (1-143):
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (240 mg, 1,2 mmol), 180 mg (43 %) do composto dotítulo foi obtido como um sal clorídrico. MS (ESI) m/z318,3 [M + H]+
EXEMPLO 107
C-[(S)-8-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metila-mina (1-144):
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (250 mg, 2,25 mmols), 164 mg (22 %) do composto dotítulo foi obtido como um sal clorídrico. MS (ESI) m/z 290,3 [M + H]+
EXEMPLO 108
C-[(S)-8-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il]-metila-mina (1-128):
Partindo de (S)-2-azidometil-8-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (370 mg, 1,12 mmol), 185 mg (48 %) do composto do títu-lo foi obtido como um sal clorídrico. MS (ESI) m/z 306,2 [M + H]+
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Os compostos desta invenção são agonistas e agonistas parci-ais no subtipo 2C de receptores de serotonina cerebral e são desse modo deinteresse para o tratamento de esquizofrenia e distúrbios relacionados taiscomo distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, psicose induzidapor L-DOPA e distúrbio bipolar, depressão, incluindo distúrbios relacionadostais como distúrbio obsessivo compulsivo e distúrbio do pânico, e obesidade,com suas comorbidades conseqüentes incluindo diabetes tipo II, doençacardiovascular, hipertensão, hiperlipidemia, acidente vascular cerebral, oste-oartrite, apnéia do sono, doença da bexiga biliar, gota, alguns cânceres, al-guma infertilidade, e mortalidade precoce. Estes, e outros distúrbios, para otratamento dos quais os presentes compostos são úteis, são descritos aqui.
A. Avaliação da Eficácia de compostos com Agonistas ou Ago-nistas Parciais de 5HT2c
A habilidade dos compostos desta invenção agirem como ago-nistas ou agonistas parciais de 5HT2c foi estabelecida empregando-se diver-sos procedimentos de teste farmacológico padrão; os procedimentos usadose resultados obtidos são fornecidos abaixo. Nestes procedimentos de teste,5-HT significa 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina,e DOI significa 1-(2,5-dimetóxi-4-iodofenil)isopropilamina.
Para avaliar a afinidade de vários compostos de Fórmula I, paraatividade no receptor 5- HT2c, uma linhagem de célula CHO (Chinese Hams-ter Ovary) transfectada com o cDNA expressando o receptor 5-hidroxitripta-mina-2C humano (h5-HT2c) foi mantida em DMEM (Dulbecco's Modified Ea-gle Media) suprida com soro de bezerro fetal, glutamina, e os marcadores:guaninafosforibosila transferase (GTP) e hipoxantinatimidina (HT). As célulasforam deixadas desenvolver para confluência em placas de cultura grandescom mudanças intermediárias de meios e divisão. Ao alcançar da confluên-cia, as células foram colhidas por raspagem. As células colhidas foram sus-pensas em metade do volume de solução solução salina tamponada por fos-fato fisiológico fresco (PBS) e centrifugadas em baixa velocidade (900 x g).
Esta operação foi repetida uma vez. As células coletadas foram em seguidahomogenizadas com um polytron em fixação N9 7 durante 15 segundos emdez volumes de 50 mM de Tris.HCI, pH 7,4 e 0,5 mM de EDTA. A homogei-nedade foi centrifugada em 900 x g durante 15 minutos para remover partí-culas nucleares e outros resíduos de célula. O pélete foi descartado e o flui-do sobrenadante centrifugado em 40,000 x g durante 30 minutos, o péleteresultante foi ressuspenso em um pequeno volume de tampão de Tris.HCI eo conteúdo de proteína de tecido foi determinado em alíquotas de volumesde 10-25 (iL. Albumina de Soro Bovino (BSA) foi usada como padrão na de-terminação de proteína pelo método de Lowry e outro, (J. Biol. Chem.,193:265 (1951). O volume das membranas de célula suspensas foi ajustadocom 50 mM de tampão de Tris.HCI contendo: 0,1% de ácido ascórbico, 10 mMde pargilina e 4 mM de CaCfe para fornecer uma concentração de proteínade tecido de 1 - 2 mg por ml de suspensão. A suspensão de membrana depreparação (concentração por muito tempo) foi aliquotada em volumes de 1ml e estocada a -70°C até ser usada em experimentos de ligação subseqüentes.
Avaliações de ligação foram realizadas em um formato de placade microlitro de 96, em um volume total de 200 |iL. Para cada cavidade fo-ram adicionados: 60 u.L de tampão de incubação feito em 50 mM de tampãode Tris.HCI, pH 7,4 e contendo 4 mM de CaCI2; 20 uL de [125l] DOI (S.A.,2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
A constante dissociação, KD de [125l] DOI no receptor 5-HT2c deserotonina humano foi 0,4 nM por ligação de saturação com concentraçãode aumento de [125l] DOI. A reação foi iniciada pala adição final de 100 |llL desuspensão de tecido contendo 50 ug de proteína de receptora. Ligação nãoespecífica é avaliada na presença de 1 fxM de DOI não rotulado adicionadoem volume de 20,0 (iL. Os compostos de teste foram adicionados em 20,0(xL. A mistura foi incubada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Aincubação foi interrompida por filtração rápida. O complexo de receptor-ligante preso foi filtrado em um unifiltro de 96 cavidades com uma coletoraPackard ®Filtermate. O complexo preso capturado no disco filtrante foi seca-do em um forno a vácuo aquecido para 60°C e a radioatividade avaliada porcintilação de líquido com 40 |iL de cintilante Microscint-20 em um PackardTopCount® equipado com seis (6) detectores fotomultiplicadores.
A ligação específica é definida como a radioatividade total ligadamenos a quantidade ligada na presença de 1 ^.M de DOI não-rotulado. Liga-ção na presença de concentrações variáveis fármacos de teste são apresen-tadas como percentual de ligação específica na ausência de fármaco. Estesresultados são em seguida plotados como concentração log vs ligado a log%de fármaco de teste. As análises de regressão não-lineares de pontos dedados produzem tanto os valores IC50 quanto os valores Kj de compostos deteste com 95% de limites de confidencia. Alternativamente, uma linha de re-gressão linear de declínio de pontos de dados é plotada, do qual o valor IC50pode ser concebido a curvatura e o valor Kj determinado resolvendo a se-guinte equação:
<formula>formula see original document page 180</formula>
onde L é a concentração do ligando radioativo usado eoKoéa constantede dissociação do ligando para o receptor, ambos expressos em nM.
Os seguintes Kj's (95% de intervalo de confidencia) são forneci-dos para vários compostos de referência na Tabela 2, abaixo:
Tabela 2: Dados Kj para Compostos de Referência
<table>table see original document page 180</column></row><table>
A capacidade dos compostos de acordo com a fórmula I paraproduzir uma resposta agonista em 5-HT2c cerebral foi avaliada determinan-do-se seu efeito sobre a mobilização de cálcio empregando-se o seguinteprocedimento: células CHO estavelmente expressando o receptor 5-HT2Chumano, foram cultivadas em meio Dulbecco's modified Eagle's (DMEM)suplementado com 10% de soro bovino fetal e aminoácidos não-essenciais.
As células foram semeadas em uma densidade de 40K de células/cavidadeem placas de paredes pretas e base clara de 96 cavidades 24 horas antesda avaliação da imobilização de cálcio estimulada por receptor de 5-HT2c-
Para estudos de cálcio, as células foram carregadas com a tinta indicadorade cálcio Fluo-3-AM em solução salina tamponada por Hank's (HBS) durante60 minutos a 37 °C. Células foram lavadas com HBS em temperatura ambi-ente e transferidas para a leitora de placa de imageamento fluorométrico(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para aquisição de imagens decálcio. Excitação a 488 nm foi obtida com um laser de íon de argônio e umfiltro de emissão de 510 a 560 nm foi usado. Imagens com fluorescência erelativas intensidades foram capturadas em intervalos de 1 segundo e célu-las estimuladas pela adição de agonistas após 10 medições de linha de baseempregando-se o módulo fluídico interno do FLIPR. Um aumento em conta-gem de fluorescência corresponde a um aumento no cálcio intracelular.
Para avaliação de farmacologia agonista as alterações de cálcioem resposta às concentrações diferentes de agonistas foram determinadasempregando-se um cálculo máximo menos mínimo do dado de conta de flu-orescência bruta. As alterações de cálcio foram em seguida apresentadascomo um percentual da resposta observada com uma concentração maxi-mamente eficaz de 5-HT. Valores de EC50 foram estimados por análise deregressão não linear das curvaturas de resposta de concentração de 5-HTde concentração % log máxima empregando-se a função logística de parâ-metro 4. Em certas modalidades, compostos da presente invenção fornecemum EC5o de < cerca de 1000 nM. Em outras modalidades, compostos dapresente invenção fornece um EC50 de < cerca de 100 nM, em ainda outrasmodalidades < cerca de 20 nM, em ainda outras modalidades < cerca de 5nM, e certas modalidades < cerca de 2 nM.
Os seguintes EC5o's são fornecidos para vários compostos dereferência na Tabela 3, abaixo.
Tabela 3: Dados de ECgn para Compostos de Referência:
Composto EC50
5-HT ECS0 0,5 nM
DOI EC50 0,5 nM
mCPPEC50 5,4 nM
SB242084 0,01 nM
SB206553 13 nM
Tabela 4 abaixo mostra os resultados da atividade dos compos-tos selecionados desta invenção nos ensaios descritos abaixo. Os númerosde composto correspondem aos números de composto na Tabela 1, supra.
Os compostos tendo uma atividade designada como "A" forneceram um va-lor Ki menor do que ou igual a 50 nM; compostos tendo uma atividade desig-nada como "B" forneceram um valor Ki entre 50 nM e 200 nM; e compostostendo uma atividade designada como "C" forneceram um valor Kj maior doque 200 nM. Compostos tendo uma atividade designada como "D" fornece-ram um valor IC5o menor do que ou igual a 100 nM; compostos tendo umaatividade designada como "E" forneceram um valor de IC5o entre 100 nM e500 nM; e os compostos tendo uma atividade designada como "F" fornece-ram um valor de IC5o maior do que 500 nM. Uma atividade designada comopaa qualquer composto listado na Tabela 4, abaixo, significa que os da-dos não foram fornecidos para aquele composto.
Tabela 4. Atividade de 5-HT2c de Compostos Selecionados
<table>table see original document page 182</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table>
Os compostos desta invenção desse modo têm afinidade para aatividade de agonista ou agonista parcial em receptores 5HT2c de serotoninacerebral. Eles são, portanto, de interesse para o tratamento das condiçõesdo sistema nervoso central descritas previamente aqui.
B. Avaliação da Eficácia de Compostos em Modelos de Obesidade.
Modelo de Obesidade A
Para avaliar a eficácia in vivo aguda de vários compostos, ca-mundongos C57BL/6J machos, com 7 semanas de idade foram obtidos deJackson Laboratory (Bar Harbor, ME) e ratos Zucker magros com 6 semanasde idade foram adquiridos de Charles River Laboratories (Wilmington, MA).Camundongos e Ratos foram halojados sozinhos em uma facilidade de tem-peratura controlada (25°C) com um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Aos a-nimais foi permitido dieta chow normal (chow de Roedor Ne 5001, Pharma-Serv, Framingham, MA) e água ad libitum. Após uma aclimação de uma se-mana, os animais foram aleatorizados ao veículo (solução salina) ou gruposde tratamento. Os animais foram jejuados durante a noite (16 horas) e oral-mente dosados com veículo ou compostos. Trinta minutos após a adminis-tração dos compostos, animais foram administrados uma quantidade pesadade alimento, e a ingestão de alimento foi registrada 30 minutos, 1h, 2h, 4h,7h e 24h após a realimentação. Os resultados são sumariados na Tabela 5,abaixo.
Tabela 5
<table>table see original document page 185</column></row><table>
Modelo de Obesidade B
Para avaliar a eficácia in vivo de vários compostos de 5-HT2csobre a perda de peso, C57BL/6J-DIO machos com 5 semanas de idade sãoalimentados uma dieta de alto teor de sacarose e gordura (58 kcal% de gor-dura, 16,4 kcal% de proteína, 25,5 kcal% de carboidrato) durante 11 sema-nas. Ratos Zucker fa/fa machos com 6 semanas de idade adquiridos deCharles River Laboratories são também usados. Camundongos e Ratos fo-ram alojados individualmente em uma facilidade de temperatura controlada(25°C) com um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Os animais são deixados emalimento e água ad libitum. Após aclimação de uma semana, os animais sãoaleatorizados ao veículo (solução salina) ou grupos de tratamento. Os ani-mais são dosados oralmente uma vez por dia durante 14 dias. Peso corpo-ral, consumo de alimento, e/ou composição corporal (RMN) são registrados.Tecido adiposo epididimário é coletado ao final do estudo.
C. Avaliação da Eficácia em Tratamento de Dor
Compostos de acordo com a fórmula I podem ser avaliados deacordo com a presente invenção para estabelecer a extensão de sua eficá-cia para tratar dor, e podem opcionalmente ser comparados com outros tra-tamentos de dor.
Uma variedade de métodos foi estabelecida na técnica para ava-liar a eficácia de compostos para aliviar dor. Veja, por exemplo, Bennett eoutro, Pain 33: 87-107, 1988; Chaplan e outro, J. Neurosci. Methods 53:55-63, 1994; e Mosconi e outro, Pain 64:37-57, 1996. Abaixo está uma descri-ção específica de uma estratégia que pode ser empregada.
Procedimento: Ratos Spraque-Dawley individualmente alojadossão deixados com livre acesso a ração de rato e água. Um ciclo de 12 horasde luz /12 horas de escuro é colocado em vigor (luzes acesas de 6:00 às 18horas). Manutenção e Pesquisa do animal são conduzidas de acordo com asorientações fornecidas pelo National Institutes of Health Committee on Labo-ratory Animal Resources. Estes indivíduos são usados nos testes comomencionado abaixo.
Método de Teste 1: Hipersensibilidade térmica induzida por Prostaglandin
• Os 10 cm terminais do rabo são colocados em um frasco térmicocontendo água aquecida a 38, 42, 46, 50, 54, ou 58 °C. A latência em se-gundos para o animal remover o rabo da água é usada como uma medidade nocicepção. Se o animal não remover o rabo dentro de 20 segundos, oexperimentador remove o rabo da água e uma latência máxima de 20 se-gundos é registrada.
Seguindo a avaliação da sensibilidade térmica de linha de base,a sensibilidade térmica é produzida por 50 ja.L de injeção de 0,1 mg de pros-taglandina E2 (PGE2) no terminal de 1 cm do rabo. Curvas de efeito de tem-peratura são geradas antes (linha de base) e após (15, 30, 60, 90 e 120 mi-nutos) a injeção de PGE2. Estudos anteriores em outras espécies (por e-xemplo, macacos; Brandt e outro, J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001)demonstraram que PGE2 produz uma hipersensibilidade térmica dependenteda dose e tempo que atinge o máximo 15 minutos após a injeção e dissipa-se após 2 horas.
Estudos de composto único. A capacidade de fármacos parareverter a hipersensibilidade térmica induzida por PGE2 é avaliada empre-gando-se um procedimento de curso de tempo de dose única. Sob este pro-cedimento, uma dose única do composto a ser testado é administrada intra-peritonealmente (IP), oralmente (PO) ou intranasalmente (IN) 30 minutosantes da injeção de PGE2. Sensibilidade tátil é avaliada 30 minutos após ainjeção de PGE2.
Estudos de composto de combinação. Estudos de combinaçãocom dois ou mais agentes de tratamento de dor potenciais podem ser con-duzidos. Uma dose minimamente eficaz de um primeiro agente, por exem-plo, morfina é administrado sozinho e em combinação com doses ineficazesde um ou mais compostos de acordo com a fórmula I no ensaio de retiradade rabo de água quente térmica. Compostos são administrados IP ao mes-mo tempo 30 minutos antes do teste.
Estudos de combinação podem também ser conduzidos no en-saio de hipersensibilidade térmica induzida por PGE2. Por exemplo, uma do-se de morfina que completamente reverte a hipersensibilidade térmica (istoé, retorna à linha de base) pode ser administrada sozinha e em combinaçãocom doses de um ou mais compostos de acordo com a fórmula I no ensaiode retirada do rabo da água quente térmica induzida por PGE2. Os compos-tos são administrados IP ao mesmo tempo como PGE2, que é administrado30 minutos antes do teste.
Análise de Dados do Método de Teste 1 A temperatura que pro-duziu um aumento meio-máximo na latência de retirada do rabo (isto é, T10)é calculada de cada curva de efeito de temperatura. O Ti0 é determinado porinterpolação de uma linha traçada entre o ponto acima e o ponto abaixo 10segundos sobre a curva de efeito de temperatura. Para estes estudos, a hi-persensibilidade térmica é definida como um deslocamento para a esquerdana curva de efeito de temperatura e um decréscimo no valor Ti0. A inversãode hipersensibilidade térmica é definida como um retorno à linha de base dacurva de efeito da temperatura e o valor T10 e é calculada de acordo com aseguinte equação:
<formula>formula see original document page 188</formula>
em que j10,armaco+PGE2 é o T10 após um fármaco em combinação com PGE2,Ti0PGE2 é o Tio após PGE2 sozinho, e T10baseline é o T10 sob condições de con-trole. Um valor de % MPE de 100 indica um retorno completo à sensibilidadetérmica da linha de base observada sem a injeção de PGE2. Um valor maiordo que 100% indica que o composto testado reduziu a sensibilidade térmicamais do que a sensibilidade térmica de linha de base, sem a injeção dePGE2.
Método de Teste 2: Dano de Constrição Crônica
Os ratos são anestesiados com 3,5% de halotano em 02 a 1L/min e mantidos com 1,5% de halotano em 02 durante cirurgia. Um dano deconstrição de nervo ciático crônico modificado (Mosconi & Kruger, 1996;
Bennett & Xie, 1988) é produzido por uma incisão cutânea e um dessecaçãogrosseira através dos bíceps femorais para expor o nervo ciático. Um punho(comprimento de 2 mm) de tubo de Polietileno PE 90 (Intramedic, Clay A-dams; Becton Dickinson Co.) é colocado em torno do nervo ciático no nívelda coxa-mediana. O ferimento é fechado em camadas usando sutura comseda 4-0 e os grampos de ferimento. O teste é conduzido 6-10 dias após acirurgia.
Os animais são colocados em gaiolas de arame suspensas edeixados 45 a 60 minutos para aclimar à sala de teste. A sensibilidade tátilde linha de base é avaliada usando uma série de monofilamentos von Freycalibrados (Stoelting; Wood Dale, IL) 0 - 3 dias antes da cirurgia. Os monofi-lamentos Von Frey são aplicados à pata traseira médio-plantar em ordemascendente ou descendente seqüencial, como necessário, chegar tão pró-ximo quanto possível do limiar de respostas. O limiar é indicado pela menorforça que evocou uma resposta de retirada enérgica ao estímulo. Desse mo-do, uma resposa de retirada induz à apresentação do próximo estímulo maisleve e a ausência de uma resposta de retirada induz à apresentação do pró-ximo estímulo mais forte. Ratos com limiares de linha de base < 4 g de forçasão excluídos do estudo. Aproximadamente uma semana após a cirurgiaCCI, sensibilidades táteis são reavaliadas e animais que exibem deficiênciamotora (isto é, arrastamento da pata) ou não exibem subsequente hipersen-sibilidade tátil (limiar > 10g) são excluídos do outro teste. Sob condições dedosagem cumulativa, compostos são administrados IP a cada 30 minutoscom a dose cumulativa aumentando em incrementos unitários de Vz log. Ahipersensibilidade tátil é avaliada 20 a 30 minutos seguindo cada administração de fármaco.
Análise de Dados do Método de Teste 2. Os valores de 50% delimiar (em gm de força) estimados pelo teste não-paramétrico Dixon (Cha-plan e outro, 1994) são calculados e quinze gramas de força são usadoscomo a força máxima. As curvas de efeito são geradas para cada condiçãoexperimental para cada rato. Os valores de limiar de hipersensibilidade tátilsão calculados a média para fornecer um média (± 1 SEM). A reversão dehipersensibilidadse tátil foi definida como um retorno à sensibilidade tátil dalinha de base e foi calculada de acordo com a seguinte equação:
% de Reversão = (50%fánmaco+ccl) - (50%CCI) X 100(50%linha de tese) - (50%CCI)
em que 50%farmaco+ccl é o valor de 50% após o composto em animais apro-ximadamente uma semana após cirurgia CCI, 50%CCI é o valor de 50% a-proximadamente uma semana após cirurgia CCI sozinha, e 50%hnha de base é ovalor de 50% antes da cirurgia CCI. O efeito máximo de 100 % a reversãorepresenta um retorno ao valor limiar pré-operativo médio para pacientesnaquela condição experimental.
Método de Teste 3: Resposta controlada-escalonada.
Ratos são treinados sob um procedimento de múltiplos ciclosdurante sessões experimentais conduzidas cinco dias de cada semana. Ca-da ciclo de treinamento consiste em um período de pré-tratamento de 10minutos seguido por um período de resposta de 10 minutos. Durante o perí-odo de pré-tratamento, as luzes de estímulo não são iluminadas, e a respos-ta não tem nenhuma conseqüência escalonada. Durante o período de res-posta, as luzes de estímulo esquerdo ou direito são iluminadas (contrabalan-çadas entre os pacientes), a alavanca de resposta é estendida e os pacien-tes podem responder sob uma relação fixa de 30 escalas de apresentaçãode alimento. As sessões de treinamento consistem em 3 ciclos consecutivos.
As sessões de teste são idênticas às sessões de treinamento, exceto queuma dose única de fármaco é administrada no início do primeiro ciclo.
Método de Teste 3: Análise de dados. As taxas de resposta ope-rante de animais individuais são calculadas a média para os três ciclos du-rante as sessões de teste e são convertidas para percentual de taxas deresposta de controle usando a taxa média do dia de treinamento prévio co-mo o valor de control (isto é, média de três ciclos). Os dados são apresenta-dos como a taxa de resposta da média (± 1 SEM) como um percentual decontrole. Desse modo, por exemplo, um valor de teste de 100% indicaria quea taxa de resposta após a administração do composto a ser testado é igual ataxa de resposta de controle e não existe nenhum efeito adverso do compos-to testado.
Método de Teste 4: Avaliação da Eficácia em Modelo de Alodinia Tátil
Composto: Os compostos teste são dissolvidos em solução sali-na estéril e gabapentina é suspensa em 2% de Tween 80 em 0,5% de metil-celulose e água estéril. Todos os compostos são administrados intraperito-nealmente (i.p.).
Pacientes: Ratos Sprague-Dawley machos (125 - 150 g, Harlan;Indianapolis, IN) são individualmente alojados em leitos. Durante todos osestudos os animais são mantidos em salas com o clima controlado em umciclo de 12 horas de luz/escuro (luzes acesas às 06:30 horas) com alimentoe água disponível ad libitum.
Cirurgia: Todos os procedimentos cirúrgicos são realizados sobanestesia de 4% de isoflurano/02, distribuído por meio do cone nasal e man-tido a 2,5% durante a duração da cirurgia.
Ligação do Nervo Espinhal L5 (SNL): Cirurgia é realizada comopreviamente descrito (Kim e Chung) com a excessão de que o dano ao ner-vo é produzido por ligação firme do nervo espinhal L5.
Avaliação de Alodinia Tátil (Sensibilidade Tátil): Os limiares tá-teis são avaliados empregando-se uma série de monofilamentos von Freycalibrados (Stoelting; Wood Dale, IL). O limiar que produziu uma probabili-dade de 50% de uma retirada é determinado usando o método "up-down",como previamente descrito (Chaplan e outro, 1994). Os animais são coloca-dos em gaiolas de arame suspensas e deixados de 45 a 60 minutos paraaclimar ao ambiente de teste. Os monofilamentos de Von Frey são aplicadosà pata esquerda traseira médio-plantar em ordem ascendente ou descen-dente seqüencial, como necessário, para chegar tão próxima quanto o pos-sível do limiar de respostas. A menor força que evoca uma resposta de abs-tinência enérgica ao estímulo determinou o limiar de dor. Os limiares táteissão determinados no dia anterior à cirurgia e ratos com bases limiares < 10gde força são excluídos de estudos. Três semanas depois, os limiares táteisde cirurgia de SNL são avaliados e animais que não exibem alodinia tátilsubseqüente (limiar > 5g) são excluídos de outros testes. Os pacientes sãopseudo-aleatoriamente divididos em grupos de teste (n=8-10) de modo queas sensibilidades de linha de base média e pós-cirurgia sejam similares en-tre os grupos. Os ratos são administrados com um composto de teste (3, 10ou 17.8, i.p.), gabapentina (100 mg/kg, i.p., controle psitivo) ou veículos elimiares táteis são avaliados a 60,180 e 300 minutos após dosagem.
Análise de Resultados: A análise estatística é feita empregando-se uma aná-lise de medidas repetida de variação (ANOVA) empregando-se uma aplica-ção de SAS-excel personalizada (SAS Institute, Gary, NC). Os efeitos prici-pais significantes são analisados também por subseqüente análise de dife-rença menos significante. O critério para diferenças significantes é p < 0,05.
A reversão de alodinia tátil é calculada de acordo com a seguinte equação:(50% limiarfármac° + P08™'^) . (50o/o |jmiarpós-cirurgia)
% Reversão X 100 (50% reversão^™913) - (50% limiar"08™'913)
em que 50% de limiarfárm3C0 + pós cirurgia são os 50% de limiar em g de força a-pós fármaco em pacientes com lesão de nervo, 50% limiar"3055 cirur9'3 são os50% limiar em g de força em pacientes com lesão de nervo, e 50% de limiarpré cirurgiapre"cirur9'3 são os 50% de limiar em g de força antes da lesão aonervo. O efeito máximo de 100 % de reversão representa um retorno ao va-lor limiar pré-operativo médio para pacientes naquela condição experimental.
Método de Teste 5: Avaliação de Eficácia em Dor Inflamatória CrônicaCompostos:
Os compostos de testes são dissolvidos em solução salina esté-ril e administrados intraperitonealmente (i.p.). Celecoxib foi usado como umcontrole positivo e é suspenso em 2% Tween 80 em 0,5% de metilcelulose eadministrado oralmente (p.o.).
Pacientes: Ratos Sprague-Dawley machos (125 - 150 g, Harlan;Indianapolis, IN) são alojados 3 / gaiola em leitos e os animais são mantidosem ambientes de clima controlado em um ciclo claro/escuro de 12 horas (lu-zes acessa ás 06:30 horas) com alimento e água disponíveis ad libitum.
Adiuvante completo Freund's (FCA) de hiperalgesia mecânica:
Os limiares dé retirada da pata traseira (PWTs) a um estímilo mecânico no-civo são determinados empregando-se um analgesímetro (modelo 7200;Ugo Basile). O corte foi fixado em 250 g, e um ponto final adotado é absti-nência da pata completa. PWT é determinado uma vez, para cada rato emcada momento (n=10/grupo). PWT de base é determinado, e os ratos foramanestesiados com isofluorano (2% em oxigênio) e receberam uma injeçãointraplantar de 50% de FCA (50 jlxI, diluído em solução salina) para a patatraseira esquerda. Vinte e quatro horas depois da injeção de FCA, PWTspré-fármacos foram calculados, e os ratos são veículos administrados oucomposto e avaliados em PWTs 1, 3, 5, e 24 horas depois da administraçãopós-fármaco.
Análise de Resultados: Análise estatística é feita empregando-seanálise de sentido variável (ANOVA), empregando-se uma aplicação SAS-excel personalizada (SAS Institute, Gàry, NC). Os efeitos principais signifi-cantes são analisados também por análise de menor diferença significantesubseqüente. O critério para diferenças significantes é p < 0,05 de ratos deFCA tratados por veículo. Os dados são apresentados como reversão per-centual de acordo com a seguinte equação: reversão percentual = [(limiarpós-dose) - limiar pré-dose))/(limiar de limiar-pré-dose de base)] X 100.
D. Avaliação da Eficácia em Tratamento de Depressão
As eficácias de compostos da presente invenção podem ser de-terminada pelo teste de suspensão do rabo. Enquanto não um modelo diretode depressão, o teste de suspensão do rabo é um ensaio que pode avaliarefeitos de fármacos semelhantes a antidepressivos. Fármacos clinicamenteeficazes tal como Prozac (fluoxetina) são eficazes neste ensaio. Especial-mente, eles diminuem a quantidade de tempo que os camundongos ficamimóveis, após ser pendurado de cabeça para baixo por seus rabos durante oteste. É impossível determinar se um camundongo é realmente depressivo.Porém, o fato de que antidepressivos clinicamente eficazes reduzem a imoti-lidade induz à validade preditiva para o modelo.
Camundongos Swiss Webster machos (Charles River) pesandode 25 a 35 g são alojados em grupos de cinco por gaiola em uma facilidadecreditada por AALAC que é mantida em um ciclo de 12 horas de luz/escuro(luzes acessa às 06:00 horas) e têm livre acesso ao alimento e água. Gru-pos experimentais consistem em 12 camundongos, aleatoriamente designa-dos para os grupos de tratamento. Experimentos são realizados entre 9:00horas e meio-dia de acordo com o Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimais como adotados e promulgados pelo National Institutes of Health(Pub. 85-23, 1985).
As soluções destes compostos são dissolvidas em água destila-da. Os compostos são injetados i.p. em um volume de 10 ml/kg de peso cor-poral. Os tratamentos de combinação são co-tratados, 30 minutos antes doteste.
O procedimento descrito aqui é substancialmente similar a essesdescritos por Steru e outro (1985). 30 minutos seguindo tratamento, os ca-mundongos são suspensos de cabeça para baixo pelo rabo empregando-sefita de laboratório adesiva (VWR International), a uma barra de metal lisaconectada a uma medida padrão de tensão dentro de uma câmera de sus-pensão do rabo (Med Associates). O tempo gasto imóvel durante uma ses-são de teste de 6 minutos é automaticamente registado. 8 camundongos sãosimutaneamente testados dentro de câmaras separadas. Os dados coleta-dos são expressos como uma média de tempo imobilidade e a análise deestatística é realizada empregando-se um ANOVA unidirecional com testepost-hoc de menor diferença significante (LSD).
A descrição completa de cada patente, aplicação de patente, epublicação citada ou descrita neste documento é por meio deste incorporadapor referência.
Ao mesmo tempo que foi apresentado diversas modalidadesdesta invenção, é evidente que nossa construção básica pode ser alteradapara fornecer outras modalidades que utilizem os compostos desta inven-ção. Portanto, pretende-se que o escopo desta invenção seja definido pelasreivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foramrepresentadas por meio de exemplo.

Claims (36)

1. Composto de acordo com a fórmula I: <formula>formula see original document page 195</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é 1 ou 2;n é 0 ou 1;Ar é fenila, um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmenteinsaturado ou carbocíclico de arila, uma heteroarila monocíclica de 5 a 6membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel de 8 a 10 membros bicíclicoparcialmente insaturado ou heteroarila tendo 1 a 5 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Ar éopcionalmente substituído com um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente selecionado de -R, -Ph -CN, ha-logênio, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio, -OR,-C(0)NH2) -C(0)OR„ -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;cada R é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alifático ou C1-6alifático substituído por flúor;cada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 195</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que cada R1 éindependentemente -R, -CN, halogênio ou -OR.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o referidocomposto tem a fórmula Ma ou Mb:<formula>formula see original document page 196</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ar é feni-la, um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmente insaturado ou carbocí-clico de arila, ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ouenxofre.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ar é piri-dila, pirimidinila, tienila, ou furanila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o referidocomposto é de fórmula llla ou lllc:<formula>formula see original document page 196</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que cada Rx éindependentemente selecionado de -R, -Ph, -CN, halogênio, ou -OR.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que:cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio, ou -OR;R2 é hidrogênio, metila, ou metóxi;Ar é piridila, pirimidinila, tienila, furanila, ou fenila opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente selecionado de -R, -Ph, -CN, ha-logênio, ou -OR; ecada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, metila, etila,ciclopropila, ciclopropilmetila, n-propila, alila, ou Ciclobutila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do composto é de fórmula Ib:<formula>formula see original document page 197</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que cadaR1 é independentemente -R, -CN, halogênio, ou -OR.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o refe-rido composto é de fórmula Ilc ou lld:<formula>formula see original document page 197</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que Ar éfenila, um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmente insaturado ou car-bocíclico de arila, ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio,ou enxofre.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que Ar épiridila, pirimidinila, tienila, ou furanila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que o refe-rido composto é de fórmula lllb ou Md:<formula>formula see original document page 198</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que cadaRx é independentemente selecionado de R, Ph, CN, halogênio, ou OR.
17. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que:cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR;R2 é hidrogênio, metila, ou metóxi;Ar é piridila, pirimidinila, tienila, furanila, ou fenila opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente selecionado de -R, -Ph, -CN, ha-logênio ou -OR; ecada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, metila, etila, ciclo-propila, ciclopropilmetila, n-propila, alila, ou ciclobutila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é se-lecionado de: <formula>formula see original document page 198</formula><formula>formula see original document page 199</formula>
19. do composto é selecionado de:<formula>formula see original document page 200</formula><formula>formula see original document page 201</formula><formula>formula see original document page 202</formula><formula>formula see original document page 203</formula><formula>formula see original document page 204</formula><formula>formula see original document page 205</formula>ou um enantiômero ou racemato deste.
20. Composição compreendendo um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um ou mais veículos, diluen-tes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, tambémcompreendendo um agente farmacêutico adicional selecionado de um agen-te antipsicótico, um agente antidepressivo, um agente antiobesidade, umagente útil na modulação de atividade da bexiga, um antagonista opióide,um agente para o tratamento de ADD ou ADHD, um agente de melhora cog-nitiva, um agente para o tratamento de disfunção sexual, ou um agente dealívio da dor.
22. Método para tratamento de uma condição selecionada depelo menos um dentre distúrbio psicótico, um distúrbio de ansiedade, umdistúrbio bipolar, um distúrbio depressivo, síndrome pré-menstrual (PMS),distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), um distúrbio de alimentação, umdistúrbio de controle da bexiga, abuso de substância ou dependência desubstância, um distúrbio de cognição, ADD ou ADHD, um distúrbio de impul-sividade, um distúrbio adictivo, disfunção sexual masculina ou feminina, dor,síndrome da fase lútea tardia, um distúrbio de movimento ou motor, Epilep-sia de doença de Parkinson, hemicrânia, síndrome de fadiga crônica, anore-xia nervosa, um distúrbio de sono, mutismo, ou uma ou mais deficiências dosistema nervoso central em um paciente, compreendendo administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou composição com-preendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio psicótico é esquizofrenia, esquizofrenia do tipo paranóide, esquizofreniado tipo desorganizada, esquizofrenia tipo catatonica, esquizofrenia do tiponão-diferenciada, um distúrbio esquizofreniforme, um distúrbio esquizoafeti-vo, um distúrbio de delírio, distúrbio psicótico induzido por substância, umdistúrbio psicótico não especificado de outro modo; psicose induzida porL-DOPA; psicose associada com demência de Alzheimer; psicose associadacom doença de Parkinson; ou psicose associada com doença de corpo deLewy.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a condi-ção é distúrbio bipolar e é selecionada de distúrbio bipolar I, distúrbio bipolarII, distúrbio ciclotímico; mania bipolar, demência, depressão com aspectospsicóticos, ou ciclização entre depressão bipolar e mania bipolar.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio depressivo é distúrbio depressivo maior, distúrbio afetivo sazonal, distúr-bio distímico, distúrbio de humor induzido por substância, distúrbio depressi-vo não especificado de outro modo, depressão resistente ao tratamento, epi-sódio depressivo maior.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, também compre-endendo administrar ao paciente um agente antidepressivo selecionado deinibidores de recaptação serotonina (SRIs), inibidores de recaptação de no-repinefrina (NRIs), inibidores de recaptação de norepinefrina-serotoninacombinados (SNRIs), inibidores de oxidase de monoamina (MAOls), inibido-res reversíveis de oxidase de monoamina (RIMAs), inibidores de fosfodieste-rase-4 (PDE4), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de alfa-adrenorreceptor, inibidores de captação tripla, agonistasde melatonina, bloqueadores de captação de super neurotransmissor(SNUBs), antidepressantes serotonérgicos específicos e noradrenérgicos(NaSSAs), antagonistas de receptor de neurocinina/substância P.
27. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio cognitivo é um distúrbio de aprendizado.
28. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o pacien-te é tratado de obesidade.
29. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o pacien-te é tratado de ADD ou ADHD.
30. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o abusode substância ou dependência de substância é de uma substância recrea-cional, um agente farmacológico.um tranqüilizante, um estimulante, sedativo,ou droga ilícita.
31. Método de acordo com a reivindicação 22, também compre-endendo administrar ao paciente um agente farmacêutico adicional selecio-nado de um agente antipsicótico, um agente antidepressivo, um agente anti-obesidade, um agente útil na modulação de atividade de bexiga, um antago-nista opióide, um agente para o tratamento de ADD ou ADHD, um agente demelhora cognitiva, um agente para o tratamento de disfunção sexual, ou umagente de alívio da dor.
32. Método para tratamento de esquizofrenia em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição como definido na reivindicação 20.
33. Método para tratamento de obesidade em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição como definido na reivindicação 20.
34. Método para tratamento de distúrbio bipolar em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição como definido na reivindicação 20.
35. Método para tratamento de depressão em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição como definido na reivindicação 20.
36. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula I:<formula>formula see original document page 208</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é 1 ou 2;n é 0 ou 1;Ar é fenila, um anel de 8 a 10 membros bicíclico parcialmenteinsaturado ou carbocíclico de arila, uma heteroarila monocíclica de 5 a 6membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel de 8 a 10 membros bicíclico par-cialmente insaturado ou heteroarila tendo 1 a 5 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Ar é op-cionalmente substituído com um ou mais Rx grupos;cada Rx é independentemente selecionado de -R, -Ph -CN, ha-logênio, -OR, -C(0)NH2) -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;y é 0-3;cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio, -OR,-C(0)NH2, -C(0)OR„ -NHC(0)R, -S02R, ou -NHS02R;cada R é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático ou Ci-6alifático substituído por flúor;R2 é hidrogênio, C1.3 alquila, ou -0(Ci-3 alquila); ecada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou C1.6 alifáti-co; cujo processo compreende(i) alquilação de um composto tendo a fórmula HNRR onde R3 eR4 são como definido acima com, como agente de alquilação, um compostotendo a fórmula X <formula>formula see original document page 209</formula> onde Y é um grupo de partida e R1, R2, m, n, y e Ar são como definido acima;(ii) redução de um composto tendo a fórmula Xa <formula>formula see original document page 209</formula> onde R1, R2, R3, R4, m, n, y e Ar são como acima definido; ou(iii) submetendo um composto tendo a fórmula Xb <formula>formula see original document page 209</formula><formula>formula see original document page 210</formula>onde R1, R2, R3, R4, m, n, y e Ar são como acima definido e Ra éselecionado de R3 e um grupo de proteção monovalente removível emboraRb seja um grupo de proteção monovalente removível ou Ra e Rb juntos re-presentam um grupo de proteção divalente para tratamento para removero(s) grupo(s) de proteção;e, se desejado um composto resultante tendo a fórmula I é con-vertido em um sal farmaceuticamente aceitável deste.
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
DE60305043T2 (de) * 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
MX2007002309A (es) * 2004-08-24 2007-10-08 Johnson & Johnson Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos.
GT200500296A (es) * 2004-10-21 2006-10-02 Sintesis asimetrica de derivados del dehidrobenzofurano
GT200500297A (es) * 2004-10-21 2006-10-27 Sintesis asimetrica de dehidrobenzofuranos sustituidos
CA2605435A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
WO2006116170A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
PE20061298A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c
BRPI0610027A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-18 Wyeth Corp derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos
CA2605447A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
CA2605554A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
MX2007013023A (es) * 2005-04-22 2007-12-13 Wyeth Corp Tratamiento del dolor.
BRPI0609952A2 (pt) * 2005-04-24 2010-05-11 Wyeth Corp métodos para modular a função da bexiga
MX2007014613A (es) * 2005-05-20 2008-04-02 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de derivados de sulfamida.
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
SE0600482L (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
CA2647048A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Methods for treating cognitive and other disorders
AR060493A1 (es) * 2006-04-18 2008-06-18 Wyeth Corp Derivados de benzodioxano y benzodioxolano. procesos de obtencion.
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2007137167A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy
CL2007003044A1 (es) * 2006-10-24 2008-07-04 Wyeth Corp Compuestos derivados de benzoxazina; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y abuso o dependencia de sustancias entre otros.
WO2008052086A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Wyeth Benzodioxane derivatives and uses thereof
KR20140143461A (ko) 2007-08-06 2014-12-16 알레간 인코포레이티드 데스모프레신 약물 전달을 위한 방법 및 장치
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
EP2271635A1 (en) * 2008-04-29 2011-01-12 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
AU2009242095A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
KR20100135325A (ko) * 2008-04-29 2010-12-24 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 조절제
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
ES2756706T3 (es) 2008-05-21 2020-04-27 Ferring Bv Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nocturia
AU2009271362B2 (en) * 2008-06-23 2014-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2s)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
KR20130041225A (ko) 2010-07-20 2013-04-24 바이엘 크롭사이언스 아게 항진균제로서의 벤조시클로알켄
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
AU2010365812B2 (en) 2010-12-21 2014-12-18 Colgate-Palmolive Company Halogenated biphenols as antibacterial agents
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
KR20190020343A (ko) * 2016-06-29 2019-02-28 오리온 코포레이션 벤조디옥산 유도체 및 이의 약제학적 용도
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
US12459965B2 (en) 2017-10-09 2025-11-04 Compass Pathfinder Limited Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
GB201801128D0 (en) * 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2020086864A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
CN109293480B (zh) * 2018-10-31 2020-10-09 陕西硕博电子材料有限公司 二烯丙基双酚a、制备方法及双马来酰亚胺树脂预聚物
US12377112B2 (en) 2019-04-17 2025-08-05 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
CA3152069A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Period Pill Bv Treatment of menstrual cycle-induced symptoms
CA3179785A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Matthew BAGGOTT Advantageous benzofuran compositions for mental disorders or enhancement
CN112121463B (zh) * 2020-09-15 2022-03-22 烟台宁远药业有限公司 一种多取代苯并含氮杂环甲胺的制备方法
CN114890978B (zh) * 2022-04-19 2023-07-25 宿迁医美科技有限公司 酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2906757A (en) * 1959-09-29 Their preparation
GB1054104A (pt) * 1962-07-20
US3872105A (en) * 1973-06-11 1975-03-18 Merrell Inc Richard Derivatives of 1,3-benzodioxole-2-carboxylic acid
US4118507A (en) * 1977-03-17 1978-10-03 Shell Oil Company Benzodioxincarboxamide lipogenesis inhibitors
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
JP3454531B2 (ja) * 1991-11-07 2003-10-06 三共株式会社 ニトロキシアルキルアミド誘導体
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
FR2716680B1 (fr) * 1994-02-25 1996-04-05 Adir Nouveaux dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3235448B2 (ja) * 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US6514996B2 (en) * 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
FR2791675B1 (fr) * 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de n-[2-(4-aminophenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1,4- benzodioxinne-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0007376D0 (en) * 2000-03-28 2000-05-17 Knoll Ag Therapeutic agents
PL375441A1 (en) * 2002-07-29 2005-11-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US7728155B2 (en) * 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
CN100540546C (zh) * 2004-05-05 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于调节5-ht6受体、5-ht2a受体或两者的芳基磺酰基苯并二烷
GT200500296A (es) * 2004-10-21 2006-10-02 Sintesis asimetrica de derivados del dehidrobenzofurano
GT200500297A (es) * 2004-10-21 2006-10-27 Sintesis asimetrica de dehidrobenzofuranos sustituidos
WO2006116170A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
CA2605554A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
US20060258711A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-16 Wyeth Treatment of drug abuse
PE20061319A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-28 Wyeth Corp Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina
MX2007012882A (es) * 2005-04-22 2007-12-10 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o prevencion de la depresion.
CA2605447A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
MX2007013023A (es) * 2005-04-22 2007-12-13 Wyeth Corp Tratamiento del dolor.
BRPI0610027A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-18 Wyeth Corp derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos
PE20061298A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c
CA2605435A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
BRPI0609952A2 (pt) * 2005-04-24 2010-05-11 Wyeth Corp métodos para modular a função da bexiga

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