BRPI0610062A2 - válvulas, dispositivos e métodos para terapia endobronquial - Google Patents

Abstract

VáLVULAS, DISPOSITIVOS E MéTODOS PARA TERAPIA ENDOBRONQUIAL. Várias válvulas, adaptadores, circuitos ventiladores, e métodos são revelados. Em uma ou mais modalidades, uma válvula inclui uma base que inclui uma pluralidade de aberturas. A base inclui um núcleo e uma borda externa. A pluralidade de abas inclui uma aba para cada abertura. Cada aba tem uma extremidade conectada perto do núcleo da base. Cada aba é capaz de se mover entre uma posição fechada e uma posição aberta.

Description

VÁLVULAS, DISPOSITIVOS E MÉTODOS PARA TERAPIA ENDOBRONQUIALPEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido refere-se aos Pedidos Provisórios US N°60/682.099 requerido em 18 de maio de 2005, e N° 60/722.637requerido em 29 de setembro de 2005, de cada qual umareivindicação por prioridade é feita sob 35 USC § 119 (e),cada uma das quais é incorporada na presente invenção porreferência em suas totalidades.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção»

Uma ou mais modalidades da presente invenção referem-se a válvulas, dispositivos, acessórios, sistemas,componentes, e adaptadores para introduzir aerossóis em urapaciente necessitando de tal introdução, e maisparticularmente, a válvulas, dispositivos, acessórios,sistemas, componentes e adaptadores para circuito deventilador, para nebulizadores e para introduzir aerossóisdentro de circuitos ventiladores e/ou dentro de um pacientenecessitando de tal introdução. A presente invenção tambémse refere a métodos para terapia endobronquial,particularmente a métodos para terapia endobronquialincorporando ou empregando válvulas, dispositivos,acessórios, sistemas, componentes e adaptadores paraadministrar aerossóis, tais como em circuitos deventilador.

Antecedentes da Técnica

A necessidade de tratamento terapêutico efetivo depacientes resultou no desenvolvimento de uma variedade detécnicas de liberação de formulações farmacêuticas. Umatécnica tradicional envolve a liberação oral de umaformulação farmacêutica na forma de uma pílula, cápsula,elixir ou similares. Entretanto, a liberação oral pode emalguns casos ser indesejável. Por exemplo, muitasformulações farmacêuticas podem ser degradadas no tratodigestivo antes que o corpo possa absorvê-las efetivamente.A liberação de droga inalante, também conhecida comoliberação pulmonar, onde um paciente inala nasalmente ouoralmente uma formulação farmacêutica aerossolizada paraliberar a formulação para o trato respiratório do paciente,também pode ser eficaz e /ou desejável. Em algumas técnicasde inalação, uma formulação farmacêutica aerossolizadafornece tratamento terapêutico local e/ou profilaxia parauma porção do trato respiratório, tal como os pulmões, paratratar doenças respiratórias tais como asma e enfisema e/oupara tratar infecções de pulmão locais, tais como infecçõespor fungos e fibrose cística. Em outras técnicas deinalação uma formulação farmacêutica é liberada bem dentrodos pulmões de um paciente onde ela pode ser absorvida nacorrente sangüínea por liberação sistêmica da formulação emtodo o corpo. Existem muitos tipos de dispositivos deaerossolização incluindo dispositivos compreendendo umaformulação farmacêutica armazenada dentro ou com umpropelente, dispositivos que fazem a aerossolização de umpó seco, dispositivos que usam um gás comprimido ou outromecanismo para aerossolizar uma formulação farmacêuticalíquida, e dispositivos similares.

Um dispositivo de aerossolização conhecido é comumentereferido como um nebulizador. Um nebulizador compreende umrecipiente contendo um reservatório que contém um fluído,líquido ou uma formulação liquidificável. Se líquida, aformulação farmacêutica geralmente compreende um agenteativo que está ou em uma solução ou suspenso ou dispersodentro de um meio líquido. A energia é introduzida dentrodo reservatório para aerossolizar a formulação líquidafarmacêutica para permitir a liberação para os pulmões deum paciente. Em um tipo de nebulizador, geralmente referidocomo um nebulizador a jato, o gás comprimido é forçadoatravés de um orifício para dentro do recipiente. O gáscomprimido força o líquido a ser removido através de umbocal, e o líquido retirado mistura-se com o gás fluindopara formar quedas de aerossol. Uma nuvem de gotas é entãoadministrada ao trato respiratório do paciente. Em um outrotipo de nebulizador^ geralmente referido como umnebulizador de rede vibratória, energia como ondassupersônicas de alta freqüência são geradas para vibrar umarede. Esta vibração da rede aerossoliza a formulaçãofarmacêutica líquida para criar uma nuvem de aerossol que éadministrada aos pulmões do paciente. Ainda em outro tipode nebulizador, ondas supersônicas são geradas para vibrardiretamente e aerossolizar a formulação farmacêutica.

Dispositivos de Partículas Aerossolizadas

As válvulas, dispositivos, acessórios, sistemas,componentes e adaptadores para introduzir aerossóis em umpaciente necessitado de tal introdução podem também serusados adequadamente com dispositivos de administração depó seco, tais como inaladores de pó seco passivos einaladores de pó seco ativos. Um inalador de pó secopassivo compreende um dispositivo de inalação que conta comum esforço inspiratório do paciente para dispersar eaerossolizar uma composição farmacêutica contida dentro dodispositivo em um reservatório ou em uma forma de doseunitária e não inclui dispositivos inaladores quecompreendem um meio de fornecer energia, tais como gáspressurizado e elementos giratórios ou vibratórios, paradispersar e aerossolizar a composição da droga. Um inaladorde pó seco ativo compreende um dispositivo de inalação quenão conta somente com um esforço inspiratório do pacientepara dispersar e aerossolizar uma composição farmacêuticacontida dentro do dispositivo em um reservatório ou em umaforma de dose unitária e inclui dispositivos inalantes quecompreendem um meio de fornecer energia para dispersar eaerossolizar a composição da droga, tais como gáspressurizado e elementos giratórios ou vibratórios.

Nebulizadores são freqüentemente usados para liberar(1) uma formulação farmacêutica aerossolizada para umpaciente não-ambulatorial ou hospitalizado; e/ou (2)grandes doses de um agente ativo aerossolizado; e/ou (3)uma formulação farmacêutica aerossolizada para uma criançaou outro paciente incapaz de receber um pó seco ouformulação farmacêutica baseada em um propelente.

Nebulizadores são úteis para a liberação de umaformulação farmacêutica aerossolizada para o tratorespiratório de um paciente que está respirando com oauxilio de um ventilador. Mas existem problemas associadoscom a introdução de formulação farmacêutica aerossolizadanos circuitos ventiladores. Por exemplo, pela introdução daformulação farmacêutica aerossolizada na linha inspiratóriado ventilador, existe volume de residência significativaentre o ponto de introdução e os pulmões do paciente.

Conseqüentemente, grandes quantidades de formulaçãofarmacêutica aerossolizada são necessárias e muito daformulação é perdido para a linha da exalação. Esteproblema é exacerbado quando o nebulizador é usado emconjunção com ventiladores tendo fluxos de polarizaçãocontínuos. Além disso, o volume de residência grande nalinha do ventilador pode diluir a formulação farmacêuticaaerossolizada a um ponto onde a quantidade liberada para opaciente é difícil de reproduzir consistentemente. Adificuldade em reproduzir dose consistente é maisexacerbada pela variação de paciente para paciente nosparâmetros do ventilador, tais como volume corrente, taxasde fluxo, etc.

Em nebulizadores de rede vibratórias típicos, a rede éconstruída para ser parte de um conjunto de rede vibratóriaintegral, e o líquido a ser aerossolizado é introduzidosimplesmente pelo derramamento do líquido dentro de umacâmara. A câmara pode ser preparada para, pela gravidade,colocar o líquido em contato com a rede integral. Em algunscasos, um pavio é usado para colocar o líquido em contatocom a rede.

Por exemplo, nebulizadores de rede vibratórias podemser montados em uma peça T em um circuito ventilador entreuma linha inspiratória e uma peça Y. Para administrarformulação de droga líquida, uma tampa é aberta. Aformulação da droga líquida é derramada dentro de umacâmara de suporte para a droga onde o líquido entra emcontato com um elemento de rede vibratória. Um sinaleletrônico próprio, que pode ser senoidal, quadrado ououtra forma de onda de amplitude e freqüência específica, éliberado por meio de um cabo conectado a um cabo recipientepara fornecer sinal eletrônico para o elemento da redevibratória para liberar a formulação da droga líquida naforma de aerossol dentro da peça T e circuito ventiladorpara o paciente.

Nebulizadores de rede vibratória típicos estãosujeitos a uso repetido para a nebulização de uma variedadede formulações de drogas líquidas. A rede, portanto, entraem contato com estas formulações de drogas líquidas,algumas vezes em forma concentrada já que as formulações dedrogas líquidas podem evaporar o carregador solvente. O usorepetido pode resultar em mais concentração de formulaçõesde drogas líquidas de modo que a rede seja sujeita acorrosão. Além do mais, o uso de formulações de drogaslíquidas múltiplas administradas seqüencialmente poderesultar em contaminação cruzada potencialmente perigosa einadvertida de formulações de drogas líquidas diferentes.Por segurança, a limpeza dos nebulizadores de redevibratórias é importante após cada dose para ajudar aproteger contra a corrosão e a contaminação cruzada,

0 colocando este problema de segurança nas mãos doprofissional da saúde que administra as formulações dedrogas líquidas e requerendo que a rede e aparelhos da redevibratória relacionados sejam planejados e fabricados pararesistir a corrosão e outros efeitos deteriorantes a longoprazo da exposição repetida a formulações de drogaslíquidas.

A Patente US N° 3.726.274, que é incorporada napresente invenção para referência em sua totalidade, revelaum conjunto de válvulas de não reinalação de umressuscitador com válvula de compressão usando o mesmo. Umdispositivo de válvula unilateral é fornecido para fecharburacos ou aberturas e consiste em um membro flexívelanular formado com um material adequado tal como borracha.O membro flexível tem sua margem interna colocada em umrecesso anular fornecido em uma parte. A margem anularexterna do membro flexível é livre para que ela possa atuarcomo uma válvula volante unilateral para fechar normalmenteos buracos ou aberturas e para que os gases possam somentepassar por um caminho através das aberturas.

A Patente US N° 4.534.343, que é incorporada napresente invenção para referência em sua totalidade, revelaum inalador com dose medida para a inalação de medicaçãoasmática. O inalador com dose medida inclui uma câmara dear. O fundo da câmara de ar é aberto como uma parte doprocesso de moldagem, e é fechado por um diagramaelastomérico tendo um par de incisões diamétricas nele emângulos certos de um para o outro. Uma incisão únicabastaria, mas há um aumento de flexibilidade com duasincisões. Uma aranha serve de base para o diagrama,compreendendo uma borda circular externa e pelo menos duasvigas diamétricas preparadas para servir de base para asincisões.

O Pedido Publicado US N° 2005/0039746, que éincorporado na presente invenção na sua totalidade, revelaum circuito ventilador para o uso na administração demedicação a um paciente. O circuito ventilador incluialojamento para a câmara definindo um espaço interior etendo uma extremidade de entrada, uma extremidade de saída,e uma válvula de inalação unilateral posicionada a montantedo espaço interior. A válvula de inalação unilateral éoperativa para permitir um fluxo de medicação dentro doespaço interior do alojamento da câmara. Um canal deinalação se comunica com a extremidade de saída da câmara eé adaptado para transmitir a medicação para o paciente. Umcanal de escape é conectado ao canal de inalação a umaválvula de escape unilateral é colocada no canal de escape.A válvula de escape unilateral é adaptada para evitar umrefluxo de gás do canal de escape dentro do canal deinalação.

Os Pedidos Publicados US N° 2004/0011358, N°2004/0035413, N° 2005/0211253, N° 2005/0211245, e N°2005/0325978, são incorporados na presente invenção parareferência em suas totalidades, métodos revelados,dispositivos e formulações para terapia endobronquialobjetivada. Antibióticos aerossolizados são liberados em umcircuito ventilador. O gerador aerossol, por exemplo,nebulizador, pode ser colocado na parte inferior de umapeça Y.

Os Pedidos Publicados US N° 2005/0139211 e N°2005/0217666 são incorporados na presente invenção parareferência em suas totalidades, dispositivos revelados,sistemas e métodos aplicáveis à terapia endobronquial.

Continua, entretanto, uma necessidade de válvulas,dispositivos, adaptadores, sistemas e componentesaperfeiçoados. Por exemplo, permanece uma necessidade deválvulas que não interfiram com o paciente para a interfaceventiladora. Continua ainda a necessidade de nebulizadoresaperfeiçoados. Continua também uma necessidade deadaptadores mais eficazes para a introdução de aerossóisdentro de circuitos ventiladores. Conseqüentemente,permanece a necessidade de métodos aperfeiçoados detratamento e/ou prevenção que usem tais válvulas e /ouadaptadores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Uma ou mais modalidades da presente invençãosatisfazem uma ou mais destas necessidades. As váriasmodalidades da invenção fornecem várias válvulas novas,dispositivos, adaptadores, sistemas e componentes para usocom aparelho para introduzir aerossóis, tais como circuitosventiladores e/ou nebulizadores. A presente invenção tambémfornece métodos de tratamento e/ou prevenção que utilizamtais válvulas, dispositivos adaptadores, sistemascomponentes, nebulizadores e/ou circuitos ventiladores.Outros aspectos e vantagens da presente invenção serãomostrados na descrição da invenção que se segue, e serãoaparentes, em parte, pela descrição ou podem ser aprendidospela prática da invenção.

Em um aspecto a presente invenção é direcionada parauma válvula. Em uma ou mais modalidades, a válvula incluiuma base compreendendo pelo menos uma abertura. Em outrasmodalidades, a válvula inclui uma base compreendendo umapluralidade de aberturas. A base compreende um centro e umaborda externa. A válvula também inclui, em uma ou maismodalidades pelo menos uma aba, e em outras modalidades,uma pluralidade de abas compreendendo uma aba para cadaabertura. Cada aba tem uma extremidade conectada próximo aocentro da base. Cada aba é capaz de mover entre uma posiçãofechada e uma posição aberta.

Um outro aspecto da invenção é também direcionado auma válvula. Em uma ou mais modalidades, a válvula incluiuma base compreendendo uma abertura. A válvula tambéminclui pelo menos uma aba conectada a base. A válvula aindainclui pelo menos uma protuberância em pelo menos um membroselecionado da base e a aba tem uma superfície que entra emcontato com a outra da base e a aba quando a aba está emuma posição fechada.

Ainda um outro aspecto da invenção é direcionado a umaoutra válvula. Em uma ou mais modalidades, a válvula incluiuma base compreendendo uma abertura. A válvula tambéminclui pelo menos uma aba conectada a base, a aba tendo umaabertura em contato com a base quando a aba está em umaposição fechada. E a válvula inclui pelo menos um canal empelo menos um membro selecionado da base e da aba. O canalpermite o fluxo do fluído através da válvula quando a abaestá na posição fechada.

Ainda um outro aspecto da invenção é direcionado a umadaptador. Em uma ou mais modalidades, o adaptador incluiuma armação formando um primeiro canal e um segundo canal.

A armação tem uma primeira extremidade e uma segundaextremidade. O primeiro canal compreende um primeiro meiode válvula, como uma válvula unilateral para permitir fluxoem uma primeira direção e diminuir o fluxo em uma segundadireção. O segundo canal compreende um segundo meio deválvula, como uma válvula unilateral para permitir o fluxoem uma terceira direção e diminuir o fluxo em uma quartadireção. O adaptador também inclui pelo menos um de umdispositivo de aerossolização e uma entrada de dispositivode aerossolização no primeiro canal posicionado a jusante,relativo a primeira direção, da válvula unilateral. Umaqueda de pressão de ar entre a primeira extremidade e asegunda extremidade do adaptador é menos do queaproximadamente 4,903 kPa em uma proporção de fluxo de arde 60L/min, e pode ser menos do que aproximadamente 3,923ou 2,942 ou 1,961 ou 0,981 kPa em uma proporção de fluxo dear de 60L/min.

Um outro aspecto da invenção é direcionado a um outroadaptador. Em uma ou mais modalidades, o adaptador incluiuma armação formando um primeiro canal e um segundo canal.A armação tem uma primeira extremidade e uma segundaextremidade. O primeiro canal compreende um primeiro meiode válvula, como uma válvula unilateral para permitir ofluxo em uma primeira direção e diminuir o fluxo em umasegunda direção. O segundo canal compreende um segundo meiode válvula, como uma válvula unilateral para permitir ofluxo em uma terceira direção e diminuir o fluxo em umaquarta direção. O adaptador também inclui pelo menos um deum dispositivo de aerossolização e uma entrada dedispositivo de aerossolização em um primeiro canalposicionado a jusante, relativo à primeira direção, daválvula unilateral. O adaptador ainda inclui um acumuladorfluído no segundo canal posicionado a montante, relativo àterceira direção, do segundo meio de válvula, como umaválvula unilateral.

Ainda um outro aspecto da invenção é direcionado a umoutro adaptador. Em uma ou mais modalidades, o adaptadorcompreende uma armação formando um primeiro canal e umsegundo canal. A armação tem uma primeira extremidade e umasegunda extremidade. O primeiro canal compreende umprimeiro meio de válvula, como uma válvula unilateral parapermitir fluxo em uma primeira direção e diminuir o fluxoem uma segunda direção. O segundo canal compreende umsegundo meio de válvula como uma válvula unilateral parapermitir o fluxo em uma terceira direção e diminuir o fluxoem uma quarta direção. O adaptador também inclui pelo menosuma de um dispositivo de aerossolização e uma entrada dedispositivo de aerossolização no primeiro canal posicionadoa jusante, relativo à primeira direção, da válvulaunilateral. O adaptador inclui opcionalmente uma entrada deteste de sensor, como uma entrada de teste de temperatura,no primeiro canal posicionado a montante, relativo àprimeira direção, de pelo menos um do dispositivo deaerossolização e uma entrada de dispositivo deaerossolização.

Ainda um outro aspecto da invenção compreende umcircuito ventilador. Em uma ou mais modalidades, o circuitoventilador compreende um ventilador, uma linha de exalaçãoconectada ao ventilador, e uma linha de inalação conectadaao ventilador. O circuito ventilador também pode incluir umadaptador conectado a linha de exalação e a linha deinalação, o adaptador compreendendo pelo menos uma de um

nebulizador e uma entrada de nebulizador. Uma peça Y éconectada ao adaptador. Um tubo selecionado de um tuboendotraqueal e um tubo de traqueostomia é conectado à peçaY.

Em outras modalidades, um circuito ventiladorcompreende um ventilador, uma linha de exalação conectadaao ventilador e uma linha de inalação conectada aoventilador. O circuito ventilador pode incluir um adaptadorconectado a linha de exalação e a linha de inalação, oadaptador compreendendo pelo menos um de um nebulizador euma entrada de nebulizador. As linhas de expiração einspiração podem ser preparadas para serem coaxiais, ouserem coligadas, como uma linha dividida única. Nestasmodalidades, a peça Y pode ser omitida, e as linhas deexpiração e inspiração conectadas diretamente (ou via umredutor, ou adaptador) a um tubo endotraqueal ou um tubo detraqueostomia.

Em outras modalidades, o circuito ventiladorcompreende um ventilador, uma linha de exalação conectadaao ventilador, uma linha de inalação conectada aoventilador, um adaptador conectado a linha de exalação e alinha de inalação, o adaptador compreendendo pelo menos umde um nebulizador e uma entrada de nebulizador, e podeainda incluir um permutador de umidade de calor (HME), comoum HME incorporado a um adaptador.

Em outras modalidades, o ventilador é omitido, e umdispositivo sem ventilação é fornecido, compreendendo umnebulizador, válvula de inalação, válvula de exalação e/oufiltro e, opcionalmente, uma câmara de suporte oureservatório. Uma ou mais modalidades sem ventilação podemser utilizadas com ou sem auxílio de pressão positiva.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A presente invenção é mais bem descrita na descriçãoda invenção que se segue, em relação à notada pluralidadede desenhos não-limitados, nos quais:

A Figura 1 é uma vista lateral de um primeiro exemploda válvula da presente invenção em uma posição fechada.

A Figura 2 é uma vista lateral do primeiro exemplo daválvula da presente invenção em uma posição aberta.

A Figura 3 é uma seção transversal do primeiro exemploda válvula da presente invenção em uma posição fechada.

A figura 4 é uma seção transversal do primeiro exemploda válvula da presente exemplo em uma posição aberta.

A Figura 5 é uma seção transversal de uma bordaexterna do primeiro exemplo da válvula da presenteinvenção.

A Figura 6 é uma vista superior de uma base da válvulado primeiro exemplo da presente invenção.

A Figura 7 é uma vista superior de uma aba da válvulado primeiro exemplo da presente invenção.

A Figura 8 é uma vista superior de um segundo exemploda válvula da presente invenção, exemplo que inclui canaisera uma base.

A Figura 9 é uma vista superior de um terceiro exemplo da válvula da presente invenção, exemplo que inclui canaisem abas.

As Figuras 10A-10B são vistas superiores de exemplosde abas da presente invenção.

As Figuras 11A-11B são seções transversais de exemplosde abas da presente invenção.

A Figura 12A é uma vista de um outro exemplo de umaaba da presente invenção. A figura 12B é uma seçãotransversal deste exemplo.

A Figura 13 é uma seção transversal de um segundoexemplo da válvula da presente invenção.

A Figura 14 é uma vista superior de uma base dosegundo exemplo da válvula da presente invenção.

A Figura 15 é uma vista lateral de um terceiro exemploda válvula da presente invenção.

A Figura 16 é uma vista superior de uma base doterceiro exemplo da válvula da presente invenção.

A Figura 17 é uma vista esquemática de um sistema deliberação farmacêutica aerossolizada da presente invenção.

A Figura 18A é uma vista em perspectiva de um primeiroexemplo do adaptador da presente invenção.

A Figura 18B é uma vista de seção transversal parcialdo primeiro exemplo do adaptador da presente invenção.

A Figura 18C é uma outra vista de seção transversalparcial do primeiro exemplo do adaptador da presenteinvenção.

A Figura 19 é uma vista da seção transversal parcialde um segundo exemplo do adaptador da presente invenção.

A Figura 2 0A é uma seção transversal de um adaptadorda presente invenção mostrando o fluxo do fluido.

A Figura 20B é um diagrama de perfil do fluxo.

A Figura 21 é uma vista em perspectiva de uma porçãode um adaptador da presente invenção, com uma porção deextensão para receber um aparelho de aerossolização.

A Figura 22 é uma seção transversal da modalidade dafigura 21.

A Figura 23 é uma vista em perspectiva de uma porçãode um adaptador da presente invenção, com uma porção deextensão menor.

A Figura 24 é uma seção transversal da modalidade daFigura 23.

A Figura 25 é uma seção transversal de um adaptador dapresente invenção, com uma porção de extensão tendo canais.

A Figura 26 é uma seção transversal de uma porção deextensão da presente invenção com um revestimento em formade cone.A Figura 27 é uma seção transversal de um adaptador dapresente invenção com uma porção de extensão invertida.

A Figura 28 é uma perspectiva de um sistema denebulização para uso com um adaptador da presente invenção.

A Figura 29 é uma perspectiva da modalidade da Figura28, com uma tampa aberta.

A Figura 3 0 é uma perspectiva de um sistema denebulização da presente invenção no qual um recipienteinclui um elemento de rede vibratória e um elementopiezoelétrico.

A Figura 31 é uma perspectiva mostrando um elemento deruptura do frasco da presente invenção.

A Figura 32 é uma perspectiva mostrando um sistema denebulização da presente invenção no qual um elementopiezoelétrico está contido dentro da estrutura de umnebulizador de rede vibratória dentro ou próximo a umreceptor do frasco e transmite a vibração de freqüênciaprópria para dentro do elemento de rede vibratória atravésde contato mecânico.

A Figura 33 é uma perspectiva mostrando um sistemanebulizador da presente invenção no qual o recipiente nãorequer um receptor de frasco.

A Figura 34 é uma perspectiva mostrando um sistema denebulização usado com um adaptador da presente invenção.

A Figura 3 5 é um diagrama esquemático mostrando umadaptador da presente invenção conectado a um tubo de umcircuito ventilador.

A Figura 3 6 é um diagrama esquemático mostrando umadaptador da presente invenção usado com um filtropermutador de umidade de calor.DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A menos que seja declarado de outro modo, umareferência a um composto ou componente inclui o composto oucomponente sozinho, assim como em combinação com outroscompostos ou componentes,tais como misturas de compostos.

Como usadas na presente invenção, as formas desingular "um", "uma" e "o", "a" incluem a referência deplural a não ser que o contexto indique claramente ocontrário.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patentecitados na presente invenção, sejam supra ou infra, são comisto incorporados para referência em suas totalidades até omesmo ponto como se cada publicação individual, patente oupedido de patente fosse indicado individualmente eespecificamente para ser incorporado pela referência.

Medicamento, "agente ativo" ou farmacêutico podem serusados alternadamente, e individualmente ou coletivamentecompreendendo qualquer droga, solução, composto oucomposição que induza a um efeito fisiológico, e/oufarmacológico desejado, quando administrado adequadamenteao organismo alvo (humano ou animal).

A referência na presente invenção a "uma modalidade","uma versão" ou "um aspecto" incluirá uma ou mais das taismodalidades, versões ou aspectos, a não ser que algodiferente fique claro pelo contexto.

Antes de mais discussão, uma definição dos seguintestermos ajudará na compreensão da presente invenção:

"Deformação" (ou "deformação atrasada") é deformaçãoque é dependente do tempo e é exibida por um materialsujeito a uma carga sustentada. A deformação atrasada podeser medida pelo tensionamento de uma mostra de teste comuma carga fixa e registro periódico do alongamento. Aresistência da deformação atrasada, neste documento, émedida sujeitando-se uma mostra a 23°C para uma carga 800psi por 1000 horas.

Em uma visão geral, a presente invenção compreendeválvulas, adaptadores, sistemas, componentes e circuitosventiladores. É enfatizado que cada componente pode serusado independentemente das combinações e/ou montagensdescritas na presente invenção. Deste modo, as válvulas nãosão limitadas ao uso com adaptadores e circuitosventiladores da invenção. Similarmente, os adaptadores dapresente invenção não são limitados ao uso com válvulas ecircuitos ventiladores da presente invenção. Além do mais,os circuitos ventiladores da presente invenção não sãolimitados ao uso com válvulas e adaptadores da presenteinvenção.

Uma ou mais modalidades das válvulas, adaptadores,sistemas e circuitos são configuráveis para administrarmedicamento aerossolizado a um paciente em ambos os casoscom ventilador e sem ventilador. Métodos de tratamento comventilador compreendem a administração do aerossolnebulizado através de um circuito ventilador ao paciente.

Doses de aerossol, contendo uma dose eficaz, tal comoaproximadamente 1 até aproximadamente 500 mg de ummedicamento, pode ser liberada através do circuitoventilador de uma maneira fásica ou não fásica. Métodos detratamento sem ventilador compreendem tirar o paciente doventilador antes de administrar o aerossol nebulizado. Umavez que a seção de tratamento é completada o paciente podeser colocado de volta no ventilador, ou pode respirarsozinho sem auxílio. Dispositivos sem ventilação sãofreqüentemente completos, para pacientes que respiramlivremente, e podem compreender um gerador de aerossol (porexemplo, um nebulizador) e uma mascara, cânula, selador delábios ou peça para a boca para administrar um liquidoaerossolizado ou formulação em pó, tal como um medicamento.A administração pode ser contínua, fásica (por exemplo,durante a inspiração), e/ou intermitente (por exemplo,cronometrada). Dispositivos, especialmente dispositivos semventilação, usados para administrar as formulações deaerossol, tais como medicamentos, podem compreender umreservatório ou câmara de retenção para permitir o fluxocontínuo do aerossol. As válvulas, dispositivos,adaptadores, sistemas e componentes podem ser usados comaparelho do tipo pressão positiva ou não.

Uma ou mais modalidades da invenção fornecemtratamentos para uma variedade de doenças usando umavariedade de medicamentos aerossolizáveis. As doenças podemcompreender doenças pulmonares tais como pneumoniaassociada ao ventilador, pneumonia adquirida em hospitais,pneumonia adquirida em comunidade, fibrose cística,infecção micobacterial, bronquite, infecções por Staphincluindo MRSA, infecções por fungos, infecções virais,infecções por protozoários, e exacerbação aguda de DoençasPulmonares Obstrutivas Crônicas, entre outras. Osmedicamentos aerossolizáveis usados para tratar as doençaspodem incluir antibióticos, antioxidantes,broncodilatadores, corticosteróides, leucotrienes,inibidores de protease e agentes tensoativos, entre outrosmedicamentos.

Em uma ou mais modalidades da válvula, a válvulainclui uma base compreendendo uma pluralidade de aberturas.

A base compreende um centro e uma borda externa. A válvulatambém inclui uma pluralidade de abas compreendendo uma abapara cada abertura. Cada aba tem uma extremidade conectadaperto do centro da base. Cada aba é capaz de se mover entreuma posição fechada e uma posição aberta.

Em outras modalidades da válvula, a válvula inclui umabase compreendendo uma abertura. A válvula também incluiuma aba conectada a base. A válvula ainda inclui pelo menosuma protuberância em pelo menos um membro selecionado dabase e da aba, no qual a protuberância em um membroselecionado da base e da aba tem uma superfície que mantémcontato com o outro da base e a aba quando a aba está emuma posição fechada.

Ainda em outras modalidades, a válvula inclui uma basecompreendendo uma abertura. A válvula também inclui uma abaconectada a base, a aba tendo uma superfície em contato coma base quando a aba está em uma posição fechada. E a

válvula inclui pelo menos um canal em pelo menos um membroselecionado da base e da aba. O canal permite o fluxo dofluído através da válvula quando a aba está em uma posiçãofechada.

Em outras modalidades do adaptador, o adaptador incluiuma armação formando um primeiro canal e um segundo canal.A armação tem uma primeira extremidade e uma segundaextremidade. O primeiro canal compreende uma primeiraválvula unilateral para permitir o fluxo em uma primeiradireção e diminuir o fluxo em uma segunda direção. Osegundo canal compreende uma segunda válvula unilateralpara permitir o fluxo em uma terceira direção e diminuir ofluxo em uma quarta direção. O adaptador inclui também pelomenos um dispositivo de aerossolizaçao e uma entrada dedispositivo de aerossolizaçao no primeiro canal posicionadoa jusante, relativo a primeira direção, da válvulaunilateral. Uma queda de pressão de ar entre a primeiraextremidade e a segunda extremidade do adaptador é menos doque aproximadamente 4,903 kPa em uma proporção de fluxo deaproximadamente 50L/min, e pode ser menos do queaproximadamente 3,923 kPa, 2,942 kPa, 1,961 kPa, 0,981 kPaou menos, em uma proporção de fluxo de aproximadamente60L/min.

Em outras modalidades do adaptador, o adaptador incluiuma armação formando um primeiro canal e um segundo canal.A armação tem uma primeira extremidade e uma segundaextremidade. O primeiro canal compreende uma primeiraválvula unilateral para permitir o fluxo em uma primeiradireção e diminuir o fluxo em uma segunda direção. 0segundo canal compreende uma segunda válvula unilateralpara permitir o fluxo em uma terceira direção e diminuir ofluxo em uma quarta direção. O adaptador também inclui pelomenos um dispositivo de aerossolizaçao e uma entrada dedispositivo de aerossolizaçao no primeiro canal posicionadaa jusante, relativa a primeira direção, da válvulaunilateral. O adaptador ainda inclui um acumulador defluido no segundo canal posicionado a montante, relativo àterceira direção, da segunda válvula unilateral.

Ainda em outras modalidades do adaptador, o adaptadorinclui uma armação formando um primeiro canal e um segundocanal. A armação tem uma primeira extremidade e uma segundaextremidade. O primeiro canal compreende uma primeiraválvula unilateral para permitir o fluxo em uma primeiradireção e diminuir o fluxo em uma segunda direção. Osegundo canal compreende uma segunda válvula unilateralpara permitir o fluxo em uma terceira direção e diminuir ofluxo em uma quarta direção. O adaptador também inclui pelomenos um dispositivo de aerossolizaçao e uma entrada dedispositivo de aerossolizaçao no primeiro canal posicionadoa jusante, relativo à primeira direção, da válvulaunilateral. E o adaptador pode incluir uma entrada de testede sensor, tal como uma entrada de teste de temperatura noprimeiro canal posicionado a montante, relativa à primeiradireção, do dispositivo de aerossolizaçao e uma entrada dedispositivo de aerossolizaçao.

Em uma ou mais modalidades do circuito ventilador, ocircuito ventilador compreende um ventilador, uma linha deexalação conectada ao ventilador, e uma linha de inalaçãoconectada ao ventilador. O circuito ventilador tambéminclui um adaptador conectado a linha de exalação e a linhade inalação, o adaptador compreendendo pelo menos umnebulizador e uma entrada de nebulizador. Uma peça Y éconectada ao adaptador. Um tubo selecionado de um tuboendotraqueal e um tubo de traqueostomia são conectados àpeça Y.

Em outras modalidades de um circuito ventilador, ocircuito pode compreender um ventilador, uma linha deexalação conectada ao ventilador, e uma linha de inalaçãoconectada ao ventilador. O circuito ventilador pode incluirum adaptador conectado a linha de exalação e a linha deinalação, o adaptador compreendendo pelo menos umnebulizador e uma entrada de nebulizador. As linhas deinspiração e expiração podem ser preparadas para seremcoaxiais, ou para serem co-ligadas, assim como uma linhadividida única. Nestas modalidades, a peça Y pode seromitida, e as linhas de inspiração e expiração conectadasdiretamente (ou via um redutor, ou adaptador) a um tuboendotraqueal ou tubo de traqueostomia.

Em outras modalidades, o circuito ventiladorcompreende um ventilador, uma linha de exalação conectadaao ventilador, uma linha de inalação conectada aoventilador, um adaptador conectado a linha de exalação e alinha de inalação, o adaptador compreendendo pelo menos umnebulizador e uma entrada de nebulizador, e pode aindaincluir um permutador de umidade de calor (HME) , tal comoum HME incorporado em um adaptador.

Em outras modalidades, o circuito ventiladorcompreende qualquer um dos componentes anteriores, exceto oventilador que não é considerado uma parte do circuito.

Em outras modalidades da presente invenção, asválvulas, dispositivos, sistemas e circuitos são usados emuma configuração sem ventilação, tal como um aparelhocompreendendo um nebulizador, uma válvula de inalação, umaválvula de exalação e/ou filtro e, opcionalmente uma câmarade retenção ou reservatório. Em geral, tais dispositivos ouaparelho compreendem um gerador de aerossol, tal como umnebulizador, e alguns meios para liberar o aerossol destemodo gerado para o paciente, especialmente um paciente derespiração livre. Em algumas modalidades, tal aparelho podeainda compreender uma câmara de retenção para permitir ageração de aerossol contínua enquanto faz a liberação deuma maneira não fásica. Exemplos adicionais de dispositivossem ventilação e sistemas são publicados, por exemplo, nacomumente pertencente Publicação de Pedido de Patente dosEstados Unidos N° 20050217666, arquivado em 24 de março de2005, a descoberta do qual é incorporada na presenteinvenção pela referência em sua totalidade.

Deste modo, em um ou mais aspectos, a presenteinvenção refere-se a uma válvula ou válvulas. Umamodalidade exemplar de uma válvula 10 é mostrada nasFiguras 1-7. A válvula 10 compreende uma base 20. Embora abase 20 seja mostrada como sendo planar, a base 20 podetomar outras formas. Por exemplo, a base pode ter um raiode curvatura. O raio de curvatura pode variar deaproximadamente 0,1 cm a aproximadamente 100 cm, como deaproximadamente 1 cm a aproximadamente 50 cm, ouaproximadamente 5 cm a aproximadamente 10 cm.

A base 20 inclui aberturas 30. A válvula 10 dasFiguras 1-7 tem 4 aberturas 30, mas o número de aberturas30 não é limitado. Por exemplo, a válvula 10 pode ter umaou mais aberturas 3 0 tais como uma, duas, três, quatro,cinco, seis ou mais aberturas 30.

As aberturas 3 0 são planejadas para permitir quefluidos, tais como líquidos ou gases (por exemplo, ar) ,passem através da base 20. A forma das aberturas não éparticularmente limitada. Conseqüentemente, a forma de umaseção transversal das aberturas pode ser circular,triangular, trapezoidal, quadrada, estrelada, oval,elíptica, irregular ou similar. Os lados 32 das aberturaspodem estar paralelos ao fluxo do fluído ou podem estarangulares em relação ao fluxo do fluído predominante. Destemodo, os lados da abertura podem formar um ângulo de menosdo que aproximadamente -90, -85, -80, -75, -70, -65, -60, -55, -50, -45, -40, -35, -30, -25, -20, -15, -10, -5, 0, 5,10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80,85, ou 90 graus relativos ao fluxo de fluido predominante.Um ângulo lateral de abertura de aproximadamente 0o podereduzir turbulência. Uma abertura de um ângulo lateraldiferente de 0o pode aumentar a mistura do fluído.

A válvula 10 pode ser otimizada para fornecer ascondições e/ou resultados desejados. Em algumasmodalidades, a válvula 10 é otimizada para maximizar ofluxo do fluido em uma dada resistência de fluxo, ou paraminimizar a pressão da queda em uma dada taxa de fluxo, oua combinação delas. Por exemplo, a(s) abertura(s) pode(m)formar uma alta proporção de uma seção transversal daválvula que está em um plano normal para o fluxo de fluídopredominante. As aberturas podem, por exemplo, compreendermais do que aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%,70%, 80% ou 90% da seção transversal da válvula. Em outrasmodalidades, a válvula 10 é otimizada para prevenir oualiviar a aderência, impedimentos para o fluxo e/ou falhasmecânicas. Em outras modalidades, a válvula 10 é otimizadapara fornecer uma sensibilidade otimizada ou desejada amudanças de pressão, tais como abrir em uma pressão baixadesejada diferencial. Isto pode fornecer eficiência no usodo ventilador e/ou na administração de medicamentos.

A válvula 10 mostrada na modalidade das Figuras 1-7tem uma área central 40, incluindo o centro geométrico, euma borda externa 42. A borda externa 4 2 é formatada parase ajustar em um conduto (não-mostrado). Alternativamente,a borda externa pode ser parte do conduto, isto é, pelomenos a base da válvula e o conduto são integrais entre si.A borda externa 42 mostrada na modalidade das Figuras 1-7 écircular. Mas a borda externa 4 2 não é limitada a nenhumaforma particular e pode ter outras formas, tais como formaelíptica, quadrada, triangular, irregular, e similares.

A válvula 10 também compreende uma aba ou abas 50. Aválvula 10 mostrada na modalidade das Figuras 1-7 incluiquatro abas 50, mas o número de abas não é limitado. Porexemplo, a válvula 10 pode ter uma ou mais abas 50 taiscomo uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou maisaberturas. Em geral, cada abertura 3 0 terá uma abacorrespondente 50, entretanto uma aba 50 pode cobrir maisdo que uma abertura 30. Ter uma pluralidade de abas trazredundância. Deste modo, se uma das abas tiver aderência,uma ou mais abas ainda podem permitir que o fluido passe.Em algumas modalidades, ter uma aba única pode reduzir aprobabilidade de aderência porque os gases teriam umatendência a forçar a abertura da aba única. Em algumasmodalidades, uma aba única poderia também fornecer uma áreaseccional transversal maior para a resistência de fluxoreduzido em aplicações de taxa de fluido alta.

As abas 50 mostradas na modalidade das Figuras 1-7 têmuma extremidade 52 conectada à área central 40 da base 20.Alternativamente, as abas 50 podem ter uma extremidadeconectada à base perto da borda externa 4 2 da base 20.

As abas 50 podem estar em uma posição aberta oufechada. Deste modo, em operação, revolver as abas 50 emuma primeira direção faz a aba se mover para uma posiçãofechada, mostrada nas Figuras 1 e 3. Revolver a aba em umasegunda direção faz a aba se mover para uma posição aberta,mostrada nas Figuras 2 e 4. As Figuras 3 e 4 são vistas deseções transversais e mostram o efeito do fluxo do fluído(mostrado pelas setas A) nas abas 50.

As abas 50 mostradas na modalidade das Figuras 1-7 sãoinclinadas na posição fechada. Alternativamente, as abas 50podem ser inclinadas na posição aberta. As abas 50mostradas na modalidade das Figuras 1-7 são inclinadas naposição fechada pela memória de forma do material da aba.

Em acréscimo ou alternativamente, as abas podem serinclinadas por um meio de inclinação, tal como uma mola,uma aba pendente secundária, ou material pré-tensionadocobrindo parcialmente a aba pendente secundária.

Quando as abas 50 da modalidade das Figuras 1-7 estãoem uma posição fechada, as abas 50 estão descansando nabase 20 e estão sob tensão ou força de compressão mínima ounenhuma. A tensão mínima reduz a chance das abas 50aderirem à base 20. Alternativamente, as abas 50 podem serpré-carregadas ou inclinadas na posição fechada. A pré-carga ou inclinação pode reduzir o vazamento através daválvula 10, tal como em um cenário de pressão posterior. Apré-carga ou inclinação pode ser conseguida por materiaisde memória, molas e similares.

Deste modo, cada aba 50 mostrada na modalidade dasFiguras 1-7 compreende uma extremidade móvel 52 oposta aextremidade conectada 54. A extremidade móvel 52tipicamente entra em contato com a borda externa 42 da base20 na posição fechada. A borda externa 42 da base 20opcionalmente compreende uma protuberância 60 que entra emcontato com as abas 50. Opcionalmente, a(s)protuberância(s) pode(m) fazer parte das abas e entrar emcontato com a base quando a válvula está fechada (não-mostrado).

A protuberância 60 freqüentemente funciona como umalicerce para minimizar a área de contato entre a base 20 ea aba 50. A área de contato minimizada pode reduzir aschances de que a aba venha a aderir à base 20.

As protuberâncias 60 da modalidade mostrada nasFiguras 1-7 são triangulares e formam uma borda adjacenteao redor das aberturas 30. Deste modo, a protuberânciaforma um fio de faca. Formas diferentes das triangularespodem ser usadas para formar uma borda adjacente ao redordas aberturas 30. Por exemplo, a seção transversal dasprotuberâncias pode ser retangular, semicircular,elipsoidal, cônica, ou similar.

Em algumas modalidades, a área de contato da bordaadjacente pode ser menos do que aproximadamente 1 cm2, talcomo menos do que 0,5 cm2, ou menos do que aproximadamente0,1 cm2, por 1 cm de comprimento da borda. Bordasadjacentes podem minimizar o vazamento através da válvula 10.

Em algumas modalidades, a área de contato pode sernão-contígua. Por exemplo, as protuberâncias 60 podemcompreender agulhas, triângulos, retângulos, cones, meio-cilindros, esferas, semi-esferas, pirâmides, formas debarbatana de tubarão, crescentes, regulares e irregulares,seções deles, ou outras formas separadas por espaços, ousimilares. Embora a área de contato não-contígua possaresultar em algum vazamento, tais protuberâncias podemreduzir a aderência. No que se refere a isto, asprotuberâncias reduziriam a área de contato e seautolimpariam, por causa da tensão da superfície. Em certasaplicações, reduzir a probabilidade de aderência pode sermais importante do que reduzir o vazamento. Por exemplo, osadaptadores para adicionar um aerossol dentro de umcircuito ventilador, como discutido em mais detalhesabaixo, podem em alguns casos tolerar vazamentos de atéaproximadamente lOL/min, como até aproximadamente l,0L/min,até aproximadamente 0,5L/min ou até aproximadamente0,lL/min. Em uma ou mais abas de uma válvula em um destesbastões adaptadores o perfil do fluxo pode tornar-seirregular.

Em algumas aplicações, um vazamento leve através daválvula pode ser desejado. Por exemplo, os adaptadores paraadicionar um aerossol dentro de um circuito ventilador,como discutido em mais detalhes abaixo, podemvantajosamente incluir algum vazamento. Quanto a isto,algum vazamento pode mais bemar a interface do paciente como ventilador.

Deste modo, em uma versão da presente invençãomostrada na Figura 8, a válvula 110 inclui uma base 120compreendendo aberturas 122(mostrada no espectro). Abas 150são conectadas à base 120. As abas 150 têm uma superfícieem contato com a basel20 quando as abas 150 estão em umaposição fechada. A base 120 pode incluir canais 180 quepermitem o fluxo de fluído através da válvula 110 quando asabas 150 estão em uma posição fechada.

Em uma outra versão mostrada na Figura 9, a válvula210 inclui uma base 220 compreendendo aberturas 222(mostrada no espectro). Abas 250 são conectadas a base 220.As abas 250 têm uma superfície em contato com a base 220quando as abas 250 estão em uma posição fechada. A base 220pode incluir canais 280 que permitem o fluxo do fluídoatravés da válvula 210 quando as abas 250 estão em umaposição fechada.

Nas versões mostradas nas Figuras 8 e 9, pela variaçãodo tamanho relativo e número de canais 180 e/ou 280, umprofissional versado na técnica pode variar a proporção dofluxo do fluído através da válvula quando a aba está naposição aberta para o fluxo do fluído através da válvulaquando a aba está na posição fechada. Por exemplo, o fluxodo fluído na posição aberta pode ser pelo menosaproximadamente 2 vezes, pelo menos aproximadamente 10vezes, pelo menos aproximadamente 100 vezes, pelo menosaproximadamente 1000 vezes, pelo menos aproximadamente10.000 vezes, ou pelo menos aproximadamente 100.000 vezesmaior do que o fluxo do fluído na posição fechada.

A quantidade de área de contato por aba depende defatores tais como o tamanho da aba. Em algumas modalidades,a quantidade de área de contato por aba inclui, mas nãoestá limitada a, menos do que aproximadamente 1 cm2, menosdo que aproximadamente 0,8 cm2, menos do que 0,5 cm2, menosdo que aproximadamente 0,1 cm2 e menos do queaproximadamente 0,01 cm2. Em algumas modalidades, aporcentagem da área de superfície da superfície da aba(s)em contato com a(s) protuberância(s) freqüentemente variamde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50%, como deaproximadamente 0,5% a aproximadamente 255, aproximadamente1% a aproximadamente 105, e aproximadamente 1% a cerca 5%.A porcentagem da área de superfície da superfície da(s)aba(s) em contato com as protuberâncias é freqüentementemenos do que aproximadamente 5%, como menos do queaproximadamente 2,5%, menos do que aproximadamente 1%,menos do que aproximadamente 0,5%, menos do queaproximadamente 0,1%, ou menos do que 0,01%.

As abas 5 0 na modalidade das Figuras 1-7 são integraisentre si, como é mostrado na Figura 7. As abas 50 formamuma estrutura de quatro lóbulos parecida com um trevo dequatro folhas. Tornar a pluralidade de abas integral entresi pode reduzir os custos de fabricação. Alternativamente,a pluralidade de abas 50 pode ter partes distintas. Tornara pluralidade de abas 50 em partes distintas pode serdesejável para evitar que tensões em uma aba afetem odesempenho de outra aba.

A base 20 e a pluralidade de abas 50 na modalidade dasfiguras 1-7 são partes distintas. Fazer da base 20 e dapluralidade de abas 50 partes distintas permite aotimização dos materiais que formam estas partes.

Alternativamente, a base 20 e a pluralidade de abas 50podem ser integrais entre si. Fazer a pluralidade de abasintegral entre si pode reduzir os custos de fabricação.

Quando a base 20 e a pluralidade de abas 50 são partesdistintas, as abas 50 podem ser montadas na base usandovárias técnicas. Como é mostrado na Figura 1, uma colunacentral 7 0 segura as abas 50. Exemplos de técnicas demontagem são aquelas conhecidas na técnica e compreendemligadura adesiva, ligadura mecânica e junção material, taiscomo ajustamento rápido, ligação adesiva, soldagemsupersônica co-derretida, soldagem RF, soldagem comparafuso, travamento, dobradiças (como discutido abaixo), esimilares.

O material que forma a pluralidade de abas pode serrígido e pode ser flexível. O material da aba pode serselecionado para permitir que a válvula se abra em quedasde pressão baixa. Por exemplo, os materiais de abaflexíveis podem ter uma dureza Shore A variando deaproximadamente 20 até aproximadamente 90, comoaproximadamente 30 até aproximadamente 80, aproximadamente40 até aproximadamente 70, e aproximadamente 50 atéaproximadamente 60. Materiais rígidos têm uma dureza ShoreA maior do que 90. Por exemplo, o material rígido pode teruma dureza de pelo menos 50 Rockwell B, tal como 100Rockwell B.

Quando um material de aba é flexível, ele podecompreender um material com memória de formato bom ou comresistência de deformação atrasada, ou ambas. Por exemplo,a resistência de deformação atrasada pode ser, por exemplo,menos do que 4% de alongamento, tais como menos do que 3%,menos do que aproximadamente 1%, menos do queaproximadamente 0,55, ou menos do que aproximadamente 0,2%,sob uma carga de 5,516 MPa a 23°C após 1000 horas.

Quando um material de aba é rígido, a aba pode serconectada a base por uma dobradiça ou meios de dobradiça.Exemplos de meios de articulação incluem, mas não estãolimitados a, articulação de pinos e articulações vivas.

As abas podem assumir várias formas. Por exemplo, aFigura 10A é uma vista superior de uma aba 350 tendo umahaste estreita 356 e um cabeçote 358. Se a aba 350 éformada de um elastômero, a haste estreita aumenta aprobabilidade da aba se dobrar na haste 356. Em contraste,a Figura 10B é uma vista superior de uma aba 450 tendo umahaste larga 456 e um cabeçote 458. Se a aba 450 é formadade um elastômero, a haste larga 456 aumenta a probabilidadeda aba 450 se dobrar sobre o comprimento da aba. Aproporção da largura da haste para a largura do cabeçotevaria tipicamente de aproximadamente 1:20 atéaproximadamente 2:1, como de aproximadamente 1:10 atéaproximadamente 1:1, aproximadamente 1:5 atéaproximadamente 1:2.

As abas podem também ter uma haste formada em suasseções transversais. Por exemplo, a Figura 11A é uma vistaseccional transversal de uma aba 550^ que_tem juma seçãotransversal retangular. Se a aba 550 é formada de umelastômero, a aba 550 tenderia a se dobrar sobre todo o seucomprimento. A Figura 11B é uma vista seccional transversalde uma aba 65 0 que tem uma haste 656 formada em sua seçãotransversal. Se a aba 650 é formada de um elastômero, a aba650 tenderia a se dobrar ou revolver em sua haste 656. Aproporção da largura na haste 656 para a largura da aba 650em outras posições freqüentemente varia de aproximadamente1:10 até aproximadamente 9:10, como de aproximadamente 1:8até aproximadamente 4:5, de aproximadamente 1:6 atéaproximadamente 7:10, e de aproximadamente 1:4 atéaproximadamente 3:5.

A figura 12A é uma vista superior de uma outra versãoda aba 750. A aba 750 inclui uma coluna central 770 para amontagem da aba em uma base. Em algumas modalidades, a aba750 também inclui uma haste 756 para facilitar aarticulação da aba 750. Em algumas modalidades, a aba 750inclui uma porção esférica 759, como é mostrado na Figura12B, que é uma vista seccional transversal.

O material da aba e o material da base podem ser osmesmos ou diferentes. Exemplos de materiais de base e abaincluem, mas não estão limitados a, elastômeros, polímeros,metais, cerâmicas, e compósitos. Exemplos de polímerosincluem, mas não estão limitados a, poliuretano,fluoropolímeros (por exemplo, politetrafluoroetileno) ,náilons, silicone, tais como borrachas de silicone (porexemplo, encontradas na Dow Chemical e GE) , por exemplo,injeção de duas partes moldada em borracha de silicone,etc, etileno propileno monômero dieno (EPDM) , eelastômeros termoplásticos Santoprene™ (encontrado naExxonMobil Chemical). Exemplos de compósitos incluem, masnão estão limitados a, materiais reforçados e laminados. Osmateriais reforçados podem incluir, por exemplo, materiaiscom as partículas reforçadas, materiais com as fibrasreforçadas, e silicone com um reforço trançado. Oslaminados podem incluir, por exemplo, silicone revestidocom parileno, polímero revestido compolitetrafluoroetileno, poliamida aderida ao polímero,camada de reforço laminada sobre o silicone, e polímerodurometro baixo sobre polímero durometro alto (por exemplo,silicone 3 0 Shore A sobre silicone 90 Shore A).

A válvula pode ser planejada de modo que o fluxo dofluído através da válvula seja desejavelmente laminar outurbulento sob condições apropriadas. Para obterpredominantemente fluxo laminar, a válvula pode serplanejada com poucas obstruções. O fluxo laminar podeajudar a minimizar a condensação. Para obterpredominantemente fluxo turbulento, a válvula pode serplanejada com obstruções ou aberturas de caminho de fluxodesequilibradas. O fluxo turbulento pode aumentar amistura.

A válvula 10 pode ser planejada para minimizar aprobabilidade de inversão. Inversão de uma tosse ou outrapressão posterior alta pode ser irreversível de modo que aválvula pode colar em uma configuração. A inversão podecriar sérias questões de segurança, tais como quando a válvula é usada em um circuito ventilador. A inversão daválvula pode também reduzir a dose emitida de sistemasenvolvendo adaptadores para dispositivos de aerossolizaçao.

A inversão pode ser controlada, por exemplo, pelasuperposição de abas 50 com as protuberancias 60. A válvulanão se inverte quando a pressão do ar muda para umaquantidade de menos do que aproximadamente 13,789 kPa, comomenos do que aproximadamente 6,895 kPa ou menos do quecerca de 3,447 kPa, em menos do que 0,5 segundo.

A válvula pode ser planejada para abrir em váriaspressões. Por exemplo, a aba pode abrir quando a pressãoalcança um nível variando de aproximadamente 4,9 Pa atéaproximadamente 14,7 kPa, como de aproximadamente 9,8 Paaté aproximadamente 9,8 kPa, de aproximadamente 4 9,0 Pa atéaproximadamente 4,9 kPa, de aproximadamente 98,1 Pa até aproximadamente 0,981 kPa, ou aproximadamente 196,1 Pa atéaproximadamente 4 90,3 Pa.

Uma outra modalidade da válvula 810 é mostrada nasFiguras 13 e 14. Neste exemplo, uma aba 850 inclui umacoluna central 870 que é disposta em uma base 820 parapermitir movimento nas direções mostradas pela seta B. AFigura 13 mostra a válvula 810 em uma posição aberta.Quando a válvula 810 está em uma posição fechada, a aba 850entra em contato com as protuberâncias 860. Como é mostradona Figura 14, as protuberâncias 860 são espaçadas uma daoutra. Para evitar que colem, o espaço deveria sersuficiente para evitar que o espaço entre as protuberâncias860 seja cheio com liquido. Por exemplo, as protuberânciaspodem ser espaçadas uma da outra por uma distância de menosde 1,5 cm, como menos do que aproximadamente 1 cm, menos doque aproximadamente 0,2 cm, como menos do que 0,1 cm, menosdo que aproximadamente 0,05 cm, ou menos do queaproximadamente 0,005 cm.

Ainda uma outra versão da válvula 910 é mostrada nasFiguras 15 e 16. A Figura 15 mostra a válvula 910 em umaposição aberta. A base 920 segura uma aba 950 quecompreende um disco circular de material flexível. A Figura16 é uma vista superior da base 920 sem a aba 950. Embora abase 920 deste exemplo seja mostrada com duas aberturas930, o número de aberturas não é particularmente limitado.

Conseqüentemente, a válvula 910 pode incluir duas, três,quatro, cinco, seis ou mais aberturas.

A válvula pode ser usada como uma válvula unilateralpara controlar o fluxo do fluído, especialmente fluído degás, em uma variedade de circunstâncias. Os usos paraválvulas unilaterais são conhecidos. Por exemplo, a válvulapode ser usada em processamentos químicos, equipamento demergulho, máscaras de gás, ventiladores (por exemplo,ventiladores mecânicos, ventiladores manuais), adaptadorespara nebulizadores, ou similares.

Várias técnicas podem ser usadas para montar asválvulas em condutos. Exemplos de técnicas de montagemincluem, mas não são limitadas a, instalação rápida porencaixe, instalação por pressão, filetagem, chavetagem,ligação aderente, soldagem supersônica, soldagem RF,soldagem por parafuso, travamento, e similares.

Como se nota acima, as válvulas podem ser usadas emcircuitos ventiladores e adaptadores para nebulizadores. Oscircuitos ventiladores e adaptadores para nebulizadorespodem ter várias formas. Por exemplo, a válvula pode serusada nos adaptadores mostrados nas Publicações de Patentecomumente pertencentes US N° 20050139211, arquivada em 17de novembro de 2004, cujo pedido está incorporado napresente invenção para referência em sua totalidade.

Deste modo, a válvula pode ser usada em um sistema deliberação de formulação farmacêutica aerossolizada 1100como é mostrado na Figura 17. Em uma ou mais modalidades, osistema de liberação de formulação farmacêuticaaerossolizada 1100 libera uma formulação farmacêuticaaerossolizada para uma porção de um trato respiratório dousuário, como os pulmões do usuário. Em uma ou maismodalidades, o sistema de liberação de formulaçãofarmacêutica aerossolizado 1100 é útil na liberação daformulação farmacêutica aerossolizada para um paciente cujarespiração está sendo auxiliada por um ventilador 1105 maspode também ser configurada para ser usada para liberar umaformulação farmacêutica para um paciente não-ventilado,como discutido abaixo. O circuito ventilador 1110 émostrado diagramaticamente na Figura 17. Estendendo-se doventilador 1105 está uma linha de inalaçãolllS e uma linhade exalação 1120. A linha de inalação 1115 e a linha deexalação 1120 são ambas compostas de tubos tendo um lúmende fluxo de ar estendendo-se através dele. A linha deinalação 1115 e a linha de exalação 1120 encontram-se emuma conexão 1125 distante do ventilador 1105. Na conexão1125 o lúmen da linha de inalação 1115 é uma comunicaçãocom o lúmen da linha de exalação 1120, e ambos os lumensestão em comunicação com uma linha do paciente 1130. Alinha do pacientell30 compreende um lúmen que se estendepara o lúmen de um tubo endotraqueal ou de traqueostomia1135, que é inserido no paciente. O tubo 1135 tem umaextremidade oposta que pode se estender para dentro ouperto dos pulmões do usuário. Conseqüentemente, em uma oumais modalidades, ar oxigenado é introduzido dentro dalinha de inalação 1115 pelo ventilador 1105. O ar oxigenadopassa através do lúmen da linha de inalação 1115, dentro dalinha do paciente 1130, através do lúmen do tubo 1135, edentro dos pulmões do paciente. O paciente então expira,naturalmente ou pela aplicação de pressão negativa doventilador, e o ar expirado passa através do tubo 1135,através da linha do paciente 1130, e através da linha deexalação 1120 para o ventilador 1105. 0 ciclo é repetidocontinuamente para auxiliar a respiração do paciente oupara controlar completamente a respiração do paciente.

O sistema de liberação de formulação farmacêuticaaerossolizado 1100 compreende um meio de introdução deaerossol, tal como um sistema ou mecanismo 1140. Omecanismo de introdução do aerossol 1140 compreende umadaptador 1145 que introduz a formulação farmacêuticaaerossolizada dentro do circuito ventilador 1110 em umaposição entre a conexão 1125 e os pulmões do paciente. Porexemplo, o introdutor do aerossol pode introduzir afarmacêutica aerossolizada dentro ou perto do tubo 1135. Oaerossol que é introduzido pelo adaptador 1145 é gerado porum aparelho de aerossolização 1150, que compreende umreservatório para conter uma formulação farmacêutica. Aenergia da aerossolização é fornecida para o dispositivo deaerossolização por uma fonte de energia 1160 para gerar aformulação farmacêutica aerossolizada. A formulaçãofarmacêutica aerossolizada passa através de uma passagem1165 para o adaptador 1145 onde ela pode ser introduzidadentro do circuito ventilador 1110.

O aparelho de aerossolização 1150 pode ser, porexemplo, um nebulizador a jato onde a fonte de energia é arcomprimido, um nebulizador de rede vibratória onde a fontede energia é mecânica, tal como energia de onda, umnebulizador supersônico onde a fonte de energia é energiade onda acústica, um inalador de dose medida onde a fontede energia é um propelente, tal como uma composição queferve sob condições pré-selecionadas, como condiçõesambientais, ou um inalador de pó seco onde a fonte deenergia é ar comprimido ou ar corrente ou é uma membranavibratória ou similar.

As formulações líquidas podem ser atomizadas porqualquer um da variedade de procedimentos. Por exemplo, olíquido pode ser pulverizado através de um bocal de doisfluídos, um bocal de pressão, ou um disco de rotação, ouatomizado com um nebulizador supersônico ou um gerador deaerossol com orifício vibratório (VOAG) . Em uma ou maismodalidades, a formulação líquida é atomizada com um bocalde pressão, como um bocal BD AccuSpray. 0 aparelho deaerossolização 1150 pode ser baseado em condensaçãoaerossolização, uma técnica de colisão de jato, técnicas deeletro pulverização, vaporização térmica ou um dispositivoPeltier.

Nebulizadores a jato envolvem o uso de pressão de arpara dividir uma solução líquida em quedas de aerossol. Emuma ou mais modalidades, um nebulizador a jato (porexemplo, Aerojet, AeroEclipse, Pari L.C., o Parijet,Whisperjet, Microneb®, Sidestream®, Acorn 11®, Cirrus andUpmist®) gera quedas como uma névoa pela fragmentação deuma corrente líquida com ar movimentando-se rápido supridopelo tubo de uma bomba de ar. As quedas que são produzidaspor este método tipicamente têm um diâmetro deaproximadamente 2-5 um.

Em uma ou mais modalidades, um nebulizador supersônicoque usa um transdutor piezoelétrico para transformarcorrente elétrica em oscilações mecânicas é usado paraproduzir quedas de aerossol. Exemplos de nebulizadoressupersônicos incluem, mas não são limitados a, o Siemens345 Ultrasonic Nebulizer™ e uns disponíveis comercialmentede, por exemplo, Omron Healthcare, Inc. e DeVilbiss HealthCare, Inc. Veja, por exemplo, EP 1 066850, que éincorporado para referência na presente invenção em suatotalidade. As quedas resultantes têm tipicamente um MMADna variação de aproximadamente 1 até aproximadamente 5mícrons.

Nebulizadores de placa porosa vibratórios funcionamusando um vácuo sônico produzido por uma placa porosavibratória rápida para expelir uma queda de solventeatravés de uma placa porosa. Veja, por exemplo, as PatentesUS N° 5.758.637; N° 5.938.117; N° 6.014970; N° 6.085.740 eN° 6.205.999, que são incorporadas na presente invençãopara referência em suas totalidades.

Por exemplo, em uma ou mais modalidades, o gerador deaerossol comercialmente disponível é o gerador Aerogen(Aerogen, Inc. Mountain View, CA) que compreende umelemento vibracional e uma placa de abertura em forma deabóbada com buracos cônicos. Quando a placa vibra váriosmilhares de vezes por segundo, como aproximadamente 100 k/saté aproximadamente 150 k/s, uma ação de bombeamento microfaz o líquido ser despejado através dos buracos cônicos,criando um aerossol de baixa velocidade com uma variaçãodefinida precisamente de tamanhos de quedas. O gerador deaerossol Aerogen não requer propelente.

Nos Aerogen Aeroneb e Pari e Flow (Pari RespiratoryEquipment, Alemanha), um oscilador piezoelétrico é colocadocircunferencialmente ao redor da rede vibratória e asvibrações agitam as quedas de tamanhos precisos do conteúdodo nebulizador através de uma membrana, para formar umanévoa de medicação respirável do outro lado. Em um outronebulizador de rede vibratória, o Omron Micro-air (Omron,Japão), o oscilador piezoelétrico é posicionado perto darede vibratória em vez de circunf erencialmente ao redordele, empurrando em vez de agitar as quedas do conteúdo donebulizador através de poros na membrana com um resultadosimilar.

Na condensação de geradores de aerossol, o aerossol éformado pelo bombeamento da formulação de droga através deum capilar pequeno aquecido eletricamente. Na saída docapilar, a formulação é resfriada rapidamente pelo arambiental, e um aerossol suave é produzido que érelativamente invariável as condições ambientais e a taxade inalação do usuário. Veja, por exemplo, a Patente US N°6.701.922 e WO 03/059413, que são incorporadas na presenteinvenção para referência em suas totalidades. Em uma oumais modalidades, a condensação do gerador de aerossolcompreende uma descoberta por Alexza Molecular DeliveryCorporation. Veja, por exemplo, o Pedido Publicado N°2004/0096402, que é incorporado na presente invenção parareferência em sua totalidade.

Um outro aparelho para liberação de uma quantidademedida de uma composição farmacêutica líquida para inalaçãoé descrito, por exemplo, nas WO 91/14468 e WO 97/12687, quesão incorporados na presente invenção para referência emsuas totalidades. Os nebulizadores descritos neles sãoconhecidos pelo nome de Respimat®.

Um ou mais eletropulverizadores podem ser usados paranebulizar formulações líquidas. O termo pulverizadoreletrostático (também conhecido como pulverizadoreletroidrodinâmico ou eletropulverizador) refere-se asistemas, nos quais a dispersão do líquido conta com suacarga elétrica, para que a nebulização e os processos defluxo de gás sejam relativamente desligados. Exemplos dedispositivos de eletropulverização são revelados nasPatentes US N° 6.302.331; N° 6.583.408; e N° 6.803.565, quesão incorporados na presente invenção para referência emsuas totalidades.

Em uma ou mais modalidades, o gerador de aerossolcompreende um dispositivo vaporizador térmico. Taldispositivo pode ser baseado na tecnologia jato de tinta.Em uma ou mais modalidades, o gerador de aerossolcompreende um dispositivo Peltier. Um exemplo de taldispositivo é dado no Pedido Publicado US N° 2004/0262513,que é incorporado na presente invenção para referência emsua totalidade.

Em uma ou mais modalidades, o gerador de aerossolcompreende um gerador de aerossol monodisperso com orifíciovibratório (VOAG). Este dispositivo é um exemplo de um tipode gerador de aerossol monodisperso.

Em uma ou mais modalidades, o gerador de aerossolcompreende um filme fino, aquecedor de área de superfíciealta que conta com a força capilar e transição de fase.Pela indução da transição de fase em um ambiente capilar, apressão é conferida sobre o gás expandido, que é ejetado.

Esta tecnologia foi descoberta por Vapore, Inc., e éconhecida como tecnologia de Vapore-jet CFV. Veja, porexemplo, as Patentes N° 5.692.095; N° 5.870.525; N°6.162.046; N° 6.347.936; N° 6.585.509; e N° 6.634.864 e oPedido US N° 10/691.067, que estão todos incorporados napresente invenção para referência em suas totalidades.

Exemplos do adaptador 1145 para a introdução daformulação farmacêutica aerossolizada em uma posição entrea conexão 1125 e os pulmões do paciente são descritos na WO2004/071368, que está incorporada na presente invenção parareferência em sua totalidade, assim como os PedidosPublicados N° 2004/0011358 e N° 2004/0035413, que estãoambos incorporados na presente invenção para referência emsuas totalidades. Outros exemplos do adaptador 1145 sãorevelados na Publicação da Patente US N° 20050139211(infra) .A introdução da formulação farmacêutica aerossolizadaem uma posição entre a conexão 1125 e os pulmões dopaciente é vantajosa em muitos aspectos sobre sistemas ondeo aerossol é introduzido dentro da linha de inalação 1115ou dentro do ventilador 1105. Por exemplo, pela introduçãoda formulação farmacêutica aerossolizada em uma posiçãoentre a conexão 1125 e os pulmões do paciente, o volume docircuito ventilador do ponto de introdução nos pulmões dopaciente é substancialmente reduzido. Conseqüentemente, aformulação farmacêutica aerossolizada é mais concentrada emenos difusa em todo o circuito ventilador 1110. Alémdisso, se a formulação é adicionada na linha de inalação1115, muito da formulação é colocada dentro da linha deexalação 1120, limitando mais a eficácia da administração.

Por causa desta difusão e eficácia reduzida, a consistênciada dosagem é difícil de controlar em sistemas conhecidos.

Também, a presença de altas quantidades de formulaçõesfarmacêuticas aerossolizadas que não são administradas aospulmões do paciente pode ser indesejável que muito doaerossol possa ser introduzido dentro do ambiente onde elepode ser inalado por profissionais da saúde ou outros.

Enquanto a introdução da formulação farmacêutica emuma posição entre a conexão 1125 e os pulmões do paciente évantajosa sobre sistemas conhecidos, foi descoberto que, emalgumas circunstâncias, muito da formulação farmacêuticaaerossolizada introduzida pode ainda ser colocada dentro dalinha de exalação 1120 antes de ser administrada aopaciente. Portanto, o adaptador 1145 da invenção foiplanejado para introduzir a formulação farmacêuticaaerossolizada de uma maneira aperfeiçoada para aumentar aeficácia e/ou a consistência da dosagem. Conseqüentemente,o adaptador 1145 introduz a formulação farmacêuticaaerossolizada no fluxo de inalação em uma posição entre aconexão 1125 e os pulmões do paciente. Deste modo, oadaptador 114 5 serve para reduzir a quantidade deformulação farmacêutica aerossolizada que é colocada dentroda linha de exalação 1120 do circuito ventilador 1120.

As Figuras 18A - 18C mostram uma versão do adaptador1145 que também realiza a função da peça Y na conexão 1125.

O introdutor aerossol 1145 das Figuras 18A - 18C compreendeum corpo em forma de H 1200. Em uma primeira extremidade docorpo em forma de H 1200, um primeiro conector 1205 e umsegundo conector 1210 são adaptados para serem conectáveisa uma linha de inalação 1115 e uma linha de exalação 112 0de um circuito ventilador 1110, respectivamente. Dentro docorpo em forma de H 1200, um canal transversal 1215 forneceum lúmen para que o ar possa fluir do primeiro conector1205 para o segundo conector 1210. Como tal, os conectores1205, 1210 e o canal transversal 1215 servem como a conexão1125 da linha de inalação 1115 e da linha de exalação 1120de uma maneira similar àquela de uma peça Y convencional.

Uma parede 1255 nesta versão está na forma de doistubos 1256, 1257, que definem o primeiro canal 1265 esegundo canal 1260, respectivamente. O primeiro canal 1265inclui uma porção de extensão 1285 que está em comunicaçãocom o aparelho de aerossolização 1150 e é capaz de recebera formulação farmacêutica aerossolizada.

Como é mais bem mostrado na Figura 18B, dentro doprimeiro canal 1265 e em uma posição a jusante (relativa àdireção de inalação) do canal transversal 1215, uma válvulade inalação unilateral 1270, como discutida acima, éfornecida. Nesta versão, a válvula de inalação unilateral1270 compreende uma base 1271 que segura abas 1272. Aválvula de inalação unilateral 127 0 abre durante a inalaçãoe fecha durante a exalação.

Como é mais bem mostrado na Figura 18C, dentro dosegundo canal 1860 e em uma posição a montante (relativa àdireção de exalação) do canal transversal 1215, uma válvulade exalação unilateral 1290, como discutido acima, éfornecida. A válvula de exalação unilateral 1290 abredurante a exalação e fecha durante a inalação.

O adaptador 114 5 também inclui uma entrada de teste desensor 124 0 para usar com um teste de sensor tal como umteste de temperatura para um umidificador de fio aquecidoveja Figura 35 discutida abaixo). Exemplos de testes detemperatura adequados incluem, mas não estão limitados a,detectores de resistência de temperatura termistores,paristérmicos, testes de temperatura Fisher-Paykel 561,testes de temperatura Hudson RCI, e similares. Outrossensores podem compreender sensores de pressão, sensores deumidade, sensores de fluxo de ar, ou combinações deles.

Medir a temperatura do gás de inalação neste ponto évantajoso porque reflete a temperatura do gás de inalaçãoantes do aparelho de aerossolizaçao 1150 introduzir o gás.

Se a temperatura do gás de inalação é medida em um pontoapós o aparelho de aerossolizaçao 1150 introduzir o gás, ogás de inalação pode ser superaquecido antes de chegar aoadaptador 114 5 ou o controle da função de aquecimento dogás ventilado pode ser comprometido.

O adaptador 1145 pode incluir um acumulador de fluido124 2 no segundo canal 1260 posicionado a montante, relativoà direção de exalação, da válvula de exalação unilateral1290. O acumulador de fluido é preparado para evitar que ofluído, por exemplo, condensação e/ou muco afete a válvulade exalação unilateral 1290. Neste sentido, a válvula deexalação unilateral 1290 pode ser elevada em relação a ondeo fluído acumula. Por exemplo, o fundo do segundo canal1260 pode ser pelo menos aproximadamente 2 cm como pelomenos aproximadamente 1 cm, ou pelo menos aproximadamente0,5 cm, abaixo do fundo da válvula de exalação unilateral1290.

O acumulador de fluído 1242 mostrado nas Figuras 18A -18C compreende uma entrada 1244. A entrada pode incluir umaválvula (não-mostrada). Exemplos de válvula incluem, masnão são limitados a, válvulas de segurança, válvulasesfíncteres, sítios de injeção, tampas removíveis, esimilares. Uma seringa sem agulha pode ser usada paraaspiração de fluídos.

Alternativamente, como mostrado na Figura 19, oacumulador de fluídos 1242 pode omitir a entrada 1244 ecompreender um reservatório 124 6 formado no segundo canal1260. Deste modo, o fluído 1248 pode acumular noreservatório 124 6. O reservatório pode manter tipicamentepelo menos aproximadamente 20 ml, como pelo menosaproximadamente 10 ml, ou pelo menos aproximadamente 5 mlde fluído antes que a válvula de exalação unilateral 1290entre em contato com o fluído. Na Figura 19, a seta Cmostra o ar retornando de um paciente, e a seta D mostra oar retornando para um ventilador.

Os adaptadores da presente invenção quando usados emum circuito ventilador são freqüentemente capazes deliberar eficientemente e de modo reprodutivo a formulaçãofarmacêutica. Por exemplo, a presente invenção étipicamente capaz de reproduzir a dose liberada dentro deaproximadamente ±10%, ±8%, ±6%, ±4%, ±2% ou ±1% da dosenominal total. A presente invenção é freqüentemente capazde alcançar uma eficácia liberada de pelo menosaproximadamente 30%, como pelo menos aproximadamente 40%,pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente60%, pelo menos aproximadamente 70%, pelo menosaproximadamente 80%, ou pelo menos aproximadamente 90%.

Muitas versões da presente invenção são capazes dealcançar este modo reprodutivo e eficácia, em parte porcausa do perfil do fluxo do ar passando através doadaptador. As Figuras 20A e 20B mostram um perfil de fluxodo ar. A Figura 20B é uma representação esquemáticaidealizada de uma seção transversal do fluxo de ar atravésda válvula da Figura 20A (uma folha de cobertura de quatroabas) e mostra o fluxo de ar ao redor da válvula, dentro docanal adaptador. Como é ilustrado pelas Figuras 20, já queo ar em alta velocidade passa perto da superfície doadaptador, o adaptador é autolimpante.

O adaptador da presente invenção tipicamente vantajosotem um impacto mínimo no paciente para a interfaceventiladora. O impacto mínimo permite que o ventiladorreaja mais eficientemente para o paciente. O adaptador e asválvulas são preparados para que em uma proporção de fluxode ar de 60L/min, a queda de pressão entre a primeiraextremidade e a segunda extremidade do adaptador éfreqüentemente menos do que aproximadamente 4,903 kPa, comomenos do que aproximadamente 2,942 kPa, menos do queaproximadamente 4 90,3 Pa, menos do que aproximadamente392,3 Pa, menos do que aproximadamente 294,2 Pa, menos doque aproximadamente 196,1 Pa, ou menos do queaproximadamente 98,1 Pa, e pode variar de aproximadamente4,9 Pa até aproximadamente 0,981 kPa, aproximadamente 98,1Pa até aproximadamente 490,3 Pa, ou aproximadamente 196,1Pa até aproximadamente 3 92,3 Pa. A uma proporção de fluxode ar de 3 0L/min, a queda de pressão entre a primeiraextremidade e a segunda extremidade varia tipicamente deaproximadamente 98,1 Pa até aproximadamente 196,1 Pa.

O adaptador pode ser feito de um material opaco,translúcido ou transparente. Usar um material transparenteé vantajoso porque o usuário pode inspecionar visualmente ofuncionamento do adaptador. Exemplos de materiais para oadaptador incluem, mas não são limitados a, polímeros, comopolipropileno, SAN (copolímero de estireno-acrilonitrila),ABS (acrileno-butadieno-estireno), policarbonato,polisulfona acrílico, resina K ® estireno-butadieno-copolímero (encontrado na Chevron Phillips Chemical) ,polietileno, PVC (polivinil clorídrico) , poliestireno, esimilares.

O aparelho de aerossolização 1150 pode ser de qualquertipo que seja capaz de produzir partículas respiráveis ouquedas. Por exemplo, a formulação farmacêutica pode ser emforma de pó seco, como descrito na W099/16419; Patente USN° 6.051.256; ou Patente US N° 6.503.483, as quais estãoincorporadas na presente invenção para referência em suastotalidades. Em tais casos, o aparelho de aerossolização1150 pode compreender um aparelho de aerossolização de póseco ativo, tal como um aparelho de aerossolizaçao descritonas Patentes US N° 5.485.135; N° 5.740.794; ou N°6.257.233, os quais estão incorporados na presente invençãopara referência em suas totalidades, ou um aparelho deaerossolizaçao de pó seco passivo, tal como um aparelho deaerossolizaçao descrito nas Patentes US N° 4.069.819 ou N°4.995.385, os quais estão incorporados na presente invençãopara referência em suas totalidades. Alternativamente, aformulação farmacêutica pode compreender um líquidopropelente em suspensão ou dissolvido, como descrito nasPatentes US N° 5.225.183; N° 5.681.545; N° 5.683.677; N°5.474.759; N° 5.508.023; N° 6.309.623; ou N° 5.655.520, asquais são incorporadas na presente invenção para referênciaem suas totalidades. Em tais casos, o aparelho deaerossolizaçao 1150 pode compreender um inalador de dosemedida (MDI). Alternativamente, a formulação farmacêuticapode ser em uma forma líquida e pode ser aerossolizadausando um nebulizador como descrito na WO 2004/071368, queé incorporada na presente invenção para referência em suatotalidade, assim como os Pedidos Publicados US N°2004/0011358 e N° 2004/0035413,que estão incorporados napresente invenção para referência em suas totalidades.Outros exemplos de nebulizadores incluem, mas não sãolimitados a, o Aeroneb®Go ou Aeroneb®Pro disponível pelaAerogen, Inc. of Mountain View, CA; a PARI eFlow e outrosnebulizadores PARI disponíveis pela PARI RespiratoryEquipment, Inc. of Midlothian, Va; o nebulizador Lumiscope®6600 ou 6610 disponível pela Lumiscope Company, Inc. ofEast Brunswick,NJ; e o Omron NE-U22 disponível pela OmronHealthcare, Inc. of Kyoto, Japão.Foi descoberto que um adaptador com um nebulizador queforma gotas sem o uso de gás comprimido, tal como oAeroneb® Pro e o PARI e Flow, fornecem mais bema inesperadana eficiência e consistência da dosagem. Pela geração degotas leves pelo uso de uma membrana perfurada ou nãoperfurada vibratória, em vez de introduzir ar comprimido, aformulação farmacêutica aerossolizada pode ser introduzidadentro do circuito ventilador 1110 sem afetarsubstancialmente as características do fluxo dentro docircuito e sem requerer uma re-seleção substancial damontagem do ventilador. Além disso, as gotas geradas aousar um nebulizador deste tipo são introduzidas a umavelocidade baixa, deste modo diminuindo a probabilidade dasgotas serem levadas para uma região indesejada do circuitoventilador 1110. Além do mais, a combinação de umnebulizador formador de gotas e um introdutor de aerossol1145 como descrito é benéfica pelo fato de que há umaredução na variabilidade da dosagem quando o ventilador usavolumes de maré diferentes, deste modo tornando o sistemamais universal.

O volume do primeiro canal 1265, isto é, o volume daporção do adaptador 1145 que recebe a formulaçãofarmacêutica aerossolizada e através do qual, os fluxos dear de inalação podem ser selecionados para que a eficáciada liberação do aerossol seja aumentada para um ventiladore/ou aerossolizador particular. Por exemplo, em uma ou maisversões das Figuras 18A-18C, o volume do primeiro canal1265, que inclui o volume estendendo-se da válvulaunilateral 1270 até a conexão com o segundo canal 1260,pode ser de aproximadamente 10 ml até aproximadamente 1000ml, como de aproximadamente 125 ml até aproximadamente 500ml ou de aproximadamente 200 ml até aproximadamente 3 00 ml.A este respeito, o volume do primeiro canal 1265estendendo-se da válvula unilateral 1270 a jusante para aextremidade do adaptador 1145, geralmente varia deaproximadamente 5 ml até aproximadamente 500 ml, como deaproximadamente 50 ml até aproximadamente 150 ml, ouaproximadamente 60 ml até aproximadamente 100 ml. Quando oadaptador 1145 está sendo usado em conjunto com umnebulizador a jato, pode ser desejável ter um volume deprimeiro canal maior. Nebulizadores a jato introduzem arcomprimido dentro do circuito ventilador, e um volume deprimeiro canal maior reduziria o impacto desta introdução.Conseqüentemente, foi descoberto que para o uso donebulizador a jato, o volume do primeiro canal pode ser deaproximadamente 50 ml até aproximadamente 1000 ml, como deaproximadamente 100 ml até aproximadamente 500 ml,aproximadamente 150 ml até aproximadamente 250 ml, ouaproximadamente 200 ml. Para nebulizadores de redevibratória, tais como o Aeroneb® Pro e o PARI eFlow,administrações reproduzíveis podem resultar de volumes deprimeiros canais menores. Foi determinado, por exemplo, queo volume do primeiro canal para um adaptador 1145 usado comum nebulizador de rede vibratória pode ser de qualquervolume maior do que aproximadamente 10 ml, como deaproximadamente 10 ml até aproximadamente 1000 ml,aproximadamente 50 ml até aproximadamente 2 00 ml, ouaproximadamente 90 ml. Ambos o volume armazenado e aválvula afetam o desempenho da presente invenção.

O primeiro canal 1265 e a porção da extensão 1285podem assumir várias formas. Por exemplo, a porção daextensão 1285 pode formar um ângulo A (veja Figura 22), deaproximadamente 10 graus até aproximadamente 7 0 graus, deaproximadamente 20 graus até aproximadamente 60 graus, oude aproximadamente 3 0 graus até aproximadamente 40 graus,relativos a um eixo do primeiro canal 1265. Tal ângulo podeafetar a probabilidade de que as gotas fiquem presas nosgases de inalação.

A porção de extensão 1285 pode também ter um ângulorelativo a um eixo do primeiro canal 1265 fora do plano daFigura 22. Como resultado deste ângulo, as gotas podemseguir um caminho espiral através do primeiro canal. Talcaminho espiral pode afetar a probabilidade de que as gotasfiquem presas nos gases de inalação.

A porção da extensão 1285 pode também incluir uma oumais válvulas de retenção unilaterais (não-mostradas) paraa atmosfera. As válvulas de retenção unilateraispermitiriam a entrada de ar dentro da porção de extensãoquando o nebulizador está operando para minimizar aformação de redemoinhos.

O comprimento da porção de extensão 1285 pode tambémvariar. Por exemplo, um comprimento, L, da menor porção daporção de extensão 1285 pode variar de aproximadamente 0 mmaté aproximadamente 5 cm, como de aproximadamente 5 mm atéaproximadamente 2,5 cm, ou de aproximadamente 1 cm atéaproximadamente 2 cm. Como discutido abaixo, o comprimentoda porção da extensão pode ter um efeito na probabilidadede que as gotas fiquem presas nos gases de inalação.

As Figuras 21 e 22 mostram uma modalidade do primeirotubo 1256 e do canal 1265 que podem, por exemplo, serusados com um nebulizador de rede vibratória. O primeirocanal 1265 inclui uma porção da extensão 1285 que está emcomunicação com o aparelho de aerossolização 1150 e é capazde receber formulação farmacêutica aerossolizada. Nestecaso, o comprimento, L, de uma pequena porção da extensão éde aproximadamente 2 cm. Em algumas modalidades, quandousado com um nebulizador de rede vibratória, muitas gotaspodem se condensar na parede da porção da extensão 1285.Foi descoberto que as gotas podem aprisionar o ar e criarredemoinhos, E. Os redemoinhos então podem fazer que muitasgotas encontrem a parede da porção da extensão 1285 e oprimeiro canal 1265.

As Figuras 23 e 24 mostram uma outra modalidade doprimeiro canal 12 65 que pode, por exemplo, ser usado com umnebulizador de rede vibratória. O primeiro canal 1265inclui uma porção da extensão 1285 que está em comunicaçãocom o aparelho de aerossolização 1150 e é capaz de recebera formulação farmacêutica aerossolizada. Neste caso, ocomprimento, L, de uma pequena porção da extensão é deaproximadamente 0,001 cm até aproximadamente 1 cm, como decerca de 0,1 cm até aproximadamente 0,5 cm. Quando estamodalidade foi usada com um nebulizador de rede vibratória,vantajosamente menos gotas condensaram-se na parede daporção da extensão 1285 e do primeiro canal 1265 do que nocaso de modalidades com porções de extensões mais longas1285.

A Figura 25 é uma vista seccional lateral mostrandouma modalidade na qual a porção da extensão 1285 compreendeum ou mais canais 1286. Espera-se que, quando usados com umnebulizador, um ou mais canais 1286 facilitariam a formaçãode redemoinhos, E, que minimizam a probabilidade dacondensação das gotas.

A Figura 26 mostra uma modalidade na qual a porção daextensão 1285 contém um invólucro em forma de cone 1287.Espera-se que, quando usado com um nebulizador, o invólucro1287 facilitaria a formação de redemoinhos, E, queminimizam a probabilidade da condensação de gotas. Oinvólucro 1287 compreende tipicamente uma superfíciecontínua ou pode compreender uma superfície descontínua.

A Figura 27 mostra uma modalidade na qual a porção daextensão 1285 está invertida, isto é, estende-se para ointerior do canal 1265. Espera-se que, quando usado com umnebulizador, a porção da extensão invertida 1285facilitaria a formação de redemoinhos, E, que minimizam aprobabilidade de condensação de gotas.

Uma ou mais modalidades são dirigidas a nebulizadorese sistemas nebulizadores. Em uma ou mais modalidades, orecipiente de dose da droga (ou multidose) inclui um oumais elementos geradores de aerossol. Por exemplo, umfrasco ou outro dispositivo de medida, pode ser combinadocom a placa de abertura ou rede usada como elemento degeração de aerossol primário em um nebulizador de redevibratória. Deveria ser notado, entretanto, que osnebulizadores e sistemas nebulizadores não são limitados aouso em circuitos ventiladores, e na verdade podem serusados em qualquer aplicação onde jato, supersônico, redevibratória, ou outro nebulizador poderiam ser usados, taiscomo com um dispositivo de pressão do percurso do arpositivo contínuo (CPAP), ou um sistema de auxíliorespiratório ou de ventilação não-invasivo.As Figuras 28 e 29 mostram uma ou mais modalidades deum nebulizador de rede vibratória 1510 usado em circuitosventiladores para pacientes ventilados mecanicamente. Paraadministrar a formulação de droga liquida, a tampa 154 0 éaberta. A formulação de droga líquida é despejada dentro dacâmara de retenção da droga 1550 onde a formulação entra emcontato com o elemento da rede vibratórial560. Um sinalapropriado, tal como um sinal eletrônico, que pode ser umsenoidal, quadrado ou outra forma de onda de amplitude efreqüência especificadas, é liberado por meio de um cabo1575 conectado ao receptáculo do cabo 1570 para fornecersinal eletrônico para o elemento de rede vibratória 1560para liberar a formulação de droga líquida em forma deaerossol dentro do circuito ventilador para o paciente. Afigura 29 mostra uma modalidade com tampa 1540 aberta parareceber a formulação da droga líquida dentro da câmara deretenção da droga 1550.

A Figura 3 0 mostra uma outra modalidade de umnebulizador de rede vibratória 1510. O recipiente da drogalíquida ou frasco 158 0 é incorporado ao elemento de redevibratória 1560 com o elemento piezoelétrico integral 1565e é planejado para se adaptar dentro do receptor do frasco1555. Em uma ou mais modalidades, o elemento da redevibratória 1560 inclui o elemento piezoelétrico que servepara introduzir vibração de freqüência adequada dentro doelemento de rede vibratória 1560. Um sinal apropriado, talcomo um sinal eletrônico é liberado por meio de um cabo1575 conectado ao receptáculo do cabo 1570 para fornecersinal eletrônico para o elemento de rede vibratória 1560.

Note-se que sinais diferentes dos elétricos podem serusados em qualquer modalidade que se beneficie de talsinal. Deste modo, sinais óticos, RF, térmicos, magnéticos,mecânicos e outros podem ser usados. Conseqüentemente, emalgumas modalidades, o cabo 1575 é desnecessário.

A Figura 31 mostra o elemento 1562 de ruptura dofrasco. O elemento de ruptura 1562 é ativado na inserção dofrasco, trazendo a formulação da droga em contato com aplaca de abertura. O elemento de ruptura pode estar nofrasco ou no corpo.

Em outra modalidade, mostrada na Figura 32, o elementopiezoelétrico 1565 que serve para introduzir vibração defreqüência apropriada dentro do elemento de rede vibratória1560 está contido dentro da estrutura do nebulizador derede vibratória dentro ou perto do receptor do frasco 1555e transmite a vibração de freqüência apropriada dentro doelemento de rede vibratória 1560 através de contatomecânico. O sinal eletrônico apropriado, que pode ser umsenoidal, quadrado, ou outra forma de onda de uma amplitudee freqüência especificada, é liberado por meio de um cabo1575 conectado ao receptáculo do cabo 1570 para fornecersinal eletrônico para o elemento piezoelétrico 1565 queserve para introduzir vibração de freqüência adequadadentro do elemento de rede vibratória 1560. Um cabo emespiral 1585 pode ser incorporado dentro de qualquer umadas modalidades acima para facilitar a aplicação de torquepara assegurar contato mecânico e/ou elétrico.

Ainda em outra modalidade, mostrada na Figura 33, oreceptor do frasco 1555 das modalidades anteriores éomitido, e o frasco 158 0 serve como um recipiente de drogalíquida e como base. Em outras modalidades, o receptor dofrasco 1555 serve como a base.

A figura 34 mostra uma modalidade de um sistemanebulizador de rede vibratória 1510 empregado com umadaptador 1145.

Tendo em vista o que foi dito acima, em uma ou maismodalidades, os sistemas nebulizadores fornecem liberaçãode medicação pulmonar conveniente, segura e consistente. Emuma ou mais modalidades, os sistemas nebulizadores fornecem(1) inserção simples de cartucho de medicação, em vez demedir e despejar a medicação em uma cavidade paraadministração; (2) um elemento de rede vibratória integralcom o cartucho de medicação, deste modo eliminando anecessidade de limpar a rede para uso subseqüente; (3)fabricação da rede simplificada, já que o uso único oulimitado da rede não precisa ser protegido contra corrosãoinduzida pelo contato estendido com a droga e interaçãoquímica relacionada; , e/ou (4) proteção contra usos semrótulo potencialmente perigosos através da integração dofrasco da droga e elemento da rede em uma unidade de redede droga de uso único inseparável e unificado.

A Figura 35 é uma vista esquemática parcial de umcircuito ventilador da presente invenção. As setas Emostram o ar fluindo de um ventilador. O ar passa atravésde uma linha de inalação 1115 em direção ao paciente. Alinha de inalação 1115 pode incluir um umedecedor de fioaquecido 1300, que pode ser controlado pelo uso de umsensor de temperatura localizado na entrada de teste detemperatura 124 0. O ar então passa através da válvula deinalação unilateral 1270. A formulação farmacêutica podeser adicionada através da porção de extensão 1285. O arentão passa através do tubo de passagem de inalação 1310antes de passar dentro de uma peça Y 1320. A peça Y 1320freqüentemente tem um comprimento de até aproximadamente 1m, como de até aproximadamente 0,5 m. A peça Y 1320 podeser conectada a um tubo endotraqueal (não-mostrado), que éinserido dentro do paciente.

O ar de exalação passa através do tubo endotraquealdentro de uma peça Y 1320. Como resultado da abertura daválvula, o ar de exalação passa então através do tubo depassagem de exalação 1330. O ar passa então através daválvula de exalação unilateral 1290 e então sai através dalinha de exalação 1120 em direção a um ventilador, como émostrado pelas setas F.

A Figura 3 6 mostra esquematicamente uma modalidade queé parecida com a mostrada na Figura 35, exceto pelo fato deque ela também inclui um filtro de troca de umidade/calor(HME) 1400. O filtro HME 1400 remove a umidade dos gases deexalação e adiciona umidade aos gases de inalação. Paraacomodar o filtro HME, o circuito ventilador inclui doistubos Y 1410 e 1420.

As válvulas e dispositivos da presente invenção podemser feitos por qualquer um dos vários métodos e técnicasconhecidas e disponíveis para aqueles versados na técnica.

EXPERIMENTAL

As tabelas 1 e 2 abaixo são estudos da vida de uso de5 dias, mostrando a confiabilidade das válvulas eadaptadores da presente invenção após o funcionamento por 5dias, administrando um antibiótico sob condições simuladas.Como pode ser visto, a porcentagem liberada na linha deinspiração não mudou significativamente com o tempo, destemodo evidenciando a não-aderência das válvulas e/oupropriedades de fluxo boas dentro do adaptador. Nos testes,um nebulizador a jato, uma válvula do tipo trevo de quatrofolhas, e um adaptador de acordo com uma ou maismodalidades da presente invenção foram empregados. A tabela1 mostra os resultados para gentamicina, enquanto a tabela2 mostra os resultados para a vancomicina.

Tabela 1

<table>table see original document page 61</column></row><table>Tabela 2

<table>table see original document page 62</column></row><table>

Resultados adicionais mostraram que configurações deválvulas e adaptadores da presente invenção podem liberaruma dose inspiratória mais alta, e/ou menos variação dedose (menor proporção max/min) e/ou afetada por menosfatores incluindo respiração por minuto, taxa respiratória,taxa de fluxo inspiratório, tendência de fluxo e umidade,todos comparados as configurações de técnicas anteriores.

A formulação farmacêutica pode compreender um agenteativo (ou medicamento) para a administração ao tratorespiratório do usuário. O agente ativo descrito napresente invenção inclui um agente, droga, composto,composição de substância ou mistura delas que fornece algumefeito farmacológico, freqüentemente benéfico. Isto incluialimentos, suplementos alimentares, nutrientes, drogas,vacinas, vitaminas, e outros agentes benéficos. Como usadosna presente invenção, os termos ainda incluem qualquersubstância ativa farmacológica ou fisiológica que produzaum efeito sistêmico ou localizado em um paciente. Um agenteativo para incorporação na formulação farmacêutica descritana presente invenção pode ser um composto orgânico ouinorgânico, incluindo, sem limitação, drogas que agem nosnervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptorescolinérgicos, nos músculos esqueletais, no sistemacardiovascular, músculos macios, no sistema circulatório dosangue, sítios sinóticos, sítios juncionais neuroefetores,sistemas hormonal e endócrino, no sistema imunológico, nosistema reprodutor, no sistema esqueletal, sistemasautacóides, nos sistemas excretor e alimentar, no sistemahistamínico e no sistema nervoso central.

Em uma modalidade particular, a formulaçãofarmacêutica compreende um antibiótico para a administraçãoa um paciente ventilado para tratar ou prevenir a pneumoniaassociada ao ventilador. Tal administração é descrita noantes mencionado Smaldone e outro Pedido de Patente PCTintitulado "Methods, Devices and Formulations for TargetedEndobronchial Therapy" Wo 2004/071368, arquivado em 7 demaio de 2 003; em Smaldone e outros Pedido de Patente US10/430.765, arquivado em 6 de maio de 2003; em Smaldone eoutros, Pedido de Patente 10/430.658, arquivado em 5 demaio de 2003; e nos Pedidos de Patente Provisórios US60/378.475; 60/380.783; 60/420.429; 60/439.894; e60/442.785, os quais estão incorporados na presenteinvenção para referência em suas totalidades. Usar umadaptador 1145 de acordo com a presente invenção em conexãocom a administração de antibiótico aerossolizado oferecebenefícios substanciais. Por exemplo, ao usar o adaptador114 5 da invenção, substancialmente menos formulaçãofarmacêutica é perdida para o ambiente, o que resulta emuma redução na resistência bacteriana contra o antibiótico.Além disso, o adaptador 1145 é capaz de liberar uma dosemais consistente que é particularmente útil para a terapiacom antibiótico. Em uma versão particular, a formulaçãofarmacêutica pode compreender vancomicina e/ou gentamicina.Exemplos adicionais da formulação farmacêutica sãopublicados no comumente pertencente Periódico de PedidoProvisório US N° 60/722.564, arquivado em 29 de setembro de2005 (Dossiê do advogado N° 0280.PRO), "AntibioticFormulations, Unit Doses, Kits, and Methods", que estáincorporado na presente invenção para referência em suatotalidade.

Alternativamente ou adicionalmente, agentes ativosadequados podem ser selecionados de, por exemplo,hipnóticos e sedativos, energizantes psíquicos,tranqüilizantes, drogas respiratórias, anticonvulsivos,relaxantes musculares, agentes antiparkinsonianos(antagonistas da dopamina), analgésicos, antiinflamatórios,drogas antiansiedade (ansiolíticos), moderadores deapetite, agentes antienxaqueca, contratores musculares,antiinfecciosos (antibióticos, antivirais, fungicidas,vacinas) antiartríticos, antimalariais, antieméticos,antiepiléticos, broncodilatadores, citocinas, fatores decrescimento, agentes anticancerígenos, agentesantitrombóticos, anti-hipertensivos, drogascardiovasculares, antiarrítmicos, antioxicantes, agentesantiasma, agentes hormonais incluindo contraceptivos,simpatomiméticos, diuréticos, agentes reguladores delipídios, agentes antiandrogênicos, antiparasíticos,anticoagulantes, neoplásticos, antineoplásticos,hipoglicêmicos, agentes e suplementos nutricionais,suplementos para crescimento, agente antienterite, vacinas,anticorpos, agentes diagnósticos e agentes contrastantes. Oagente ativo, quando administrado por inalação, pode agirlocalmente ou sistemicamente, ou em combinação.

O agente ativo pode estar em uma de um número declasses estruturais, incluindo, mas não limitados amoléculas pequenas, peptideos, polipeptideos, proteínas,polissacarídeos, esteróides, proteínas capazes de resolverefeitos fisiológicos, nucleotídeos, oligonucleotídeos,polinucleotídeos, gorduras, eletrólitos, e similares.

Exemplos de agentes ativos adequados para o uso nestainvenção incluem, mas não são limitados a um ou mais dosbroncodilatadores, como agonistas Ç>-2 (comoalbuterol/salbutamol, teofilina, formoterol, salmeterol,indecaterol), antimuscarínicos e anticolinérgicos,Tiotropium, estabilizadores da célula mastro, esteróides(por exemplo, fluticasona, mometasona, ciclesonida), drogaspara tornar lenta a recuperação de células inflamatórias,inibidores de PDE4, drogas imunosupressivas (comociclosporina, tacrolimus, pinecrolimus, etc), agentesantifibróticos, agentes inibidores da elastase, (alfa-1antitripsina), agentes planejados para ajustar atonicidade, agentes que estimulam processos naturais paradirecionar a redução e remoção de excesso de fluido dopulmão, agentes tensoativos de todas as formas,caleitonina, amfotericina B, equinocandinas, (por exemplo,Cancidas do Merck, ou Anidulafungin do Pfizer),eritropoietina (EPO), Fator VIII, Fator IX, ceredase,cerezime, ciclosporina, fator estimulante de colôniagranulócita (GCSF), trombopoietina (TPO), inibidor daproteinase alfa-1, eleatonina, fator estimulante da colôniamacrófaga granulócita (GMCSF), hormônio do crescimento,hormônio humano do crescimento (HGH), hormônio da liberaçãodo hormônio do crescimento (GHRH), heparina, heparina compeso molecular baixo, (LMWH), interferon alfa, interferonbeta, interferon gama, receptor interleucina 1,interleucina 2, antagonista receptor interleucina 1,interleucina 3, interleucina 4, interleucina 6, hormônio deliberação do hormônio luteinizante (LHRH), fator IX,insulina, pró-insulina, análogos da insulina (por e,insulina monoacilada (como descrito na Patente US N°5.922.675, que é incorporada na presente invenção parareferência em sua totalidade), amilina, peptideo C,somatostatina, análogos da somatostatina incluindooctreotídeo, vasopressina, hormônio folículo estimulante(FSH), fator de crescimento do tipo insulina(IGF),insulitropina, fator estimulante de colônia macrófagaM-CSF), fator de crescimento do nervo(NGF), fatores decrescimento dos tecidos, fator de crescimentoqueratinocite(KGF),fator de crescimento glial (GGF) , fatorde necrose do tumor (TNF), fatores de crescimentoendotelial, hormônio paratireoidiano (PTH), alfa 1 timosinapeptídeo do tipo glucagon, inibidor Ilb/IIIa, compostosfosfodiesterase (PDE), inibidores VLA-4, bisfosfonatos,anticorpos do vírus sincicial respiratório, gene reguladorda transmembrana da fibrose cística (CFTR),desóxirreibonuclease (Dnase), proteína de aumento dapermeabilidade/bactericida (BPI), anticorpo anti-CMV, ácidoretinóico 13-eis, macrolídeos tais como eritrimicina,oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina,claritromicina, davercina, azitromicina, fluritromicina,diritromicina, josamicina, espiromicina, midecamicina,leucomicina, miocamicina, roquitamicina, andazitromicina, eswinolide A; fluoroquinolones, tais como ciprofloxacina,ofloxacina, levofloxacina, trovofloxacina, alatrofloxacina,moxifloxacina, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina,gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina,temafloxacina, perfloxacina, amifloxacina, fleroxacina,tosufloxacina, prulifoxacina, irloxacina, pazufloxacina,clinafloxacina e sitafloxacina; aminoglicosídeos tais comogentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina,amicacina, canamicina, neomicina, e estreptomicina,vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina,colistina, daptomicina, dramidicina, colistimetato,polimicinas tais como polimicina B, capreomicina,bacitracina, penemes; penicilinas incluindo agentessensíveis a penicilinase como penicilina G, penicilina V,agentes resistentes à penicilinase como meticilina,oxacilina, cloxacinina, dicloxacinina, floxacinina,naficilina; agentes ativos de microorganismos grão-negativos como ampicilina, amoxicilina, e hetacilina,cilina, e galampicinina; penicilinas antipseudomonais comocarbenicilina, ticarcilina, azlocinina, mezlocinina epiperacilina; cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozil,ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxone, cefalotina,cefapirina, cefalexina, cefradina, cefoxitina, cefamandole,cefazolina, cefaloridine, cefaclor, cefadroxil,cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima,cefatrizina, cefacitrila, cefepima, cefixima, cefonicide,cefoperazona, cefotetan, cefmetazola, ceftazidima,loracarbefe e moxalactamo, monobactamos, como aztreonamo; ecarbapenemos tais como imipenemo, meropenemo, isotionato depentamidina, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato demetaproterenol, diprepionato de beclometazona, acetamida detrianciolona, acetonida budesonida, fluticatona, brometo deipratrópio, flunisolida, cromolinato de sódio, tartrato deerquedamina e onde aplicável, formas dos acima citados,análogos, agonistas, antagonistas, inibidores, e saisaceitáveis farmaceuticamente. Em referência aos peptídeos eproteínas, a invenção tem a intenção de incluir formaspegiladas, desglicosiladas, glicosiladas, nativas esintéticas, e fragmentos ativos biologicamente e análogosdos mesmos.

Os agentes ativos para o uso na invenção ainda incluemácidos nucléicos, como moléculas de ácidos nucléicos nuas,vetores, partículas virais associadas, plasmídeo de DNA ouRNA ou outras construções de ácido nucléico de um tipoadequado para transferência de infecção ou transformação decélulas, isto é, adequado para terapia do gene incluindoanti-sentido. Ainda, um agente ativo pode compreender vírusmortos ou atenuados para uso como vacinas. Outras drogasúteis incluem aquelas listadas na Physician's DeskReference (edição mais recente), que é incorporada napresente invenção para referência em sua totalidade.

Os agentes ativos também incluem qualquer e todas ascombinações de todas acima e metabólitos, diferentes formasquirais, sais, formas de bases livres, ou enantiômeros dosacima.

A quantidade de agente ativa na formulaçãofarmacêutica será a quantidade necessária para alcançar umresultado desejado, tal como liberar uma quantidade eficazterapeuticamente ou profilaticamente do agente ativo pordose unitária para alcançar o resultado desejado. Naprática, isto variará amplamente dependendo do agenteparticular, sua atividade, a seriedade da condição a sertratada, a população paciente, necessidade de dosagem e oefeito terapêutico desejado. A composição conterágeralmente qualquer lugar de aproximadamente 1% em peso atéaproximadamente 99% em peso do agente ativo, tipicamente deaproximadamente 2% até aproximadamente 95% em peso doagente ativo, e mais tipicamente de aproximadamente 5% a85% em peso do agente ativo e também dependerá dasquantidades relativas de aditivos contidos na composição.

As composições da invenção são particularmente úteis paraagentes ativos que são liberados em doses de 0,001 mg/diaaté lOOmg/dia, como em doses de 0,01 mg/dia até 75 mg/dia,ou em doses de 0,10 mg/dia até 50mg/dia. Deve ser entendidoque mais do que um agente ativo pode ser incorporado nasformulações descritas na presente invenção e que o uso dotermo "agente" de nenhum modo exclui o uso de dois ou maisdos tais agentes.

A formulação farmacêutica pode compreender umexcipiente ou condutor aceitável farmaceuticamente que podeser levado para dentro dos pulmões sem nenhum efeitotoxicológico adverso significante ao sujeito, eparticularmente aos pulmões do sujeito. Em acréscimo aoagente ativo, uma formulação farmacêutica podeopcionalmente incluir um ou mais excipientes farmacêuticosque são adequados para administração pulmonar. Estesexcipientes, se presentes, estão geralmente presentes nacomposição em quantidades variando de aproximadamente 0,01% em peso até aproximadamente 95 % em peso, como deaproximadamente 0,5 % em peso até aproximadamente 80 % empeso ou aproximadamente 1 % em peso até aproximadamente 60% em peso. Geralmente, tais excipientes servirão, em parte,para mais bemias adicionais nos aspectos da composição doagente ativo, por exemplo, pelo fornecimento de liberaçãoreproduzível e mais eficaz do agente ativo, mais bemando ascaracterísticas de manuseio dos pós, como capacidade defluxo e consistência, e/ou facilitando a fabricação e opreenchimento das formas de dosagens de unidade. Emparticular, os materiais excipientes podem freqüentementefuncionar para mais bemar a estabilidade química e físicado agente ativo, minimizar o conteúdo de umidade residual eretardar a ascensão da umidade, e aumentar o tamanho dapartícula, o grau de agregação, as propriedades dasuperfície da partícula, tais como rugosidade, facilidadede inalação, e o alvo das partículas para o pulmão. Um oumais excipientes podem também ser providos para servir comoagentes de avultamento quando se deseja reduzir aconcentração do agente ativo na formulação.

Excipientes farmacêuticos e aditivos úteis na presenteformulação farmacêutica incluem, mas não são limitados a,aminoácidos, peptídeos, proteínas, polímeros não-biológicos, polímeros biológicos, carboidratos tais comoaçúcares, derivados de açúcar como alditóis, ácidosaldônicos, açúcares esterifiçados, e polímeros de açúcar,que podem estar presentes sozinhos ou em combinação.Excipientes adequados são aqueles fornecidos na WO96/32096, que está incorporada na presente invenção parareferência em sua totalidade. O excipiente pode ter umatemperatura de transição do vidro (Tg) acima deaproximadamente 35°C, como acima de aproximadamente 4 0°C,acima de aproximadamente 45°C, ou acima de aproximadamente55°C.

Excipientes de proteínas exemplares incluem albuminastais como albumina de soro humano (HSA), albumina humanarecombinante (rHA), gelatina, caseína, hemoglobina, esimilares. Aminoácidos adequados (fora dos dileucil-peptídeos da invenção), que pode também funcionar em umacapacidade tampão, incluindo alanina, glicina, arginina,betaína, histidina, ácido glutâmico, ácido aspártico,cisteína, licina, leucina, isoleucina, valina, metionina,fenilalanina, aspartame, tirosina, triptofano, e similares.São preferidos aminoácidos e polipeptídeos que funcionamcomo agentes dispersantes. Aminoácidos que se encaixamnessa categoria incluem aminoácidos hidrofóbicos tais comoleucina, valina, isoleucina, triptofano, alanina,metionina, fenilalanina, tirosina, histidina e prolina.

Excipientes peptídeos que aumentam a dispersibilidadeincluem dímeros, trímeros, tetrâmeros e pentâmeroscompreendendo um ou mais componentes aminoácidoshidrofóbicos tais como aqueles descritos acima.

Excipientes de carboidratos adequados para o uso nainvenção incluem, por exemplo, monossacarideos tais comofrutose, maltose, galactose, glicose, D-manose, sorbose esimilares; dissacarideos, tais como lactose, sacarose,trealose, celobiose e similares; polissacarideos, tais comorafinose, melezitose, malto-dextrinas, dextranos, amidos esimilares; e alditóis, tais como manitol, xilitol,maltilol, lactilol, xilitol sorbitol (glucitol) , piranosilsorbitol, mioinositol e similares.

A formulação farmacêutica pode também incluir umtampão ou um agente regulador de pH, tipicamente um salpreparado de um ácido orgânico ou base. Tampõesrepresentativos incluem sais de ácido orgânico de ácidocitrico, ácido ascórbico, ácido glucônico, ácido carbônico,ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético, ou ácidoitálico, Tris, cloridrato de trometamina, ou tampões defosfato.

A formulação farmacêutica pode também incluirexcipientes/aditivos poliméricos, por exemplo,polivinilpirrolidonas, derivados de celulose tais comohidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, e

hidroxipropilmetilcelulose, Ficolls (um açúcar polimérico),amido de hidroxietil, dextratos (por exemplo,ciclodextrinas, tais como 2-hidroxipropil-J3-ciclodextrina esulfobutileter-B-ciclodextrina), polietileno glicol, epectina.

A formulação farmacêutica pode ainda incluir agentesde condimento, agentes de mascarar sabor, sais inorgânicos(por exemplo, cloreto de sódio), agentes antimicrobiais(por exemplo, cloreto de benzalcônio) , adoçantes,antioxidantes, agentes antiestáticos, agentes tensoativos(por exemplo, polisorbatos tais como "TWEEN 20" e "TWEEN80"), ésteres sorbitanos, lipidios (por exemplo,fosfolipídios tais como lecitina e outrasfosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), ácidos graxos eésteres graxos, esteróides (por exemplo, colesterol) eagentes quelantes (por exemplo, EDTA, zinco e outroscátions adequados). Outros excipientes farmacêuticos e/ouaditivos adequados para uso nas composições de acordo com ainvenção estão listados em: "Remington: The Science &Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams,(1995), e no "Physician's Desk Reference", 52nd ed. ,Medicai Economics, Montvale, NJ (1998), os quais estão,ambos, incorporados na presente invenção para referência emsuas totalidades.

Em algumas modalidades, tais como em aplicações MDI, aformulação farmacêutica pode também ser tratada de modo queela tenha uma alta estabilidade. Várias tentativas lidaramcom o aperfeiçoamento da estabilidade da suspensão peloaumento da solubilidade de agentes ativos de superfície nospropelentes HFA. Para este fim a Patente US N°5.118.494, WO91/11173 e WO 92/00107 divulgam o uso do HFA tensoativofluoretado solúvel para mais bemar a estabilidade dasuspensão. Misturas de propelentes HFA com outros co-solventes perfluorados também foram divulgadas na WO91/04011. Outras tentativas de estabilização envolveram ainclusão de agentes tensoativos não fluoretados. A esterespeito, a Patente US N° 5.4 92.688 revela que algunsagentes tensoativos hidrofílicos (com um equilíbriolipofílico/hidrofílico maior do que ou igual a 9,6) têmsolubilidade suficiente em HFAs para estabilizar suspensõesde medicamentos. Aumentos na solubilidade de agentestensoativos MDI não fluoretados convencionais (por exemplo,ácido oléico, lecitina) podem também supostamente seralcançadas com uso de co-solventes tais como álcoois, comoé demonstrado nas Patentes US N° 5.683.677 e N° 5.605.674assim como na WO 95/17195. Infelizmente, com a técnicaanterior sistemas co-solventes anteriormente discutidos,meramente aumentando a repulsão entre as partículas, nãoprovaram ser um mecanismo estabilizante muito eficaz emdispersões não-aquosas, tais como preparações MDI. Todas asreferências mencionadas anteriormente são incorporadas napresente invenção para referência em suas totalidades.

"Diâmetro intermediário da massa" ou "MMD" é umamedida de tamanho de partícula média, já que os pós dainvenção são geralmente polidispersos (isto é, consiste emuma variação de tamanhos de partículas) . Valores MMD comorelatados na presente invenção são determinados pelasedimentação centrífuga, embora qualquer número de técnicascomumente empregadas possa ser usado para medir o tamanhoda partícula média. "Diâmetro aerodinâmico intermediário damassa" ou "MMAD" é uma medida do tamanho aerodinâmico deuma partícula dispersada. O diâmetro aerodinâmico é usadopara descrever um pó aerossolizado em termos de seucomportamento determinado, e ao diâmetro de uma esfera dedensidade da unidade tendo a mesma velocidade determinada,geralmente no ar como a partícula. O diâmetro aerodinâmicoinclui a forma da partícula, densidade e tamanho físico deuma partícula. Como usado na presente invenção MMAD serefere ao ponto médio ou intermediário da distribuição detamanho da partícula aerodinâmica de um pó aerossolizadodeterminado pela impactação em cascata.

Em uma ou mais versões a formulação líquida ou em pópara o uso na presente invenção inclui um aerossol tendo umtamanho de queda ou partícula selecionado para permitir apenetração dentro dos alvéolos pulmonares, isto é,tipicamente menos do que aproximadamente 10 um de diâmetrointermediário de massa (MMD) , como menos do que 7,5 um oumenos do que 5 um, e geralmente estando na variação de 0,1um até 5 um em diâmetro quando em uma forma de pó seco, aformulação farmacêutica pode ter um conteúdo de unidadeabaixo de aproximadamente 10% em peso, como abaixo deaproximadamente 5% em peso ou abaixo de aproximadamente 3%em peso. Tais pós são descritos nas WO 95/24183, WO96/32149, WO 99/16419, as quais estão todas incorporadas napresente invenção para referência em suas totalidades.

As válvulas, adaptadores, sistemas, acessórios,componentes e circuitos da presente invenção podem serusados em vários sistemas, dispositivos, aparelhos,processos ou métodos nos quais tais válvulas, adaptadores,sistemas, acessórios componentes ou circuitos podemresultar em um benefício. Por exemplo, as válvulas podemser úteis em qualquer operação na qual uma válvula deretenção é útil, especialmente onde a válvula fornece pelomenos um mínimo de resistência de fluxo, de altaconfiabilidade, baixa pressão de operação e operação denão-aderência. Deste modo, os usos das válvulas,adaptadores, sistemas, acessórios, componentes e circuitosda presente invenção não são particularmente limitados emsuas aplicações.

Como um exemplo, as válvulas da presente invençãopodem ser usadas com um adaptador para facilitar aliberação de uma formulação farmacêutica de um dispositivode aerossolização. As válvulas da presente invenção podemser usadas com qualquer uma das formulações farmacêuticasdescritas acima.

Agentes ativos podem ser liberados simultaneamente, emalguma ordem preferida, e/ou fornecendo um agente em umaerossol de um certo tamanho para alvejar uma região dopulmão enquanto fornece um outro em outro tamanho paraalvejar uma outra região. Deste modo a variação propositaldo tamanho do aerossol pode causar que algum aerossol sejadepositado mais próximo ao tubo endotraqueal para trataraquela área, enquanto também envia em um aerossol pequenopara penetrar mais profundamente.

Por exemplo, a presente invenção fornece um métodopara tratar ou prevenir infecções pulmonares incluindoinfecções nosocomiais, em animais incluindo especialmente,humanos. O método geralmente compreende a administração aum animal ou paciente humano necessitado dele, como umaerossol, uma quantidade terapeuticamente ouprofilaticamente eficaz de uma substância antibiótica ou umsal dela aceitável farmaceuticamente. Vários antibióticospodem ser liberados em combinação de acordo com a invenção,ou em série. Preferivelmente, as quantidades liberadas paraas passagens de ar, se liberadas sistemicamente em taisquantidades, não seriam suficientes para seremterapeuticamente eficazes e certamente não seria suficientepara induzir à toxidade. Ao mesmo tempo, tais quantidadesresultarão em níveis de antibiótico no esputo de mais doque aproximadamente 10-100 vezes a concentração inibitóriamínima ("MIC").

Em um ou mais aspectos, as partículas aerossolizadassão impedidas de passarem por aumento higroscópicosignificante, já que as partículas envolvidas em águatenderão a condensar-se nas paredes de um canal ousuperfície interna. Este método pode compreender minimizara oportunidade para o contato da água com as partículasaerossolizadas, ou pode compreender tornar as partículasmenos higroscópicas, ou ambos. Em algumas modalidades, ométodo pode envolver reduzir a umidade no circuitoventilador por uma quantidade pré-determinada antes danebulização começar. Em algumas modalidades, a umidade podefacilitar um MMAD de menos do que aproximadamente 3um oumenos do que aproximadamente 1,5 um. Em outras modalidades,cada partícula de aerossol é liberada em contato com, talcomo encapsulado ou envolto em um material substancialmenteanigroscópico tal como um envelope ou cápsula.

É claro, as modalidades podem ser usadas onde osdiâmetros são maiores. Além do mais, em alguns casos, apresente invenção considera ajustes às superfícies dascargas elétricas nas partículas ou nas paredes. Porexemplo, assumindo que a carga na superfície no dispositivoé importante, a presente invenção considera modalidades nasquais os conectores são feitos, ou a peça Y é feita, demetal (ou pelo menos revestida com metal). Alternativamenteos conectores plásticos e/ou a peça Y podem ser tratadoscom agentes (por exemplo, agentes umedecedores,detergentes, sabões) para ajustar a carga da superfície.Em um ou mais aspectos, o método compreende inseriruma extremidade de liberação do aerossol do dispositivodentro da dita traquéia do paciente para criar umdispositivo posicionado; e aerossolizar a formulaçãofarmacêutica sob condições tais que a dita formulação éliberada através da dita extremidade de liberação deaerossol do dispositivo para o paciente, na qual o aerossolprimeiro entre em contato com a traquéia do paciente (destemodo desviando da orofaringe) o método pode envolver,administrar uma mistura de antibióticos e é particularmenteapropriado para pacientes intubados.

Em um aspecto particular, em relação aos ventiladores"de fluxo constante", a presente invenção considera limitaro evento da liberação estritamente à fase inspiratória dociclo ventilador e, se possível, a uma taxa de fluxoreduzida. Deste modo, em uma modalidade, aerossolização éacionada durante (ou em relação fixa) a fase de inspiraçãodo ciclo de respiração.

Não se pretende que a presente invenção seja limitadaà dosagens particulares. Por outro lado, a eficácia dossistemas de aerossol e métodos descritos na presenteinvenção permite quantidades a serem liberadas que sãomuito baixas para serem geralmente eficazes seadministradas sistemicamente, mas são todavia quantidadeseficazes quando administradas em uma formulação aceitávelfarmaceuticamente e adequada diretamente para o canal deventilação. É importante notar que, enquanto a eficáciapode ser aumentada, em algumas modalidades a eficácia não éaumentada ao custo do controle sobre a dosagem. Deste modo,a eficácia mais baixa é preferida quando a liberação é maisreproduzível.

Não se pretende que a presente invenção seja limitadaa antimicrobiais que somente matam ou inibem organismosparticulares. A presente invenção considera drogas ecombinações de drogas que vão endereçar uma ampla variedadede condições causadas por uma ampla variedade deorganismos. Em uma ou mais modalidades, a presente invençãoconsidera drogas ou combinações de drogas eficazes notratamento de infecções causadas por uma ou mais dasespécies de P. aeruginosa, S.aureus, H. influenza, e S.pneumoniae, Acinetobacter, e/ou cepas de bactériasresistentes a antibióticos tais como S. aureus resistente ameticilina, entre outras.

É claro que antivirais podem também ser aerossolizadose administrados na maneira das formulações de antibióticosda presente invenção. Isto é particularmente significantedada a eclosão da síndrome respiratória aguda severa(SARS).

Enquanto certas modalidades da presente invenção sedirecionam a infecções, a presente invenção considera queos sistemas de aerossol e métodos aperfeiçoados podem seraplicados a qualquer paciente, humano ou animal,necessitado de um aerossol para a traquéia e/ou pulmãoprofundo. Por esta razão, outras drogas, ou medicamentos(por exemplo, esteróides, proteínas, peptídeos, ácidosnucléicos, broncodilatadores, agentes tensoativos,lidocaína, e similares) são considerados como aerossóis.Além do mais, outros tipos de pacientes (por exemplo,fibrose cística, câncer de pulmão, COPH, ARDS, SAID,Heaves, infecções respiratórias, asma, bronco-espasmo, esimilares) são considerados.

Além disso, enquanto certas modalidades da presenteinvenção são apresentadas no contexto do paciente intubado,outros pacientes com risco de infecção, intubados ou não,são considerados como tratáveis com os métodos edispositivos da presente invenção. Por exemplo, os idosos(particularmente aqueles em asilos), cavalos, cães e gatosem competições (animais de exibições e corredores), animaisque viajam freqüentemente (por exemplo, animais de circos),animais em abrigos fechados (por exemplo, zoológicos oufazendas), humanos e animais em geral correm o risco deinfecções pulmonares. A presente invenção considera aliberação de aerossóis para a traquéia e/ou pulmão profundopara tais indivíduos- ambos profilaticamente (isto é, antesdos sintomas) e sob condições severas (isto é, após ossintomas)- nas quais os ditos aerossóis compreendemantimicrobiais, e em particular, as misturas de antibióticodescritas acima.

Em uma ou mais modalidades, a presente invençãoconsidera administrar a medicação apropriada a um pacientediagnosticado com ARDS, IRDS, ou doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD).

A presente invenção não é limitada a nenhum resultadodesejado preciso ao usar as composições descritas acima,dispositivos e métodos. Entretanto, acredita-se que ascomposições, dispositivos e métodos da presente invençãopodem resultar em uma redução nas taxas de mortalidade depacientes intubados, uma diminuição da incidência deresistência (ou pelo menos sem aumento na resistência) porcausa da exposição sistêmica ao antibiótico reduzida eelevada exposição da superfície da membrana mucosa dopulmão atingida causada pela administração local. Comonotado acima, considera-se que as composições, dispositivose métodos da presente invenção são úteis no tratamento dapneumonia (e podem ser mais eficazes do que o tratamentosistêmico - ou pelo menos, um suplemento útil). Acredita-seque as infecções relacionadas possam também ser prevenidasou reduzidas (por exemplo, prevenção da septicemia,supressão de infecções do trato urinário, etc).

É claro que um uso reduzido de antibióticos sistêmicospor causa da eficácia das composições, dispositivos emétodos da presente invenção pode resultar em custoreduzido, tempo reduzido nas linhas IV, e/ou tempo reduzidonas linhas centrais. Além do mais, tal redução deveriareduzir a toxidade do antibiótico (como medido pelaincidência reduzida de diarréia e infecção C. difficile,mais bem nutrição, etc.).

Acredita-se que as composições, dispositivos e métodosda presente invenção resultarão localmente em uma reduçãodo biofilme do tubo de ET/Trach. Isto deveria, por sua vez,livrar das secreções, diminuir a resistência do canal deventilação e/ou diminuir o trabalho de respiração. O últimodeveria facilitar o processo de desacostumar o paciente doventilador.

A presente invenção considera modalidades específicasque podem substituir elementos comumente usados de umsistema ventilador. Em uma ou mais modalidades, a presenteinvenção considera uma peça Y modular fixável a umventilador e a um tubo endotraqueal, no qual a peça Ymodular compreende ainda um gerador aerossol. Em uma oumais modalidades, um braço mais baixo [significa que] dapeça Y modular compreende o gerador de aerossol. Enquantonão limitada a nenhum resultado desejado preciso,considera-se que a peça Y modular com gerador integralreduzirá os efeitos do ventilador em todos os sistemas deaerossol convencionais (jato, supersônico e MDI), e aomesmo tempo aumentará as qualidades positivas de umdispositivo de nebulização tal como um nebulizadorAerogen™. Novamente, enquanto não limitada a nenhumresultado desejado preciso, considera-se que a peça Ymodular com gerador integral (1) reduzirá a variabilidadena liberação (efeitos reduzidos da umidificação, fluxoinclinado, respiração estimulada v. contínua) para alcançara mesma liberação (não importa qual sistema ventiladorcomercial é usado); (2) permitirá efeitos máximos darespiração estimulada; e (3) permitirá efeito máximo para aeficiência do nebulizador aumentada usando nebulizadoresnão tendo volume morto.

A presente invenção não é limitada à configuraçãoprecisa ou natureza do circuito. Em uma ou maismodalidades, o dito circuito é um circuito fechado. Emoutras modalidades, o dito circuito é um circuito aberto.

De novo, a presente invenção não é limitada aconfigurações de ventilações particulares, ou mesmonecessita de um ventilador. Em uma ou mais modalidades, asditas linhas inspiratórias e expiratórias são conectadas aum ventilador mecânico. Em uma ou mais modalidades, o ditoventilador mecânico controla o ciclo de respiração, o ditociclo compreendendo uma fase de inspiração. Em uma ou maismodalidades, o aerossol é administrado durante a fase deinspiração do ciclo de respiração. Em outras modalidades, oaerossol é administrado via um gerador de aerossol, umadaptador adequado e interface do paciente (oral ou nasal),e opcionalmente, uma ou mais válvulas.

Embora a presente invenção tenha sido descrita emdetalhes consideráveis em relação a certas versões dela,outras versões são possíveis, e alterações, permutações eequivalentes da versão mostrada serão aparentes a aquelesversados na técnica ao lerem a especificação e estudarem osdesenhos. Por exemplo, as posições relativas dos elementosno dispositivo de aerossolização podem ser trocadas, epartes flexíveis podem ser substituídas por partes maisrígidas que são articuladas, ou de outro modo móveis, paraimitar a ação da parte flexível. Em acréscimo, as passagensnão precisam necessariamente ser substancialmente lineares,como mostrado nos desenhos, mas podem ser curvadas ouanguladas, por exemplo. Também, os vários aspectos dasversões na presente invenção podem ser combinados de váriasformas para fornecer versões adicionais da presenteinvenção. Além do mais, certa terminologia foi usada com opropósito de clareza descritiva, e não para limitar apresente invenção. Portanto, quaisquer das reivindicaçõesanexas não deveriam ser limitadas a descrição das versõespreferidas contidas na presente invenção e deveriam incluirtodas as alterações, permutações, e equivalentes já queelas seguem o verdadeiro espírito e escopo da presenteinvenção.

Agora, tendo descrito completamente esta invenção,será entendido por aqueles versados na técnica que osmétodos da presente invenção podem ser executados com umaampla e equivalente variação de condições, formulações, eoutros parâmetros sem se afastar do escopo da invenção ouquaisquer modalidades dela.

Todas as patentes e publicações citadas na presenteinvenção são, com isto, incorporadas completamente parareferência em suas totalidades. A citação de qualquerpublicação é por sua divulgação anterior a data dearquivamento e não deve ser interpretada como uma admissãode que tal publicação é técnica anterior ou que a presenteinvenção não é autorizada a antecipar tal publicação porforça da invenção anterior.

Claims (70)

1. Válvula caracterizada por compreender:uma base compreendendo uma pluralidade de aberturas, abase compreendendo um núcleo e uma borda externa; epelo menos uma aba para cada abertura, na qual a ditaaba tem uma extremidade conectada perto do núcleo da base,a dita aba é capaz de mover-se, por uma pressão de fluídodiferencial entre pelo menos uma de uma posição fechada euma posição aberta e na qual a válvula tem uma pressão deabertura de menos de 4,903 kPa.

2. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a válvula compreende umaválvula unilateral.

3. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base compreende pelo menosduas aberturas.

4. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base compreende pelo menosquatro aberturas.

5. Válvula, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que inclui adicionalmente pelomenos quatro abas.

6. Válvula, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que a válvula exibe um modelo defluxo substancial como na Figura 20B.

7. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada aba é inclinada naposição fechada.

8. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada aba é inclinada naposição aberta.

9. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada aba é inclinada naposição fechada por uma mola.

10. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base é circular.

11. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que pelo menos uma das ditasaberturas tem um ângulo lateral de aproximadamente 0 grau.

12. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada aba compreende umaextremidade móvel oposta a extremidade conectada, aextremidade móvel em contato com a borda externa da base naposição fechada.

13. Válvula, de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que a borda externa da basecompreende pelo menos uma protuberância que entra emcontato com a aba.

14. Válvula, de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que pelo menos uma protuberânciaé triangular.

15. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada uma da pluralidade deabas é integral entre si.

16. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada uma da pluralidade deabas é integral entre si e compreende quatro lóbulos.

17. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada uma da pluralidade deabas são partes distintas.

18. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base e cada aba sãointegrais entre si.

19. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base e cada aba são partesdistintas.

20. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a aba compreende umelastômero tendo uma dureza Shore A variando deaproximadamente 20 até aproximadamente 90.

21. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base e cada abacompreendem um material tendo uma resistência de deformaçãoatrasada de menos do que aproximadamente 1% de alongamentosob uma carga de 5,516 MPa a 23°C após 1000 horas.

22. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a aba compreendendo ummaterial rígido, e na qual cada aba é conectada a base poruma articulação.

23. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base compreende pelome4nos um membro selecionado de polímero, metal, cerâmica ecompôsito.

24. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base compreende umelastômero.

25. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base compreende pelo menosum polímero.

26. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base compreende pelo menosum polímero selecionado de poliuretano, fluoropolímero,silicone, e etileno propileno dieno monômero (EPDM).

27. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada aba compreende pelomenos um polímero.

28. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada aba compreende pelomenos um polímero selecionado de poliuretano,fluoropolímero, silicone, e etileno propileno dienomonômero(EPDM).

29. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracter i zada pelo fato de que a base e cada abacompreendem pelo menos um polímero.

30. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,carac t e r i z ada pelo fato de que a base e cada abacompreendem pelo menos um polímero selecionado depoliuretano, fluoropolímero, silicone, e etileno propilenodieno monômero(EPDM).

31. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a base e a aba compreendemum material selecionado de um material reforçado e umlaminado.

32. Válvula, de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fato de que o material reforçadocompreende pelo menos um membro selecionado do materialreforçado da partícula, material reforçado da fibra, ematerial compósito.

33. Válvula, de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de que o material reforçadocompreende silicone com um reforço trançado.

34. Válvula, de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de que o material laminadocompreende parileno aderido ao silicone, polímero revestidocom politetrafluoroetileno, polímero revestido compoliamida, camada de reforço laminado no silicone, e umprimeiro silicone tendo um primeiro durômetro em um segundosilicone tendo um segundo durômetro mais alto do que oprimeiro durômetro.

35. Válvula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a pressão de menos do queaproximadamente 490,3 Pa faz a aba revolver da posiçãofechada para aposição aberta.

36. Válvula caracterizada por compreender:uma base compreendendo uma abertura;uma aba conectada a base; epelo menos uma protuberância em pelo menos um membroselecionado da base e da aba, no qual a protuberância nomembro selecionado da base e da aba tem uma superfície queentra em contato com a outra da base e da aba quando a abaestá em uma posição fechada, e na qual a válvula tem umapressão de abertura de menos do que 4,903 kPa.

37. Válvula, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que a superfície da aba tem umaárea de superfície total e uma área de superfície decontato que está em contato com pelo menos umaprotuberância, a área da superfície de contato sendo menosdo que 5% da área total da superfície.

38. Válvula, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que a superfície da aba tem umaárea de superfície total e uma área da superfície decontato que está em contato com pelo menos umaprotuberancia, a área da superfície de contato sendo menordo que aproximadamente 1% da área da superfície total.

39. Válvula, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que a superfície da aba tem umaárea de superfície total e uma área da superfície decontato que está em contato com pelo menos umaprotuberancia, a área da superfície de contato sendo menordo que aproximadamente 0,1% da área da superfície total.

40. Válvula, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que a superfície da aba tem umaárea de superfície total e uma área da superfície decontato que está em contato com pelo menos umaprotuberancia, a área da superfície de contato sendo menordo que aproximadamente 0,01% da área da superfície total.

41. Válvula, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que a aba compreende umaextremidade conectada que está perto de um núcleo da base.

42. Válvula, de acordo com a reivindicação 41,caracterizada pelo fato de que a aba compreende umaextremidade móvel oposta a extremidade conectada, aextremidade móvel em contato com uma borda externa da baseem uma posição fechada.

43. Válvula, de acordo com a reivindicação 42,caracterizada pelo fato de que a borda externa da basecompreende pelo menos uma protuberancia que entra emcontato com a aba.

44. Válvula, de acordo com a reivindicação 43,caracterizada pelo fato de que pelo menos uma protuberanciaé triangular.

45. Válvula, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que a aba compreende umaextremidade conectada que está perto de uma borda externada base.

46. Válvula, de acordo com a reivindicação 45,caracterizada pelo fato de que a aba compreende umaextremidade móvel oposta à extremidade conectada, aextremidade móvel em contato com uma porção do núcleo dabase em uma posição fechada.

47. Válvula, de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que a porção do núcleo da basecompreende pelo menos uma protuberancia que faz contato coma aba.

48. Válvula, de acordo com a reivindicação 47,caracterizada pelo fato de que pelo menos uma protuberanciaé triangular.

49. Válvula caracterizada por compreender:uma base compreendendo uma abertura;uma aba conectada a base, a aba tendo uma superfícieem contato com a base quando a aba está em uma posiçãofechada; epelo menos um canal em pelo menos um membroselecionado da base e da aba, o canal permitindo o fluxo dofluído através da válvula quando a válvula está em umaposição fechada.

50. Válvula, de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de que pelo menos um canal estádentro pelo menos da base.

51. Válvula, de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de que pelo menos um canal estádentro pelo menos da aba.

52. Válvula, de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de que o fluxo do fluído através daválvula quando a aba está em uma posição aberta é pelomenos aproximadamente 2 vezes maior do que o fluxo dofluído através da válvula quando a aba está em uma posiçãofechada.

53. Válvula, de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de que o fluxo do fluído através daválvula quando a aba está em uma posição aberta é pelomenos aproximadamente 10 vezes maior do que o fluxo dofluído através da válvula quando a aba está em uma posiçãofechada.

54. Válvula, de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de que o fluxo do fluído através daválvula quando a aba está em uma posição aberta é pelomenos aproximadamente 100 vezes maior do que o fluxo dofluído através da válvula quando a aba está em uma posiçãofechada.

55. Adaptador caracterizado por compreender:uma armação formando um primeiro canal e um segundocanal, a armação tendo uma primeira extremidade e umasegunda extremidade;o primeiro canal compreendendo uma primeira válvulaunilateral para permitir o fluxo em uma primeira direção ediminuir o fluxo em uma segunda direção;o segundo canal compreendendo uma segunda válvulaunilateral para permitir o fluxo em uma terceira direção ediminuir o fluxo em uma quarta direção; epelo menos um de um dispositivo de aerossolização euma entrada do dispositivo de aerossolização no primeirocanal posicionado a jusante, relativo a primeira direção,da válvula unilateral,na qual uma queda de pressão do ar entre a primeiraextremidade e a segunda extremidade do adaptador é menos doque 4,903 kPa a uma proporção de fluxo de ar de 60L/min.

56. Adaptador, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de que a primeira e a segundaválvulas unilaterais não se invertem quando a pressão do armuda em uma quantidade de até aproximadamente 2 psi emmenos de 0,5 segundo.

57. Adaptador, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de que a queda da pressão do arvaria de aproximadamente 4,9 Pa até aproximadamente 0,981kPa.

58. Adaptador, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de que a queda da pressão do arvaria de aproximadamente 196,1 Pa até aproximadamente 392,3 Pa.

59. Adaptador caracterizado por compreender:uma armação formando um primeiro canal e um segundocanal, a armação tendo uma primeira extremidade e umasegunda extremidade;o primeiro canal compreendendo uma primeira válvulaunilateral para permitir o fluxo em uma primeira direção ediminuir o fluxo em uma segunda direção;o segundo canal compreendendo uma segunda válvulaunilateral para permitir o fluxo em uma terceira direção ediminuir o fluxo em uma quarta direção; epelo menos um de um dispositivo de aerossolização euma entrada do dispositivo de aerossolização no primeirocanal posicionado a jusante, relativo a primeira direção,da válvula unilateral,eum acumulador de fluído no segundo canal posicionado amontante, relativo a terceira direção, da segunda válvulaunilateral.

60. Adaptador, de acordo com a reivindicação 59,caracterizado pelo fato de que o acumulador de fluídocompreende uma entrada.

61. Adaptador, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que a entrada compreende umaválvula.

62. Adaptador, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que a entrada compreende pelomenos um membro selecionado de uma válvula de segurança,uma válvula esfíncter, um sítio de injeção, e uma tamparemovível.

63. Adaptador, de acordo com a reivindicação 59,caracterizado pelo fato de que o acumulador de fluídocompreende um reservatório formado no segundo canal.

64. Adaptador, de acordo com a reivindicação 63,caracterizado pelo fato de que o segundo canal tem umaseção transversal oval.

65. Adaptador caracterizado por compreender:uma armação formando um primeiro canal e um segundocanal, a armação tendo uma primeira extremidade e umasegunda extremidade;o primeiro canal compreendendo uma primeira válvulaunilateral para permitir o fluxo em uma primeira direção ediminuir o fluxo em uma segunda direção;o segundo canal compreendendo uma segunda válvulaunilateral para permitir o fluxo em uma terceira direção ediminuir o fluxo em uma quarta direção; epelo menos um de um dispositivo de aerossolização euma entrada do dispositivo de aerossolização no primeirocanal posicionado a jusante, relativo a primeira direção,da válvula unilateral; euma entrada de teste de sensor no primeiro canalposicionado a montante, relativo a primeira direção, depelo menos um dispositivo de aerossolização e uma entradado dispositivo de aerossolização.

66. Adaptador, de acordo com a reivindicação 65,caracterizado pelo fato de que compreende ainda um teste desensor na entrada de teste de sensor, o sensor selecionadoformando sensores de temperatura, sensores de fluxo,sensores de pressão e sensores de umidade.

67. Adaptador, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que o teste de sensor compreendepelo menos um membro selecionado da resistência do detectorde temperatura, termistor, e par térmico.

68. Circuito ventilador caracterizado por compreender:uma linha de exalação adaptada para conexão em umventilador;uma linha de inalação adaptada para conexão em umventilador.um adaptador conectado a linha de exalação e a linhade inalação, o adaptador compreendendo pelo menos umnebulizador e uma entrada de nebulizador; eum tubo Y conectado ao adaptador; e opcionalmenteum tubo selecionado de um tubo endotraqueal e um tubode traqueostomia conectado ao tubo Y.

69. Circuito ventilador, de acordo com a reivindicação-68, caracterizado pelo fato de que o tubo Y tem umcomprimento de até aproximadamente lm.

70. Circuito ventilador, de acordo com a reivindicação-68, caracterizado pelo fato de que ainda inclui umaválvula, a válvula compreendendo pelo menos uma basecompreendendo uma pluralidade de aberturas, a basecompreendendo um núcleo e uma borda externa; epelo menos uma aba para cada abertura, na qual a ditaaba tem uma extremidade conectada perto do núcleo da base,a dita aba é capaz de se mover, por uma pressão do fluídodiferencial entre pelo menos um de uma posição fechada euma posição aberta e na qual a válvula tem uma pressão deabertura de menos de 4,903 kPa.