BRPI0610119A2 - compostos, uso dos compostos, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença, e, agente para a prevenção ou tratamento de uma doença - Google Patents

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Chester Chu
Andrew Lister
Gunnar Nordvall
Carl Petersson
Didier Rotticci
Daniel Sohn
Berg Stefan Von
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTOS, USO DOS COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENçA, E, AGENTE PARA A PREVENçãO OU TRATAMENTO DE UMA DOENçA. A presente invenção diz respeito a novos compostos da fórmula L(I) em que R1 a R12,P,X,Q e N são como definidos na fórmula I ou sais, solvatos ou sais solvatados destes, processos para sua preparação e aos novos intermediários usados na sua preparação, formulações farmacêuticas contendo os ditos compostos em terapia.

Description

"COMPOSTOS, USO DOS COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, Es AGENTE PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a novos compostos, às formulações farmacêuticas contendo os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos em terapia. A presente invenção ainda diz respeito a processos para a preparação dos ditos compostos e intermediários na preparação destes.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os receptores de serotonina (5-hidróxi-triptamino) (5-HT) desempenham um papel importante em muitas funções fisiológicas e patológicas como ansiedade, regulagem do sono, agressão, alimentação e depressão. Os receptoras de 5-HT são distribuídos por todo o corpo e podem ser divididos em sete subtipos de receptor de 5-HT diferentes, isto é 5-HTl a 5-HT7, com propriedades diferentes.
O receptor de 5-HT6 é na maior parte encontrado no sistema nervoso central (CNS). A partir dos estudos de hibridização in situ é conhecido que o receptor de 5-HT6 no cérebro de rato está localizado em áreas como estriado, núcleo acumbente, tubérculo olfativo e formação do hipocampo (Ward et a/., Neuroscience, 64, ρ 1105-1111, 1995).
A pesquisa científica revelou um uso terapêutico potencial para os moduladores do receptor de 5-HT6, especialmente com respeito aos vários distúrbios do CNS. Bloquear a função do receptor de 5-HT6 mostrou realçar a transmissão colinérgica (Bentley et al, Br J Pharmacol 126: 1537- 1542, 1999; Riemer et al J Med Chem 46, 1273-1276). O antagonista de 5- HT6 também mostrou reverter os déficits cognitivos em modelos de cognição in vivo induzidos pelo antagonista muscarínico escopolamina (Woolley et al Phychopharmacolgy, 170, 358-367, 2003; Foley et al Neuropsychopharmacology, 29 93-100, 2004)
Os estudos mostraram que os antagonistas de 5-HT6 aumentam os níveis de glutamato e aspartato no córtex frontal e hipocampo dorsal assim como de acetilcolina no córtex frontal. Estes neuroquímicos são conhecidos por estarem envolvidos na memória e cognição (Dawson et al, Neuropsychopharmacology., 25(5), ρ 662-668, 2001) (Gerard et a/., Brain Res., 746, ρ 207-219, 1997) (Riemer et al J Med Chem 46(7), ρ 1273-1276, 2003). Os inibidores da acetilcolinesterase aumentam os níveis de acetilcolina no CNS e são usados no tratamento de distúrbios cognitivos tais como o mal de Alzheimer. Os antagonistas de 5-HT6 portanto podem ser usados no tratamento de distúrbios cognitivos.
Os estudos também mostraram que o antagonista de 5-HT6 aumenta o nível de dopamina e noradrenalina no córtex pré frontal mediano (Lacroix et al. Synapse 51, 158-164, 2004). Além disso, os antagonistas do receptor de 5-HT6 mostraram melhorar o desempenho na tarefa de mudança da fixação da atenção (Hatcher et al. Psychopharmacology 181(2):253-9, 2005). Portanto, espera-se que os ligandos de 5-HT6 sejam úteis no tratamento de distúrbios onde os déficits cognitivos são uma característica, tais como a esquizofrenia. Diversos antidepressivos e antipsicóticos atípicos ligam-se ao receptor 5-HT6 e isto pode ser um fator no seu perfil de atividades (Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut., 268, 1402 - 1420, 1994; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1217-1224, 1998; Kohen et al, J. Neurochem., 66(1), ρ 47-56, 1996; Sleight et al. Brit. J. Pharmacol, 124, ρ 556-562, 1998; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol, 125, ρ 1562 - 1566, 1998).
Stean et al, (Brit. J. Pharmacol. 127 Proc. Supplement 13 IP, 1999) descreveram o uso potencial de moduladores de 5-HT6 no tratamento da epilepsia. Os receptores de 5-HT6 também foram ligados ao estresse generalizado e estados de ansiedade (Yoshioka et al., Life Sciences, 62, 17/18, ρ 1473-1477, 1998). Os agonistas de 5-HT6 mostraram elevar os níveis de GABA em regiões cerebrais associadas com a ansiedade e mostram efeitos positivos em modelos preditivos de distúrbio obsessivo-compulsivo (Schechter et al NeuroRx. Outubro de 2005; 2(4): 590-611). O usos de moduladores para este receptor é portanto esperado para uma ampla faixa de distúrbios do CNS.
2004) descreveram o uso potencial de antagonistas de 5-HT6 em distúrbios onde a transmissão da dopamina é afetada, por exemplo, esperar-se-ia que uma combinação entre um antagonista de 5-HT6 e um realçador de dopamina por exemplo, levodopa/carbidopa ou amantidina tivessem umas vantagens comparados a um realçador de dopamina sozinho.
relatada usando moduladores do receptor de 5-HT6 (Bentley et al., Br. J. PharmacoL SuppL 126, P66, 1999; Bentley et al J. Psychopharmacol. SuppL A64, 255, 1997; Pendharkar et al Society for Neuroscience, 2005). Os moduladores do receptor de 5-HT6 portanto também podem ser úteis no tratamento de distúrbios alimentares como anorexia, obesidade, bulimia e distúrbios similares e também na diabete do tipo 2.
Pullagurla et al (Pharmacol Biochem Behav. 78(2): 263-8,
Além disso, uma redução na ingestão de alimentos em ratos foi
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O objetivo da presente invenção é fornecer os compostos que
exibem uma atividade moduladora ao receptor 6 de 5-hidróxi-triptamina.
A presente invenção fornece os compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
P é arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-n alquila C0_6, cicloalquila C3.7 alquila CQ.6, heterocicloalquila C3.7 alquila C0-6 ou alquila C2-
IO
R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Ci_io, alquenila C2- I0, alquinila Qmo, alcóxi CM0, N(R11)2j arila C6-J0 alquila C0.6, heteroarila C5.n alquila C0.6, haloalquila Cj..6, haloalquila C^6O, R7Oalquila C0-6, ciano, NO2, SR7, R7S02alquila C0.4, SOR7, R7CON(R8)alquila C0.4, N(R8)SO2R7, COR7, COOR8, OSO2R7, (R8)2NCOalquila C0-6, oxo ou SO2N(R8)2; η é O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
X é uma ligação simples, alquila Ci_3 ou NR6, ou X é N em um heteroalquila ou heteroarila C5.11; ou
N, SO2, XeP formam juntos um heteroarila C8_n ou
bicicloeteroalquila Cs-n;
Q é CH ou O;
R2 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cm0, alquenila C2, 10, alquinila C2-IQ, alcóxi CM0, N(R11)2, arila C6-Io alquila C0.6í heteroarila C5.6 alquila C0-6, haloalquila Ci.6> haloalquila C1^O, R7Oalquila C0-6, ciano, SR7, SO2R8, SOR7, NCOR7, NR8SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, CON(R8)2 ou SO2N(R8)2;
R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cmo, alquenila C2- 10, alquinila Qmo, alcóxi CM0, N(R11)2, arila C6.10 alquila C0-6, heteroarila C5.6 alquila C0-6> haloalquila Ct_6, haloalquila Ci-60, R7Oalquila C0-6, ciano, SR7, SO2R7, SOR7, N(R8)COR7, N(R8)SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, CON(R8)2 ou SO2N(R8)2;
R4 e Rri são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1.5, haloalquila Cj_5, alquenila C2_5, alquinila C2.5, cicloalquila C3_6, arila C5.6 alquila Ci_2 e heteroarila C5-6 alquila C}.2 e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,
hidroxila, ciano e alcóxi Ci_5, ou
R4 e R3 formam juntos heterocicloalquila C3.7, por meio do qual R4 e R3 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila CC1-C6, haloalquila C1-C6 arila C5-6, heteroarila C5-6, COR12, SO2R12, OR12, ciano, SO2N(R11)2 e oxo substituído na posição β ou γ;
R6 é hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-6, R7Oalquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cianoalquila C1-C6, (R11)2NCOalquila C0-6 ou R12S02alquila C1-C6;
R7 é alquila Cmo, haloalquila C1-C6, arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-6 alquila C0-6, cicloalquila C3-7 alquila C0-6 ou alcóxi C1-C6 arila C6-10;
R8 é um hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7 alquila C0-6, arila C6-10 alquila C0-6, haloalquila C1-C6 ou heteroarila C5-6 alquila C0-6, ou
R7 e R8 formam juntos um heteroarila C5-6 ou heterocicloalquila C3-7;
e por meio do qual qualquer arila e heteroarila sob R1, R7 e R8 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, haloalquila C1-C6, ciano, alquila, OR12, oxo, alcóxi C1-5, SOR12, SR11, CON(R11)2, N(R11)COR12, SO2R12, N(R11)2 e COR12;
R9 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6 ou COR12;
R10 é hidrogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 ou haloalquila C1-C6;
R11 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; e
R12 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, ou
R11 e R12 formam juntos um cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7, por meio do qual R11 e R12 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-3, alcóxi Cl-3 e haloalquila C1-3,
ou sais, solvatos ou sais solvatados deste. Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que: em que:
P é arila C6-io alquila C0-6> heteroarila C5_n alquila C0-6,
cicloalquila C3^7 alquila C0-6 ou alquila C2-io;
R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cm0, alcóxi CM0, arila C6_i0 alquila C0-6, heteroarila C5.n alquila C0-6, haloalquila Ci_6, R7Oalquila C0.6, NO2, R7S02alquila Qm, R7CON(R8)alquila Qm, COR7 ou SO2N(R8)2;
η é O, 1,2, 3 ou 4;
X é uma ligação simples ou NH6;
Q é CH ou O;
R2 é hidrogênio;
R3 é halogênio ou alcóxi Cmo;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ou
alquila Ci_5, ou
R4 e R5 formam juntos heterocicloalquila C3.7; R6 é hidrogênio;
R7 é alquila CM0, haloalquila Ci_6, arila C6.io alquila C0.6, cicloalquila C3_7 alquila C0-6 ou alcóxi Ci_6 arila C6_io;
Rs é um hidrogênio, alquila Cm0, arila C6.io alquila C0.6 ou
haloalquila Ci.6;
e por meio do qual qualquer arila e heteroarila sob R , R e R podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, haloalquila Ci_6, ciano, alcóxi Ci_5 ou SR11;
R9 é hidrogênio; e Ri0 é hidrogênio;
ou sais, solvatos ou sais solvatados deste. Em uma outra forma de realização da invenção P é fenila,
naftila ou tetralinila.
Ainda em uma forma de realização da invenção P é piridinila, pirrolila, benzodioxanila, metilpiridinila, benzofurila, tiofenila, tio- imidazolila, benzotiaimidazolila, benzofurazanila, tiazolilpirazolila, imidazolila, metilfenila, indolinila, benzopirrolidinila, quinolina, iso- quinolina, tiazolila, imidazotiazolila, furila, etila, ciclopropila, tienila ou etilnaftila.
Em uma forma de realização P é cromano ou indano.
Em uma outra forma de realização da invenção P é substituído com O5 1, 2, 3 ou 4 grupos R1, em que o número de substituintes R1 é designado pelo termo n. Em uma outra forma de realização da invenção η é 0, 1,2 ou 3.
Onde P é substituído por mais do que um grupo R1 deve ser entendido que o substituinte R1 pode ser o mesmo ou diferente.
Em uma outra forma de realização da invenção R1 é hidrogênio, cloro, flúor bromo, iodo, metila, etila, i-propila, n-propila, n- butila, terc-butila, fenóxi, metóxi, etóxi, propóxi, piridinila, isooxazol, benzooxazolila, tiofenila, metilCON, fenilNCOmetila, fenilS02etila, nitro, fenilS02, metilS02, NH2SO2, fenila, ciano, COOmetila, pirimidila, pirazolila, COmetila ou hidróxi.
Em uma outra forma de realização R1 é haloalquila Ci_6, haloalquila Ci.60 ou NCOhalometila. Já em uma outra forma de realização R1 é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluoro-metóxi
ou trifluorometóxi.
Em uma forma de realização da invenção R3 é halogênio, metóxi, etóxi ou propóxi. Em uma outra forma de realização Rj é haloalquila COU haloalquila Ci_óO. Ainda em uma outra forma de realização R3 é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
Em uma outra forma de realização X é uma ligação. Em uma outra forma de realização X é NH. Ainda em uma outra forma de realização X é N em um heteroalquila C5_n ou heteroarila C8.I2 mono ou bicíclicos. Em uma forma de realização X é N em um indol, indolina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, benzoxazepina, isoindolina ou benzazepina.
Em uma forma de realização da invenção R4 e R5 são independentemente selecionados de alquila Cj..3, e haloalquila Ci_3. Em uma outra forma de realização R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, i-propila, n-propila e fluoroetila.
Em uma outra forma de realização R4 e R3 formam juntos Anel heterocicloalquila C3_7. Ainda em uma outra forma de realização R4 e R5 formam juntos uma pirrolidina.
Em uma outra forma de realização R4 e R5 formam juntos morfolina, aminolactama opcionalmente substituído no nitrogênio de lactama ou piperazina N-substituído por meio do qual o substituinte no nitrogênio da piperazina pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Cj. 6, arila C5_6, heteroarila C5.6, COR7, SO2R7 e SO2N(R8)R6.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
Acetato de (3R)-5-Metóxi-N,N-dimetil-8-[(fenilsulfonil)
amino] croman- 3 -amônio,
Acetato de (3R)-8-{[(4-Clorofenil)sulfonil]amino}-5-metóxi- N,N-dimetil-croman-3-amônio,
3-Bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4~diidro-2H- cromen-8-il]benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]bifenil-4-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dímetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metóxi-4-metilbenzenossulfonamida,
6-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3í4-diidro-2H- cromen-8-il] imidazo[2,l-b][l,3]tiazol-5-sulfonamida9
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- 5 il]-2-(metil-sulfonil)benzenossulfonamida,
5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-3-metil-l~berizotiofeno-2--sulfonamida,
7-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,l,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida,
10 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-
il]-3-(trifluoro metóxi)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,3-diidro-l,4-benzodioxine-6-sulfonamida,
3-(2-Clorofenóxi)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- 15 diidro-2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida,
4,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(l-naftil)etanossuifonamida, 20 4-Cloro-N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il] naftaleno-1 -sulfonamida,
4'-ciano-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-1,1 '-bifenil-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- 25 il]-3-(trifluoro metil)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonamida,
N-[3-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]amino} sulfonil)fenil]acetamida, Kp
1-acetil-5-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]indolino-6-sulfonamida,
4-ciano-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-
il]-4-propil-benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]naftaleno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetÍlamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-metil benzenossulfonamida,
4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il] benzenossulfonamida,
3-bromo-5-cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida, 4-terc-butil-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-
2H-cromen-8-il] benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-
il] -4-metóxi benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il] benzenossulfonamida,
N-[4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]amino} sulfonil)fenil]acetamida,
2~bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-{[5-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il] amino}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-(trifluoro metil)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-etil benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-nitro benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-5-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- iljnaftaleno-1 -sulfonamida, 4-Cloro-N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H~
cromen-8-il]-3-nitrobenzenossulfonamida,
4-Cloro-N- [(3 R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
2.4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3J4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
N-[5-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]amino} sulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]tiofeno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-
il]-4-nitro benzenossulfonamida,
3.5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-hidroxibenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -3 -nitro-benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida,
4J5-dibromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- 2H-cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida, 5-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-metoxibenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-(fenil-sulfonil)tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-[l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]tiofeno-2-sulfonami
2-ciano-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetÍlamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]benzeno~sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8~ il]-3,5-dimetil -isoxazol-4-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- 113-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-isoxazol-3-iltiofeno-2-sulfonamida,
3-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]amino} -sulfonil)tiofeno-2-carboxilato de metila,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-fenóxi-benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,5-bis (trifluorometil)benzenossulfonamida,
2,6-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,6-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metil-5-nitrobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]_4-terc-pentilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3s4,5-trimetoxibenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3s4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-metil-benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida? 4-bromo-N- [(3 R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il]-2-fluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metil-4-nitrobenzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
2-Cloro-N- [(3 R)-3 -(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-fluorobenzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3s4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-fluorobenzenossulfonamida,
2-Cloro-N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il]-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-l-fenil-metanossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,4-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-fluoro-2-metilbenzenossuífonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida, 2,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
2,4J6-tricloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- 2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida,
3-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-metilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,3,5,6-tetrametilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-fluoro-benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-fluoro-benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
2,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-3-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-metoxibenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida,
N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H-cromen- 8- il]-4-[2-(fenilsulfonil)etil]benzenossulfonamida,
8-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]naftaleno-2-sulfonamida,
N-[4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]amino}sulfoml)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida,
7-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]naftaleno-l-sulfonamida,
4-( 1,3 -benzoxazol-2-il)-N- [(3 R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi- 3,4-diidro-2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3>4-diidro-2H-cromen-8-
il]-4-metil naftaleno-l-sulfonamida,
5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-l,2~dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-dÍidro-2H-cromen-8- il]tiofeno-3 -sulfonamida,
2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3?4-diidro-2H- cromen-8-il]-4,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-
il]-4-(metil-sulfonil)benzenossulfonamida,
4-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-l,r-bifenil-4-sulfonamida,
2-Cloro-4-ciano-N-[(3R)-3-(dimetiIamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen -8-il]benzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(3R)~3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-metilbenzenossulfonamida, 4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi~3,4-diidro-2H- cromen-8-il]~2-metilbenzenossulfonamida,
4-Cloro-N- [(3 R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,3,4-trifluorobenzenossulfonamida,
4-butil-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
l-(3-Clorofenil)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen -8-il]metanossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,4,5-trifluorobenzenossulfonamida,
4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]amino} -sulfonil)-2,5-dimetil-3-furoato de metila,
5-bromo-6-cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]piridina-3-sulfonamida,
3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamida,
4-bromo-N- [(3 R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-etilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-6-fenóxi piridina-3-sulfonamida,
2,3,4-tricloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- 2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida,
4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1, 1'-bifenil-3 -sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-l-piridin-3-ilmetanossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,2-difeniletanossulfonamida,
N-[(3R)0-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
4-Cloro-N1-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzeno-ls3-disulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-pentil benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -3 -(2-metoxifenóxi)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -4'-metóxi-1,1'-bifenil-3 -sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]ciclo-propanossulfonamida,
l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5- metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]metanossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4~diidro-2H-cromen-8- il]-4-fluoro-naftaleno-l-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,5-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -3 -fluoro-4-metoxibenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]tiofeno-2-sulfonamida,
1-[3 -Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- [(3 R)-3 - (dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diídro-2H-cromen-8-il]-lH-pirrol-2- sulfonamida,
2,6-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilammo)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -5 - [ 1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-5 -il] tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]_5-[5-(trifluorometil)isoxazol-3-il]tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-
il]-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3J4-diidro~2H-cromen-8- il]-2?4,6-trifluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-isoxazol-5-iltiofeno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3?4-diidro-2H-cromen-8- il]-l-(3-nitrofenil)metanossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-
il]-5-metil-2,l,3-benzotiadiazol-4-sulfonamidaí
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-fluoro-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida,
2,3-dÍcloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-metoxibenzenossulfonamida,
l_(4-Clorofenil)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen -8-il]metanossulfonamida,
2,3-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetiíamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]benzenossulfonamida, 5 -Cloro-N-[(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-2-sulfonamida,
2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-6-metilbenzenossulfonamida,
3,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-meíóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]benzenossulfonamida,
3,5 -dicloro-N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida,
4-(3-Cloro-2-cianofenóxi)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5- metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]benzenossulfonamidaJ
5-bromo-N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -4-isopropil -benzenossulfonamida,
4-bromo-5-cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen -8-il]tiofeno-2-sulfonamida,
5-Cloro-N-[(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3 ,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-metoxibenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-fluoro-benzenossulfonamida,
N-[2-Cloro-4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-düdro- 2H-cromen-8-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida;
2,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] -5-metilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinoline-6-sulfonamida,
2,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi"3,4-diidro-2H- cromen-8-il] -6-metilbenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,4-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metil benzenossulfonamida,
N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]~4-iodo -benzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(3R)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-il-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-metilbenzenossulfonamida, e
5-Cloro-N-[(3R)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-il-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno-2-sulfonamida,
ou sais, solvatos ou sais solvatados deste. Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
Acetato de (2S)-5-{[(3-Bromofenil)sulfonil]amino}-N,N- dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amônio,
N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8~tetraidronaflalen- 1~il] benzenossulfonamida,
N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida,
4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2-etilbenzenossulfonamida,
5-bromo-6-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro -naftalen-1 -il]piridina-3 -sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2,3-diidro-l,4-benzodioxino-6-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetiÍamino)-4-metóxi-5,ó,7,8-tetraidronaflalen- 1 -il]-l, 1'-bifenil-2-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1-il]-1-piridin-3-ilmetanossulfonamida,
4-Cloro-Nl-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il] benzeno-1,3-disulfonamida,
5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-1 -sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-5-fluoro-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida,
l-(4-Clorofenil)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]metanossulfonamida, 2-Cloro-4-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-
tetraidro -naftalen-1 -il]benzenossulfonamida,
6-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxÍ-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazol-5-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- l-il]-2-(metil -sulfonil)benzenossulfonamida,
7-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-1 -il]-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida,
4,5-dibromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]tiofeno-2-sulfonamida, 5-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-
tetraidronaftalen-1-il]-2-metoxibenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]-4-fenóxi -benzenossulfonamida,
l-acetil-5-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naítalen-1 -il]indolino-6-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]-4-propil -benzenossulfonamida,
4-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il] benzenossulfonamida, 5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il] tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1-il]naftaleno-2-sulfonamida,
3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il]-4-metilbenzenossulfonamida,
4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il]-2-metilbenzenossulfonamida,
4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2,3,4-trifluorobenzenossulfonajcnida,
l-(3-Clorofenil)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro -naftalen-1 -il]metanossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2,4,5-trifluorobenzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-l-il]~5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- 1-il] -6-feóxi-piridina~3 -sulfonamida,
4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -2,5 -difluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]-1 -piridin-2-ilmetanossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1-il] -1,1'-bifenil-3 -sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4~metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- 1 -il]-1 -benzofuran-2-sulfonamida,
4-Cloro-N1-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzeno-1,3-disulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6í7,8-tetraidronaftaien- l-il]-3-(2-metoxifenóxi)benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- ι _il]_4' -metóxi-1,1' -bifenil-3 -sulfonamida,
N-[(6S)-6~(dimetilamino)-4-metóxi-5,6?7>8-tetraidronaffcalen-
1 -II] ciclo -propanossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6J7,8-tetraidronaftalen- 1 _ü] -4-fluoronaftaleno-1 -sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-
l-il]-3,5-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- l-ü]-3-fluoro-4-metoxibenzenossulfonamida,
l-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[(6S)-6-
(dmetilamino)-4-metóxi^ sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7í8-tetraidronaftalen~ l_Q]_5„[5_(trifluorometil)isoxazol-3-il]tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaílalen- l-il]-2J4?6-trifluorobenzenossulfonamidaJ
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- 1 _ii] -5-isoxazol-5 -iltiofeno-2-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-l-(3-nitrofenil)metanossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaílalen-
l-il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
2,3-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilammo)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-l-il]-4-metoxibenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen~ l-il]-4-metilbenzenossulfonamida,
5-(dimetilamino)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-1 -il]naftaleno-1 -sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- l-il]-2-nitrobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l_il]-4_nÍtrobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 —II] benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-3,4,5-trimetoxibenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen~ 1 -il] -1 -fenilmetanossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il] -4-fluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l_il]_4_isopropilbenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -4-iodobenzenossulfonamida,
3-bromo-5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-1 -il]tiofeno-2-sulfonamida,
4-terc-butil-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-iljbenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il] -4-metoxibenzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida,
N-[4-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] amino } sulfonil)fenil] acetamida, 2-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida,
N-{[5-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] amino}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-
1 -ü] -4-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dÍmetilamino)-4-metóxi-5>6,7,8-tetraidronaftalen- l_il]_4_etil-benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -5 -(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- I-il]-4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]naftaleno-1 -sulfonamida, 4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-
tetraidronaftalen-1 -il] -3 -nitrobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,84etraidronaftalen- l-il]-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida,
2.4-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 ~il]benzenossulfonamida,
N-[5-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] amino}sulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-
1 -il]tiofeno-2-sulfonamida,
3.5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2-hidroxibenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- l-il]-3-nitrobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi~5,6;7,8-tetraidronaflalen- l-il]-5-(fenilsulfonil)tiofeno-2-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonamida,
2-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilamino)"4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida,
5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1--il]·-1,3--dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-3,5-dimetilisoxazol-4~sulfonamida?
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1—il] -5 -isoxazol-3 -iltiofeno-2-sulfonamida,
3-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il] amino} -sulfonil)tiofeno-2-carboxilato de metila,
2,6-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-l-il]benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(diraetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-Íl]-2,6-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2-metil-5-nitrobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-3-metilbenzenossulfonamida,
4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2-fluorobenzenossulfonamida, N-[3-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] amino} sulfonil)fenil] acetamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il] -2-metil-4~nitrobenzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-4-fluorobenzenossulfonamida,
3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -4-fluorobenzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -4-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 _ü] -2,4-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamida,
2,5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida,
3-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida,
3 -Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-2-metilbenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2-fluoro -benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen l-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
2,5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]tiofeno-3-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen l_il]-354-dimetoxibenzenossulfonamida,
2.3-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7;8- tetraidronaflalen-1 -il]benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-6-metilbenzenossulfonamida,
3.4-dicloro-N-[(6S)-6<dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida,
3.5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]benzenossulfonamida,
5-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il] tiofeno-2-sulfonamida,
4-bromo-5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-1 -il]tiofeno-2~sulfonamÍda,
5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -2-metoxibenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]-3-fluoro -benzenossulfonamida,
N-[2-Cloro-4-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]amino} sulfonil)fenil]acetamida,
N-[(6S)-6-(dimetilammo)-4-metóxi-5,6?7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinoline-6-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-3,4-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5í6,7,8-tetraidronaflalen- l-il]-2-metil-benzenossulfonaraida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxí-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4--metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-3-metóxi -benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5s6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida,
4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-1-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-4-[2-(fenilsulfonil)etil]benzenossulfonamida,
8-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-2-sulfonamida,
N-[4-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] amino} sulfonil)fenil] -2,2,2-trifluoroacetamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1-il]-2-(fenil -sulfonil)benzenossulfonamida,
7-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-556,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-1 -sulfonamida,
4-(l,3-benzoxazol-2-il)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]-4-metil -naftaleno-1 -sulfonamida,
5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il] naftaleno-2-sulfonamida,
4'-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il]-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]tiofeno-3-sulfonamida,
2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-4,5-difluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-4-(metil -sulfonil)benzenossulfonamida,
4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -2,5 -difluorobenzenossulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il] -1,1' -bifenil-4-sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- 1 -il]-2-metóxi -4-metilbenzenossulfonamida,
N-[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -
il]piridina-3 -sulfonamida, 3,5-Dicloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-
tetraidronaftalen- 1 -il]benzenossulfonamida,
N-[(6S)-4-Metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-
il]quinolino-8-sulfonamida,
N-[(6S)-4-Metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -
il]naftaleno-l -sulfonamida,
4'-Cloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen- 1 -il] bifenil-2-sulfonamida,
4'-Cloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-N-metilbifenil-2-sulfonamida, N-[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-
il]naftaleno-1 -sulfonamida,
N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-
l~il]quinolino-8-sulfonamida,
4'-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] bifenil-2-sulfonamida, e
4'-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-N-metilbifenil-2-sulfonamida,
ou sais, solvatos ou sais solvatados deste.
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usados no relatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.
Para se evitar dúvidas deve ser entendido que onde neste relatório descritivo um grupo é qualificado por 'mais acima definido', 'definido mais acima' ou 'definido acima' o dito grupo abrange a primeira definição que ocorre e mais ampla assim como cada uma e todas das outras definições para este grupo.
Para se evitar dúvidas deve ser entendido que neste relatório descritivo 'C1-C6' significa um grupo de carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "alquila" inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada e podem ser, mas não são limitados a metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, neo- pentila, n-hexila ou i-hexila. O termo alquila C1-4 tendo de 1 a 4 átomos de carbono e pode ser mas não é limitado a metila, etila, n-propila, i-propila ou terc-butila.
O termo 'C0' significa uma ligação ou não existe. Por exemplo "arilalquila C0" é equivalente com "arila", "alquila C2O alquila C0" é equivalente com "alquila C2O".
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila tanto de cadeia reta quanto ramificada. O termo "alquenila C2-6" tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas, pode ser, mas não é limitado a vinila, alila, propenila, butenila, crotila, pentenila, ou hexenila, e um grupo butenila por exemplo pode ser buten-2-ila, buten-3-ila ou buten-4-ila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "alquimia" inclui grupos alquinila tanto de cadeia reta quanto ramificada. O termo "alquinila C2-6" tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas, pode ser, mas não é limitado a etinila, propargila, pentinila ou hexinila e um grupo butinila por exemplo pode ser
butin-3-ila ou butin-4-ila.
O termo "alcóxi", a menos que de outro modo estabelecido, refere-se aos radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionado de um radical hidrocarboneto. O termo "alcóxi" pode incluir, mas não é limitado a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, ou propargilóxi.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termo "amina" ou "amino" referem-se aos radicais da fórmula geral -NRR', em que ReR' são independentemente selecionados de hidrogênio ou um radical hidrocarboneto.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto opcionalmente substituído, completa ou parcialmente saturado cíclico. O termo "cicloalquila C3.7" pode ser mas não é limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ciclo-heptila ou ciclopentenila.
O termo "heterocicloalquila" denota um grupo hidrocarboneto de 3 a 7 membros, não aromático, parcial ou completamente saturado, que contém um anel e pelo menos um heteroátomo. Os exemplos do dito heterociclo incluem, mas não são limitados a pirrolidinila, pirrolidinonila, piperidinila, ioxazolila, (l,3)-tiazolila, piperazinila, morfolinila, oxazolila, 2- oxazolidonila ou tetraidrofiiranila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "arila" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto opcionalmente substituído monocíclico ou bicíclico com pelo menos um anel aromático não saturado. Os exemplos do "arila" podem ser, mas não são limitados a fenila, naftila ou tetralinila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto opcionalmente substituído monocíclico ou bicíclico com pelo menos um anel aromático não saturado e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente de Ν, O ou S. Os exemplos do "heteroarila" pode ser, mas não são limitados a piridinila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazolila, 2,1,3-benzoxadiazolila, benzofurano, quinolina, isoquinolina, oxazolila, isoxazolila, benzotiofenila, tiazolila, pirazolila, benzofurila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetrazolila, triazolila, oxazolila, indolila,
quinazolinila ou cromanila.
Para se evitar dúvidas, um heteroarila C5 refere-se a um sistema de anel aromático de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termos "arilalquila" e "heteroarilalquila" referem-se a um substituinte que é ligado por intermédio do grupo alquila a um grupo arila ou heteroarila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termos "halo" e "halogênio" podem ser flúor, iodo, cloro ou bromo.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "haloalquila" significa um grupo alquila como definido acima, que é substituído com halo como definido acima. O termo "haloalquila Ci.6" pode incluir, mas não é limitado a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila ou bromopropila. O termo "haloalquila Ci_60" pode incluir, mas não é limitado a fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, fluoroetóxi ou difluoroetóxi.
A presente invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido assim como aos sais, solvatos ou sais solvatados deste. Os sais para o uso nas formulações farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula I.
Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, por exemplo um sal com um ácido inorgânico ou orgânico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção é um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos para preparar estes sais podem ser encontrados em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18aEdição, Mack Publishing Co.).
Mais compostos da fórmula I podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e devem ser entendido que a invenção abrange todos de tais isômeros ótico, diastereoisoméricos e geométricos.
A invenção também diz respeito a qualquer uma e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Métodos de Preparação
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos
processos para a preparação do composto da fórmula I em que R a R Ρ, X, Qen, a menos que de outro modo especificados, são definidos como na fórmula I e PG é um grupo de proteção adequado. Procedimento geral <formula>formula see original document page 36</formula> etapa 2b
P-(R
χ·
-P-(R1)ft
O=S=O
P-(R1)ft
<formula>formula see original document page 37</formula>
Todas as reações são conduzidas até julgadas completas pela LC-UV, LC-MS ou TLC.
Etapas la. lb. Ic e Id
Um composto B pode ser preparado a partir de um composto A pela alquilação com um composto R4Y ou R3Yj onde Y pode ser um grupo de partida tal como halogênio, mesilato ou triflato, como por exemplo descrito em "Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation", R C. Larock, John Wiley & sons, Nova Iorque, 1999. Tipicamente A e R4Y ou R5Y são misturados em um solvente tal como DMF, etanol, diclorometano ou tolueno na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou diispropiletilamina e opcionalmente, se Y = Cl, Br, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamônio. A reação pode ser realizada em temperaturas entre 25°C e a temperatura de refluxo do solvente entre 1 hora e 1 semana. A mistura de reação pode ser trabalhada pela extração e depois purificada pela cromatografia de coluna ou a mistura de reação pode ser concentrada e purificada pela cromatografia de coluna. A temperatura de reação pode ser elevada acima da temperatura de refluxo do solvente e os tempos de reação encurtados pelo uso de aquecimento por microonda. Para os compostos onde R4 e R5 formam um anel, um composto YR4R5Y pode ser reagido com um composto A.
Alternativamente, um composto B pode ser preparado a partir de um composto A usando aminação redutiva. Tipicamente o composto A pode ser misturado com um composto carbonila tal como um aldeído ou uma cetona na presença de um agente de redução tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou hidrogênio, na presença de um catalisador adequado, como por exemplo descrito em "Advanced Organic Chemistry- Reactions, Mechanisms and Structure", J. March, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992 ou aComprehensive Organic Transformations, um Guide to Functional Group Preparation", R C. Larock, John Wiley & sons, Nova Iorque, 1999. Tipicamente um ácido tal como ácido fórmico ou ácido acético podem ser adicionados para controlar o pH da reação. A reação pode ser realizada em um solvente tal como água, metanol, etanol, THF, diclorometano, ácido fórmico, ácido acético ou misturas deste em temperaturas entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente na temperatura ambiente. A mistura de reação pode ser trabalhada pela extração e depois purificada pela cromatografia de coluna ou a mistura de reação pode ser concentrada e purificada pela cromatografia de coluna.
Um composto B também podem ser preparada a partir de um composto A preparando-se primeiro a amida ou carbamato seguido pela redução usando um agente de redução apropriado. A amida por exemplo pode ser preparada pela reação de um composto A com um cloreto ácido com um cloreto ácido ou um anidrido ácido opcionalmente na presença de uma base como piridina, trietilamina ou diisopropiletilamina em um solvente como diclorometano, clorofórmio ou l-metil-2-pirrolidinon. Alternativamente, a amida pode ser preparada pela reação de A com um ácido carboxílico na presença de um agente de ligação. Para métodos usados nas formações de amida ver por exemplo "Comprehensive Organic Transformations, um Guide to Functional Group Preparation", R C. Larockj John Wiley & sons, Nova Iorque. O carbamato pode ser preparado pela reação de um alquileloroformiato com um composto A em um solvente tal como diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina em temperaturas entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente. A redução do carbamato ou a amida pode ser realizada com um agente de redução tal como alumino hidreto de lítio em um solvente tal como tetraidrofurano ou éter dietílico em temperaturas entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente entre 25°C e a temperatura de refluxo. A redução da amida também podem ser realizada usando borano como o agente de redução.
Os mesmos métodos podem ser usados para transformar um composto D em um composto E, composto H em um composto J ou um composto O em um composto Ic. Na etapa Ic um composto R6Y é usado ao invés de um composto R4Y ou R5Y.
Etapas 2a e 2b
Um composto B pode ser transformado em um composto C pela bromação usando bromo em um solvente tal como ácido acético, opcionalmente na presença de acetato de sódio. Outros solventes que podem ser usados podem ser por exemplo água, diclorometano ou dioxano. A reação pode ser realizada em temperaturas entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O produto pode ser isolado pela precipitação, extração ou
cromatografia de coluna.
o mesmo método pode ser usado para transformar um
composto K em um composto L.
Etapa 3a e 3b
Um composto C pode ser transformado em um composto D por uma aminação mediada por cobre usando amônia aquosa em um solvente tal como DMF na presença de pó de cobre. A reação pode ser realizada em temperaturas entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente em um reator de autoclave. O produto pode ser isolado pela cromatografia de coluna, extração ou precipitação.
Alternativamente, um composto C pode ser transformado em um composto D por uma ligação catalisada por paládio com 1,1- difenilmetanimina seguido por hidrólise. Um composto C pode ser reagido com 1,1-difenilmetanimina na presença de uma base tal como t-butóxido de sódio, um ligando tal como éter bis(difenilfosfino)difenílico e uma fonte de paládio tal como Pd2(dba)3 em um solvente tal como tolueno, preferivelmente sob atmosfera inerte em temperaturas entre 60°C e a temperatura de refluxo do solvente, a amina intermediária pode ser isolada pela cromatografia de coluna e depois pode ser hidrolisada a um composto D sob condições ácidas usando por exemplo ácido clorídrico aquoso em um solvente tal como THF em temperaturas entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente na temperatura ambiente. O produto pode ser isolado pela cromatografia de coluna, extração ou precipitação.
Os mesmos métodos podem ser usados para transformar um composto L em um composto M.
Etapas 4a e 4b
Um composto D pode ser preparado a partir de um composto B por intermédio de nitração seguido pela redução do grupo nitro. A nitração pode ser realizada usando nitrato de sódio em um solvente tal como ácido trifluoroacético em temperaturas entre 0 e 60°C, preferivelmente na temperatura ambiente durante os tempos de reação entre 1 e 10 horas. A nitração também podem ser realizada usando ácido nítrico em um solvente tal como ácido sulfürico em temperaturas entre -IO0C e temperatura ambiente. A redução do grupo nitro pode ser realizada usando hidrogenação com um catalisador adequado tal como paládio em carvão vegetal. Para outros catalisadores ou reagentes adequados ver por exemplo "Comprehensive Organic Transformations, um Guide to Functional Group Preparation", R C. Larock, John Wiley & sons, Nova Iorque, 1999.
O mesmo método pode ser usado para transformar um
composto K em um composto M.
Etapas 5a, 5b e 5c
Um composto D pode ser transformado em um composto Ia pela reação com um composto F onde Y pode ser um halogênio tal como cloro em um solvente tal como DMF, 1 -metil-2-pirrolidinona, acetonitrila ou diclorometano ou misturas deste na presença de uma base tal como piridina, trietilamina ou DIPEA em temperaturas entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente. O produto pode ser isolado pela cromatografia de coluna.
O mesmo procedimento pode ser usado para transformar um composto E em um composto Ib ou um composto M em um composto N.
Etapas 6a e 6b
Um composto Ia pode ser transformado em um composto Ib, onde R6 não é H, por intermédio de alquilação com um composto R6Y onde Y pode ser um grupo de partida adequado tal como um halogênio, mesilato ou triflato. A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente aprótico tal como DMF ou THF em temperaturas entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente. O produto pode ser isolado pela cromatografia de coluna.
O mesmo método pode ser usado para transformar um composto Ic em um composto Id.
Etapas 7a, 7b e 7c
Um composto G pode ser transformado em um composto H pelas manipulações de grupo de proteção. Os procedimentos convencionais para o uso de tais grupos de proteção, assim como os exemplos dos grupos de proteção adequados são descrito em, por exemplo, "Protective Group in Organic Synthesis" T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999.
O mesmo método pode ser usado para transformar um composto A em um composto K e um composto Ic em um composto N.
Etapa 8,
Um composto J pode ser hidrolisado sob condições ácidas para formar um composto Da usando ácido clorídrico aquoso em um solvente tal como etanol ou água ou um mistura deste em temperaturas elevadas tais como a temperatura de refluxo do solvente usando os tempos de reação entre uma e 24 horas. O produto bruto pode ser isolado pela remoção do solvente ou pela precipitação ou extração. O produto pode ser purificada pela cromatografia de coluna ou recristalização.
Intermediários
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
em que R1 a R9 são definido como mais acima e PG é um grupo de partida adequado, com a condição de que R4 e R3 não sejam ambos n-propila, e
(3R)-5-metóxi-N3,N3~dimetÍlcromano-3,8-diamina, (6S)-4-bromo-N6,N6-dimetil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1,6-
diamina,
(6S)-4-metóxi-N6,N6-dimetil-5,6,7,8-tetraidronaflaleno-1,6- diamina,
(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,B-tetraidronaftalen-l-
amina, e
N-[(2S)-5-amino-8-metóxi-lí2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]- 2,2,2-trifluoroacetamida, que pode ser usado como intermediários na preparação dos compostos apropriados para o tratamento de distúrbios mediados por, especialmente para o uso como intermediários para a preparação dos compostos da fórmula I.
Composição farmacêutica
De acordo com uma forma de realização da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo como um tablete, pílula, xarope, pó, grânulo ou cápsula, para a injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para administração tópica por exemplo, como um ungüento, emplastro ou creme, para administração retal por exemplo, como um supositório ou por inalação.
No geral as composições acima podem ser preparadas de uma maneira convencional usando um ou mais excipientes convencionais, diluentes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
As doses diárias adequadas dos compostos da fórmula I no tratamento de um mamífero, incluindo ser humano, são aproximadamente de 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal na administração per-oral e cerca de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal na administração parenteral.
A dose diária típica do ingrediente ativo varia dentro uma ampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, severidade da doença que é tratada, da via da administração, da idade, peso e sexo do paciente e do composto particular que é usado, e pode ser determinado por um médico.
Uso medicinal
De maneira interessante, foi descoberto que os compostos de acordo com a presente invenção são úteis em terapia. Os compostos da fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, assim como seus metabólitos ativos correspondentes, exibem um alto grau de potência e seletividade quanto aos receptores de 5-hidróxi-triptamina 6 (5HT6). Consequentemente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de condições associadas com a ativação alterada dos receptores 5HT6.
Os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor dos receptores 5HT6 em mamíferos, incluindo ser humano.
Espera-se que os compostos da fórmula I sejam adequados para o tratamento de distúrbios relacionados com ou afetado pelo receptor de 5HT6 incluindo distúrbios cognitivos, de personalidade, comportamentais, psiquiátricos e neurodegenerativos.
Os exemplos de tal distúrbio podem ser selecionados do grupo que compreende de mal de Alzheimer, ansiedade, depressão, distúrbios convulsivos tais como epilepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios obsessivos compulsivos, enxaqueca, distúrbios cognitivos tais como disfunção de memória, distúrbios do sono, distúrbios alimentares tais como anorexia, obesidade, bulimia, ataques de pânico, retirada de abuso de medicamento, esquizofrenia, distúrbios do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), demência, perda de memória, distúrbios associados com trauma espinal e/ou lesão de cabeça, acidente vascular cerebral, diabete tipo 2, distúrbios de bebedeira, distúrbios bipolares, psicose, Mal de Parkinson, Doença de Huntington, distúrbios neurodegenerativos caracterizados pelo crescimento neuronal prejudicado, e dor.
Outros distúrbios relevantes podem ser selecionados do grupo que compreende distúrbios gastrointestinais tais como doença do refluxo gastro-esofágico (GERD) e síndrome do intestino irritado (IBS).
Os compostos também podem ser usados para o tratamento da tolerância aos ativadores de 5HT6.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso em terapia.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de distúrbios mediados por 5HT6.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de mal de Alzheimer.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento com a esquizofrenia.
Ainda em uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de obesidade.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no mal de Parkinson.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao uso dos compostos da fórmula I como mais acima definido, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a um método de tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima, que compreende administra a um mamífero, incluindo ser humano em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula I, como mais acima definido.
Ainda em uma outra forma de realização da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima.
Uma forma de realização da invenção diz respeito a um agente para a prevenção ou tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima, que compreende como ingrediente ativo um composto da fórmula I como mais acima definido.
No contexto do presente relatório descritivo, os termos "terapia" e "tratamento" inclui prevenção e profilaxia, a menos que hajam indicações específicas ao contrário. Os termos "tratar", "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados consequentemente.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termos "inibidor" e "antagonista" significam um composto que por qualquer meio significa, parcial ou completamente, bloqueia o caminho de transdução levando à produção de uma resposta pelo agonista.
Os compostos de acordo com a presente invenção são moduladores dos receptores de 5HT6, e podem ser inibidores, assim como agonistas, agonistas inversos ou agonista parcial.
O termo "distúrbio", a menos que de outro modo estabelecido, significa qualquer condição e doença associadas com a atividade do receptor 5HT6.
Uso não medicinal
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização do teste do sistema in vitro e in vivo para a evolução dos efeitos da atividade relacionada com os moduladores de 5HT6 em animais de laboratório tais como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos.
Exemplos
Métodos Gerais
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos em que, no geral:
(i) as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é na faixa de 17 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como argônio a menos que de outro modo estabelecido;
(ii) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa a vácuo e procedimentos de trabalho foram realizados depois da remoção de sólidos residuais pela filtração;
(iii) as análises de HPLC foram realizadas em um sistema Agilent HPl000 que consiste de Desgaseificador a Vácuo G1379A Micro,
Bomba Binária Gl 312A, auto-amostrador Wellplate Gl 367A, Compartimento de Coluna Controlado por Termostato G1316A e Detetor de Série de Diodo G1315B. Coluna: X-TerraMS, Waters, 4,6 χ 50 mm, 3,5 μm. A temperatura da coluna foi ajustada a 40°C e a taxa de fluxo a 1,5 ml/min. O Detetor de Série de Diodo foi escaneado a partir de 210 a 300 nm, o passo e a largura de pico foram ajustados a 2 nm e 0,05 min, respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, conduzido de 0 % a 100 % de acetonitrila, em 4 min. Fase Móvel: acetonitrila/10 raM de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila em Água MilliQ.
(iv) A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de TLC da Merck (Gel de sílica 60 F254) e UV visualizou as manchas. A cromatografia cintilante foi realizada em um Combi Flash® Companion® usando colunas cintilantes de fase normal RediSep® ou em gel de sílica
Merck 60 (0,040 a 0,063 mm). Os solventes típicos usados para a cromatografia cintilante foram misturas de clorofórmio/metanol, tolueno/ acetato de etila e acetato de etila/hexanos.
(v) Os espectros de 1H e 13C RMN foram registrados a 400 MHz para próton e 100 MHz para o Carbono-13 em um Espectrômetro
Varian Unit+ 400 RMN equipado com uma sonda BBO de 5 mm com gradientes Z, ou um espectrômetro Bruker Avance 400 RMN equipado com uma sonda de fluxo inverso dupla de 60 μΐ com gradientes Z, ou um espectrômetro Bruker DPX400 RMN equipado com uma sonda de 4 núcleos equipada com gradientes Ζ. A menos que especificamente mencionado nos
Exemplos, os espectros foram registrados a 400 MHz para próton e 100 MHz para o Carbono 13. Os seguintes sinais de referência foram usados: a linha intermediária de DMSO-d6 δ 2,50 (1H); a linha intermediária de CD3OD δ 3,31 (1H); acetona-d6 2,04 (1H); e CDCl3 δ 7.26 (1H) (a menos que de outro modo indicado);
(vi) Os espectros de massa foram registrados em um Waters
LCMS que consiste de um Alliance 2795 (LC) e um espectrômetro de massa de polo quádruplo único ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem de capilar foi de 3 kV e o espectrômetro de massa foi escaneado a partir de m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 ou 0,8 s. As separações foram realizadas em colunas Waters X-Terra MS, C8, (3,5 μm, 50 ou 100 mm χ 2,1 mm d.L), ou uma coluna ScantecLab's ACE3AQ (100 mm χ 2,1 mm d.L). A temperatura da coluna foi ajustada a 40°C. Um gradiente linear foi aplicado usando um sistema de fase móvel neutra ou ácida, indo de 0% a 100% de fase orgânica em 4 a 5 minutos, taxa de fluxo 0,3 ml/min. Sistema de fase móvel: acetonitrila /[10 mM de NH4OAc (aq.) / MeCN (95:5)], ou [10 mM de NH4OAc (aq.)/MeCN (1/9)] / [10mM de NH4OAc(aq.)/MeCN(9/1)]. Sistema de fase móvel ácida: [133 mM de HCOOH(aq.)/MeCN(5/95)] / [8 mM HCOOH(aq.)/MeCN(98/2)];
(vii) Alternativamente um sistema LC-MS (Controlador de Amostra 2777C, bomba binária 1525μ, Estufa de Coluna 1500, ZQ, PDA2996 e detetor ELS, Sedex 85) da Waters foi usado. A separação foi realizada usando uma coluna Zorbax (C8, 3,0 χ 50 mm, 3 μm). Um gradiente linear de quatro minutos foi usado partindo de 100 % de A (A = 10 mM de NH4OAc em 5% de MeOH) e terminando a 100% de B (MeOH). O ZQ foi equipado com uma fonte iônica APPI/APCI combinada e varrido no modo positivo entre m/z 120 a 800 com um tempo de varredura de 0,3 s. O repelente APPI e o corona APCI foram ajustados até 0,86 kV e 0,80 μΑ, respectivamente. Além disso, a temperatura de dessolvatação (300°C), o gás de dessolvatação (400 L/Hr) e o gás de cone (5 L/H) foram constantes tanto para o modo APCI quanto para o APPI;
(viii) A cromatografia preparativa foi conduzida em uma HPLC auto-preparativa Gilson com um detetor de série de diodo. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 7 μm. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5% de acetonitrila em Água MilliQj conduzida de 20% a 60% de acetonitrila, em 13 min. Taxa de fluxo: 20 ml/min. Alternativamente, a purificação foi obtida em uma HPLC Shimadzu LC-8A semi preparativa com um detetor de UV-vis. Shimadzu SPD-10A equipado com uma coluna Waters Symmetry® (C18, 5 μπι, 100 mm χ 19 mm). Gradiente com acetonitrila/0,5 % de ácido trifluoroacético em Água MilliQ, conduzida de 35 % a 60 % de acetonitrila em 20 min. Taxa de fluxo: 10 ml/min;
(ix) Para os compostos nos Exemplo 4al67el73a311o
seguinte equipamento foi usado: A estrutura e pureza de todos os intermediários foram avaliadas pela HPLC e análise de RMN. Os espectros de 1H RMN foram determinados usando um espectrômetro Varian Unity Inova de 300 MHz e/ou 400 MHz com sondas de 5mm de 4 núcleos instaladas. A LC/MS foi realizada em HPLC Agilent série 1100 equipado com uma coluna de fase reversa de 4,6 χ 50 3,5 micron XTerra® MS C8 (Waters), usando um gradiente de acetonitrila e uma solução de 0,2 % de amônia 880 em água a 2 ml/min. APCI Agilent MSD foi usado para a detecção por MS; os dados iônicos tanto positivos quanto negativos foram coletados quando apropriado. Todas as purezas dos produtos finais foram analisadas usando um sistema de alto rendimento Agilent série 1100, contendo:
Manuseador de placa de reservatório Agilent série 1100, autointerface Agilent série 1100, autoamostrador de placa de reservatório Agilent série 1100, 2 χ bombas binárias Agilent série 1100, compartimento de coluna controlado por termostato Agilent série 1100, detetor de série de diodo Agilent série 1100, espectrômetro de massa Agilent série 1100. A fase estacionária usada foi coluna de fase reversa analítica 4,6 χ 20 mm de XTerra® MS C8IS (Waters) e a fase móvel usada foi 0,1 % de amônia 880 e acetonitrila com detecção UV a 220 nm, a detecção MS com ionização APCI no modo de varredura positivo. As estruturas dos produtos finais foram confirmadas pela espectroscopia de 1H RMN registrada usando o espectrômetro de 500 MHz da Varian Unity Inova, equipado com uma sonda de fluxo de ressonância tripla de 60 μΐ e as amostras foram transferidas para a célula de fluxo pela injeção direta com um manuseador de líquidos Gilson 215. As amostras foram preparadas em 20 μl de h6-DMSO + 170 μl de dó- DMSO a uma concentração final de 2,6 mM. h6-DMSO é usado para o solvente de impulsão. Os espectros de RMN de Próton foram adquiridos com supressão de solvente WET tanto no sinal de DMSO quanto no de H2O, usando Scout-Scan para encontrar as ressonâncias do solvente. Os espectros foram adquiridos a 25°C;
(x) Todos os solventes usados foram de grau analítico e solventes anidros comercialmente disponíveis para as reações. A reações foram tipicamente conduzidas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio;
(xi) Os rendimentos, onde presentes, não são necessariamente o máximo atingível;
(xii) os intermediários não foram purificados de modo necessariamente completo mas as suas estruturas e pureza foram avaliadas pela análise cromatográfica de camada fina, HPLC, infra-vermelho (IR), MS e/ou RMN;
(xiii) OS pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados usando um aparelho de ponto de fusão automático Mettler SP62 ou um aparelho de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais da fórmula I foram determinados depois da cristalização a partir de um solvente orgânico apropriado ou mistura de solvente;
(xiv) as seguintes abreviações foram usadas:
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
LC cromatografia líquida
MS espectrometria de massa
ret. time tempo de retenção
TFA ácido trifluroacético
THF tetraidrofurano
DMF dimetilformamida DIPEA
NMP
DMSO
THF
EtOAc
MeOH
RT
LAH
Ν,Ν-diisopropiletilamina sulfóxido de dimetila 1 -metil-2-pirrolidinona tétraidrofurano metanol
temperatura ambiente Acetato de etila alumino hidreto de lítio
Por toda a seguinte descrição de tais processos é entendido que, onde apropriado, um grupo de proteção adequado será adicionado a, e subseqüentemente removido dos vários reagentes e intermediários em uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. A seqüência específica das reações descritas não é crítica. Para muitos dos compostos descritos a ordem das etapas de reação pode ser variada.
ou preparados de acordo com a literatura. A (3R)-8-Bromo-5-metoxicroman- 3-amina foi preparada de acordo com a WO 9511891, a 25 N-[(6S)-6-(Dibenzilamino)^^
propanamida foi preparada de acordo com o procedimento descrito na WO 9734883, a [(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-amina (J. Med. Chem 1989, 32, 779-783).
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não
limitantes.
Os materiais de partida foram preparados de acordo com as seguintes referências:
Outros materiais de partida usados foram disponíveis de fontes comerciais ou preparados de acordo com procedimentos da literatura.
Os materiais de partida são comercialmente disponíveis
Outros materiais de partida usados foram disponíveis de fontes comerciais ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura.
Exemplo 1
(i) acetato de (3R)-5-metóxi-N,N-dimetil-8-[(fenilsulfonil) amino] croman-3-amônio
<formula>formula see original document page 53</formula>
Trietilamina (26 μl, 0,18 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (3R)-5-metóxi-N3,N3-dimetilcromano-3?8-diamina (0,06 mmol) em acetonitrila/DMF (0,5 ml : 0,1 ml). Cloreto de benzenossulfonila (9 μl, 0,066 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O produto foi purificada pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (10 mg, 75 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,64 (d, 2 H), 7,50 - 7,59 (m, 1 H), 7,39 - 7,50 (m, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 3,72 - 3,94 (m, 4 H), 3,42 - 3,55 (m, 1 H), 2,74 - 2,91 (m, 1 H), 2,57 - 2,72 (m, 1 H), 2,41 - 2,56 (m, 1 H), 2,35 (s, 6 H), 1,94 (s, 3 H). MS m/z M + H 363.
(ii) (3R)-8-Bromo-5-metóxi-N,N-dimetilcroman-3-amina
<formula>formula see original document page 53</formula>
Ácido acético (0,6 ml) foi adicionado a uma solução de (3R)- 8-bromo-5-metoxicroman~3-amina (2,5 g, 9,7 mmoles) e formaldeído (6,7 ml, 80 mmoles, solução a 37% em H2O) em MeOH (27 ml) na temperatura ambiente. A solução foi esfriada até 0°C e NaCNBH3 (3,1 g, 50 mmoles) foi adicionada em duas porções. Ácido acético (0,4 ml) foi adicionado de modo a atingir o pH 6 e a reação agitada por uma hora. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, solução 1 M aquosa de NaOH foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,9 g, 68 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,30 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,45 - 4,53 (m, 1 H), 3,83 - 3,94 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,89 - 3,00 (m, 1 H), 2,51 - 2,86 (m, 2 H), 2,37 - 2,46 (m, 6 H).
MS m/z M + H258.
(iü) (3R)-N8-(Difenilmetileno)-5-metóxi-N3,N3-
dimetilcromano-3,8-diamina
(3R)-8-Bromo-5-metóxi-N,N-dimetilcroman-3-amina (0,57 g, 2 mmoles), 1,1-difenilmetanimina (0,47 g, 2,6 mmoles), t-butóxido de sódio (0,29 g, 3 mmoles), éter 2,2'-bis(difenilfosfmo)difenílico (65 mg, 0,12 mmol), e Pd2(dba)3 foram carregados em um frasco de duas bocas de fundo redondo sob uma atmosfera de argônio. Tolueno anidro (8 ml) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 100° C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e o solvente foi evaporado. DMF foi adicionado ao resíduo e o produto foi isolado pela HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram reunidas, a acetonitrila foi evaporada sob pressão reduzida, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 2). As fases orgânicas foram combinadas e o solvente foi evaporado para produzir o composto do título (0,35 g , 45 %). MS m/z M + H387,6. (iv) (3R)-5-Metóxi-N^N3-dimetilcromano-3,8-diamina,
método A <formula>formula see original document page 55</formula>
Ácido clorídrico (3 ml, solução 1 M aquosa) foi adicionado a uma solução de (3R)-N8-(difenilmetileno)-5-metóxi-N3,N3-dimetil cromano- 3,8-diamina (0,35 g) em THF (10 ml) e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada e a solução foi lavada duas vezes com EtOAc/Heptano (50 : 50). A solução aquosa foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHzi DMSO-d6) δ ppm 11,37 (br. s., 1 H), 9,90 (br. s., 3 H), 7,27 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,50 - 4,59 (m, 1 H), 4,29 - 4,40 (m, 1 H), 3,01 - 3,13 (m, 1 H), 2,86 - 2,97 (m, 1 H), 2,77 (s, 6 H).
MS m/z: M +H 223.
Exemplo 2
(i) acetato de (3R)-8-{[(4-Clorofenil)sulfonil]amino}-5- metóxi-N,N-dimetilcroman-3-amônio
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 1 (i) e foi isolado em 18 mg (52 %) rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,58 - 7,63 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 3,85 - 3,94 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,46 - 3,57 (m, 1 H), 2,76 - 2,88 (m, 1 H), 2,54 - 2,63 (m, 1 H), 2,42 - 2,53 (m, 1 H), 2,37 (s, 6 H), 1,95 (s, 3 Η). MS m/z M - H 395, M + H 397.
Exemplo 3
(i) 3-Bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- 2H-cromen~8-il]benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 1 (i) e foi isolado em 23 mg (58 %) rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,76 (t, 1 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 6,36 (t, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 3,85 - 3,94 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,40 - 3,50 (m, 1 H), 2,76 - 2,88 (m, 1 H), 2,48 - 2,55 (m, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 1 H), 2,33 (s, 6 H), 1,5 (s, 3 H). MS m/z M - 1 439, 441, M + H 441, 443.
Exemplo 4
(i) N-[(3R)-3-(Dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen- 8-il]bifenil-4~sulfonamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 1 (i) e foi isolado em 14 mg (36 %) rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,58 - 7,75 (m, 6 H), 7,46 (t, 2 H), 7,35 - 7,43 (m, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 3,83 - 3,92 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 2,67 - 2,81 (m, 1 H), 2,27 - 2,43 (m, 2 H), 2,16 (s, 6 H). MS m/z M + H 439, M - H 437.
Exemplo 5
(i) N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3?4-diidro-2H-cromen- 8~il]-2-metóxi-4-metilbenzenossulfonamida
A uma solução de cloreto de 2-metóxi-4-metilbenzeno- sulfonila (22 mg, 0,10 mmol) em N-metilpirrolidina (200 μl) foi adicionada uma solução de (3R)-5-metóxi-N3,N3-dimetilcromano-3,8-diamina (22 mg, 0,10 mmol) em N-metilpirrolidina (200 μl) e trietilamina (42 μl, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob vácuo. O produto bruto foi purificado usando primeiro resina tósica (65) sustentada por polímero, carregando como um solução em metanol (500 μl) seguido pela lavagem com metanol em excesso (2,0 ml) e finalmente eluindo com solução 1 M de amônia em metanol (1,0 ml). O metanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi ainda purificado usando a HPLC preparativa de fase reversa para dar o produto mencionado (19,7mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 2,86 - 2,82 (m, 1H), 2,55 - 2,49 (m, 1H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 6H). MS m/z (APCI+) M + H407.
(ii) (3R)-5-metóxi-N3,N3-dimetilcromano-3,8-diamina, método B
A uma solução de [(3R)-8-bromo-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-3 -il] dimetilamina (4,00 g, 14,0 mmoles) (Exemplo 1 (ii)) em dimetilformamida (20,0 ml) em um recipiente de autoclave foi adicionada uma solução aquosa de amônia concentrada (20 ml) e pó de cobre (1,06 g, 16,7 mmoles). O recipiente foi depois selado e a reação foi aquecida a 110°C por 18 horas com agitação. Depois que a mesma esfriou até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio (30 ml) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com um solução saturada de cloreto de amônio (100 ml) seguidas por uma solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) e foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo (3,05 g). A presença do composto do título foi confirmada pela LC/MS (pureza >95%) e o material bruto foi usado imediatamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 6,41 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 3,72 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,75 (ddd, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,26 (s, 6H). MS m/z (APCI+) M + H 223.
Exemplos 6 a 24
Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 5 (i)
<table>table see original document page 58</column></row><table> 10 7-Cloro-N-[(3R) -3- ^dimetil-amino)-5- netóxi -3,4-diidro-2H- ;romen-8-il]-2,l,3- oenzoxadiazol-4- sulfonamida 139 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,27 [m, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,07 (s, 6H). 11 N-[(3R)-3- (dimetilamino)-5- metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-3- (trifluorometóxi)benze ao-sulfonamida 447 9,50 (s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,81 - 3,76 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 2,59, 2,49 (m, 1H), 2,33 -2,25 (m, 1H), 2,15 (s, 6H) 12 N-[(3R)-3- (dimetilamino) - 5 - metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,3- diidro-1,4- òenzodioxino-6- sulfonamida 421 9,06 (s, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 4H), 3,94 - 3,91 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,36 - 3,31 (m, 1H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,19 (s, 6H). 13 3-(2-Cloro-fenóxi)-N- [(3R)-3-(dimetil- amino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il] benzeno-sulfonamida 489 9,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,37 - 3,35 (m, 1H), 2,80 - 2,74 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,36 - 2,31 (m, 1H), 2,17 (s, 6H). 14 4,5-dicloro-N-[(3R)-3- (dimetilamino)-5- metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-2- sulfonamida 437 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 - 3,47 (m, 1H), 2,90 - 2,88 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 1H), 2,21 (s, 6H) 15 N-[(3R)-3- (dimetilamino)-5- metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-(l- naftil)etano- sulfonamida 441 8,99 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 3H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 2,58 - 2,49 (m, 1H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,09 (s, 6H). 16 4-Cloro-N-[(3R)-3~ (dimetil amino) - 5 - metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno 1 -sulfonamida 447 9,60 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,36 - 3,31 (m, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,87 - 1,78 (m, 1H). 17 4'-ciano-N-[(3R)-3- (dimetilamino)- 5 - metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-l,r- bifenil-2-sulfonamida 464 8,89 (s, 1H), 7,79 (d, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,39 - 3,33 (m, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 1H), 2,57 - 2,49 (m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,17 (s, 6H). <table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplos 25 a 167
Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 5 (i)
<table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> fenilsulfonil)tiofeno-2-sulfonamida 52 517 [ sí-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro~2H-cromen-8-il]-5- l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-illtiofeno-2-sulfonamida 53 388 ; ( >-ciano-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H~ ;romen-8-il]benzenossulfonamida 54 U5 5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- ;romen-8-iíl-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida 55 363 S[-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- l]benzeno -sulfonamida 56 382 M- [(3R)-3 -(dimetilamino)- 5 -metóxi -3 ;4-diidro-2H-cromen-8 -il] - 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida 57 367 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-l- metil-1 H-imidazol-4- sulfonamí da 58 436 K-[(3R)-3-(dimetilarnino)-5-metóxi-3í4-diidro-2H-cromen-8-il]-5- isoxazol-3-iltiofeno-2-sulfonamida 59 427 3-({[(3R)-3-(dimetilamino)"5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il] amino}sulfonil)tiofeno-2-carboxilato de metil 60 455 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-4- fenoxibenzeno ssulfonami da 61 499 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]- 3,5-bis -(trifluorometíl)b enzenossulfonamida 62 431 2,6-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetil amino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]benzenossulfonamida 63 399 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]- 2,6-difluorobenzenossulfonamida 64 422 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-ü]-2- metii-5-nitrobenzenossulfonamida 65 433 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-4- terc-pentilbenzenossulfonamida 66 453 N- [(3 R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8 -ü] - 3,4,5-trimetoxibenzenossulfonamida 67 377 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-3- metil -benzenossulfonamida 68 447 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-2- (tri-fluorometóxi)benzenossulfonamida 69 459 4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-ill-2-fluorobenzenossulfonamida 70 422 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-2- metil-4-nitrobenzenossulfonamida 71 397 3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)"5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]benzenossulfonamida 72 415 2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-dndro-2H- cromen-8-il]-4-fluorobenzenossulfonamida 73 415 3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-dndro-2H- cromen-8-il]-4-fluorobenzenossulfonamida 74 465 2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-dudro-2H- cromen-8-il]-4-(trifluorometil)benzeno-sulfonamida 75 377 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-l- fenil-metanossulfonamida 76 399 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3;4-dndro-2H-cromen-8-il]- <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> 151 403 5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- :romen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida 152 411 2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- ^romen-8-ill-6-metilbenzenossulfonamida 153 431 3,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetil-amino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-illbenzenossulfonamida 154 431 3;5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetil-amino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-illbenzenossulfonamida 155 514 4-(3-Cloro-2-cianofenóxi)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-illbenzeno-sulfonamida 156 447 5-bromo-N-[(3R)-3-(dímetilamino)-5-metóxi-3>4-diidro-2H- cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida 157 405 N"[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-4·- isopropilbenzenossulfonamida 158 481 4-bromo-5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- 2H-cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida 159 427 5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-ill-2-metoxibenzenossulfonamida 160 381 NÍ-[(3R)-3-(dimetilamino)-5~metóxi-354-diidro-2H-cromen-8-il]-3- fluorobenzenossulfonamida 161 454 N-[2-Cloro-4-({[(3R)-3-(dimetil-amino)-5-metóxi~3,4-diidro-2H- cromen-8-illamino} sulfonil)fenill acetamida 162 445 2,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetil-amino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-5-metilbenzeno-sulfonamida 163 432 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3;4-diidro-2H-cromen-8-il]-2- oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolino-6-sulfonamida 164 445 2,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetil-ammo)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-ill-6-metilbenzeno-sulfonamida 165 399 N-[(3R)-3-(dimetüamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]- 3,4-difluorobenzenossulfonamida 166 377 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-dndro-2H-cromen-8-il]-2- metil-benzenossulfonamida 167 489 N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]-4- iodobenzenossulfonamida
Exemplo 168
(i) 3-Cloro-N-[(3R)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-il-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il]-4-metilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula> (3R)-5-Metóxi-3-pirrolidin-l-ilcroman-8-amina (50 mg, 0,20 mmol) e cloreto de 3-cloro-4-metilbenzenossulfonila (40 mg, 0,18 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 ml) e DIPEA (0,5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) para dar um sólido (40 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,70 (1 H, d) 7,44 (1 H, dd) 7,30 (1 H, d) 7,22 (1 H, d) 6,54 (1 H, s) 6,39 (1 H, d) 4,10 - 4,16 (1 H, m) 3,80 (s, 3 H) 3,39 - 3,45 (1 H, m) 2,84 - 2,91 (1 H, m) 2,56 - 2,69 (4 H, m) 2,39 (3 H, s) 2,28 - 2,36 (2 H, m) 1,77 - 1,83 (4 H, m); ESI-MS m/z M + H 437, 439.
(ii) l-[(3R)-8-Bromo-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3- il]pirrolidina
<formula>formula see original document page 67</formula>
(3R)-8-Bromo-5-metoxicroman-3-amina (6,0 g, 20 mmoles), 1,4-dibromobutano ( 4,9 ml, 41 mmoles) e DIPEA (10 ml) foram dissolvidos em DMF (50 ml). A mistura foi aquecida a 60°C por 10 horas. Hidrogeno carbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi extraída com ácido clorídrico (1 M). Hidróxido de sódio aquoso (2 M) foi adicionado à fase aquosa até que o pH básico fosse atingido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) para dar um sólido (4,0 g, 65%). EI-MS m/z M + H 312,314.
(iii) (3 R)-N-(Difeniílicometileno)-5 -metóxi-3 -pirrolidin-1 - ilcroman-8-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
1-[(3R)-8-Bromo-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3- il]pirrolidina (1,3 g, 4,2 mmoles), 1,1-difenilmetanimina (0,76 g, 4,2 mmoles), éter bis(2-difenilfosfinofenila) (0,11 g, 0,12 mmol) e t-butóxido de sódio (1,3 g, 13 mmoles) foram misturados em tolueno (20 ml) sob atmosfera de argônio e a mistura foi aquecida a 100°C por 2 horas e depois deixada na temperatura ambiente durante a noite. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso (x 3), secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) para dar um óleo (1,4 g, 84%). API-MS m/z, M + H 413, 415.
(iv) (3R)-5-Metóxi-3-pirrolidin-l-ilcroman-8-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
3R)-N-(Difenilmetileno)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-ilcroman-8- amina (1,4 g, 3,4 mmoles) foi dissolvidos em THF (20 ml). Ácido clorídrico (1 M, 6 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água (10 ml) e ácido clorídrico (1 M, 3 ml) foram adicionados e a fase aquosa foi lavada com heptano e EtOAc. Hidróxido de sódio aquoso (5 M) foi adicionado à fase aquosa até que o pH básico fosse atingido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atinaindo de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (3 %) para dar um sólido (0,6 g, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,54 (1 H, d) 6,29 (1 H, d) 4,43 - 4,49 (1 H9 m) 3,78 - 3,85 (1 H, m) 3,76 (3 H, s) 3,47 (2 H, br. s.) 2,99 - 3,06 (1 H, m) 2,49 - 2,79 (6 H, m) 1,79 - 1,89 (4 H, m); ESI-MS m/z M + H 249.
Exemplo 169
5 -Cloro-N- [(3R)-5-metóxi-3 -pirrolidin-1 -il-3,4-diidro-2H-
cromen-8-il]naftaleno-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado usando o método no Exemplo 168 (i) para dar um sólido (40 mg, 50 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,28 (1 H, d) 8,11 (1 H, d) 7,81 - 7,86 (2 H, m) 7,73 (1 H, d) 7,49 - 7,54 (1 H, m) 7,23 (1 H, d) 6,48 (1 H, d) 3,76 (3 H, s) 3,58 - 3,63 (1 H, m) 3,00 - 3,06 (1 H, m) 2,61 - 2,69 (1 H, m) 2,32 - 2,38 (4 H, m) 2,10 - 2,19 (1 H, m) 1,64 - 1,72 (5 H, m); ESI-MS m/z M + H 473, 475. 6
Exemplo 170
(i) acetato de (2S)-5-{[(3-Bromofenil)sulfonil]amino}-N,N- dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amônio
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução 10 M de KOH (0,25 ml, 2,5 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de 3-bromo-N-[(3-bromofenil)sulfonil]-N-[(6S)- 6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaflalen-l-il]benzenossulfonamida bruto (0,094 mmol) em MeOHTH2O (1 ml : 1 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 50°C por duas horas. O solvente foi evaporado, solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (x 4). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas. O produto foi purificado pela HPLC preparativa produzindo o composto do título que foi obtido como um sólido (21 mg, 54%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 7,61 - 7,69 (m, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 6,99 - 7,13 (m, 2 H), 6,76 - 6,86 (m, 1 H), 3,10 - 15 3,30 (m, 2 H), 2,83 - 3,03 (m, 2 H), 2,75 (s, 6 H), 2,49 - 2,66 (m, 1 H), 2,13 - 2,26 (m, 1 H), 1,87 - 1,97 (s, 3 H), 1,53 - 1,67 (m, 1 H). MS m/z M + H 409, 411, M- 1 407, 409.
(ii) N-[(6S)-6-Amino-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]-2-hidróxi- 2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 70</formula> Um frasco de duas bocas de fundo redondo equipado com um condensador foi carregado com N-[(6S)-6-(dibenzilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-2-hidróxi-2-metilpropanamida (747 mg, 1,7 mmol) e formiato de amônio (3,8 g, 60 mmoles). MeOH (25 ml) foi adicionado, o frasco foi fluxada com N2 e 10 % de Pd em carbono (75 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50° C sob agitação vigorosa durante a noite. A mistura de reação foi esfriada, o sólido foi separado por filtração em Celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com Na2CO3 1 M aquoso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z M + H 249, M - H 247.
(iii) N-[(6S)-6-(Dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaflalen-l-il]- 2-hidróxi-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Cianoboroidreto de sódio (0,53g, 8,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de N-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetraidronaflalen-l-il]-2-hidróxi-2- metilpropanamida bruto (0,42 g, 1,7 mmol) e formaldeído (33 % em água, 1,1 ml, 14 mmoles) em MeOH (5 ml) a O0 C. AcOH (60 μΐ) foi adicionado e a reação agitada a 0o C por duas horas. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, solução 1 M aquosa de Na2CO3 foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 4). Salmoura foi adicionada à fase aquosa que foi extraída com EtOAc adicional (x 2). As fases orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (3%) para produzir o composto do título (370 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,45 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 2,94 - 3,06 (m, 1 H), 2,71 - 2,91 (m, 2 H), 2,51 - 2,70 (m, 2 H), 2,37 (s, 6 H), 2,13 - 2,27 (m, 1 H), 1,54 - 1,71 (m, 1 H), 1,47 (s, 6 H). MS m/z M + H 277, M - H 275.
(iv) cloridreto de (6S)-N6,N6~Dimetil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1,6-diamônio
<formula>formula see original document page 72</formula>
Ácido clorídrico concentrado (1,2 ml) foi adicionado a uma solução de N-[(6S)-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]-2-hidróxi- 2-metilpropanamida (26 mg, 0,094 mmol) em EtOH/água (1 ml : 0,8 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite e os solventes evaporados sob pressão reduzida. O sólido foi absorvido em acetonitrila e despojado para produzir o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
(v) 3-Bromo-N-[(3-bromofenil)sulfonil]-N-[(6S)-6- (dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l~il]benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
Cloreto de 3-Bromobenzenossulfonila (0,2 mmol, 34 μl) foi adicionado a uma suspensão de cloridreto de (6S)-N6,Nõ-dimetil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1,6-diamônio bruto (0,094 mmol) e trietilamina (0,4 mmol, 58 μl) em acetonitrila/DMF (1 ml : 0,15 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o 3-bromo-N-[(3-bromofenil)sulfonil]-N-[(6S)-6- (dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS m/z M + H 629. Exemplo 171
(i) N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-
tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução 10 M aquosa de KOH (10 ml) foi adicionada a
uma solução de N-[(6S)-4-bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-
l-il]-N-(fenilsulfonÍl)benzenossulfonamida bruto ( 0,09 mmol) em MeOH (15
ml). A reação foi agitada por três horas a 50° C9 esfriada até a temperatura
ambiente e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. Uma solução 1 M
de NaHCO3 foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As
fases orgânicas foram combinadas e o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida. O produto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o
composto do título como um sólido (51 mg, 25 %). 1H RMN (400 MHz,
CD3CN) δ ppm 7,66 (d, 2 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 7,47 (t, 2 H), 7,28 (d, 1 H),
6,83 (d, 1 H), 2,78 - 2,95 (m, 2 H), 2,38 - 2,67 (m, 3 H), 2,28 - 2,37 (m, 1 H),
2,26 (s, 6 H), 1,82 - 1,91 (m, 1 H), 1,22 - 1,30 (m, 1 H). MS m/z M + H 409,
411 M-H407, 409.
(ü) N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-
tetraidronaflalen-1 -il]-2-hidróxi-2-metilpropanamida <formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de Br2 (1,1 mmol, 57 μl) em AcOH (5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de N-[(6S)-6-(dimetilamino)-5,6,7,8- tetraidronaítalen-l-il]-2-hidróxi-2-metilpropanamida (300 mg, 1,08 mmol) em AcOH (10 ml). A reação foi agitada por duas horas, Br2 adicional (0,1 mmol) foi adicionado e a reação agitada por mais quatro horas. A reação foi extinta com tiossulfato de sódio e o solvente foi evaporado. Água foi adicionada e a solução aquosa foi extraída duas vezes diclorometano (x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado para produzir o produto bruto. MS m/z M + H 355, 357, M - H 353, 355.
(iii) dicloreto de (6S)-4-Bromo-N6,N6-dimetil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1,6-diamônio
<formula>formula see original document page 74</formula>
N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2~hidróxi-2-metilpropanamida foi submetida a refluxo por quatro horas em HCl (8 ml, 10 M em H2O), água (8 ml) e MeOH (5 ml). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o composto do título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,37 (br. s., 1 H), 9,90 (br. s., 3 H), 7,27 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,50 - 4,59 (m, 1 H), 4,29 - 4,40 (m, 1 H), 3,01 - 3,13 (m, 1 H), 2,86 - 2,97 (m, 1 H), 2,77 (s, 6 H). MS m/z M + H 269, 271.
(iv) N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida <formula>formula see original document page 75</formula>
Cloreto de benzenossuifonila (1,5 mmol, 189 μΐ foi adicionado em duas porções a uma solução de dicloreto de (6S)-4-bromo-N6,Nó-dimetil- 5,6,7,84etraidronaftaleno-l,6-diamônio (0,5 mmol) e trietilamina (5 mmoles, 721 μl) em acetonitrila/diclorometano (4 ml : 2 ml) na temperatura ambiente.
A reação foi agitada durante a noite e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o composto do título que foi usado sem purificação. MS m/z M + H 549, 551.
Exemplo 172
(i)N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -3 -cloro-4-fluorobenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o mesmo procedimento como Exemplo 171 (i). O composto do título foi isolado em 115 mg (50%) rendimento.
1H RMN (600 MHz5 DMSOd6) δ ppm 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 2,72 - 2,84 (m, 2 H), 2,51 - 2,65 (m, 2 H), 2,35 - 2,46 (m, 1 H), 2,30 (s, 6 H), 1,85 - 1,90 (m, 1 H), 1,29 - 1,42 (m, 1H).
MS m/z M + H 463, M - H 463.
(ü) N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-3-cloro-N-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-4- fluorobenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
Cloreto de 3-cloro-4~fluorobenzenossulfonila (2 mmol, 286 μl) foi adicionado em duas porções a uma solução de dicloreto de (6S)-4-bromo- N6,N6-dimetil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1,6-diamônio e trietilamina (5 mmoles, 721 μ) em acetonitrila/diclorometano (4 ml : 2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o composto do título bruto que foi usado sem purificação. MS m/z M + H 655, M - H 653.
Exemplo 173
(i)4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -2-etilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de cloreto de 4-bromo-2-etilbenzenossulfonila (28 mg, 0,10 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (200 μl) foi adicionada uma solução de (6S)-4-metóxi-N6,N6-dimetil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l,6- diamina (20 mg, 0,10 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (200 μl) e trietilamina (42 μl, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob vácuo. O produto bruto foi purificado usando primeiro resina tósica (65) sustentada por polímero, carregando como um solução em metanol (500 μl) seguido pela lavagem com metanol em excesso (2,0 ml) e finalmente eluindo com solução 1 M de amônia em metanol (1,0 ml). O metanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi ainda purificado usando a HPLC preparativa para dar o produto mencionado (16,5 mg).
1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 7,68 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 2,82 - 2,64 (m, 3H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,87 - 1,82 (m, 1H), 1,27 - 1,22 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).
MS m/z (APCI+) M + H 467 e 469
(ii) [(2S)-8-Metóxi-1,2,3,4~tetraidro-naftalen-2-il]-dimetil- amina
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de [(2S)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2- il]-amina (8,0 g, 37,0 mmoles) em metanol (100 ml) foi adicionado formaldeído aquoso (37 %, 22 ml, 300 mmoles) e ácido acético (10 ml). A esta mistura foi adicionado cianoboroidreto de sódio (19,0 g, 200 mmoles) em porções mantendo a temperatura abaixo de 40°C. A mesma foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (50 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2 M, 50 ml) seguido pela extração da camada aquosa com acetato de etila (3 χ 30 mi). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, filtrada e solvente removido sob vácuo. O formaldeído em excesso foi removido pelo uso de Resina de SCX (carregando como um solução em metanol e a resina foi completamente lavada com metanol, o produto foi eluído com amônia em metanol 1 M e evaporado sob vácuo até a secura). O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, 2,5% de metanol em diclorometano) para dar o composto mencionado como um óleo (7,30 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,81 (s, 3Η), 3,03 - 2,97 (m, 1Η), 2,88 - 2,80 (m, 2Η), 2,59 - 2,52 (m, 1Η), 2,48 - 2,41 (m, 1Η), 2,38 (s, 6Η), 2,10 - 2,05 (m, 1Η), 1,57 (ddd, 1Η).
(iii) (2S)-5-Bromo-8-metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4- tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de [(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2~ il]-dimetil-amina (5,61 g, 23,21 mmoles) em ácido acético (145 ml) foi adicionado acetato de sódio (5,71 g, 69,63 mmoles) e a mesma foi agitada na temperatura ambiente até que a maior parte do acetato de sódio dissolveu. Uma solução de bromo (3,90 g, 1,26 ml, 24,37 mmoles) em ácido acético foi adicionada às gotas em um período de 6 horas. O precipitado branco formado foi separado por filtração e lavado com água seguido pela Et2O. O mesmo foi secado sob vácuo para dar o sal de HBr do composto do título (8,14 g) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 3,00 - 2,95 (m, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,54 - 2,42 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H).
(iv) (6S)-4-metóxi-N6,N6-dimetil-5,6,7,8-tetraidronaflaleno- 1,6-diamina, método A
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de [(2S)-5-bromo-8-metóxi-l, 2,3,4- tetraidronaftalen-2-il]dimetilamina (6,25 g, 22,0 mmoles) em dimetil- formamida (31,0 ml) em um recipiente de autoclave foi adicionada uma solução aquosa de amônia concentrado (31,0 ml) e pó de cobre (1,68 g, 26,4 mmoles). O recipiente foi depois selado e a reação foi aquecida a 110°C por 18 horas com agitação. Depois que a mesma esfriou na temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio (70 ml) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com um solução saturada de cloreto de amônio (100 ml) seguida por uma solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) e foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo (4,78 g). A presença do composto do título foi confirmada pela LC/MS (pureza >95 %) e o material bruto foi usado
imediatamente na etapa seguinte.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,58 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,04 - 2,99 (d, 1H), 2,67 - 2,41 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,18 - 2,13 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H). MS m/z (APCI+) M + H 221
(üi) (2S)-8-Metóxi-N,N-dimetil-5-nitro-l,2,3,4-
tetraidronaftalen-2-amina
A uma solução esfriada (0o C) de [(2S>8-metóxi-l,2,3,4- tetraidro-naftalen~2-il]-dimetil-amina (0,495 g, 2,40 mmoles) em ácido trifluoroacético (14,5 ml) foi adicionado nitrato de sódio (0,205 g, 2,40 mmoles) em porções e a mesma foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mesma foi trabalhada pela neutralização com solução aquosa de amônio até pH = IOea solução aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob vácuo. O óleo marrom bruto foi primeiro triturado com éter dietílico e o resíduo sólido foi descartado. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, 5 % metanol em diclorometano) para dar o composto do título (412 mg, 68,6 % de rendimento) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, J - 9,0 Hzj IH), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1Η), 3,91 (s, 3H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,11 - 3,07 (m, 1H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 1H). m/z (APCI+) 251 (M + H)+
(iv) (6S)-4-metóxi-N6,N6-dimetil-5)6,7,8-tetraidronaftaleno- 1,6-diamina, Método B
A uma solução de (2S)-8-metóxi-N,N-dimetil-5-nitro-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-amina (0,100 g, 0,40 mmoles) em etanol (2,5 ml) foi adicionado paládio em carbono (10%, 12 mg). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (4 bars) por 18 horas. A mesma foi trabalhada por filtração através de uma almofada de Celite® e a mesma foi lavada completamente com etanol em excesso. O solvente do filtrado foi removido sob vácuo para dar o produto bruto como um óleo (79 mg). Nenhuma outra purificação foi feita. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 6,58 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,04 - 2,99 (d, 1H), 2,67 - 2,41 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,18 - 2,13 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H). m/z (APCI+) 221 (M + H)+
Exemplos 174 a 194
Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 173 (i)
<table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
Exemplos 195 a 311
Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 173 (i)
<table>table see original document page 83</column></row><table> 209 1-67 Il ^-[(6S)-6-(dimetilamino)-4~metóxi"5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- 1] -4' -metóxi-1,1' -bifenil-3 -sulfonamida 210 325 Sf-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi~5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- l]ciclopropano-sulfonamida 211 429 V- [(6 S) - 6 -(dimeti lamino) -4-metóx i- 5,6,7,8 -tetrai dronaftalen-1 - l]-4-fluoronaftaleno-1-sulfonamida 212 397 \í-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- l]-3,5-difluorobenzeno-sulfonamida 213 409 N"-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- Ll]-3-fluoro-4-metóxi-benzenosulfonamida 214 529 1 - [3 -Cloro-5 -(trifluorometil)piridin-2-il] -N- [(6 S)-6- (dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]-lH- pirrol-2-sulfonamida 215 502 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il]-5-[5-(trifluorometil) isoxazol-3-il]tiofeno-2-sulfonamida 216 415 N- [(6 S) - 6- (dimetilamino)-4-metóxi - 5,6,7,8 -tetraidronaftalen-1 - il]-2,4,6-trifluoro-benzenossulfonamida 217 434 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il]-5-isoxazol-5-iltiofeno-2-sulfonamida 218 420 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- ill-1 -(3-nitrofenil) metanos sulfonamida 219 447 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il]-2-fluoro-5-(trifluoro-metil)benzenossulfonamida 220 459 2,3 -dicloro -N- [(6 S)-6 -(dimetilamino) -4-metóxi- 5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-4-metoxibenzenossulfonamida 221 375 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il] -4-metilbenzeno-sulfonamida 222 454 5-(dimetilamino)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-1 -sulfonamida 223 406 N-[(6S)-6-(dimetilamÍno)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- ill-2-nitrobenzenos-sulfonamida 224 406 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetrai dronaftalen-1 - il] -4-nitrobenzeno-sulfonamida 225 361 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il] benzeno s sulfonamida 226 451 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- ü] -3,4,5 -trimetóxi-benzenossulfonamida 227 375 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il] -1 -fenilmetano-sulfonamida 228 379 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il]-4-fluorobenzeno-sulfonamida 229 403 N- [(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - ill-4-isopropilbenzeno-sulfonamida 230 487 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il]-4-iodobenzeno-sulfonamida 231 479 3-bromo-5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen- 1 -ill tiofeno-2-sulfonamida 232 417 4-terc-butil-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-benzenossulfonamida 233 391 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> il] tio feno -3 - sulfo namida 307 431 2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-4,5-difluoro benzenos sulfo namida 308 439 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-L il]-4-(metilsulfonil) benzenossulfonamida 309 431 4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2,5-difluoro benzenossulfonamida 310 437 K-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il] -1,1'-bifenil-4-sulfonamida 311 405 N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l- il]-2-metóxi-4-metil-benzenossulfonamida
Exemplo 312
(i) N-[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5s6,7s8-tetraidronaftaIen- 1 -il]piridino-3-sulfonamida
(6S)-4-Metóxi-6-pirrolidin-L·il-5ϊ6,7,8-tetraidronaftalen-l- amina (60 mg, 0,24 mmol) e piridino-3-sulfonilcloreto (42 mg, 0,25 mmol) foram colocados em suspensão em diclorometano (4 mi) e piridina (0,15 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. O produto foi extraído de frações de LC usando clorofórmio para dar um sólido (74 mg, 80 %),1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,80 (1
H, dd) 8,74 (1 H, d) 7,95 - 8,00 (1 H, m) 7,60 (1 H, dd) 6,63 - 6,70 (2 H, m) 3,71 - 3,74 (3 H, m) 2,80 (1 H, dd) 2,16 - 2,40 (4 H, m) 1,80 - 1,90 (1 H, m)
I,63 - 1,70 (4 H, m) 1,19 - 1,35 (1 H, m), m/z M + H 388, M - H 386.
(ii) l-[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]pirrolidina<formula>formula see original document page 88</formula>
Cloreto de (2S)-8-Metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amônio
(21,3 g, 100 mmoles) e 1,4-dibromobutano foram colocados em suspensão em DMF (200 ml), DIPEA (45 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi vertida em gelo/ água saturada com hidrogeno carbonato de sódio e extraída com EtOAc (x 5). As camadas orgânicas combinadas foram extraída com ácido clorídrico 1 Μ. A camada ácida foi tratada com hidróxido de sódio aquoso 5 M até o pH fosse básico e o produto foi reextraído da camada aquosa com EtOAc. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O produto foi isolado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (3%) produzindo 6,5 g, 28 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,04 (1 H, t) 6,72 (1 H, d) 6,65 (1 H, d) 3,75 (3 H, s) 2,47 - 2,92 (7 H, m) 2,27 - 2,44 (2 H, m) 1,96 - 2,06 (1 H, m) 1,62 - 1,73 (4 H, m) 1,45 - 1,56 (1 H, m), MS m/z M + H 232
(iii) l-[(2S)-5-Bromo-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2- il]pirrolidina
<formula>formula see original document page 89</formula>
1-[(2S)-8-Metóxi-1,2,3,4-tetraidronaflalen-2-il]pirrolidina (Exemplo 312 (ii)) (3,08 g, 13,3 mmoles) e acetato de sódio (3,3 g, 40 mmoles) foram dissolvidos em ácido acético (80 ml). Bromo (0,69 ml, 13,3 ml) dissolvido em ácido acético (40 ml) foi adicionado às gotas à mistura em 5 horas. O solvente foi removido a vácuo e diclorometano foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com NaOH 5 M (aq) seguida pela salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) produzindo um óleo (2,41 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,36 (1 H, d) 6,75 (1 H, d) 3,73 - 3,79 (3 H, m) 2,84 (1 H, dd) 2,75 (1 H, dt) 2,44 - 2,63 (6 H, m) 2,28 - 2,38 (1 Η, m) 1,97 - 2,07 (1 Η, m) 1,64 - 1,73 (4 H5 m) 1,54 - 1,64 (1 Η, m), MS m/z M + H 310, 312.
(iv) (6S)-N-(Difenilmetileno)-4-metóxi-6-pirrolidin-1-il- 5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-amina
<formula>formula see original document page 90</formula>
l-[(2S)-5-Bromo-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2- il]pirrolidina (2,4 g, 7,7 mmoles), difenilmetanimina (1,54 g, 8,5 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládío(0) (0,18 g, 0,2 mol), éter de bis(2- difenilfosfinofenila) (0,21 g, 0,4 mmol) e t-butóxido de sódio (2,2 g, 2,3 mmoles) foram misturados em tolueno (40 ml) sob atmosfera de argônio e aquecidos a 100°C por 3 horas. EtOAc e hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, secada em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) produzindo 2,0 g (63%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,62 - 7,67 (2 H, m) 7,41 - 7,54 (3 H, m) 7,29 - 7,36 (3 H, m) 7,07 - 7,15 (2 H, m) 6,46 (1 H, d) 6,16 (1 H, d) 3,61 - 3,66 (3 H, m) 2,71 - 2,90 (2 H, m) 2,24 - 2,45 (4 H, m) 1,99 - 2,09 (1 H, m) 1,64 - 1,73 (4 H, m) 1,42 - 1,55 (1 H, m), MS m/z M + H 411
(v) (6S)-4-Metóxi-6-pirrolidÍn-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - amina
<formula>formula see original document page 90</formula>
(6S)-N-(Difenilmetileno)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -amina (1,9 g, 4,6 mmoles) foi dissolvido em THF (40 ml) e ácido clorídrico 1 M (15 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante a noite. A mistura de reação foi lavada com heptano seguida pela EtOAc. A fase aquosa foi feita básica com hidróxido de sódio aquoso 5 M e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) produzindo um sólido (1,1 g, 99%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,52 (1 H, d) 6,42 (1 H, d) 4,25 (2 H, s) 3,63 (3 Hj s) 2,84 (1 H, dd) 2,46 - 2,62 (5 H, m) 2,20 - 2,39 (3 H, m) 2,00 - 2,08 (1 Ha m) 1,65 - 1,72 (4 H, m) 1,44 - 1,55 (1 H, m), MS APPI+ M + H 247
Exemplo 313
3,5-Dicloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
O produto foi preparado usando o mesmo método como no Exemplo 312 (i) e isolado como um sólido (74 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (1 H, t) 7,56 (2 H, d) 6,69 (1 H, d) 6,64 (1 H5 d) 3,73 (3 H, s) 2,83 (1 H, dd) 2,52 - 2,63 (5 H, m) 2,23 - 2,43 (3 H, m) 1,85 - 1,95 (1 H, m) 1,64 - 1,73 (4 H, m) 1,28 - 1,41 (1 H9 m), MS m/z M + H 455, 457; M-H 453, 455.
Exemplo 314
N-[(6S)-4-Metóxi-6-pirrolÍdin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - il]quinolino-8-sulfonamida
O produto foi preparado usando o mesmo método como no Exemplo 312 (i) e isolado como um sólido (44 mg, 50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,14 (1 H, dd) 8,91 (1 H, s) 8,59 (1 H, dd) 8,30 (1 H, dd) 8,16 (1 H, dd) 7,77 (1 H, dd) 7,69 (1 H, t) 6,46 (1 H, d) 6,30 (1 H, d) 3,63 (3 H, s) 2,68 - 2,80 (2 H, m) 2,41 - 2,48 (4 H9 m) 2,25 - 2,36 (1 H, m) 2,12 - 2,22 (1 H, m) 1,79 - 1,90 (1 H, m) 1,60 - 1,68 (4 H, m) 1,22 - 1,34 (1 H, m). MS m/z M + H 438; M - H 436 Exemplo 315
N-[(6S)-4-Metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - iljnaftaleno-1 -sulfonamida
O produto foi preparado usando o mesmo método como no Exemplo 312 (i) e isolado como um sólido (90 mg, 86 %). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8,58 - 8,63 (1 H, m) 8,13 (1 H, d) 8,06 (1 H, d) 7,92 - 7,97 (1 H, m) 7,57 - 7,63 (2 H, m) 7,47 (1 H, t) 6,67 (1 H, d) 6,46 (1 H, d) 6,19 (1 H, br. s.) 3,74 (3 H, s) 2,95 (1 H, dd) 2,60 (4 H, br. s.) 2,54 (1 H, dt) 2,21 - 2,35 (2 H, m) 2,07 - 2,15 (1 H, m) 1,86 - 1,93 (1 H, m) 1,79 (4 H, br. s.) MS m/z M + H 437; M-H 435.
Exemplo 316
(i) 4'-Cloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8-
tetraidronaftalen-1 -il]bifenil-2-sulfonamida <formula>formula see original document page 93</formula>
((2S)-5-{[(4'-Clorobifenil-2-il)sulfonil]amino}-8-metóxi- l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)carbamato de etila (125 mg, 0,24 mmol) e alumino hidreto de lítio (36 mg, 0,96 mmol) foram colocados em suspensão em THF (5 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo sob atmosfera de argônio por 2 horas. A mistura foi esfriada até na temperatura ambiente e cuidadosamente extinta com água. A mistura foi extraída com diclorometano (x 1). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificada pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3 %) produzindo o produto (73 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (1 H, dd) 7,62 (1 H, dt) 7,52 (1 H, dt) 7,28 - 7,40 (4 H, m) 6,50 (1 H, d) 6,43 (1 H, d) 3,73 (3 H, s) 3,07 (1 H, dd) 2,79 - 2,90 (1 H, m) 2,27 - 2,61 (6 H, m) 2,03 - 2,13 (1 H, m) 1,53 (1 H, nenhum) 1,50 - 1,64 (1 H, m) MS m/z M + H 457
(ii) N-{(2S)-5-[(Difenilmetileno)amino]-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaflalen-2-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 312 (iv) DANDO um sólido (3,0 g, 53%). MS m/z M + H 453.
(iii) N-[(2S)-5-amino-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]- 2,2,2-trifluoroacetamida <formula>formula see original document page 94</formula>
N-{(2S)-5-[(Difenilmetileno)amino]-8-metóxi-1,2,3,4-tetra- idronaftalen-2-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (3,0 g, 6,7 mmoles) foi dissolvido em THF (50 ml) e ácido clorídrico (1 M, 22 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e os remanescentes foram neutralizados com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura foi extraída com EtOAc (x 2), diclorometano (x 2) e clorofórmio (x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) produzindo um sólido (1,1 g, 55%). MS m/z M + H 289
(iv) N-[(6S)-6-Amino-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]- 4'-clorobifenil-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 94</formula>
N-[(2S)-5-Amino-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]- 2,2,2-trifluoroacetamida (280 mg, 0,97 mmol) e cloreto de 4'-clorobifenil-2- sulfoníla (280 mg, 0,97 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (6 ml). Piridina (0,35 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 M (x 2) e solução saturado aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2 M, 3 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, acidificada com ácido clorídrico, e feita básica com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (x 2) e purificada pela cromatografia de coluna em sílica. O produto foi isolado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) para dar o composto do título (30%). m/z ES+ M + H 443.
(v) ((2S)-5-{[(4'-Clorobifenil-2-il)sulfonil]amino}-8-metóxi- l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)carbamato de etila
<formula>formula see original document page 95</formula>
N-[(6S)-6-Amino-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]~4'- clorobifenil-2-sulfonamida (172 mg, 0,39 mmol) e cloroformiato de etila (40 μl, 0,42 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml). Piridina (0,1 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com ácido clorídrico (1 M) e hidrogeno carbonato de sódio aquoso, secada (Na2SO4) e filtrada. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado em sílica usando heptano e EtOAc como eluentes para dar o composto do título (130 mg, 96%). MS m/z ES- M - H 513
Exemplo 317
(i) 4'-Cloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il]-N-metilbifenil-2-sulfonamida <formula>formula see original document page 96</formula>
{(2S)-5-[[(4,-Clorobifenil-2-il)sulfonil](metil)amino]-8- metóxi-l,2J3,4-tetraidronaftalen-2-il}metilcarbamato de terc-butila, (45 mg, 0,079 mmol) foi dissolvidos em diclorometano (6 ml) e TFA (0,5 ml) foi adicionado. A mistura foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido pela evaporação e o resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em uma coluna SCX. A coluna foi lavada com metanol e o produto foi eluído em amônia em metanol 0,7 Μ. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) para dar um sólido (28 mg, 75%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3, T=40°C, rotâmeros em temperatura mais baixa) δ ppm 7,94 (1 H, dd) 7,57 (1 H, dt) 7,46 (1 H, t) 7,18 - 7,35 (5 H, m) 6,36 - 6,52 (2 H, m) 3,78 (3 H, s) 3,02 (1 H, dd) 2,63 - 2,94 (6 H, m) 2,51 (3 H, s) 2,31 (1 H, dd) 1,96 (1 H, br. s.) 1,34 - 1,48 (1 H, m); MS m/z M + H 471
(ii) ((2S)-5-{[(4'-Clorobifenil-2-il)sulfonil]amino}-8-metóxi- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 96</formula>
4'-Cloro-N-[(6S)-4-metóxi-6"(metilamino)-5,6,7,8-tetraidro- naftalen-1 -il]bifenil-2~sulfonamida (Exemplo 316 (i)) (56 mg, 0,12 mmol)) e bicarbonato de di-terc-butila (42 mg, 0,20 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml). DIPEA (0,15 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (x2). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100 % de acetato de etila para produzir o produto (48 mg, 70%). MS m/z M + H 555.
(iii) {(2S)-5-[[(4'-Clorobifenil-2-il)sulfonil](metil)amino]-8- metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il}metilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 97</formula>
((2S)-5-{[(4'-Clorobifenil-2-il)sulfonil]amino}-8-metóxi- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metilcarbamato de terc-butila (46 mg, 0,083 mmol) e hidreto de sódio (60%, 14 mg, 0,35 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (3 ml) e sonicado em um banho ultrassônico por 30 s. Iodometano (40 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, secadas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100% de acetato de etila para dar o produto (45 mg, 95%). m/z AP+ M + H 571.
Exemplo 318
N-[(6S)-4-Metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidronaflalen-l- il]naftaleno-1 -sulfonamida <formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 312 para dar um sólido (86%). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8,58 - 8,62 (1 H, m) 8,13 (1 H, d) 8,06 (1 H, d) 7,93 - 7,96 (1 H, m) 7,58 - 7,63 (2 H, m) 7,45 - 7,49 (1 H, m) 6,67 (1 H, d) 6,46 (1 H, d) 3,74 (3 H, s) 2,94 (1 H, dd) 2,60 (4 H, br. s.) 2,51 - 2,57 (1 H, m) 2,22 - 2,34 (2 H, m) 2,11 (1 H, br. s.) 1,86 - 1,92 (1 H, m) 1,79 (4 H, br. s.) 1,17 - 1,27 (1 H, m); MS m/z M + H+ 437, M-H- 435.
Exemplo 319
N-[(6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]quinolino -8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 312 para dar um sólido (47%).
1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ ppm 9,14 (m, 1 H) 8,52 (m, 1 H) 8,24 (m, 1 H) 8,19 (m, 1 H) 7,73 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 6,42 (d, 1 H) 6,26 (d, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,20 - 3,34 (m, 2 H) 3,11 (m, 1 H) 2,70 - 2,86 (m, 7 H) 2,58 (m, 1 H) 2,22 (m, 1 H) 1,58 (m, 1 H)
MS m/z M+ H+412
Exemplo 320
4'-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] bifenil-2-sulfonamida <formula>formula see original document page 99</formula>
N-[(6S)-6-Amino-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen-l-il]-4'- clorobifenil-2-sulfonamida (Exemplo 316 (iv)) (52 mg, 0,12 mmol), formaldeído (37% em água, 36 μl, 0,48 mmol) e ácido acético (0,1 ml) foram dissolvidos em metanol (5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 min. Cianoboroidreto de sódio (30 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado e o metanol foi removido a vácuo. A mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3%) para dar um sólido (48 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 - 8,11 (1 H, m) 7,59 - 7,64 (1 H, m) 7,48 - 7,54 (1 H, m) 7,27 - 7,38 (5 H, m) 6,49 (1 H, d) 6,43 (1 H, d) 3,74 (3 H, s) 2,91 - 2,99 (1 H, m) 2,38 - 2,62 (9 H9 m) 2,23 - 2,35 (1 H, m) 2,01 - 2,09 (1 H, m) 1,39 - 1,51 (1 H, m); MS m/z M + H+ 471, 473, M - HT 469, 471.
Exemplo 321
(i) 4'-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-N-metilbifenil-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 99</formula> O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 320 para dar o composto do título como um sólido (85 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,90 - 7,97 (1 H, m) 7,55 - 7,61 (1 H, m) 7,42 - 7,49 (1 H, m) 7,27 - 7,36 (4 H, m) 7,20 (1 H, d) 6,34 - 6,50 (2 H, m) 3,77 - 3,80 (3 H, m) 2,92 - 3,05 (1 H, m) 2,63 - 2,84 (4 H, m) 2,34 - 2,54 (9 H, m) 1,97 - 2,10 (1 H, m) 1,33 - 1,47 (1 H, m); APPI-MS m/z M + H+ 485, 487.
(ii) N-[(6S)-6-Amino-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]- 4 '-cloro-N-metilb ifenil-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 317 (i) para dar o composto do título. O produto obtido da coluna SCX foi usado na etapa seguinte. APPI-MS m/z M + H+ 457, 459.
(iii) {(2S)-5-[[(4'-Clor obifenil-241) sulfonil] (metil)amino]-8~ metòxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il}carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 317 (iii). ESI-MS m/z M+NH3+ 574, 576.
Farmacologia
Método para a ligação de [125I]SB258585 aos receptores de 5HT6 estriatais de rato Materiais
[125I]SB258585 (1) com atividade específica 2000 Ci/mmol foi adquirido da Amersham Biosciences Europe GmbH, Freiburg, Alemanha. Os outros produtos químicos foram adquiridos de fontes comerciais e foram de grau analítico.
Preparação de membranas:
O tecido estriatal de ratos adultos (Sprague-Dawley, 320-370 g, B Sc K Suécia) foi dissecado, pesado e homogeneizado em tampão contendo 50 mM de Tris-HCl, 4 mM de MgCl2, 1 raM de EDTA, 10 μΜ de pargilina e inibidor de protease (Complete, Roche Diagnostics) pH 7,4 usando um Ultra-Turrax T8 (IKA Labortechnik, Alemanha). O homogenado de tecido foi centrifugado a 48 000xg por 10 min e a pelota foi recolocada em suspensão e recentrifugada como acima. As membranas finais foram diluídas em tampão a uma concentração de 60 mg de peso úmido original (p.u.) por ml e armazenado em alíquotas a -70°C.
Ensaio de ligação de radioligando:
Os estudos de ligação de saturação foram realizados em duplicata com 1 a 3 mg de p.u. por tubo em 0,5 ml de tampão (50 mM de Tris, 4 mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de ascorbato e 10 μΜ de pargilina no pH 7,4), 0,2 nM de [125I]SB258585 e SB258585 não rotulado para dar uma faixa de concentração final de 0,23- 20 nM (12 conc.). a ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ de metiotepina. Nos experimentos de competição 0,8 a 2 mg de p.u. por tubo e uma concentração de radioligando de 0,5 a 1 nM foram usados com 7 concentrações do medicamento de competição pré-dissolvidas em DMSO e diluídas em tampão. Os ensaios foram incubados por 1 a 3 horas na temperatura ambiente, e terminados pela filtração rápida através de filtros Whatman GF/B pré tratados com 0,3% de polietilenoimina usando uma colhedora de célula Brandel. A radioatividade foi determinada em um contador de cintilação líquida Packaxd Tri-Carb 2900TR.
Os dados foram analisados pelas análises de regressão não linear usando PRISM 4.00 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Hirst, W. D., Mintonj J. A. L., Bromidge, S. M., Moss, S. F., Latter, A., Rileys G., Routledge, C., Middlemiss, D. N. & Price, G. W. (2000). Characterization of [125I]-SB-258585 binding to human recombinant and native 5HT6 receptors in rat, pig and human brain tissue. Br. J. Pharmacol., 130, 1597-1605.
Resultados
Os valores IC50 típicos como medidos nos ensaios descritos acima são de 1 μΜ ou menos. Em um aspecto da invenção a IC5o está abaixo de 500 nM. Em um aspecto da invenção a IC50 está abaixo de 50 nM. Ainda em um outro aspecto da invenção a IC50 está abaixo de 10 nM.
Tabela 1. Resultados por especime do ensaio.
<table>table see original document page 102</column></row><table>

Claims (18)

1. Composto ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, o composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula I <formula>formula see original document page 103</formula> em que: P é arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-11 alquila C0-6, cicloalquila C3-7 alquila C0-6, heterocicloalquila C3-7 alquila C0-6 ou alquila C2-10; R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila CM0, alquenila C2-10, alquinila C2-l0, alcóxi C1-10, N(Rn)2, arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-11 alquila C0-6, haloalquila C1-C6, haloalquila C6-10, R7Oalquila C0-6, ciano, NO2, SR7, R7S02alquila C0-4, SOR7, R7CON(R8)alquila CO-4, N(R8)SO2R7, COR7, COOR8, OSO2R7, (R8)2NCOalquila C0.6, oxo ou SO2N(R8)2; n é 0, 1,2, 3, 4 ou 5; X é uma ligação simples, alquila C1-3, NR6, ou X é N em um heteroalquila ou heteroarila C5-11; ou N, SO2, X e P formam juntos um heteroarila C8-11 ou bicicloeteroalquila C8-11; Q é CH ou O; R2 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, alcóxi CM0, N(R11)2, arila C6-0 alquila C0-6, heteroarila C5-6 alquila C0.6, haloalquila C1-C6, haloalquila C1-6O, R7Oalquila C0-6, ciano, SR7, SO2R8, SOR7, NCOR7, NR8SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, CON(R8)2 ou SO2N(R8)2; R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquimia C2-10, alcóxi Cmo, N(R11)2, arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-6 alquila C0-6, haloalquila C1-C6, haloalquila C1-60, R7Oalquila C0-6, ciano, SR7, SO2R75 SOR7, N(R8)COR7, N(R8)SO2R7, COR7, COOR75 OSO2R75 CON(R8)2 ou SO2N(R8)2; R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alquenila C2-5, alquinila C2-5, cicloalquila C3-6, arila C5-6 alquila C1-2 e heteroarila C5-6 alquila C1-2 e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano e alcóxi C1-5, ou R4 e R5 formam juntos heterocicloalquila C3-7, por meio do qual R4 e R5 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-5 arila C5-65 heteroarila C5-6, COR12, SO2R12, OR12, ciano, SO2N(R11)2 e oxo substituído nas posições β ou γ; R6 é hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-6, R7Oalquila C1-C6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-C6, (R11)2NCOalquila C0-6 ou R12S02alquila C1-5; R7 é alquila CM0, haloalquila Cu6y arila C6-io alquila C0-6, heteroarila C5-6 alquila C0-6, cicloalquila C3-7 alquila C0-6 ou alcóxi C1-6 arila C1-C6; R8 é um hidrogênio, alquila Cmo, cicloalquila C3.7 alquila C0-6, arila C6-10 alquila C0-6, haloalquila C1-C6 ou heteroarila C5-6 alquila C0-6, ou R7 e R8 formam juntos um heteroarila C5-6 ou heterocicloalquila C3-7; e por meio do qual qualquer arila e heteroarila sob R1, R7 e R8 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, haloalquila C1-C6, ciano, alquila, OR12, oxo, alcóxi C1-5, SOR12, SR11, CON(R11)2, N(R11)COR12, SO2R125 N(R11)2, e COR12; R9 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6 ou COR12; R10 é hidrogênio, alquila C1-C6, alcóxi Cu6 ou haloalquila C1-C6; Ru é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; e R12 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, ou R11 e R12 formam juntos um cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7, por meio do qual Ru e R12 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-3, alcóxi C1-3 e haloalquila C1-3.
2. Composto ou sais, solvatos ou sais solvatados deste de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: P é arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-11 alquila C0-6, cicloalquila C3-7 alquila C0-6 ou alquila C2-10; R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila CM0, alcóxi CM0, arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-11 alquila C0-6, haloalquila C1-C6, R7Oalquila C0-6, NO2, R7S02alquila C0-4, R7CON(R8)alquila C0-4, COR7 ou SO2N(R8)2; η é O, 1, 2, 3 ou 4; X é uma ligação simples ou NR6; Q é CH ou O; R é hidrogênio; R3 é halogênio ou alcóxi C1-10; R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-5, ou R4 e R5 formam juntos heterocicloalquila C3-7; R6 é hidrogênio; R7 é alquila C1-10, haloalquila C1-C6, arila C6-10 alquila C0-6, cicloalquila C3-7 alquila C0-6 ou alcóxi C1-C6 arila C6-10; R8 é um hidrogênio, alquila C1-10, arila C6-10 alquila C0-6 ou haloalquila C1-C6; e por meio do qual qualquer arila e heteroarila sob R1, R7 e R8 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, ciano, alcóxi C1-5 ou SR11; R9 é hidrogênio; e R10 é hidrogênio.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que P é fenila, naftila, piridinila, pirrolila, benzodioxanila, metilpiridinila, benzofurila, tiofenila, tioimidazolila, benzotiaimidazolila, benzofurazanila, tiazolilpirazolila, imidazolila, metilfenila, indolinila, benzopirrolidinila, quinolina, isoquinolina, tiazolila, imidazotiazolila, furila, etila, ciclopropila, tienila, etilnaftila, cromano ou indano.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, cloro, flúor bromo, iodo, metila, etila, i-propila, n-propila, n-butila, terc-butila, fenóxi, metóxi, etóxi, propóxi, piridinila, isooxazol, benzooxazolila, tiofenila, metilCON, fenilNCOmetila, fenilS02etila, nitro, fenilS02, metilS02, NH2SO2, fenila, ciano, COOmetila, pirimidila, pirazolila, COmetila, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, metóxi, etóxi, propóxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação, NH, indol, indolina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, benzoxazepina, isoindolina ou benzazepina.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, i-propila, n-propila, fluoroetila e pirrolidina.
8. Compostos ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo que consiste de Acetato de (3R)-5-Metóxi-N,N-dimetil-8- [(fenilsulfonil)amino]croman-3-amônio, Acetato de (3R)-8-{[(4-Clorofenil)sulfonil]amino}-5-metóxi- N,N-dimetilcroman-3-amônio, -3-Bromo-N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(Dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]bifenil-4-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metóxi-4-metilbenzenossulfonamida, -6-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] imidazo[2?l-b][l,3]tiazol-5-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3s4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(metil-sulfonil)benzenossulfonamida, -5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida, -7-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,l,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,3-diidro-1,4-benzodioxino-6-sulfonamida, -3-(2-Clorofenóxi)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida, -4,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetüamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(1-naftil) etanossulfonamida, -4-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno-1 -sulfonamida, -4'-ciano-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonamida, N-[3-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] amino}sulfonil)fenil]acetamida, -l-acetil-5-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro~2H-cromen-8-il]indolino-6-sulfonamida, -4-ciano-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-propil-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]naftaleno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-metil-benzenossulfonamida, -4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -3-bromo-5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida, -4-terc-butil-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- -2H-cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8· il]-4-metóxi-benzenossulfonamida, -2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-[4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]amino} sulfonil)fenil]acetamida, -2-bromo-N- [(3R)-3-(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-{[5-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] amino}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8 il]-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8 il]-4-etil-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8 il]-2-nitro-benzenossulfonamida, -2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-5-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8 il]-4-metil-3-nitrobenzenossulfonamÍda, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8 il]naftaleno-1 -sulfonamida, -4-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-3-nitrobenzenossulfonamida, -4-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -2,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-[5-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] amino}sulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]tiofeno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-düdro-2H-cromen-8- il]-4-nitro-benzenossulfonamida, -3,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] -2-hidroxibenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-nitro-benzenossulfonamida? N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro~2H-cromen-8- il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida, -4,5-dibromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- -2H-cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida, -5-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3?4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-metoxibenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-(fenil-sulfonil)tiofeno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-[l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]tiofeno-2-sulfonam -2-ciano-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-benzeno-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,5~dimetilisoxazol-4-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1 -metil- lH-irxiidazol-4-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -5 -isoxazol-3 -iltiofeno-2-sulfonamida, 3-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]amino} sulfonil)tiofeno-2-carboxilato de metila, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- Íl]_4_fenóxi-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,5-bis(trifluorometil)benzenossulfonamida, -2,6-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamirio)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,6-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metil-5-nitrobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-terc-pentilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,4,5-trimetoxibenzenossulfonamida? N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3~metil-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5~metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida, -4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-fluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metil-4-nitrobenzenossulfonamida, -3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3J4-diidro-2H- cromen-8-il]~4-fluorobenzenossulfonamida, -3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-fluorobenzenossulfonamida, -2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1 -fenil-metanossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida, -2,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -2,4,6-lricloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- -2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida, -3-bromo-N- [(3R)-3-(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-metilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,3,5,6-tetrametilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-fluoro-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3~(dimetilamino)~5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-fluoro-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida, -2,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-3-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3?4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-metoxibenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4_[2-(fenilsulfonil)etil]benzenossulfonamida, -8-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)~5-metóxi-3,4--diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno-2-sulfonamida, N-[4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] amino}sulfonil)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida- N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida, -7-bromo-N- [(3R)-3-(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno-1 -sulfonamida, -4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi- -3,4-diidro-2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-metil-naftaleno-l-sulfonamida, -5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dÍmetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]tiofeno-3-sulfonamida, -2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8~il]-4,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen~8- il]-4-(metil-sulfonil)benzenossulfonamida, -4-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -1,1'-bifenil-4-sulfonamida, -2-Cloro-4-ciano-N-[(3 R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida, -3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-metilbenzenossulfonamida, -4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-metilbenzenossulfonamida, -4-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2?3,4-trifluorobenzenossulfonamida, -4-butil-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5~metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -1 -(3 -Cloro fenil)-N-[(3R)-3 -(dimetÍlamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]metanossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-B- il]-2,4,5-trifluorobenzenossulfonamida, -4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8 il]amino}-sulfonil)-2,5-dimetil-3-furoato de metila, -5-bromo-6-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]piridino-3-sulfonamida, -3-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5--metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamida, -4-bromo-N- [(3 R)-3 ~(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-etilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-6-fenoxipiridino-3-sulfonamida, -2,3,4-tricloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxÍ-3,4-diidro- -2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida, -4-bromo-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -1,1-bifenil-3-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1, 1-bifenil-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi~3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-1 -piridin-3 -ilmetanossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,2~difenii-etanossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]—1-benzo-furan-2-sulfonamida, -4-Cloro-N1-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzeno-l,3-disulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-pentil-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-(2-metoxifenóxi)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4' -metóxi-1,1'-bifenil-3-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]ciclo-propanossulfonamida, -l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5- metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]metanossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-fluoro-naftaleno-1-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromeri-8- il]-3,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-3-fluoro-4-metoxibenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]tiofeno-2-sulfonamida, -l-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[(3R)-3- (dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diídro-2H-cromen-8-il]-1H-pirrol-2- sulfonamida, -2,6-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] -4-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-[l-metil-3-(trifluorom^ N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-[5-(trifluorometil)isoxazol-3-il]tiofeno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-díidro-2H-cromen-8- il]-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilarnino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2,4,6-trifluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-isoxazol-5-iltiofeno-2-sulfonamida, N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H-cromen- 8- il]-1 -(3-nitro-fenil)metanossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-metil-2,l,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-5-fluoro-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida, -2,3-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] -4-metoxibenzenossulfonamida, -1-(4-Clorofenil)-N4(3 R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]metanossulfonamida, -2,3-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-2-sulfonamida, -2-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-6-metilbenzenossulfonamida, -3,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -3,5-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] benzenossulfonamida, -4-(3-Cloro-2-cÍanofenóxi)-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5- metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8-il]benzenossulfonamida, -5-bromo-N- [(3R)-3 -(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] tiofeno-2-sulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-isopropilbenzenossulfonamida, -4-bromo-5-Cloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-8-il]tiofeno-2-sulfonamida, -5-Cloro-N- [(3R)-3-(dimetilamino)-5 -metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-2-metoxibenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il] -3 -fluoro-benzenossulfonamida, N-[2-Cloro-4-({[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro- -2H-cromen-8-il]amino}sulfoml)fenil]acetamida, -2,4-dicloro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] -5-metilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroqumolino-6-sulfonamida, -2,4-dicioro-N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] -6-metilbenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetÍlamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]~3,4-difluorobenzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-2-metil-benzenossulfonamida, N-[(3R)-3-(dimetilamino)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-8- il]-4-iodo-benzenossulfonamida, -3-Cloro-N-[(3R)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-il-3,4-diidro-2H- cromen-8-il]-4-metilbenzenossulfonamida, e -5-Cloro-N-[(3R)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-il-3,4-diidro-2H- cromen-8-il] naftaleno-2-sulfonamida,
9. Compostos ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo que consiste de acetato de (2S)-5-{[(3-Bromofenil)sulfonil]amino}-N,N- dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amônio, N-[(6S)-4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftaleri- -1—il] benzenossulfonamida, N-[(6S)~4-Bromo-6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida, -4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaítalen-1-il] -2-etilbenzenossulfonamida, i5-bromo-6-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-l-il]piridino-3-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- i1-il]-2,3-diidro-l,4-benzodioxino-6-sulfonamidas N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- -1-il]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamÍno)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- -1-il]-1-piridin-3-ilmetanossulfonamida, -4-Cloro-Nl-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il] benzeno-l,3-disulfonamida, -5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-1-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- -l-il]-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-5-fluoro-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida, -l-(4-Clorofenil)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-1-iljmetanossulfonamida, -2-Cloro-4-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilammo)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-l-il]benzenossulfonamida, -6-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-5-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2-(metilsulfonil)benzenossulfonamida, -7-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, -4,5-dibromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]tiofeno-2-sulfonamida, -5-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7?8- tetraidronaftalen-1 -il]-2-metoxibenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il] -4-fenoxibenzenossulfonamida, -l-acetil-5-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-l-il]indolino-6-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-propil-benzenossulfonamida, -4-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il] benzenossulfonamida, -5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraídronaftalen-1 -il] tiofeno-2-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]naftaleno-2-sulfonamida, -3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il]-4-metilbenzenossulfonamida, -4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2-metilbenzenossulfonamida, -4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen- l-il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2,3,4-trifluorobenzenossulfonamida, -l-(3-Clorofenil)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-l-il]metanossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]_2,4,5-trifluorobenzenossulfonamida, -3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8~tetraidronaftalen- -l-il]-6-fenoxipiridino-3-sulfonamida, -4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,B- tetraidronaflalen-l-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]-1 -piridin-2-ilmetanossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]-1,1'-bifenil-3 -sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-l-benzofuran-2-sulfonamida, -4-Cloro-N1-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzeno-1,3-disulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-3-(2-metoxifenóxi)benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaffcalen- -l-il]-4' -metóxi-1,1'-bifenil-3 -sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il] ciclo-propanossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-fluoronaftaleno-l-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]-3,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l,3-fluoro-4-metoxibenzenossulfonamida, -l-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[(6S)-6- (dimetilanüno)-4-metóxi-5,,6,7,8,-tetraidronaftalen-1-il]-1H-pirrol-2- sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-5-[5-(trifluorometil)isoxazol-3-il]tiofeno-2-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2,4,6-trifluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-5-isoxazol-5-iltiofeno-2-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7s8-tetraidronaftalen- -l-il]-l-(3-nitrofenil)metanossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzenossulfonamida, -2,3-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-4-metoxibenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-metil-benzenossulfonamida, -5-(dimetilamino)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-1 -il]naftaleno-1 -sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5J6í7í8-tetraidronaftalen- -l-il]-2-nitrobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- -l-il]-4-nitro-benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il] benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]_35455-trimetoxibenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]-1-fenil-metanossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-fluoro-benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetxaidronaflalen- -l-il]-4-isopropilbenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- -1-il]-4-iodo-benzenossulfonamida; -3-bromo-5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-l-il]tiofeno-2-sulfonamida; -4-terc-butil-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-metoxibenzenossulfonamida, -2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida, N-[4-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il] amino} sulfonil)fenil]acetamida, -2-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida, N-{[5-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il] amino}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetüamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-etil-benzenossulfonamida, -2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-5-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]naftaleno-1 -sulfonamida, 4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-3 -nitrobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5J6,7,8-tetraidronaflalen- l_il]_3_(trifluorometil)benzenossulfonamida, 4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida, 2.4-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida, N-[5-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] amino}sulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]tiofeno-2-sulfonamida, 3.5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2-hidroxibenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 -il] -3 -nitro-benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- l-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-5-(fenil-sulfonil)tiofeno-2-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonamida, 2-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4~metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida, 5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-1 -il]-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1 —11]—1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5?6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-5-isoxazol-3-iltiofeno-2-sulfonamida, 3-({[(6S)-6<dimetilamino)-4-metóxi-5J6,7,8-tetraidronaftalen- l-iljamino} sulfonil)tiofeno~2-carboxilato de metila, 2,6-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5;6,7,8- tetraidronaftalen-1 -iljbenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2,6-difluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]-2-metil-5-nitrobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7;8-tetraidronaftalen- l-il]-3-metil-benzenossulfonamida, 4-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-2-fluorobenzenossulfonamida, N-[3-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] amino} sulfonil)fenil]acetamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- 1 -11] -2-metil-4-nitrobenzenossulfonamida, 3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7s8- tetraidronaftalen-1 —11] benzenossulfonamida, 2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-4-fluorobenzenossulfonamida, 3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-l-il]-4-fluorobenzenossulfonamida, 2-Cloro-N- [(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-4-(tx*ifluorometil)benzenossuIfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l-il]_2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,798-tetraidronaflalen- l-il]-5-fluoro-2-metilbenzenossulfonamida, .2,5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida, 3-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] benzenossulfonamida, .3-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -2-metilbenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- l~il]-2-fluoro-benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflalen- l-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida, .2,5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]tiofeno-3-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- .1 —II] .3 ,4-dimetoxibenzenossuIfonamida, .2.3-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-1 -il]benzenossulfonamida, .2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-1 -il]-6-metilbenzenossulfonamida, .3.4-dicíoro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaflalen-1 ~il]benzenossulfonamida, .3.5-dicloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]benzenossulfonamida, .5-bromo-N-[(6S>6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] tiofeno-2-sulfonamida, .4-bromo-5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5j6,7,8- tetraidro-naftalen-1 ~il]tiofeno-2-sulfonamida, .5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il]-2-metoxibenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6s7J8-tetxaidronaftalen- -l-il]-3-fluoro-benzenossulfonamida, N-[2-Cloro-4-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il]amino} sulfonil)fenil] acetamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolino-6-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il] -3,4-difluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]-2-metil-benzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7í8-tetraidronaftalen- -l-il]-2,5-dimetilbenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]-3-metoxibenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6J7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida, -4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-1 -sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-[2-(fenilsulfonil)etil]benzenossulfonamida, -8-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il] naftaleno-2-sulfonamida, N-[4-({[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il] amino}sulfonil)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida, -7-bromo-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen- 1-il] naftaleno-1-sulfonamida, -4-(13-benzoxazol-2-il)-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi- -5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida? N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il] -4-metil-naftaleno-1 -sulfonamida, -5-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] naftaleno-2-sulfonamida, -4'-ciano-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il] -1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetÍlamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]tiofeno-3-sulfonamida, -2-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-4,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-4-(metil-sulfonil)benzenossulfonamida, -4-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]-2,5-difluorobenzenossulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -1-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamida, N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- -l-il]-2-metóxi-4-metilbenzenossulfonamida, N-[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidiri-1-il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - il]piridino-3-sulfonamida, -3,5-Dicloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidronaftalen-l-il]benzenossulfonamida, N-[(6S)-4-Metóxi-6-pÍrrolidin-1-il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 il]quinolino-8-sulfonamida, N-[(6S)-4-Metóxi-6-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 il]naftaleno-l -sulfonamida, 4'-Cloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] bifenil-2-sulfonamida, 4'-Cloro-N-[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaflalen-1 -il] -N-metilbÍfenil~2-sulfonamida, N-[(6S)-4-Metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraídronaftalen-l- il]naftaleno-1 -sulfonamida, N-[(6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 1-il] quinolino-8-sulfonamida, 4'-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] bifenil-2-sulfonamida, e 4'-Cloro-N-[(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -il] -N-metilbifenil-2-sulfonamida.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
11. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por 5HT6.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação .13, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de distúrbios mediados por 5HT6 e para o tratamento de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson.
15. Método de tratamento de uma doença sendo distúrbios mediados por 5HT6 e para o tratamento de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero, incluindo o ser humano em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula I, como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
16. Agente para a prevenção ou tratamento de uma doença sendo mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquizofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, caracterizado pelo fato de que compreende como ingrediente ativo um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
17. Compostos, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo que consiste (3R)-5-metóxi-N3,N3-dimetilcromano-3,8-diamina, (6S)-4-bromo-N6,N6-dimetil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l,ó- diamina, (6S)-4-metóxi-N6,N6-dimetil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l,6- diamina, (6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l - amina, e N-[(2S)~5-amino-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaítalen-2-il]- -2,2,2-trifluoroacetamida.
18. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser como intermediários na preparação do composto da fórmula I.
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