BRPI0609800A2 - composto ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, uso do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de distúrbios mediados por 5ht6 e para o tratamento de mal de alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de parkinson, e, agente para a prevenção ou tratamento de mal de alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de parkinson - Google Patents

composto ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, uso do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de distúrbios mediados por 5ht6 e para o tratamento de mal de alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de parkinson, e, agente para a prevenção ou tratamento de mal de alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de parkinson Download PDF

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Carl Petersson
Laszlo Rakos
Daniel Sohn
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO OU SAIS, SOLVATOS OU SAIS SOLVATADOS DO MESMO, USO DO MESMO, COMIPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE TRATAMENTO DE DISTúRBIOS MEDIADOS POR 5HT6 E PARA O TRATAMENTO DE MAL DE ALZHEIMER, DETERIORAçãO COGNITIVA ASSOCIADA COM ESQUISOFRENIA, OBESIDADE E/OU MAL DE PARKINSON, E, AGENTE PARA A PREVENçãO OU TRATAMENTO DE MAL DE ALZHEIMER, DETERIORAçãO COGNITIVA ASSOCIADA COM ESQUISOFRENIA, OBESIDADE E/OU MAL DE PARKINSON. A presente invenção diz respeito a novos compostos da fórmula (I) em que R^1^ a R^12^, P, X, Q e n são como definidos como na fórmula (I), ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, processos para sua preparação e aos novos intermediários usados na preparação destes formulações farmacêuticas que contém os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos em terapia.

Description

"COMPOSTO OU SAIS, SOLVATOS OU SAIS SOLVATADOS DO MESMO, USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS MEDIADOS POR 5HT6 E PARA O TRATAMENTO DE MAL DE ALZHEIMER, DETERIORAÇÃO COGNITIVA ASSOCIADA COM ESQUISOFRENIA, OBESIDADE E/OU MAL DE PARKINSON, E, AGENTE PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE MAL DE ALZHEIMER, DETERIORAÇÃO COGNITIVA ASSOCIADA COM ESQUISOFRENIA, OBESIDADE E/OU MAL DE PARKINSON"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito aos novos compostos, às formulações farmacêuticas contendo os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos em terapia. A presente invenção ainda diz respeito aos processos para a preparação dos ditos compostos e intermediários usados na preparação destes.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os receptores de serotonina (5-hidróxi-triptamino) (5-HT) desempenham um papel importante em muitas funções fisiológicas e patológicas como ansiedade, regulagem do sono, agressão, alimentação e depressão. Os receptoras de 5-HT são distribuídos por todo o corpo e podem ser divididos em sete subtipos de receptor de 5-HT diferentes, isto é 5-HTl a 5-HT7, com propriedades diferentes. O receptor de. 5-HT6 é na maior parte encontrado no sistema nervoso central (CNS). A partir dos estudos de hibridização in situ é conhecido que o receptor de 5-HT6 no cérebro de rato está localizado em áreas como estriado, núcleo acumbente, tubérculo olfativo e formação do hipocampo (Ward et al., Neuroscience, 64, ρ 1105-1111, 1995).
A pesquisa científica revelou um uso terapêutico potencial para os moduladores do receptor de 5-HT6, especialmente com respeito aos vários distúrbios do CNS. Bloquear a função do receptor de 5-HT6 mostrou realçar a transmissão colinérgica (Bentley et al, Br J Pharmacol 126: 1537- 1542, 1999; Riemer et al J Med Chem 46, 1273-1276). O antagonista de 5- HT6 também mostrou reverter os déficits cognitivos em modelos de cognição in vivo induzidos pelo antagonista muscarínico escopolamina (Woolley et al. Phychopharmacolgy, 170, 358-367, 2003; Foley et al. Neuropsychopharmacology, 29 93-100, 2004)
Os estudos mostraram que os antagonistas de 5-HT6 aumentam os níveis de glutamato e aspartato no córtex frontal e hipocampo dorsal assim como de acetilcolina no córtex frontal. Estes neuroquímicos são conhecidos por estarem envolvidos na memória e cognição (Dawson et al., Neuropsychopharmacology., 25(5), ρ 662-668, 2001) (Gerard et al., Brain Res., 746, ρ 207-219, 1997) (Riemer et al J Med Chem 46(7), ρ 1273-1276, 2003).
Os inibidores da acetilcolinesterase aumentam os níveis de acetilcolina no CNS e são usados no tratamento de distúrbios cognitivos tais como a mal de Alzheimer. Os antagonistas de 5-HT6 portanto podem ser usados no tratamento de distúrbios cognitivos.
Os estudos também mostraram que o antagonista de 5-HT6 aumenta o nível de dopamina e noradrenalina no córtex pré frontal mediano (Lacroix et al. Synapse 51, 158-164, 2004). Além disso, os antagonistas do receptor de 5-HT6 mostraram melhorar o desempenho na tarefa de mudança da fixação da atenção (Hatcher et al. Psychopharmacology 181(2):253-9, 2005). Portanto, espera-se que os ligandos de 5-HT6 sejam úteis no tratamento de distúrbios onde os déficits cognitivos são uma característica, tais como a esquizofrenia. Diversos antidepressivos e antipsicóticos atípicos ligam-se ao receptor 5-HT6 e isto pode ser um fator no seu perfil de atividades (Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut., 268, 1402 - 1420, 1994; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1217-1224, 1998; Kohen et al., J. Neurochem., 66(1), ρ 47-56, 1996; Sleight et al. Brit. J. Pharmacol., 124, ρ 556-562, 1998; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol., 125, ρ 1562 - 1566, 1998).
Stean et al., (Brit. J. Pharmacol. 127 Proc. Supplement 13IP, 1999) descreveram o uso potencial de moduladores de 5-HT6 no tratamento da epilepsia. Os receptores de 5-HT6 também foram ligados ao estresse generalizado e estados de ansiedade (Yoshioka et al., Life Sciences, 62, 17/18, ρ 1473-1477, 1998). Os agonistas de 5-HT6 mostraram elevar os níveis de GABA em regiões cerebrais associadas com a ansiedade e mostram efeitos positivos em modelos preditivos de distúrbio obsessivo-compulsivo (Schechter et al. NeuroRx. Outubro de 2005; 2(4): 590-611). O usos de moduladores para este receptor é portanto esperado para uma ampla faixa de distúrbios do CNS.
Pullagurla et al (Pharmacol Biochem Behav. 78(2): 263-8, 2004) descreveram o uso potencial de antagonistas de 5-HT6 em distúrbios onde a transmissão da dopamina é afetada, por exemplo, esperar-se-ia que uma combinação entre um antagonista de 5-HT6 e um realçador de dopamina por exemplo, levodopa/carbidopa ou amantidina tivessem umas vantagens comparados a um realçador de dopamina sozinho.
Além disso, uma redução na ingestão de alimentos em ratos foi relatada usando moduladores do receptor de 5-HT6 (Bentley et al., Br. J. Pharmacol. Suppl. 126, P66, 1999; Bentley et al. J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255, 1997; Pendharkar et al Society for Neuroscience, 2005). Os moduladores do receptor de 5-HT6 portanto também podem ser úteis no tratamento de distúrbios alimentares como anorexia, obesidade, bulimia e distúrbios similares e também na diabete do tipo 2.
O objetivo da presente invenção é fornecer os compostos que exibem uma atividade moduladora do receptor 6 de 5-hidróxi-triptamina (5HT6). Os compostos da presente invenção têm excelente seletividade e atividade para o receptor de 5HT6. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é fornecer os compostos que exibem uma atividade moduladora no receptor de 5HT6.
A presente invenção fornece os compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
P é arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-11 alquila C0-6, cicloalquila C3.7 alquila C0-6, heterocicloalquila C3-7 alquila C0-6 ou alquila C1-10;
R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Ci. 10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, alcóxi C 1.1 o, N(R11)2, arila C6 -10 alquila C0-6, heteroarila C5.6 alquila C0-6, haloalquila Ci-6, haloalquila C^O, R7Oalquila C0-6, ciano, SR7, R7S02alquila C0.6, SOR7, R7CON(R8)alquila C0.6, NR8SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, (R8)2NCOalquila C0.6, SO2N(R8)2, N(R8)CON(R8)2, NO2 ou oxo;
η é O, 1, 2, 3 ou 4;
X é uma ligação única, O, alquila C 1.3 ou NR6, ou X é N em um heteroarila C5.i2;
Q é CH ou O;
R" é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, alcóxi Cmo, N(R11)2, arila C6.io alquila C0.6, heteroarila C5.6 alquila C0-6, haloalquila Ci_6, haloalquila Ci_60, R7Oalquila C0-6, ciano, SR7, SO2R8, SOR7, N(R8)COR7, N(R8)SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, CON(R8)2 ou SO2N(R8)2; R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cm0, alquenila C2.10, alquinila C2-io, alcóxi Cmo, N(R11)2, arila C6.i0 alquila Co-6, heteroarila C5.6 alquila C0-6, haloalquila Ci.6, haloalquila Ci.60, R Oalquila Co-6, ciano, SR7, SO2R7, SOR7, N(R8)COR7, N(R8)SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, CON(R8)2 ou SO2N(R8)2;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-5, haloalquila Ci_5, alquenila C2-5, alquinila C2-5, cicloalquila C3-6, arila C5-6 alquila C1-2 e heteroarila C5_6 alquila Ci.2, e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano e alcóxi C 1-5, ou
R4 e R5 formam juntos um heterocicloalquila C3-7, e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, CORiz, ORiz, SO2R , SO2N(R11)2, arila C5-6, heteroarila C5-6a, ciano, e oxo substituídos nas posições β ou γ;
R é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3.6, R Oalquila C1-6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, (R )2NCOalquila C0-6 ou R S02alquila C1-6;
R7 é alquila C1-10, arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-6 alquila Co-6, cicloalquila C3-7 alquila C0-6 ou haloalquila C1-6;
R8 é hidrogênio, alquila Cmo, haloalquila Ci.6, cicloalquila C3.7 alquila Co-6, arila C6-io alquila C0.6 ou heteroarila C5.6 alquila C0-6, ou
ReR formam juntos um heteroarila C5-6 ou heterociclo- alquila C3.7,
por meio do qual qualquer arila e heteroarila sob R5ReR podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, haloalquila Cu6, ciano, OR , alquila Cu6, oxo, SR11, CON(R11)2, N(R11)COR12, SO2R12, SOR12, N(R11)2 e COR12; R9 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6 ou COR ;
R10 é hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou haloalquila C1-6;
R11 é hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; e
R12 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, ou
R11 e R12 formam juntos um cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3.7, por meio do qual R11 e R12 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-3, alcóxi C1-3 e haloalquila C1-3, ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que:
em que:
P é arila C6-10 alquila C0-3, heteroarila C5-11 alquila C0-3 ou cicloalquila C3-7 alquila C-3;
R1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-10, haloalquila C1-6 ou R7Oalquila C0.6;
η é 0, 1, 2 ou 3;
X é uma ligação única, O ou NR6, ou X é N em um heteroarila C5-12;
Q é CH ou O;
R2 é hidrogênio ou halogênio;
R3 é hidrogênio, alquila C1-10 ou alcóxi C1-10;
R4 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-5 e haloalquila C1-5, ou
R4 e R3 formam juntos um heterocicloalquila C3-7, e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, arila C5-6 e heteroarila C5-6;
R6 é hidrogênio ou cianoalquila C1-6; R7 é alquila C1-10 ou cicloalquila C3-7 alquila C0-4;
R9 é hidrogênio; e
R10 é hidrogênio;
ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
Em uma outra forma de realização da invenção P é fenila ou naftila.
Ainda em uma forma de realização da invenção P é piridinila, pirimidila, quinolina, iso-quinolina, ciclo-hexila ou 1,2-metilenodióxi- benzeno.
A invenção também diz respeito aos compostos da fórmula I em que P é tetralina, cromano ou indano.
Em uma outra forma de realização da invenção P é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 grupos R15 em que o número de substituintes R1 é designado pelo termo n. Em uma outra forma de realização da invenção η é 0, 1 ou 2.
Onde P é substituído por mais do que um grupo R1 deve ser entendido que o substituinte R1 pode ser o mesmo ou diferente.
Em uma outra forma de realização da invenção R1 é hidrogênio, cloro, flúor bromo, metóxi, etóxi ou propóxi.
Em uma outra forma de realização R1 é haloalquila C^6 ou haloalquila C1-6O. Ainda em uma outra forma de realização R1 é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciano.
Em uma forma de realização da invenção R é metila, etila, metóxi, etóxi ou propóxi. Em uma outra forma de realização R3 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-6 ou haloalquila C1-6O. Ainda em uma outra forma de realização R3 é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
Em uma outra forma de realização X é NR6 ou O. Ainda em uma outra forma de realização X é N em um Cg-nheteroarila. Em uma forma de realização X é N em um indol, indolina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, benzoxazepina, isoindolina, pirrol, oxindol ou benzazepina.
Em uma forma de realização da invenção R4 e R3 são independentemente selecionados de alquila C 1.3 e haloalquila C 1.3· Em uma outra forma de realização R4 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, i-propila, n-propila e fluoroetila.
Em uma outra forma de realização R4 e R5 formam juntos um anel heterocicloalquila C5_6· Ainda em uma outra forma de realização R4 e R5 formam juntos uma pirrolidina.
Em uma outra forma de realização R4 e R5 formam juntos morfolina, aminolactama opcionalmente substituídos no nitrogênio de lactama ou piperazina N-substituído, por meio do qual o substituinte no nitrogênio da piperazina pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Q. 6, arila C5.6, heteroarila C5-6, COR12, SO2R12 e SO2N(R11)2.
Em uma forma de realização R6 é hidrogênio, alquila C 1.6 ou cianoalquila C 1.6. Em uma outra forma de realização R6 é hidrogênio, metila, cianometila ou fluoroetila.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida,
(6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(3,5-Dicloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l -sulfonamida,
(6S)-6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6R)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6R)-6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida,
(6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfonamida,
(6S)-6-(Dimetilamino)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidro-naftalen-2-il]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-6-[isopropil(metil)amino]-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6 S)-N-(3 -Cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-6-morfolin-4-il- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1-sulfonamida,
(6S)-4-Metóxi-6-(metilamino)-N-fenil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno- 1 -sulfonamida,
(6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno- 1 -sulfonamida,
(6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-piridin-2-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno- 1 -sulfonamida,
(6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-quinolin-2-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
Ester 3,4-dicloro-fenílico do ácido 4-Metóxi-6-pirrolidin-l-il- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfônico,
[5 -(3,4-Diidro-1 H-isoquinolino-2-sulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-2-il]-dimetil-amina,
(6S)-N-ciclo-hexil-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-6-pinOlidin-1 -il- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-N-(cianometil)-4-metóxi-6- pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-N-[3-(trifluorometil)fenil]- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-4-metóxi-N-fenil-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(2S)-5 -(2,3 -diidro-1 H-indol-1 -ilsulfonil)-8-metóxi-N,N- dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-6-(metilamino)- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(4-Clorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
2- {[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - il] sulfonil} -1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila,
(6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(3,4-diclorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-N-piridin-3-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-l,3-benzodioxol-5-il-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronafitaleno-1-sulfonamida,
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]- 4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida,
(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfonamida,
(6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-N-metil-6-(metilamino)- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(2S)-5-(lH-indol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-N-metil-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-amina,
(2 S)-5 - [(5 -Cloro-1 H-indol-1 -il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(2 S)-8-metóxi-N-metil-5-{[6-(trifluorometil)-l H-indol-1- il]sulfonil} -1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
1 - {[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - il] sulfonil} -1 H-indol-6-carbonitrila,
(2S)-5-[(7-fluoro-lH-indol-l-il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(2S)-5-[(4-fluoro-lH-indol-l-il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(2S)-8-metóxi-5-[(4-metóxi-lH-indol-l-il)sulfonil]-N-metil- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(2S)-5-(5H-[l ,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-ilsulfonil)-8-metóxi-N- metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(2S)-5-[(7-Cloro-lH-indol-l-il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(2S)-8-metóxi-N-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- ilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-N-quinolin-3-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-6-(dimetilamino)-N-isoquinolin-3-il-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida,
(6S)-N-1,3-benzotiazol-6-il-6-(dimetilamino)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfonamida,
(2 S)-5 - [(3 -Cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)sulfonil] - 8 - metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(2S)-5-(l H-benzimidazol-1 -ilsulfonil)- 8-metóxi-N,N-dimetil- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina,
(6S)-N-(4-cianofenil)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-l-sulfonamida, e
(6S)-6-(metilamino)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida,
ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo
(3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dimetilamino)-5- metoxicromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(5 -Cloro-2-metoxifenil)-3 -(dietilamino)-5 - metoxicromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dipropilamino)-5- metoxicromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(5 -Cloro-2-metoxifenil)-5 -metóxi-3 -pirrolidin-1 - ilcromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-5- metoxicromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(isopropilamino)-5- metoxicromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-[isopropil(metil)amino]-5- metoxicromano -8-sulfonamida,
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-metóxi-3-pirrolidin-1 - ilcromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(3,5 -Diclorofenil)-3 -(dimetilamino)-5 -metoxicromano- 8-sulfonamida,
(3R)-N-(3,5-Diclorofenil)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-ilcromano- 8-sulfonamida,
(3R)-3-(Dimetilamino)-5-metóxi-N-fenilcromano-8- sulfonamida,
(3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-fenilcromano-8- sulfonamida,
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-5- etilcromano-8-sulfonamida,
(3R)-6-Cloro-N-fenil-3-pirrolidin-1 -ilcromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(4-Clorofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8- sulfonamida,
(3 R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-[4- (trifluorometil)fenil]cromano-8-sulfonamida,
(3R)-N-(3,4-Diclorofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano- 8-sulfonamida,
(3 R)-5 -Metóxi-3 -(metilamino)-N- [3 - (trifluorometil)fenil]cromano-8-sulfonamida,
(3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-quinolin-2-ilcromano-8- sulfonamida,
(3R)-N-(3-Cianofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8- sulfonamida,
(3R)-N-(4-Cianofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8- sulfonamida,
(3R)-N-(4-Clorofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8- sulfonamida,
(3R)-N-(3-Cianofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8- sulfonamida, e
(3R)-N-(4-Cianofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8- sulfonamida,
ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usados no relatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.
Para se evitar dúvidas deve ser entendido que onde neste relatório descritivo um grupo é qualificado por 'mais acima definido', definido mais acima' ou 'definido acima' o dito grupo abrange a primeira definição que ocorre e mais ampla assim como cada uma e todas das outras definições para este grupo.
Para se evitar dúvidas deve ser entendido que neste relatório descritivo 'C^6' significa um grupo de carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "alquila" inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada e podem ser, mas não são limitados a metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, neo- pentila, n-hexila ou i-hexila. O termo alquila C1-4 tendo de 1 a 4 átomos de carbono e pode ser mas não é limitado a metila, etila, n-propila, i-propila ou terc-butila.
O termo 'Co' significa uma ligação ou não existe. Por exemplo quando "arilalquila C0" é equivalente com "arila", "alquila C2O alquila C0" é equivalente com "alquila C2O".
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila tanto de cadeia reta quanto ramificada. O termo "alquenila C2-6" tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas, pode ser, mas não é limitado a vinila, alila, propenila, butenila, crotila, pentenila, ou hexenila, e um grupo butenila por exemplo pode ser buten-2-ila, buten-3-ila ou buten-4-ila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "alquinila" inclui grupos alquinila tanto de cadeia reta quanto ramificada. O termo "alquinila C2-6" tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas, pode ser, mas não é limitado a etinila, propargila, pentinila ou hexinila e um grupo butinila por exemplo pode ser butin-3-ila ou butin-4-ila.
O termo "alcóxi", a menos que de outro modo estabelecido, refere-se aos radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionado de um radical hidrocarboneto. O termo "alcóxi" pode incluir, mas não é limitado a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropil- metóxi, alilóxi ou propargilóxi.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termo "amina" ou "amino" referem-se aos radicais da fórmula geral -NRR', em que ReR' são independentemente selecionados de hidrogênio ou um radical hidrocarboneto.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto cíclico opcional, parcial ou completamente substituído, saturado. O termo "cicloalquila C3-7" pode ser, mas não é limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclopentenila.
O termo "heterocicloalquila" denota um grupo hidrocarboneto não aromático, parcial ou completamente saturado, que contém pelo menos um anel e pelo menos um heteroátomo. Os exemplos do dito heterociclo incluem, mas não são limitados a pirrolidinila, pirrolidinonila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxazolila, 2-oxazolidonila ou tetraidrofuranila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "arila" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico opcionalmente substituído com pelo menos um anel aromático não saturado. Os exemplos do "arila" podem ser, mas não são limitados a fenila, naftila ou tetralinila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico opcionalmente substituído com pelo menos um anel não saturado e contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado de Ν, O ou S. Os exemplos do "heteroarila" podem ser, mas não são limitados a piridinila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, benzofurila, indolila, indolinila isoindolila, benzimidazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pinOlo[2,3-b]piridinila, benzimidazolila, 1,2,3,4- tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, 1,3-benzotiazolila, imidazo[2,l-b][l,3]tiazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, benzooxadiazolila, 1,3-benzo-dioxoliltetrazolila, triazolila, quinazolinila ou isotiazolila. Para se evitar dúvidas, um heteroarila C5 refere-se a um sistema de anel aromático de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo. Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termos "arilalquila" e "heteroarilalquila" referem-se a um substituinte que é ligado por intermédio do grupo alquila a um grupo arila ou heteroarila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termos "halo" e "halogênio" podem ser flúor iodo, cloro ou bromo.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, o termo "haloalquila" significa um grupo alquila como definido acima, que é substituído com halo como definido acima. O termo "haloalquila C1-6 pode incluir, mas não é limitado a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila ou bromopropila. O termo "haloalquila C1-6O" pode incluir, mas não é limitado a fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, fluoroetóxi ou difluoroetóxi.
A presente invenção diz respeito aos compostos da fórmula I, como mais acima definido assim como aos sais, solvatos ou sais solvatados destes. Os sais para o uso nas formulações farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula I.
Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, por exemplo um sal com um ácido inorgânico ou orgânico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção é um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos para preparar estes sais podem ser encontrados no, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18a Edição, Mack Publishing Co.).
Alguns compostos da fórmula I podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve ser entendido que a invenção abrange todos de tais isômeros ótico, diastereoisoméricos e geométricos.
A invenção também diz respeito a qualquer uma e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Métodos de Preparação
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos processos para a preparação do composto da fórmula I em que R a R , P, Q, X e n, a menos que de outro modo especificado, são definidos como na fórmula I e PG é um grupo de proteção adequado.
Descrição Detalhada do processo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Etapa Iae lb, E a Ia e A a F
Um composto Ia pode ser preparado a partir de um composto E pela alquilação com um composto R4Y ou R3Y onde Y pode ser um grupo de partida adequado tal como um halogênio, mesilato ou triflato, tal como por exemplo descrito em "Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation", R. C. Larock, John Wiley & sons, Nova Iorque, 1999. Tipicamente, E e R4You R3Y são misturados em um solvente tal como DMF5 etanol, diclorometano ou tolueno na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou diisopropiletilamina e opcionalmente, se Y = Cl, Br, uma quantidade catalítica iodeto de potássio. A reação pode ser realizada em temperaturas entre 250C e na temperatura de refluxo do solvente e a tempo de reação pode estar entre 1 e 100 horas. A mistura de reação pode ser trabalhada pela extração e depois purificada pela cromatografia de coluna ou a mistura de reação pode ser concentrada e purificada pela cromatografia de coluna. Na temperatura de reação pode ser elevada acima da temperatura de refluxo do solvente e os tempos de reação encurtados pelo uso de aquecimento por microonda. Para os compostos onde R4 e R3 formam um anel, um composto YR4R5Y pode ser reagido com um composto E.
Alternativamente, um composto Ia pode ser preparado a partir de um composto E usando aminação redutiva. Tipicamente E pode ser misturado com um composto carbonila tal como um aldeído ou uma cetona na presença de um agente de redução tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou hidrogênio na presença de um catalisador adequado tal como por exemplo descrito em "Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure", J. March, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992. Um ácido tal como ácido fórmico ou ácido acético podem ser adicionados para controlar o pH da reação. A reação pode ser realizada em um solvente tal como água, metanol, etanol, diclorometano, THF, ácido fórmico, ácido acético ou misturas destes em temperaturas entre O0C e na temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente na temperatura ambiente. A mistura de reação pode ser trabalhada pela extração e depois purificada pela cromatografia de coluna ou a mistura de reação pode ser concentrada e purificada pela cromatografia de coluna.
Um composto Ia também podem ser preparada a partir de um composto E preparando-se primeiro a amida ou carbamato seguido pela redução usando um agente de redução apropriado. A amida por exemplo pode ser preparada pela reação de E com um cloreto ácido ou com um ácido carboxílico na presença de um agente de ligação, tal como por exemplo descrito em "Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation", R. C. Larock, John Wiley & sons, Nova Iorque, 1999. O carbamato pode ser preparado pela reação de um alquilcloroformiato com um composto E em um solvente tal como diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina em temperaturas entre O0C e na temperatura de refluxo do solvente. A redução do carbamato ou a amida pode ser realizada com um agente de redução tal como alumino hidreto de lítio em um solvente tal como tetraidrofurano ou éter dietílico em temperaturas entre O0C e na temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente entre 25°C e na temperatura de refluxo. A redução da amida também podem ser realizada usando borano como o agente de redução.
O mesmo procedimentos como descrito para a transformação de um composto E a um composto Ia pode ser usado para transformar um composto A em um composto F.
Etapa 2a e 2b, AaBeDaE
Um composto A pode ser transformado em um composto B ou um composto D pode ser transformado em um composto E usando grupos de proteção padrão. Os procedimentos convencionais para o uso de tais grupos de proteção, assim como os exemplos dos grupos de proteção adequados são descrito em, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999.
Etapa 3a e 3b, B a C e F a G
Um composto B pode ser transformado em um composto C pela clorossulfonilação. O composto B pode ser dissolvido em um solvente tal como diclorometano, clorofórmio ou acetato de etila e esfriado a uma temperatura entre -12°C e 0°C. A reação também pode ser conduzida pura em ácido clorossulfônico. Ácido clorossulfônico, opcionalmente diluído em um solvente tal como clorofórmio ou cloreto de metileno, pode ser adicionado às gotas sob esfriamento. A reação pode ser agitada em temperaturas entre -Il0C e na temperatura de refluxo do solvente por 1 a 100 horas. Opcionalmente um agente de cloração tal como cloreto de tionila pode ser adicionado à mistura de reação. A reação pode ser extinta pela adição da mistura de reação à água gelada, opcionalmente contendo uma base tal como bicarbonato de sódio e o produto bruto pode ser isolado pela extração ou filtração e usado sem outra purificação ou se estável o bastante, purificado pela cromatografia de coluna.
Para assegurar a transformação completa de B em C por intermédio do ácido sulfônico, o bruto pode ser dissolvido em um solvente tal como clorofórmio ou tolueno e um agente de cloração tal como cloreto de tionila ou cloreto oxalila pode ser adicionado. Opcionalmente uma quantidade catalítica de DMF pode ser adicionada e a mistura pode ser aquecida até entre 25°C e a temperatura de refluxo do solvente. O trabalho e a purificação podem ser realizados como na seção prévia.
As mesmas condições de reação podem ser usadas para a transformação de um composto F a um composto G.
Etapa 4a e 4b, G a Ib e C a D
Um composto Ib pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula H com um composto G. Um composto G pode ser reagido com um composto H na presença de uma base orgânica tal como piridina, trietilamina ou diisopropiletilamina ou uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio em um solvente tal como diclorometano, acetonitrila, DMF ou THF a uma temperatura entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente na temperatura ambiente o produto pode ser isolado pela cromatografia de coluna ou pela extração seguido pela cromatografia de coluna.
Alternativamente um composto G pode ser reagido com amônia ou um composto R6NH2 em um solvente tal como metanol ou dioxano em temperaturas entre O°C e a temperatura de refluxo do solvente para formar um intermediário. Este intermediário depois pode ser reagido com um composto aromático ou heteroaromático pobre em elétron com um grupo de partida halogênio tal como cloro ou flúor, em um solvente aprótico tal como DMF na presença de uma base tal como hidreto de sódio em temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente em temperaturas entre 70°C e a temperatura de refluxo do solvente por 1 a 24 horas. A reação também pode ser realizada usando a irradiação de microondas como uma fonte de calor.
Os mesmos procedimentos como descritos para a transformação de um composto G a um composto Ib podem ser usados para transformar um composto C em um composto D.
Etapa 5a e 5b, introdução de R6
<formula>formula see original document page 23</formula>
Um composto Ic pode ser transformado em um composto Id, R6 podes não ser H, pela alquilação usando um composto R6Y onde Y pode ser um grupo de partida adequado tal como iodo, bromo, cloro, mesilato ou triflato. Um composto Ic pode ser misturado com uma base forte tal como hidreto de sódio em um solvente tal como DMF, THF ou dioxano e R6Y pode ser adicionado. A reação pode ser realizada em temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente por 1 a 24 horas. O produto pode ser isolado pela cromatografia de coluna.
O mesmo método pode ser usado para transformar um composto Da em um composto Db. Intermediários
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste do composto de
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1 a R9 são definidos como mais acima e PG é um grupo de partida adequado, com a condição de que ReR ambos não sejam metila, e
Cloreto de (6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonila,
Cloreto de (6R)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonila,
Cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonila,
Cloreto de (3R)-5-metóxi-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano- 8-sulfonila,
Cloreto de (3R)-5-etil-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8- sulfonila, e
Cloreto de (3R)-6-cloro-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8- sulfonila,
que podem ser usados como intermediários na preparação dos compostos apropriados para o tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, especialmente para o uso como intermediários para a preparação dos compostos da fórmula I.
Composição farmacêutica
De acordo com uma forma de realização da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo como um tablete, pílula, xarope, pó, grânulo ou cápsula, para a injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para administração tópica por exemplo, como um ungüento, emplastro ou creme, para administração retal por exemplo, como um supositório ou por inalação.
No geral as composições acima podem ser preparadas de uma maneira convencional usando um ou mais excipientes convencionais, diluentes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
As doses diárias adequadas dos compostos da fórmula I no tratamento de um mamífero, incluindo ser humano, são aproximadamente de 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal na administração peroral e cerca de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal na administração parenteral. A dose diária típica do ingrediente ativo varia dentro de uma ampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, severidade da doença que é tratada, da via da administração, da idade, peso e sexo do paciente e do composto particular que é usado, e pode ser determinado por um médico.
Uso medicinal
De maneira interessante, foi descoberto que os compostos de acordo com a presente invenção são úteis em terapia. Os compostos da fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, assim como seus metabólitos ativos correspondentes, exibem um alto grau de potência e seletividade quanto aos receptores de 5-hidróxi-triptamina 6 (5HT6). Conseqüentemente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de condições associadas com a ativação alterada dos receptores 5HT6 .
Os compostos podem ser usados para produzir um efeito modulador dos receptores 5HT6 em mamíferos, incluindo ser humano.
Espera-se que os compostos da fórmula I sejam adequados para o tratamento de distúrbios relacionados com ou afetado pelo receptor de 5HT6 incluindo cognitivos, de personalidade, comportamentais, psiquiátricos e distúrbios neurodegenerativos.
Os exemplos de tal distúrbio podem ser selecionados do grupo que compreende de mal de Alzheimer ansiedade, depressão, distúrbios convulsivos tais como epilepsia, de distúrbios de personalidade , distúrbios obsessivos compulsivos, enxaqueca, distúrbios cognitivos tais como disfunção de memória, distúrbios do sono, distúrbios alimentares tais como anorexia, obesidade, bulimia, ataques de pânico, retirada de abuso de medicamento, esquisofrenia, distúrbios do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), demência, perda de memória, distúrbios associados com trauma espinal e/ou lesão de cabeça, acidente vascular cerebral, diabete tipo 2, distúrbios de bebedeira, distúrbios bipolares, psicose, mal de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios neurodegenerativos caracterizados pelo crescimento neuronal prejudicado, e dor.
Outros distúrbios relevantes podem ser selecionados do grupo que compreende distúrbios gastrointestinais tais como doença do refluxo gastro-esofágico (GERD) e síndrome do intestino irritável (IBS).
Os compostos também podem ser usado para o tratamento da tolerância aos ativadores de 5HT6.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso em terapia.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de distúrbios mediados por 5HT6.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de mal de Alzheimer.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento da deterioração cognitiva associada com a esquisofrenia
Ainda em uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de obesidade.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como mais acima definido, para o uso na Mal de Parkinson.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao uso dos compostos da fórmula I como mais acima definido, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a um método de tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima, que compreende administra a um mamífero, incluindo ser humano em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula I, como mais acima definido.
Ainda em uma outra forma de realização da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I como mais acima definido, para o uso no tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima.
Uma forma de realização da invenção diz respeito a um agente para a prevenção ou tratamento de distúrbios mediados por 5HT6, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, e qualquer outro distúrbio mencionado acima, que compreende como ingrediente ativo um composto da fórmula I como mais acima definido.
No contexto do presente relatório descritivo, os termos "terapia" e "tratamento" incluem prevenção e profilaxia, a menos que hajam indicações específicas ao contrário. Os termos "tratar", "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados conseqüentemente.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, os termos "inibidor" e "antagonista" significam um composto que por qualquer meio significa, parcial ou completamente, bloqueia o caminho de transdução levando à produção de uma resposta pelo agonista. Os compostos de acordo com a presente invenção são moduladores dos receptores de 5HT6, e podem ser inibidores, assim como agonistas, agonistas inversos ou agonista parcial.
O termo "distúrbio", a menos que de outro modo estabelecido, significa qualquer condição e doença associadas com a atividade do receptor 5HT6.
Uso não medicinal
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização do teste do sistema in vitro e in vivo para a evolução dos efeitos dos moduladores da atividade relacionada com 5HT6 em animais de laboratório tais como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos.
Exemplos
Métodos gerais
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos em que, no geral :
(i) as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é na faixa de 17 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como argônio a menos que de outro modo estabelecido;
(ii) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa sob pressão reduzida e os procedimentos de trabalho foram realizados depois da remoção de sólidos residuais pela filtração;
(iii) as análises de HPLC foram realizadas em um sistema Agilent HP1000 que consiste de Desgaseificador a Vácuo G1379A Micro, Bomba Binária G1312A, auto-amostrador Wellplate G1367A, Compartimento de Coluna Controlado por Termostato G1316A e Detector de Série de Diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 4,6 χ 50 mm, 3,5 μm. A temperatura da coluna foi ajustada a 40° Cea vazão a 1,5 ml/min. O Detector de Série de Diodo foi escaneado a partir de 210 a 300 nm, o passo e a largura de pico foram ajustados a 2 nm e 0,05 min, respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, conduzido de 0 % a 100 % de acetonitrila, em 4 min. Fase Móvel: acetonitrila/10 mM de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila em Agua MilliQ.
(iv) A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de TLC da Merck (Gel de sílica 60 F254) e UV visualizou as manchas. A cromatografia por vaporização instantânea foi realizada em um Combi Flash® Companion® usando colunas cintilantes de fase normal RediSep® ou em gel de sílica Merck 60 (0,040 a 0,063 mm). Os solventes típicos usados para a cromatografia por vaporização instantânea foram misturas de clorofórmio/metanol, cloreto de metileno/metanol, clorofórmio/metanol/amônia, tolueno/acetato de etila e acetato de etila/hexano.
(v) Os espectros de 1H e 13C RMN foram registrados a 400 MHz para próton e 100 MHz para o Carbono-13 em um Espectrômetro Varian Unit+ 400 RMN equipado com uma sonda BBO de 5 mm com gradientes Z, ou um espectrômetro Bruker Avance 400 RMN equipado com uma sonda de fluxo inverso dupla de 60 μΐ com gradientes Z, ou um espectrômetro Bruker DPX400 RMN equipado com uma sonda de 4 núcleos equipada com gradientes Z. Os seguintes sinais de referência foram usados: a linha intermediária de DMSO-d6 δ 2,50 (1H); a linha intermediária de CD3OD δ 3,31 (1H); acetona-d6 2,04 (1H); e CDCl3 δ 7.26 (1H) (a menos que de outro modo indicado);
(vi) Os espectros de massa foram registrados em um Waters LCMS que consiste de um Alliance 2795 (LC) e um espectrômetro de massa de polo quádruplo único ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem de capilar foi de 3 kV e o espectrômetro de massa foi escaneado a partir de m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 ou 0,8 s. As separações foram realizadas em colunas Waters X-Terra MS, C8, (3,5 μπι, 50 ou 100 mm χ 2,1 mm d.i.), ou uma coluna ScantecLab's ACE3AQ (100 mm χ 2,1 mm d.i.). A temperatura da coluna foi ajustada a 40° C. Um gradiente linear foi aplicado usando um sistema de fase móvel neutra ou ácida, indo de 0 % a 100 % de fase orgânica em 4 a 5 minutos, vazão 0,3 ml/min. Sistema de fase móvel: acetonitrila /[10 mM de NH4OAc (aq.) / MeCN (95:5)], ou [10 mM de NH4OAc (aq.)/MeCN (1/9)] / [IOmM de NH4OAc(aq.)/MeCN(9/l)]. Sistema de fase móvel ácida: [133 mM de HCOOH(aq.)/MeCN(5/95)] / [8 mM HCOOH(aq.)/MeCN(98/2)];
(vii) Alternativamente um sistema LC-MS (Controlador de Amostra 2777C, bomba binária 1525μ, Estufa de Coluna 1500, ZQ, PDA2996 e detector ELS, Sedex 85) da Waters foi usado. A separação foi realizada usando uma coluna Zorbax (C8, 3,0 χ 50 mm, 3 μπι). Um gradiente linear de quatro minutos foi usado partindo de 100 % de A (A = 10 mM de NH4OAc em 5 % de MeOH) e terminando a 100 % de B (MeOH). O ZQ foi equipado com uma fonte iônica APPI/APCI combinada e varrido no modo positivo entre m/z 120 a 800 com um tempo de varredura de 0,3 s. O repelente APPI e o corona APCI foram ajustados até 0,86 kV e 0,80 μΑ, respectivamente. Além disso, a temperatura de dessolvatação (300° C), o gás de dessolvatação (400 L/H) e o gás de cone (5 L/H) foram constantes tanto para o modo APCI quanto para o APPI;
(viii) A cromatografia preparativa foi conduzida em uma HPLC auto-preparativa Gilson com um detector de série de diodo. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 7 μπι. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila em Agua MilliQ, conduzida de 20 % a 60 % de acetonitrila, em 13 min. Vazão: 20 ml/min. Alternativamente, a purificação foi obtida em uma HPLC Shimadzu LC-8A semi preparativa com um detector de UV-vis. Shimadzu SPD-IOA equipado com uma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μιη, 100 mm χ 19 mm). Gradiente com acetonitrila/0,5 % de ácido trifluoroacético em Agua MilliQ5 conduzida de 35 % a 60 % de acetonitrila em 20 min. Vazão: 10 ml/min;
(ix) Todos os solventes usados foram de grau analítico e solventes anidros comercialmente disponíveis para as reações. A reações foram tipicamente conduzidas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio;
(x) Os rendimentos, onde presentes, não são necessariamente o máximo atingível;
(xi) os intermediários não foram purificados de modo necessariamente completo mas as suas estruturas e pureza foram avaliadas pela análise cromatográfica de camada fina, HPLC, infravermelho (IR), MS e/ou RMN;
(xii) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados usando um aparelho de ponto de fusão automático Mettler SP62 ou um aparelho de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais da fórmula I foram determinados depois da cristalização a partir de um solvente orgânico apropriado ou mistura de solvente;
(xiü) as seguintes abreviações foram usadas:
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC cromatografia líquida MS espectrometria de massa ret. time tempo de retenção TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano DMF dimetilformamida DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMSO sulfóxido de dimetila NMP l-metil-2-pirrolidinona
THF tetraidrofurano
MeOH metanol
RT temperatura ambiente
EtOAc Acetato de etila
LAH alumino hidreto de lítio
Por toda a seguinte descrição de tais processos é entendido que, onde apropriado, um grupo de proteção adequado será adicionado a, e subseqüentemente removido dos vários reagentes e intermediários em uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. A seqüência específica das reações descritas não é crítica. Para muitos dos compostos descritos a ordem das etapas de reação pode ser variada.
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes.
Os materiais de partida foram preparados de acordo com as seguintes referências:
(2S)-8-metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina e (2R)-8-metóxi-N,N-dimetil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina (J. Med. Chem 1989, 32, 779-783), cloridreto de (2S)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2- amina (Acta Chem. Scand., Ser. B 1988, 42, 231-236),
(3R)-5-metóxi-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano (J. Med. Chem 2000, 43, 2837), Trifluorometanossulfonato de (3R)-3-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-3,4-diidro 2H-cromen-5-ila (J. Med. Chem 2000, 43, 2837).
Outros materiais de partida usados foram disponíveis de fontes comerciais ou preparados de acordo com procedimentos da literatura.
Exemplo 1 <formula>formula see original document page 34</formula>
(i) (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
Cloreto de (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-l-sulfonila (68 mg, 0,22 mmol), dissolvido em acetonitrila (300 μΐ), foi adicionado a uma solução de trietilamina (50 μΐ, 0,33 mmol) e 5-cloro-2- metoxianilina (39 μΐ, 0,24 mmol) em acetonitrila (300 μΐ). A reação foi agitada por 2 horas e foi depois purificada pela HPLC preparativa para dar o composto do título (24 mg, 26 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,89 (d, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 6,92 (dd, 1 H) 6,70 (dd, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,46 - 3,60 (m, 1 H) 2,88 - 3,07 (m, 2 H) 2,41 - 2,58 (m, 2 H) 2,38 (s, 6 H) 2,09 - 2,25 (m, 1 H) 1,44 - 1,64 (m, 1 H); MS m/z M + H 425.
<formula>formula see original document page 34</formula>
(ii) Cloreto de (6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonila
(2S)-8-Metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina (360 mg, 1,75 mmol) foi dissolvida em clorofórmio anidro (5 ml) e esfriada até -15°C. À solução de ácido clorossulfônico esfriada (0,5 ml. 7,5 mmoles) em clorofórmio anidro (5 ml) foi adicionado às gotas sob 15 minutos. A reação foi agitada a -15°C por 15 minutos e depois deixada vir até a temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi adicionada a uma pasta fluida de bicarbonato de sódio (3 g) / gelo e o produto foi extraído com clorofórmio (χ 3), secado (MgSO4), filtrado e evaporado para dar o composto do título (0,64 g, 87 %) como uma espuma. O produto foi usado sem outra purificação; MS m/z M + H 304.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 35</formula>
(i) (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 - sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo l(i) e foi isolado como um óleo (18 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,90 (d, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 6,96 - 7,09 (m, 3 H) 6,69 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,47 - 3,62 (m, 1 H) 2,83 - 3,06 (m, 2 H) 2,41 - 2,56 (m, 2 H) 2,37 (s, 6 H) 2,06 - 2,22 (m, 1 H) 1,43 - 1,61 (m, 1 H); MS m/z M + H361,M-H 359.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 35</formula>
(i) (6S)-N-(3,5-Dicloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo l(i) e foi isolado como um sólido (15 mg, 7 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,85 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,03 (d, 1 H) 6,89 (d, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 3,57 - 3,68 (m, 1 H) 2,99 - 3,13 (m, 1 H) 2,88 - 3,00 (m, 1 Η) 2,59 - 2,74 (m, 1 Η) 2,45 - 2,54 (m, 1 Η) 2,43 (s, 6 Η) 2,21 (dd, 1 Η) 1,44 - 1,66 (m, 1 H); MS m/z M + H 459, M - H 457.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 36</formula>
(6S)-6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 - sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo l(i) e foi isolado como um óleo (28 mg, 32 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 (d, 1 H) 7,06 - 7,23 (m, 1 H) 6,75 - 6,91 (m, 3 H) 6,66 (t, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,49 - 3,71 (m, 1 H) 3,00 (dd, 1 H) 2,77 - 2,95 (m, 1 H) 2,50 - 2,65 (m, 1 H) 2,38 - 2,48 (m, 1 H) 2,37 (s, 6 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 1,41 - 1,58 (m, 1 H); MS m/z M + H 379, M - H 377.
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 36</formula>
(6R)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo l(i) e foi isolado como uma película (19 mg, 32 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,89 (d, 1 H) 7,21 (t, 2 H) 6,95 - 7,12 (m, 3 H) 6,69 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,44 - 3,63 (m, 1 H) 2,84 - 3,06 (m, 2 H) 2,42 - 2,57 (m, 1 H) 2,37 (s, 6 H) 2,05 - 2,20 (m, 1 H) 1,42 - 1,65 (m, 1 H); MS m/z M + H 361, M-H 359. <formula>formula see original document page 37</formula>
(ii) Cloreto de (6R)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonila
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 1 (ii) e foi isolado como um óleo (150 mg, 15 %); MS m/z M + H 304.
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 37</formula>
(6R)-6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo l(i) e foi isolado como um óleo (18 mg, 29 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (d, 1 H) 7,11 - 7,22 (m, 1 H) 6,75 - 6,86 (m, 3 H) 6,72 (d, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,49 - 3,60 (m, 1 H) 2,86 - 3,02 (m, 2 H) 2,39 - 2,57 (m, 2 H) 2,37 (s, 6 H) 2,09 - 2,20 (m, 1 H) 1,46 - 1,63 (m, 1 H); MS m/z M + H 379, M-H 377.
Exemplo 7
(6R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronafitaleno-1 -sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo l(i) e foi isolado como um óleo (13 mg, 19 %). 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,90 (d, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 6,92 (dd, 1 H) 6,65 - 6,77 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,47 - 3,60 (m, 1 H) 2,86 - 3,05 (m, 2 H) 2,42 - 2,58 (m, 2 H) 2,38 (s, 6 H) 2,11 - 2,25 (m, 1 H) 1,48 - 1,63 (m, 1 H); MS m/z M + H 425, M - H 423.
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 38</formula>
(i) (6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
Cianoboroidreto de sódio (48 mg, 0,76 mmol) foi adicionado às porções a uma mistura agitada de (6S)-6-amino-N-(3,5-diclorofenil)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (110 mg, 0,252 mmol) e solução aquosa de formaldeído a 37 % (204 mg, 2,5 mmoles) em metanol (2 ml), seguida pela adição ácido acético glacial (50 μΐ). A mistura resultante foi agitada por 6 horas, depois o solvente foi evaporado, o resíduo foi absorvido em diclorometano, lavado com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secado com sulfato de sódio e concentrado. O composto foi purificado pela HPLC de fase reversa preparativa para produzir o composto do título como um sólido (71 mg, 65 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,96 (d, 1 H) 7,04 (d, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 6,75 (d, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,64 - 3,75 (m, 1 H) 3,31 - 3,43 (m, 1 H) 3,09 (dd, 1 H) 2,90 - 3,03 (m, 1 H) 2,67 (s, 6 H) 2,49 - 2,61 (m, 1 H) 2,32 - 2,41 (m, 1 H) 1,63 - 1,78 (m, 1 H). MS m/z M + H 429, 431, 433, M - H 427, 429, 431. <formula>formula see original document page 39</formula>
(ii) 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] acetamida
Anidrido trifluoroacético (11,4 g, 54,3 mmoles) foi adicionado às gotas em um período de 20 minutos a um mistura de cloridreto de (2S)-8- metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina (8,29 g, 38,8 mmoles) e piridina (9,4 ml, 0,116 mol) em diclorometano (200 ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por uma hora e depois lavada com água e solução aquosa 1 M de hidrogeno carbonato de sódio, secada em sulfato de sódio e evaporada para dar o composto do título como um sólido (10,43 g, 98 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, 1 H) 6,75 (d, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 6,41 (s, 1 H) 4,27 - 4,37 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,17 (dd, 1 H) 2,83 - 2,99 (m, 2 H) 2,55 (dd, 1 H) 2,06 - 2,15 (m, 1 H) 1,78 - 1,90 (m, 1 H). MS m/z M - H 272.
<formula>formula see original document page 39</formula>
(iii) Cloreto de (6S)-4-Metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonila
Uma solução de ácido clorossulfônico (9,6 g, 82 mmoles) em clorofórmio (5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2,2,2-trifluoro-N- [(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]acetamida (5,42 g, 19,84 mmoles) em clorofórmio (100 ml) a 10° C. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora e depois vertida em gelo. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secadas em sulfato de sódio e concentradas para dar um sólido (6,12 g, 83 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,04 (d, 1 H) 6,85 (d, 1 H) 6,36 (s, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,51 - 3,61 (m, 1 Η) 3,24 - 3,36 (m, 2 Η) 2,55 (dd, 1 Η) 2,20 - 2,28 (m, 1 Η) 1,83 - 1,94 (m, 1 Η) 1,60 (s, 1 Η). MS m/z M + NH4 389, 391, M - H 370, 372, M - HCl 334.
<formula>formula see original document page 40</formula>
(iv) N-((2S)-5-{[(3,5-Diclorofenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Piridina (374 μΐ, 4,62 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-l-sulfonila (1,145 g, 3,080 mmoles) e 3,5-dicloroanilina (0,496 g, 3,080 mmoles) em diclorometano (10 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado que formou foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo para dar o composto do título como um sólido (1,23 g, 80 %). O composto foi usado na etapa subseqüente sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (d, 1 H) 7,02 (s, 3 H) 6,95 (d, 1 H) 4,01 - 4,14 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,42 - 3,53 (m, 1 H) 3,12 (dd, 1 H) 2,97 - 3,08 (m, 1 H) 2,53 (dd, 1 H) 2,06 - 2,15 (m, 1 H) 1,74 - 1,87 (m, 1 H). MS m/z M + H 497, 499, 500, 501, M+NH4 514, 516, 517, 518, M - H 495, 497, 498, 499.
<formula>formula see original document page 40</formula>
(v) (6S)-6-Amino-N-(3,5-diclorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
Uma solução de N-((2S)-5-{[(3,5- diclorofenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2- trifluoroacetamida (512 mg, 1,03 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada com solução aquoso 2 M de hidróxido de sódio (5 ml) na temperatura ambiente por 6 horas e depois armazenada a IO0 C por 16 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso 1 M (8,5 ml) até o pH 9. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado para produzir o composto do título como o sal de cloridreto (336 mg, 75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,73 (d, 1 H) 6,83 (d, 1 H) 6,69 (d, 2 H) 6,50 (t, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,61 - 3,73 (m, 1 H) 3,28 - 3,39 (m, 1 H) 3,04 (dd, 1 H) 2,85 - 2,99 (m, 1 H) 2,37 (dd, 1 H) 2,01 - 2,10 (m, 1 H) 1,48 - 1,62 (m, 1 H). MS m/z M + H 401, 403, 404, 405, M - H 399, 401, 402, 403.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 41</formula>
(i) (6S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
(6S)-6-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1-sulfonamida (259 mg, 0,67 mmol) foi transformada de acordo com o método como descrito no Exemplo 8(i) no composto do título que foi obtido como um sólido (156 mg, 56 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,83 (d, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 6,89 - 6,95 (m, 1 H) 6,82 (t, 1 H) 6,68 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,64 - 3,73 (m, 1 H) 3,28 - 3,39 (m, 1 H) 2,90 - 3,11 (m, 2 H) 2,66 (s, 6 H) 2,53 (dd, 1 H) 2,27 - 2,41 (m, 1 H) 1,60 - 1,76 (m, 1 H). MS m/z M + H 413, 415. <formula>formula see original document page 42</formula>
(ii) N-((2S)-5-{ [(3-Cloro-4-fluorofenil)amino] sulfonil} -8-metóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Piridina (176 μΐ, 2,17 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-l-sulfonila (538 mg, 1,45 mmol) e 3-cloro-4-fluoroanilina (210 mg, 1,45 mmol) em diclorometano (7 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico 1 M, água e solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secada com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi secado sob vácuo para dar o composto do título como um sólido (539 mg, 77 %), que foi usado sem outra purificação. MS m/z M + H 481, 483, M + NH4 498, 500, M - H 479, 481.
<formula>formula see original document page 42</formula>
(iii) (6S)-6-Amino-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida N-((2S)-5-{[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]sulfonil}-8-metóxi- l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (330 mg, 686 mmoles) em metanol (5 ml) foi agitada junto com a solução aquoso 2 M de hidróxido de sódio (7 ml) na temperatura ambiente por 6 horas e depois armazenada a °C por 16 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso 1 M (7 ml) e depois feita básica com hidrogeno carbonato de sódio sólido. A mistura foi extraída com acetato de etila e diclorometano, os extratos combinados foram secados em sulfato de sódio e concentrados para dar um sólido (259 mg, 98 %), que foi usado sem outra purificação. MS m/z M + H 385, 387, M-H 383, 385.
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 43</formula>
(i) (6S)-6-(Dimetilamino)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
O método como descrito no Exemplo 8(i) foi usado para converter a (6S)-6-amino-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metóxi-5,6,7,8-tetra- idronaftaleno-1-sulfonamida no composto do título que foi obtido como um sólido (104 mg, 33 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,89 (d, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,54 - 7,62 (m, 1 H) 6,63 - 6,72 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,71 (d, 1 H) 3,30 - 3,42 (m, 1 H) 2,96 - 3,12 (m, 2 H) 2,68 (s, 6 H) 2,55 (dd, 1 H) 2,32 - 2,40 (m, 1 H) 1,70 (dd, 1 H). MS m/z M + H 380, M - H 378.
<formula>formula see original document page 43</formula>
(ii) 2,2,2-Trifluoro-N-((2S)-5-{[(6-fluoropiridin-3-il)amino] sulfonil}-8- metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)acetamida
O método como descrito no Exemplo 9(ii) foi usado para converter a (6S)-6-amino-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metóxi-5,6,7,8-tetra- idronaftaleno-l-sulfonamida no composto do título, que foi obtido como um sólido (409 mg, 99 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,51 (br. s., 1 H) 9,50 (d, 1 H) 7,84 - 7,91 (m, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,59 - 7,66 (m, 1 H) 7,08 (dd, 1 H) 6,94 (d, 1 H) 3,95 - 4,12 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,35 - 3,45 (m, 1 H) 3,17 (d, 1 H) 2,92 - 3,05 (m, 2 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 1,67 - 1,80 (m, 1 H). MS m/z M + H 448, M - H 446.
<formula>formula see original document page 44</formula>
(iii) (6S)-6-Amino-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno 1-sulfonamida
O método como descrito no Exemplo 9(iii) foi usado para converter a 2,2,2-trifluoro-N-((2S)-5-{[(6-fluoropiridin-3-il)amino]sulfonil} - 8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)acetamida no composto do título que foi obtido como um sólido. MS m/z M + H 352, M - H 350.
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 44</formula>
(i) (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-[(2S)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
O método como descrito no Exemplo 8(i) foi usado para transformar a (6S)-6-amino-4-metóxi-N-[(2S)-8-metóxi-l ,2,3,4-tetra- idronaftalen-2-il]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno- 1-sulfonamida no composto do título, que foi obtido como um sólido (121 mg, 60 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,94 (d, 1 H) 7,06 (t, 1 H) 6,74 (d, 1 H) 6,65 (d, 1 H) 6,60 (d, 1 Η) 5,01 (d, 1 Η) 3,88 (s, 3 Η) 3,73 (s, 3 Η) 3,54 (d, 2 Η) 3,08 - 3,20 (m, 2 Η) 2,90 - 3,02 (m, 1 Η) 2,72 - 2,90 (m, 3 Η) 2,62 (s, 6 Η) 2,51 - 2,59 (m, 1 Η) 2,46 (dd, 1 Η) 2,21 - 2,31 (m, 1 Η) 1,86 - 1,95 (m, 1 Η) 1,64 - 1,77 (m, 1 Η) 1,52 - 1,64 (m, 1 Η). MS m/z M + H 445, M - H 443.
<formula>formula see original document page 45</formula>
(ii) 2,2,2-Trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-5-({[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il]amino} sulfonil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]acetamida Uma mistura de cloridreto de (2S)-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-amina (96 mg, 0,449 mmol), cloreto de (6S)-4-metóxi-6- [(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonila (167 mg, 0,449 mmol) e DIPEA (174 mg, 1,348 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada por quatro dias na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico 1 M, água e solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, e depois secada em sulfato de sódio e evaporada para dar o composto do título como um sólido (165 mg, 72 %), que foi usado na etapa de reação seguinte sem outra purificação. MS m/z M + H 513.
<formula>formula see original document page 45</formula>
(iii) (6S)-6-Amino-4-metóxi-N-[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
O método como descrito no Exemplo 9(iii) foi usado para converter a 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-5-({[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il]amino } sulfonil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] acetamida no composto do título que foi obtido como um sólido (180 mg, 0,433 mmol). MS m/z M + H 417, M - H 415.
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 46</formula>
(i) (6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-6-[isopropil(metil)amino]-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
Cianoboroidreto de sódio (50 mg, 0,789 mmol) foi adicionado às porções a uma mistura agitada de (6S)-6-amino-N-(3,5-diclorofenil)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (115 mg, 0,263 mmol) e acetona (153 mg, 2,63 mmoles) em metanol (2 ml), seguido pela adição de ácido acético glacial (50 μΐ). Depois de tempo de reação de 3 horas o material de partida foi completamente convertido ao derivado de monoisopropilamina como evidenciado pela HPLC-MS (m/z M + H 443, 445, 446, 447, M - H 441, 443, 444, 445). Depois solução aquosa de formaldeído a 37 % (79 mg, 2,63 mmoles) foi adicionada seguida pela adição às porções de cianoboroidreto de sódio (50 mg, 0,789 mmol) e finalmente a adição ácido acético glacial (50 μl). A mistura resultante foi agitada por 20 horas. O metanol foi evaporado e o resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secado em sulfato de sódio e evaporado. A purificação pela cromatografia de coluna em sílica usando misturas crescentemente polares de diclorometano-metanol deu o composto do título como um sólido (100 mg, 83 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (d, 1 H) 6,97 (d, 2 H) 6,94 (d, 1 H) 6,72 (d, 1 H) 5,52 (br. s., 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,50 - 3,61 (m, 1 H) 3,15 - 3,28 (m, 1 H) 2,86 - 3,02 (m, 3 Η) 2,46 - 2,58 (m, 1 Η) 2,33 (s, 3 Η) 2,08 - 2,18 (m, 1 Η) 1,55 - 1,69 (m, 1 Η) 1,11 (dd, 6 Η). MS m/z M + H 457, 459, 460, 461, M - H 455, 457, 459.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 47</formula>
(i) (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
Uma mistura de (6S)-6-amino-N-(5-cloro-2-metoxifenil)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (161 mg, 0,406 mmol), 1,4- dibromobutano (61 μΐ, 0,507 mmol), hidrogeno carbonato de sódio (215 mg, 2,03 mmoles) e iodeto de potássio (6 mg, 0,04 mmol) em tolueno foi aquecida a refluxo por 20 horas. 1,4-dibromobutano adicional (30 μΐ, 0,253 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado por 2,5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, e depois secada em sulfato de sódio e concentrada. A purificação do resíduo pela HPLC preparativa deu o composto do título como um sólido (49 mg, 27 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,90 (d, 1 H) 7,33 (d, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 6,71 (d, 1 H) 6,69 (d, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,49 - 3,54 (m, 1 H) 3,45 - 3,49 (m, 1 H) 3,12 (d, 1 H) 2,89 - 3,04 (m, 5 H) 2,55 - 2,67 (m, 2 H) 2,24 - 2,33 (m, 1 H) 1,89 - 1,95 (m, 4 H) 1,66 - 1,80 (m, 1 H). ). MS m/z M + H 451, 453, M - H 449, 450,451.
(ii) N-((2S)-5-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida <formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título foi preparado, usando 2-Cloro-5- metoxianilina como a amina (1,062 g, 6,736 mmoles), com o mesmo método como descrito no Exemplo 9(ii). A purificação do produto pela cromatografia de coluna em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100 % de acetato de etila deu o produto do título como um sólido (2,50 g, 79 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,94 (d, 1 H) 7,29 (d, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 6,92 (dd, 1 H) 6,72 (dd, 2 H) 6,52 (d, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,41 - 3,51 (m, 1 H) 3,05 - 3,21 (m, 2 H) 2,47 (dd, 1 H) 2,09 - 2,19 (m, 1 H) 1,73 - 1,86 (m, 1 H). MS m/z M + H 493, 495, M + NH4 510, 512, M - H 491, 493.
(iii) (6S)-6-Amino-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura de N-((2S)-5-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)amino]- sulfonil} -8-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (2,50 g, 5,07 mmoles) em clorofórmio (50 ml) e solução aquoso 2 M de hidróxido de sódio (25 ml) foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente por 4,5 horas e depois acidificada com ácido clorídrico 5 M até o pH 4. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado sob vácuo para dar o composto do título como sal de cloridreto (1,77
g, 81 %),1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 7,64 (d, 1 H) 7,06 (d, 1 H) 6,78 (d, 1 H) 6,73 (d, 1 H) 6,65 (dd, 1 H) 4,90 (br. s., 4 H) 3,77 (s, 3 H) 3,63 - 3,71 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 3,17 - 3,28 (m, 1 H) 3,04 (dd, 1 H) 2,88 - 3,00 (m, 1 H) 2,36 (dd, 1 H) 2,00 - 2,11 (m, 1 H) 1,47 - 1,60 (m, 1 H). MS m/z M + H 397, 399, M-H 395, 397.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 49</formula>
(6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
Uma mistura de (6S)-6-amino-N-(3,5-diclorofenil)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (61 mg, 0,14 mmol), 1,4-dibromo- butano (33 μΐ, 0,28 mmol), DIPEA (81 μΐ, 0,49 mmol) e iodeto de potássio (2,3 mg, 0,014 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a refluxo por 7 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com solução aquoso de ácido cítrico (pH 4) seguida pela solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secada em sulfato de sódio e evaporada. A purificação pela HPLC de fase reversa deu o produto do título como um sólido (10 mg, 15 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,94 (d, 1 H) 6,99 (d, 1 H) 6,97 (d, 2 H) 6,75 (d, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,44 - 3,56 (m, 1 H) 20 3,09 (d, 1 H) 2,89 - 3,01 (m, 1 H) 2,86 (br. s., 4 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,20 - 2,30 (m, 1 H) 1,90 (br. s., 4 H) 1,67 - 1,81 (m, 1 H). MS m/z M + H 455, 457, 459, M - H 453, 455, 456, 457. Exemplo 15 <formula>formula see original document page 50</formula>
(6S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-6-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
Uma mistura de (6S)-6-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (35 mg, 0,090 mmol), éter de 2,2'-dibromodietílico (25 mg, 0,11 mmol) e DIPEA (30 μΐ, 0,18 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 80° C por 64 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavada com água e solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secada em sulfato de sódio e evaporada. A purificação pela HPLC de fase reversa deu o composto do título como um sólido (5,5 mg, 13 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (d, 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 6,99 (t, 1 H) 6,85 - 6,91 (m, 1 H) 6,72 (d, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,77 (t, 4 H) 3,50 (dt, 1 H) 3,00 (dd, 1 H) 2,86 - 2,96 (m, 1 H) 2,63 - 2,72 (m, 4 H) 2,56 - 2,63 (m, 1 H) 2,47 - 2,57 (m, 1 H) 2,12 - 2,21 (m, 1 H) 1,51 - 1,68 (m, 2 H). MS m/z M + H 455, 457, M-H 453, 455.
Exemplo 16
em THF anidro (1 ml) foi [(2S)-5-(Anilinossulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4- (i) (6S)-4-Metóxi-6-(metilamino)-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
A uma suspensão de alumino hidreto de lítio (39 mg, 1 mmol) tetraidronaftalen-2-il]carbamato de etila (140 mg, 0,35 mmol), em THF (2 ml), adicionado às gotas. A reação agitada por 1 hora na temperatura ambiente e foi depois submetida a refluxo por 10 minutos. A reação foi completamente extinta com sulfato de sódio saturado aquoso (200 μl), a mistura de reação foi filtrada, lavada com THF e o solvente foi evaporado. Os remanescentes foram purificados pela HPLC preparativa para dar o composto do título como um óleo (64 mg, 53 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,85 (d, 1 H) 7,16 (t, 2 H) 7,03 (d, 2 H) 6,96 (t, 1 H) 6,83 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 3,09 (dd, 1 H) 2,86 - 3,00 (m, 1 H) 2,66 - 2,76 (m, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 2,25 (dd, 1 H) 2,10 - 2,19 (m, 1 H) 1,39 - 1,52 (m, 1 H); MS m/z M + H 347, M-H 345.
<formula>formula see original document page 51</formula>
(ii) N-[(2S)-5-(Anilinossulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]- 2,2,2-trifluoroacetamida
O composto do título foi sintetizado a partir de (6S)-6-amino- 4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida pela preparação análoga ao Exemplo 8(iv) e foi obtido como um sólido (306 mg, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,88 (d, 1 H) 7,17 (t, 2 H) 7,05 (d, 2 H) 6,97 (t, 1 H) 6,86 (d, 1 H) 3,99 - 4,11 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,46 - 3,58 (m, 1 H) 2,96 - 3,15 (m, 2 H) 2,49 (dd, 1 H) 2,03 - 2,14 (m, 1 H) 1,69 - 1,85 (m, 1 H); MS m/z M + H 429, M - H 427. (iii) (6S)-6-Amino-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida O composto do título foi sintetizado a partir de N-[(2S)-5- (Anilinossulfonil)-8-metóxi-l,23,4-tetraidronaftalen-2-il]-2,2,2-trifluoro- acetamida pela preparação análoga ao Exemplo 8(v) como um sólido branco (230 mg, 98 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,78 (d, 1 H) 7,17 (t, 2 H) 7,03 (d, 2 H) 6,86 - 6,97 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,35 - 3,45 (m, 1 H) 3,31 (s, 2 H sob H2O pico) 2,80 - 3,02 (m, 3 H) 2,16 (dd, 1 H) 1,89 (d, 1 H) 1,32 - 1,47 (m, 1 H); MS m/z M + H 333, M - H 331.
(iv) [(2S)-5-(Anilinossulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] carbamato de etila (6S)-6-Amino-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida (220 mg, 0,66 mmol) foi colocado em suspensão em diclorometano anidro (5 ml), trietilamina (165 μΐ. 1,2 mmol) e cloroformiato de etila (65 μΐ, 0,73 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato de etila (x 2), secada (MgSO4), filtrada e evaporada. Os remanescentes foram purificados em sílica (45 % acetato de etila / hexano) para dar o composto do título como uma espuma (140 mg, 52 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (d, 1 H) 7,20 (t, 2 H) 7,07 (d, 1 H) 6,99 - 7,05 (m, 2 H) 6,69 (d, 1 H) 4,70 (d, 1 H) 4,06 - 4,21 (m, 2 H) 3,88 - 3,97 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,37 - 3,51 (m, 1 H) 3,04 - 3,16 (m, 2 H) 2,41 (dd, 1 H) 2,05 - 2,11 (m, 1 H) 1,64 - 1,77 (m, 1 H) 1,20 - 1,32 (m, 3 H); MS m/z M + H 405, M-H 403.
Exemplo 17 <formula>formula see original document page 53</formula>
(i) (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
(6S)-6-Amino-4-metóxi-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1-sulfonamida (148 mg, 0,44 mmol) e formaldeído (solução aquosa a 37 %, 360 μΐ, 4,4 mmoles) foram misturados em metanol (5 ml) e foram agitados na temperatura ambiente por 1 hora. Acido acético (53 μΐ) e cianoboroidreto de sódio (84 mg, 1,32 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Os solventes foram evaporados e o sólido foi redissolvidos em água e diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etila (x 3). A fase aquosa foi evaporada até a secura, acetona foi adicionada e a mistura foi filtrada. A acetona foi evaporada e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (2,2 mg, 1,3 %), 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,51 - 8,56 (m, 2 H) 8,21 (d, 1 H) 7,08 - 7,11 (m, 1 H) 7,04 - 7,08 (m, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 3,69 - 3,79 (m, 1 H) 2,97 - 3,13 (m, 2 H) 2,51 - 2,70 (m, 2 H) 2,42 (s, 6 H) 2,16 - 2,23 (m, 1 H) 1,54 - 1,68 (m, 1 H). MS m/z M + H 363.
(ii) N-[(2S)-5-(Aminossulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-2,2,2- trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
Cloreto de (6S)-4-Metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-l-sulfonila (60 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em metanol (1,5 ml) e amônia (7 M em metanol, 60 μl, 0,32 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água para dar o composto do título como um sólido (45 mg, 80 %). MS m/z M - H 351.
(iii) 2,2,2-Trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(pirimidin-2-ilamino)sulfonil]- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il} acetamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
N-[(2S)-5-(Aminossulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (88 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em DMF (3 ml) e hidreto de sódio (7,2 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi colocada sob atmosfera de argônio. Quando a evolução do gás parou, DIPEA (180 μl, 1,0 mmol) e 2-cloropirimidina (98 mg, 0,85 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C por 6 horas por irradiação de microonda. O solvente foi evaporado e o bruto foi usado sem outra a purificação. MS m/z M + H 430.
(iv) (6S)-6-amino-4-metóxi-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
2,2,2-trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(pirimidin-2-ilamino) sulfonil]-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il}acetamida bruto (da seção anterior) foi dissolvida em metanol (4 ml) e hidróxido de sódio aquoso (1 M, 1,5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Ácido clorídrico (2M) foi adicionado até o pH 7 e os solventes foram evaporados. O sólido foi tratado com acetona (3 χ 30 ml) seguido pelo metanol (5 ml). As soluções orgânicas foram combinadas e o solvente foi removido para dar um produto bruto (148 mg) que foi usado na etapa seguinte sem outra a purificação. MS m/z M + H 335.
Exemplo 18
(i) (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-piridin-2-il-5,6,7,8-tetraidron-aftaleno- 1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
(6S)-6-Amino-4-metóxi-N-piridin-2-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1-sulfonamida (166 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em metanol (4 ml), formaldeído (solução aquoso a 37 %, 410 μl, 5 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Acido acético (60 μl) foi adicionado seguido pela adição às porções de boroidreto de sódio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado e acetato de etila e diclorometano (1 : 1) foram adicionados seguidos pela solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SC^)5 filtrada e os solventes foram evaporados. O produto foi isolado pela cromatografia de coluna (25 mg, 14 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,94 - 7,99 (m, 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 1 H) 7,63 - 7,69 (m, 1 H) 7,06 (d, 1 H) 6,90 (d, 1 H) 6,78 - 6,84 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,47 - 3,58 (m, 1 H) 2,83 - 2,92 (m, 1 H) 2,74 - 2,83 (m, 1 H) 2,39 - 2,45 (m, 1 H) 2,29 - 2,39 (m, 1 H) 2,23 (s, 6 H) 1,93 - 2,02 (m, 1 H)l,36 - 1,51 (m, 1 H). MS m/z M + H 362, M - H 360 (ii) 2,2,2-Trífluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(piridin-2-ilamino) sulfonil]-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il} acetamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Cloreto de (6S)-4-Metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidronafitaleno-l-sulfonila (186 mg, 0,50 mmol) e piridin-2-amina (52 mg, 0,55 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml). Piridina (80 μΐ, 1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Os solventes foram evaporados e o bruto foi usado na etapa seguinte sem outra a purificação. MS m/z M + H 430, M - H 428.
(iii) (6S)-6-Amino-4-metóxi-N-piridin-2-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 - sulfonamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
2,2,2-trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(piridin-2-ilamino) sulfonil]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il}acetamida bruto (da seção anterior) foi dissolvida em metanol (5 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O pH foi ajustado a 7 pela adição do ácido clorídrico (2M) e os solventes foram evaporados. O bruto foi usado na etapa seguinte sem outra a purificação. MS m/z M + H 334 M - H 332
Exemplo 19 <formula>formula see original document page 57</formula>
(i) (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-quinolin-2-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1-sulfonamida
A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5- [(quinolin-2-ilamino)sulfonil] -1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il} acetamida (120 mg, 0,25 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 M, 5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O pH foi ajustado a 7 pela adição do ácido clorídrico (2 M). Formaldeído (solução aquosa a 37 %, 0,22 ml, 2,7 mmoles) e metanol (3 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (52 mg, 0,83 mmol) foi adicionado seguido pelo ácido acético (30 μΐ) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (5,7 mg, 3 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 - 8,08 (m, 1 H) 7,98 - 8,03 (m, 1 H) 7,72 - 7,76 (m, 1 H) 7,62 - 7,67 (m, 1 H) 7,52 - 7,57 (m, 1 H) 7,40 - 7,44 (m, 1 H) 7,34 - 7,39 (m, 1 H) 6,86 - 6,91 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,73 - 3,81 (m, 1 H) 2,98 - 3,07 (m, 2 H) 2,50 - 2,62 (m, 1 H) 2,38 - 2,46 (m, 1 H) 2,36 (s, 6 H) 2,13 - 2,21 (m, 1 H)l,42 - 1,56 (m, 1 H). MS m/z M + H 412, M - H 410.
(ii) 2,2,2-Trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(quinolin-2-ilamino) sulfonil]- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il} acetamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Quinolin-2-amina (79 mg, 0,55 mmol) foi dissolvida em diclorometano (2,5 ml) e uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-métóxi- l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]acetamida em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi aquecida por irradiação de microonda a 100°C por 3 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi usado na etapa seguinte. MS m/z M + H 480.
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 58</formula>
(i) éster 3,4-dicloro-fenílco do ácido 4-Metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfônico
Uma mistura de éster 3,4-dicloro-fenílico do ácido 4-metóxi-6- (2,2,2-trifluoro-acetilamino)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfônico (190 mg, 0,381 mmol) e LiOH χ H2O (80 mg, 1,91 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) foi irradiada por microonda a IOO0C por 90 minutos. 1,4-dibromobutano foi adicionado e a mistura resultante foi irradiada por microonda a 120°C por 5 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e depois pela passagem do produto como uma solução em diclorometano através de uma coluna de sílica ligada a amina para dar o produto do título como um sólido (52 mg, 30 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,70 (d, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 7,18 (m, 1 H) 6,82 (dd, 1 H) 6,71 (d, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,53 - 3,65 (m, 1 H) 3,05 - 3,23 (m, 3 H) 2,56 - 3,05 (m, 5 H) 2,27 - 2,36 (m, 1 H) 1,86 - 2,08 (m, 5 H). MS m/z M + H 456, 458.
(ii) éster 3,4-dicloro-fenílco do ácido 4-Metóxi-6-(2,2,2-trifluoro-acetil- amino)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfônico Quiral
<formula>formula see original document page 59</formula>
3,4-Diclorofenol (98 mg, 0,603 mmol) e piridina (98 μΐ, 1,206 mmol) foram adicionado a uma solução de cloreto de 4-metóxi-6-(2,2,2- trifluoro-acetilamino)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfonila (224 mg, 0,603 mmol) em diclorometano (2 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 60 horas e depois diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico 1 M, água, e bicarbonato saturado aquoso. A solução foi secada em Na2SO4 e evaporada para dar um óleo (200 mg, 67 %). MS m/z M + NH4 515, 517, M - H 496, 498, 500.
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 59</formula>
(i) [5-(3,4-Diidro- lH-isoquinolino-2-sulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il]-dimetil-amina.
5 -(3,4-Diidro-1 H-isoquinolino-2-sulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-2-ilamina foi reagida de acordo com o método descrito no Exemplo 8(i). Depois a purificação pela HPLC preparativa do composto do título foi obtida como um sólido (41 mg, 36 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (d, 1 H) 7,15 - 7,21 (m, 2 H) 7,10 - 7,15 (m, 1 H) 7,01 - 7,08 (m, 1 H) 6,79 (d, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,43 - 3,65 (m, 4 H) 3,13 - 3,22 (m, 1 H) 2,95 - 3,06 (m, 1 H) 2,83 - 2,95 (m, 3 H) 2,62 (s, 6 H) 2,21 - 2,33 (m, 1 H) 1,57 - 1,74 (m, 1 H). MS m/z M + H 401.
(ii) N-[(2S)-5-(3,4-diidroisoquinolin-2(lH)-ilsulfonil)-8-metóxi-l ,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi preparado pelo método descrito no Exemplo 9(ii) usando 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolino. O produto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de sílica, usando eluição de gradiente pelas quantidades crescentes escalonadas de acetato de etila em heptano, partindo com 10 % e terminando a 50 % produzindo o produto do título como um sólido branco (135 mg, 70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ ppm 9,50 (d, 1 H) 7,85 (d, 1 H) 7,10 - 7,24 (m, 4 H) 7,04 (d, 1 H) 4,32 (s, 2 H) 3,95 - 4,07 (m, 1 H) 3,86 - 3,91 (m, 3 H) 3,39 - 3,47 (m, 2 H) 2,86 - 3,07 (m, 2 H) 2,79 - 2,87 (m, 2 H) 1,90 - 2,00 (m, 1 H) 1,60 - 1,76 (m, 1 H) 1,23 - 1,31 (m, 1 H). MS m/z M + H 469, M - H 467.
(iii) 5 -(3,4-Diidro-1 H-isoquinolino-2-sulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-ilamina
<formula>formula see original document page 60</formula>
N-[5-(3,4-Diidro-lH-isoquinolino-2-sulfonil)-8-metóxi- l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (132 mg, 0,282 mmol) foi agitada junto com NaOH 2 M (aq) em metanol-diclorometano (1 : 1, 4 ml) na temperatura ambiente por 20 horas. O pH foi ajustado a cerca de 8 pela adição do ácido clorídrico IMe bicarbonato saturado aquoso, e depois a mistura foi extraída diclorometano (x5). Os extratos combinados foram secados em sulfato de sódio e evaporados para dar o produto do título como um oleo (116 mg, 100%). MS m/z M + H 373.
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 61</formula>
(i) (6S)-N-ciclo-hexil-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 8 (i) e o produto foi obtido como um sólido (48 mg, 68 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,91 (d, 1 H) 6,73 (d, 1 H) 4,36 (d, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,48 - 3,58 (m, 1 H) 3,00 - 3,14 (m, 2 H) 2,85 - 2,99 (m, 1 H) 2,55 - 2,66 (m, 1 H) 2,44 - 2,54 (m, 1 H) 2,42 (s, 6 H) 2,13 - 2,22 (m, 1 H) 1,69 - 1,84 (m, 2 H) 1,47 - 1,69 (m, 4 H) 1,06 - 1,31 (m, 4 H). MS m/z M + H 367, M - H 365.
(ii) N-(5-Ciclo-hexilsulfamoil-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-nafltalen-2-il)-2,2,2- trifluoro-acetamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 9 (ii) e o produto foi obtido como um sólido (95 mg, 54 %). MS m/z M + H 435, M-H 433.
(iii) Ciclo-hexilamida do ácido 6-Amino-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno- 1-sulfônico <formula>formula see original document page 62</formula>
N-(5-Ciclo-hexilsulfamoil-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen- 2-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (93 mg, 0,21 mmol) foi agitada junto com NaOH 2 M aquoso (1 ml) em metanol (2 ml) na temperatura ambiente por 20 horas. O pH foi ajustado a cerca de 8 pela adição do ácido clorídrico IMe bicarbonato saturado aquoso, e depois a mistura foi extraída com cinco porções de diclorometano. Os extratos combinados foram secados em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado para dar o produto do título como um sólido (65 mg, 90 %). MS m/z M + H 339, M - H 337.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 62</formula>
(6S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
Uma mistura de (6S)-6-amino-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (53 mg, 0,138 mmol), 1,4- dibromobutano (36 mg, 0,165 mmol), DIPEA (50 μΐ, 0,304 mmol) e iodeto de potássio (2 mg, 0,014 mmol) em tolueno (5 ml) foi submetida a refluxo por 65 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavada com água e solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, secada em sulfato de sódio e evaporada. A purificação pela HPLC de fase reversa deu o composto do título como um sólido (46 mg, 76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (d, 1 H) 7,19 (dd, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 6,89 (t, 1 H) 6,69 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,55 - 3,66 (m, 1 Η) 3,08 - 3,22 (m, 5 Η) 2,94 - 3,08 (m, 2 Η) 2,69 (dd, 1 Η) 2,28 - 2,39 (m, 1 Η) 1,98 - 2,02 (m, 4 Η) 1,80 - 1,95 (m, 1 Η). MS m/z M + H 439, 441, M-H 437, 439.
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 63</formula>
(i) (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-N-(cianometil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
Uma solução de (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-6- pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (250 mg, 0,554 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (18 mg, 0,69 mmol) em THF anidro (4 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois esfriada até -50°C. Bromoacetonitrila (83 mg, 0,69 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. DMF anidro (1 ml) foi adicionado, uma segunda porção de NaH (18 mg, 0,69 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, aquecida com a irradiação de microonda a IOO0C por 5 min e depois a 120°C por 20 min. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi absorvido em diclorometano, lavado com água e secado em Na2SO4. A evaporação e a purificação pela cromatografia por vaporização instantânea usando eluição de gradiente (0 a 15 % de metanol em diclorometano) deu uma mistura contendo o material de partida e o composto do título. A mistura foi dissolvida em DMF anidro (2 ml) e K2CO3 anidro (40 mg, 0,29 mmol) e bromoacetonitrila (52 mg, 0,43 mmol) foram adicionados à solução. A mistura resultante foi aquecida por irradiação de microonda a 140°C por 10 min. A mistura foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido (20 mg, 7 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74 (d, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,29 (dd, 1 H) 6,79 (d, 1 H) 6,68 (d, 1H) 4,54 (dd, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,63 (s, 3 H) 3,10 - 3,29 (m, 3 H) 2,48 - 3,01 (m, 5 H) 2,15 - 2,26 (m, 1 H) 1,92 - 2,11 (m, 6 H). MS m/z M + H 490, 492.
Exemplo 25
(i) (6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma solução de ((2S)-5-{[(4-Clorofenil)amino]sulfonil}-8- metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)carbamato de etila (133 mg, 0,30 mmol) em THF (3,5 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de alumino hidreto de lítio (36 mg, 0,91 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A reação foi extinta pela adição às gotas de Na2SC^ saturada aquoso (400 μl). A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi isolado pela HPLC preparativa para dar um sólido (55 mg, 48 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,89 (d, 1 H) 7,00 - 7,09 (m, 4 H) 6,70 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H) 3,30 - 3,39 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 2,94 - 3,09 (m, 2 H) 2,77 (s, 3 H) 2,58 (dd, 1 H) 2,37 - 2,45 (m, 1 H). MS m/z M + H 381, 383,M-H379,381.
(ii) N-((2S)-5-{[(4-Clorofenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida <formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 9 (ii) e o produto foi obtido como um sólido (240 mg, 96 %). MS m/z M + H 463, 465, M - H 461, 463.
<formula>formula see original document page 65</formula>
(iii) (6S)-6-Amino-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 9 (iii) e o produto foi obtido como um sólido (180 mg, 95 %).
MS m/z M + H 367, 369, M - H 365, 367.
<formula>formula see original document page 65</formula>
(iv) ((2S)-5-{[(4-Clorofenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il)carbamato de etila
(6S)-6-Amino-N-(4-clorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-l-sulfonamida (180 mg, 0,49 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 ml) e cloroformiato de etila (47 μΐ, 0,49 mmol) e trietilamina (171 μΐ, 1,203 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 min. Diclorometano (25 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 M seguido pela solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de O a 100 % de acetato de etila para dar um sólido (133 mg, 62 %). 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,89 (d, 1 H) 7,18 (d, 2 H) 6,96 (d, 2 H) 6,71 (d, 1 H) 4,62 - 4,71 (m, 1 H) 4,10 - 4,19 (m, 2 H) 3,89 - 3,99 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,37 - 3,48 (m, 1 H) 3,02 - 3,16 (m, 2 H) 2,42 (dd, 1 H) 2,05 - 2,14 (m, 1 H) 1,68 - 1,80 (m, 1 H) 1,27 (t, 3 H). MS m/z M + H 439, 441, M - H 437, 439.
Exemplo 26
(i) (6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8- tetraidronaflaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
(6S)-6-amino-4-metóxi-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida (138 mg, 0,35 mmol), 1,4-dibromoebutano (112 mg, 0,52 mmol), DIPEA (0,295 ml, 1,72 mmol) e iodeto de potássio (14 mg, 0,09 mmol) em tolueno (2,5 ml) foram aquecidos a refluxo por 20 horas. Diclorometano (20 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com ácido cítrico (pH 4), água e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título como um sólido (10,2 mg, 15 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,90 (d, 1 H) 7,33 - 7,36 (m, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 3 H) 6,68 (d, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,47 - 3,57 (m, 1 H) 3,00 - 3,09 (m, 1 H) 2,86 - 2,97 (m, 1 H) 2,67 - 2,76 (m, 4 H) 2,32 - 2,53 (m, 2 Η) 2,16 - 2,25 (m, 1 Η) 1,79 - 1,87 (m, 4 Η) 1,57 - 1,69 (m, 1 Η). MS m/z M + H 455, M-H 453.
(ii) (6S)-6-amino-4-metóxi-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-5-({[3-(trifluorometil)fenil] amino}-sulfonil)-l,2,3,4-tetraidronaflalen-2-il]acetamida (279 mg, 0,562 mmol) foi dissolvido em metanol (2,5 ml). A solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 1,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A mistura foi feita neutral pela adição do ácido clorídrico (1 M) e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para dar o composto do título (228 mg, 99 %), que foi usado sem outra a purificação na etapa de reação seguinte.
MS m/z M + H 401, M - H 399. (iii) 2,2,2-trifluoro-N- [(2 S)-8 -metóxi-5 -({[3 -(trifluorometil) fenil]amino}- sulfonil)-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]acetamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-l-sulfonila (219 mg, 0,589 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 ml). 3-Trifluormetilanilina (104 mg, 0,648 mmol) e piridina (0,072 ml, 0,884 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (1 M), água, NaHCO3 sat. aq. e secada (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o composto do título (310 mg, 99 %) foi usado nas etapas subseqüentes sem outra a purificação.
MS m/z M + H 497, M - H 495.
Exemplo 27
(6S)-4-metóxi-N-fenil-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 - sulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
(6S)-6-Amino-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 - sulfonamida (60 mg, 0,18 mmol), 1,4-dibromobutano (58 mg, 0,27 mmol), DIPEA (0,123 ml, 0,72 mmol) e iodeto de potássio (7,5 mg, 0,05 mmol) em tolueno (2,5 ml) foram aquecidos a refluxo por 20 horas. Diclorometano (20 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com ácido cítrico (pH 4), água e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título como um sólido (10,2 mg, 15 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,90 (d, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 2 H) 7,07 - 7,13 (m, 2 H) 7,00 - 7,06 (m, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,62 - 3,73 (m, 1 H) 3,09 - 3,36 (m, 6 H) 2,97 - 3,09 (m, 1 H) 2,77 - 2,92 (m, 1 H) 2,35 - 2,45 (m, 1 H) 1,92 - 2,15 (m, 5 H). MS m/z M + H 387, M - H 385.
Exemplo 28
(i) (6S)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- <formula>formula see original document page 69</formula>
N-[(2S)-5-(Anilinossulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il]-2-fluoroacetamida (59 mg, 0,15 mmol) em THF (1 ml), foi tratada com complexo de borano tetraidrofurano (0,6 ml, 1 M em THF, 0,6 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 16 horas. Uma outra porção de complexo de borano tetraidrofurano (0,6 ml, IM em THF, 0,6 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e ácido clorídrico 5 M (0,72 ml) foi completamente adicionado. A mistura de reação foi feita básica pela adição de solução saturada aquoso de NaHCO3, diluída com EtOAc e extraída com diclorometano (3 vezes). A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (27 mg, 48 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,91 (d, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 6,99 - 7,08 (m, 3 H) 6,70 (d, 1 H) 4,70 (t, 1 H) 4,58 (t, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,44 - 3,55 (m, 1 H) 3,11 - 3,19 (m, 2 H) 2,96 - 3,11 (m, 3 H) 2,41 (dd, 1 H) 2,11 - 2,19 (m, 1 H) 1,60 - 1,73 (m, 1 H). MS m/z M + H 379, M - H 377.
(ii) N-[(2S)-5-(Anilinossulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-2- fluoroacetamida
<formula>formula see original document page 69</formula> A uma solução de ácido fluoroacético (15 mg, 0,19 mmol) em DMF (1 ml) foram sucessivamente adicionados hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,19 mmol) diisopropilcarbodiimida (24 mg, 0,19 mmol), uma solução de (6S)-6-Amino-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (50 mg, 0,15 mmol) em DMF (2 ml) e DIPEA (0,099 ml, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (1M), água, solução sat. aquosa de NaHCOs e secada (Na2SC^). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificada pela cromatografia de coluna em sílica, usando misturas de gradiente diclorometano/metanol (0 a 50 % de metanol) como eluente, para produzir o composto do título (65 mg, quant.).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,94 (d, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,05 - 7,11 (m, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 2 H) 6,72 (d, 1 H) 4,88 (d, 1 H) 4,76 (d, 1 H) 4,21 - 4,32 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,40 - 3,52 (m, 1 H) 3,04 - 3,21 (m, 2 H) 2,47 (dd, 1 H) 2,08 - 2,19 (m, 1 H) 1,69 - 1,85 (m, 1 H). MS m/z M + H 393, M - H 391.
Exemplo 29
(i) (2 S)-5 -(2,3 -diidro-1 H-indol-1 -ilsulfonil)-8-metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4- tetraidronaftalen-2-amina
(2S)-5-(2,3 -diidro-1 H-indol-1 -ilsulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-2-amina (107 mg, 0,299 mmol) em metanol (3 ml) foi tratada com paraformaldeído (37 % aq, 0,23 ml, 2,82 mmoles), ácido acético (0,50 ml) e NaCNBH3 (53 mg, 0,846 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 horas. Diclorometano foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq., secada (Na2SCU)5 filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título como um sal de acetato (41 mg, 36 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,88 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,15 (d, 1 H) 7,09 (t, 1 H) 6,95 (t, 1 H) 6,75 (d, 1 H) 3,96 (t, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,58 (m, 1 H) 3,17 (m, 1 H) 3,00 - 3,10 e 3,06 (sinais sobrepostos, m, 1 H e t, 2 H) 2,80 - 2,92 (m, 2 H) 2,65 (s, 6 H) 2,29 (m, 1 H) 1,67 (m, 1 H)
MS m/z M + H 387.
(ii) (2S)-5-(2,3-diidro-lH-indol-l -ilsulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 71</formula>
N-[(2S)-5-(2,3-diidro-lH-indol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (136 mg, 0,299 mmol) em metanol (2 ml) e THF (2 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio (1 ml, 2 Μ). A mistura de reação foi agitada por 16 horas. O pH foi ajustado até 8 com ácido clorídrico (1 M) e NaHCO3 sat. aq. A mistura foi extraída com diclorometano (5 vezes). A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi usado nas reações seguintes sem outra purificação.
MS m/z M + H 359.
(iii) N-[(2S)-5-(2,3-diidro-lH-indol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 71</formula> Cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-l-sulfonila (152 mg, 0,409 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 ml). Indolina (54 mg, 0,449 mmol) e piridina (0,83 ml, 1,02 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (1 M), água, NaHCO3 sat. aq. e secada (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/diclorometano para dar o composto do título como um sólido (139 mg, 75%).
MS m/z M + H 455, M - H 453.
Exemplo 30
(i) (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de ((2S)-5-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)amino]- sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)carbamato de etila (103 mg, 0,22 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de LAH (26 mg, 0,66 mmol) em THF (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente e depois aquecida a refluxo por 30 min. A reação foi extinta pela adição cuidadosa de Na2SO4 sat. aq. (0,3 ml). A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (54 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,93 (d, 1 H) 7,31 (d, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 6,68 - 6,76 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,48 - 3,58 (m, 1 H) 3,13 - 3,23 (m, 1 H) 2,95 - 3,09 (m, 2 H) 2,63 (br. s., 3 H) 2,52 (dd, 1 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 1,66 - 1,80 (m, 1 H). MS m/z M + H 411, 413, M - H 409,411.
(ii) ((2S)-5-{ [(5-Cloro-2-metoxifenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il)carbamato de etila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma suspensão de (6S)-6-amino-N-(5-cloro-2-metoxifenil)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (273 mg, 0,688 mmol) em diclorometano (5 ml) foi sucessivamente tratada com trietilamina (0,24 ml) e cloroformiato de etila (0,069 ml, 0,722 mmol) e agitada por 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico (1 M), solução sat. aq. de NaHCOs e secada (Na2S04). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, usando misturas de gradiente heptano/EtOAc (0 a 100 % EtOAc) como eluente para dar o composto do título como um sólido (106 mg, 33 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 (d, 1 H) 7,33 - 7,34 (m, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 6,72 (d, 1 H) 6,71 (d, 1 H) 4,07 - 4,19 (m, 2 H) 3,88 - 3,98 (m, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 1 H) 3,04 - 3,18 (m, 2 H) 2,42 (dd, 1 H) 2,05 - 2,14 (m, 1 H) 1,65 - 1,78 (m, 1 H) 1,22 - 1,29 (m, 3 H). MS m/z M + H 469, 471, M - H 467, 469.
Exemplo 31
(i) (6S)-N-(4-Clorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- nafitaleno-l-sulfonamida <formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de (6S)-6-amino-N-(4-clorofenil)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (62 mg, 0,17 mmol) em metanol (5 ml) foi sucessivamente tratada com formaldeído (37 % aq., 136 mg, 1,67 mmol), ácido acético (151 mg) e NaCNBH3 (32 mg, 0,51 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 ml). A fase orgânica foi lavada com solução sat. aq. NaHCO3 (5 vezes), secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (31 mg, 47%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,90 (d, 1 H) 7,10 (s, 4 H) 6,71 (d, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,77 - 3,86 (m, 1 H) 3,36 (br. s., 1 H) 3,05 - 3,13 (m, 1 H) 2,97 - 3,05 (m, 1 H) 2,70 (s, 6 H) 2,44 - 2,59 (m, 2 H) 1,67 -1,81 (m, 1 H). MS m/z M + H 395, 397, M - H 393, 395.
(ii) (6S)-6-amino-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l - sulfonamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
O método descrito no Exemplo 29 (ii) foi usado para dar o composto do título (95 %).
MS m/z M + H 367, 369, M - H 365, 367.
(iii) N-((2S)-5-{[(4-Clorofenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro- naftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
O método descrito no Exemplo 29 (iii) foi usado para dar o composto do título (96 %).
MS m/z M + H 463, M - H 461, 463.
Exemplo 32
(i) 2- {[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -il] sulfonil} - 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila
<formula>formula see original document page 75</formula>
2-{[(6S)-6-amino-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il] sulfonil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila (48 mg, 0,12 mmol), 1,4-dibromobutano (39 mg, 0,179 mmol), DIPEA (62 mg, 0,476 mmol) e iodeto de potássio (4 mg, 0,024 mmol) foram colocados em suspensão em 0,9 ml de tolueno e 0,1 ml de N-metil pirrolidina (NMP) e aquecidos em um forno de microonda por 40 min a 150°C. Acetato de etila (10 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com ácido cítrico aquoso (pH 4), água, e solução sat. aquoso NaHCO3. A fase orgânica foi secada (Na2SC^) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC para dar o produto (20 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 (d, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 7,36 (br. s., 1 H) 7,24 (d, 1 H) 6,80 (d, 1 H) 4,26 - 4,41 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 Η) 3,43 - 3,57 (m, 4 Η) 3,29 - 3,39 (m, 1 Η) 3,22 - 3,30 (m, 2 Η) 3,05 - 3,15 (m, 1 Η) 2,86 - 3,05 (m, 5 Η) 2,27 - 2,36 (m, 1 Η) 2,04 - 2,17 (m, 5 Η). MS m/z M + H 452.
(ii) 2-{[(6S)-6-amino-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]sulfonil}- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila
<formula>formula see original document page 76</formula>
O método descrito no Exemplo 29 (ii) foi usado para dar o composto do título (81 %).
MS m/z M + H 398.
(iii) N- {(2S)-5-[(7-ciano-3,4-diidroisoquinolin-2( 1 H)-il)sulfonil]-8-metóxi- l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
O método descrito no Exemplo 29 (iii) foi usado para dar o composto do título (99 %).
MS m/z M + H 494, M - H 492.
Exemplo 33
(6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-6-pinOlidin-l-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida <formula>formula see original document page 77</formula>
O método descrito no Exemplo foi usado para dar o composto do título (58 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,87 (d, 1 H) 7,01 - 7,13 (m, 4 H) 6,69 (d, 1 H) 3,78 - 3,84 (s, 3 H) 3,62 - 3,76 (m, 1 H) 3,22 - 3,36 (m, 4 H) 3,09 - 3,21 (m, 2 H) 2,96 - 3,10 (m, 1 H) 2,69 - 2,82 (m, 1 H) 2,36 - 2,45 (m, 1 H) 2,04 - 2,11 (m, 4 H) 1,88 - 2,00 (m, 1 H). MS m/z M + H 421, 423, M-H 419, 421.
Exemplo 34
(i) (6S)-N-(3,4-diclorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidr- onaftaleno-l-sulfonamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
(6S)-6-amino-N-(3,4-diclorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (78 mg, 0,194 mmol), 1,4-dibromobutano e DIPEA (0,096 ml, 0,582 mmol) em acetonitrila (0,5 ml) foram aquecidos em um forno de microonda por 15 min a 130°C. A mistura de reação foi purificada pela HPLC para dar o composto do título (8 mg, 9 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,92 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 7,20 (d, 1 H) 7,10 (dd, 1 H) 6,72 (d, 1 H) 3,82 - 3,87 (m, 3 H) 3,70 - 3,80 (m, 1 H) 2,96 - 3,44 (m, 7 H) 2,69 - 2,83 (m, 1 H) 2,41 - 2,52 (m, 1 H) 2,05 - 2,16 (m, 4 Η) 1,87 - 2,00 (m, 1 Η). MS m/z M + H 455, 457, 459, M - H 453, 455, 457.
(ii) (6S)-6-amino-N-(3,4-diclorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
Cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-l-sulfonila (103 mg, 0,277 mmol), 3,4-dicloroanilina (46 mg, 0,284 mmol) e piridina (0,056 ml) foram dissolvidas em THF (0,5 ml) e diclorometano (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas. Hidróxido de sódio (2 M, 0,663 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 horas. Solução sat. aquoso de NH4Cl foi adicionada até o pH ~9 foi atingido. Um precipitado formou-se que foi dissolvido em THF. A camada aquosa foi extraída com THF e diclorometano. A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (121 mg, 99 %), que foi usado sem outra a purificação nas etapas de reação subseqüentes.
MS m/z M + H 401, 403, M - H 399, 401.
Exemplo 35
(i) (6S)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida <formula>formula see original document page 79</formula>
(6S)-6-amino-N-(3,4-difluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-l-sulfonamida (63 mg, 0,171 mmol), 1,4-dibromobutano e DIPEA (0,021 ml, 0,180 mmol) em acetonitrila (0,5 ml) foram aquecidas em um forno de microonda por 10 min a 130°C. A mistura de reação foi purificada pela HPLC para dar o composto do título (38 mg, 53 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,87 (d, 1 H) 7,15 (m, 1 H) 6,87 - 7,00 (m, 2 H) 6,70 (d, 1 H) 3,80 - 3,90 e 3,84 (sinais sobrepostos, m, 1 H e s, 3 H) 3,37 - 3,56 (m, 4 H) 3,18 (m, 1 H) 3,02 - 3,14 (m, 1 H) 2,83 (dd, 1 H) 2,51 - 2,60 (m, 1 H) 2,17 (m, 4 H) 1,98 - 2,07 (m, 1 H) MS m/z M + H 423, M - H 421.
(ii) (6S)-6-amino-N-(3,4-difluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l- sulfonamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
O método descrito no Exemplo 34 (ii) foi usado para dar o composto do título (50 %).
MS m/z M + H 369, M - H 367.
Exemplo 36
(i) (6S)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida <formula>formula see original document page 80</formula>
O método descrito no Exemplo 19 (i) foi usado para dar o composto do título (13 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 7,82 - 7,87 (d, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 1 H) 6,88 - 6,99 (m, 2 H) 3,81 - 3,85 (br s, 3H) 3,43 - 3,53 (m, 1 H) 2,75 - 2,88 (m, 2 H) 2,45 - 2,60 (m, 2 H) 2,23 - 2,29 (br s, 6 H) 1,93 - 2,04 (m, 1 H) 1,37 - 1,55 (m, 1 H).
MS m/z M + H 396,2, 398,1.
(ii) N-((2S)-5-{[(5-Cloropiridin-2-il)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
O método descrito no Exemplo 19 (ii) foi usado para dar o composto do título (17 %).
MS m/z M + H 463.
Exemplo 37
(i) (6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-N-piridin-3-il-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno- 1-sulfonamida <formula>formula see original document page 81</formula>
O método descrito no Exemplo 19 (i) foi usado para dar o composto do título (6 %).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,20 - 8,25 (m, 1 H) 8,13 - 8,18 (m, 1 H) 7,89 - 7,94 (d, 1 H) 7,52 - 7,56 (m, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 6,90 - 6,95 (d, 1 H) 3,87 - 3,92 (br s, 3 H) 3,63 - 3,73 (m, 1 H) 3,12 - 3,25 (m, 2 H) 2,91 - 3,03 (m, 1 H) 2,69 - 2,74 (br s, 6 H) 2,58 - 2,68 (m, 1 H) 2,27 - 2,36 (m, 1 H) 1,65 - 1,78 (m, 1 H).
MS m/z M + H 362,2.
(ii) 2,2,2-trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(piridin-3-ilamino) sulfonil]-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il} acetamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
O método descrito no Exemplo 19 (ii) foi usado para dar o composto do título (78 %).
MS m/z M + H 430,2.
Exemplo 38
(i) (6S)-N-l,3-ben^odioxol-5-il-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida Quiral
<formula>formula see original document page 82</formula>
O método descrito no Exemplo 35 (i) foi usado dá o composto do título (27 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,79 (d, 1 H) 6,65 - 6,68 (m, 2 H) 6,57 (d, 1 H) 6,46 (dd, 1 H) 5,88 (s, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,57 - 3,67 (m, 1 H) 3,21 - 3,29 (m, 4 H) 2,95 - 3,21 (m, 3 H) 2,77 (dd, 1 H) 2,31 - 2,39 (m, 1 H) 2,02 - 2,07 (m, 4 H) 1,81 - 1,98 (m, 1 H). MS m/z M + H 430,9, M - H 429,0.
(ii) (6S)-6-amino-N-l,3-benzodioxol-5-il-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
O método descrito no Exemplo 34 (ii foi usado para dar o composto do título (90 %)
MS m/z M + H 377, M - H 375.
Exemplo 39
(i) (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida <formula>formula see original document page 83</formula>
O método descrito no Exemplo 28 (i) foi usado para dar o composto do título (96 %).
1H RMN (400 MHzj CDCl3) δ ppm 7,91 (d, 1 H) 7,31 - 7,36 (m, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 4,67 (t, 1 H) 4,55 (t, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,40 - 3,51 (m, 1 H) 2,89 - 3,15 (m, 5 H) 2,35 (dd, 1 H) 2,08 - 2,17 (m, 1 H) 1,55 - 1,68 (m, 1 H). MS m/z M + H 442,9, 444,9, M - H 440,9, 442,9.
(ii) N-((2 S)-5 - {[(5 -Cloro-2-metoxifenil)amino] sulfonil} - 8-metóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il)-2-fluoroacetamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
O método descrito no Exemplo 28 (ii) foi usado para dar o composto do título (90 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (d, 1 H) 7,32 (d, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 6,75 (d, 1 H) 6,71 (d, 1 H) 6,23 - 6,34 (m, 1 H) 4,80 (d, 2 H) 4,20 - 4,31 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,43 - 3,53 (m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 2 H) 2,45 (dd, 1 H) 2,10 - 2,20 (m, 1 H) 1,69 - 1,83 (m, 1 H). MS m/z M + H 456,9, 457,9, M - H 454,9, 456,9.
Exemplo 40
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-4-metóxi- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida <formula>formula see original document page 84</formula>
(6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (167 mg, 0,377 mmol) foi dissolvida em metanol (5 ml). Formaldeído (37 % aq., 306 mg, 3,77 mmoles), ácido acético (0,108 ml) e NaCNBH3 (71 mg, 1,13 mmol) foram adicionados e mistura de reação foi agitada por 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução sat. aquoso NaHCO3. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica, usando misturas de gradiente diclorometano/metanol (0 a 20 % metanol) para eluir o composto do título (96 mg, 56 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (d, 1 H) 7,32 (d, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 6,92 (dd, 1 H) 6,68 - 6,74 (m, 2 H) 4,59 - 4,67 (m, 1 H) 4,48 - 4,56 (m, 1 H) 3,96 - 4,08 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,82 - 3,86 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,52 - 3,62 (m, 1 H) 2,78 - 3,03 (m, 4 H) 2,45 (s, 3 H) 2,08 - 2,19 (m, 1 H) 1,53 - 1,66 (m, 1 H). MS m/z M + H 456,9, 458,9, M - H 454,8, 456,8.
Exemplo 41
(i) (6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida Quiral
<formula>formula see original document page 85</formula>
O método descrito no Exemplo 16 (i) foi usado para dar o composto do título (55 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,95 (d, 1 H) 7,46 (d, 2 H) 7,11 (d, 2 H) 6,73 (d, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,40 - 3,51 (m, 1 H) 2,96 - 3,09 (m, 2 H) 2,78 - 2,88 (m, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 2,30 - 2,40 (m, 1 H) 2,07 - 2,15 (m, 1 H) 1,53 - 1,67 (m, 1 H). MS m/z M + H 414,8, M - H 412,8.
(ii) [(2S)-8-metóxi-5-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}sulfonil)-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il]carbamato de etila
Quiral
<formula>formula see original document page 85</formula>
(6S)-6-amino-4-metóxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida (174 mg, 0,436 mmol), cloroformiato de etila (0,42 ml, 0,440 mmol) e piridina (0,052 ml, 0,654 mmol) foram agitadas em diclorometano (1,5 ml) por 24 horas. Diclorometano adicional (10 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico (1 M), água e solução sat. aquoso de NaHCO3. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (179 mg, 87 %), que foi usado na etapa de reação subseqüente sem outra purificação.
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,98 (d, 1 H) 7,46 (d, 2 H) 7,12 (d, 2 H) 6,75 (d, 1 H) 4,63 - 4,74 (m, 1 H) 4,09 - 4,20 (m, 2 H) 3,89 -3,98 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,39 - 3,51 (m, 1 H) 3,03 - 3,17 (m, 2 H) 2,41 (dd, 1 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 1,67 - 1,79 (m, 1 H) 1,22 - 1,32 (m, 3 H). MS m/z M + NH4 489,9, M + H 472,8, M - H 470,8.
(iii) (6S)-6-amino-4-metóxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
O método descrito no Exemplo 34 (ii) foi usado para dar o composto do título (95 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,96 (d, 1 H) 7,43 (d, 2 H) 7,10 (d, 2 H) 6,72 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,41 - 3,53 (m, 1 H) 3,09 - 3,21 (m, 1 H) 2,97 - 3,09 (m, 2 H) 2,31 (dd, 1 H) 1,99 - 2,12 (m, 1 H) 1,52 - 1,69 (m, 1 H). MS m/z M + H 400,9, M - H 398,9.
Exemplo 42
(i) (6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-N-metil-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 86</formula> N-((2S)-5-{[(4-clorofenil)(metil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (93 mg, 0,19 mmol), amônia em metanol (7 M, 0,270 ml), água (0,06 ml) e metanol (1 ml) foram aquecidos em um forno de microonda a 140°C por 1,5 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica usando misturas de gradiente diclorometano/metanol (0 a 20 % metanol) como eluente para produzir o composto do título (69 mg, 92 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,76 (d, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 7,08 - 7,13 (m, 2 H) 6,74 (d, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,30 (dd, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 3,12 - 3,25 (m, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,61 - 2,81 (m, 2 H) 2,15 - 2,25 (m, 1 H) 1,62- 1,77 (m, 1 H)
MS m/z M + H 394,8, 396,8.
(ii) N-((2S)-5-{[(4-Clorofenil)(metil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[metil(trifiuoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetraidronafitaleno-l-sulfonila (304 mg, 0,787 mmol), N-metil-p-cloroanilina (223 mg, 1,575 mmol) e piridina (0,064 ml, 0,787 mmol) em diclorometano (5 ml) foram agitadas por 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando uma coluna de SCX-2 eluindo o produto com diclorometano, diclorometano/metanol (2 %), e diclorometano/metanol (4 %) para dar o composto do título (393 mg, 99 %).
MS m/z M + H 490,7, 492,7.
(iii) Cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[metil(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de ácido clorossulfônico (4,93 ml, 73,84 mmoles) em diclorometano (20 ml) foi adicionada a uma solução de (2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-metilacetamida (5,3 g, 18,5 mmoles) em diclorometano (100 ml). A mistura foi agitada por 10 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em gelo e o produto foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução sat. aquosa NaHCOs e secada (Na2SO4). O solvente foi removido para dar o composto do título, que foi usado sem outra a purificação.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) mistura de rotâmeros δ ppm 8,04 (m, 1 H) 6,85 (m, 1 H) 4,68 - 4,78 e 4,17 - 4,26 (m, 1 H) 3,96 e 3,94 (s e s, 3 H) 3,72 - 3,83 (m, 1 H) 3,12 - 3,27 (m, 1 H) 3,09 - 3,11 e 3,03 (m e m, 3 H) 2,99 - 3,09 (m, 1 H) 2,80 e 2,63 (m e m, 1 H) 2,04 - 2,18 (m, 1 H) 1,91 - 2,04 (m, 1 H)
MS m/z M + H 384,9 (iv) 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N- metilacetamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Anidrido trifluoroacético (3,23 ml, 22,9 mmoles) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de (2S)-8-metóxi-N-metil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina (4,17 g, 21,78 mmoles) e piridina (2,64 ml, 32,7 mmoles) em diclorometano (50 ml). A mistura foi agitada por 30 min depois da adição, depois diluída com diclorometano (100 ml) e sucessivamente lavada com ácido clorídrico (1 M), água e NaHCO3 sat. aquoso. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100 % de acetato de etila. O composto do título foi isolado como óleo (5,3 g, 85 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) mistura de rotâmeros δ ppm 7,15 (m, 1 H) 6,66 - 6,79 (m, 2 H) 4,77 e 4,20 (m, 1 H), 3,84 e 3,83 (s, 3 H) 2,89 -3,10 (m, 6 H) 2,76 e 2,60 (m, 1 H) 1,84 - 2,03 (m, 2 H) (v) (2S)-8-metóxi-N-metil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
O método descrito no Exemplo 16 (i) foi usado para dar o composto do título (99 %) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,10 (t, 1 H) 6,73 (d, 1 H)
6,67 (d, 1 H) 3,81 - 3,84 (m, 3 H) 3,08 (dd, 1 H) 2,76 - 2,94 (m, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,33 (dd, 1 H) 2,01 - 2,10 (m, 1 H) 1,56 (m, 1 H) MS m/zM + H 192,2.
Exemplo 43
(2S)-5-( 1 H-indol-1 -ilsulfonil)-8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 89</formula>
DMF (1 ml) foi adicionado ao indol (17 mg, 0,142 mmol) e NaH (10 mg, 0,416 mmol) e a mistura foi agitada por 15 min. Uma solução de cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[metil(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonila (50 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada por 10 horas. O excesso de NaH foi destruído pela adição de 0,1 ml de água. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (22 mg, 46 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,85 (d, 1 H) 7,62 - 7,70 (m, 2 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 6,74 (d, 1 H) 6,67 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,28 - 3,38 (m, 1 H) 3,02 (dd, 1 H) 2,63 - 2,78 (m, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 2,32 (dd, 1 H) 2,01 - 2,10 (m, 1 H) 1,43 - 1,58 (m, 1 H).
MS m/z M + H 370,9, M - H 369.
Exemplo 44
(2S)-5-[(5-Cloro-lH-indol-l-il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil-l,2,3,4-tetraidronafltalen-2-amina
<formula>formula see original document page 90</formula>
DMF (1 ml) foi adicionado ao 5-cloroindol (44 mg, 0,28 mmol) e NaH (10 mg, 0,416 mmol) e a mistura foi agitada por min. Uma solução de cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[metil(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-15 tetraidronaftaleno-l-sulfonila (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada por 10 horas.
Amônia em metanol (7 Μ, 1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (50 mg, 47 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,82 (d, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 6,74 (d, 1 H) 6,60 (d, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,22-3,31 (m, 1 H) 2,97 (dd, 1 H) 2,61 - 2,72 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 2,25 (dd, 1 Η) 1,98 (dd, 1 Η) 1,37 - 1,53 (m, 1 Η). MS m/z M + H 404,7, 406,7, M -H 402,8, 404,8. Exemplo 45
(2S)-8-metóxi-N-metil-5 - {[6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il] sulfonil}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 91</formula>
O método descrito no Exemplo 44 foi usado para dar o composto do título (46 %)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (s, 1 H) 7,91 (d, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,68 (d, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 6,78 (d, 1 H) 6,72 (dd, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,24 - 3,33 (m, 1 H) 3,00 (dd, 1 H) 2,65 - 2,77 (m, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 2,29 (dd, 1 H) 1,97 - 2,06 (m, 1 H) 1,41 - 1,54 (m, 1 H)
MS m/z M + H 438,7, M - H 436,7.
Exemplo 46
l-{[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il]sulfonil}-lH-indol-6-carbonitrila
<formula>formula see original document page 91</formula>
O método descrito no Exemplo 44 foi usado para dar o composto do título (36%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 - 8,00 (m, 2 H) 7,84 (d, 1 Η) 7,67 (d, 1 Η) 7,47 (dd, 1 Η) 6,83 (d, 1 Η) 6,73 (d, 1 Η) 3,91 (s, 3 Η) 3,18 - 3,27 (m, 1 Η) 2,99 (dd, 1 Η) 2,60 - 2,72 (m, 2 Η) 2,47 (s, 3 Η) 2,27 (dd, 1 Η) 1,94 - 2,02 (m, 1 Η) 1,39 - 1,51 (m, 1 Η). MS m/z M + H 395,8, M - H 393,9.
Exemplo 47
(2S)-5-[(7-fluoro-lH-indol-l-il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 92</formula>
O método descrito no Exemplo 44 foi usado para dar o composto do título (40 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (dd, 1 H) 7,83 (d, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 1 H) 6,90 (m, 1 H) 6,80 (d, 1 H) 6,67 (dd, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,17 - 3,27 (m, 1 H) 3,00 (dd, 1 H) 2,56 - 2,70 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 2,25 (dd, 1 H) 1,94 - 2,03 (m, 1 H) 1,37 - 1,50 (m, 1 H). MS m/z M + H 388,8, M-H 386,9. Exemplo 48
(2S)-5-[(4-fluoro-1 H-indol-1 -il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 92</formula>
O método descrito no Exemplo 44 foi usado para dar o composto do título (47 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,87 (d, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 7,12 - 7,20 (m, 1 H) 6,87 - 6,93 (m, 1 H) 6,73 - 6,78 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,23 - 3,33 (m, 1 H) 2,98 (dd, 1 H) 2,62 - 2,73 (m, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 2,26 (dd, 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 1 H) 1,39 - 1,51 (m, 1 H). MS m/z M + H 388,8, M-H 386,9
Exemplo 49
(2S)-8-metóxi-5-[(4-metóxi-lH-indol-l-il)sulfonil]-N-metil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 93</formula>
O método descrito no Exemplo 44 foi usado para dar o
composto do título (27 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,82 (d, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 7,27 (d, 1 H) 7,15 (t, 1 H) 6,78 (d, 1 H) 6,73 (d, 1 H) 6,64 (d, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 3,28 - 3,38 (m, 1 H) 3,02 (dd, 1 H) 2,61 - 2,76 (m, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 2,31 (dd, 1 H) 2,00 - 2,09 (m, 1 H) 1,43 - 1,55 (m, 1 H)
MS m/z M + H 400,7, M - H 398,7.
Exemplo 50
(2S)-5-(5H-[l,3]dioxolo[4,5-f] indol-5-ilsulfonil)-8-metóxi-N-metil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina <formula>formula see original document page 94</formula>
O método descrito no Exemplo 44 foi usado para dar o composto do título (11 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,75 (d, 1 H) 7,49 (d, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,74 (d, 1 H) 6,53 (d, 1 H) 5,95 (s, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,29 - 3,39 (m, 1 H) 3,07 (dd, 1 H) 2,75 - 2,85 (m, 1 H) 2,63 - 2,75 (m, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 2,39 (dd, 1 H) 2,07 - 2,16 (m, 1 H) 1,50 - 1,64 (m, 1 H)
MS m/z M + H 414,6, M - H 412,8.
Exemplo 51
(2 S)-5 - [(7-Cloro-1 H-indol-1 -il)sulfonil] - 8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 94</formula>
O método descrito no Exemplo 44 foi usado para dar o composto do título (46 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,89 (d, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 7,50 (dd, 1 H) 7,20 - 7,24 (m, 1 H) 7,14 (t, 1 H) 6,72 (d, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,22 - 3,31 (m, 1 H) 3,08 (dd, 1 H) 2,63 - 2,79 (m, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 2,33 (dd, 1 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 1,47 - 1,59 (m, 1 H). MS m/z M + H 404,7, 406,7, M - H 402,8, 404,8.
Exemplo 52
(i) (2S)-8-metóxi-N-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilsulfonil)-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 95</formula>
2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilsulfonil)-l52,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-metilacetamida (130 mg, 0,278 mmol) foi misturada com amônia em metanol (7 M, 2 ml) e a mistura de reação foi agitada em um frasco selado por 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (3 %) para produzir o composto do título (41 mg, 40 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,26 - 8,34 (m, 2 H) 7,86 (dd, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,14 (dd, 1 H) 6,81 (d, 1 H) 6,60 (d, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,23 - 3,34 (m, 1 H) 2,98 (dd, 1 H) 2,71 - 2,82 (m, 1 H) 2,63 - 2,70 (m, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 2,23 (dd, 1 H) 1,93 - 2,02 (m, 1 H) 1,35 - 1,49 (m, 1 H)
MS m/z M + H 372, M - H 370. (ii) 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilsulfonil)-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de 7-azaindol em DMF (1 ml) foi adicionado a uma suspensão de NaH (14 mg, 0,591 mmol) em DMF (0,5 ml). A mistura foi agitada por 15 min e depois uma solução de cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[metil(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonila (152 mg, 0,394 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 10 horas. Água (0,05 ml) foi adicionada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com NaHCC>3 sat. aquoso, água e secada (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica, usando metanol em diclorometano misturas de gradiente (0 a 20 % de metanol) como eluente para produzir o composto do título (130 mg, 70 %).
MS m/z M + H 467,7, M - H 465,8.
Exemplo 53
(i) (6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-N-quinolin-3-il-5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 96</formula>
O método descrito no Exemplo 31 (i) foi usado para dar o composto do título (31 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,22 (s, 1 H) 8,07 (d, 1 H) 7,91 (d, 1 H) 7,69 (d, 1 H) 7,58 - 7,64 (m, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,55 - 3,64 (m, 1 H) 2,93 - 3,02 (m, 1 H) 2,87 -2,94 (m, 1 H) 2,32 - 2,48 (m, 2 H) 2,30 (s, 6 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 1,34 -1,48 (m, 1 H). MS m/z M + H 412,3. M-H 410,3.
(ii) (6S)-6-amino-4-metóxi-N-quinolin-3-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida <formula>formula see original document page 97</formula>
2,2,2-trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(quinolin-3-ilamino) sulfonil]-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il}acetamida (170 mg, 0,355 mmol), amônia em metanol (7M, 2 ml) e água (0,05 ml) foram agitadas em um frasco selado por 24 horas a 80°C. O solvente foi removido sob reduzido para produzir o composto do título (170 mg, 0,355 mmol), que foi usado nas etapas de reação subseqüentes sem outra a purificação.
(iii) 2,2,2-trifluoro-N-{(2S)-8-metóxi-5-[(quinolin-3-ilamino) sulfonil]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il} acetamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
O método descrito no Exemplo 42 (ii) foi usado para produzir 0composto do título (98 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,56 (d, 1 H) 7,99 (d, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 7,71 (dd, 1 H) 7,59 - 7,65 (m, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 6,67 (d, 1 H) 4,18 - 4,27 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,50 - 3,59 (m, 1 H) 3,13 - 3,25 (m, 2 H) 2,48 (dd, 1 H) 2,08 - 2,16 (m, 1 H) 1,75 - 1,87 (m, 1 H) 1,72 (br. s., 1 H) MS m/z M + H 480,1, M - H 378,2.
Exemplo 54
(i) (6S)-6-(dimetilamino)-N-isoquinolin-3-il-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- MS m/z M + H 384,4, M - H 382,4. naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
O método descrito no Exemplo 31 (i) foi usado para dar o
composto do título (97 %).
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,60 (d, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 7,89 - 7,94 (m, 2 H) 7,69 (d, 1 H) 7,56 - 7,62 (m, 1 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 6,64 (d, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,58 - 3,68 (m, 1 H) 2,97 - 3,05 (m, 1 H) 2,94 (dd, 1 H) 2,51 - 2,60 (m, 1 H) 2,40 - 2,47 (m, 1 H) 2,37 (s, 6 H) 2,08 - 2,16 (m, 1 H) 1,48 - 1,61 (m, 1 H). MS m/z M + H 412,3. M - H 410,3. (ii) (6S)-6-amino-N-isoquinolin-3-il-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflaleno-l-10 sulfonamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
O método descrito no Exemplo 53 (ii) foi usado para dar o composto do título (97 %).
MS m/z M + H 382,4, M - H 382,4. (iii) 2,2,2-trifluoro-N-{(2S)-5-[(isoquinolin-3-ilamino) sulfonil]-8-metóxi-15 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il} acetamida
<formula>formula see original document page 98</formula> O método descrito no Exemplo 42 (ii) foi usado para dar o composto do título (48 %).
MS m/z M + H 480,2, M - H 478,3.
Exemplo 55
(i) (6S)-N-1,3-benzotiazol-6-il-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
O método descrito no Exemplo 31 (i) foi usado para dar o composto do título (45 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,90 (s, 1 H) 7,83 - 7,99 (m, 2 H) 7,68 - 7,76 (m, 1 H) 7,15 (d, 1 H) 6,67 (d, 1 H) 3,79 - 3,87 (m, 3 H) 2,88 - 3,04 (m, 2 H) 2,39 - 2,57 (m, 2 H) 2,34 - 2,37 (m, 6 H) 2,07 - 2,18 (m, 1 H) 1,48 - 1,62 (m, 1 H) 1,41 - 1,46 (m, 1 H).
MS m/z M + H 418,2, M - H 416,3. (ii) (6S)-6-amino-N-l,3-benzotiazol-6-il-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno- 1-sulfonamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
O método descrito no Exemplo 53 (ii) foi usado para dar o composto do título (99 %).
MS m/z M + H 390,3, M - H 388,4. (iii) N-{(2S)-5-[(l,3-benzotiazol-6-ilamino)sulfonil]-8-metóxi-l,2,3,4- tetraidronaftalen-2-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
O método descrito no Exemplo 42 (ii) foi usado para produzir o composto do título (92 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,90 (s, 1 H) 7,93 - 7,98 (m, 2 H) 7,72 (d, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 6,72 (d, 1 H) 4,18 - 4,28 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,46 - 3,55 (m, 1 H) 3,11 - 3,23 (m, 2 H) 2,49 (dd, 1 H) 2,10 - 2,19 (m, 1 H) 1,75 - 1,87 (m, 1 H). MS m/z M + H 485,7. M - H 483,7.
Exemplo 56
(i) (2S)-5-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil]-8-metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
O método descrito no Exemplo 31 (i) foi usado para dar o composto do título (45 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (dd, 1 H) 8,32 (d, 1 H) 7,89 (dd, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,23 (dd, 1 H) 6,83 (d, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,36 - 3,45 (m, 1 H) 2,89 - 2,99 (m, 1 H) 2,67 - 2,78 (m, 1 H) 2,36 - 2,47 (m, 2 H) 2,34 (s, 6 H) 2,06 - 2,14 (m, 1 H) 1,39 - 1,51 (m, 1 H)
MS m/z M + H 420,2, 422,1, M - H 418,2, 420,3.
(ii) (2S)-5 - [(3-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)sulfonil]-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina <formula>formula see original document page 101</formula>
O método descrito no Exemplo 53 (ii) foi usado para dar o composto do título (99 %).
MS m/z M + H 392,2, 494,1.
(iii) N- {(2S)-5 - [(3 -Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il) sulfonil]-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
O método descrito no Exemplo 52 (ii) foi usado para dar o composto do título (42 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,33 - 8,37 (m, 2 H) 7,91 (dd, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,25 (dd, 1 H) 6,87 (d, 1 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,34 - 3,43 (m, 1 H) 3,15 (dd, 1 H) 2,83 - 2,94 (m, 1 H) 2,43 (dd, 1 H) 2,06 - 2,14 (m, 1 H) 1,69 - 1,79 (m, 1 H)
MS m/z M + H 488,2, 490,0, M - H 486,2, 488,2.
Exemplo 57
(i) (2S)-5-(lH-benzimidazol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-N,N-dimetil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina
Quiral
<formula>formula see original document page 101</formula> O método descrito no Exemplo 31 (i) foi usado para dar o composto do título (13 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 8,16 (d, 1 H) 7,80 (m, 1 H) 7,54 - 7,58 (m, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 2 H) 6,85 (d, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,35 - 3,44 (m, 1 H) 2,88 - 2,95 (m, 1 H) 2,51 - 2,63 (m, 1 H) 2,33 - 2,45 (m, 2 H) 2,32 (s, 6 H) 2,03 - 2,11 (m, 1 H) 1,39 - 1,51 (m, 1 H).
MS m/z M + H 384,4, M - H 386,3.
(ii) (2S)-5-( 1 H-benzimidazol-1 -ilsulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
N-[(2S)-5-(lH-benzimidazol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (120 mg, 0,265 mmol), amônia em metanol (7 M, 4 ml) e amônia em água (33 %, 1 ml) foram aquecidas sob agitação por 1 dia a 70°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o composto do título (135 mg, 99 %) foi usado na reação subseqüente sem outra a purificação.
MS m/z M + H 358,1, M - H 356,2.
(iii) N- [(2S)-5-( 1 H-benzimidazol-1 -ilsulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cloreto de (6S)-4-Metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-l-sulfonila (99 mg, 0,266 mmol) e benzimidazol (94 mg, 0,799 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) e a mistura de reação foi agitada por 10 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavado sucessivamente com água e solução sat. aquosa de NaHCC^. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida e o composto do título foi usado sem outra a purificação na etapa de reação subseqüente.
MS m/z M + H 454,2, M - H 452,3.
Exemplo 58
(i) (6S)-N-(4-cianofenil)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
O método descrito no Exemplo 57 (ii) foi usado para dar o composto do título (99 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,92 (d, 1 H) 7,62 (d, 2 H) 7,13 (d, 2 H) 7,01 (d, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,46 - 3,55 (m, 1 H) 3,29 - 3,40 (m, 1 H) 3,11 (dd, 1 H) 2,83 - 2,95 (m, 1 H) 2,63 (s, 3 H) 2,42 - 2,50 (m, 1 H) 2,18 - 2,26 (m, 1 H) 1,57 - 1,69 (m, 1 H). MS m/z M + H 372,2, M - H 370,3. (ii) N-((2S)-5-{[(4-cianofenil)amino]sulfonil}-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida <formula>formula see original document page 104</formula>
O método descrito no Exemplo 29 (iii) foi usado para dar o composto do título (89 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,98 - 8,04 (m, 1 H) 7,46 -7,55 (m, 2 H) 7,07 - 7,13 (m, 2 H) 6,76 - 6,83 (m, 1 H) 4,62 - 4,72 (m, 1 H) 3,87 - 3,91 (m, 3 H) 3,60 - 3,72 (m, 1 H) 2,94 - 3,08 (m, 5 H) 2,52 - 2,78 (m, 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 1 H) 1,82 - 1,95 (m, 1 H). MS m/z M + H 468,3, M + NH4 485,3, M-H 466,4.
Exemplo 59
(i) (6S)-6-(metilamino)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1-sulfonamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
O método descrito no Exemplo 57 (ii) foi usado para produzir o composto do título (46 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,72 - 7,79 (m, 1 H) 7,30 (d, 2 H) 7,18 - 7,23 (m, 2 H) 6,96 (d, 2 H) 3,52 - 3,62 (m, 1 H) 3,04 -3,13 (m, 2 H) 2,91 - 3,03 (m, 1 H) 2,62 - 2,72 (m, 1 H) 2,48 - 2,50 (m, 3 H) 2,06 - 2,15 (m, 1 H) 1,49 - 1,61 (m, 1 H). MS m/z M + H 385,2, M - H 383,2. (ii) 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-[(2S)-5-({[4-(trifluorometil) fenil]amino}-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]acetamida <formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução agitada de trifluorometanossulfonato de (7S)-7-[metil(trifluoroacetil)amino]-4-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}sulfonil)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -ila (120 mg, 0,191 mmol) em DMF (3 ml) sob atmosfera de argônio foram seqüencialmente adicionados trietilamina (0,2 ml, 1,5 mmol), ácido fórmico (0,06 ml, 1,5 mmol), trifenilfosfina (20 mg, 0,08 mmol) e diacetato de paládio (5 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 10 horas. Depois de esfriar na temperatura ambiente a mistura foi diluída com éter dietílico (40 ml) e diclorometano (5 ml), lavada sucessivamente com ácido clorídrico (1 M), água, K2CO3 aquoso (0,5 M) e água. A fase orgânica foi secada (Na2SC^) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100 % de acetato de etila como eluente para dar o produto (63 mg, 68 %).
MS m/z M + H 481,2, M - H 479,2.
(iii) (7S)-7-[metil(trifluoroacetil)amino]-4-({[4-(trifluorometil) fenil]amino} sulfonil)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il trifluorometanossulfonato
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-hidróxi-5-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}sulfonil)-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N- metilacetamida (348 mg, 0,7 mmol) e trietil amina (0,147 ml, 1,05 mmol) em diclorometano (4 ml) foi esfriada até -10°C e anidrido trifluoroacético (0,128 ml, 0,77 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada a -10°C por 15 min e depois mantida a 0°C por 72 horas. A mistura de reação foi vertida em água, as fases foram separadas e a fase orgânica foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico (1 M), água e NaHCO3 sat. aquoso. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificada pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100 % de acetato de etila como eluente para dar o composto do título (133 mg, 30 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 (d, 1 H) 7,51 (d, 2 H) 7,29 (d, 1 H) 7,17 (d, 2 H) 4,65 - 4,75 (m, 1 H) 3,73 - 3,81 (m, 1 H) 3,11 -3,20 (m, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 4 H) 2,82 (dd, 1 H) 2,04 - 2,13 (m, 1 H) 1,91 -2,03 (m, 1 H). MS m/z M + NH4 646,2, M - H 627,3.
(iv) 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-hidróxi-5-({[4-(trifluorometil) fenil]amino}-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-5-({[4- (trifluorometil)fenil]amino}sulfonil)-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-metil-acetamida (350 mg, 0,686 mmol) em diclorometano (5 ml) foi esfriada até 0°C. BBr3 (0,324 ml, 3,43 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por uma hora deixando a mistura de reação atingir a temperatura ambiente. Gelo foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução sat. Aquosa de NaHCO3 e secada (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, usando misturas de gradiente diclorometano/metanol (0 a 20 % metanol) como eluente para dar o composto do título (238 mg, 60 %).
MS m/z M + H 497,3, M - H 495,3. (v) 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-8-metóxi-5-({[4-(trifluorometil) fenil]amino}-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
O método descrito no Exemplo 29 (iii) foi usado para produzir o composto do título (99 %).
MS m/z M + H 511,0, M - H 509,1.
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 107</formula>
(i) (3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
Formaldeído (37 % aquoso, 100 μl, 1,2 mmol) foi adicionado a uma pasta fluida de (3R)-3-Amino-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-5-metoxicromano-8-sulfonamida (60 mg, 0,15 mmol) em metanol (1 ml). A reação foi agitada por 10 minutos seguida pela adição em porções do cianoboroidreto de sódio (76 mg, 1,2 mmol). Ácido acético (1 gota) foi adicionado à mistura e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado, acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada até a secura. O bruto foi purificada pela HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido (44 mg, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,75 (d, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 6,90 (dd, 1 H) 6,68 (d, 1 H) 6,46 (d, 1 H) 4,51 - 4,58 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,71 - 3,78 (m, 1 H) 2,85 - 2,96 (m, 1 H) 2,67 (s, 1 H) 2,40 -2,50 (bs, 1 H) 2,40 (s, 6 H); MS m/z M + H 427, M - H425.
<formula>formula see original document page 108</formula>
(ii) Cloreto de (3R)-5-Metóxi-3-[(trifluoroacetil)amino] cromano-8-sulfonila
(3R)-5-Metóxi-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano (1,0 g, 3,4 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio anidro (13 ml), esfriada até -15°C e cloreto de tionila (795 μΐ, 10,2 mmoles) foi adicionado. Uma solução de ácido clorossulfônico (490 μΐ, 6,8 mmoles) em clorofórmio (13 ml) adicionada às gotas sob 10 minutos e a mistura foi deixada vir até na temperatura ambiente. Dimetilformamida (50 gotas) foi adicionada para dar e a reação agitada por 3 horas na temperatura ambiente.
A reação foi vertida em gelo, extraída com clorofórmio (x 3), lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, secada (MgSO4), e evaporada para dar o composto do título como um óleo (l,6g, 90 %). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7,88 (d, 1 H) 6,75 (d, 1 H) 6,61 (d, 1 H) 4,58 - 4,71 (m, 1 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 4,33 (dd, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,02 (dd, 1 H) 2,84 - 2,89 (m, 1 H); MS m/z M - H372. <formula>formula see original document page 109</formula>
(iii) N-((3R)-8-{[(5 -Cloro-2-metoxifenil)amino] sulfonil} -5 -metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A uma solução de 5-Cloro-2-metoxianilina (270 mg, 1,72 mmol) e piridina (255 μΐ, 3,3 mmoles) em clorofórmio anidro (6 ml) foi uma 5 solução de cloreto de (3R)-5-metóxi-3-[(trifluoroacetil)amino] cromano-8-sulfonila ( 535 mg, 1,43 mmol) em clorofórmio (3 ml) adicionado às gotas e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite.
O solvente foi evaporado e acetato de etila e solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados. As fases foram separadas e a fase 10 aquosa foi extraída com acetato de etila, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi removido pela evaporação. O produto bruto foi purificado em sílica (acetato de etila / hexano 2:3) para dar o composto do título (430 mg, 61 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,57 (d, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 7,57 (d, 1 H) 7,28 (d, 1 H) 7,08 (dd, 1 H) 6,92 - 7,02 (m, 1 H) 6,66 (d, 1 H) 4,19 (d, 15 2 H) 3,92 - 3,99 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 2,92 (dd, 1 H) 2,62 (dd, 1 H); MS m/z M + H495, M - H493.
<formula>formula see original document page 109</formula>
(iv) (3 R)-3 -Amino-N-(5 -Cloro-2-metoxifenil)-5 -metoxicromano-8- sulfonamida
N-((3R)-8-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)amino]sulfonil}-5-20 metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (430 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (4 ml) e uma solução 2 M de hidróxido de sódio (4 ml) foi adicionada. A reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com clorofórmio e água, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado, feita básica com uma solução de bicarbonato de sódio. A mistura foi vigorosamente agitada até que o sólido fosse solubilizado. A mistura foi extraída com clorofórmio (x 3), secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para dar o composto do título como um sólido (345 mg, 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 6 ppm 8,31 (s, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 7,28 (d, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 1 H) 6,96 (d, 1 H) 6,60 (d, 1 H) 4,09 - 4,25 (m, 1 H) 3,93 - 4,08 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,51 - 3,64 (m, 1 H) 3,02 - 3,15 (m, 1 H) 2,78 (dd, 1 H) 2,18 (dd, 1 H); MS m/z M + H399, M - H397.
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 110</formula>
(i) (3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dietilamino)-5-metoxicromano-8-15 sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um sólido (34 mg, 60 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,75 (d, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 6,89 (dd, 1 H) 6,68 (d, 1 H) 6,45 (d, 1 H) 4,44 - 4,54 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,72 20 (t, 1 H) 3,06 - 3,18 (m, 1 H) 2,81 - 2,91 (m, 1 H) 2,67 (q, 4 H) 2,45 (dd, 1 H) 1,06 (t, 6 H); MS m/z M + H455, M - H453.
Exemplo 62 <formula>formula see original document page 111</formula>
(i) (3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dipropilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um sólido (38 mg, 63 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74 (d, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 6,90 (dd, 1 H) 6,69 (d, 1 H) 6,45 (d, 1 H) 4,45 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,70 (t, 1 H) 3,03 - 3,18 (m, 1 H) 2,81 (dd, 1 H) 2,36 - 2,60 (m, 5 H) 1,37 - 1,53 (m, 4 H) 0,89 (t, 6 H); MS m/z M + H483, M - H481.
Exemplo 63
<formula>formula see original document page 111</formula>
(i) (3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-ilcromano-8-sulfonamida
(3R)-3-Amino-N-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-metoxicromano-8-sulfonamida (123 mg, 0,31 mmol) foi empastada em tolueno (5 ml) e à mistura foram adicionados 1,4-dibromobutano (82 μl, 0,62 mmol), bicarbonato de sódio (80 mg, 1,0 mmol) e um cristal de iodeto de potássio. A reação foi submetida a refluxo por 1 semana. A reação foi filtrada, evaporada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido (36 mg, 36 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,75 (d, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 6,90 (dd, 1 H) 6,68 (d, 1 H) 6,45 (d, 1 H) 4,58 (dd, 1 H) 3,85 (s, 3 Η) 3,81 (s, 3 Η) 3,73 (s, 1 Η) 2,90 - 3,04 (m, 1 Η) 2,70 (s, 4 Η) 2,57 -2,64 (m, 1 Η) 2,42 (s, 1 Η) 1,84 (s, 4 H); MS m/z M + Η453, M - Η451.
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 112</formula>
(i) (3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8-5 sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um sólido (38 mg, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,61 (d, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,03 - 7,08 (m, 2 H) 6,59 (d, 1 H) 4,47 (dd, 1 H) 3,97 (dd, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 2,89 (dd, 1 H) 2,66 -10 2,75 (m, 1 H) 2,56 (dd, 1 H) 2,39 (s, 6 H); MS m/z M + H415, M - H413.
<formula>formula see original document page 112</formula>
(ii) N-((3R)-8-{[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]sulfonil}-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (iii) e foi obtido como um sólido (345 mg, 99 %). 1H RMN 15 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,52 (d, 1 H) 7,04 (dd, 1 H) 6,69 - 6,83 (m, 2 H) 6,51 (d, 1 H) 6,32 (d, 1 H) 4,37 (s, 1 H) 4,23 - 4,33 (m, 1 H) 4,06 (dd, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 2,70 - 2,87 (m, 1 H) 2,50 - 2,66 (m, 1 H); MS m/z M + H483, M -H481. <formula>formula see original document page 113</formula>
(iii) (3R)-3-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxicromano-8- sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga Exemplo 60 (iv) e foi obtido como um sólido (254 mg, 92 %). 1H RMN (400 5 MHz, CDCl3) δ ppm 7,63 (d, 1 H) 7,22 (dd, 1 H) 6,99 - 7,07 (m, 1 H) 6,97 (t, 1 H) 6,44 (d, 1 H) 4,30 - 4,38 (m, 1 H) 3,98 (dd, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,38 - 3,46 (m, 1 H) 2,95 (dd, 1 H) 2,41 (dd, 1 H) 1,30 - 1,68 (m, 2 H); MS m/z M + H 387, M - H385.
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 113</formula>
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(isopropilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um óleo (24 mg, 67 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,63 (dd, 1 H) 7,23 (d, 1 H) 7,00 - 7,10 (m, 2 H) 6,59 15 (dd, 1 H) 4,36 (d, 1 H) 3,75 - 3,91 (m, 4 H) 3,13 - 3,23 (m, 1 H) 3,01 - 3,11 (m, 1 H) 2,92 (dd, 1 H) 2,32 - 2,45 (m, 1 H) 1,04 - 1,17 (m, 6 H); MS m/z M + H429, M - H427. Exemplo 66 <formula>formula see original document page 114</formula>
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-[isopropil(metil)amino]-5-metoxicromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um sólido (35 mg, 94 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,62 (d, 1 H) 7,20 - 7,26 (m, 1 H) 7,01 - 7,09 (m, 2 H) 6,60 (d, 1 H) 4,46 - 4,54 (m, 1 H) 3,92 (dd, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,17 - 3,27 (m, 1 H) 3,04 - 3,15 (m, 1 H) 2,83 - 2,94 (m, 1 H) 2,59 (dd, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 1,12 (dd, 6 H); MS m/z M + H443, M - H441.
Exemplo 67
<formula>formula see original document page 114</formula>
(3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-ilcromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 63 (i) e foi obtido como um sólido (100 mg, 66 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,61 (d, 1 H) 7,23 (d, 1 H) 6,97 - 7,13 (m, 2 H) 6,50 - 6,65 (m, 1 H) 4,51 (d, 1 H) 3,87 - 4,00 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 2,87 -3,00 (m, 1 H) 2,74 (s, 4 H) 2,61 - 2,69 (m, 1 H) 2,52 (dd, 1 H) 1,78 - 1,90 (m, 4 H); MS m/z M + H441, M - H439.
Exemplo 68 <formula>formula see original document page 115</formula>
(i) (3R)-N-(3,5-Diclorofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um sólido (37 mg, 86 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,70 (d, 1 H) 7,08 (d, 2 H) 7,02 (t, 1 H) 6,64 (d, 1 H) 4,40 - 4,47 (m, 1 H) 3,96 (dd, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 2,88 (dd, 1 H) 2,65 - 2,74 (m, 1 H) 2,56 (dd, 1 H) 2,37 (s, 6 H); MS m/z M + H431, M - H429.
(ii) N-((3 R)- 8 - {[(3,5 -Diclorofenil)amino] sulfonil} -5 -metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (iii) e foi obtido como um óleo (170 mg, 47 %). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7,80 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 7,03 (d, 2 H) 7,01 (t, 1 H) 6,72 - 6,78 (m, 1 H) 6,55 (d, 1 H) 4,54 (s, 1 H) 4,41 - 4,46 (m, 1 H) 4,22 (dd, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 2,96 (dd, 1 H) 2,78 (dd, 1 H); MS m/z M + H 499, M - H 497. <formula>formula see original document page 116</formula>
(iii) (3R)-3-Amino-N-(3,5-diclorofenil)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (iv) e foi obtido como um sólido branco (117 mg, 85 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,72 (d, 1 H) 7,05 (d, 2 H) 7,02 (t, 1 H) 6,48 (d, 1 H) 4,28 - 4,36 (m, 1 H) 3,96 (dd, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,35 - 3,48 (m, 1 H) 2,93 (dd, 1 H) 2,40 (dd, 1 H) 1,55 (bs, 2 H); MS m/z M + H403, M - H401.
Exemplo 69
<formula>formula see original document page 116</formula>
(i) (3R)-N-(3,5-Diclorofenil)-5-metóxi-3-pinOlidin-l-ilcromano-8- sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 63 (i) e foi obtido como sólido (52 mg, 66 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,70 (d, 1 H) 7,07 (d, 2 H) 7,01 (t, 1 H) 6,64 (d, 1 H) 4,43 - 4,53 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,86 (dd, 1 H) 2,89 - 2,99 (m, 1 H) 2,72 (d, 4 H) 2,61 - 2,69 (m, 1 H) 2,51 (dd, 1 H) 1,77 - 1,87 (m, 4 H); MS m/z M + H 457, M - H455.
Exemplo 70 <formula>formula see original document page 117</formula>
(i) (3R)-3-(Dimetilamino)-5-metóxi-N-fenilcromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um sólido (14 mg, 34 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,61 (d, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,08 - 7,13 (m, 2 H) 6,94 - 7,01 (m, 1 H) 6,56 (d, 1 H) 4,45 - 4,52 (m, 1 H) 3,93 (dd, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 2,85 - 2,94 (m, 1 H) 2,68 - 2,78 (m, 1 H) 2,52 (dd, 1 H) 2,39 (s, 6 H); MS m/z M + H363, M - H361.
<formula>formula see original document page 117</formula>
(ii) N-[(3R)-8-(Anilinossulfonil)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (iii) e foi obtido como um óleo (319 mg, 77 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,76 (d, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,03 - 7,11 (m, 3 H) 6,89 (s, 1 H) 6,49 (d, 1 H) 6,46 (d, 1 H) 4,53 - 4,63 (m, 1 H) 4,40 - 4,48 (m, 1 H) 4,23 (dd, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 2,95 (dd, 1 H) 2,71 - 2,82 (m, 1 H); MS m/z M + H 431, M - H 429.
<formula>formula see original document page 117</formula> (iii) (3R)-3-Amino-5-metóxi-N-fenilcromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (iv) e foi obtido como um sólido branco (247 mg, 99 %). 1H RJVIN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,66 (d, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 7,10 (d, 2 H) 7,05 (t, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 6,42 (d, 1 H) 4,28 - 4,37 (m, 1 H) 3,95 (dd, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,35 - 3,45 (m, 1 H) 2,93 (dd, 1 H) 2,38 (dd, 1 H) 1,50 (bs, 2 H); MS m/z M + H335, M - H333.
Exemplo 71
(i) (3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-fenilcromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
[(3R)-8-(Anilinossulfonil)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]carbamato de etila (180 mg, 0,44 mmol) in tetraidrofurano (4 ml) foi adicionado às gotas a uma suspensão de alumino hidreto de lítio (51 mg, 1,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (1 ml). A reação agitada por 30 minutos na temperatura ambiente e foi depois aquecida a refluxo por 10 minutos. A reação foi completamente extinta com sulfato de sódio saturado (255 μΐ), a mistura de reação foi filtrada, lavada com tetraidrofurano e o filtrado foi evaporado. Os remanescentes foram purificados pela HPLC preparativa para dar o composto do título como um óleo (27 mg, 18 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67 (d, 1 H) 7,20 (t, 2 H) 7,11 (d, 2 H) 7,04 (t, 1 H) 6,42 (d, 1 H) 4,33 - 4,40 (m, 1 H) 4,18 (dd, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,13 - 3,21 (m, 1 H) 2,88 (dd, 1 H) 2,51 - 2,61 (m, 1 H) 2,56 (s, 3 H); MS m/z M + H 349, M - H347.
<formula>formula see original document page 118</formula> (ii) [(3R)-8-(Anilinossulfonil)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il] carbamato de etila
<formula>formula see original document page 119</formula>
(3R)-3-Amino-5-metóxi-N-fenilcromano-8-sulfonamida Exemplo 70 (iii) (208 mg, 0,62 mmol) foi colocado em suspensão em diclorometano anidro (5 ml) e trietilamina (150 μl, 1,05 mmol) e cloroformiato de etila (64 μl, 0,64 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 15 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados, a mistura foi extraída com acetato de etila (x 2), secada (MgSO4), filtrada e evaporada. Os remanescentes foram purificados em sílica (55 % de acetato de etila / hexano) para dar o composto do título como um óleo (180 mg, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,69 (d, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,20 (t, 2 H) 7,09 - 7,15 (m, 2 H) 7,03 (t, 1 H) 6,41 (d, 1 H) 4,92 (d, 1 H) 4,37 (d, 1 H) 4,18 - 4,30 (m, 2 H) 4,06 - 4,17 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 2,83 (dd, 1 H) 2,61 - 2,72 (m, 1 H) 1,19 - 1,30 (m, 3 H); MS m/z M + H407, M - H405.
Exemplo 72
(i) (3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-5-etilcromano-8- sulfonamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (i) e foi obtido como um óleo (40 mg, 62 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,55 (d, 1 H) 7,24 (dd, 1 H) 7,01 - 7,10 (m, 2 H) 6,85 (d, 1 H) 4,44 - 4,50 (m, 1 H) 4,01 (dd, 1 H) 2,96 (dd, 1 H) 2,68 - 2,82 (m, 2 H) 2,62 (q, 2 H) 2,40 (s, 6 H) 1,19 (t, 3 H); MS m/z M + H413, M - H411. <formula>formula see original document page 120</formula>
(ii) 2,2,2-Trifluoro-N-[(3R)-5-vinil-3,4-diidro-2H-cromen-3-il] acetamida Trifluorometanossulfonato de (3R)-3-[(2,2,2-trifluoroacetil) amino]-3,4-diidro-2H-cromen-5-ila (5,0 g, 12,7 mmoles) foi dissolvido em dimetilformamida (80 ml) e os seguintes foram adicionados na ordem sob atmosfera de argônio: cloreto de lítio (1,62 g, 38,1 mmoles), tributil (vinil)estanho (4,09 ml, 14 mmoles) e cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,89 g, 1,27 mmol). A mistura foi submetida a vácuo / argônio (3 ciclos) e foi colocada em um banho de óleo pré aquecido a 90°C com agitação por 2 horas. A mistura de ração esfriada foi adicionada a um mistura de gelo / água e foi extraída com acetato de etila (x 2), lavada com água e salmoura, secada (MgSC>4), filtrada, e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado em sílica (10 a 12,5 % acetato de etila em hexano) para dar o composto do título como um sólido (2,9 g, 84 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,14 - 7,21 (m, 2 H) 6,82 - 6,88 (m, 1 H) 6,77 (dd, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 5,68 (dd, 1 H) 5,37 (dd, 1 H) 4,55 - 4,65 (m, 1 H) 4,19 - 4,26 (m, 1 H) 4,10 (dd, 1 H) 3,14 (dd, 1 H) 2,83 - 2,92 (m, 1 H); MS m/z M - H270.
(iii) N-[(3R)-5-Etil-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida 2,2,2-Trifluoro-N-[(3R)-5-vinil-3,4-diidro-2H-cromen-3-il] acetamida foi dissolvida em metanol (20 ml) e 10 % de paládio em carbono (300 mg) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a atmosfera de hidrogênio por 30 minutos na temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foi evaporado para dar o composto do título como um sólido (2,65 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,14 (t, 1 H) 6,87 (d, 1 H) 6,78 (d, 1 Η) 6,68 (s, 1 Η) 4,55 - 4,65 (m, 1 Η) 4,18 - 4,26 (m, 1 Η) 4,10 (d, 1 Η) 3,08 (dd, 1 Η) 2,83 (d, 1 Η) 2,56 (q, 2 Η) 1,21 (t, 3 H); MS m/z M - Η272.
(iv) cloreto de (3R)-5-Etil-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8-sulfonila N-[(3R)-5-Etil-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,4 g, 1,45 mmol) foi dissolvida em clorofórmio anidro (5 ml) e dimetilformamida (20 gotas), esfriada até -15°C e cloreto de tionila (215 μl, 2,9 mmoles) foi adicionado. Uma solução de ácido clorossulfônico (295 μl, 3,8 mmoles) em clorofórmio (5 ml) foi adicionado às gotas sob 13 minutos à mistura agitada, que foi depois deixada vir até a temperatura ambiente. A reação agitada por 5 dias na temperatura ambiente. A reação foi vertida em gelo, extraída com clorofórmio (x 3), lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada (MgSO4), e evaporada para dar o composto do título (505 mg, 93 %) como um óleo. O composto do título foi o produto menor (43 % puro) na mistura com o maior sendo o regioisômero com cloreto de sulfonila na posição 6. O bruto foi usado sem outra a purificação, MS m/z M - H 370.
(iv) N-((3R)-8-{[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]sulfonil}-5-etil-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (iii) e foi obtido como um óleo (145 mg, 22 %). O produto conteve 40 % do regioisômero com a sulfonamida na posição 6; MS m/z M + H481, M - H479. <formula>formula see original document page 122</formula>
(v) (3R)-3-Amino-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-etilcromano-8-sulfonamida
O composto do título foi sintetizado pela preparação análoga ao Exemplo 60 (iv) e foi obtido como um óleo (60 mg, 52 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,60 (d, 1 H) 7,22 (dd, 1 H) 7,00 - 7,06 (m, 1 H) 6,96 (t, 5 1 H) 6,82 (d, 1 H) 4,39 (dd, 1 H) 3,98 (dd, 1 H) 3,42 - 3,51 (m, 1 H) 3,00 (dd, 1 H) 2,56 (q, 2 H) 2,48 (dd, 1 H) 1,19 (t, 3 H); MS m/z M + H 385, M - H 383.
Exemplo 73
(i) (3R)-6-Cloro-N-fenil-3 -pirrolidin-1 -ilcromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
(3R)-3-Amino-6-cloro-N-fenilcromano-8-sulfonamida (40 mg, 0,12 mmol) foi dissolvida em tolueno. 1,4-Dibromobutano (28 μΐ, 0,24 mmol), DIPEA (60 μΐ, 0,35 mmol) e uns poucos cristais de iodeto de potássio foram adicionados. A mistura foi aquecida a refluxo por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar um sólido (6 mg, 13 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,00 (s, 1 H) 7,31 - 7,47 (m, 2 H) 7,19 (t, 2 H) 7,09 (d, 2 H) 6,99 (t, 1 H) 4,25 - 4,38 (m, 1 H) 4,13 - 4,25 (m, 1 H) 3,00 (dd, 1 H) 2,82 (dd, 1 H) 2,58 (dd, 5 H) 1,66 (s, 4 H); MS m/z M + H 393, 395, M - H 391, 393.
(ii) N-[(3R)-3,4-Diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida <formula>formula see original document page 123</formula>
Trifluorometanossulfonato de (3R)-3-[(2,2,2-trifluoroacetil) - amino]-3,4-diidro-2H-cromen-5-ila (2,0 g, 5,1 mmoles) foi dissolvido em DMF (4 ml) e diacetato de paládio (II) (6,2 mg, 0,25 mmol), trifenilfosfina (13,3 mg, 0,51 mmol), trietilamina (2,1 ml, 15 mmoles) e ácido fórmico (0,38 ml, 20 mmoles) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 60°C por 20 horas. Salmoura foi adicionada à mistura esfriada que foi extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com heptano/EtOAc (gradiente de 5 a 30 % EtOAc) para dar um sólido (1,1 g, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,04 - 7,16 (m, 2 H) 6,89 (t, 1 H) 6,82 (d, 1 H) 4,29 - 4,41 (m, 1 H) 4,16 - 4,26 (m, 1 H) 4,01 (dd, 1 H) 3,13 (dd, 1 H) 2,91 (dd, 1 H); MS m/z M - H 244.
(iii) N-[(3R)-6-Cloro-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Cloreto de sulfurila (1 M em diclorometano, 0,30 ml, 0,30 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de N-[(3R)-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0,20 mmol) em ácido acético (0,30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Cloreto de sulfurila (0,1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma hora adicional. Hidrogeno carbonato de sódio aquoso foi adicionado até o pH 7-8 e a mistura foi extraída com diclorometano (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com heptano: EtOAc (gradiente de 5 a 20 % EtOAc) para dar um sólido (50 mg, 93 %), 1H RMN (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 7,04 - 7,16 (m, 2 H) 6,81 (d, 1 H) 4,28 - 4,41 (m, 1 H) 4,16 - 4,26 (m, 1 H) 4,04 (dd, 1 H) 3,13 (dd, 1 H) 2,89 (dd, 1 H); MS m/z M - H 278, 280. (iv) Ácido (3R)-6-cloro-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8-sulfônico,
Ácido clorossulfônico (0,71 ml, 2,65 mmoles) foi adicionado a N-[(3R)-6-cloro-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (0,74 g, 2,65 mmoles) em clorofórmio (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo. Água e diclorometano foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com água (x 3). Cloreto de sódio foi adicionado à camada aquosa até que a mesma estivesse saturada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secada (MgSÜ4) e o solvente foi evaporado para dar o composto do título bruto (0,98 g) que foi usado na etapa seguinte sem outra a purificação, MS m/z M-H 358, 360.
(v) cloreto de (3R)-6-Cloro-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8-sulfonila
<formula>formula see original document page 124</formula>
O ácido 6-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-croman-8-sulfônico (975 mg, 2,7 mmoles) em dicloroetano (15 ml) e DMF (5 ml) foi adicionado cloreto de tionila (4 ml). A mistura de reação foi aquecida a refluxo com um tubo de secagem por 2 horas. O solvente foi removido pela evaporação. O bruto foi dissolvido em diclorometano e lavado com hidrogeno carbonato de sódio saturado, que foi reextraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secada (MgSO4) e o solvente foi removido pela evaporação. O material bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z M - H 376, 378.
(vi) N-[(3R)-8-(Anilinossulfonil)-6-Cloro-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
O cloreto de 6-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-croman-8- sulfonila (0,7 g, 1,8 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada piridina (165 μΐ, 2,05 mmoles) seguida pela anilina (187 μΐ, 2,05 mmoles). A mistura 10 de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido pela evaporação e a mistura bruta foi purificada pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica (heptano:EtOAc, gradiente; 80 : 20 a 50 : 50) para dar o composto do título (50,2 mg, 6,4 %) como um sólido. Este sólido foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z M + H 435, 437, M -15 H 433, 435.
(vii) (3R)-3-Amino-6-Cloro-N-fenilcromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
N-[(3R)-8-(Anilinossulfonil)-6-cloro-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0,115 mmol) foi dissolvida em clorofórmio (4 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2 M, 4 ml). A mistura foi 20 agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Ácido clorídrico concentrado (800 μl) foi adicionado para atingir o pH ácido. Hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado até que o pH básico fosse atingido e a mistura foi agitada por 16 horas. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04) e os solventes foram evaporados. O bruto (40 mg) foi usado na etapa seguinte sem outra a purificação. MS m/z M + H 339, 341, M - H 337, 339. Exemplo 74
(i) (3R)-N-(4-Clorofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma solução de ((3R)-8-{[(4-Clorofenil)amino]sulfonil}-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)carbamato de etila (85 mg, 0,193 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionada a uma suspensão de alumino hidreto de lítio (15 mg, 0,39 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) sob e atmosfera de argônio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois aquecida a refluxo por 15 min. A mistura de reação foi deixada esfriar na temperatura ambiente e 2,5 ml de solução sat. aquosa de sulfato de sódio foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica usando misturas de gradiente diclorometano/metanol (0 a 20 % metanol) como eluente. O composto do título foi isolado como um sólido (24 mg, 32 o/o).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,63 (d, 1 H) 7,12 - 7,18 (m, 2 H) 7,04 - 7,10 (m, 2 H) 6,41 (d, 1 H) 4,34 - 4,41 (m, 1 H) 4,04 - 4,12 (m, 1 Η) 3,83 (s, 3 Η) 3,02 - 3,10 (m, 1 Η) 2,83 - 2,92 (m, 1 Η) 2,54 (s, 3 Η) 2,47 (dd, 1 Η). MS m/z M + H 382,9, 384,9, M - H 381,1, 383,2.
(ii) ((3R)-8- {[(4-Clorofenil)amino] sulfonil} -5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)carbamato de etila
<formula>formula see original document page 127</formula>
(3R)-3-amino-N-(4-Clorofenil)-5-metoxicromano-8- sulfonamida (171 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em 5 ml diclorometano. Cloroformiato de etila (0,044 ml, 0,46 mmol) e piridina (0,075 ml, 0,926 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. Diclorometano (20 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água e solução sat. de NaHCO3. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto (90 mg, 44 %) foi usado sem outra a purificação.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67 (d, 1 H) 7,18 (d, 2 H) 7,02 - 7,08 (m, 2 H) 6,44 (d, 1 H) 4,69 - 4,77 (m, 1 H) 4,34 - 4,43 (m, 1 H) 4,10 - 4,33 (m, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 2,87 (dd, 1 H) 2,63 - 2,72 (m, 1 H) 1,21 -1,31 (m, 3 H). MS m/z M + H 440,7, 442,6, M + NH4 457,8, 459,7, M - H 438,8, 440,9.
(iii) (3R)-3-amino-N-(4-Clorofenil)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 127</formula> N-((3R)-8-{[(4-Clorofenil)amino]sulfonil}-5-metóxi-3,4-diidro -2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (607 mg, 1,3 mmol) foi agitada em 15 ml metanol. Hidróxido de sódio 2 M (1,96 ml, 3,92 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 7 dias. O pH foi ajustado a cerca de 6,5 pela adição cloreto de amônio sólido. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi feita básica pela adição de carbonato de sódio 1 Μ. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes, os extratos combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando uma coluna de SCX-2, a lavagem com diclorometano, metanol e eluindo com amônia em metanol 0,7 M produzindo o produto (348 mg, 72 %).
MS m/z M - H 367. (iv) N-((3R)-8-{[(4-Clorofenil)amino]sulfonil}-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
p-Cloroanilina (165 mg, 1,29 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de (3R)-5-Metóxi-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8-sulfonila (460 mg, 1,23 mmol) em diclorometano (5 ml) seguido pela adição de piridina (0,25 ml, 3,08 mmoles) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas. Diclorometano foi adicionado (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N, água, solução sat. aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e secada (sulfato de sódio). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto (613 mg, quant.) foi usado sem outra a purificação. MS m/z M + H 464,8 M - H 462,9, 464,9.
Exemplo 75
(i) (3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-[4-(trifluorometil)fenil] cromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma solução de [(3R)-5-metóxi-8-({[4-(trifluorometil)fenil] -amino}sulfonil)-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]carbamato de etila (88 mg, 0,185 mmol) em tetraidrofurano anidro (3 ml) foi adicionada a uma suspensão de alumino hidreto de lítio (14 mg, 0,37 mmol) em tetraidrofurano anidro (1 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min e depois aquecida a refluxo por 30 min. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e. sulfato de sódio sat (0,5 ml) foi completamente adicionado. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml) e filtrada, secada (sulfato de sódio) e o solvente foi removido. O produto foi purificado usando HPLC para produzir 24 mg (31 %) do produto.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65 (d, 1 H) 7,44 (d, 2 H) 7,21 (d, 2 H) 6,43 (d, 1 H) 5,15 - 5,24 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,21 (dd, 1 H) 2,75 - 2,89 (m, 3 H) 2,50 (s, 3 H). MS m/z M + H 416,6, M - H 414,6. (ii) [(3R)-5-metóxi-8-({ [4-(trifluorometil)fenil]amino} sulfonil)-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]carbamato de etila <formula>formula see original document page 130</formula>
Cloroformiato de etila (0,029 ml, 0,31 mmol) e piridina (0,049 ml, 0,61 mmol) foram adicionadas a uma solução de (3R)-3-amino-5-metóxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]cromano-8-sulfonamida (106 mg, 0,263 mmol) em diclorometano (2 ml). Depois de mais uma hora cloroformiato de etila (0,049 ml) e piridina (0,049 ml) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada por mais uma hora. Diclorometano foi adicionado (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico IMe subseqüentemente com solução sat. de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100 % de acetato de etila para produzir 93 mg (74 %) do produto.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,75 (d, 1 H) 7,47 (d, 2 H) 7,21 (d, 2 H) 6,47 (d, 1 H) 4,70 - 4,76 (m, 1 H) 4,33 - 4,41 (m, 1 H) 4,09 -4,25 (m, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 2,86 (dd, 1 H) 2,62 - 2,71 (m, 1 H) 1,22 - 1,32 (m, 3 H). MS m/z M + H 474,6, M + NH4 491,7, M - H 472,7.
(iii) (3R)-3-amino-5-metóxi-N-[4-(trifluorometil)fenil] cromano-8-sulfonamida <formula>formula see original document page 131</formula>
2,2,2-trifluoro-N-[(3R)-5-metóxi-8-({[4-(trifluorometil)fenil] -amino}sulfonil)-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]acetamida (152 mg, 0,31 mmol) e amônia em metanol (7 M, 0,436 ml), metanol (1 ml) e água (0,1 ml) foram aquecidos em um forno de microonda a 140°C por 20 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto (136 mg, quant) foi usado sem outra a purificação.
MS m/z M + H 402,7, M - H 400,8.
(iv) 2,2,2-trifluoro-N-[(3R)-5-metóxi-8-({[4-(trifluorometil) fenil]amino}-sulfonil)-3,4-diidro-2H-cromen-3 -il] acetamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma solução de cloreto de (3R)-5-Metóxi-3-[(trifluoroacetil)- amino]cromano-8-sulfonila (113 mg, 0,303 mmol) em diclorometano (1 ml) e piridina (0,061 ml, 0,76 mmol) foi adicionada a uma solução de p-trifluorometilanilina (59 mg, 0,364 mmol) em diclorometano (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada por 8 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando-se uma coluna de SCX-2 lavagem com diclorometano e eluindo com 2 % de metanol em diclorometano para produzir o produto (157 mg, quant.).
MS m/z M + H 498,6, M - H 496,7.
Exemplo 76
(i) (3R)-N-(3,4-Diclorofenil)-5-metóxi-3-(metilamino) cromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (i) (29 mg, 42 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,59 (d, 1 H) 7,21 - 7,26 (m, 2 H) 7,03 (dd, 1 H) 6,42 (d, 1 H) 5,15 - 5,25 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,23 (dd, 1 H) 2,87 (d, 2 H) 2,80 (dd, 1 H) 2,53 (s, 3 H). MS m/z M + H 416,6, 418,5, 420,5, M - H 414,6, 416,5, 418,6.
(ii) ((3R)-8-{[(3,4-diclorofenil)amino]sulfonil}-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)carbamato de etila
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (ii) para dar o produto (68 %).
MS m/z M + H 474,6, M - H 472,7, 474,6 (iii) (3R)-3-amino-N-(3,4-diclorofenil)-5-metoxicromano-8-sulfonamida <formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (iii) para dar o produto (quant.)·
MS m/z M + H 402,7, 404,6, M - H 400,7, 402,7. (iv) N-((3R)-8-{[(3,4-diclorofenil)amino]sulfonil}-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (iv) para produzir o produto (95 %).
MS m/z M + H 498,6, 500,6 M - H 496,7, 498,6
Exemplo 77
(i) (3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-[3-(trifluorometil)fenil] cromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 33</formula> O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (i) para produzir o produto (40 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61 (d, 1 H) 7,22 - 7,43 (m, 4 H) 6,40 (d, 1 H) 5,13 - 5,23 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,20 (dd, 1 H) 2,84 -2,87 (m, 2 H) 2,77 (dd, 1 H) 2,51 (s, 3 H). MS m/z M + H 416,7, M - H 414,7.
(ii) [(3R)-5-metóxi-8-({[3-(trifluorometil)fenil]amino} sulfonil)-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]carbamato de etila
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (ii) para dar o produto (79 %).
MS m/z M + H 474,6, M - H 472,7.
(iii) (3R)-3-amino-5-metóxi-N-[3-(trifluorometil)fenil] cromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (iii) para produzir o produto (quant.).
MS m/z M + H 402,7, 420,5, M - H 400,8.
(iv) 2,2,2-trifluoro-N-[(3R)-5-metóxi-8-({[3-(trifluorometil) fenil]amino}-sulfonil)-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]acetamida <formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 75 (iv) para produzir o produto (83 %).
MS m/z M + H 498,7, M - H 496,8
Exemplo 78
(i) (3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-quinolin-2-ilcromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
2,2,2-Trifluoro-N-{(3R)-5-metóxi-8-[(quinolin-2-ilamino)-sulfonil]-3,4-diidro-2H-cromen-3-il}-N-metilacetamida (90 mg) foi dissolvida em 3 ml tetraidrofurano. Hidróxido de sódio 5 N (2 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 horas. Ácido clorídrico 1 N foi adicionado até o pH neutro e solução sat. de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída com clorofórmio (duas vezes). A fase orgânica combinada foi secada (sulfato de sódio), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando uma coluna de SCX, lavagem com metanol e eluindo com amônia em metanol 0,7 Μ. O produto foi depois purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (3 %) para produzir o produto (25 mg, 35 %).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,13 (d, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,79 (m, 1 H) 7,69 (m, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,42 (m, 1 H) 7,35 (m, 1 H) 6,65 (d, 1 Η) 4,03 (m, 1 Η) 3,88 (s, 3 Η) 3,70 (m, 1 Η) 2,85 - 2,96 (m, 2 Η) 2,42 (m, 1 Η) 2,33 (m, 3 H); MS m/z M + H 400,0, M - H 398,2.
(ii) [(3R)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]carbamato de etila
<formula>formula see original document page 136</formula>
(3R)-5-metoxicroman-3-amina (14,7 g, 82 mmoles) foi dissolvida em 200 ml diclorometano e a solução foi esfriada até 0°C.
Cloroformiato de etila (10 ml) e etildiisopropil amina (21 ml, 128 mmoles) foram adicionados lentamente à solução e agitação foi continuada por 10 min a 0°C. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e sucessivamente lavada com hidrogeno carbonato de sódio sat., ácido clorídrico IN e mais uma vez com solução sat de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto (19,7g, 96 %) foi usado sem outra a purificação.
MS m/zM + H 252,12
(iii) (3R)-5-Metóxi-N-metilcroman-3-amina
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma solução de [(3R)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il] carbamato de etila (10 g, 40 mmoles) em tetraidrofurano (50 ml), foi adicionada lentamente a uma suspensão de alumino hidreto de lítio (2,1 g, 55 mmoles) em tetraidrofurano (50 ml) sob atmosfera de argônio. Depois da conclusão da adição e a evolução de gás de hidrogênio acalmou, a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada a 5 a 10°C com um banho de gelo e decomposto pela adição cuidadosa às gotas de 2,1 ml de água, seguida por 2,1 ml de 15 % de hidróxido de sódio aq. e finalmente por 6,3 ml de água. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, agitada por uma hora adicional e filtrada, a torta do filtro é lavada com tetraidrofurano e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto, que foi usado sem outra a purificação.
MS m/z M + H 194,02 (iv) Cloreto de (3R)-5-Metóxi-3-[metil(trifluoroacetil)amino] cromano-8-sulfonila
<formula>formula see original document page 137</formula>
(3R)-5-Metóxi-N-metilcroman-3-amina (3,6 g, 18,5 mmoles) foi dissolvida em clorofórmio (50 ml) e a mistura foi esfriada até 0°C. Anidrido trifluoroacético (2,85 ml) e DIPEA (3,3 ml) foram adicionados lentamente. A mistura foi agitada a O°C por 5 min e depois a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, ácido clorídrico 1 M e hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso. A camada orgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada e o solvente foi evaporado.
O resíduo (4,2 g) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e a mistura foi esfriada até 0°C. Ácido clorossulfônico (1,9 ml, 28,2 mmoles) em diclorometano (10 ml) foi adicionado às gotas à mistura. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min e cloreto de tionila (3,1 ml, 42,3 mmoles) em diclorometano (10 ml) foi adicionado às gotas. DMF (0,2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi vertida em gelo e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso (x 2), secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado para dar um sólido (3,8 g). MS m/z M + H 388. (v) 2,2,2-Trifiuoro-N- {(3R)-5-metóxi-8-[(quinolin-2-ilamino) sulfonil]-3,4- diidro-2H-cromen-3-il}-N-metilacetamida <formula>formula see original document page 138</formula>
Cloreto de (3R)-5-Metóxi-3-[metil(trifluoroacetil)amino] cromano-8-sulfonila (790 mg, 2,0 mmoles) e 2-aminoquinolina (340 mg, 2,4 mmoles) foram dissolvidos em clorofórmio (10 ml). DIPEA (0,9 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 40°C por 20 horas. Piridina (0,6 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 40°C por 3 horas. A mistura foi lavada com ácido clorídrico IMe hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (3 %) para dar o produto (180 mg, 18 %)
MS m/z M + H 496
Exemplo 79
(i) (3R)-N-(3-Cianofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
N-((3R)-8-{[(3-Cianofenil)amino] sulfonil} -5 -metóxi-3,4- diidro-2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (74 mg, 0,55 mmol) foi dissolvida em metanol (1,5 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2 M, 0,75 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e extraída com EtOAc (x 3) e diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (3 %) para dar um sólido (26 mg, 46 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,63 (1 H, d) 7,46 - 7,49 (1 H, m) 7,41 - 7,45 (1 H, m) 7,31 - 7,36 (2 H, m) 6,44 (1 H, d) 4,36 (1 H, d) 4,14 - 4,21 (1 H, m) 3,84 (3 H, s) 3,09 - 3,16 (1 H, m) 2,89 (1 H5 dd) 2,59 (3 H, s) 2,53 (1 H, dd); MS m/z M + H 374,0, M - H 372,1
(ii) N-((3R)-8-{[(3-Cianofenil)amino]sulfonil}-5-metóxi-3,4-diidro-2H- cromen-3-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
Quiral
<formula>formula see original document page 139</formula>
Cloreto de (3R)-5-Metóxi-3-[metil(trifluoroacetil)amino]- cromano-8-sulfonila (194 mg, 0,5 mmol), 3-aminobenzonitrila (118 mg, 1,0 mmol) e piridina (200 μΐ, 2,5 mmoles) foram dissolvidos em diclorometano (3 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com ácido clorídrico (1 M), hidróxido de sódio aquoso (1 M) e água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de heptano/acetato de etila atingindo de 0 a 100 % de acetato de etila para dar um sólido (51 mg, 21 %).
MS m/z M-H 468,1
Exemplo 80
(i) (3R)-N-(4-Cianofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8-sulfonamida <formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 79 (i) para dar um sólido (29 mg, 45 %), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) □ ppm 7,72 (1 H, d) 7,49 (2 H, d) 7,20 (2 H, d) 6,46 (1 H, d) 4,32 -4,38 (1 H, m) 4,01 - 4,07 (1 H, m) 3,84 (3 H, s) 3,01 - 3,09 (1 H, m) 2,87 (1 H, dd) 2,54 (3 H, s) 2,46 (1 H, dd); MS m/z M + H 374,0, M - H 372,1
(ii) N-((3 R)- 8- {[(4-Cianofenil)amino] sulfonil} -5 -metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 79 (ii) para dar um sólido (69 mg, 29 %). MS m/z M - H 468,1
Exemplo 81
(3R)-N-(4-Clorofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
(3R)-N-(4-Clorofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8-sulfonamida (38 mg, 0,10 mmol) foi dissolvida em metanol (2 ml) e formaldeído (33 % de solução aquoso, 50 μl, 0,50 mmol) e ácido acético (2 μl) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (32 mg, 0,50 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. Ácido clorídrico (2 M, 0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Hidróxido de sódio aquoso (1 M) foi adicionado até o pH 8-9. A mistura foi extraída com EtOAc (x 3) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de 0 a 10% de metanol contendo amônia (3 %) para dar um sólido (39 mg, 99 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,62 (1 H, d) 7,16 (2 H, d) 7,07 (2 H, d) 6,43 (1 H, d) 4,56 - 4,63 (1 H, m) 3,85 (3 H, s) 2,87 - 2,97 (1 H, m) 2,60 (4 H, br. s.) 2,46 (4 H, br. s.); MS m/z M + H 395,1, M - H 397,0
Exemplo 82
(3R)-N-(3-Cianofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
(3R)-N-(3-Cianofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8-sulfonamida (24 mg, 0,060 mmol) foi dissolvida em metanol (1 ml). Formaldeído (33 % solução aquosa, 55 μl, 0,60 mmol) e ácido acético (2 μΐ) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (19 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. Ácido clorídrico (1 M) foi adicionado para extinguir a reação e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Hidróxido de sódio aquoso (1 M) foi adicionado até o pH 8-9. A mistura foi extraída com clorofórmio (x 3) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando um gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 atingindo de O a 10 % de metanol contendo amônia (3 %) para dar um sólido (16 mg, 70 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,64 (1 H, d) 7,31 - 7,43 (4 H, m) 6,45 (1 H, d) 4,54 (1 H, d) 4,11 (1 H, br. s.) 3,85 (3 H, s) 2,82 - 2,91 (1 H, m) 2,60 - 2,78 (2 H, m) 2,43 (6 H, br. s.); MS m/z M + H 388,0, M-H 386,2. Exemplo 83
(3R)-N-(4-Cianofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 82 para dar um sólido (24 mg, 99 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,22 (1 H, d) 7,49 (2 H, m) 7,21 (2H, m) 6,49 (1 H, d) 4,58 (1 H, br. s.) 3,99 (1 H, br. s.) 3,86 (3 H, s) 2,83 - 2,95 (1 H, m) 2,52 - 2,64 (2 H, m) 2,48 (6 H, br. s.); MS m/z M + H 388,0, M - H 386,2
Farmacologia
Método para a ligação de [125I]SB258585 aos receptores de 5HT6 estriatais de rato
Materiais
[ 125]SB258585 (1) com atividade específica 2000 Ci/mmol foi adquirido da Amersham Biosciences Europe GmbH, Freiburg, Alemanha. Os outros produtos químicos foram adquiridos de fontes comerciais e foram de grau analítico.
Preparação de membranas: O tecido estriatal de ratos adultos (Sprague-Dawley, 320-370 g, B & K Suécia) foi dissecado, pesado e homogeneizado em tampão contendo 50 mM de Tris-HCl, 4 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 10 μΜ de pargilina e inibidor de protease (Complete, Roche Diagnostics) pH 7,4 usando um Ultra-Turrax T8 (IKA Labortechnik, Alemanha). O homogeneizado de tecido foi centrifugado a 48 OOOxg por 10 min e a pelota foi recolocada em suspensão e recentrifugada como acima. As membranas finais foram diluídas em tampão a uma concentração de 60 mg de peso úmido original (p.u.) por ml e armazenado em alíquotas a -70° C.
Ensaio de ligação de radioligando:
Os estudos de ligação de saturação foram realizados em duplicata com 1 a 3 mg de p.u. por tubo em 0,5 ml de tampão (50 mM de Tris, 4 mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de ascorbato e 10 μΜ de pargilina no pH 7,4), 0,2 nM de [123I]SB258585 e SB258585 não rotulado para dar uma faixa de concentração final de 0,23- 20 nM (12 conc.). a ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ de metiotepina. Nos experimentos de competição 0,8 a 2 mg de p.u. por tubo e uma concentração de radioligando de 0,5 a 1 nM foram usados com 7 concentrações do medicamento de competição pré-dissolvidas em DMSO e diluídas em tampão. Os ensaios foram incubados por 1 a 3 horas na temperatura ambiente, e terminados pela filtração rápida através de filtros Whatman GF/B pré tratados com 0,3 % de polietilenoimina usando uma colhedora de célula Brandel. A radioatividade foi determinada em um contador de cintilação líquida Packard Tri-Carb 2900TR. Os dados foram analisados pelas análises de regressão não linear usando PRISM 4.00 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Mais informação a cerca do ensaio pode ser encontrada em Hirst, W. D., Minton, J. A. L., Bromidge, S. M., Moss, S. F., Latter, A., Riley, G., Routledge, C., Middlemiss, D. N. & Price, G. W. (2000). Characterization of [12:,I]-SB-258585 binding to human recombinant and native 5HT6 receptors in rat, pig and human brain tissue. Br. J. Pharmacol., 130, 1597-1605.
Resultados
Os valores IC50 típicos como medidos nos ensaios descritos 5 acima são de 1 μΜ ou menos. Em um aspecto da invenção a IC50 está abaixo de 500 nM. Em um aspecto da invenção a IC50 está abaixo de 50 nM. Ainda em um outro aspecto da invenção a IC50 está abaixo de 10 nM.
Tabela 1. Resultados por espécime do ensaio.
<table>table see original document page 144</column></row><table>

Claims (19)

1. Composto ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula I <formula>formula see original document page 145</formula> em que: P é arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-11 alquila C0-6, cicloalquila C3-7 alquila Co-6, heterocicloalquila C3-7 alquila Co0-6 ou alquila C1-10; R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, alcóxi Cmo, N(R11)2, arila C6-10 alquila C0-6, heteroarila C5-6 alquila C0-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-60, R Oalquila C0-6, ciano, SR7, R7S02alquila C0.-6, SOR7, R7CON(R8)aIquila C0.6, NR8SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, (R8)2NCOalquila C0.6, SO2N(R8)2, N(R8)CON(R8)2jNO2 ou oxo; η é O, 1, 2, 3 ou 4; X é uma ligação única, O, alquila C 1.3 ou NR6, ou X é N em um heteroarila Cs-I2; Q é CH ou O; R2 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cmo, alquenila C2-I0, alquinila C2_i0, alcóxi Cm0, N(R11)2, arila C6-io alquila C0-6, heteroarila C5.6 alquila Co-6, haloalquila Ci_6, haloalquila Ci_60, R Oalquila Co-6, ciano, SR7, SO2R8, SOR7, N(R8)COR7, N(R8)SO2R7, COR7, COOR7, OSO2R7, CON(R8)2 ou SO2N(R8)2; R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila Cmo, alquenila C2-I0, alquinila C2-10, alcóxi Cm0, N(R11)2, arila C6 .10 alquila Co-6, heteroarila C5-6 alquila Co-6, haloalquila Ci.6, haloalquila C^O5 R Oalquila C0-6, ciano, SR75 SO2R7, SOR75 N(R8)COR75 N(R8)SO2R75 COR75 COOR75 OSO2R75 CON(R8)2 ou SO2N(R8)2; R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-5, haloalquila Ci„5, alquenila C2.5, alquinila C2.5, cicloalquila C3.65 arila C5-6 alquila C1-2 e heteroarila C5.6 alquila C12, e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano e alcóxi C 1-5, ou R4 e R5 formam juntos um heterocicloalquila C3-7, e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C 1-6, haloalquila C 1-6, COR12, OR12, SO2R125 SO2N(R11)25 arila C 5-6, heteroarila C5.6, ciano, e oxo substituído nas posições β ou γ; R6- é hidrogênio, alquila Ci_6, cicloalquila C3.6, R Oalquila C 1-6, haloalquila C1.6, cianoalquila Ci_6, (R )2NCOalquila C0-6 ou R S02alquila C1-6; R7 é alquila C1-10, arila Cô-io alquila C6-10, heteroarila C5-6 alquila C0-6, cicloalquila C3-7 alquila Co-6 ou haloalquila C1-6; R8 é hidrogênio, alquila C1-10, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7 alquila Co-6, arila C6-10 alquila Co-6 ou heteroarila C5-6 alquila C3-6, ou R1 e R8 formam juntos um heteroarila C5.6 ou heterocicloalquila C3-7, por meio do qual qualquer arila e heteroarila sob R1, R7 e R8 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, haloalquila C 1-6, ciano, OR12, alquila C1-6, oxo, SR11, CON(R11)2, N(R11)COR12, SO2R12, SOR12, N(R11)2 e COR12; R9 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi Q.6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6 ou COR12; R10 é hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou haloalquila C1-6; R11 é hidrogênio, alquila C1-6ou haloalquila C1-6; e R12 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, ou R11 e R12 formam juntos um cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7, por meio do qual R11 e R12 podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-3, alcóxi C1-3 e haloalquila C1-3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: P é arila C6-10 alquila C0-3, heteroarila C5-11 alquila C0-3 ou cicloalquila C3-7 alquila Co-3; R1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi Ci.10, haloalquila C1-6 ou R7Oalquila C0-6; η é 0, 1, 2 ou 3; X é uma ligação única, O ou NR6, ou X é N em um heteroarila C5-12; Q é CH ou O; R2 é hidrogênio ou halogênio; R3 é hidrogênio, alquila Cm0 ou alcóxi Cmo; R4 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-5 e haloalquila C1-5, ou R4 e R3 formam juntos um heterocicloalquila C3-7, e podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, arila C5-6 e heteroarila C5-6; R6 é hidrogênio ou cianoalquila C1-6; R7 é alquila Cmo ou cicloalquila C3-7 alquila C0-4; R9 é hidrogênio; e R10 é hidrogênio; ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que P é fenila ou naftila, piridinila, pirimidila, quinolina, iso-quinolina, ciclo-hexila, 1,2-metilenodioxibenzeno ou tetralina.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metóxi, etóxi ou propóxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciano.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é metila, etila, metóxi, etóxi, propóxi, hidrogênio, halogênio, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é NR6 ou O, ou X é N em um indol, indolina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, benzoxazepina, isoindolina, pirrol, oxindol ou benzazepina.
7.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, i-propila, n-propila e fluoroetila, ou R4 e R5 formam juntos pirrolidina ou morfolina.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio, metila, cianometila ou fluoroetila.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida, (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(3,5-Dicloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4- metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida, (6S)-6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6R)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-5 tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6R)-6-(Dimetilamino)-N-(3-fluorofenil)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 - sulfonamida, (6R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, 10 (6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-6-(Dimetilamino)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metóxi-15 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-[(2S)-8-metóxi-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida, (6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-6-[isopropil(metil)amino]-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida, 20 (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il- 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida, (6S)-N-(3,5-Diclorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-6-morfolin-4-il-25 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida, (6S)-4-Metóxi-6-(metilamino)-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno- 1 -sulfonamida, (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno- 1 -sulfonamida, (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-pirídin-2-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-N-quinolin-2-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, Éster 3,4-dicloro-fenílco do ácido 4-Metóxi-6-pirrolidin-l-il- -5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfônico, [5-(3,4-Diidro-1 H-isoquinolino-2-sulfonil)-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-dimetil-amina, (6S)-N-ciclo-hexil-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-10 tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(3 -Cloro-4-fluorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-N-(cianometil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetraidronaftaleno- 1 -sulfonamida, (6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-4-metóxi-N-fenil-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4-metóxi-N-fenil-5,6,7,8-tetraidronaftaleno- 1 -sulfonamida, (2S)-5-(2,3-diidro-lH-indol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metóxi-6-(metilamino)- -5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(4-Clorofenil)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno -1 -sulfonamida, -2- {[(6S)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - il]sulfonil} -1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila, (6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(3,4-diclorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metóxi-6-pirrolidin-1 -il-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-sulfonamida, (6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-N-piridin-3-il-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-l,3-benzodioxol-5-il-4-metóxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-naflaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronafltaleno-l-sulfonamida, (6S)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaflaleno-l-sulfonamida, (6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-N-[4-(triíluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-(4-Clorofenil)-4-metóxi-N-metil-6-(metilamino)- -5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (2S)-5-(lH-indol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-N-metil-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2 S)-5 - [(5 -Cloro-1 H-indol-1 -il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2S)-8-metóxi-N-metil-5-{[6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il] sulfonil} -1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, -1 - {[(6S)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -il] sulfonil} -1 H-indol-6-carbonitrila, (2S)-5-[(7-fluoro-lH-indol-l-il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2 S)-5 - [(4-fluoro-1 H-indol-1 -il)sulfonil] -8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2S)-8-metóxi-5-[(4-metóxi-1 H-indol-1 -il)sulfonil]-N-metil- -1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2S)-5-(5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-ilsulfonil)-8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2S)-5-[(7-Cloro-lH-indol-l-il)sulfonil]-8-metóxi-N-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2S)-8-metóxi-N-metil-5 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -ilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (6S)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-N-quinolin-3-il-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-6-(dimetilamino)-N-isoquinolin-3-il-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (6S)-N-l,3-benzotiazol-6-il-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonamida, (2S)-5 - [(3 -Cloro-1 H-pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -il)sulfonil] -8-metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (2S)-5-(lH-benzimidazol-l-ilsulfonil)-8-metóxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina, (6S)-N-(4-cianofenil)-4-metóxi-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, e (6S)-6-(metilamino)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1 -sulfonamida, ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de (3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida, (3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dietilamino)-5-metoxicromano-8-sulfonamida, (3R)-N-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3-(dipropilamino)-5- metoxicromano- 8 -sulfonamida, (3 R)-N-(5 -Cloro-2-metoxifenil)-5 -metóxi-3 -pirrolidin-1 -ilcromano-8-sulfonamida, (3 R)-N-(3 -Cloro-4-fluorofenil)-3 -(dimetilamino)-5 -metoxicromano-8-sulfonamida, (3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(isopropilamino)-5-metoxicromano- 8 -sulfonamida, (3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-[isopropil(metil)amino]-5-metoxicromano-8-sulfonamida, (3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-metóxi-3-pirrolidin-l - ilcromano-8-sulfonamida, (3 R)-N-(3,5 -Diclorofenil)-3 -(dimetilamino)-5 -metoxicromano- 8-sulfonamida, (3R)-N-(3,5-Diclorofenil)-5-metóxi-3-pirrolidin-l-ilcromano- 8-sulfonamida, (3R)-3-(Dimetilamino)-5-metóxi-N-fenilcromano-8- sulfonamida, (3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-fenilcromano-8- sulfonamida, (3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-5- etilcromano-8-sulfonamida, (3R)-6-Cloro-N-fenil-3-pirrolidin-1 -ilcromano-8-sulfonamida, (3R)-N-(4-Clorofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8- sulfonamida, (3 R)-5 -Metóxi-3 -(metilamino)-N- [4-(trifluorometil)fenil]cromano-8-sulfonamida, (3R)-N-(3,4-Diclorofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano- 8-sulfonamida, (3 R)-5 -Metóxi-3 -(metilamino)-N- [3 - (trifluorometil)fenil]cromano-8-sulfonamida, (3R)-5-Metóxi-3-(metilamino)-N-quinolin-2-ilcromano-8- sulfonamida, (3R)-N-(3-Cianofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8- sulfonamida, (3R)-N-(4-Cianofenil)-5-metóxi-3-(metilamino)cromano-8- sulfonamida, (3R)-N-(4-Clorofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8- sulfonamida, (3R)-N-(3-Cianofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8- sulfonamida, e (3R)-N-(4-Cianofenil)-3-(dimetilamino)-5-metoxicromano-8- sulfonamida, ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
12. Uso do composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por 5HT6.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de distúrbios mediados por 5HT6 e para o tratamento de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson.
16. Método de tratamento de distúrbios mediados por 5HT6 e para o tratamento de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero, incluindo ser humano em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
17. Agente para a prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de Parkinson, caracterizado pelo fato de que compreende como ingrediente ativo um composto da fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
18. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de cloreto de (6S)-6-(Dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonila, Cloreto de (6R)-6-(dimetilamino)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1 -sulfonila, Cloreto de (6S)-4-metóxi-6-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1 -sulfonila, Cloreto de (3R)-5-metóxi-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano- 8-sulfonila, Cloreto de (3R)-5-etil-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8- sulfonila, e Cloreto de (3R)-6-Cloro-3-[(trifluoroacetil)amino]cromano-8- sulfonila.
19. Uso do composto como definido na reivindicação 18, 5 caracterizado pelo fato de ser como intermediários na preparação do composto da fórmula I.
BRPI0609800-2A 2005-05-23 2006-05-22 composto ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, uso do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de distúrbios mediados por 5ht6 e para o tratamento de mal de alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de parkinson, e, agente para a prevenção ou tratamento de mal de alzheimer, deterioração cognitiva associada com esquisofrenia, obesidade e/ou mal de parkinson BRPI0609800A2 (pt)

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