BRPI0610139A2 - inibidores heterocìclicos de mek e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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Jim Blake
Richard Anthony Storey
Rebecca Jane Booth
John David Pittam
John Leonard
Mark Richard Fielding
Eli Wallace
Jeongbeob Seo
Joseph P Lyssikatos
Hong Woon Yang
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Array Biopharma Inc
Astrazeneca Ab
Eli Wallace
Jeongbeob Seo
Joseph P Lyssikatos
Hong Woon Yang
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Abstract

A presente invenção refere-se a inibidores de MEK úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, em mamíferos, e condições inflamatórias. São também descritos métodos de usar tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos e composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESHETEROCÍCLICOS DE MEK E MÉTODOS DE USO DESTES".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a uma série de novos compostos hete-rocíclicos que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, taiscomo câncer e inflamação, em mamíferos. Esta invenção também se referea um método de usar tais compostos no tratamento de doenças hiperprolife-rativas em mamíferos, especialmente humanos, e à composições farmacêu- ticas contendo tais compostos.
Descrição do estado da técnica
A sinalização celular através de receptores de fator de cresci-mento e proteína cinases é um importante regulador de crescimento celular,proliferação e diferenciação. Em crescimento celular normal, fatores de cres-cimento, através da ativação de receptor (isto é PDGF ou EGF e outros),ativam as trilhas de MAP cinase. Uma das mais importantes e mais bem en-tendidas trilhas de MAP cinase envolvidas em crescimento celular normal edescontrolado é a trilha de Ras/Raf cinase. O Ras ligado a GTP ativo resultana ativação e fosforilação indireta de Raf cinase. Raf então fosforila MEK1 e2 em dois resíduos de serina (S218 e S222 para MEK1 e S222 e S226 paraMEK2) (Ahn e outro, Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). MEKativada então fosforila substratos conhecidos apenas, as MAP cinases,ERK1 e 2. A fosforilação de ERK por MEK ocorre em Y204 e T202 paraERK1 e Y185 e T183 para ERK2 (Ahn e outro, Methods in Enzymology,2001, 332, 417-431). A ERK fosforilada dimeriza-se e em seguida transloca-se para o núcleo onde ela acumula-se (Khokhlatchev e outro, Cell, 1998, 93,605-615). No núcleo, a ERK está envolvida em diversas funções celularesimportantes, incluindo, porém não limitadas a transporte nuclear, transduçãode sinal, reparo de DNA, montagem de nucleossoma, e processamento etranslação de mRNA (Ahn e outro, Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). Tra-tamento celular, de modo geral, com fatores de crescimento induz à ativaçãode ERK1 e 2 que resulta em proliferação e, em alguns casos, diferenciação(Lewis e outro, Adv. Câncer Res., 1998, 74, 49-139).
Em doenças proliferativas, mutações genéticas e/ou superex-pressão dos receptores de fator de crescimento, proteínas de sinalização ajusante, ou proteína cinases envolvidas na trilha de ERK cinase induzem àproliferação celular descontrolada e, eventualmente, formação de tumor. Porexemplo, alguns cânceres contêm mutações que resultam na ativação contí-nua desta trilha devido à produção contínua de fatores de crescimento. Ou-tras mutações podem induzir a defeitos na desativação do complexo Rasligado a GTP ativado, novamente resultando em ativação da trilha de MAPcinase. Formas oncogênicas, mutadas de Ras são encontradas em 50% decânceres de cólon e >90% pancreáticos, bem como muitos outros tipos decânceres (Kohl e outro, Science, 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, mu-tações bRaf foram identificadas em mais do que 60% de melanoma maligno(Davies, H. e outro, Nature, 2002, 417, 949-954). Estas mutações em bRafresultam em uma cascata de MAP cinase constitutivamente ativa. Estudosde amostras de tumor primário e linhagens celulares têm também mostradoconstitutivo ou superativação da trilha de MAP cinase em cânceres de pân-creas, cólon, pulmão, ovário e rins (Hoshino, R. e outro, Oncogene, 1999,18, 813-822). Portanto, existe uma fornte relação entre os cânceres e umatrilha de MAP superativa resultando de mutações genéticas.
Como constitutivo ou superativação de cascata de MAP cinasedesempenha um papel essencial na proliferação celular e diferenciação, ainibição desta trilha é acreditada ser benéfica em doenças hiperproliferativas.MEK é um fator chave nesta trilha quando está a jusante de Ras e Raf. Adi-cionalmente, é ela um alvo terapêutico atrativo, porque os únicos substratosconhecidos para fosforilação de MEK são as MAP cinases, ERK1 e 2. A ini-bição de MEK foi mostrada ter benefício terapêutico potencial em diversosestudos. Por exemplo, os inibidores de MEK de molécula pequena têm sidomostrado inibir o crescimento de tumor humano em xenoenxertos de ca-mundongo nu, (Sebolt-Leopold e outro, Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet e outro, AACR 6-10 abril, 2002, Pôster #5426; Tecle, H., IBC2nd International Conference of Protein Cinases, September 9-10, 2002), blo-quear a alodinia estática em animais (WO 01/05390) e inibir o crescimentode células de leucemia mielóide aguda (Milella e outro, J. Clin. Invest, 2001,705(6), 851-859).
Os inibidores de molécula pequena de MEK foram descritos, in-cluindo nos Pedidos de Patente dos Estados Unidos nos 2003/0232869,2004/0116710, e 2003/0216460, e Pedidos de Patente dos Estados UnidosNúmeros de Série 10/654,580 e 10/929,295, cada dos quais é pelo presenteincorporado por referência. Pelo menos quinze pedidos de patente surgiramnos últimos diversos anos. Veja, por exemplo: Patente dos Estados Unidosn° 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505;WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029;WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; e WO03/077855.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece novos compostos heterocíclicos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, que são úteis no tra-tamento de doenças hiperproliferativas. Descobriu-se que os compostos de6-0x0-1,6-diidropiridazina e 6-oxo-1,6-diidropiridina tendo substituintes espe-cíficos como aqui descrito são potentes inibidores da enzima MEK.
Mais especificamente, um aspecto da presente invenção fornececompostos incluindo tautômeros, metabólitos, enantiômeros resolvidos, dias-tereômeros, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, o referidocomposto tendo a fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é Cl ou F;
R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH20-, HO-CH2C(Me)20-, (S)-MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-<formula>formula see original document page 5</formula>
R7 é ciclopropil-CH2- ou CrC4 alquila, em que a referida alquila éopcionalmente substituída com um ou mais F;
R8 é Br, I ou SMe; e
R9 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, F ou Cl.
Todavia outro aspecto desta invenção fornece compostos, inclu-indo tautômeros, metabólitos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, sol-vatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, o referido composto ten-do a fórmula IV:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 é Cl ou F;
R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH20-, HO-CH2C(Me)20-, (S)-MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-
<formula>formula see original document page 5</formula>
R7 é metila ou etila, em que a referida metila e etila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais F;
R8 é Br, I ou SM e; e
R9 é H, C1-C4 alquila, Cl ou CN, em que a referida alquila é op-cionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente sele-cionados de F ou CN contanto que :a) quando R1 for F, R8 for Br, R9 for H, e R3 for HOCH2CH20,então R7 não possa ser Me ou Et;
b) quando R1 for F, R8 for I, R9 for H, e R3 for MeO, então R7 nãopossa ser Me;
c) quando R1 for F, R8 for Me, R9 for H, e R3 for HOCH2CH20,então R7 não possa ser Me e
d) quando R1 for F, R8 for Br, R9 for H, e R3 for ciclopropil-CH20,então R7 não possa ser Me.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece duas formascristalinas de um composto de Fórmula XI
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que as duas formas cristalinas são designadas como Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida e Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
São também fornecidos métodos de preparação da Forma 1 eForma 2 do Composto de Fórmula XI.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composiçõesque inibem MEK compreendendo um ou mais compostos da presente inven-ção.
A invenção também fornece métodos de preparação dos com-postos da presente invenção.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um métodode usar os compostos desta invenção como um medicamento para tratardoenças ou condições médicas mediadas por MEK. Por exemplo, esta in-venção fornece um composto desta invenção como um medicamento para otratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou uma condição inflamatóriaem um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero um oumais compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel ou pró-fármaco deste em uma quantidade eficaz para tratar o referidodistúrbio hiperproliferativo. Em outro aspecto esta invenção fornece umcomposto desta invenção na fabricação de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio hiperproliferativo ou uma condição inflamatória.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um métodode produzir um efeito inibidor de MEK em um animal de sangue quente, talcomo o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende admi-nistrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto desta invenção.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece tratar ou pre-venir uma condição mediada por MEK, compreendendo administrar a umhumano ou animal em necessidade deste, uma composição farmacêuticacompreendendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuti-camente aceitável ou pró-fármaco clivável in vivo deste em uma quantidadeeficaz para tratar ou prevenir a referida condição mediada por MEK.
Os compostos inventivos podem também ser usados vantajosa-mente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos.
A invenção também se refere às composições farmacêuticasque inibem MEK, compreendendo uma quantidade eficaz de um compostoselecionado da presente invenção ou pró-fármacos farmaceuticamente acei-táveis, metabólitos farmaceuticamente ativos, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto dapresente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ouprevenção de uma doença ou condição médica mediada por MEK em umanimal de sangue quente, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmen-te um humano, sofrendo de tal distúrbio. Mais particularmente, a invençãoinclui o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamen-to para o tratamento ou prevenção de um distúrbio hiperproliferativo ou umacondição inflamatória em um mamífero.
Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção devemser estabelecidos em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ãoevidentes para aqueles versados na técnica em exame da seguinte especifi-cação ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. As vantagens dainvenção podem ser realizadas e alcançadas por meio das instrumentalida-des, combinações, e métodos particularmente salientados nas reividicaçoesanexas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Os desenhos de acompanhamento, que são incorporados aqui eformam um parte da especificação, ilustram modalidades não-limitantes dapresente invenção, e juntamente com a descrição, servem para explanar osprincípios da invenção.
Nas Figuras:
A Figura 1 mostra um esquema de reação para a síntese deComposto 96.
A Figura 2 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 96, 100, 101 e 102.
A Figura 3 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 109, 110 e 111.
A Figura 4 mostra um esquema de reação alternativo para a sín-tese de compostos 109, 110 e 111.
A Figura 5 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 119, 120 e 121.
A Figura 6 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 124 e 125.
A Figura 7 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 128, 129 e 130.
A Figura 8 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 145 e 146.
A Figura 9 mostra um esquema de reação alternativo para a sín-tese de Composto 145.
A Figura 10 mostra o padrão de difração de pó de raio-X para aForma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida preparado de acordo com o Exemplo 16A,Etapa 3.
A Figura 11 mostra o padrão de difração de pó de raio-X para aForma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida preparado de acordo com o Exemplo 16A,Etapa 4.
A Figura 12 mostra o padrão de difração de pó de raio-X para aForma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida preparado de acordo com o Exemplo 16B.
A Figura 13 mostra o padrão de difração de pó de raio-X para aForma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida preparado de acordo com o Exemplo 16D.
A Figura 14 mostra o termograma DSC para a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1)6-diidropiridina-3-carboxamida.
A Figura 15 mostra o termograma DSC para a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos inventivos da presente invenção e tautômeros,metabólitos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, solvatos e sais far-maceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes são úteis no tratamentode doenças hiperproliferativas. Em geral, um aspecto da presente invençãorefere-se a compostos da presente invenção que agem como Inibidores deMEK.
Mais especificamente, um aspecto da presente invenção fornececompostos incluindo tautômeros, metabólitos, enantiômeros resolvidos, dias-tereômeros, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, o referidocomposto tendo a fórmula I:<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
R1 é Cl ou F;
R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH20-, HO-
CH2C(Me)20-, (S)-MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,
<formula>formula see original document page 10</formula>
R7 é ciclopropil-CH2- ou C1-C4 alquila, em que a referida alquila éopcionalmente substituída com um ou mais F;
R8 é Br, I ou SMe; e
R9 é CH3) CH2F, CHF2, CF3, F ou Cl.
Em uma modalidade a invenção fornece compostos, incluindotautômeros, metabólitos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, solvatos,e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, tendo a fórmula IA:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
R1 é Cl ou F;
R3 é H, Me, OH, MeO, EtO, HOCH2CH20, MeOCH2CH20, HO-CH2CH2CH2,
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
R7 é ciclopropil-CH2- ou C1-C4 alquila, em que a referida alquila éopcionalmente substituída com um ou mais F;
R8 é Br, I ou SMe; e
R9 é CH3, CH2F, CHF2( CF3, F ou Cl.
Em uma modalidade nos compostos de Fórmulas I ou IA, R7 éciclopropil-CH2- ou Me. Em outra modalidade, R9 é CH3, F ou Cl.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula II
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:
R3 é H, MeO, HOCH2CH20, MeOCH2CH20, HOCH2CH2CH2,
<formula>formula see original document page 11</formula>
R9 é H, CH3, Fou Cl.
Compostos de Fórmula II tendo um substituinte de metila na po-sição N1 e os grupos R3 e R9 específicos são potentes Inibidores de MEK.
Os novos compostos particulares da invenção incluem qualquerum dos seguintes:
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetóxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metóxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)íenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4- (2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
5- fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)íenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida; e
(S)-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)íenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
Em outra modalidade é fornecido um Composto de Fórmula III:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:
R1 é Cl ou F;
R3 é H, Me, MeO, HOCH2CH20, HOCH2CH2CH2! HOCH2CH2,
<formula>formula see original document page 12</formula>
R°é Br ou I; e
R9 é CH3, F, Cl ou Br.Compostos de Fórmula III onde existe um substituinte de metilana posição N1 e os grupos R1, R3 R8 e R9 específicos são potentes Inibido-res de MEK.
Novos compostos particulares da invenção incluem qualquer dosseguintes:
5-bromo-4-(4-bromo-2-fluoroíenilamino)-N-(ciclopropilmetóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1!5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(R)-N-(2,3-Diidroxipropóxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetóxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l :6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-cloroíenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(R)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-diidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluoroíenilamino)-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1 ;6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-íluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-4-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
4- (2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
5- cloro-4-(2-íluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
5-cloro-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;
(S)-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-íluoro-4-iodoíenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida; e
(S)-5-cloro-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
Os novos compostos particulares da invenção incluem tambémos seguintes compostos:
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1 ;6-diidropiridazina-3-carboxamida; e
(S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dirnetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
Todavia, outro aspecto desta invenção fornece compostos, inclu-indo tautômeros, metabólitos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, sol-vatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, o referido composto ten-do a fórmula IV:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que:
R1 é Cl ou F;
R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH20-, HO-CH2C(Me)20-, (S)-MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,
<formula>formula see original document page 15</formula>
R7 é metila ou etila, em que a referida metila e etila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais F;R8 é Br, I ou SMe; e
R9 é H, C1-C4 alquila, Cl ou CN, em que a referida alquila é op-cionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente sele-cionados de F ou CN, contanto que quando :
a) R1 for F, R8 for Br, R9 for H, e R7 for ou Me ou Et, então R3não possa ser HOCH2CH20;
b) R1 for F, R8 for I, R9 for H, e R3 for MeO, então R7 não possaser Me;
c) R1 for F, R8 for Me, R9 for H, e R3 for HOCH2CH20, então R7não possa ser Me: e
d) R1 tor F, R8 for Br, R9 for H, e R3 for ciclopropil-CH20, entãoR7 não possa ser Me.Em uma modalidade nos compostos de Fórmulas IV, R9 é H, Me,Et, Cl ou CN.
Em uma modalidade os compostos acordo com a invenção têma Fórmula V:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:
R3 é HOCH2CH20 ou (S)-MeCH(OH)CH20; eR9 é H, CH3, F ou Ci, contanto que quando R1 for F, Rs for SMe,R9 for Cl, e R7 for Me, então R3 não possa HOCH2CH20.
Compostos de Fórmula V onde R3 é HOCH2CH20 ou(S)-MeCH(OH)CH20 são potentes inibidores de MEK.
Novos compostos particulares da invenção incluem qualquer umdos seguintes:
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida; e
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1 T6-diidropiridina-3-carboxamida.Em uma modalidade os compostos acordo com a invenção têma Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal íarmaceuticamente aceitável deste , em que:R1 é Cl ou F;
R3 é H, HOCH2CH20 ou (S)-MeCH(OH)CH20; e
R9é H, Me, Fou Cl.
Compostos de Fórmula VI, em que R1 é Cl, R3 é HOCH2CH20ou (S)-MeCH(OH)CH20, e R9 é H são potentes inibidores de MEK.
Compostos de Fórmula VI, em que R1 é F, R3 é H e R9 é Me sãopotentes inibidores de MEK.
Compostos de Fórmula VI onde R3 é HOCH2CH20, ou (S)-MeCH(OH)CH20 são potentes inibidores de MEK.
Composto de Fórmula VI, em que R1 é F, R3 é HOCH2CH20, eR9 é Me, é um potente Inibidor de MEK e também tem boa solubilidade. Co-mo aqui usado, o termo "boa solubilidade" refere-se a um composto que temuma solubilidade maior do que 50 ug/mL, por exemplo, uma solubilidade decerca de 50 a 270 ug/mL como determinado pelo método de Exemplo C.
Novos compostos particulares de Fórmula VI de acordo com ainvenção incluem qualquer um dos seguintes :
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-2-(2-íluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-2-(2-cloro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-rnGii!-6-oxo-1,6-düdropir idins-S-carboxamidas
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida; e
(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
Em outra modalidade é fornecido um Composto de Fórmula VIonde R1 é F, R3 é HOCH2CH20, e R9 é Metila, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
Descobriu-se que um Composto de Fórmula XI
<formula>formula see original document page 18</formula>
pode existir em duas formas cristalinas, a seguir designado como Forma 1,2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida e Forma 2, 2-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida e que a For-ma 2 pode ser convertida na Forma 1.
Amostras das formas cristalinas particulares do Composto deFormula XI foram analisadas usando uma combinação de Análise de Difra-ção de Pó de Raio-X e Calorimetria de Varredura Diferencial como descritonos Exemplos 16E e 16F.
Onde é estabelecido que a presente invenção refere-se a umaforma cristalina do Composto de Fórmula XI, o grau de cristalinidade comodeterminado por dados de difração de pó de raio-X é convenientementemaior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior do que cerca de80%, preferivelmente maior do que cerca de 90% e mais preferivelmentemaior do que cerca de 95%.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido formacristalina de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de 2,2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-S-carboxamida,
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido formacristalina de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
Composto de Fórmula XI na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida tem um padrão de raio-X tendo picos de caracterização na es-cala 2 teta (9) em torno de 9,5 e 12,6. De acordo com um outro aspecto dainvenção é fornecido o composto de Fórmula XI na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida que tem o padrão de difração de raio-X tendopicos de caracterização na escala 2 teta (9) em torno de 9,5, 12,6, 14,7 e19,6.
A Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1 ;6-diidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difração deraio-X substancialmente como mostrado na Figura 10 a seguir tendo picosde caracterização [na escala 2 teta (9)] em torno das posições mostradas naTabela A.Tabela A
<table>table see original document page 20</column></row><table>
O Composto de Fórmula XI na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difração de raio-X tendo picos de caracteriza-ção na escala 2 teta (0) em torno de 9,2 e 13,0. De acordo com um outroaspecto da invenção é fornecido o Composto de Fórmula XI na forma deForma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difração de raio-X tendopicos de caracterização na escala 2 teta (0) em torno de 9,2, 13,0, 18,3, 21,0e21,7.
A Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difração deraio-X substancialmente como mostrado na Figura 11 ou 12 a seguir tendopicos de caracterização [na escala 2 teta (9)] em torno das posições mostra-das na Tabela B.
Tabela B
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Como mencionado acima, as intensidades dos picos no difacto-grama de XRPD podem exibir alguma variabilidade, dependendo das condi-ções de avaliação usadas. Consequentemente, nas Tabelas A e B e comoquotado a seguir, intensidades relativas não são estabelecidas numerica-mente. De preferência, as seguintes definições para intensidade são usadas:% de Intensidade Relativa Definição
25-100 VS (muito forte)
10-25 S (forte)
3-10 M (média)
1-3 W (fraca)
em que as intensidades relativas são derivadas de padrões de difração deraio-Xavaliados com cisões variáveis.
A Figura 13 mostra o padrão de diíração de pó de raio-X para aForma 1, 2-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida preparado de acordo com o Exemplo 16D.
Como ficará claro, alguns dos menores picos presentes no pa-drão de difração de raio-X nas Figures 10 a 13 foram omitidas das Tabelas Ae B.
O Composto de Fórmula X1 na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida tem um padrão de difração de raio-X substancialmente comomostrado na Figura 10.
O Composto de Formula X1 na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 iõ-dimetü-S-oxo-l :6-diidropiridina-3-carboxamida tem um padrão de difração de raio-X substancialmente comomostrado nas Figuras 11 ou 12.
Nos parágrafos precedentes definindo os picos de difração de póde raio-X para as formas cristalinas de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida, o termo "emtorno de" é usado na expressão "...na escala 2 teta (9) em torno de .." paraindicar que a posição precisa de picos (isto é, os valores de ângulo 2-tetamencionados) não deve ser construída como sendo valores absolutos porque, como será apreciado por aqueles versados na técnica, a posição preci-sa dos picos pode variar ligeiramente entre uma máquina e outra, de umaamostra para outra, ou como um resultado de variações leves em condiçõesde avaliação utilizadas. É também estabelecido nos parágrafos precedentesque as formas cristalinas de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida fornecem padrões de di-fração de pó de raio-X "substancialmente" o mesmo dos padrões de difraçãode pó de raio- X mostrados nas Figuras 10 a 13, e têm substancialmente ospicos mais proeminentes (valores de ângulo 2-teta) mostrados nas TabelasA e B, respectivamente. Deve ser apreciado que o uso do termo "substanci-almente" neste contexto é também pretendido indicar que os valores de ân-guio 2-teta podem variar ligeiramente de uma máquina para outra, de umaamostra para outra, ou como um resultado de valiações leves em condiçõesde avaliação utilizadas, Então as posições de pico mostradas nas Figuras ouquotadas nas Tables A e B não devem novamente ser construídas comovalores absolução.
Processos para a preparação de um Composto de Fórmula XIem qualquer das duas Forma 1 ou 2 são descritos aqui.
Em um aspecto o processo para preparar um Composto deFórmula XI substancialmente na forma de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida que com-preende :
a) contendo (2-viniloxietóxi)-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofeni!amino)-1,5-dimeti!-6-oxo-1 .G-diidropirídina-S-carboxíücc com umamistura acídica durante um tempo suficiente para converter o composto em
2-(2-f luoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
b) deixar o material de Etapa a) cristalização de um solvente or-gânico contendo uma semente de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida; e
c) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
Em um aspecto a mistura acídica na Etapa a) pode ser um ácidoinorgânico ou orgânico. Em outro aspecto a Etapa a) pode ser realizado emum sistema de solvente de acetato de etila - ácido aquoso de duas fases.
Em um aspecto, o solvente orgânico na Etapa b) é acetato de etila.
Em outro aspecto o processo para preparar um Composto deFórmula XI substancialmente na forma de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida que com-preende:
a) agitar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida com uma pe-quena quantidade de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1 ^-diidropiridina-S-carboxamida em um sol-vente orgânico; e
b) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
Em um aspecto a quantidade de material de Forma 1 usado naEtapa a) é de cerca de 5% peso/peso.
Em outro aspecto a Etapa a) é realizada em acetato de etila emuma temperatura ligeiramente acima da ambiente, tal como de cerca de 50 a60°C.
Em outro aspecto a invenção fornece um processo para prepararum Composto de Fórmula X1 substancialmente na forma de 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 1 que compreende:
a) conter (2-viniloxietóxi)-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico com umamistura acídica durante um tempo suficiente para converter o composto em
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;
b) deixar o material de Etapa a) cristalizar de um solvente orgâ-nico ; e
c) isolar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
Em um aspecto o solvente orgânico na Etapa b) contém umasemente de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida. A mistura acídica na Etapa a)pode ser um ácido inorgânico ou orgânico e a Etapa a) pode ser realizadaem um solvente orgânico tal como THF. Em um aspecto o solvente orgânicona Etapa b) pode ser selecionado de acetato de etila e metil isobutil cetona,ambos opcionalmente na presença de isoexano.
Certos compostos desta invenção podem existir como duas oumais formas tautoméricas. Um "tautômero" é um dos dois ou mais isômerosestruturais que existem em equilíbrio e são facilmente convertidos de umaforma isomérica para outra, tal como estruturas formadas pelo movimento deum hidrogênio de um sítio para o outro dentro da mesma molécula. Outrasformas tautoméricas dos compostos podem alternar-se, por exemplo, pormeio de enolização/desenolização e os semelhantes. Conseqüentemente, apresente invenção inclui a preparação de todas as formas tautoméricas decompostos desta invenção.
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais cen-tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como es-tereoisômeros-(R) ou -(S) individuais ou como misturas destes. A menos quede outro modo indicado, a descrição ou denominação de um composto parti-cular na especificação e reivindicações destina-se a incluir ambos os enanti-ômeros individuais, misturas de diastereômeros, racêmicas ou de outro mo-do, destes. Conseqüentemente, esta invenção também inclui todos os taisisômeros, incluindo misturas diastereoméricas e enantiômeros resolvidosdos compostos desta invenção. As misturas diastereoméricas podem serseparadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferen-ças químicas físicas por métodos conhecidos por aqueles versados na técni-ca, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. Enantiômerospodem ser separados convertendo-se a mistura enantiômera em uma mistu-ra diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropria-do (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo (porexemplo, hidrolizando) os diastereômeros individuais nos correspondentesenantiômeros puros. Os métodos para a determinação de estereoquímica ea separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (veja adescrição no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4§ edição, J.March, John Wiley e Sons, Nova Iorque, 1992).
Esta invenção também abrange composições farmacêuticascontendo um composto da presente invenção e métodos de tratamento dedistúrbios proliíerativos, ou crescimento celular anormal, administrando-secompostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção tendogrupos amino livre, amido, hidróxi ou grupos carboxílicos podem ser conver-tidos em pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.Um "pró-fármaco" é um composto que pode ser convertido sobcondições fisiológicas ou por solvólise no composto especificado ou em umsal farmaceuticamente aceitável de tal composto. Pró-fármacos incluemcompostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptí-deo de dois ou mais resíduos de aminoácido (por exemplo, dois, três ou qua-tro) é covalentemente ligado através de uma ligação de amida ou éster a umgrupo amino livre, hidróxi ou ácido carboxílico de compostos da presenteinvenção. Os resíduos de aminoácido incluem, porém não estão limitadosaos 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por sím-bolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosi-na, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ou nitina e sulfona demptinnina. Um nró-fármaco oreferido desta invenção é um comoosto da Dre-senle invenção covalentemente ligado a um resíduo de valina.
Tipos adicionais de pró-fármacos são também abrangidos. Porexemplo, grupos carboxila livre podem ser derivatizados como esteres dealquila ou amidas. Como outro exemplo, compostos desta invenção compre-endendo grupos hidróxi livres podem ser derivatizados como pró-fármacosconvertendo-se o grupo hidróxi em um éster de fosfato, dimetilaminoacetatode hemissucinatos, ou fosforiloximetiloxicarbonila, como delineado em Ad-vanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Os pró-fármacos de carbama-to de grupos de hidróxi e amino são também incluídos, como são os pró-fármacos de carbonato, esteres de sulfonato e esteres de sulfato de gruposhidróxi. Derivatização de grupos hidróxi como éteres de (acilóxi)metila e (aci-lóxi)etila em que o grupo acila pode ser um éster de alquila, opcionalmentesubstituído com grupos incluindo, porém não limitado às funcionalidades deéter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoá-cido como descrito acima, são também abrangidos. Pró-fármacos deste tiposão descritos em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Exemplos mais específicosincluem substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupotal como (Ci-C6)alkanoyloximetil, 1 -((Ci-C6)alkanoilóxi)etil, 1-metil-1-((CrC6)alkanoilóxi)etil, (Ci-C6)alcoxicarboniloximetila! N-(CrC6)alcoxicarbonilaminometila, succnoíla, (CrC6)alcanoíla, a-amino(d-C^alcanoíla, arilacila e a-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde ca-da grupo a-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidosde ocorrência natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alkyl)2 ou glicosila (o radicalresultando da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de umcarboidrato).
Aminas livres podem também ser derivatizadas como amidas,sulfonamidas ou fosfonamidas. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser for-mado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com umgrupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila, onde Re R1 sãocada qual independentemente (Ci-Cio)alquila, (C3-C7)cicloalquila, benzila, ouR-carbonila é um a-aminoacila natural ou alfa-aminoacila natural-a-aminoacüa natural, -C(OH)C(0)OY em que Y é H, (CrC6)3!qui!a ou benzüa,-C(OY0)Yi em que Y0 é (C1-C4) alquila e Yi é (Ci-C6)alquila, carboxKCT -C6)alquila, amino(Ci-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N- (d-C6)alquilaminoalquila, -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono-N- oudi-N,N-(Ci-C6)alquilamino, moríolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
Todas estas porções de pró-fármaco podem incorporar gruposincluindo, porém não limitados à funcionalidades de éter, amina e ácido car-boxílico.
Pró-fármacos de um composto da presente invenção podem seridentificados empregando-se técnicas de rotina conhecidas na técnica. Vá-rias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica. Para exemplos detais derivados de pró-fármaco, veja, por exemplo, a) Design of Pró-fármacos,editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Meihods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, editado por K. Widder, por exemplo (Academic Press, 1985);b) À Textbook of Drug Design e Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design e Application of Pró-fármacos,"por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deli-very Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e outro, Journal of Pharma-ceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e outro, Chem. Pharm.Buli., 32: 692 (1984), cada dos quais é especificamente incorporado aqui porreferência.
Além disso, a invenção também inclui solvatos, metabólitos, esais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção .
O termo "solvato" refere-se a um agregado de uma moléculacom uma ou mais moléculas de solvente .
Um "metabólito" é um produto farmacologicamente ativo produ-zido através de metabolismo in vivo no corpo de um composto especificadoou sal deste. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redu-ção, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, cli-vagem enzimática, e os semelhantes, do composto administrado. Conse-qüentemente, a invenção inclui metabólitos dos compostos da presente in-venção, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendoum composto desta invenção com um mamífero durante um período de tem-po suficiente para produzir um produto metabólico deste.
Os metabólitos são tipicamente identificados preparando-se umisótopo radiorrotulado (por exemplo, 14C ou 3H) de composto da invenção,administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo,maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo,cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabo-lismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seusprodutos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Es-tes produtos são facilmente isolados, uma vez que eles são rotulados (outrossão isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos sobreviventesno metabólito). As estruturas de metabólito são determinadas de modo con-vencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou NMR. Em geral, a a-nálise de metabólitos é feita da mesma maneira como estudos de metabo-lismo de droga convencionais bem conhecidos por aqueles versados na téc-nica. Os metabólitos, contanto que eles não sejam de outro modo encontra-dos in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos ou dosagem terapêutica doscompostos da invenção.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui usado, a me-nos que de outro modo indicado, inclui sais que retêm a eficácia biológicadas bases e ácidos livres do composto especificado e que não são biologi-camente ou de outro modo indesejável. Um composto da invenção podepossuir um grupo funcional suficientemente acidico, suficientemente básico,ou ambos, e conseqüentemente reage com qualquer de diversas bases i-norgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar umsal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente acei-táveis incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da pre-sente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica,tais sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fos-fatos, monoidrogenfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos,cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos,acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxala-tos, malonatos, sucinatos, suberatos, sebacatos, íumaratcs, maleatos, butin=1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, ciorobenzoatos, metilbenzoatos,dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos,xilenessulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citrates, lac-tatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossuifonatos, propanos-sulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos.
Uma vez que um composto único da presente invenção pode incluir mais doque uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção po-dem incluir mono, di ou tri-sais em um composto único.
Se o composto inventivo for uma base, o sal farmaceuticamentedesejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível natécnica, por exemplo, tratamento de base livre com um composto acidico,particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hi-drobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os semelhantes,ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido su-cínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, áci-do oxálico, ácido glicolico, ácido salicílico, um ácido de piranosidila, tal comoácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi, tal como áci-do cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou áci-do glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmi-co, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulíônico ou ácido etanos-sulfônico, ou os semelhantes.
Se o composto inventivo for um ácido, o sal farmaceuticamenteaceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado. Porexemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica.Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais de álcali ealcalino terrosos tal com lítio, sódio, potássio, bario e cálcio. Os sais de baseorgânica preferidos incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzila-mônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, di-benziletilenodiamina, e os sais semelhantes. Outros sais de porções acídi-cas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quini-na e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos taiscomo gücina, ou nitina, histidina, íenilgücina, usina e arginina.
Processos para a fabricação dos compostos da presente inven-ção são fornecidos como outros aspectos da invenção. Os compostos inven-tivos podem ser preparados usando as rotinas de reação e esquemas desíntese como descrito abaixo, empregando as técnicas disponíveis na arte,usando materiais de partida ue são facilmente disponíveis e podem ser sin-tetizados empregando-se métodos conhecidos na técnica.
Ilustrações da preparação de compostos da presente invençãosão mostradas nas Figuras 1-7.
A Preparação de Composto 96 é representada na Figura 1. Hi-drazina substituída 28 pode ser convertida em propanoato de hidrazono 29por um procedimento de duas Etapas. Em uma primeira etapa, hidrazina 28é condensada com etil piruvato sob condições de desidratação padrão talcomo na presença de MgS04 em um solvente orgânico adequado tal comoclorofórmio ou cloreto de metileno em temperaturas variando de 0 °C para aambiente. Na segunda etapa, acilação é obtida por tratamento com base embaixa temperatura em um solvente orgânico adequado tal como THF, DMF,dioxano ou MeCN, seguido pela adição de cloreto de metil malonila. Em umamodalidade, o hidrazono é tratado com LiH em THF a 0 °C seguido pela adi-ção de cloreto de metil malonila e aquecimento para a temperatura ambien-te. Piridazinona de hidróxi 31 é preparado de propanoato de hidrazono 29por ciclização sob condições fortemente básicas seguido por decarboxilação.A ciclização pode ser realizada por tratamento de propanoato de hidrazono29 com uma base forte tal como DBU, LDA ou NaH em um solvente orgâni-co adequado tal como THF ou MeCN em temperatura ambiente. Em umamodalidade, ciclização é obtida com DBU em MeCN em temperatura ambi-ente. Descarboxilação para formar hidroxipiridazinona 31 pode ser obtida poraquecimento da porção de pirazinona de éster de metila em um solventeorgâncico adequado tal como dioxano ou decalina ou mistura de dioxa-no/decalina para temperaturas elevadas na presença de HCI concentrado.
Ácido carboxílico 94 pode ser preparado de piridazinona de hidróxi 31 emum processo de duas Etapas, isto é, cloração seguida por oxidação. A Etapade cloração pode ser obtida por tratamento com POCI3, cloreto de tionila,cloreto de oxalila ou PCI5. Em uma modalidade, esta transformação é obtidacom POCI3 puro em temperatura elevada (-85 °C). Seguindo a etapa de clo-ração, ácido carboxílico 94 pode ser preparado por oxidação sob condiçõespadrão incluindo, porém não limitado a KMn04 em água, Se02 em solventeorgânico tal como solvente orgânico tal como dioxano, xileno, ou piridina,NaOCI/RuCI3, Cr03 em H2S04, K2Cr207, e Na2Cr207 aquoso em água. Emuma modalidade esta transformação é obtida com K2Cr207-H2S04.
Ácico carboxílico 94 pode ser convertido em éster de piridazinona 95 em um pro-cedimento de duas-Etapas que inclui esterificação de ácido piridazinona 94seguido po uma reação de acoplamento cruzado mediado por paládio. Aesterificação pode ser realizada sob condições padrão incluindo, porém nãolimitadas a, HCI concentrado em MeOH, TMSCI em MeOH ou TMSCHN2 emsolventes orgânicos adequados tal como éter/MeOH, THF/MeOH ou Ph-Me/MeOH. A reação de acoplamento cruzado mediado por paládio pode serobtida por métodos padrão incluindo, porém não limitados a, tratamento doéster de cloropiridazinona com uma anilina, um catalisador de paládio talcomo Pd(OAc)2, PdCI2(dppf), Pd(Ph3P)4, ou Pd2dba3, um ligando de fosfina ea base em um solvente orgânico tal como THF, DMF, PhMe, DME ou MeCNem temperatura elevada. Em uma modalidade, a reação de acoplamentocruzado compreende tratar o éster 94 com Pd(OAc)2, rac-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila e Cs2C03 em tolueno a 70 a 100 °C. Em mo-dalidades de Composto 95 onde R9 = Br é desejado, o substituinte de bromopode ser incorporado após a reação de acoplamento cruzado. Brominaçãode piridazinona pode ser realizada com NBS em um solvente orgânico ade-quado tal como DMF, MeCN ou sistemas de solvente misto em temperaturaambiente. Em uma modalidade a brominação é realizada em DMF. Hidro-xamato 96 pode ser preparado tratando-se éster de piridazinona 95 com aapropriada base de amida e hidroxilamina e amida tal como LDA, LiHMDSou NaHMDS em um solvnete orgânico adequado tal THF em baixa tempera-tura. Em uma modalidade, uma solução de LiHMDS é adicionada a uma so-lução de éster de piridazinona 95 e hidroxilamina em THF a 0 °C. Uma mis-tura de reação é então aquecida para a temperatura ambiente para produziro hidroxamato desejado 96. Em alguns casos, a hidroxilamina usada na rea-ção de acoplamento contém um grupo de proteção padrão. Naqueles casos,o grupo de proteção pode ser removido por condições padrão conhecidas natécnica.
Uma Figura 2 delineia a síntese de compostos 96, 100, 101 e102. A hidrazina substituída 28 pode ser convertida em malonato de hidra-zono 97 de acordo com um dos dois procedimentos. Em uma modalidade,condensação de hidrazina substituída 28 seguida por acilação é particular-mente útil para análogos onde onde R9 é alquila ou halogênio. Nesta moda-lidade, hidrazina 28 pode ser condensada com 2-oxomalonato de dietila sobcondições de desidratação padrão usando uma armadilha Dean-Stark emum solvente orgânico adequado tal como benzeno ou tolueno em temperatu-ras variando de 80 a 120 °C. Acilação com um reagente que libera um grupoacila para fornecer o malonato de hidrazono 97 é obtido por tratamento combase em temperatura apropriada em um solvente orgânico adequado tal co-mo THF, DMF, dioxano ou MeCN seguido pela adição do reagente de acila-ção. Exemplos de reagentes de acilação são bem conhecidos pela pessoasversadas na técnica e incluem, porém não estão limitados a, cloretos de áci-do, anidridos de ácido, e ésteres ativados. Em uma modalidade, a hidrazonaé tratada com LiH em THF a O °C seguido pela adição de um cloreto de áci-do e agitada a 25 a 60 °C para fornecer o composto 97. Um método alterna-tivo para sintetizar o Composto 97, em que R9 não é halogênio envolve acilara hidrazina 28 com um reagente que libera um grupo de acila, seguido porcondensação com 2-oxomalonato de dietila para fornecer o malonato de hi-drazono 97. De acordo com este método, a hidrazina substituída 28 pode serconvertido na hidrazida por métodos de acilação padrão. Em uma modalida-de esta transformação é obtida com o cloreto de ácido apropriado em cloretode metileno a 0 °C em temperatura ambiente. A hidrazida obtida é conden-sada com cetomalonato de dietila sob condições de desidratação padrãousando uma armadilha Dean-Stark em um solvente orgânico adequado talcomo benzeno ou tolueno em temperatura de 80 a 130 °C. Piridazinona 99 épreparada de malonato de hidrazono 97 por ciclização sob condições bási-cas para fornecer o éster ou ácido intermediário 98, seguido por cloraçãopara fornecer a piridazinona 99. A ciclização pode ser realizada por trata-mento de malonato de hidrazono 7 com uma base de amida tal comoLiHMDS, NaHMDS, KHMDS ou LDA em um solvente orgânico adequado talcomo THF ou éter em baixa temperatura. Em uma modalidade, ciclização éobtida com LiHMDS em THF em baixa temperatura (-78 a -40 °C), seguidopor tratamento com HCI concentrado para produzir o derivado de éster de 98(R = Et). Em outra modalidade, o derivado de ácido 98 (R = H) é obtido porsaponificação in-situ do éster de piridazinona 98. Na conclusão de cicliza-ção, a mistura de reação é saciada com água em baixas temperaturas (-78a -40 °C), em seguida aquecida para a temperatura ambiente com agitaçãoseguida por acidificação. Piridazinona 99 é em seguida preparada de ésterou ácido de piridazinona 98 por tratamento com POCI3, cloreto de tionila,cloreto de oxalila ou PCI5. Em uma modalidade esta transformação é obtidacom POCI3 puro em temperatura elevada (-85 °C). Quando R9 não é F, áci-do de piridazinona 99 (quando R = H) pode então ser convertido para pirida-zinona 101. Incorporação da porção de anilina é realizada por uma reaçãode SNAr em um solvente adequado tal como THF usando uma base de ami-da tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS em temperaturas apropria-das (-78 °C à temperatura ambiente). Em uma temperatura, a anilina é adi-cionada a LDA ou LiHMDS em THF em baixa temperatura (-20 a -80 °C). Oácido de piridazinona 99 (R = H) é então adicionado e a mistura de reação éaquecida para a temperatura ambiente para gerar ácido carboxílico 101. Hi-droxamatos 96 e amidas 102 podem então ser preparados de ácido 101 u-sando um reagente de acoplamento padrão tal como, porém não limitado a,hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hidroclore-to de 1-hidroxibenzotriazol-6-sulfonamidometila (HOBt), ou hexafluorofosfatode benzotriazol-1-il-oxitripirroIidinoíosfônio (PyBOP), e a apropriada aminaou hidroxilamina em um solvente orgânico adequado tal como DMF, THF oucloreto de metileno. Em alguns casos, a amina ou hidroxilamina contém umgrupo de proteção padrão. Naqueles casos, o grupo de proteção pode serremovido por condições padrão conhecidas na técnica. Alternativamente,éster de piridazinona 99 (R = Et) pode ser convertido por hidroxamato 96através de éster de piridazinona 100 por métodos padrão descritos na Figura1. Quando R8 = Br ou I for desejado, o halogênio desejado pode ser incorpo-rado usando NBS ou NIS em um solvente orgânico adequado ou sistemasolvente misto tal como DMF, THF-MeOH, ou AcOH-THF na presença deum catalisador apropriado.
Na Figura 3, a síntese de compostos 109, 110 e 111 em que á-cido 2,6-dicloronicotínico é usado como o material de partida. O ácido nicotí-nico 103 é convertido no ácido de monocloro 104 por refluxo em 2 N de Na-OH aquoso seguindo o procedimento descrito na Patente dos Estados Uni-dos n° 3.682.932. Alquilação de 104 para fornecer 105 pode ser obtida porcondições de alquilação básicas padrão incorporando haletos de alquila,com dois equivalentes do haleto de alquila apropriado e base para forneceruma mistura do éster de piridona de N-alquila 105 e o éster de piridina de O-alquila regioisomérico, que são facilmente separados por cromatografia decoluna. Estas condições incluem, porém não estão limitadas a, K2CO3 emacetona ou DMF em temperatura ambiente ou elevada ou NaH em THF em-temperatura ambiente ou elevada e em seguida adição de haleto de alquila.Em certas modalidades esta alquilação é obtida com LiH em DMF a 0 °C,seguido pela adição de brometo de alquila ou iodeto de alquila e aquecendopara a temperatura ambiente. Brominação de éster de piridona 105 pode serrealizada com ou Br2 e ácido acético ou NBS em um solvente orgânico ade-quado tal como DMF. Em certas modalidades NBS é adicionado a uma solu-ção de éster de piridona 105 em DMF para produzir 106. Conversão de bro-meto 106 em Composto 107 pode ser obtida empregando-se Condições deacoplamento cruzado mediado por Pd. Quando R9 = alquenila ou alquinila,estas podem ser também reduzidas empregando-se o agente de reduçãoapropriado para fornecer substituintes de alquila a R9. Em geral, esta quími-ca pode ser realizada usando-se uma ampla variedade de ligandos e catali-sadores de Pd, com ou sem base adicionada, em um solvente orgânico ade-quado tal como DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN em temperatura elevada. Oparceiro de acoplamento dependerá da natureza de R9. Por exemplo, se R9= CN se desejado. O parceiro de acoplamento é Zn(CN)2. Esta reação podeser realizada com Pd2dba3 e dppí em NMP a 120 °C. Estes acoplamentoscruzados mediados por paládio são bem documentados na literatura e sãobem conhecidos por alguém versado na técnica. Incorporação da porção deanilina apropriadamente substituída para fornecer 108 é realizada por reaçãoSNAR. Isto pode ser feito em um solvente orgânico adequado tal como THFusando uma base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, ou KHMDSem temperaturas apropriadas (-78 °C até a temperatura ambiente). Em cer-tas modalidades a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS em THF em baixatemperatura (-20 a -80 °C). A piridona 105 é então adicionada e a mistura éagitada em baixa temperatura para gerar éster 108. Ácido carboxílico 109pode então ser preparado usando condições de saponificação padrão talcomo LiOH ou NaOH em sistemas de solvente orgânico/aquoso misto pa-drão. Hidroxamato 110 e amida 111 podem ser preparados usando procedi-mentos de acoplamento padrão , incluindo porém não limitados a EDCI,HOBt, ou PyBOP e a amina apropriada ou hidroxilamina em solventes orgâ-nicos adequados tal como DMF, THF, ou cloreto de metileno. Em certas mo-dalidades, o acoplamento é realizado com HOBt e EDCI em DMF. Em al-guns casos, a amina ou hidroxilamina usada na reação de acoplamento con-tém um grupo de proteção padrão. Naqueles casos, o grupo de proteçãopode ser removido por condições padrão conhecidas na técnica .
A Figura 4 mostra um esquema de reação alternativo para a sín-tese de compostos 109, 110 e 111. Esta rotina é particularmente útil paraanálogos onde R7 não é igual a Me ou Et. Ácido nicotínico 103 pode serconvertido no éster de metila de piridona de N-alquila 114 seguindo um pro-cedimento de sete etapas, onde ácido 2,6-dicloro-nicotínico 103 é primeiroconvertido no ácido de piridina de metóxi, que é esterificado para fornecer oéster de metila e em seguida desprotegido para produzir o éster de monoclo-ro 112. Em certas modalidades a conversão no ácido de piridina de metóxi érealizada adicionando-se t-butóxido de potássio a uma solução do ácido 103em MeOH e esta mistura é então aquecida até o refluxo durante diversosdias. Esteriíicação para fornecer o éster de metüa pode ser realizada sobcondições padrão, incluindo poiém não limitados a esterificação Fisher (Me-OH, H2S04), TMSCI em MeOH ou TMSCHN2 em solventes orgânicos ade-quados tal como PhMe/MeOH. Desmetilação da piridina de metóxi pode en-tão ser realizada por condições padrão incluindo porém não limitados a HCIem temperatura elevada, pTsOH em ácido acético em temperatura elevadae HBr aquosoem MeOH em temperatura elevada. Desmetilação preferívelpara fornecr piridona 112 é obtida por tratamento da piridina de metóxi comHBr aquoso em ácido acético em temperatura elevada (80 a 120 °C). Alqui-lação de 112 pode ser obtida por condições de alquilação básica padrão in-corporando haletos de alquila, com um equivalente do haleto de alquila a-propriado e base para fornecer uma mistura do éster de piridona de N-alquila113 e o éster de piridina de O-alquila regioisomérico, que são facilmente se-parados por cromatografia de coluna. Estas condições incluem porém nãoestão limitadas a K2CO3 em acetona ou DMF em temperatura ambiente ouelevada ou NaH em THF em temperatura ambiente ou elevada e em seguidaadição de haleto de alquila. Em certas modalidades esta alquilação é obtidacom LiH em DMF a 0 °C, seguido pela adição de brometo de alquila ou iode-to de alquila e aquecendo para a temperatura ambiente. Brominação de és-ter de piridona 113 pode ser realizada com ou Br2 e ácido acético ou NBSem um solvente orgânico adequado tal como DMF. Em certas modalidadesNBS é adicionado a uma solução de éster de piridona 113 em DMF paraproduzir 114. Conversão de brometo 114 no Composto 115 pode ser obtidaempregando-se condições de acoplamento cruzado mediado por paládio.
Quando R9 = alquenila ou alquinila, estas podem ser também reduzidas em-pregando-se o agente de redução apropriado para fornecer substituintes dealquila a R9. Em geral, esta química pode ser realizada usando-se uma am-pla variedade de ligandos e catalisadores de Pd, com ou sem base adicio-nada, em um solvente orgânico adequado tal como DMF, PhMe, DME, THF,CH3CN em temperatura elevada. O parceiro de acoplamento dependerá danatureza de R9. Estes acoplamentos cruzados mediados por Pd são bemdocumentados na literatura e são bem conhecidos por alguém versado natécnica. Incorporação da porção de anilina apropriadamente substituída parafornecer 116 é realizada por reação de SNAR. Isto pode ser feito em um sol-vente orgânico adequado tal como THF usando uma base de amida tal comoLDA, LiHMDS, NaHMDS, ou KHMDS em temperaturas apropriadas (-78 °Caté a temperatura ambiente). Em certas modalidades a anilina é adicionadaa LDA ou LiHMDS em THF em baixa temperatura (-20 a -80 °C). A piridona115 é então adicionada e a mistura é agitada em baixa temperatura paragerar éster 116. Conversão de 116 em ácido carboxilico 109, bem como hi-droxamato 110 e amida 111 pode ser realizada as described for A Figura 3.
Alternativamente, hidroxamato 110 podem ser preparados diretamente deéster de metila 116 em um solvente orgânico adequado tal como THF usan-do a hidroxilamina apropriada e base de amida tal como LDA, LiHMDS,NaHMDS, ou KHMDS em temperaturas apropriadas (-78 °C até temperaturaambiente). Em certas modalidades, uma solução de LiHMDS é adicionada auma solução do éster 116 e a hidroxilamina em THF a 0 °C. A mistura dereação é então aquecida para temperatura ambiente para produzir o hidro-xamato desejado 110. Em alguns casos, a hidroxilamina usada na reação deacoplamento contém um grupo de proteção padrão. Naqueles casos, o gru-po de proteção pode ser removido por condições padrão conhecidas na téc-nica .A Figura 5 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 119, 120 e 121, em que éster de metila de piridona de N-alquila112 é usado como o material de partida. Formação de 117 pode ser realiza-da por incorporação da porção de anilina apropriadamente substituída porreação SNAR. Isto pode ser feito em um solvente orgânico adequado tal co-mo THF usando uma base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, ouKHMDS em temperaturas apropriadas (-78 °C até a temperatura ambiente).Em certas modalidades a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS em THFem baixa temperatura (-20 a -80 °C). A piridona 112 é então adicionada e amistura é agitada em baixa temperatura para gerar éster 117. Isto pode serfeito em um solvente orgânico adequado tal como THF usando uma base deamida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, ou KHMDS em temperaturas a-propriadas (-78 °C até a temperatura ambiente). Cloração de piridona 117para fornecer piridona 118 pode ser realizada usando condições padrão talcomo NCS em um solvente orgânico adequado, tal como DMF. Conversãode 118 em ácido carboxílico 119, bem como hidroxamato 120 e amida 121pode ser realizada como descrito para as Figuras 3 e 4.
A Figura 6 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 124 e 125. 4-Fluoropiridazinona 123 podem ser preparados de 4-cloropiridazinona 122 por tratamento com KF ou HF com ou sem base talcomo Et3N ou Me3N em solventes orgânicos adequados tal como CH3CN,THF, DMF, NMP ou DMSO. Em uma temperatura, esta transformação é ob-tida com KF in DMSO em temperatura elevada (por exemplo, 160 °C). Ésterde piridazinona 123 (quando R = Et) pode ser convertido em piridazinona124, em que a incorporação de uma porção de anilina é realizada por reaçãoSnAr. Isto pode ser feito em um solvente orgânico adequado tal como DMF,EtOH, iPrOH, CH3CN ou THF usando a base tal como Cs2C03, NaHC03,K2C03 ou Na2C03 em temperatura de 80 a 160 °C. Em uma temperatura, aanilina e CS2CO3 são adicionados a uma solução de piridazinona 123 emDMF e a mistura de reação é aquecida para 80 °C. Alternativamente, ácidode piridazinona 123 (R = H) pode ser convertido em piridazinona 125 pormétodos padrão tal como those described Na Figura 2. Piridazinona 124 ou125 pode ser convertido em hidroxamatos ou amidas como descrito na Figu-ra 1 ou 2.
A Figura 7 mostra um esquema de reação para a síntese decompostos 128, 129 e 130, em que éster de metila de piridona 117 é usadocomo o material de partida. Brominação de éster de piridona 117 pode serrealizada com ou Br2 e ácido acético ou NBS em um solvente orgânico ade-quado tal como DMF. Preíerivelmente, NBS é adicionado a uma solução deéster de piridona 117 em DMF para produzir 126. Conversão de brometo126 em Composto 127 onde R9 é Ciano pode ser obtida empregando-secondições de acoplamento cruzado mediado por Pd. Em geral, esta químicapode ser realizada usando-se uma ampla variedade de lígandos e catalisa-dores de Pd, com ou sem base adicionada, em um solvente orgânico ade-quado tal como DMF, PhMe, DME. THF. CH3CN ou NMP em temperaturaelevada. Preíerivelmente, esta reação é realizada com Zn(CN)2 e Pd2dba3 edppf em DMF a 120°C. Conversão de 127 em ácido carboxilico 128, bemcomo hidroxamato 129 e amida 130 pode ser realizada como descrito paraas Figuras 3 e 4.
Na Figura 8, síntese de Compostos de Fórmula V onde R9 = Hou F é representado, em que ácido 2,6-dicloro-nicotínico ou ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico é usado como o material de partida. Esta rotina éparticularmente útil para análogos onde R7 é Me. O ácido nicotínico 140 éconvertido no ácido monocloro 141 por refluxo em 2 N de NaOH aquoso se-guindo o procedimento descrito na Patente dos Estados Unidos n° 3682932(1972). Alquilação de 141 pode ser obtida por condições de alquilação bási-ca padrão incorporando haletos de alquila, com dois equivalentes do haletode alquila apropriado e base para fornecer uma mistura do éster de piridonade N-alquila e o éster de piridina de O-alquila regioisomérico, que são facil-mente separados por cromatografia de coluna. Estas condições incluem po-rém não estão limitadas a K2C03 em acetona ou DMF em temperatura am-biente ou elevada ou NaH em THF em temperatura ambiente ou elevada eem seguida adição de haleto de alquila. Preíerivelmente, esta alquilação éobtida com LiH em DMF a 0 °C, seguido pela adição de brometo de alquilaou iodeto de alquila e aquecendo para a temperatura ambiente. Incorpora-ção da porção de anilina apropriadamente substituída para fornecer 143 érealizada por SnAR reaction. Isto pode ser feito em um solvente orgânicoadequado tal como THF usando uma base de amida tal como LDA, LiHMDS,NaHMDS, ou KHMDS em temperaturas apropriadas (-78 °C até a temperatu-ra ambiente. Preferivelmente, a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS emTHF em baixa temperatura (-20 a -80 °C). A piridona é então adicionada e amistura é agitada em baixa temperatura para gerar éster 143. Ácido carboxí-lico 144 pode então ser preparado usando condições de saponificação pa-drão tal como LiOH ou NaOH em sistemas de solvente orgânico/aquoso mis-to padrão. Hidroxamato 145 e amida 146 podem ser preparados usandoprocedimentos de acoplamento padrão, incluindo porém não limitados aEDCI, HOBt, ou PyBOP e a amina apropriada ou hidroxüamina em solventesorgânicos adequados tal como DMF, THF, ou cloreto de metileno. Preferi-velmente, o acoplamento é realizado com HOBt e EDCI em DMF. Em algunscasos, a amina ou hidroxüamina usada na reação de acoplamento contémum grupo de proteção padrão. Naqueles casos, o grupo de proteção podeser removido por condições padrão conhecidas na técnica .
Na Figura 9, uma síntese alternativa de Compostos de FórmulaV onde R9 = H ou F é representado, em que ácido 2,6-dicloro-nicotínico ouácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico é usado como o material de partida. Áci-do nicotínico 140 pode ser convertido no éster de metila de piridona de N-alquila 149 seguindo um procedimento de cinco etapas, onde ácido 2,6-dicloronicotínico 140 é primeiro convertido no ácido de piridina de metóxi,que é esterificado para fornecer o éster de metila e em seguida desprotegidopara produzir o éster de monocloro 147. A conversão no ácido de piridina demetóxi é preferivelmente realizado adicionando-se t-butóxido de potássio auma solução do ácido 140 em MeOH, e esta mistura é então aquecida até orefluxo durante diversos dias. Esterificação para fornecer o éster de metilapode ser realizada sob condições padrão, incluindo porém não limitados aesterificação Fisher (MeOH, H2S04), TMSCI em MeOH ou TMSCHN2 emsolventes orgânicos adequados tal como PhMe/MeOH. Desmetilação da pi-ridina de metóxi pode então ser realizada por condições padrão incluindoporém não limitados a HCI em temperatura elevada, pTsOH em ácido acéti-co em temperatura elevada e HBr aquoso em MeOH em temperatura eleva-da. Desmetilação preferível para fornecer piridona 147 é obtida por trata-mento da piridina de metóxi com HBr aquoso em ácido acético em tempera-tura elevada (80 até 120 °C). Alquilação de 147 para fornecer 148 pode serobtida por condições de alquilação básica padrão incorporando haletos dealquila, com um equivalente do haleto de alquila apropriado e base para for-necer uma mistura do éster de piridona de N-alquila e o éster de piridina de
O-alquila regioisomérico, que são facilmente separados por cromatografia decoluna. Estas condições incluem porém não estão limitadas a K2C03 em a-cetona ou DMF em temperatura ambiente ou elevada ou NaH em THF emtemperatura ambiente ou elevada e em seguida adição de haleto de alquila.Preferivelmente, esta alquilação é obtida com LiH em DMF a 0 °C, seguidopela adição de brometo de alquila ou iodeto de alquila e aquecendo para atemperatura ambiente. Incorporação da porção de anilina apropriadamentesubstituída é realizada por reação SNAR. Isto pode ser feito em um solventeorgânico adequado tal como THF usando uma base de amida tal como LDA,LiHMDS, NaHMDS, ou KHMDS em temperaturas apropriadas (-78 °C até atemperatura ambiente). Preferivelmente, a anilina é adicionada a LDA ouLiHMDS em THF em baixa temperatura (-20 a -80 °C). A piridona é entãoadicionada e a mistura é agitada em baixa temperatura para gerar éster 149.Hidroxamato 145 pode ser preparado diretamente de éster de metila 149 emum solvente orgânico adequado tal como THF usando a hidroxilamina apro-priada e base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, ou KHMDS emtemperaturas apropriadas (-78 °C até a temperatura ambiente). Preferivel-mente, uma solução de LiHMDS é adicionada a uma solução do éster demetila 149 e a hidroxilamina em THF a 0 °C. A mistura de reação é entãoaquecida para temperatura ambiente para produzir o hidroxamato desejado145. Em alguns casos, a hidroxilamina usada na reação de acoplamentocontém um grupo de proteção padrão. Naqueles casos, o grupo de proteçãopode ser removido por condições padrão conhecidas na técnica .Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um Composto de Fórmula IA, o referido método compreendendo:
reagir um composto de Fórmula 100 ou 101
<formula>formula see original document page 42</formula>
com R3NH2 ou na presença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 écomo definido na Fórmula IA ou (ii) uma base de amida quando R3 é comodefinido na Fórmula IA com a exceção de que R3 não é H ou Me, para forne-cer o referido composto de Fórmula IA.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um composto de Fórmula IV, o referido método compreendendo:
reagir um composto de Fórmula 108 ou 109
<formula>formula see original document page 42</formula>
com R3NH2, em que R3 é como definido na Fórmula IV, ou na presença de (i)um reagente de acoplamento ou (ii) uma base de amida quando R3 é comodefinido na Fórmula IV com a exceção de que R3 não é H ou Me.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um Composto de Fórmula VI, o referido método compreendendo:
(a) brominar composto tendo a Fórmula 105
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R é alquila, para fornecer o composto 106<formula>formula see original document page 43</formula>
(b) reagir o composto 106 com Zn(Me)2 na presença de um cata-lisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base,para fornecer o composto 107
<formula>formula see original document page 43</formula>
(c) reagir o compusto 107 com uma anuir ia lenüu a íofrfiuia
<formula>formula see original document page 43</formula>
na presença de um catalisador de paládio, um ligando de fosfina, e uma ba-se de amida, para fornecer o composto 108
<formula>formula see original document page 43</formula>
(d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condições bá-sicas para fornecer o composto 109
<formula>formula see original document page 43</formula>
(e) reagir ou o composto 108 ou Composto 109 com R3NH2 ouna presença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 é como definidona Fórmula VI ou (ii) uma base de amida quando R3 é como definido naFórmula VI com a exceção de que R3 não é H, para fornecer o referido com-posto de Fórmula VI.
Em uma temperatura, Composto 105 é preparado pelo métodocompreendendo:
(a) reagir o composto 103
<formula>formula see original document page 44</formula>
com hidróxido de sódio aquoso para fornecer o composto 104
<formula>formula see original document page 44</formula>
(b) reagir o composto 104 com RX, em que R é Me e X é umhaleto, na presença de uma base para fornecer o composto 105.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um composto de Fórmula II, o referido método compreendendo:(a) reagir uma hidrazina tendo a fórmula Me-NH-NH2 com:
(i) 2-oxomalonato de dietila, seguido por tratamento com um re-agente de acilação que libera um grupo acila tendo a fórmula C(=0)CH2R9,em que R9 é como definido na Fórmula II, ou
(ii) um reagente de acilação que libera um grupo acila tendo afórmula C(=0)CH2R9, em que R9 é como definido na Fórmula II, seguido portratamento com cetomalonato de dietila , para fornecer o composto 97
<formula>formula see original document page 44</formula>(b) tratar o Composto 97 com uma base de amida em uma tem-peratura abaixo -40 °C, seguido por tratamento com HCI concentrado, parafornecer um composto de fórmula 98
<formula>formula see original document page 45</formula>
(c) clorar o Composto 98 para fornecer o composto 99
<formula>formula see original document page 45</formula>
(d) reagir o composto 99 com uma anilina tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 45</formula>
na presença de um catalisador de paládio, um ligando, e uma base de ami-da, para fornecer o composto 100
<formula>formula see original document page 45</formula>
(e) reagir um composto de Fórmula 100 com R3NH2 ou na pre-sença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 é como definido naFórmula II ou (ii) uma base de amida quando R3 é como definido na FórmulaII com a exceção de que R3 não é H, para fornecer o referido composto deFórmula II.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um Composto de Fórmula II, em que R9 é H, Me, ou Cl, o referi-do método compreendendo:(a) reagir uma hidrazina tendo a fórmula Me-NH-NH2 com:
(i) 2-oxomalonato de dietila, seguido por tratamento com um re-agente de acilação que libera um grupo acila tendo a fórmula C(=0)CH2R9'em que R9 é H, Me, ou Cl; ou
(ii) um reagente de acilação que libera um grupo acila tendo afórmula C(=0)CH2R9, em que R9 é H, Me, ou Cl, seguido por tratamento comcetomalonato de dietila, para fornecer o composto 97
<formula>formula see original document page 46</formula>
(b) tratar o Composto 97 com uma base de amida em uma tem-peratura abaixo -40 °C para fornecer um Composto de Fórmula 98
<formula>formula see original document page 46</formula>
(c) clorar o Composto 98 para fornecer o composto 99
<formula>formula see original document page 46</formula>
(d) reagir o composto 99 com uma anilina tendo a fórmulana presença de uma base de amida, para fornecer o composto 101
<formula>formula see original document page 46</formula>(e) reagir o composto 101 com R3NH2 ou na presença de (i) umreagente de acoplamento quando R3 é como definido na Fórmula II ou (ii)uma base de amida quando R3 é como definido na Fórmula II com a exce-ção de que R3não é H, para fornecer o referido composto de Fórmula II.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um Composto de Fórmula V, em que R9 é Me, o referido métodocompreendendo:
(a) brominar composto tendo a Fórmula 105
<formula>formula see original document page 47</formula>
onde R é alquila, para fornecer o composto 106
<formula>formula see original document page 47</formula>
(b) reagir o composto 106 com Zn(Me)2 na presença de um cata-lisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base,para fornecer o composto 107
(c) reagir o composto 107 com uma anilina tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 47</formula>
na presença de uma base de amida, para fornecer o composto 108<formula>formula see original document page 48</formula>
(d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condições bá-sicas para fornecer o composto 109
<formula>formula see original document page 48</formula>
(e) reagir ou o composto 108 ou Composto 109 com R3NH2, emque R3 é como definido na Fórmula V, na presença de um reagente de aco-plamento ou uma base de amida, para fornecer o referido composto de Fórmula V.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um Composto de Fórmula V, em que R9 é Cl, o referido métodocompreendendo:
(a) reagir um composto de Fórmula 112 com uma anilina tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 48</formula>
na presença de uma base de amida para fornecer o composto 117<formula>formula see original document page 49</formula>
(b) clorar o Composto 117 para fornecer o composto 118
<formula>formula see original document page 49</formula>
(c) opcionalmente hidrolisar o composto 118 para fornecer ocomposto 118A
<formula>formula see original document page 49</formula>
(d) reagir ou o composto 118 ou 118A com (S)-MeCH(OH)CH2ONH2 ou HOCH2CH2ONH2 na presença de um reagente deacoplamento ou uma base de amida, para fornecer o referido composto deFórmula V.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de pre-paração de um Composto de Fórmula V, em que R9 é H ou F, o referido mé-todo compreendendo:
(a) treating um Composto de Fórmula 140
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que R é H ou F, com NaOH aquoso para fornecer o composto 141<formula>formula see original document page 50</formula>
(b) reagir o composto 141 com CH3X, em que X é um haleto, napresença de uma base para fornecer o composto 142
<formula>formula see original document page 50</formula>
(c) reagir o composto 142 com uma anilina tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 50</formula>
na presença de uma base de amida para fornecer o composto 143
<formula>formula see original document page 50</formula>
(d) opcionalmente hidrolisar o composto 143 para fornecer ocomposto 144
<formula>formula see original document page 50</formula>
(e) reagir ou o composto 143 ou 144 com R3NH2, em que R3 écomo definido na Fórmula V, na presença de um reagente de acoplamentoou uma base de amida, para fornecer o referido composto de Fórmula V.
Em uma modalidade dos métodos acima, o agente de acopla-mento é hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroclo-reto de 1-hidroxibenzotriazol-6-sulfonamidometila, ou hexafluorofosfato debenzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um métodode usando os compostos desta invenção como um medicamento para tratardoenças ou condições médicas mediadas por MEK. Por exemplo, esta in-venção fornece um Composto desta invenção como um medicamento para otratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou uma condição inflamatóriaem um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero um oumais compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel ou pró-fármaco deste em uma quantidade eficaz para tratar o referidodistúrbio hiperproliferativo. Em outro aspecto esta invenção fornece umcomposto desta invenção na fabricação de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio hiperproliferativo ou uma condição inflamatória.
Em um outro aspecto, uma presente invenção fornece um méto-do de produzir um efeito inibidor de MEK em um animal de sangue quente,tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende ad-ministrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto destainvenção.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece tratamento ouprevenção de uma condição mediada por MEK, compreendendo administrara um humano ou animal em necessidade deste uma composição farmacêu-tica compreendendo um composto da presente invenção ou um sal farma-ceuticamente aceitável ou pró-fármaco clivável in vivo deste em uma quanti-dade eficaz para tratar ou prevenir a referida condição mediada por MEK.
A invenção também se refere a composições farmacêuticas queinibem MEK, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto sele-cionado da presente invenção ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitá-veis, metabólitos farmaceuticamente ativos, ou sais farmaceuticamente acei-táveis destes.
A invenção também se refere a uma composição farmacêuticapara o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ouhidrato deste, e um portador farmaceuticamente aceitável . Em uma tempe-ratura, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de câncer talcomo câncer de cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pan-creático, mama, cabeça, pescoço, renal, rins, ovário, próstata, colorretal, e-sofágico, testicular, ginecológico ou tireóide. Em outra modalidade, a referidacomposião farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio hiperproliferati-vo não-canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psorí-ase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (B-PH)).
A invenção também se refere a uma composição farmacêuticapara o tratamento de pancreatite ou doença dos rins (incluindo proliferativeglomerulónefrite e doença renal induzida por diabetes) ou o tratamento dedor em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, pró-fármaco ou hidrato deste, e um portador farmaceuticamenteaceitável.
A invenção também se refere a uma composição farmacêuticapara a prevenção de implante de blastócito em um mamífero que compreen-de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou hidratodeste, e um portador farmaceuticamente aceitável.
A invenção também se refere a uma composição farmacêuticapara tratar uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese emum mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção , óu um sal farmaceuticamente aceitá-vel, pró-fármaco ou hidrato deste, e um portador farmaceuticamente aceitá-vel . Em uma temperatura, a referida composião farmacêutica é para trataruma doença selecionada do grupo consistindo em angiogênese de tumor,doença inflamatória crônica ou outra condição inflamatória tal como artritereumatóide, aterosclerose, doença do intestino inflamatório, doenças de peletal como psoríase, eczema, e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética,retinopatia de pré-maturidade, degeneração macular relacionada com a ida-de, hemangioma, glioma, melanoma, Sarcoma de Kaposi e câncer de ovário,mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.
A invenção também se refere a um método de tratar um distúrbiohiperproliferativo em um mamífero que compreende administrar ao referidomamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre-sente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou hi-drato deste. Em uma temperatura, o referido método refere-se ao tratamentode câncer tal como câncer de cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga,gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rins, ovário, próstata,colorretal, esofágico, testicular, ginecológico ou tireóide. Em outra modalida-de, o referido método refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperprolifera-tivo não-canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, pso-ríase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna(BPH)).
A invenção também se refere a um método para o tratamento deum distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administrarao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou hidrato deste, em combinação com um agente anti-tumor sele-cionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação,anti-metabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de cresci-mento, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzima, inibidores de topoi-somerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidoresde angiogênese, e anti-androgênios.
A invenção também se refere a um método de tratar pancreatiteou doença dos rins em um mamífero que compreende administrar ao referi-do mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ouhidrato deste.
A invenção também se refere a um método de prevenir implantede blastócito em um mamífero que compreende administrar ao referido ma-mífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presen-te invenção , ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou hidratodeste.
A invenção também se refere a um método de tratar doençasrelacionadas com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero quecompreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da presente invenção , ou um sal farmaceuti-camente aceitável, pró-fármaco ou hidrato deste. Em uma temperatura, oreferido método é para tratar uma doença selecionada do grupo consistindoem angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica tal como artrite reu-matóide, aterosclerose, doença do intestino inflamatório, doenças de pele talcomo psoríase, eczema, e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, re-tinopatia de pré-maturidade, degeneração macular relacionada com a idade,hemangioma, glioma, melanoma, Sarcoma de Kaposi e câncer de ovário,mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.
A invenção também se refere a uma composição farmacêuticapara tratar uma doença ou condição relacionada com doença inflamatória,doença auto-imune, distúrbios de osso destrutivos, distúrbios proliferativos,doença infecciosa, doença viral, doença fibrótica ou doença neurodegenera-tiva em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, pró-fármaco ou hidrato deste, e um portador farmaceuticamenteaceitável. Exemplos das doenças e/ou condições acima incluem, porém nãoestão limitados à artrite reumatóide, aterosclerose, doença do intestino in-flamatório, doenças de pele tal como psoríase, eczema, e escleroderma, di-abetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia de pré-maturidade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma,doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, respostasalérgicas incluindo asma, rinite alérgica e dermatite atópica, doença renal einsuficiência renal, doença policística dos rins, síndrome coronariana aguda,insuficiência cardíaca congestiva, osteoartrite, neurofibromatose, rejeição detransplante de órgão, caquexia e dor.
É também fornecido um composto da presente invenção parauso como um medicamento no tratamento das doenças e condições descri-tas acima em um animal de sangue quente, preferivelmente, um mamífero,mais preferivelmente, um humano, sofrendo de tal distúrbio. É também for-necido o uso de um composto da presente invenção na preparação de ummedicamento para o tratamento das doenças e condições acima menciona-das em um animal de sangue quente, preferivelmente, um mamífero, maispreferivelmente, um humano, sofrendo de tal distúrbio.
Pacientes que podem ser tratados com compostos da presenteinvenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e hidratos dosreferidos compostos, de acordo com os métodos desta invenção incluem,por exemplo, pacientes que foram diagnosticados como tendo psoríase, res-tenose, aterosclerose, BPH, câncer de pulmão, câncer de osso, CMML, cân-cer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça e pescoço, melanomacutâneo ou intraocular, câncer uterino, ovário, câncer retal, câncer da regiãoanal, câncer de estômago, câncer cólon, câncer de mama, testicular, tumo-res ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma da tuba deFalópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagi-na ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncerdo intestino pequeno, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer datireóide, glândulas paratireóide ou adrenal), sarcomas de teciso macio, cân-cer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, leucemia crônica e agu-da, tumores sólidos da infância, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, cân-cer dos rins ou ureter (por exemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma dapelvis renal), ou neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, lin-foma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, gliomas do tronco cerebralou adenomas da pituitária).
Esta invenção também se refere a uma composição farmacêuti-ca para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero que compre-ende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável ou solvato ou pró-fármaco deste, em combina-ção com um quantiade de um quimioterápico, em que as quantidades docomposto, sal, solvato, ou pró-fármaco, e do quimioterápico são igualmenteeficazes na inibição de crescimento celular anormal. Muitos quimioterápicossão atualmente conhecidos na técnica. Em uma temperatura, o quimioterá-pico é selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes dealquilação, anti-metabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fatorde crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisome-rase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de an-giogênese, e anti-androgênios.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas que inibem MEK compreendendo um ou mais compostos dapresente invenção .
Esta invenção também se refere a um método para inibir o cres-cimento celular anormal em um mamífero ou tratar um distúrbio hiperprolife-rativo cujo método compreende administrar ao mamífero uma quantiade deum composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitávelou solvate ou pró-fármaco deste, em combinação com terapia de Radiação,em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou pró-fármaco, está emcombinação com a terapia de radiação eficaz na inibição de crescimentocelular anormal ou tratar os distúrbios hiperproliferativos no mamífero. Téc-nicas para administrar a terapia de radiação são conhecidas na arte, e estastécnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui descrita. A admi-nistração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode serdeterminadas como descrito.
Acredita-se que os compostos da presente invenção podem tor-nar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para ospropósitos de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. Conseqüente-mente, esta invenção também refere-se a um método para sensibilizar ascélulas anormais em um mamífero para tratar com radiação que compreen-de administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presenteinvenção ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvate ou pró-fármaco des-te, cuja quantidade é eficaz na sensibilização de células normais ao trata-mento com radiação. A quantidade do composto, sal, ou solvate neste méto-do pode ser determinada de acordo com os métodos para verificar quantida-des eficazes de tais compostos aqui descritos.
Os compostos inventivos podem também ser usados vantajosa-mente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Porexemplo, a invenção também se refere a um método de, e a uma composi-ção farmacêutica de inibir o crescimento celular anormal em um mamíferoque compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, um pró-fármaco deste,ou um derivado isotopicamente rotulado, e uma quantidade de uma ou maissubstâncias selecionadas de agentes anti-angiogênese, inibidores de trans-dução de sinal, e agentes antiproliferativos.
Os agentes anti-angiogênese, tal como inibidores de MMP-2(metaloproteinase matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase), e inibi-dores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser usados em conjunto com umcomposto da presente invenção e composições farmacêuticas descritas a-qui. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (aleco-xib), valdecoxib, e Rofecoxib. Exemplos de inibidores metaloproteinase ma-triz úteis são descritos em WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, Patentedos Estados Unidos n° 5.863.949, Patente dos Estados Unidos n° 5.861.510,e EP 780.386, todosos quais são incorporados aqui em suas totalidades porreferência. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles quetêm pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1. Os mais preferidossão aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou MMP-9 com relação àsoutras metaloproteinases matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5,MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).
O termos "crescimento celular anormal" e "distúrbio hiperprolife-rativo " são usados alternadamente neste pedido.
"Crescimento celular anormal," como aqui usado, a menos quede outro modo indicado, refere-se ao crescimento celular que é independen-te de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição decontato). Isto inclui, por exemplo, o crescimento anormal de: (1) células detumor (tumores) que proliferam-se por expressão de uma tirosina cinase mu-tada ou superexpressão de uma tirosina cinase receptora; (2) células benig-nas e malignas de outras doenças proliferativas em que a ativação de tirosi-na cinase aberrante ocorre; (3) quaisquer tumores que proliferam-se por tiro-sina cinases receptoras; (4) quaisquer tumores que proliferam-se por ativa-ção de serina/treonina cinase aberrante; e (5) células benignas e malignasde outras doenças proliferativas em que a ativação de serina/treonina cinaseaberrante ocorre.
O termo "tratar," como usado aqui, a menos que de outro modoindicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúr-bio ou condição ao qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de taldistúrbio ou condição. O termo "tratar," como usado aqui, a menos que deoutro modo indicado, refere-se à ação de tratar como "tratar" é definido ime-diatamente acima.
A quantidade de um determinado agente que corresponderá auma tal quantidade variará dependendo de fatores tais como o compostoparticular, condição da doença e sua severidade, a identidade (por exemplo,peso) do mamífero em necessidade de tratamento, porém pode apesar dissoser rotineiramente determinada por alguém versado na técnica. "Tratamento"destina-se a significar pelo menos o alívio de uma condição da doença emum mamífero, tal como um humano, que é afetado, pelo menos em parte,pela atividade de MEK, e inclui, porém não é limitado a, prevenção da condi-ção da doença de ocorrência em um mamífero, particularmente quando omamífero for descoberto ser predisposto a ter a condição da doença porémnão ter sido ainda diagnosticado como tendo-a; modulação e/ou inibição dacondição da doença; e /ou alívio da condição da doença.
A fim de usar um composto da presente invenção ou um sal oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento terapêuti-co (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, ele énormalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão comouma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção éfornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto dapresente invenção, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveldeste, como definido anteriormente em associação com um portador ou dilu-ente farmaceuticamente aceitável.
Para preparar as composições farmacêuticas de acordo comuma modalidade desta invenção, uma quantidade terapeuticamente ou profi-laticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal, solvato,metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste (sozinho oujuntamente com um agente terapêutico adicional) é intimamente misturadacom um portador farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas decomposição farmacêuticas convencionais para produzir uma dose. Um por-tador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma depreparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral.
Exemplos de portadores adequados incluem qualquer e todos os solventes,meios de dispersão, adjuvantes, revestimentos, agentes antibacterianos eantifúngicos, agentes de retardo da absorção e isotônicos, adoçantes, esta-bilizantes (para promover armazenagem em longo prazo), emulsificantes,agentes de ligação, agentes espessantes, sais, conservantes, solventes,meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos,agentes de retardo da absorção e isotônicos, agentes aromatizantes, e ma-teriais heterogêneos tais como tampões e absorventes que podem ser ne-cessários a fim de preparar uma composição terapêutica particular. O uso detais meios e agentes com substâncias farmaceuticamente ativas é bem co-nhecido na técnica. Exceto a medida que quaisquer meios ou agentes con-vencionais sejam incompatíveis com um composto da presente invenção,seus usos nas preparações e composições terapêuticas são contemplados.Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nascomposições e preparações como descrito aqui.
As composições da invenção podem ser em uma forma adequa-da para uso oral (por exemplo como comprimidos, lozangos, cápsulas maci-as ou duras, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, grânulos ou pósdispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo como cre-mes, ungüentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), pa-ra administração por inalação (por exemplo como um pó finamente divididoou um aerosol líquido), para administração por insuflação (por exemplo co-mo um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplocomo uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa,subcutânea, ou intramuscular ou como um suposilório para dosagem retal).Por exemplo, composições pretendidas para uso oral podem conter, por e-xemplo, um ou mais agentes de coloração, adoçantes, aromatizantes e/ouconservantes.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para umaformulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agen-tes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algê-nico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais comoestearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes taiscomo p-hidroxibenzoato de propila ou etila, e anti-oxidantes, tais como ácidoascórbico. Formulações de comprimido podem ser não revestidas ou reves-tidas para modificar sua desintegração e a absorção subseqüente do ingre-diente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilida-de e/ou aparência, em qualquer caso, empregando-se agentes de revesti-mento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
Composições para uso oral podem ser na forma de cápsulas degelatina duras nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente desólido inerte, por exemplo, carbonato cálcio, fosfato cálcio ou caulim, ou co-mo cápsulas de gelatina macias nas quais o ingrediente ativo é misturadocom água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleode oliva.
Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo emforma de pó fino juntamente com um ou mais agentes de suspensão, tal co-mo carboximetilcelulose de sódio. Metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; a-gentes de dispersão ou umectantes tais como lecitina ou produtos de con-densação de um oxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estea-rato de polioxetileno), ou produtos de condensação de oxido de etileno comálcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol,ou produtos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais deri-vados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de sorbitol de po-lioxietileno, ou produtos de condensação de oxido de etileno com ésteresparciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mo-nooleato de sorbitan de polietileno. As suspensões aquosas podem tambémconter um ou mais conservantes (tal como p-hidroxibenzoato propila ou etila,anti-oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes de coloração, agentesaromatizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ouaspartame).
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão doingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo deoliva, óleo de sésamo ou óleo coco) ou em um óleo mineral (tal como parafi-na líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente es-pessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Agentesadoçantes tais como aqueles mencionados acima, e agentes aromatizantespodem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estascomposições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante talcomo ácido ascórbico.
Grânulos e pós dispersíveis adequados para preparação de umasuspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ingredienteativo juntamente com um agente dispersante ou umectante, agente de sus-pensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantesadequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já men-cionados acima. Excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, aro-matizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também serna forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vege-tal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal co-mo por exemplo parafina líquida ou uma mistura de quaisquer destes. Agen-tes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrêncianatural tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosíatídeos de ocorrên-cia natural tais como feijão de soja, lecitina, derivados de ácidos graxos deésteres ou ésteres parciais e anidridos de hexitol (por exemplo monooleatode sorbitan) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais comoxido de etileno tal como monooleato de sorbitan de polioxietileno. As emul-sões podem também conter agentes adoçantes, aromatizantes e conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan-tes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose: epodem também conter um agente demulcente, conservante, aromatizantee/ou colorante.
As composições farmacêuticas podem também ser na forma deuma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que podem ser formula-das de acordo com procedimentos conhecidos empregando-se um ou maisdos agentes dispersantes ou umectantes apropriados e agentes de suspen-são, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril podetambém ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente oudiluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em1,3-butanodiol.
Formulações de supositório podem ser preparadas misturando-se o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólidoem temperaturas ordinárias porém líquido na temperatura retal e portantoderreterá no reto para liberar o fármaco. Excipientes adequados incluem, porexemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Formulações tópicas, tais como cremes, ungüentos, géis e sus-pensões ou soluções aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidaspor formulação de um ingrediente ativo com um diluente ou veículo, topica-mente aceitável, convencional empregando-se procedimentos convencionaisbem conhecidos na técnica.Composições para administração por insuflação podem ser naforma de um pó finamente dividido contendo partículas de diâmetro de, porexemplo, 30 um ou muito menos, o próprio pó compreendendo ingredienteativo sozinho ou diluído com um ou mais portadores fisiologicamente aceitá-veis tais como lactose. O pó para insuflação é em seguida convenientemen-te retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg do ingredienteativo para uso com um dispositivo turbo-inalador, tal como é usado para in-suflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.
Composições para administração por inalação podem ser naforma de um aerosol pressurizado convencional planejado para dispensar oingrediente ativo como um aerosol contendo gotículas líquidas ou sólidasfinamente divididas. Propelentes aerosóis convencionais tais como hidrocar-bonetos ou hidrocarbonetos fluorados voláteis podem ser usados e o dispo-sitivo de aerosol é convenientemente planejado para dispensar uma quanti-dade dosada de ingrediente ativo.
Para outra informação sobre formulações, veja Capítulo 25,2 noVolume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chair-man of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente in-corporado aqui por referência.
A quantidade de um composto desta invenção que é combinadacom um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem únicanecessariamente variará dependendo do indivíduo tratado, da severidade dodistúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do compostoe da discrição do médico prescrevente. Entretanto, uma dosagem eficaz éna faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal pordia, preíerivelmente cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 35 mg/kg/dia, em dosesúnicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, esta eleva-se para cerca de0,07 a 2,45 g/dia, preferivelmente cerca de 0,05 a cerca de 1,0 g/dia. Emalguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa referi-da acima podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casosdoses ainda maiores podem ser empregadas sem causar quaquer efeito co-lateral prejudicial, contanto que tais doses maiores sejam primeiro divididasem várias doses pequenas para administração durante todo o dia. Para ou-tra informação sobre rotinas de administração e regimes de dosagem, vejaCapítulo 25,3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especi-ficamente incorporado aqui por referência.
O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticosde um composto da presente invenção naturalmente variará de acordo coma natureza e severidade das condições, a idade e sexo do animal ou pacien-te e a rotina de administração, de acordo com princípios bem conhecidos damedicina.
Os compostos desta invenção podem ser usados sozinhos ouem combinação com outros fármacos e terapias usadas no tratamento deestados de doença que se beneficiariam da inibição de MEK. Tal tratamentopode envolver, além dos compostos da invenção, cirurgia convencional ouradioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou maisdas seguintes categorias de agentes anti-tumor:
(i) fármacos antiproliferativos/ anti-neoplásicos e combinaçõesdestes, como usado em oncologia médica, tais como agentes alquilantes(por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostardade nitrogênio, melfalan, clorambucil, bussulfan, temozolamida e nitrosouréi-as); anti-metabólitos (por exemplo, gemcitabina, antifolatos tais como fluoro-pirimidinas similar à 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexato, metotrexato, ara-binsida de citosina, hidroxiuréia, ou, um dos anti-metabólitos preferidos des-critos no Pedido de Patente Europeu N9 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico);antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas similares à adriamicina,bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalói-des vinca similares à vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxói-des similares à taxol e taxotero e inibidores de polocinase); e inibidores detopoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas similares à eptoposídeo eteniposídeo, amsacrina, topotecan e campotecina);(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo,tamoxiíeno, toremiíeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), sub-reguladores de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestratrant), antian-drogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ci-proxerona e Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida)), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH(por exemplo, goserelina, leuporelina e buserelina), progestogênios (por e-xemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, asa-nastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5oc-redutase taiscomo finasterida;
(iii) agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da família de c-Src cinase e inibidores de metaloproteinase similares à marimastat e inibido-res da função de receptor ativador de urocinase plasminogênio ou anticorpospara Heparanase);
(iv) inibidores de função de fator de crescimento similar a anti-corpos de fator de crescimento, anticorpos de receptor de fator de cresci-mento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastumuzab [Herceptin™], oanticorpo anti-EGFR panitumumab e o anticorpo anti-erbB1 cetuximab [Erbi-tux C225]), e qualquer fator de crescimento ou anticorpos de receptor defator de crescimento descritos por Stern e outro. Criticai Reviews in Onco-logy/Haematology, 2005, vol,54, pp11-29): tais inibidores incluem inibidoresde tirosina cinase (por exemplo, inibidores das tirosina cinases da família defator de crescimento epidérmico tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina(Cl 1033)), inibidores de tirosina cinase erbB2 tais como lapatinib, inibidoresda família de fator de crescimento de hepatócito, inibidores da família de fa-tor de crescimento derivados de plaqueta tais como imatinib, inibidores dese ri na/t reo nina cinases (por exemplo inibidores de sinalização de Ras/Raftais como inibidores de farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inibidores de sinalização celular através de MEK e/ou AKT cinases,inibidores da família de fator de crescimento de hepatócito, inibidores de c-kit, inibidores de abi cinase, inibidores de cinase de receptor IGF (fator decrescimento similar à insulina); inibidores de aurora cinase (por exemploAZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 eAX39459) e inibidores de cinase dependentes de ciclina tais como inibidoresde CDK2 e/ou CDK4;
(v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem osefeitos do fator de crescimento endotelial vascular (oor exemplo, o anticorpode fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab [A-vastin™], e inibidores de tirosina cinase de receptor VEGF tais como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina(ZD6474; Exemplo 2 dentro de WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)quinazolina (AZD2171: Exemplo 240dentro de WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SU11248(sunitinib; WO 01/60814), compostos tais como aqueles descritos nas Publi-cações de PCT Ne WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, e WO98/13354) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exem-plo, linomida, inibidores da função de integrina avp3, inibidores de MMP,inibidores de COX-2 e angiostatina);
(vi) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 ecompostos descritos nas Publicações de PCT Ne WO 99/02166, WO0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434, e WO 02/08213;
(vii) terapias anti-sentido (por exemplo, aquelas que são direcio-nadas aos alvos listados acima tais como ISIS 2503, e anti-sentido anti-ras);
(viii) métodos de terapia genética, incluindo por exemploGVAX™, métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberranteou BRCA1 aberrante ou BRCA2, métodos de GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles empregando-secitosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitroredutase bacteria-na e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ouradioterapia tais como terapia genética resistente à múltiplos fármacos;
(ix) interíeron; e(x) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do paci-ente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleu-cina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago, métodospara diminuir anergia de célula T, métodos para uso de células imunes trans-fectadas tais como células dendríticas transfectadas por citocina, métodosde uso de linhagens de célula tumoral transfectada por citocina e métodosde uso de anticorpos anti-idiotípicos.
Tal tratamento em conjunto pode ser obtido por meio da dosa-gem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais detratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos destainvenção dentro da faixa de dose descrita anteriormente e o outro agentefarmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dose aprovada.
De acordo com este aspecto da invenção é fornecido um produ-to farmacêutico compreendendo um composto da presente invenção comodefinido aqui e um agente anti-tumor adicional como definido anteriormentepara o tratamento em conjunto de câncer.
Embora os compostos da presente invenção sejam primariamen-te de valor como agentes terapêuticos para uso em animais de sanguequente (incluindo homem), eles são também úteis quando requeridos parainibir os efeitos de MEK. Desse modo, eles são úteis como padrões farmaco-lógicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pes-quisa para novos agentes farmacológicos.
Compostos representativos da presente invenção, que são a-brangidos pela presente invenção incluem, porém não são limitados aoscompostos dos exemplos e seus pró-fármacos ou sais de adição de ácido oubase farmaceuticamente aceitáveis destes. Os exemplos apresentados a-baixo pretendem ilustrar as modalidades particulares da invenção, e não pre-tendem limitar o escopo da especificação ou as reivindicações de maneiraalguma.
As descrições neste pedido de todos os artigos e referências,incluindo patentes, são incorporadas aqui por referência.Em outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação, ou"kit", contendo materiais úteis para o tratamento dos distúrbios descritos a-cima é fornecido. Em uma modalidade, o kit compreende um recipientecompreendendo um composto da presente invenção ou uma formulaçãodeste. O kit pode também compreender um rótulo ou embalagem inseridaem ou associada com o recipiente. O termo "suplemento de embalagem" éusado para referir-se às instruções costumeiramente inclusas em embala-gens comerciais dos produtos terapêuticos, que contêm informação a cercadas indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou avisoscom respeito ao uso de tais produtos terapêuticos. Recipientes adequadosincluem, por exemplo, frascos, frasconetes, seringas, pacote de empola etc.O recipiente pode ser formado de uma variedade de materiais tais como vi-dro ou plástico. O recipiente detém um composto da presente invenção ouuma formulação deste, que é eficaz para tratamento da condição, e pode terum orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsade solução intravenosa ou um frasconete tendo um tampão penetrável poruma agulha de injeção hipodérmica). O rótulo ou suplemento de embalagempode indicar que a composição é usada para tratamento da condição de es-colha, tal como câncer. Em uma modalidade, o rótulo ou suplementos deembalagem indicam que o composto da presente invenção ou uma formula-ção deste pode ser usada para tratar uma doença ou condição médica me-diada por MEK. Além disso, o rótulo ou suplemento de embalagem pode in-dicar que o paciente a ser tratado é alguém tendo uma doença ou condiçãomédica mediada por MEK tal como um distúrbio hiperproliferativo ou umacondição inflamatória. O rótulo ou suplemento de embalagem pode tambémindicar que a composição pode ser usada para tratar outros distúrbios. Alter-nativamente, ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode também com-preender um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceutica-mente aceitável, tal como água bacteriostatica para injeção (BWFI), salinatamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode tam-bém incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e dousuário, incluindo outros tampões, diluentes. filtros, agulhas, e seringas.De acordo com outra modalidade, um kit pode compreender (a)um primeiro recipiente com um composto da presente invenção ou uma for-mulação deste contida nele; e opcionalmente (b) um segundo recipiente comuma segunda formulação farmacêutica contida nele, em que a segunda for-mulação farmacêutica compreende um segundo composto com atividadeanti-hiperproliferativa ou antiinflamatória. Alternativamente, ou adicionalmen-te, o artigo de fabricação pode também compreender um terceiro recipientecompreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como águabacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada por fosfato, soluçãode Ringer e solução de dextrose. Pode também incluir outros materiais dese-jáveis de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tam-pões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
O kit pode também compreender instruções para a administra-ção de um composto da presente invenção ou uma formulação deste e, sepresente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit com-preende um composto da presente invenção ou uma formulação deste ("pri-meira formulação") e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode tam-bém compreender instruções para a administração simultânea, seqüencialou separada das primeira e segunda composições farmacêuticas a um paci-ente em necessidade destas.
Em outra modalidade, os kits são adequados para a distribuiçãode formas orais sólidas de um composto da presente invenção, tal comocomprimidos ou cápsulas. Um tal kit preferivelmente inclui várias dosagensde unidade. Tais kits podem incluir uma ficha tendo as dosagens orientadasna ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de um tal kit é um "pacote deempola". Pacotes de empola são bem conhecidos na indústria de empaco-tamento e são amplamente usados para empacotamento de formas de do-sagem única farmacêutica. Se desejado, um auxiliar de memória pode serfornecido, por exemplo na forma de números, letras, ou outras marcações oucom um suplemento de calendário, designando os dias na escala de trata-mento na qual as dosagens podem ser administradas.
Em certas outras modalidades em que o kit compreende umcomposto da presente invenção ou uma formulação deste e um segundoagente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente contendo os com-ponentes separados tal como um frasco dividido ou um pacote de folha demetal dividido, entretanto, as composições separadas podem também estarcontidas dentro de um recipiente simples, não dividido. Tipicamente, o kitcompreende instruções para a administração dos componentes separados.A forma do kit é particularmente vantajosa quando os componentes separa-dos são preferivelmente administrados em diferentes formas de dosagem(por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalosde dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combi-nação é desejada pelo médico prescrevente.
Ensaios Biológicos
Os seguintes ensaios podem ser usados para avaliar os efeitosdos compostos da presente invenção como inibidores de MEK.
Exemplo A
Ensaio de Enzima MEK (teste 1a)
A atividade dos compostos da presente invenção pode ser de-terminada pelo seguinte procedimento. N-terminal 6 rotulado por His, MEK-1constitutivamente ativo (2-393) é expresso em E. colie a proteína é purifica-da por métodos convencionais (Ahn e outro, Science 1994, 265, 966-970). Aatividade de MEK1 é estimada por avaliação da incorporação de y-33P-fosfato de y-33P-ATP no ERK2 rotulado por His de terminal N, que é expres-so em E. coli e é purificado por métodos convencionais, na presença deMEK-1. O ensaio é realizado em placa de polipropileno de 96 cavidades. Amistura de incubação (100 uL) compreende de 25 mM de Hepes, pH 7,4, 10mM de MgCI2, 5 mM de p-glicerolfosfato, 100 uM de Na-ortovanadato, 5 mMde DTT, 5 nM de MEK1, e 1 uM de ERK2. Os inibidores são suspensos emDMSO, e todas as reações, incluindo controles são realizadas em uma con-centração final de 1% de DMSO. As reações são iniciadas pela adição de 10uM de ATP (com 0,5 uCi y-33P-ATP/cavidade) e incubadas em temperaturaambiente durante 45 minutos. Volume igual de 25% de TCA é adicionadopara interromper a reação e precipitar as proteínas. As proteínas precipita-das são capturadas em placas filtrantes de fibra B de vidro, e o excesso deATP rotulado lavado empregando-se uma coletora Tomtec MACH III. As pla-cas são deixadas secar por ar antes da adição de 30 uL/cavidade de Pac-kard Microscint 20, e as placas são contadas empregando-se uma PackardTopCount.
Exemplo B
Ensaio de Fosforilação de ERK 1/2 Celular (teste 1b)
As propriedades de inibição de MEK 1/2 dos compostos da in-venção podem ser determinadas pelo seguinte ensaio celular in vitro. Inibi-ção de fosforilação de ERK1/2 basal foi determinada por incubação das célu-las com o composto durante 1 hora e quantificação do sinal de pERK fluo-rescente sobre as células fixas e normalização para o sinal de ERK total.
Materiais e Métodos: Células malme-3M foram obtidas de ATCCe desenvolvidas em RPMI-1640 suplementadas com 10% de soro bovinofetal. As células foram semeadas em placas de 96 cavidades em 15.000 cé-lulas/cavidade e deixadas ligar-se durante 1-2 horas. Compostos diluídosforam em seguida adicionados em uma concentração final de 1% de DMSO.Após 1 hora, as células foram lavadas com PBS e fixadas em 3,7% de for-maldeído em PBS durante 15 minutos. Isto foi seguido por lavagem emPBS/0,2% de Triton X-100 e permeabilização em 100% de MeOH durante 15minutos. As células foram bloqueadas em tampão de bloqueio Odyssey (LI-COR Biosciences) durante pelo menos 1 hora. Anticorpos para ERK 1/2 fos-forilado (Cell Signaling #9106, monoclonal) e ERK 12 total (Santa Cruz Bio-technology #sc-94, policlonal) foram adicionados às células e incubados du-rante pelo menos 1 hora. Após lavagem com PBS/0,2% de TritonX-100, ascélulas foram incubadas com anticorpos secundários fluorescentemente ro-tulados (lgG-IRDye800 anti-coelho de cabra, Rockland e IgG-Alexa Fluor680 anti-camundongo de cabra, Molecular Probes) durante mais 1 hora. Ascélulas foram em seguida lavadas e analisadas quanto à fluorescência emambos comprimentos de onda empregando-se o Sistema de Imageamentode Infravermelho Odyssey (LI-COR Biosciences). Sinal de ERK fosforiladofoi normalizado para o sinal de ERK total.Exemplo C
Ensaio de Solubilidade Aquosa
A solubilidade aquosa termodinâmica de compostos foi medidaempregando-se um método de frasco em agitação modificado. A cristalini-dade de cada composto foi confirmada empregando-se um microscópio deluz polarizante (Olympus BX51). Para cada composto testado, aproximada-mente 0,5 mg de composto seco foi pesado em um frasconete a ser usadopara preparar as soluções padrão. Aproximadamente 0,5 mg foi tambémpesado em vários frasconetes para as desconhecidas aquosas, um frasco-nete para cada pH a ser testado.
Para cada desconhecida aquosa, 0,5 mL de tampão aquoso (10mM de fosfato de potássio) no pH desejado foi adicionado a 0,5 mg de com-posto seco (para pH 1,2, 0,1 N de HCI foi usado). O limite de concentraçãosuperior para este ensaio foi desse modo 1 mg/mL. Cada desconhecida a-quosa foi em seguida turbilhonada em 350 rpm em temperatura ambientedurante 24 horas para permitir lempo adequado para equilíbrio. Após turbi-Ihonamento, o pH final de cada amostra foi checado e confirmado. Alíquotasforam subseqüentemente removidas e filtradas em frasconetes de HPLCpara análise.
Uma solução de matéria-prima foi preparada para cada compos-to dissolvendo-se 0,5 mg do composto em um volume total de 1 mL de me-tanol para uma concentração de matéria-prima de 500 ug/mL. A solução dematéria-prima foi em seguida consecutivamente diluída para criar uma curvade calibraçao de 5 a 250 ug/mL.
Amostras e padrões foram imediatamente analisados por LC/UV.
Para cada das amostras aquosas, dois volumes diferentes foram injetadosem triplicata. Para cada dos padrões, dois volumes diferentes foram injeta-dos em singlicata. Amostras produzindo picos for a da faixa de calibraçaoforam consecutivamente diluídas e re-analisadas.
O sistema de HPLC/PDA foi compreendido de um Sistema deSeparações Alliance 2795 (Waters) ou um Sistema de Separações AcquityUPLC (Waters) combinado com um Detector de Disposição de Fotodiodo2996 (Waters). No Sistema Alliance, a separação cromatográfica do analisa-do foi obtida empregando-se uma coluna YMC ODS-Aq C18 (3,0 x 50 mm, 3um de tamanho de partícula, 120Á, Waters) em conjunto com condições degradiente empregando-se as fases móveis A (aquosas, 0,01% de ácido hep-tafluorobutírico (HFBA), 1% de álcool de isopropila) e B (0,01% de HFBA e1% de álcool de isopropila em acetonitrilo). O tempo de funcionamento total,incluindo tempo de re-equilíbrio, para uma injeção única foi 5 minutos. Asrespostas do analisado foram avaliadas por monitoramento da absorvênciaem 220 nm e 254 nm. O limite de detecção para a maioria dos compostosneste sistema foi cerca de 1 ug/mL.
No sistema Acquity System, a separação cromatográfica do ana-lisado foi obtida empregando-se uma coluna Acquity UPLC BEH, C18 (2,1 x50 mm, 1,7 um de tamanho de partícula, Waters) em conjunto com condi-ções de gradiente empregando-se as fases móveis A (aquosas, 0,1% deácido fórmico (FA), 1% de álcool de isopropila) e B (0,1% de FA e 1% deálcool de isopropila em acetonitrilo). O tempo de funcionamento total, inclu-indo tempo de re-equilíbrio, para uma injeção única foi 3 minutos. As respos-tas do analisado foram avaliadas por monitoramento da absorvência em 220nm e 254 nm. O limite de detecção para a maioria dos compostos neste sis-tema foi cerca de 1 ug/mL. Na extremidade posterior do Sistema Acquity es-tá um espectrômetro de massa quádruplo simples ZQ-2000 (Waters). ESIpositivo foi usado para identificação de massa do composto origem.
Os dados foram adquiridos e processados empregando-se osoftware Waters Empower. A calibração foi obtida por plotagem das relaçõesde área de pico do analisado como uma função das concentrações nominaisdas amostras padrão. Um modelo de calibração foi gerado por regressãolinear da curva de calibração. O modelo foi usado para calcular as concen-trações em todas as amostras aquosas.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos deFórmulas I a VI variem com mudança estrutural como esperado, em geral aatividade e/ou solubilidade possuídas pelos compostos podem ser demons-tradas nas seguintes concentrações ou doses:Compostos de Fórmula II:
Teste 1a (ensaio enzimático): IC50 ^ 250 nM, por exemplo ^ 100nM, como um outro exemplo < 30 nM.
Teste 1b (ensaio celular): IC50 ^ 180, por exemplo ^ 80 nM, co-mo um outro exemplo < 10 nM.
Compostos de Fórmula III:
Teste 1a (ensaio enzimático): IC50 ^ 250 nM, por exemplo £ 50nM, como um outro exemplo < 20 nM; e
Teste 1b (ensaio celular): IC50 ^ 600 nM, por exemplo ^ 30 nM,como um outro exemplo < 10 nM.
Compostos de Fórmula V:
Teste ia (ensaio enzimático): IC50 ^ 40 nM, por exemplo s 20nM; e
Teste 1 b (ensaio celular): IC50 ^ 10 nM.
Compostos de Fórmula VI:
Teste 1a (ensaio enzimático): IC50 ^ 35 nM, como um outro e-xemplo < 15 nM, e como um outro exemplo < 10 nM.
Teste 1b (ensaio celular): IC50 ^ 5 nM, como um outro exemplo ^1 nM.
EXEMPLOS
A fim de ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluí-dos. Entretanto, deve-se entender que estes exemplos não limitam a inven-ção e apenas pretendem sugerir um método de praticar a invenção. Pessoasversadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas po-dem ser facilmente adaptadas para preparar vários outros inibidores de MEKda invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta in-venção são supostos incluírem-se no escopo desta invenção. Por exemplo,a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção podeser bem-sucedidamente realizada por modificações evidentes para aquelesversados na técnica, por exemplo, por grupos de interferência de proteçãoapropriados, utilizando-se outros reagentes adequados conhecidos na técni-ca exceto aqueles descritos, e/ou por modificações de rotina de preparaçãode condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ouconhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para apreparação de outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo in-dicado, todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius. Os rea-gentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Che-mical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outrapurificação a menos que de outro modo indicado. Tetraidrofurano (THF),N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, dioxano e 1,2-difluoroetano foram adquiridos de Aldrich em frascos seguramente selados eusados como recebidos.
As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sobuma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem(a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidrosos, e osfrascos de reação foram tipicamente enquipados com septo de borracha pa-ra a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos devidro foram secados por forno e/ou secados por aquecimento.
Cromatografia de coluna foi feita em um sistema Biotage (Fabri-cante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica gel ou em um cartuchoSepPak de sílica (Waters).
Espectros de 1H-NMR foram registrados em um instrumento Va-rian operando a 400 MHz. Os espectros de 1H-NMR foram obtidos como so-luções de CDCI3 (relatados em ppm), empregando-se cloroformio como opadrão de referência (7,25 ppm). Outros solventes de NMR foram usadoscomo necessário. Quando multiplicidades de pico são relatadas, as seguin-tes abreviações são usadas: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), m (multiple-to), br (amplificado), dd (dubleto de dublelos), dt (dubleto de tripletos). Cons-tantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1<formula>formula see original document page 76</formula>
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 2-(2-metilhidrazono)propanoato de etila:
A uma suspensão de piruvato de etila (37,8 ml_, 338 mmol) eMgS04 (40,8 g, 339 mmol) em CHCI3 (500 mL) foi adicionada uma soluçãode metilhidrazina (18,0 mL, 332 mmol) em CHCI3 (100 mL) a 0°C. A misturade reação foi aquecida para a temperatura ambiente. Após agitação durante24 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 44 g (94%) do produtodesejado que foi usado diretamente sem outra purificação.
Etapa B: Preparação de 3-(2-(1-etóxi-1-oxopropan-2-ilideno)-1-metilhidrazinil)-3-oxopropanoato de metila:
A uma solução de 2-(2-metilhidrazono)propanoato de etila (25,0mL, 186 mmol) em THF (500 mL) a 0°C foi adicionado LiH (2,02 g, 241mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 0°C, aquecidapara a temperatura ambiente, e agitada durante 6 horas. Cloreto de malonilade metila (26,7 mL, 242 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado a 0°C. A rea-ção foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Areação foi cuidadosamente saciada com 1N de HCI aquoso a 0°C, concen-trada sob pressão reduzida, e diluída com EtOAc. A camada orgânica foisecada sobre MgS04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para for-necer 46 g (99%) do produto desejado que foi usado diretamente sem outrapurificação.
Etapa C: Preparação de 5-hidróxi-2,6-dimetil-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxilato de metila:
A uma solução de 2-(2-metil-2-(metil 3-oxopropanoil)hidrazono)propanoato de etila (1,02 g, 4,09 mmol) em MeCN(10 mL) a 0°C foi adicionado DBU (2,0 mL, 13 mmol). A mistura de reaçãofoi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mis-tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com HCI aquoso a 10%, secada sobre MgS04,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0,39 g (48%) doproduto cru que foi usado diretamente sem outra purificação.
Etapa D: Preparação de 5-hidróxi-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona:
Uma mistura de 5-hidróxi-2,6-dimetil-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxilato de metila (3,00 g, 15,1 mmol) e 6 N de HCI aquoso (25 mL, 150mmol) em dioxano (25 mL) foi refluxada durante 48 horas. A mistura de rea-ção foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer o material cru que foi diluído com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSC^, filtrada, econcentrada sob pressão reduzida para fornecer 0,74 g (35%) do produtodesejado. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O sólidoresultante foi diluído com água e EtOAc-THF. A camada orgânica foi sepa-rada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre MgSCM, filtradas, e concentradas sobpressão reduzida para fornecer 0,80 g (37%) do produto desejado adicional.Um total de 1,54 g (72%) do produto desejado foi obtido, que foi usado dire-tamente sem outra purificação.
Etapa E: Preparação de 5-cloro-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona:
Uma mistura de 5-hidróxi-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (736 mg,5,25 mmol) e POCI3 (4,5 mL) foi agitada a 85 °C durante 2 horas. A misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cruque foi saciado com Na2C03 aquoso saturado. A mistura resultante foi agita-da durante 2 horas e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas com-binadas foram secadas sobre MgS04, filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida para fornecer 587 mg (70%) do produto desejado que foi usadodiretamente sem outra purificação.
Etapa F: Preparação de ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxílico:
A uma solução de 5-cloro-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (780mg, 4,67 mmol) em H2S04 defumado (25 mL) a 0°C foi lentamente adiciona-do K2Cr207 (3,33 g, 11,2 mmol) com agitação. Após a adição de K2Cr207, obanho de gelo foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer para atemperatura ambiente. Quando a reação começou a progredir muito rapida-mente, o banho de gelo foi substituído e o restante de K2Cr207 foi adiciona-do. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura dereação foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em gelo, e ex-traída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre MgSO,», filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer649 mg (74%) do produto desejado que foi usado diretamente sem outrapurificação.
Etapa G: Preparação de 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila:
Uma solução de ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (390 mg, 2,07 mmol) e HCI concentrado (0,10 mL) em MeOH(6 mL) foi refluxada durante 8 horas. A mistura de reação foi resfriada para atemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer omaterial cru que foi redissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavadacom água, secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzi-da para fornecer o material cru que foi purificado por cromatografia de colu-na flash de sílica gel (100% de hexanos para 10 a 20 a 30 a 50% de EtOAcem hexanos) para fornecer 72 mg (17%) do produto desejado.
Etapa H: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila:
Uma solução de mistura de 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (72 mg, 0,35 mmol), 2-fluoro-4-metiltioanilina (69 mg, 0,44 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol), BINAP(40 mg, 0,064 mmol), e Cs2C03 (197 mg, 0,60 mmol) em tolueno (1,5 mL) foiselada em um frasconete sob atmosfera de N2. Ela foi agitada durante 10minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida a 80°C durante 16horas com agitação. A mistura de reação foi resfriada para a temperaturaambiente e diluída com EtOAc. O precipitado foi filtrado e lavado com EtO-Ac. O filtrado foi lavado com água. A camada orgânica foi separada e a ca-mada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre MgS04, filtradas, concentradas para fornecer o materi-al cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (100%de CH2CI2 para 1% de MeOH em CH2CI2) seguida por cromatografia de co-luna flash de sílica gel adicional (10 a 15 a 20% de EtOAc em CH2CI2) parafornecer 48 mg (42%) do produto desejado.
Etapa I: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida:
A uma solução de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (25 mg, 0,077 mmol) e 0-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (24 mg, 0,23 mmol) em THF (2 ml_) a 0°C foi adi-cionado LiHMDS (0,54 ml_, 0,54 mmol, 1 M em THF). A mistura de reação foiaquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A misturade reação foi saciada com NaHC03 aquoso saturado e diluída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada, econcentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi purifi-cado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (100% de CH2CI2 para1,5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 30 mg (99%) do produto desejado.
Etapa J: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida:
A uma solução de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida (30 mg, 0,077mmol) em EtOH/THF (2 mL/2 ml_) foi adicionado 1 N de HCI aquoso (0,15ml_, 0,15 mmol, 1 N de solução aquosa) em temperatura ambiente. A misturade reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura dereação foi neutralizada para pH 7, diluída com EtOAc (3x), lavada com água,secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para for-necer o material cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash desílica gel (100% de EtOAc para 100% de CH2CI2 para 2,5 a 3 a 5% de MeOHem CH2CI2) para fornecer 6 mg (22%) do produto desejado. MS APCI (-) m/z367 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) õ 7,35 (t, 1H), 7,18 (dd,1H), 7,14 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,51(s, 3H).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 80</formula>
5-Bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 4-(2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila:
O composto título foi preparado em 61% de produção pelo pro-cedimento como previamente descrito no Exemplo 1 (Etapa H) empregando-se 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (109 mg,0,54 mmol, preparado como previamente descrito no Exemplo 1 (etapas A -G) e 2-fluoroanilina (0,053 ml_, 0,54 mmol).
Etapa B: Preparação de 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila:
Uma mistura de 4-(2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (88 mg, 0,32 mmol) e NBS (59 mg,0,33 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada durante 2 horas em temperaturaambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água(2x). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e concentradasob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi purificado por cro-matografia de coluna flash de sílica gel (100% de CH2CI2 para 0,5% de Me-OH em CH2CI2) seguida por cromatografia de coluna flash de sílica gel adi-cional (30% de EtOAc em CH2CI2) para fornecer 80 mg de uma mistura de 5-bromo-4-(2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilatode metila e 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila. Esta mistura foi re-submetida a bro-minação. A esta mistura foi adicionado DMF (1,5 mL) seguido por NBS (29mg, 0,22 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitadadurante 2,5 horas em temperatura ambiente. 15 mg adicionais de NBS foramadicionados e a mistura de reação foi agitada durante mais 20 horas emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavadacom água (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi purificadopor cromatografia de coluna flash de sílica gel (30% de EtOAc em CH2CI2)para fornecer 62 mg (64%) do produto desejado.
Etapa C: Preparação de 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida:
O composto título foi preparado em 40% de produção pelo pro-cedimento descrito no Exemplo 1 (Etapa I) empregando-se 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato demetila (31 mg, 0,071 mmol) e O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (20 mg, 0,23mmol). MS APCI (-) m/z 487, 489, 491 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,38 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,82 (s, 3H),3,65 (d, 2H), 1,13 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,31 (q, 2H).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 81</formula>
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de N-metilpropionohidrazida:
A uma solução de metilhidrazina (27,6 mL, 508 mmol) e quanti-dade catalítica de DMAP em CH2CI2 (130 mL) a 0°C foi adicionada uma so-lução de cloreto de acetila (15,0 mL, 169 mmol) em CH2CI2 (30 mL). A mistu-ra de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16horas. Os sólidos brancos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para fornecer o material cru que foi purificado por destila-ção a vácuo para fornecer 8,25 g (48%) do produto desejado (63-66 °C em0,14 mm Hg).Etapa B: Preparação de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato de dietila:
Uma solução de N-metilpropionohidrazida (18,78 g, 183,9 mmol)e cetomalonato de dietila (56,1 ml_, 368 mmol) em tolueno (136 ml_) foi reflu-xada com uma armadilha Dean-Stark durante 4 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foipurificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (100% de hexanospara 5 a 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer 23 g (49%) do produtodesejado.
Etapa C: Preparação de 4-hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de etila:
A uma solução de LiHMDS (0,78 mL, 0,78 mmol, 1 M de soluçãoem THF) em THF (1 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato de dietila (50 mg: 0,19 mmol) em THF (1 mL).A mistura resultante foi lentamente aquecida para -40 °C e agitada durante1,5 hora a -40 °C. A mistura de reação foi saciada com HCI aquoso a 10% ediluída com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre Mg-S04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o materialcru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (100%de hexanos para 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 25 mg (61%) doproduto desejado.
Etapa D: Preparação de 4-cloro-1.5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de etila:
Uma mistura de 4-hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-.3-carboxilato de etila (1,85 g, 8,72 mmol) e POCI3 (9 mL) foi aquecida duran-te 16 horas a 85°C. POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Em seguida omaterial cru foi saciado com água gelada. A mistura foi neutralizada comNaHC03 aquoso saturado (pH -6 a 7) e extraída com EtOAc (3x). As cama-das orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas, e concen-tradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi purificadopor cromatografia de coluna flash de sílica gel (100% de hexanos para 5 a10 a 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1,72 g (86%) do produto de-sejado.
Etapa E: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de etila:
O composto título foi preparado em 81% de produção pelo pro-cedimento descrito no Exemplo 1 (Etapa H) empregando-se 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de etila (500 mg, 2,17 mmol)e 2-fluoro-4-metiltioanilina (375 mg, 2,38 mmol).
Etapa F: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1.5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida:
O composto título foi preparado em 78% de produção (2 etapas)pelos procedimentos descritos no Exemplo 1 (etapas I e J) empregando-se4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de etila (50 mg, 0,14 mmol) e 0-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (44mg, 0,43 mmol). MS APCI (-) m/z 381 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,10 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,79 (s, 3H),3,74 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentocomo descrito no Exemplo 1 (Etapa I) empregando-se 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato deetila e a hidroxilamina apropriada.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 83</formula>
N-(Ciclopropilmetóxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1.5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 391 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) õ 7,09 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (d,2H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (s, 3H) 1,16 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,31 (m, 2H).
Exemplo 5<formula>formula see original document page 84</formula>
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) 6 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,78 (s, 3H),3,64 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 84</formula>
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metóxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 351 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 84</formula>
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de ácido 4-hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico:
A uma solução de LiHMDS (331 ml_, 331 mmol, 1 M de soluçãoem THF) em THF (430 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato de dietila (21,40 g, 82,86 mmol) prepa-rada pelo procedimento descrito no Exemplo 3 (Etapa B) em THF (10 mL). Amistura resultante foi lentamente aquecida para -40 °C durante 1 hora e agi-tada durante 1,5 hora a -40 °C. À mistura de reação a -40 °C foi adicionadaágua (500 ml_). A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambi-ente e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida para remover o THF. A mistura aquosa resultante foi saci-ada com 6 N de HCI aquoso a 0 °C, e acidificada para pH 1 a 2. A misturaresultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os precipi-tados foram filtrados e triturados com CH2CI2 para fornecer 7,21 g (47%) doproduto desejado. O filtrado foi extraído com EtOAc (3x). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre MgS04, filtradas,e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foitriturado com CH2CI2 para fornecer 3,56 g (23%) do produto desejado adi-cional. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (3x). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre MgS04,filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cruque foi triturado com CH2CI2 para fornecer 1,32 g (9%) do produto desejadoadicional. Um total de 12,09 g (79%) do produto desejado foi obtido.
Etapa B: Preparação de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico:
Uma mistura de ácido 4-hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (876 mg, 4,76 mmol) e POCI3 (4,5 ml_) foi a-quecida durante 24 horas a 85 °C. POCI3 foi removido sob pressão reduzida.
0 material cru foi saciado com gelo. A mistura de reação foi agitada durante1 hora em temperatura ambiente. Após remoção dos sólidos por filtração, ofiltrado aquoso foi extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combi-nadas foram secadas sobre MgS04, filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida para fornecer. O material recuperado foi combinado com os sólidospreviamente isolados e triturados com éter para fornecer 577 mg (60%) doproduto desejado.
Etapa C: Preparação de ácido 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico:
A uma suspensão de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (200 mg, 0,99 mmol) e 2-fluoro-4-iodoanilina(478 mg, 1,97 mmol) em THF (6,5 ml_) a -78 °C foi lentamente adicionadauma solução de LiHMDS (3,00 ml_, 3,00 mmol, 1 M de solução em THF).Após completar a adição, a mistura resultante foi lentamente aquecida paraa temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura de reação foisaciada com 6 N de HCI aquoso (8 ml_) a 0°C, aquecida para a temperaturaambiente, e agitada durante 1,5 hora. Os precipitados foram filtrados, lava-dos com água e éter, e triturados com éter para fornecer 158 mg (38%) doproduto desejado.
Etapa D: Preparação de 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida:
A uma suspensão de ácido 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (41 mg, 0,10 mmol) e HOBt(28 mg, 0,21 mmol) em DMF (1,5 ml_) foi adicionado EDCI (40 mg, 0,21mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5hora. 0-(2-Vinilóxi-etil)-hidroxilamina (21 mg, 0,20 mmol) e TEA (0,030 ml_,0,22 mmol) foram adicionados ao éster ativado em temperatura ambiente.Após agitação durante 1,5 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc elavada com NH4CI aquoso saturado, salmoura, NaHC03 aquoso saturado(2x), e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgS04,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida que foi usado diretamente sem outra purificação. O compostotítulo foi preparado pelo procedimento previamente descrito no Exemplo 1(Etapa J) empregando-se a 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida cru (40% de produçãodurante duas etapas). MS APCI (-) m/z 461 (M-1) detectado; 1H NMR (400MHz, CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,98 (t, 2H), 3,80 (s,3H), 3,74 (t, 2H), 1,78 (s, 3H).
Os seguintes compostos foram preparados pelos procedimentoscomo previamente descrito no Exemplo 7 (etapas C e D) empregando-se asanilinas e hidroxilamina apropriadas. Em alguns exemplos, uma Etapa dedesproteção final pode ser requerida. Estas desproteções podem ser reali-zadas por métodos da literatura padrão.
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 87</formula>
(R)-N-(2.3-Diidroxipropóxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 491 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) õ 7,52(dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),3,59 (m,2H), 1,77 (s,.3H).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 87</formula>
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1.5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 431 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),1,77(s,3H).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 87</formula>
N-(Ciclopropilmetóxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 471 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) Õ 7,51 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (d, 2H),1,78 (s, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,57 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).Exemplo 11
<formula>formula see original document page 88</formula>
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 2-(2-metilhidrazono)malonato de dietila:
A uma solução de cetomalonato de dietila (95 g, 546 mmol) emEtOH (600 ml_) (frasco de 3 gargalos de 2 L equipado com termoelemento,linha de N2> condensador e agitador mecânico) foi adicionado MeNHNH2 (32ml_, 600 mmol) em uma porção em temperatura ambiente. A mistura de rea-ção foi aquecida para 60 °C (temperatura interna, aquecida por uma mantade aquecimento) e agitada durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriadapara a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru juntamen-te com precipitados sólidos que foram purificados por um tampão de sílicagel (3:2 de hexanos:EtOAc) para fornecer 81 g (74%) do produto desejado.
Etapa B: Preparação de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato de dietila:
A uma solução de 2-(2-metilhidrazono)malonato (100 g, 494mmol) em THF (1 L) a 0 °C foi adicionado LiHMDS (643 mL, 643 mmol) porum funil de adição durante 45 minutos. A mistura de reação foi agitada du-rante 45 minutos a 0 °C. Cloreto de propionila (51,6 mL, 593 mmol) foi adi-cionado em uma porção. A mistura resultante foi aquecida para a temperatu-ra ambiente e agitada durante 20 horas. A mistura de reação foi saciada comNH4CI aquoso saturado (85 mL) e água (85 mL). A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida e água adicional (300 mL) foi adicionada.
A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 250 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado (2 x 250mL) seguido por salmoura (250 mL), secadas sobre MgS04, filtradas, e con-centradas sob pressão reduzida para fornecer 112 g (88%) do produto cruque foi usado diretamente na próxima Etapa sem outra purificação.Etapa C: Preparação de ácido 4-hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico:
A uma solução de LiHMDS (331 ml_, 331 mmol, 1 M de soluçãoem THF) em THF (430 ml_) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato (21,40 g, 82,86 mmol) em THF (10 mL).A mistura resultante foi lentamente aquecida para -40 °C durante 1 hora eagitada durante 1,5 hora a -40 °C. À mistura de reação foi adicionada água(500 mL) a -40 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura am-biente e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, saciada com 6 N de HCI aquoso a 0 °C, e acidificada parapH 1 a 2. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperaturaambiente. Os precipitados foram filtrados e triturados com CH2CI2 para for-necer 7,21 g (47%) do produto desejado. O filtrado foi extraído com EtOAc(3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadassobre MgS04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecero material cru que foi triturado com CH2CI2 para fornecer mais 3,56 g (23%)do produto desejado. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc(3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadassobre MgS04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecero material cru que foi triturado com CH2CI2 para fornecer mais 1,32 g (9%)do produto desejado. Um total de 12,09 g (79%) do produto desejado foi ob-tido.
Etapa D: Preparação de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico:
Uma mistura de ácido 4-hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (35,4 g, 192 mmol), quantidade catalítica deDMF (3 gotas), e POCI3 ( 178 mL, 1,92 mol) foi aquecida durante 2 dias a 90°C, e em seguida o POCI3 foi removido sob pressão reduzida. O material crufoi saciado com gelo, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas emtemperatura ambiente. Os precipitados formados da solução foram filtradose lavados com éter. Os precipitados coletados foram triturados com éter parafornecer 11,7 g (30%) do produto desejado. O filtrado foi extraído com EtOAc(2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtra-das, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto cru quefoi triturado com éter e secado sob pressão reduzida para fornecer mais 9,56g (24%) do produto desejado. Um total de 21,29 g (55%) do produto deseja-do foi obtido.
Etapa E: Preparação de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilaminutoso)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico:
A uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (22,6 g, 116 mmol)em THF (165 mL) a -78 °C foi lentamente adicionada uma solução deLiHMDS (174 mL, 174 mmol, 1 M de solução em THF). A mistura resultantefoi agitada durante 1 hora a -78 °C. A esta mistura foi adicionado ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (11,0 g, 54,4 mmol)como um sólido a -78 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida paraa temperatura ambiente e agitada durante 21 horas. A reação foi saciada eacidificada com HCI aquoso a 10% (250 mL) a 0 °C. A esta mistura foi adi-cionada água (100 mL), EtOAc (350 mL), e salmoura (50 mL). A mistura dereação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 minu-tos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa acídica foi extraídacom EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre MgS04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecero material cru que foi triturado com éter (5x), filtrado, lavado com éter, e se-cado sob pressão reduzida para fornecer 14,51 g (75%) do produto desejado.
Etapa F: Preparação de 4-(4-bromo-2-fluorofenilaminutoso)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida:
A uma suspensão de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilaminutoso)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (14,51 g, 40,74 mmol) eHOBt (11,01 g, 81,48 mmol) em DMF (165 mL) foi adicionado EDCI (15,62 g,81,48 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada du-rante 1,5 hora. 0-(2-(Vinilóxi)etil)hidroxilamina (8,36 mL, 81,48 mmol) e TEA(11,36 mL, 81,48 mmol) foram adicionados ao éster ativado em temperaturaambiente. Após agitação durante 1,5 hora, a mistura de reação foi diluídacom EtOAc e lavada com NH4CI aquoso saturado, salmoura, NaHC03 aquo-so saturado (2x), e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada sobreMgS04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produtocru que foi usado diretamente sem outra purificação.
Etapa G: Preparação de 4-(4-bromo-2-fluorofenilaminutoso)-N-(2-hidroxietóxi)-1.5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida:
Uma mistura de 4-(4-bromo-2-fluorofenilaminutoso)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida (17,98 g, 40,75mmol) e 6 N de HCI aquoso (13,58 mL, 81,50 mmol) em EtOH/THF (50mL/50 mL) foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água (50 mL).
A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas, e concentradas sobpressão reduzida para fornecer o material cru que foi purificado por croma-tografia de coluna flash de sílica gel (100% de CH2CI2 para 2,5% de MeOHem CH2CI2) para fornecer 9,41 g (56% durante duas etapas) do produto de-sejado. MS APCI (-) m/2 413, 415 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR (400MHz, CD3OD) õ 7,38 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,80 (s,3H), 3,74 (t, 2H), 1,77 (s, 3H).
MS APCI (-) m/z 413, 415 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,38 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,99 (t, 2H),3,80 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 1,77 (s, 3H).
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 91</formula>
(S)-4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 427, 429 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,39 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,98 (m, 1H),3,84 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,15 (d, 3H).Exemplo 13
<formula>formula see original document page 92</formula>
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1.5-dimetil-6-oxo-1,6-cliidropiridina-3-carboxilato de metila
Etapa A. Preparação de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico:
Ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico foi preparadoa partir de ácido dicloronicotínico (3,00 g, 15,6 mmol, Aldrich) de acordo como procedimento descrito na Patente dos Estados Unidos Ne 3.682.932 paraproduzir 1,31 g (48%) do produto desejado.
Etapa B. Preparação de éster de metila de ácido 2-cloro-1-metil-6-oxo-1.6-diidro-piridina-3-carboxílico:
A uma solução de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico (0,644 g, 3,71 mmol) em DMF (20 ml_) foi adicionado hidreto delítio (95%, 0,078 g, 9,28 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 40minutos sob N2. lodeto de metila (0,508 ml_, 1,16 g, 8,16 mmol) foi em se-guida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante mais 45 minutos.A mistura de reação foi saciada com 2 M de HCI até o pH ser 6-7. A misturade reação foi diluída com EtOAc e NaCI saturado e as camadas separadas.A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (1x). As camadas or-gânicas combinadas foram secadas (Na2S04) e concentradas sob pressãoreduzida para produzir um sólido amarelo cru. Análise de HPLC mostroudois produtos em uma relação de 4:1 que foram separados por cromatogra-fia de coluna flash (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1 a 10:1) para fornecer0,466 g (62%) do produto desejado puro como um sólido cristalino branco. Omenor produto foi também isolado como um sólido cristalino amarelo pálidoe identificado como o regioisômero éster de metila de ácido 2-cloro-6-metóxi-nicotínico.
Etapa C. Preparação de 5-bromo-2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:A uma solução de 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,100 g, 0,496 mmol) em DMF (5 ml_) foi adicionadoN-bromossucinimida (0,177 g, 0,992 mmol) e a mistura de reação foi agitadadurante 4 horas em temperatura ambiente sob N2. A mistura de reação foisaciada com bissulfito de sódio saturado e em seguida diluída com EtOAc eH20 e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraídacom EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido a-marelo em produção quantitativa.
Etapa D. Preparação de 2-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
A uma suspensão de 5-bromo-2-cloro-1-metif-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,400 g, 1,43 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(ll) (0,0587 g, 0,0713 mmol) em dio-xano (8 ml_) a 0 °C sob N2 foi adicionado dimetilzinco (0,713 ml_, 1,43 mmol,2 M de solução em tolueno). A mistura de reação foi imediatamente aqueci-da para 100 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e saciada com MeOH (0,800 mL). A mistura de reação foi diluída comEtOAc e lavada com 1 M de HCI. A camada aquosa foi novamente extraídacom EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comNaCI saturado, secadas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida pa-ra uma goma amarelo escuro. Purificação por cromatograíia de coluna flash(cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) forneceu 0,164 g (53%) do produto dese-jado puro como um sólido amarelo cristalino.
Etapa E: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
A uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzenamina (0,058 g, 0,31mmol) em THF (2 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado bis(trimetilsilil)amidade lítio (0,56 mL, 0,56 mmol, 1 M de solução em hexanos) em gotas. A mis-tura de reação foi agitada durante uma hora a -78 °C. 2-Cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1 ;6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,060 g, 0,28 mmol) foi em se-guida adicionado em gotas como uma solução em THF (1 mL) e a misturade reação foi agitada durante 25 minutos a -78 °C. A mistura de reação foisaciada pela adição de H20 e o pH foi ajustado com 0,1 M de HCI e em se-guida diluída com EtOAc e NaCI saturado e as camadas separadas. A ca-mada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (1x). As camadas de EtO-Ac combinadas foram secadas (Na2S04) e concentradas sob pressão redu-zida. Purificação por cromatografia de coluna flash (cloreto de metile-no/EtOAc, 20:1) forneceu 0,086 g (84%) do produto desejado puro como umsólido cristalino branco.
MS ESI (+) m/z 371, 373 (M+, Br padrão) detectado; 1H NMR(400 MHz, CDCI3) 5 9,57 (s, 1H), 7,79 (s, 1 H>, 7,32 (d, 1H), 7,18(d, 1H),6,58(t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 94</formula>
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma solução de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,060 g, 0,16 mmol) em THF(2mL) foi adicionado 0-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (0,042 ml, 0,41 mmol). Asolução foi resfriada para 0 °C e bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,81 ml, 0,81mmol, 1 M de solução em hexanos) foi adicionado em gotas. A mistura dereação foi aquecida para a temperatura ambiente. Após agitação durante 35minutos a mistura de reação foi saciada pela adição de NaHC03 saturado edividida entre EtOAc e NaCI saturado. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi secada (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida.
Purificação por cromatografia de coluna flash (cloreto de metileno/MeOH,20:1) forneceu 0,067 g (94%) do produto desejado puro como um sólido cris-talino não totalmente branco.Etapa B: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma solução de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (0,067 g, 0,150mmol) em etanol (2 ml_) foi adicionado 2 M de HCI aquoso (0,380 ml_, 0,760mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperaturaambiente. O pH da mistura de reação foi ajustado com 1 M de NaOH. A mis-tura de reação foi diluída com EtOAc e H20. A camada orgânica foi separa-da e lavada com NaCI saturado. As camadas aquosas combinadas foramnovamente extraídas com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadasforam secadas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para produzir0,060 g (94%) do produto desejado puro como um sólido cristalino não to-talmente branco. MS ESI (+) m/z 414, 416 (M+, Br padrão detectado); 1HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,80 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (d,1H), 6,59 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,15(s, 3H). .
Os seguintes compostos foram preparados empregando-se osmétodos como descrito nos Exemplos 13 e 14. Em alguns exemplos, tal co-mo Exemplo 14, uma Etapa de desproteção final pode ser requerida. Estasdesproteções podem ser realizadas por métodos da literatura padrão.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 95</formula>
2-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila
2-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de meti-la foi convertido em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila seguindo o procedimento descrito naEtapa E do Exemplo 13 empregando-se 2-fluoro-4-iodobenzenamina paraproduzir o produto desejado como um sólido cristalino branco.MS ESI (+) m/z 417 (M+1) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCI3)Ô 9,56 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 3,85 (s,3H), 3,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 96</formula>
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1.5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma solução de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,500 g, 1,20 mmol) em THF(60 ml_) foi adicionado 0-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (0,149 g, 1,44 mmol).
A solução foi resfriada para 0 °C e bis(trimetilsilil)amida de lítio (4,81 ml, 4,81mmol) (1 M de solução em hexanos) foi adicionado em gotas. A mistura dereação foi aquecida para a temperatura ambiente. Após agitação durante 10minutos a mistura de reação foi saciada pela adição de 1 M de HCI e divididaentre EtOAc e NaCI saturado. As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi secada (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para pro-duzir um sólido amarelo cru que foi usado sem purificação na próxima etapa.
Etapa B: Preparação de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamtda:
A uma solução de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridina-3-carboxamida cru (0,585 g, 1,20mmol) em etanol (10 ml_) foi adicionado 2 M de HCI aquoso (3 mL). A mistu-ra de reação foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente. O pHda mistura de reação foi ajustado para pH 7 com 1 M de NaOH. A mistura dereação foi diluída com EtOAc e H20. A camada orgânica foi separada e la-vada com NaCI saturado. As camadas aquosas combinadas foram nova-mente extraídas com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação porcromatografia de coluna flash de sílica gel (cloreto de metileno/MeOH, 15:1)forneceu 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (0,421 g; 76% durante duas etapas) comoum sólido amarelo pálido.
MS ESI (+) m/z 462 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CDCI3) 5 9,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,43 (t, 1H),4,04 (br s, 2H), 3,85 (br s, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MSESI (+) m/z 462 (M+1) padrão detectado.
Exemplo 16A
Preparação de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido 2-(2-fluoro-4-iodo-fenilaminoH ,5-dimetil-6-oxo-1.6-diidro-piridina-3-carboxílico:
A uma solução agitada de 2-f!uoro-4-iodoanilina (182 g, 0,77mol) em THF (5,25 L) a -45 °C sob Nitrogênio foi adicionado 1M de soluçãode bis(trimetilsilil)amida de lítio em hexanos (1260 g), durante 28 minutos em-43 a -41,6 °C. Após 1 hora, éster de metila de ácido 2-clo.ro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico (155 g, 0,72 mol) em THF (1,05 L) foi adi-cionado durante 43 minutos. A mistura foi mantida durante 1 hora 55 minutosa -46 °C, em seguida deixada aquecer para -13 °C e saciada com água (186ml_, 10,3 mol) durante 5 minutos, mantendo a temperatura entre -13 °C e -11°C. A mistura foi em seguida deixada aquecer para 0 °C durante 30 minutos.2M de HCI foi em seguida adicionado durante 1 hora até pH 7-8 ser alcan-çado (1855 ml_ adicionados). Após descansar durante a noite a mistura foideixada aquecer para a temperatura ambiente, e solução de cloreto de sódio(1 L, 15% peso/volume) foi adicionado. A camada (camada aquosa) foi des-cartada e a camada de THF foi concentrada por destilação para aproxima-damente 1,4 L. Iso-hexano (4,65 L) foi adicionado à mistura a aproximada-mente 52 °C durante 1 hora 15 minutos, e em seguida a mistura foi resfriadapara 20 °C durante 3 horas. Após 1 hora a 20 °C, a mistura foi resfriada para0 °C e mantida nesta temperatura durante a noite. A mistura de reação foiem seguida filtrada, e o sólido foi lavado com iso-hexano gelado (5 °C) (2 x1,25 L). O sólido foi secado em um forno a vácuo a 45 °C para fornecer ésterde metila de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico (248 g, 0,60 mol, 83% de produção). 1H NMR (D6-DMSO): □ 7,75 (d, 1H, J 1 Hz, ArH), 7,68 (dd, 1H, J 11, 2 Hz, ArH), 7,42 (d,1H, J 8,5 Hz, ArH), 6,62 (~t, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 3,69 (s, 3H, OCH3), 3,22 (s,3H, NCH3), 2,03 (s, 3H, ArCH3).
Etapa 2: Preparação de (2-vinilóxi-etóxi)-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxílico:
A uma solução agitada de éster de melila de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico (221 g, 0;53mol) e 0-(2-viniloxietil)-hidroxilamina (63 g, 0,61 mol) em THF (2.85L), sobNitrogênio, foi adicionado 1M de solução de bis(trimetilsililamida) de lítio emhexanos (1431 g), durante 55 minutos, mantendo a temperatura entre -14,7e -12,4 °C. Após 2 horas a -15 °C, água (165 mL 9,2 mol) foi adicionada àmistura, seguido por 2M de solução de HCI (1,98 L), que foi adicionado du-rante 20 minutos. A mistura foi em seguida deixada aquecer para 22 °C e afase aquosa de camada (2,25 L) foi separada e descartada. A fase orgânicafoi lavada com solução de cloreto de sódio (15% peso/peso, 1100 mL) e ovolume foi reduzido para aproximadamente 1,75 L por destilação de 2,25 Lde solvente em pressão ambiente. Iso-hexano (3,35 L) foi adicionado à mis-tura durante 2,5 horas com a temperatura mantida a aproximadamente 58°C. Após mais 1 hora nesta temperatura a mistura foi resfriada para 20 °C,mantida durante 1 hora e em seguida resfriada para 0 °C e mantida nestatemperatura durante a noite. Uma outra quantidade de iso-hexano (500 mL)foi adicionada e a mistura foi mantida durante 1 hora, em seguida mais iso-hexano (500 mL) foi adicionado. Após 45 minutos a 0 °C a suspensão foifiltrada e o sólido foi lavado com iso-hexano gelado (1,1 L) em seguida se-cado em forno a vácuo a 30 °C para fornecer (2-viniloxietóxi)-amida de ácido2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico(190 g, 0,39 mol, 74% de produção). 1H NMR (D6-DMSO): □ 7,63 (dd, 1H, J11, 2 Hz, ArH), 7,52 (s, 1H, ArH), 7,38 (d, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 6,55-6,46 (m,2H, ArH/OCH=CH2), 4,18 (dd, 1H, J 14, 2 Hz, OCH=CH2), 3,99 (dd, 1H, J 7,2 Hz, OCH=CH2), 3,90-3,88 (m, 2H, OCH2), 3,81-3,79 (m, 2H, OCH2), 3,25(s, 3H, NCH3), 2,02 (s, 3H, ArCH3).
Etapa 3: Preparação de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma solução agitada de (2-viniloxietóxi)-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico(170 g, 0,35 mol), sob Nitrogênio, em THF (850 ml_) foi adicionado 2M deHCI (318 ml_), durante 15 minutos a 17-22 °C. Após 1 hora a reação foi con-cluída (como indicado por HPLC) e uma solução de 2M de hidróxido de só-dio (318 ml_) foi adicionado, durante 10 minutos, mantendo a temperatura aaproximadamente 22 °C. O pH da mistura foi aproximadamente 8. A misturafoi em seguida dividida com MIBK (1,02 L) e a camada aquosa foi separadae descartada. O volume da solução orgânica foi em seguida reduzido pordestilação, em pressão ambiente e com uma temperatura de envoltório de85-95 °C. Após a remoção de 750 mL de solvente a taxa de destilação dimi-nuiu consideravelmente e a mistura foi resfriada para aproximadamente 22°C. Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida cristalina, (1 g, semente, preparadocomo descrito no Exemplo 16C) foi adicionado à mistura seguida por acetatode etila (170 mL). Após 5 minutos a mistura começou a cristalizar e iso-hexano (1,7 L) foi adicionado a 23-25 °C durante 50 minutos. A suspensãofoi mantida a 25 °C durante 80 minutos e em seguida filtrada. O sólido foilavado com iso-hexano (680 mL) em seguida secado em forno a vácuo a 30°C para fornecer o material título (147 g, 0,31 mol, 89% de produção). 1HNMR (De-DMSO): □ 7,63 (dd, 1H, J 11, 2 Hz, ArH), 7,55 (s, 1H, ArH), 7,38(d, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 6,52 (~t, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 4,91-4,35 (bs, 1H, OH),3,74 (~t, 2H, J 5 Hz, OCH2), 3,51 (~t, 2H, J 5 Hz, OCH2), 3,25 (s, 3H, NCH3),2,02 (s, 3H, ArCH3). MS (ESI) (+) m/z 484 (27%, [M + Na]+), 462 (100%, [M +H]+), 385 (8%), 100 (26%).
Etapa 4: Preparação de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma suspensão agitada do produto de Etapa 3 (123 g) em a-cetato de etila (2,0 L), a 50 °C, foi adicionada Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (4,9 g) (preparada como descrito na Etapa 5) e o material resi-dual foi lavado no vaso com acetato de etila (0,45 L). A mistura foi mantidanesta temperatura durante 64 horas. Análise de uma amostra indicou que omaterial foi principalmente Forma 2. Após mais 1 hora a temperatura da mis-tura foi aumentada para 60 °C, e após 6 horas nesta temperatura mais 3,25g de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (preparada como descrito no Exemplo16D) foi adicionado e lavado com acetato de etila (100 ml_). Agitação a 60 °Cfoi continuada por mais 16 horas, após cujo lempo a análise indicou que al-guma Forma 2 restou. O volume da mistura foi em seguida reduzido por des-tilação de solvente (780 ml_ removidos), em temperatura de batelada de 52°C e 400 mbar. Agitação a 60 °C foi em seguida continuada durante a noite ea mistura foi re-analizada, porém a análise indicou que alguma Forma 2 ain-da restou. Após mais 7 horas uma placa defletora extra foi colocada no rea-tor e a agitação foi continuada até o dia seguinte. Mais acetato de etila (0,5L) foi em seguida adicionado para auxiliar a eficiência da agitação^ a mistu-ra foi mantida por mais 2 horas a 60 °C. Uma amostra tirada neste ponto foidescoberta ser Forma 1. No total o tempo tornado para recuperação daForma 2 em Forma 1 foi de 143 horas. O material mantido durante a noite a50 °C, em seguida resfriado para 12 °C e filtrado. A massa filtrante foi lavadacom acetato de etila (400 mL) a 12 °C, em seguida secada em forno a vácuodurante um final de semana (68 horas) a 35 °C para fornecer Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (109 g).
Exemplo 16BPreparação de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
A uma mistura rapidamente agitada de (2-viniloxietóxi)-amida deácido 2-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico (4,2 g, 8,52 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 16A,Etapa 2) acima em acetato de etila (126,00 ml_) foi adicionado cloreto dehidrogênio (17,05 ml_, 17,0493 g, 17,05 mmol). Após 2 horas, menos do que1% do material de partida restou (por Análise de HPLC) e as fases foramdeixadas assentar. A fase aquosa de camada foi separada e descartada e afase orgânica foi lavada com cloreto de sódio (42 mL, 15% peso/vol, em se-guida 2 x 25 mL, 9% peso/vol). O volume foi em seguida reduzido por desti-lação do solvente (44 mL) em pressão atmosférica (temperatura de topo de65 °C ). A solução foi em seguida resfriada para 70 °C, e Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (40,3265 mg), feita de acordo com o Exemplo16A, Etapa 4, foi adicionada. A mistura foi agitada durante 20 horas a 70 °C.A temperatura foi reduzida para 24 °C durante 4 horas e 15 minutos, e emseguida reduzida para 1 °C durante 1 hora. A suspensão foi em seguida fil-trada, a massa foi lavada com acetato de etila resfriado (17 mL) e o sólido foisecado em um forno a vácuo a 45 °C, para fornecer 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida, Forma 1 (3,15 g, 76%).
Exemplo 16C
Preparação de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida. Forma 2
Uma mistura de (2-vinilóxi-etóxi)-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico (500 mg,915 umol) e cloreto de hidrogênio (1 mL) em tetraidrofurano (5 mL) foi agita-da durante a noite. Hidróxido de sódio (1M, 2,00 mL) foi em seguida adicio-nado, e após mais 10 minutos metil isobutil cetona (3 mL) e acetato de etila(3 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a solu-ção orgânica foi lavada com 50% de salmoura (4 mL), em seguida evapora-da (aproximadamente metade do material foi perdido por derramamento). Oresíduo foi absorvido em metil isobutil cetona (3 mL) e acetato de etila (1 ml_)e a mistura foi aquecida para refluxo. Em resfriamento para 50 °C a misturatornou-se turva e isoexano (5 mL) foi adicionado. Isto causou o sólido crista-lizar-se e a mistura foi resfriada para 20 °C, seguida por mais adição de iso-exano (5 mL). O sólido foi em seguida filtrado, lavado com isoexano (1 mL) esecado em um forno a vácuo a 40 °C, para fornecer o composto título, 140mg.
Exemplo 16D
Preparação de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-OXO-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
O produto final do Exemplo 16 (25 mg) foi colocado em um tubode reação Syn 10 (Radleys) juntamente com um agitador magnético, e o ma-terial foi dissolvido em Metanol pela adição de uma alíquota (1 mL) de meta-nol pré-aquecido para 50 °C com agitação. Mais 5 mg de metanol foram adi-cionados a um tubo de reação para assegurar que uma solução supersatu-rada foi produzida em resfriamento. Quando a maior parte do sólido dissol-veu-se, a solução resultante foi filtrada através de um filtro Pall 0,45 um PT-FE Acrodisc CR 13 em um segundo tubo a 50 °C no Syn 10. O tubo foi emseguida resfriado para 0 °C em uma taxa de 3 °C/minuto e mantido a 0 °Caté o material cristalizar-se. As amostras foram filtradas, secadas por suc-ção, em seguida em repouso em condições ambientes. Os sólidos foramcuidadosamente removidos do filtro de papel e examinados por XRPD.
Exemplo 16E
Difracão de Pó de Raio-X (PXRD)
Os padrões de difração de pó de raio-X de Forma 1 e Forma 2de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida foram determinados montando-se uma amostrado material cristalino em quantidades de wafer de cristal de silício único(SSC) Siemens e dispersão da amostra em uma camada fina com o auxíliode uma lâmina de microscópio. A amostra foi girada em 30 revoluções porminuto (para melhorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios-Xgerado por um tubo de foco fino longo de cobre operado a 40 kV e 40 mAcom um comprimento de onda de 1,5406 Angstroms empregando-se umdifractômetro de raio-x de pó Bruker D5000 (Bruker AXS, Banner Lane Co-ventry CV4 9GH). A fonte de raio-X colimada foi passada através de umaincisão de divergência variável automática estabelecida a V20 e a radiaçãorefletida direcionada através de uma incisão anti-dispersão de 2 mm e umaincisão detectora de 0,2 mm. A amostra foi exposta durante 1 segundo porincremento de 0,02 graus 2-teta (modo de varredura contínua) em uma faixade 2 graus a 40 graus 2-teta em modo teta-teta. O instrumento foi equipadocom uma registradora de cintilação como detector. O controle e captura dedados foi por meio de uma Estação de Trabalho Dell Optiplex 686 NT 4,00operando com o software Diffract+. Os dados foram coletados em uma faixa2-teta 2 - 40°, em incrementos de 2-teta 0,02° com 4s por incremento.
A pessoa experiente é ciente de que um padrão de difração depó de raio-X pode ser obtido, que tem um ou mais erros de medição depen-dendo das condições de medição (tal como equipamento, preparação daamostra ou máquina usada). Em particular, é geralmente conhecido que in-tensidades em um padrão de difração de pó de raio-X pode flutuar depen-dendo das condições de medição e preparação da amostra. Por exemplo, apessoa experiente realizará que a intensidade relativa de picos pode ser afe-tada por, por exemplo, grãos acima de 30 mícrons de tamanho e relações deaspecto não unitário, que pode afetar análise de amostras. A pessoa experi-ente perceberá também que a posição de reflexões pode ser afetada pelaaltura precisa na qual a amostra ajusta-se no difractômetro e a calibraçãozero do difractômetro. A planaridade da supefície de uma amostra podetambém ter um pequeno efeito. Portanto uma pessoa versada na técnicaapreciará que os dados de padrão de difração apresentados aqui não sejamconstruídos como absolutos (para maiores informações veja Jenkins, R &Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley &Sons, 1996). Portanto, deve ser entendido que a forma cristalina de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida não está limitada aos cristais que fornecem pa-drão de difração de pó de raio-Xs idêntico ao padrão de difração de pó deraio-Xs mostrado nas Figuras 10 a 13 e quaisquer cristais fornecendo pa-drão de difração de pó de raio-Xs substancialmente o mesmo daquele mos-trado nas Figuras 10 a 13 incluem-se no escopo da presente invenção. Apessoa versada na técnica de difração de pó de raio-X é capaz de diagnosti-car a identidade substancial de padrão de difração de pó de raio-Xs.
Exemplo 16F
Calorimetria de Varredura Diferencial
A análise Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) foi condu-zida em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida, Formas 1 e 2 empregando-se um MettlerDSC820e. As amostras de tipicamente menos do que 5 mg do material con-tido em uma panela de alumínio de 40 [iL equipada com uma tampa perfura-da foram aquecidas em uma faixa de temperatura de 25 °C a 325 °C emuma taxa de aquecimento constante 10 °C por minuto. Um gás de purgaempregando-se Nitrogênio foi usado em uma taxa de fluxo de 100 ml_ porminuto.
Os resultados indicaram que a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida mostra uma endoterma aguda, grande com uma temperaturade início de 169,7 °C devido a fusão (Figura 15), enquanto que a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida tem uma endoterma aguda grande com a tem-peratura de início de 154,3 °C devido a fusão (Figura 14). Seguindo a fusãoum evento exotérmico grande é observado devido à degradação. Será en-tendido que os valores de temperatura de início e/ou pico da DSC pode vari-ar ligeiramente de uma máquina para outra, um método para outro ou deuma amostra para outra, e então os valores cotados não devem ser constru-ídos como absolutos.
Exemplo 17<formula>formula see original document page 105</formula>
(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Etapa A: 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila foi convertido em (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida seguindo o procedimenlo descrito na Etapa Ade Exemplo 14.
Etapa B: A uma solução de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(1erc-butildimetilsililóxi)propóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (0,037 g, 0,0682 mmol) em THF (1,00 mL) foi adicionado 1 Mde HCI (0,682 mL, 0,682 mmol). A mistura de reação foi agitada durante umahora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc elavada com NaHC03 saturado (3x), NaCI saturado (1x), secada (Na2S04), econcentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de colunaflash (cloreto de metileno/metanol, 30:1) forneceu 0;020 (69%) do produtodesejado puro como um sólido amarelo. MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, pa-drão Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, 1H),7,24 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,40 (s,3H), 2,12 (s, 3H), 1,10 (d, 3H).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 105</formula>
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila
Etapa A. Preparação de 2-cloro-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:5-bromo-2-cloro-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato demetila foi convertido em 2-cloro-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila como descrito na Etapa D de Exemplo 13 empregando-se dietilzinco (1M em hexanos) para produzir o produto desejado como umsólido amarelo cristalino.
Etapa B._2-(4-bromo-2-fluotofenilamino)-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
2-cloro-5-etil-1-metil-6-oxo-1 6-diidropiridina-3-carboxilato de me-tila foi convertido em 2-(4-bromo-2-fluotofenilamino)-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila como descrito na Etapa E de Exemplo13. MS ESI (+) m/z 383, 385 (M+, padrão Br) detectado; 1H NMR (400 MHz,CDCI3) 8 9,59 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,59 (t, 1H),3,86 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,56 (q, 2H), 1:22 (i, 3H).
Exemplo 19 -
<formula>formula see original document page 106/formula>
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila foi acoplado e desprotegido como des-crito no Exemplo 14 para produzir o produto desejado como um sólido ama-relo. MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, padrão Br) detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-de) 5 11,51 (br s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (s, 1H),7,25 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 4,67 (br s, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,24 (s,3H), 2,43 (q, 2H), 1,14 (t, 3H).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 106/formula>2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-cliiclropiriclina-3-carboxilato de metila
A uma solução de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila em DMF foi adicionado N-clorossucinimida. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 25 minutos e em seguida saciada com bissulfito de sódio saturado.A mistura de reação foi diluída com H20 e dividida entre EtOAc/éter de dieti-la e NaCI saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatogra-fia de coluna flash (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) forneceu o produto de-sejado como um sólido branco. MS ESI (+) m/z 389, 391, 393 (M+, Cl, pa-drão Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9,88 (s, 1H), 8,13 (s, 1H),7,34 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 107</formula>
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila foi acoplado e desprotegido como des-crito no Exemplo 14 para produzir o produto desejado como um sólido ama-relo pálido. MS APCI (+) m/z 434, 436, 438 (M+, Cl, padrão Br) detectado; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,56 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H),7,57 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,68 (br s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,50 (m,2H), 3,28 (s, 3H).
Exemplo 22<formula>formula see original document page 108/formula>
5-ciano-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila
Etapa A: Preparação de 2-(2-fluoro-4-(metillio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-116-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
A uma solução de preparado de 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila e 2-íluoro-4-(metiltio)benzenamina emTHF (5 ml_) a -78 °C sob N2 foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 Mde solução em hexanos) em gotas. A mistura de reação foi agitada duranteuma hora a -78 °C. 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila foi em seguida adicionado em gotascomo uma solução em THF e a mistura de reação foi agitada durante umahora a -78 °C. A mistura de reação foi saciada pela adição de H20 e o pH foiajustado para pH 7 com NH4CI saturado e em seguida diluído com EtOAc. Acamada orgânica foi separada e lavada com NaCI saturado, secada(Na2S04), e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatogra-fia de coluna flash (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) forneceu o produto de-sejado.
Etapa B: Preparação de 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
A uma solução de 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila foi adicionada N-bromossucinimida. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 25 minutos e em seguida saciada com bissulfito de sódio saturado.
A mistura de reação foi diluída com H20 e dividida entre EtOAc/éter de dieti-Ia e NaCI saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatogra-fia de coluna flash (cloreto de métileno/EtOAc, 15:1) forneceu 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato demetila.
Etapa C: 5-ciano-2-(2-f luoro-4-(metiltio)fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
Uma mistura de 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,020 g, 0,050 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (0,046 g, 0,050 mmol), 1,1'-bis(diíenilfosfina)-ferroceno (0,055 g, 0,100 mmol) e Zn(CN)2 (0,006 g, 0,055mmol) foi aquecida a 120 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluídacom EtOAc e H20 e as camadas separadas. A camada de EtOAc foi lavadacom NH4CI saturado e NaCI saturado, secada (Na2S04) e concentrada sobpressão reduzida para uma goma amarelo escuro. Purificação por cromato-grafia de coluna flash (cloreto de metileno/EtOAc, 10:1) forneceu 0,005 g(29%) do produto desejado puro como um sólido amarelo. MS APCI (-) m/z346 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 10,84 (s, 1H), 8,39 (s,1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Os seguintes compostos foram preparados pelos procedimentoscomo previamente descritos nos Exemplos acima a menos que de outro mo-do indicado.
Exemplo 23-A
<formula>formula see original document page 109</formula>
(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico:
Ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico foi preparadoa partir de ácido dicloro-nicotínico (3,00 g, 15,6 mmol, Aldrich) de acordocom o procedimento descrito na Patente dos Estados Unidos ng 3.682.932(1972) para produzir 1,31 g (48%) do produto desejado.
Etapa B: Preparação de 2-cloro-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxilatode metila:
A uma solução de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico (0,644 g, 3,71 mmol) em DMF (20 ml_) foi adicionado hidreto delítio (95%, 0,078 g, 9,28 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 40minutos sob N2. lodeto de metila (0,508 ml_, 1,16 g, 8,16 mmol) foi em se-guida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante mais 45 minutos.
A mistura de reação foi saciada com 2 M de HCI até o pH ser 6-7. A misturade reação foi diluída com EtOAc e NaCI saturado e as camadas foram sepa-radas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas (Na2S04) e concentradas sob pressão re-duzida para produzir um sólido amarelo cru. Análise de HPLC mostrou doisprodutos em uma relação de 4:1 que foram separados por cromatografia decoluna flash (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1 para 10:1) para fornecer 0,466g (62%) do produto desejado puro como um sólido cristalino branco. O me-nor produto foi também isolado como um sólido cristalino amarelo pálido eidentificado como o regioisômero 2-cloro-6-metoxinicotinato de metila.
Etapa C: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
A uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,192 g, 1,01 mmol)em THF (5 ml_) a -78 °C sob N2 foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio(1,50 mL, 1,50 mmol, 1 M de solução em hexanos) em gotas. A mistura dereação foi agitada durante uma hora a -78 °C. 2-Cloro-l-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,202 g, 1,00 mmol) foi em seguidaadicionado em gotas como uma solução em THF (5 mL) e a mistura de rea-ção foi agitada durante uma hora a -78 °C. A mistura de reação foi saciadapela adição de H20 e o pH foi ajustado para pH 7 com NH4CI saturado e emseguida diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada comNaCI saturado, secada (Na2S04), e concentrada sob pressão reduzida. Puri-ficação por cromatografia de coluna flash (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1)forneceu 0,232 g (65%) do produto desejado puro como um sólido cristalinobranco.
Etapa D: Preparação de (S)-2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamicla:
A uma solução de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,050 g, 0,14 mmol) e (S)-0-(2-(tert-butildimetilsililóxi)propil)hidroxilamina (0,072 g, 0,35 mmol) em THF(1,50 ml_) a 0 °C foi lentamente adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,70ml, 0,70 mmol). Após adição, a mistura de reação foi agitada durante 1 horaem temperatura ambiente e em seguida saciada com NaHC03 saturado. Amistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaCI saturado. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04), filtradas e concen-tradas sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom cru que foi u-sado sem outra purificação na próxima etapa.
Etapa E: Preparação de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma solução de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida(0,074 g, 0,14 mmol) em THF (1,50 ml_) foi adicionado 1 M de HCI aquoso(1,4 ml, 1,4 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas em temperaturaambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03saturado aquoso (3x) e NaCI saturado aquoso. A camada orgânica foi seca-da (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir umsólido branco cru. Purificação do produto cru por trituração com Et20 e iso-lamento do sólido resultante forneceu (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (0,030 g; 52% durante duas etapas) como um sólido branco. MS ESI (+) m/z 414, 416(M+) Br padrão detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,65 (d, 1H), 7,42(dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H),3,58 (dd, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).
Exemplo 23-B<formula>formula see original document page 112</formula>
2-(24luoro-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-116-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 388 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CDCI3) ô 10,8 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,26 (d, 1H),5,59 (br s, 2H), 3,24 (s, 3H).
Exemplo 23-C
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-etóxi-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 432 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,DMSO-de) Ô 11,4 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43(d, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Exemplo 23-D
<formula>formula see original document page 112</formula>
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 448 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) ô 7,66 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,28 (d, 1H),3,85 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,36 (s, 3H).
Exemplo 23-E<formula>formula see original document page 113/formula>
(S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 462 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) 5 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,28 (d, 1H),3,85 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).
Exemplo 23-F
<formula>formula see original document page 113/formula>
N-etóxi-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 352 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, CD3OD) ô 7,64 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,21(d, 1H), 3,85 (q, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
Exemplo 23-G
<formula>formula see original document page 113/formula>
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 368 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CDCI3) ô 10,28 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,00 (m, 1 H), 6,96 (m, 1H),6,79 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,22 (s,3H), 2,48 (s, 3H).
Exemplo 23-H<formula>formula see original document page 114</formula>
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 382 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) Ô 7,64 (d, 1H), 7,12 (d 1H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,21 (d, 1H),4,01 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,47 (s,3H), 1,10 (d, 3H).
Exemplo 23-H1
<formula>formula see original document page 114</formula>
2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 23-H2
<formula>formula see original document page 114</formula>
(S)-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 23-K
<formula>formula see original document page 114</formula>
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 464, 466 (M+, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, DMSO-de) ô 11,59 (br s, 1H), 10,06 (br s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64(d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6:21 (d, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,78 (t, 2H),3,52 (m, 2H), 3,13 (s, 3H).
Exemplo 23-L
<formula>formula see original document page 115/formula>
(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidioxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 478, 480 (M+, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, DMSO-de) ô 11,59 (s, 1H), 9;99 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H),7,54 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,21 (d, 1H). 4,73 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,58 (m,2H), 3,14 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
Exemplo 23-M
<formula>formula see original document page 115/formula>
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1-metil-6-oxo-116-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 23-N
<formula>formula see original document page 115/formula>
(S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 476 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CDCI3) 5 9,79 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,44 (t, 1H),4,15 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,28 (s: 3H), 2,14 (s, 3H), 1,14 (d,3H).Exemplo 23-0
<formula>formula see original document page 116</formula>
(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85 (dd,1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
Exemplo 23-P
<formula>formula see original document page 116</formula>
(S)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (dd,1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
Exemplo 23-Q
<formula>formula see original document page 116</formula>
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida
Os seguintes compostos foram preparados pelos procedimentoscomo previamente descrito nos Exemplos acima.
Exemplo 24-A<formula>formula see original document page 117</formula>
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-B
<formula>formula see original document page 117</formula>
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-C
<formula>formula see original document page 117</formula>
N-etóxi-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimelil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-D
<formula>formula see original document page 117</formula>
N-e1óxi-2-(2-fluoro-4-(metillio)fenilamino)-1,5-dimelil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 366 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-de) S 11,38 (br s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (dd,1H), 6,99 (dd, 1H), 6,73 (t, 1H), 3,76 (q, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01(s, 3H), 1,12 (t, 3H).
Exemplo 24-E
<formula>formula see original document page 118/formula>
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-116-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 382 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-de) S 11,48 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (dd,1H), 6,99 (m, 1H), 6,73 (t, 1H), 4,68 (br s, 1H), 3,76 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,19(s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
Exemplo 24-F
<formula>formula see original document page 118/formula>
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 396 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-de) 5 11,48 (br s, 1H), 9,68 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (dd,1H), 6,99 (dd, 1H), 6,73 (t, 1H), 4,73 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (d, 2H), 3,20(s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
Exemplo 24-G<formula>formula see original document page 119</formula>
2-(4-bromo-2-clorofenilaminoVN-(2-hidroxietóxi)-1.5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-H
<formula>formula see original document page 119</formula>
(S)-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-I
<formula>formula see original document page 119</formula>
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 478, 480 (M+, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) Ô 7,79 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H),3,89 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Exemplo 24-J
<formula>formula see original document page 119</formula>(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-K
<formula>formula see original document page 120/formula>
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1.5-dimetil-6-oxo-116-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-L
<formula>formula see original document page 120/formula>
5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-116-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) Ô 11,56 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64(dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,72 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,49 (m, 2H),3,28 (s, 3H).
Exemplo 24-M
<formula>formula see original document page 120/formula>
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-N<formula>formula see original document page 121</formula>
4-(2-doro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 477, 479 (M-1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,77 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,01 (t, 2H),3,81 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 24-0
<formula>formula see original document page 121</formula>
(S)-4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1.5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 491, 493 (M-1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,77 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,00 (m, 1H),3,87 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
Exemplo 24-P
<formula>formula see original document page 121</formula>
4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 429, 431, 433 (M-1, Br, padrão Cl) detectado; -1H NMR (400 MHz, CD3OD) õ 7,62 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,02(t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 1,73 (s, 3H).Exemplo 24-Q
<formula>formula see original document page 122/formula>
(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
Compostos adicionais da presente invenção incluem compostos de Fórmulas gerais Ia, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVí, e IVg como mostrado nasseguintes Tabelas 1-8
<formula>formula see original document page 122/formula>
Tabela 1
<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>
<formula>formula see original document page 135</formula>
Tabela 6
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>Me
Cl H
Me
<table>table see original document page 140</column></row><table>
Exemplos adicionais da invenção incluem os seguintes, que po-dem ser feitos pelos métodos descritos acima, a menos que de outro modoindicado.
Exemplo 25-A
<formula>formula see original document page 140</formula>
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 321 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,09 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),1,70 (s, 3H).
Exemplo 25-B
5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 385 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,14 (td, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (t, 2H),2,49 (s, 3H).
Exemplo 25-C
<formula>formula see original document page 141</formula>
(S)-5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 399 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,14 (td, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,81 (m,1H), 3,80 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,18 (d, 3H).
Exemplo 25-D
<formula>formula see original document page 141</formula>
5-Cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 401, 403 (M-1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,06 (m, 3H), 3,94 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (t, 2H),2,49 (s, 3H).
Exemplo 25-E
<formula>formula see original document page 142</formula>
(S)-5-Cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 415, 417 (M:1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 5 7,06 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),3,69 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
Exemplo 25-F
<formula>formula see original document page 142</formula>
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1 5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 379 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,09 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (t, 2H),3,43 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,71 (s, 3H).
Exemplo 25-G
<formula>formula see original document page 142</formula>
(S)-N-(2,3-Diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1l5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,10 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (m,1H), 3,51 (m, 3H), 3,37 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
Exemplo 25-H
<formula>formula see original document page 143</formula>
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 353, 355 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,38 (dd, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,80 (t, 1H), 3,82 (s, 3H),1,72 (s, 3H).
Exemplo 25-I
<formula>formula see original document page 143</formula>
(R)-4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-diidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 443, 445 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,39 (dd, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,03 (m, 1H),3,89 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 1,77 (s, 3H).
Exemplo 25-J
<formula>formula see original document page 143</formula>
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 441, 443 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7.38 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,81 (s, 3H),3,38 (s, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
Exemplo 25-K<formula>formula see original document page 144</formula>
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiriclazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 401 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz, DM-SO-d6) õ 9,75 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),6,63 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,63 (s, 3H).
Exemplo 25-L
<formula>formula see original document page 144</formula>
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 417, 419 (M-1, padrão Br) detectado; 1H NMR(400 MHz, CDCI3) õ 9,66 (br. s, 1H), 9,30 (br. s, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,97 (td,1H), 4,11 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (t, 1H).
Exemplo 25-M
<formula>formula see original document page 144</formula>
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 415 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,87 (s, 3H),1,74 (s,3H).
Exemplo 25-N<formula>formula see original document page 145</formula>
N-(Ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 455 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,18 (d,2H), 1,75 (s, 3H), 1,06 (m, 1H), 0,51 (dd, 2H), 0,27 (dd, 2H).
Exemplo 25-0
<formula>formula see original document page 145</formula>
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 459 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (t, 2H),3,43 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 25-P
<formula>formula see original document page 145</formula>
5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 465 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,95 (td, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H),3,78 (t, 2H).
Exemplo 25-Q<formula>formula see original document page 146</formula>
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 445 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H),3,46 (t, 2H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 25-R
<formula>formula see original document page 146</formula>
N-(2.3-Diidroxipropin-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (m,1H), 3,52 (m, 3H), 3,36 (dd, 1H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 25-S
<formula>formula see original document page 146</formula>
5-Cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 481, 483 (M-1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,53 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,97 (t, 2H),3,81 (s, 3H), 3,74 (t, 2H).
Exemplo 25-T(S)-5-Cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 495, 496 (M-1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,53 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,99 (m, 1H),3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H), 1,17 (d, 3H).
Exemplo 25-U
<formula>formula see original document page 147</formula>
5-Cloro-4-(2-fluoro-4H'odofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 421, 423 (M-1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CDCI3/CD3OD) 6 7,56 (td, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,87 (s,3H).
Exemplo 25-V
<formula>formula see original document page 147</formula>
5-Cloro-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 497, 499 (M+1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,53 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,84 (s, 3H),3,80 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H).
Exemplo 25-W<formula>formula see original document page 148</formula>
(S)-N-(2,3-Diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (m, 1H),3,52 (m, 3H), 3,36 (dd, 1H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 25-X
<formula>formula see original document page 148</formula>
(S)-5-Cloro-N-(2.3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridazina-3-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 497, 499 (M+1, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) õ 7,52 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,84 (s, 3H),3,80 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,37 (dd, 1H).
Exemplo 25-Y
<formula>formula see original document page 148</formula>
2-f2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 308 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-de) 5 11.38 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,45 (br s, 1H),7,25 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,48 (s,3H).Exemplo 25-Z
<formula>formula see original document page 149</formula>
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
Etapa A: Preparação de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxílico:
Uma mistura de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (15,00 g,71,43 mmol, Lancaster Synthesis) e 2 N de NaOH (178,6 ml, 357,2 mmol) foiagitada ao refluxo durante 2 horas e em seguida em temperatura ambientedurante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e acidifiçadacom 12 N de HCI (32,74 ml, 392,9 mmol). A mistura foi resfriada durante 30minutos em um banho de gelo, o sólido filtrado e lavado com H20. O sólidoisolado foi suspenso em EtOH quente, filtrado e em seguida lavado com E-tOH quente. Os sólidosforam coletados e secados sob vácuo durante a noitepara produzir o produto desejado (6,4 g, 47%) como um sólido bege.
Etapa B: Preparação de 2-cloro-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
A uma solução de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico (6,37 g, 33,26 mmol) em DMF (250 ml_) a 0 °C foi adicionadoLiH (95%, 0,661 g, 83,14 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 45minutos, e em seguida iodometano (4,56 mL, 73,16 mmol) foi adicionado . Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas eem seguida saciada com 2 M de HCI até o pH da mistura de reação ficar 6-7.A mistura de reação foi diluída com EtOAc e NaCI saturado e as camadasseparadas . A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (1x). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04) e concentradassob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo cru . Análise de HPLCmostrou dois produtos em uma relação de 5:1, que foram separados porcromatografia de coluna flash (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) para forne-cer o produto desejado (5,40 g, 74%) como um sólido amarelo pálido. O pro-duto menor foi também isolado como um sólido cristalino amarelo pálido eidentificado como o regioisômero 2-cloro-5-fluoro-6-metoxinicotinato de metila.
Etapa C: Preparação de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila:
A uma solução de 2-fluoro-4-(metiltio)anilina (0,236 g, 1,50mmol) em THF (10 ml_) a -78 °C sob N2 foi adicionado bis(trimetilsilil)amidade lítio (3,42 ml, 3,42 mmol, solução de 1 M em hexanos) em gotas. A mistu-ra de reação foi agitada durante uma hora a -78 °C após a adição estarcompleta. 2-cloro-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato demetila (0,300 g, 1,37 mmol) foi então adicionado em gotas como uma solu-ção em THF (5 ml_) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. A reação foi saciada pela adição de 1 M de HCI até o pH da misturade reação ficar 5, e em seguida diluída com EtOAc e NaCI saturado. A ca-mada orgânica foi separada, secada (Na2S04), e concentrada sob pressãoreduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (cloreto de metile-no/EtOAc, 15:1) forneceu o produto desejado puro (0,359 g, 75%) como umsólido branco.
Etapa D: Preparação de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-116-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma mistura de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,100 g, 0,294 mmol) e0-(2-(vinilóxi)etil)hidroxilamina (0,045 ml, 0,441 mmol) em THF (2 ml_) a 0 °Cfoi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,18 ml, 1,18 mmol, solução de 1M em hexanos) em gotas. A mistura de reação foi agitada durante 20 minu-tos, saciada com 1 M de HCI, e em seguida dividida entre EtOAc e NaCI sa-turado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi novamenteextraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir umsólido amarelo cru que foi usado sem purificação na etapa seguinte.Etapa E: Preparação de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida:
A uma solução de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(vinilóxi)etóxi)-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (0,121 g,0,294 mmol) em EtOH (3 ml_) foi adicionado 2 M de HCI (0,75 ml_). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O pH damistura de reação foi ajustada para pH 7 com 1 M de NaOH. A mistura dereação foi diluída com EtOAc e H20. A camada orgânica foi separada e la-vada com NaCI saturado. As camadas aquosas combinadas foram nova-mente extraídas com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação porcromatografia de coluna flash de sílica gel (cloreto de metileno/MeOH, 15:1)forneceu 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-OXO-1,6-diidropiridina-3-carboxamida (0,079 g; 70% por duas etapas) comoum sólido branco. MS ESI (+) m/z 386 (M+1) padrão detectado; 1H NMR(400 MHz, DMSO-de) ô 11,54 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23(dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,51 (q, 2H),3,25 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Exemplo 25-AA
<formula>formula see original document page 151</formula>
5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1.6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 402, 404 (M+, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, DMSO-de) ô 11,59 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,23(dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,93 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,51 (m, 2H),3,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Exemplo 25-BB<formula>formula see original document page 152</formula>
(SV54luoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 400 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-de) S 11,54 (br s, 1H), 9,61 (br s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,22 (dd,1H), 6,99 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,25(s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,01 (d, 3H).
Exemplo 25-CC
<formula>formula see original document page 152</formula>
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 416, 418 (M+, padrão Cl) detectado; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) ô 11,59 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,23(dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,94 (t, 1H), 4,71 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,54 (d, 2H),3,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
Exemplo 25-DD
<formula>formula see original document page 152</formula>
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
MS ESI (+) m/z 338 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,CDCI3) 5 10,33 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (dd,1H), 6,75 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Exemplo 25-FF
<formula>formula see original document page 153</formula>
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,DMSO-de) ô 10,75 (s, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (m,2H), 6,54 (t, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Exemplo 25-HH
<formula>formula see original document page 153</formula>
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-115-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
MS ESI (+) m/z 460 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,DMSO-de) ô 10,34 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,38 (dd,1H), 6,50 (t, 1H), 4,41 (t, 1H), 3,17 (s, 5H), 2,01 (s, 3H), 1,55 (s, 2H).
Exemplo 25-JJ
<formula>formula see original document page 153</formula>
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 460 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-de) Ô 11,54 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (dd,1H), 7,38 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 0,99(d, 3H).
Exemplo 25-KK
<formula>formula see original document page 154</formula>
(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 492 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400MHz, CD3OD) S 7,79 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,87(m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,10 (d, 3H).
Exemplo 25-LL
<formula>formula see original document page 154</formula>
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilaminoVN-(2-hidroxietóxiV1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 466 (M+1) padrão detectado; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 5 11,53 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H),7,37 (dd, 1H), 6,61 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,49 (q, 2H), 3,30 (s,3H).
Exemplo 25-MM
<formula>formula see original document page 154</formula>
(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida

Claims (50)

1. Composto, incluindo tautômeros, metabólitos, enantiómerosresolvidos, diastereômeros, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, o referido composto tendo a Fórmula I <formula>formula see original document page 155</formula> em que :R1 é Cl ou F;R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH20-, HO-CH2C(Me)20-, (S)-MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-CH20-,HOCH2CH2-, <formula>formula see original document page 155</formula> R7 é ciclopropil-CH2- ou C1-C4 alquila, em que a referida alquila éopcionalmente substituída com um ou mais F;R8 é Br, I ou SMe; eR9 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, F ou Cl.
2. Composto, incluindo tautômeros, metabólitos, enantiómerosresolvidos, diastereômeros, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, o referido composto tendo a Fórmula IA: <formula>formula see original document page 155</formula> em que:R1 é Cl ou F;R3 é H, Me, OH, MeO, EtO, HOCH2CH20, MeOCH2CH20, HO-<formula>formula see original document page 156</formula>R7 é ciclopropil-CH2- ou C1-C4 alquila, em que a referida alquila éopcionalmente substituída com um ou mais F;R8 é Br, I ou SMe; eR9 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, F ou Cl.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que R7é ciclopropil-CH2- ou Me.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que R9é CH3, F ou Cl.
5. Composto tendo a Fórmula II:<formula>formula see original document page 156</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste , em que:R3 é H, MeO, HOCH2CH20, MeOCH2CH20, HOCH2CH2CH2,<formula>formula see original document page 156</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que o composto é selecionado de :- 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;N-(ciclopropilmetóxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metóxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida; (S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4- (2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-5- íluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil--6-0x0-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida; e(S)-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
7. Composto tendo a Fórmula III: <formula>formula see original document page 157</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:R1éClouF; <formula>formula see original document page 157</formula><formula>formula see original document page 158</formula>R9 é CH3l F, Cl ou Br.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, selecionado de:- 5-bromo-4-(4-bromo-2-tluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(R)-N-(2,3-diidroxipropóxi)-4-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;N-(ciclopropilmetóxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(S)-4-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(S)-4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 4-(4-bromo-2-íluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(R)-4-(4-bromo-2-fluoroíenilamino)-N-(2,3-diidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1 ^-diidropiridazina-S-carboxamida;- 4-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;N-(ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;- 5-f luoro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-4- (2-íluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo--1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-5- cloro-4-(2-f luoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;-5-cloro-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida;(S)-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida; e(S)-5-cloro-N-(2,3-diidroxipropil)-4-(2-íluoro-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 7 ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em que o composto é selecionado de :-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida; e(S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida.
10. Composto, incluindo tautômeros, metabólitos, enantiômerosresolvidos, diastereômeros, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, o referido composto tendo a fórmula IV:<formula>formula see original document page 160</formula>em que:R1 é Cl ou F;R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH20-, HO-CH2C(Me)20-, (S)-MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,<formula>formula see original document page 160</formula>R7 é metila ou etila, em que a referida metila e etila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais F;R8 é Br, I ou SMe; eR9 é H, C1-C4 alquila, Cl ou CN, em que a referida alquila é op-cionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente sele-cionados de F ou CN, contanto que quandoa) R1 é F, R8 é Br, R9 é H, e R7 é ou Me ou Et, então R3 não po-de ser HOCH2CH20;b) R1 é F, R8 é I, R9 é H, e R3 é MeO, então R7 não pode ser Me;c) R1 é F, R8 é Me, R9 é H, e R3 é HOCH2CH20, então R7 nãopode ser Me; ed) R1 é F, R8 é Br, R9 é H, e R3 é ciclopropil-CH20, então R7 nãopode ser Me.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R9 é H,Me, Et, Cl ou CN.
12. Composto tendo a Fórmula V: <formula>formula see original document page 161</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:R3 é HOCH2CH20 ou (S)-MeCH(OH)CH20; eR9 é H, CH3, Fou Cl,contanto que quando R1 for F, R8 seja SMe, R9 seja Cl, e R7 sejaMe, então R3 não pode ser HOCH2CH20.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto é selecionado de :-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)tenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;(S)-2-(2-íluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida; e(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
14. Composto tendo a Fórmula VI:<formula>formula see original document page 162</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:R1 é Cl ou F;R3 é H, HOCH2CH20 ou (S)-MeCH(OH)CH20; eR9 é H, Me, Fou Cl.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R1 é F,R3 é HOCH2CH20-, e R9 é Metila, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o refe-rido composto é :- 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1 -metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;- 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;- 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;(S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;(S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;- 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;- 5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1,5-dimetil--6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida; ou(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o com-posto é selecionado de :-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida; e(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxipropóxi)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o com-posto é 2-(2-fluoro-4-iodoíenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
19. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI <formula>formula see original document page 163</formula> substancialmente na forma de 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
20. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI de acordocom a reivindicação 19, caracterizada por um padrão de difração de raio-Xtendo picos de caracterização em torno de 9,5 e 12,6 na escala 20.
21. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI de acordocom a reivindicação 19, caracterizada por um padrão de difração de raio-Xtendo picos de caracterização em torno de 9,5, 12,6, 14,7 e 19,6 na escalade 20.
22. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI, de acordocom a reivindicação 19, caracterizada por um padrão de difração de raio-X,substancialmente como mostrado na Figura 10.
23. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI<formula>formula see original document page 164</formula>substancialmente na forma de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
24. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI, de acordocom a reivindicação 23, caracterizada por um padrão de difração de raio-Xtendo picos de caracterização em torno de 9,2 e 13,0 na escala de 20.
25. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI, de acordocom a reivindicação 23, caracterizada por um padrão de difração de raio-Xtendo picos de caracterização em torno de 9,2, 13,0, 18,3, 21,0 e 21,7 naescala de 29.
26. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI , de acordocom a reivindicação 23, caracterizada por um padrão de difração de raio-Xsubstancialmente como mostrado na Figura 11.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26 para uso como um medicamento.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26 para uso como um medicamento para o tratamento de um distúrbio hi-perproliferativo ou uma condição inflamatória.
29. Uso de composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 26 na fabricação de um medicamento para o tratamento de umdistúrbio hiperproliferativo ou uma condição inflamatória.
30. Método de produzir um efeito inibidor de MEK em um animalde sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamentoque compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz decomposo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
31. Composição farmacêutica compreendendo composto de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 em associação com umportador farmaceuticamente aceitável.
32. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 2, o referido método compreendendo:reagir um composto de Fórmula 100 ou 101 <formula>formula see original document page 165</formula> com R3NH2 ou na presença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 écomo definido na reivindicação 2 ou (ii) uma base de amida quando R3 écomo definido na reivindicação 2 com a exceção de que R3 não é H ou Me,para fornecer o referido composto de reivindicação 2.
33. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 10, o referido método compreendendo:reagir um composto de Fórmula 108 ou 109 <formula>formula see original document page 165</formula> com R3NH2, em que R3 é como definido na reivindicação 10, ou na presençade (i) um reagente de acoplamento ou (ii) uma base de amida quando R3 écomo definido na reivindicação 10 com a exceção de que R3 não é H ou Me.
34. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 14, o referido método compreendendo:(a) brominar composto tendo a Fórmula 105 <formula>formula see original document page 165</formula> onde R é alquila, para fornecer o composto 106<formula>formula see original document page 166</formula>(b) reagir o composto 106 com Zn(Me)2 na presença de um cata-lisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base,para fornecer o composto 107<formula>formula see original document page 166</formula>(c) reagir o composto 107 com uma anilina tendo a fórmulana presença de um catalisador de paládio, um ligando de fosfina, e uma ba-se de amida, para fornecer o composto 108<formula>formula see original document page 166</formula>(d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condições básicas para fornecer o composto 109<formula>formula see original document page 166</formula>(e) reagir ou o composto 108 ou Composto 109 com R3NH2 ouna presença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 é como definidona reivindicação 14 ou (ii) uma base de amida quando R3 é como definido nareivindicação 14 com a exceção de que R3 não é H, para fornecer o referidocomposto de reivindicação 14.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que Compos-to 105 é preparado pelo método compreendendo :(a) reagir o composto 103 <formula>formula see original document page 167</formula> com hidróxido de sódio aquoso para fornecer o composto 104 <formula>formula see original document page 167</formula> (b) reagir o composto 104 com RX, em que R é Me e X é umhaleto, na presença de uma base para fornecer o composto 105.
36. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 5, o referido método compreendendo:(a) reagir uma hidrazina tendo a fórmula Me-NH-NH2 com:(i) 2-oxomalonato de dietila, seguido por tratamento com um re-agente de acilação que libera um grupo acila tendo a fórmula C(=0)CH2R9,em que R9 é como definido na reivindicação 5, ou(ii) um reagente de acilação que libera um grupo acila tendo afórmula C(=0)CH2R9, em que R9 é como definido na reivindicação 5, segui-do por tratamento com cetomalonato de dietila , para fornecer o composto 97 <formula>formula see original document page 167</formula>(b) tratar o Composto 97 com uma base de amida em uma tem-peratura abaixo -40 °C, seguido por tratamento com HCI concentrado, parafornecer um Composto de fórmula 98<formula>formula see original document page 168</formula>(c) clorar o Composto 98 para fornecer o composto 99<formula>formula see original document page 168</formula>(d) reagir o composto 99 com uma anilina tendo a fórmula<formula>formula see original document page 168</formula>na presença de um catalisador de paládio, um ligando, e uma base de ami-da, para fornecer o composto 100<formula>formula see original document page 168</formula>(e) reagir um composto de Fórmula 100 com R3NH2 ou na pre-sença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 é como definido na rei-vindicação 5 ou (ii) uma base de amida quando R3 é como definido na rei-vindicação 5 com a exceção de que R3 não é H, para fornecer o referidocomposto de reivindicação 5.
37. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 5, em que R9 é H, Me, ou Cl, o referido método compreendendo:(a) reagir uma hidrazina tendo a fórmula Me-NH-NH2 com:(i) 2-oxomalonato de dietila, seguido por tratamento com um re-agente de acilação que libera um grupo acila tendo a fórmula C(=0)CH2R9,em que R9 é H, Me, ou Cl; ou(ii) um reagente de acilação que libera um grupo acila tendo afórmula C(=0)CH2R9, em que R9 é H, Me, ou Cl, seguido por tratamento comdietil cetomalonato, para fornecer o composto 97 <formula>formula see original document page 169</formula> (b) tratar o Composto 97 com uma base de amida em uma tem-peratura abaixo -40 °C para fornecer um Composto de Fórmula 98 <formula>formula see original document page 169</formula> (c) clorar o Composto 98 para fornecer o composto 99 <formula>formula see original document page 169</formula> (d) reagir o composto 99 com uma anilina tendo a fórmulana presença de uma base de amida, para fornecer o composto 101 <formula>formula see original document page 169</formula> (e) reagir o composto 101 com R NH2 ou na presença de (i) umreagente de acoplamento quando R3 é como definido na reivindicação 5 ou(ii) uma base de amida quando R3 é como definido na reivindicação 5 com aexceção de que R3 não é H, para fornecer o referido composto de reivindicação 5.
38. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 12, em que R9 é Me, o referido método compreendendo:(a) brominar composto tendo a Fórmula 105onde R é alquila, para fornecer o composto 106(b) reagir o composto 106 com Zn(Me)2 na presença de um cata-lisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base,para fornecer o composto 107(c) reagir o composto 107 com uma anilina tendo a fórmula<formula>formula see original document page 170</formula>na presença de uma base de amida, para fornecer o composto 108<formula>formula see original document page 170</formula>(d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condições bá-sicas para fornecer o composto 109<formula>formula see original document page 171</formula>(e) reagir ou o composto 108 ou Composto 109 com R3NH2, emque R3 é como definido na reivindicação 12, na presença de um reagente deacoplamento ou uma base de amida, para fornecer o referido composto dereivindicação 12.
39. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 12, em que R9 é Cl, o referido método compreendendo:(a) reagir um composto de Fórmula 112<formula>formula see original document page 171</formula>com uma anilina tendo a fórmula<formula>formula see original document page 171</formula>na presença de uma base de amida para fornecer o composto 117<formula>formula see original document page 171</formula>(b) clorar o Composto 117 para fornecer o composto 118<formula>formula see original document page 172</formula> (c) opcionalmente hidrolisar o composto 118 para fornecer ocomposto 118A<formula>formula see original document page 172</formula> (d) reagir ou o composto 118 ou 118A com (S)-MeCH(OH)CH2ONH2 ou HOCH2CH2ONH2 na presença de um reagente deacoplamento ou uma base de amida, para fornecer o referido composto dereivindicação 12.
40. Método de preparar um composto de acordo com a reivindi-cação 12, em que R9 é H ou F, o referido método compreendendo:(a) treating um Composto de Fórmula 140<formula>formula see original document page 172</formula> em que R é H ou F, com NaOH aquoso para fornecer o composto 141<formula>formula see original document page 172</formula> (b) reagir o composto 141 com CH3X, em que X é um haleto, napresença de uma base para fornecer o composto 142<formula>formula see original document page 173</formula>(c) reagir o composto 142 com uma anilina tendo a fórmula<formula>formula see original document page 173</formula>na presença de uma base de amida para fornecer o composto 143<formula>formula see original document page 173</formula>(d) opcionalmente hidrolisar o composto 143 para fornecer ocomposto 144<formula>formula see original document page 173</formula>(e) reagir ou o composto 143 ou 144 com R3NH2, em que R3 écomo definido na reivindicação 12, na presença de um reagente de acopla-mento ou uma base de amida, para fornecer o referido composto de reivindi-cação 12.
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 31a 40, em que o referido agente de acoplamento é hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidrocloreto de 1-hidroxibenzotriazol-6-sulfonamidometila, ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio.
42. Processo para preparar um Composto de Fórmula XI subs-tancialmente na forma de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6<>xo-1,6<fiidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindi-cação 23, que compreende:a) conter (2-viniloxietóxi)-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico com umamistura acídica durante um tempo suficiente para converter o composto em-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;b) deixar o material de Etapa a) cristalizar de um solvente orgâ-nico contendu uma semente de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida; ec) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
43. Processo de acordo com a reivindicação 42, em que a mistu-ra acídica de Etapa a) é um sistema de solvente de acetato de etila-ácidoaquoso .
44. Processo de acordo com a reivindicação 42 ou 43, em que osolvente orgânico de Etapa b) é acetato de etila.
45. Processo para preparar um Composto de Fórmula XI subs-tancialmente na forma de 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)--1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindi-cação 23, que compreende:a) agitar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida com uma pe-quena quantidade de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida em um sol-vente orgânico; eb) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, em que o solven-te orgânico é acetato de etila.
47. Método de acordo com a reivindicação 45 ou 46, em que E-tapa a) é realizada em uma temperatura de cerca de 50 a 60°C.
48. Processo para preparar um Composto de Fórmula X1 subs-tancialmente na forma de 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 19, que compreendea) conter (2-viniloxietóxi)-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxílico com umamistura acídica durante um tempo suficiente para converter o composto em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida;b) deixar o material de Etapa a) cristalizar de um solvente orgânico ; ec) isolar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
49. Processo de acordo com a reivindicação 48, em que na Eta-pa b) o solvente orgânico contém uma semente de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxamida.
50. Processo de acordo com a reivindicação 48, em que o sol-vente orgânico na Etapa b) é acetato de etila.
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