BRPI0610144A2 - método de preparar um 3-cianoquinolina substituìda; composto representado pela fórmula i; e composto, representado pela fórmula ii - Google Patents
método de preparar um 3-cianoquinolina substituìda; composto representado pela fórmula i; e composto, representado pela fórmula ii Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção diz respeito a métodos para preparar 3-cianoquinolinas substituidas e intermediários obtidos pelos métodos da presente invenção. Os métodos da invenção compreendem reagir um N-aril-2-propanimida com cloreto de fosforila para produzir as 3-cianoquinolinas substituidas. Os métodos adicionalmente compreendem reagir arilaminas, ortoformatos e metilenos ativos para produzir o N-aril-2-propenamida.
Description
"MÉTODO DE PREPARAR UM 3-CIANOQUINOLINA SUBSTITUÍDA;COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA I; E COMPOSTO,REPRESENTADO PELA FÓRMULA II".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O presente pedido de patente reivindica obeneficio do pedido de patente provisório N- U.S.60/684.683, depositado em 25 de março de 2005.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção diz respeito a um método para apreparação de 3-cianoquinolinas substituídas. As 3-ciano-quinolinas são feitas por dois caminhos separados queincluem a reação de arilaminas, ortoformatos e metilenosativos. Ambos caminhos resultam na produção de derivados deN-aril-2-propeno.
Proteínas quinase são uma classe de enzimas quecatalisam a transferência de um grupo fosfato de ATP para umresiduo de tirosina, serina, treonina, ou histidinalocalizado em um substrato de proteína, muitas das quaisdesempenham um papel no crescimento celular normal.Correspondentemente, diversas funções das proteínas doreceptor de fator de crescimento como proteína tirosinaquinase (PTKs) afetam a sinalização e são conhecidas comoreceptores de tirosina quinase (RTKs).
Os RTKs compreendem uma das maiores famílias dePTKs e têm atividade biológicas diversas. Atualmente, pelomenos dezenove subfamilias distintas de RTKs foramidentificadas. Uma subfamilia destas é a familia "HER" deRTKs, que inclui EGFR (receptor do fator de crescimentoepitelial), HER2, HER3 e HER4. Foi mostrado que sob certascondições, como um resultado tanto de mutação quanto sobreexpressão, estes RTKs podem tornar-se desregulados; oresultado de que é proliferação celular descontrolada quepode levar ao crescimento do tumor e câncer [Wilks, A. F. ,Adv. Câncer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J. T.; Parsons,S. J. , Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Por exemplo, sobreexpressão do produto receptor de quinase do oncogene erbB-2foi associado com cânceres de mama e ovário humanos [Slamon,D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 177(1987)]. Além do mais, desregulação do EGF-R quinase foiassociada com tumores epidermóides [Reiss, M., et al. ,Câncer Res., 51, 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A.et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)], e tumores envol-vendo outros órgãos maiores [Gullick, W. J. , Brit. Med.Buli., 47, 87 (1991)]. Inibidores de RTK, portanto, têmvalor terapêutico potencial para o tratamento de câncer eoutras doenças caracterizadas pelo crescimento celulardescontrolado ou anormal. Conseqüentemente, muitos estudosrecentes trataram do desenvolvimento de inibidores de RTKespecíficos como agentes terapêuticos anticancerigenopotenciais [algumas revisões recentes: Traxler, P., Exp.Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) and Bridges, A. J. ,Emerging Drugs, 3, 279 (1998)].
As Patente N— U.S. 6.002.008; 6.288.082; e6.297.258, todas de Wissner et al., descrevem PTK como essee, ■ particularmente, compostos inibidores de RTK. Oscompostos das patentes Wissner et al. são todas 3-cianoquinolinas substituídas. As patentes Wissner et al. sãotodas aqui incorporadas pela referência na sua integra .
Métodos conhecidos de fabricar quinolinas utilizama reação de ciclização térmica. Ver, R.W. Sabnis and D.W.Rangnekar, J. Hetero. Chem. 29:65 (1992); N.C. Mehta andCM. Desai, J. Ind. Chem. Soe. 55:193 (1978); H. Bredereck,F. Effenberger, H. Botsch and H. Rehn, Chem. Ber. 98:1081(1965); J. Salon, V. Milita, N. Pronayova and J. Lesko,Monatsh. fur Chem. 131:293 (2000). Tais reações deciclização térmicas requerem altas temperaturas (>240°C) quelimitam sua praticidade para produção em grande escala. Alémdo mais, tais processos também requerem condições de altadiluição resultando em menor rendimento e produção geral. Osrendimentos na reação de ciclização térmica são tipicamente50% ou menos mas são variáveis e podem variar de 19-94%.
Uma metodologia assistida por microondas para aprodução de quinolinas de aminas aromáticas foi tambémdescrita. Ver CG. Dave and H.M. Joshipura, Ind. J. Chem.41B:650 (2002).
Funcionalidade subseqüente de hidroxiquinolinastipicamente requer cloração ou halogenação. Reações decloração de hidroxiquinolinas têm o inconveniente da geraçãode alcatrões viscosos e produtos em decomposição que sãodifíceis de remover. Os rendimentos na reação de cloraçãosão variáveis e variam de 24-60%.
Até o momento não existe nenhuma descrição natecnologia para um método catalitico ou brando de prepararquinolinas que não requerem altas temperaturas. A presenteinvenção diz respeito a uma sintese inédita mais branda quesupera os problemas de maior escala da tecnologia anterior.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a melhoresmétodos de fabricar tais 3-cianoquinolinas substituídas,intermediários obtidos pelos métodos da invenção, e as 3-ciano-quinolinas substituídas feitas pelos métodos dainvenção.
Os métodos de fabricar as 3-cianoquinolinasutilizam dois caminhos separados. Ambos caminhos resultam naprodução de derivados de N-aril-2-propeno que são entãotratados com cloreto de fosforila para fornecer 3-cianoquinolinas.
Uma primeira modalidade desta invenção édirecionada a um método de preparar uma 3-cianoquinolinasubstituída que compreende a etapa de tratar um N-aril-2-propeno representado pela fórmula III:
<formula>formula see original document page 5</formula>
com POCI3 para formar um 3-cianoquinolina substitui-da representado pela fórmula XI:<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
X é um sistema de anel arila biciclico ou hetero-arila biciclico de 8 a 12 átomos onde o anel heteroarilabiciclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, 0, eS com a condição que o anel heteroarila biciclico nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0 e onde o arila biciclicoou anel heteroarila biciclico possa ser opcionalmente mono-di-, tri, ou tetra-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquila-mino de 1-6átomos de carbono, dialquil amino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquila-minoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoal-quila de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoilamino; ou X seja cicloalquilade 3 a 7 átomos de carbono, que possa ser opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos alquila de 1 a 6 átomo decarbono; ou seja um anel piridinila, pirimidinila, oufenila; em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenilaopcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alqui-lamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamino; ou
X seja um radical tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que A é um anel piridinila, pirimidinila, oufenila; em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenilapode ser opcionalmente mono- ou di-substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetilade 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquila-mino de 1-6 átomos decarbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenila-mino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilade 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamino;
T é ligado a um carbono de A e é:
-NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-,-(CH2)mNH-, -(CH2)raO-, -(CH2)mS-, ou - (CH2) mNR-;
L é um anel fenila.insubstituido ou um anel fenilamono-, di-, ou tri-substituido com um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos decarbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alqui-noilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dial-quilaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N- alquilami-noalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcóxide 3-10 átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino; desdeque L possa ser um anel fenila insubstituído somente quandom > 0 e T não for -CH2 NH- ou - CH20-; ou
L seja um anel heteroarila de 5 ou 6 membros ondeo anel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, O, e S, com a condição que o anel heteroarila não contenhaligações 0-0, S-S, ou S-O, e onde o anel heteroarila sejaopcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetilade 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilade 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamino;
Z seja -NH-, -O-, -S-, ou -NR-;
R seja alquila de 1-6 átomos de carbono, oucarboalquila de 2-7 átomos de carbono;
Gi, G2, Ri, e R4 sejam cada qual, independente-mente, hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila,halometila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoi-lóxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos decarbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono,alquenoiloximetila de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alcoximetila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6 átomos decarbono, alquilsulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulf onamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos decarbono, hidróxi, trifluormetila, trifluorme-tóxi, ciano,nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida,fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino, alcoxiaminode 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos decarbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoila, N,N- dialquilcarbamoila, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialqueni-lamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,
<formula>formula see original document page 11</formula>
R7- (C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6) 2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, ou Het-(C (R$) 2) qW- (C (R6) 2-Y-; ou opcionalmente Gi e/ou G2 são inde-pendentemente selecionados de um grupo amino protegido e R2-NH-;
ou se qualquer dos substituintes Ri, Gi, G2, ou R4forem localizados nos átomos de carbono contínuos então elespodem ser tomados juntamente como o radical divalente -0-C(R6)2-0-; Y é um radical divalente selecionados do grupoque consiste em
<formula>formula see original document page 12</formula>
R7 é -NR6R7, -0R6, -J, -N(R6)3, ou -NR7 (0R6) ;
M é >NR6, —O—, >N—(C(R6)2)P NR6R6, ou >N- (C(R6)2)p-OR6;
W é >NR6, -O- ou é uma ligação;
Het é selecionado do grupo que consiste em morfo-nila, tiomorfonila, oxido S-tiomorfonila, tiomorfonila S, S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina,imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetraidropirano, e
no carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono- ou di-substituido no carbono com hidróxi, -NU) 2/ ou -ORe,opcionalmente mono ou di-substituido no carbono com osradicais mono-valentes -(C(Rô)2)s ORô ou -(C(R6)2)s N(R6)2, eopcionalmente mono ou di-substituido em um carbono saturadocom radicais divalentes -O- ou -O(C(R6) 2) sO-;
alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7 átomos
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que Het é opcionalmente mono- ou di-substituido
R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,de carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substituído comum ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,trifluor-metila, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono,dial-quilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano,azido, halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono,alcanoilo-ximetila de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, carboxila, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoíla,benzila, fenila-mino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; coma condição que a fração alquenila ou alquinila seja ligada aum átomo de nitrogênio ou oxigênio através de um átomo decarbono saturado;<formula>formula see original document page 14</formula>
R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,
<formula>formula see original document page 14</formula>
R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;
R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,
<formula>formula see original document page 14</formula>R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-/ ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; Rs, e R9 são cadaqual, independentemente, -(C(R6)2)r NR6R6, ou - (C (R6) 2) r0R6; ou
brorno;
J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, hidrogênio;
Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ou
a=0 ou 1;
g=l-6;
k=0-4;
n é 0-1;
m é 0 - 3 ;
p=2-4;
q=0-4;
r=l-4;
s=l-6;
u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,desde que
quando R6 for alquenila de 2-7 átomos de carbono
ou alquinila de 2-7 átomos de carbono, tal fraçãoalquenila ou alquinila seja ligada a um átomo de nitrogênioou oxigênio através de um átomo de carbono saturado; e desdeque quando Y for -NR6- e R7 for -NR6R6 —N(R6)3+, ou -NR6(OR6),então g=2-6;
quando M for -O- e R7 for -OR6 então p=l-4;
quando Y for -NR6- então k=2-4;
quando Y for -O- e M ou W for -O- então k=l-4quando W não for uma ligação com Het ligadoatravés de um átomo de nitrogênio então q=2-4 e quando W foruma ligação com Het ligado através de um átomo de nitrogênioe Y for -0-- ou -NR6- então k=2-4.
A menos que de outra forma aqui declarada, todasas variáveis apresentadas anteriormente, por exemplo Gi, G2,Ri, R4, Z, X e n, se aplicam às fórmulas e esquemasapresentados por todo este pedido.
Em uma outra modalidade desta invenção o compostoN-aril-2-propeno da fórmula III pode ser formado condensandoum N-arilformimidato da fórmula I
<formula>formula see original document page 16</formula>
com um metileno ativo da fórmula XII
<formula>formula see original document page 16</formula>
Ainda em uma outra modalidade, o N- arilfor-mimidato da fórmula I pode ser formado reagindo um arilaminada fórmula (XIII).
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma outra modalidade da invenção o N-aril-2-propeno da fórmula III pode ser formado reagindo um derivadode alcoximetileno da fórmula II.
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um arilamina da fórmula XIII
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma modalidade adicional da invenção, oalcoximetileno da fórmula II pode ser formado condensando ummetileno ativo da fórmula XII
<formula>formula see original document page 17</formula>
A presente invenção também fornece intermediáriosproduzidos pelos métodos da presente invenção. Em umamodalidade da invenção, os intermediários são das fórmulasI, II e III a seguir.
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
Em uma outra modalidade da invenção,intermediários são das fórmulas IV e V a seguir:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que PA é um amino protegido grupo.
Em uma modalidade adicional da invenção, osinterme-diários são das fórmulas VII, VII', VIII, IX e IX' aseguir:
<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>
A presente invenção também fornece derivados de 3-cianoquinolina produzidos pelos métodos da presenteinvenção. Conseqüentemente, a invenção fornece um 3-cianoquinolina das fórmulas VI, X, X' e XI produzidos pelosmétodos da presente invenção:
<formula>formula see original document page 19</formula>DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a melhoresmétodos de fabricar 3-cianoquinolinas substituídas,intermediários obtidos pelos métodos da invenção, e 3-cianoquinolinas substituídas feitas pelos métodos dainvenção.
Conforme notado anteriormente, os métodos defabricar as 3-cianoquinolinas utilizam dois caminhosseparados. Ambos caminhos incluem a reação de arilaminas,ortoformatos e metilenos ativos e ambos caminhos resultam naprodução de derivados de N-aril-2-propeno. Os métodos dapresente invenção evitam muitos dos obstáculos dos caminhossintéticos principais, uma vez que eles não envolvemaquecimento em altas temperaturas ou usando irradiação demicroondas. Assim, os métodos atuais podem ser facilmenteadaptados para preparação em grande escala de 3-cianoquinolinas. Também, a etapa de cloração usada emmétodos sintéticos principais é evitada. Em virtude de sesaber que a cloração de quinolinas é submetida a formação dealcatrões viscosos e produtos de decomposição, que resultamem maiores rendimentos do produto desejado e impurezas quesão difíceis de remover. Portanto, sínteses envolvendocloração de quinolinas não são muito práticas para o uso emsíntese de grande escala de 3-cianoquinolinas. O métodoatual também é vantajoso em virtude de permitir facilmente asintese de muitos derivados de 3-cianoquinolinas com fraçõesvariadas substituídas na posição 4 do sistema de anel dequinolina.
Em uma modalidade da invenção, o arilamina incluium grupo amino protegido tais como ftalimida, imidascíclicas, maleimida, 2,3-dicloromaleamida, succinimida,diidroftalimida, e 2,5-dimetilpirrol. Arilaminas que podemser usadas nos métodos da presente invenção são descritas,por exemplo, em Patente dos Estados Unidos No. 4.873.338 deWiesen et al., e Patente dos Estados Unidos No. 4.617.316 dePlummer et al., todas as quais estão aqui incorporadas pelareferência na sua integra.
Em uma modalidade da invenção, um arilamina reagecom um ortoformato para produzir um N-arilformimidato, que éentão condensado com um metileno ativo para produzir um N-aril-2-propeno.
Em uma outra modalidade da invenção, um compostode metileno ativo é condensado com um ortoformato paraproduzir um derivado de alcoximetileno que reage então comum arilamina para dar um N-aril-2-propeno. Da maneiramencionada anterior-mente, em ambos esquemas, o N-aril-2-propeno é então tratado com cloreto de fosforila paraproduzir as 3-cianoquinolinas da presente invenção.
Ainda em uma outra modalidade, o arilamina incluipelo menos um grupo amino protegido.
Uma modalidade da invenção é explicada no Esquema1 a seguir que mostra ambos caminhos dos métodos dainvenção.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 22</formula>
Uma outra modalidade da invenção é explicada peloEsquema 2 a seguir que mostra as modalidades dos doiscaminhos dos métodos da presente invenção.Esquema 2
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde PA representa um grupo amino protegido.Modalidades especificas da presente invenção são explicadasnos Esquemas 3a e 3b a seguir que mostram modalidades dosdois caminhos dos métodos da presente invenção. No esquema3a, Gi é um amina protegido. Esquema 3b ilustra onde Gi ébromo. Compostos com halogênios na posição 6 podem reagirfacilmente com reagentes, tais como aminas e álcoois, paraformar outros derivados englobados na presente invenção.Esquema 3a
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 3b
<formula>formula see original document page 24</formula>Esquema 1 inclui duas modalidades da invenção, querepresentam os dois caminhos separados, um primeiro que éexplicado pelo Esquema 4 a seguir.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que X, Z, Gi, G2l Ri e R4 são descritos previa-mente.
0 termo grupo amino protegido (PA) refere-se a umamina ou grupo amino tendo ou formando um "grupo protetor"que refere-se a um grupo introduzido em uma molécula paraproteger um grupo funcional sensível ou posição especificana molécula de reagir quando a molécula é exposta areagentes ou condições para transformar ou reagir uma outraparte da molécula. Posteriormente o grupo protetor pode serremovido. Grupos protetores adequados são bem conhecidos natecnologia e incluem ácido lábil, base-lábil, fotoremovivel,ou removível sob condições neutras. Ver, por exemplo, Green,Group of protection in Organic Synthesis, Wiley 1991, 2nded., pp. 309-405, que está aqui incorporado pela referência.Grupos amino protegido exemplares incluem acetamidas,benzamidas, imidas ciclicas (por exemplo, ftalimida,maleimida, 2,3-dicloro-maleimida, succinimida, diidrofta-limida), pirróis (por exemplo 2,5-dimetilpirrol) , terc-butoxicarbonil amina protegido e benziloxicarbonil amidaprotegido.
Ciclicimidas são particularmente grupos protetoresusados para disfarçar aminas primárias. Eles são formadosreagindo amina primária para ser disfarçada com um reagentetais como anidrido ftálico ou anidrido maleâmico,incorporando dessa maneira o amina no ciclicimida, comomostrado a seguir.
Em seguida, o ciclicimidas pode ser clivado sobuma variedade de condições, tais como NH40H, para dar oamina primária em bom rendimento. Ver Green at pp. 358-359.Em uma modalidade da presente invenção NH40H é usado paraclivar o grupo ftalimida protetor. Isto é bem realizadousando múltiplos equivalentes de NH40H relativos ao compostoprotegido, em que 10 equivalentes são efetivos, com 25equivalentes sendo ainda mais eficientes. 2,5-dimetilpirrolopera similarmente.
A segunda modalidade do Esquema 1 é explicada noesquema 5 a seguir.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que X, Z, Gi, G2, Ri e R4 são descritos previa-mente .
Em uma outra modalidade dos Esquemas 4 e 5, X écicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, que pode seropcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila de 1 a 6 átomo de carbono; ou é um anel piridinila, pirimidinila,ou fenila; em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenilaopcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com um substi-tuinte selecionado do grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquila-mino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamino.
Em uma outra modalidade da invenção, X é umradical tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que A é um anel piridinila, pirimidinila, oufenila; em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenilapode ser opcionalmente mono- ou di-substituido com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alqui-lamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquila-minoalquila de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxide 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino;
T é ligado a um carbono de A e é :
-NH(CH2)m-, -0(CH2)ra-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-,-(CH2)m-, - (CH2) mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, ou - (CH2) mNR- ;
L é um anel fenila insubstituido ou um anel fenilamono-, di-, ou tri-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de1- 6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquila-mino de 1-6 átomos decarbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de2- 7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilamino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino; desde que L possa ser um anel fenilainsubstituído somente quando m>0 e T não forem -CH2 NH- ou-CH20-; ou
L for um anel heteroarila de 5 ou 6 membros onde oanel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, O, e S, com a condição que o anel heteroarila nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anelheteroarila seja opcionalmente mono- ou di-substituido comum substituinte selecionado do grupo que consiste emhalogênio, oxo, tio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono,halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono,alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono,hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxide 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos decarbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila, benzila,amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilaminode 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzi-lamino,alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos decarbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono, carbo-alcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de 1-5átomos de carbono, N- alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino.
Em uma modalidade adicional dos métodos explicadospelos Esquemas 4 e 5, Gl é um grupo amino protegido (PA) .Ainda em uma outra modalidade da invenção, o grupo aminoprotegido é ftalimida.
As duas modalidades dos caminhos mostrados noesquema 2 anterior, são explicadas no esquema 6 e 7 aseguir
Esquema 6
<formula>formula see original document page 28</formula>Esquema 7
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que X, Z, G2, Ri e R4 são descritos anterior-mente para Esquemas 4 e 5, e em que PA é um grupo aminoprotegido. Em uma modalidade particularmente preferida dosEsquemas 6 e 7, PA é ftalimida.
As quatro modalidades explicadas nos Esquemas 3a e3b anteriores são explicadas separadamente nos Esquemas 8 e9 a seguir.Esquema 8
<formula>formula see original document page 33</formula>Esquema 9
<formula>formula see original document page 34</formula>
A presente invenção também fornece intermediáriosproduzidos pelos métodos da presente invenção. Em umamodalidade da invenção, os intermediários são das fórmulas I, II e III a seguir.<formula>formula see original document page 35</formula>
em que X, Z, Gi, G2, Ri e R4 são previamentedescritos.
Em uma outra modalidade da invenção, os interme-diários são das fórmulas IV e V a seguir:
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que X, Z, PA, G2, Ri e R4 são previamentedefinidos.
Em uma modalidade adicional da invenção, os inter-mediários são compostos representado pelas Fórmulas VII, VII',VIII, IX e IX' a seguir:A presente invenção também fornece derivados de 3-cianoquinolina produzidos pelos métodos da presenteinvenção. Conseqüentemente, a invenção fornece um 3-ciano-quinolina de Fórmula VI, produzido pelos métodos explicadosnos Esquemas 6 e 7 anteriormente, e um 3-cianoquinolina deFórmula XI produzido pelos métodos explicados nos Esquemas 4e 5 anteriormente:<formula>formula see original document page 37</formula>
em que X, Z, PA, G2, Ri e R4 são previamentedescritos;
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que X, Gi, G2, Ri e R4 são previamente descritos.3-cianoquinolinas específicos da invenção sãorepresentados pelos compostos da fórmula X e X' .
<formula>formula see original document page 37</formula>
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são oferecidos para ilus-trar, mas não para limitar a presente invenção.Exemplo 1
Preparação de (E/Z)-3-(4-bromo-3-etoxianilino)-N-[3- cloro-4-(2-piridinila-metóxi)fenil]-2-ciano-2-propenamida.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A um frasco de 50 mL com 3 gargalhos foi carregadocianoacetamida (0,50 g, 1,7 mmol) em trietilortoformato(2,45 g, 2,75 mL, d=0,89 g/mL). A mistura foi aquecida a 50-60°C e anidrido acético (0,42 g, 0,39 mL, 4,1 mmol, 2,5 eq,d=l,08 g/mL) foi adicionado. O frasco foi aquecido a 100-105°C e mantido por um minimo de 4 horas e então resfriado a70-75°C. Uma solução de cloridrato de 3-etóxi-4-bromoanilina(0,42 g, 1,67 mmol) em isopropanol (5 mL) foi adicionada. Amistura foi agitada por 3 horas e resfriada a temperaturaambiente. Água foi adicionada e a mistura extraida comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura,seca sob sulfato sódio e removida até a secura. O residuofoi dissolvido em acetonitrila (10 mL) e água (10 mL) foiadicionada gota a gota para precipitar o produto. O produtofoi filtrado em um funil Buchner para dar 0,11 g do compostotitulo.Exemplo 2
Preparação de 3-etóxi-4-(N-ftalimidil)nitrobenzeno.
A um frasco de 5 L de múltiplos gargalhos equipadocom agitador mecânico, sonda de temperatura, condensador eproteção de nitrogênio foi carregado 2-amino-5-nitrofenol(116 g, 0,75 mol) e anidrido ftálico (223 g, 1,51 mol, 2,0eq) seguido por ácido acético glacial (1,13 L). A mistura dareação foi aquecida a (115-120°C) e mantida por 2,5-3 horasaté a reação ser completa por HPLC ou TLC. A mistura foiresfriada a temperatura ambiente e água foi adicionada (0,5L) durante 10 minutos. A mistura foi mantida por 1 hora e ossólidos foram filtrados em um funil Buchner com diâmetro de15 cm e lavados com água (2 x 0,5 L) . Os sólidos foramtransferidos para o frasco de 5 L, água foi adicionada (2,32L) e a mistura agitada a temperatura ambiente por um minimode 30 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com água (2 x0,5 L). O produto foi seco a 60°C por 23 horas em um forno avácuo para dar 210 g (99%) na forma de um sólido castanho.
'H NMR: õ (DMSO-d6) 10,98 (s, 1H, OH) , 8,10-7,85 (m, 4H,ftalimida) , 7,82 (d, 1H, Ar), 7,80 (d, 1H, Ar), 7,63 (dd,1H, Ar).
A um frasco de múltiplos gargalhos de 5 L equipadocom agitador mecânico, sonda de temperatura, condensador eproteção de nitrogênio foi carregado N-(2-hidróxi-4-nitro-fenil)ftalimida (208 g, 0,73 mol) e DMF (1,04 L). A misturafoi agitada a temperatura ambiente até uma solução serobtida. Carbonato de potássio (0,15 kg, 1,5 eq. ) foi adicio-nado em porções até o pH da mistura ser 9. A suspensão foiaquecida a 60-65°C e brometo de etila (88 g, 0,80 mol, 1,1eq. ) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos. Após aadição completa, a mistura foi mantida por um minimo de 30minutos e então resfriada a temperatura ambiente. Água (2,08L) foi adicionada durante 30 minutos mantendo ainda atemperatura do pote a 20-25°C e a mistura foi mantida pormais 1 hora. A mistura foi filtrada em um funil Buchner comdiâmetro de 15 cm e lavada com água quente (45-50°C) (3 x2,0 L ) . A torta úmida foi transferida de volta para ofrasco de 5 L, água (2,08 L) foi adicionada e a misturaelameada por um minimo de 30 minutos a 45-50°C. A misturafoi filtrada e lavada com água (2,0 L). O produto foi seco a60°C por 20 horas em um forno a vácuo para dar o compostotitulado (154 g, 67%). XH NMR: õ (DMS0-d6) 8,10-7,92 (m, 6H,Ar), 7,73 (d, 1H, Ar), 4,23 (q, 2H, CH3CH20) , 1,21 (t, 3H, CH3CH20).
Exemplo 3
Preparação de N-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)]fenil-2-cianoacetamida
Em um frasco de múltiplos gargalhos de 12 L, 2-piridil carbinol (0,13 kg, 1,19 mol, 1,05 eq) foi dissolvidoem acetonitrila (0,88 L) e a ele foi adicionado flocos dehidróxido de potássio (85%) (80 g, 1,25 eq) . A suspensão deresultante foi aquecida ao morno até 35°C. Uma solução de 3-cloro-4-fluornitrobenzeno (2,00 kg, 1,14 mol) em acetoni-trila (1,0 L) foi adicionada a 35-40°C. A mistura foimantida por 18 horas até o término da reação. A mistura foientão resfriada de volta para 20-25°C, finalizada com água(4 L) e o lama resultante foi filtrada e lavada com água (3x 200 mL) . O produto resultante foi isolado na forma de umsólido castanho (251 g, 84% rendimento).
Uma mistura de 3-cloro-4-(2-piridilmetóxi) nitro-benzeno (0,149 kg, 0,56 mol) e 2% (p/p) de 5% Pt/C (6,0 g,50% água) em tetraidrofurano (0,895 L) foi hidrogenada em umreator Parr de aço inoxidável de 2 L a 25 psi, 25°C por umminimo de 8 horas. A mistura foi filtrada através de umaalmofada de celite (50 g, 15 cm de diâmetro) e lavada comtetraidrofurano (0,45 L) . O filtrado foi destilado a umvolume de -0,30 L e o concentrado foi transferido a umfrasco de múltiplos gargalhos de 2 L e usado como é na etapaseguinte.
Ao frasco de 2 L equipado com agitador mecânico,sonda de temperatura, cabeça de Claisen e condensador foiadicionado cianoacetato de etila (0,421 kg, 3,72 mol, 6,6eq. ). A mistura da reação foi aquecida a (100-115°C) remo-vendo ao mesmo tempo tetraidrofurano e etanol. A temperaturafoi elevada até ~125°C e a mistura foi mantida por um minimode 24 horas até o material de partida anilina fosseconsumido e nenhum destilado fosse coletado. A mistura foiresfriada a temperatura ambiente durante 1 hora a 50-60°C,sólidos separados por cristalização e acetato de etila (0,15L) foram adicionados. A mistura foi adicionalmente resfriadaa 0-10°C e mantida por 1 hora. A mistura foi filtrada em umfunil Buchner com diâmetro de 15 cm e lavada com 50 mL dofiltrado seguido por acetato de etila pré-resfriado (0-10°C)(0,15 L) . O produto foi seco a 60°C por um minimo de 16horas em um forno a vácuo para dar o composto titulado (0,12kg, 71%) na forma de um sólido marrom. O produto foipurificado por elameamento em acetato de etila frio (1-1,3volumes) por 1 hora. XH NMR: 5 (DMSO-d6) 10,31 (s, 1H, NH) ,8,58 (dd, 1H, Ar), 7,86 (dt, 1H, Ar), 7,75 (d, 1H, Ar), 7,55(d, 1H, Ar), 7,39-7, 32 (m, 2H, Ar), 7,21 (d, 1H, Ar), 5,25(s, 2H, 0CH2Pyr) , 3,88 (s, 2H, NCCH2CO) .
Exemplo 4
Preparação de (E/Z) 3-[3-etóxi-4-(N- ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)]fenil-2- ciano-2-propenamida.
Uma mistura de 3-etóxi-4-(N-ftalimidil)nitroben-zeno (0,135 kg, 0,43 mol) e 4% (p/p) de 10% Pd/C (5,42 g,50% água) em tetraidrofurano (1,08 L) foi hidrogenada em umreator Parr de aço inoxidável de 2 L a 70 psi, 50°C por umminimo de 10 horas. A mistura foi filtrada através de umaalmofada de celite (100 g, 15 cm de diâmetro) em um frascode 3 L de 1 gargalho e lavada com tetraidrofurano (3 x 0,14L) . O filtrado foi destilado a um volume de -0,55 L e aoconcentrado foi adicionado n-propanol (0,75 L) . A misturafoi destilada a um volume de -0,41 L e o concentrado foiusado como é na etapa seguinte. Tomando uma alíquota econcentrando até a secura obtida em amostra de referênciaanalítica.
O concentrado foi transferido a um frasco demúltiplos gargalhos de 3 L equipado com um agitador, sondade temperatura, condensador e nitrogênio proteção. O frascofoi carregado com n-propanol (0,91 L) seguido por N-[3-Cloro-4-(2- piridinilmetóxi)]fenil-2-cianoacetamida (119 g,0,39 mol, 0,91 eq.). A mistura foi aquecida a 75-80°C. Aprimeira das três de trietilortoformato (64,3 g, 72 mL, 0,43mol, d=0,89 g/mL) foi adicionado e a mistura aquecida arefluxo (95-100°C). Após 2,5 horas, a segunda porção detrietilortoformato foi adicionada (64,3 g, 72 mL, 0,43 mol).Após 19,5 horas, a terceira porção de trietilortoformato foiadicionada (64,3 g, 72 mL, 0,43 mol). A terceira porção podeser adicionada 2,5 horas após a segunda porção. A misturafoi mantida por um minimo de 6,5 horas a 95°C (total de 28,5horas). A mistura foi resfriada a 0-10°C e mantida por 1horas. A mistura foi filtrada em um funil Buchner de 18 cmde diâmetro e lavada com filtrado (150 mL) seguido por n-propanol resfriado (0-10°C) (4 x 0,15 L) . 0 peso da tortaúmida foi 252 g. (LOD estimado de -12%).
A torta úmida foi purificada a partir de acetoni-trila. A torta úmida (186 g) foi transferida a um frasco demúltiplos gargalhos de 5 L equipado com agitador mecânico,condensador, sonda de temperatura e nitrogênio proteção. 0frasco foi carregado com acetonitrila (2,42 L) , aquecido a65-70°C e mantido por um minimo de 30 minutos. A mistura foiresfriada a 60°C, filtrado em um funil Buchner com diâmetrode 15 cm e lavada com acetonitrila (3 x 0,18 L) . O produtofoi seco a 60°C, com vácuo total por 18 horas para dar 3-[3-etóxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(2-piridinilme-tóxi)]fenil-2-ciano-2-propenamida (122 g, 75% de recuperaçãobaseada no peso seco) na forma de um sólido bege. Rendimentodiverso durante 2 etapas: 53%. XH NMR (anilina): õ (DMSO-d6)7,96-7,86 (m, 4H, ftalimida), 6,90 (d, 1H, Ar), 6,34 (d, 1H,Ar), 6,22 (dd, 1H, Ar), 5,37 (d, 2H, NH2) , 3,90 (q, 2H,CH3CH20) , 1,11 (t, 3H, CH3CH20) , 1H NMR (propenamida) : õ(DMSO-d6) 11,45 (d, 1H, NHCH=C), 9,58 (d, 1H, CONH) , 8,59(m, 1H, Ar), 8,54 (d, 1H, NHCH=C) , 8, 00-7, 84 (m, 6H, Ar),7,57 (d, 1H, Ar), 7,52 (dd, 1H, Ar), 7,39-7,34 (m, 3H, Ar),7,21 (d, 1H, Ar), 7,11 (dd, 1H, Ar), 5,27 (s, 2H, OCH2Pyr) ,4,11 (q, 2H, OCH2CH3) , 1,16 (t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 5
Preparação de 3-ciano-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)]anilino-7-etóxi-N-ftalimidilquinolina.
A um frasco de múltiplos gargalhos de 5 L equipadocom um agitador, sonda de temperatura, condensador e prote-ção de nitrogênio foi carregado 3-[3-etóxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)]fenil-2-ciano-2-pro-penamida (0,12 kg, 2,00 mol) e suspenso em acetonitrila(1,20 L) e metanol (0,06 L) . Um sistema de limpeza dehidróxido de sódio (40 g em água 1 L) foi configurado. Amistura foi aquecida a 60-65°C e oxicloreto de fósforo (0,31kg, 0,19 L, 10,0 eq, d=l,645 g/mL) foi adicionado gota agota mantendo a temperatura do pote a 60-70°C. A misturaeventualmente torna-se mais fina e vermelho intenso (após ~6horas) . A mistura foi mantida por um minimo de 18 horas eentão resfriada a 0-10°C. Água (0,60 L) foi adicionadamantendo a temperatura do pote < 20°C. O pH da mistura foi
25 ajustado a 8-10 usando hidróxido de amônio 28% (-0,95 L). Amistura da fase 2 foi filtrada em um funil Buchner comdiâmetro de 15 cm e lavada com 2:1 acetonitrila: água (2 x0,12 L). A torta úmida foi transferida para o frasco de 3 L,água (1,20 L) foi adicionada e a mistura elameada por umminimo de 30 minutos a 45-50°C. A mistura foi filtrada a45°C em um funil Buchner com diâmetro de 15 cm e lavada comágua (3 x 2,00 L) até o pH do lavagem final ser 7-8. 0sólido foi seco a 60°C, em um forno a vácuo por 24 horaspara dar o composto desejado (88 g, 7 6%) na forma de umsólido laranja. 1H NMR: 5 (DMS0-d6) 9,72 (s, 1H, Ar), 8,58(m, 2H, Ar), 8,53 (s, 1H, Ar), 8,08-7,96 (m, 4H, ftalimida),7,87 (m, 1H, Ar), 7,55 (m, 3H, Ar), 7,37 (m, 1H, Ar), 7,28(s, 1H, Ar), 5,29 (s, 2H, OCH2Pyr) , 4,24 (q, 2H, OCH2CH3) ,1, 22 (t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 6
Preparação de 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)]anilino-3-ciano-7-etoxiquinolina.
A um frasco de múltiplos gargalhos de 3 L equipadocom um agitador, sonda de temperatura, condensador eproteção de nitrogênio foi carregado 3-ciano-4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)]anilino-7-etóxi-N-ftalimidilquinolina(0, 085 kg, 0,147 mol) e suspenso em etanol (ASDQ #2, 0,68L) . Em seguida, hidróxido de amônio 28% (0,5 L de umasolução 7,4 M, 25 eq.) foi adicionado. A suspensão foiaquecida a 62-68°C e mantida por um minimo de 2 horas. Areação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada em umBuchner funil de 15 cm de diâmetro, e lavada com etanol (2 x85 mL). 0 sólido foi seco a 65°C, em um forno a vácuo por 20horas para dar o composto titulado (61 g, 92% não corrigidopela intensidade) na forma de um sólido laranja. 1H NMR: õ(DMSO-d6) 9,08 (s, 1H, NH) , 8,59 (d, 1H, Ar), 8,31 (s, 1H,Ar), 7,90-7,84 (m, 1H, Ar), 7,58 (s, 1H, Ar), 7,40-7,34 (m,1H, Ar), 7,26-7,19 (m, 4H, Ar), 7,09-7,05 (m, 1H, Ar), 5,40(d, 2H, NH2) , 5,25 (s, 2H, OCH2Pyr) , 4,23 (q, 2H, OCH2CH3) ,1, 45 (t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 7
Preparação de base livre de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Uma solução de cloridrato do ácido 4-N,N-dimetilaminocrotônico (22,3 g, 0,135 mol, 2,0 eq.) em tetra-idrofurano (2,025 L) e uma quantidade catalitica dedimetilformamida (0,5 mL) foi resfriada a 0-5°C. Cloreto deoxalila (11,4 mL, 0,131 mol, 1,95 eq) foi adicionado gota agota durante 15 minutos. A mistura foi então aquecida aomorno até 25-30°C e agitada por 2 horas então resfriada a 0-5°C. N-Metil-2-pirrolidinona (15 mL) foi adicionado. Umasolução filtrada de 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridilmetóxi)]anilino-3-ciano-7-etóxi-quinolina aquecida a (30°C) (30g0,067 mol, 1,0 eq.) em N-metil-2-pirrolidinona (2,07 L) foiadicionada gota a gota durante 30 minutos mantendo atemperatura 0-10°C. A mistura foi agitada por um minimo de20 horas. Mediante complementação, a reação foi finalizadacom água (0,36 L) , mantido por 30 minutos e então aquecidaao morno a 40-45°C. Hidróxido de sódio aquoso (19 g em 0,15L água) foi adicionado durante 30 minutos para elevar o pH a9-10 seguido por adição de água (0,39 L) . A mistura foiagitada por 1 horas, então resfriada a temperatura ambiente.Os precipitados resultantes foram filtrados e lavados comágua (3 x 60 mL) até o pH das lavagens ser 7-8. Os sólidosúmidos foram aquecidos a refluxo (70-75°C) em 1,5:1acetonitrila:tetraidrofurano (0,33 L) e a solução resfriadadurante 2 horas a temperatura ambiente. O produto foifiltrado e lavado com 1,5:1 acetonitrila:tetraidrofuranofrio (3 x 0,01 L) . O produto foi seco (60°C, 10 mm Hg, 24horas) para dar o composto titulado (19,4 g, 52% nãocorrigido pela intensidade). 1H NMR: 5 (DMSO-d6) 9,59 (s,1H, NH) , 9,47 (s, 1H, NH) , 8,96 (s, 1H, Ar), 8,60 (dd, 1H,Ar), 8,47 (s, 1H, Ar), 7,87 (dd, 1H, Ar), 7,58 (d, 1H, Ar),7,39-7,34 (m, 3H, Ar), 7,27-7,20 (m, 2H, Ar), 6,81-6,73 (m,1H, CH2-CH=CH-), 6,59 (d, 1H, CH2-CH=CH-), 5,28 (s, 2H,OCH2Pyr) , 4,31 (q, 2H, OCH2CH3), 3,09 (d, 2H, NCH2), 2,18 (s,6H, N(CH3)2), 1,47 (t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 8
Preparação de maleato (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Base livre bruta de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piri-dinilmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-dimeti-lamino)-2-butenamida (17 g, 0,027 mol, intensidade 88%) eácido maléico (3,60 g, 0,031 mol) foram dissolvidos a 50-60°C em uma mistura de água/n-propanol 5% (0,12 L) e agitadapor 15 minutos. À solução quente foi adicionado carvão (1,7g) e a mistura agitada por 20 minutos. A solução quente foiclareada e resfriada a temperatura ambiente e mantida por12-15 horas. O produto foi filtrado e lavado com água/n-propanol 5% (3 x 0,017 L) . O produto foi seco (60°C, 10 mmHg, 24 horas) para dar o composto titulado (9,83 g, 54%, nãocorrigido pela intensidade). O produto (7,0 g) foirecristalizado a partir de água/propanol 7,5% para dar 5,7g. DSC: 196°C (forma cristal simples).
1H NMR: 5 (DMSO-d6) 9,74 (s, 1H, NH) , 9,63 (s, 1H,NH) , 8,94 (s, 1H, Ar), 8,60 (dd, 1H, Ar), 8,50 (s, 1H, Ar),7,88 (dd, 1H, Ar), 7,59 (d, 1H, Ar), 7,42-7,35 (m, 3H, Ar),7,28-7,19 (m, 2H, Ar), 6,76 (d, 2H, -CH=CH-), 6,05 (s, 2H,HOOC-CH=CH-COOH), 5,29 (s, 2H, OCH2Pyr), 4,33 (q, 2H,OCH2CH3) , 3,91 (d, 2H, NCH2) , 2,77 (s, 6H, N(CH3)2), 1,45 (t,3H, OCH2CH3) , 13C NMR: ô (DMSO-d6) 167, 3, 162, 4, 156, 1, 153, 4,152,5, 151,2, 150,5, 149,1, 147,7, 137,0, 135,8, 134,0,132, 6, 131, 6, 127, 3, 125, 9, 124, 2, 123,0, 121, 5, 121, 4,117, 1, 115,6, 114,3, 113,2, 108, 7, 87, 3, 71,3, 64,6, 57,0,42,3, 14,2.
Exemplo 9
Preparação de N-[3-Cloro-4-(3-fluorbenzilóxi)]fenil-2-cianoacetamida
Álcool 3-f luorbenzilico (0,30 kg, 2,39 mol, 1,05eq) foi dissolvido em acetonitrila (6,0 L) e a ele foiadicionado flocos de hidróxido de potássio (85%) (0,16 kg,1,25 eq). A suspensão resultante foi aquecida ao morno a35°C. Uma solução do 3-cloro-4-fluornitrobenzeno (0,40 kg,2,28 mol) em acetonitrila (2,0 L) foi adicionado a 35-40°C.
A mistura foi mantida por 18 horas. A mistura foi entãoresfriada a temperatura ambiente, finalizada com água (8 L)e a lama resultante foi filtrada e lavada com água (2 x 0,40L). O produto resultante foi seco (45°C, 10 mm Hg, 25 horas)para dar 0,59 kg (rendimento 92%).
Uma mistura de 3-cloro-4-(3-fluorbenzilóxi)nitro-benzeno (20 g, 0,071 mol) e etanol (195 mL) foi adicionadozinco (23,2 g, 5,0 eq.) . A mistura foi aquecida a 55-60°C.Uma solução de cloreto de amônio (7,6 g) em água (40 mL) foiadicionada durante 20 minutos mantendo a temperatura do potea 55-65°C (exoterma pequena). A mistura foi agitada por 2horas, filtrada sob uma almofada de celite e lavada cometanol (2 x 20 mL) . 0 filtrado foi destilado essencialmenteaté a secura e 2-met ilte-traidrof urano (100 mL) foiadicionado para dissolver o produto. Água (40 mL) e salmoura(5,2 g em 15 mL água) foram adicionados, misturados e ascamadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada comágua (30 mL) e então transferida a um frasco de múltiplosgargalhos de 500 mL.
Ao frasco de 500 mL equipado com agitador mecâ-nico, sonda de temperatura, cabeça de Claisen e condensadorfoi adicionado cianoacetato de etila (53,2 g, 0,47 mol, 6,6eq.). A mistura da reação foi aquecida a (120-125°C) remo-vendo ao mesmo tempo 2-metiltetraidrofurano e etanol residualatmosfericamente. A mistura foi mantida por um minimo de 24horas até que o material de partida anilina fosse consumidoe nenhum destilado fosse coletado. A mistura foi resfriada atemperatura ambiente e acetato de isopropila (75 mL) eheptano (75 mL) foram adicionados. A mistura foi misturadapor 2 horas. A mistura foi filtrada em um funil Buchner de5,5 cm de diâmetro e lavada com heptano. O produto foi secoa 45°C por toda a noite em um forno a vácuo para dar ocomposto titulado (6,45 g, 29%) na forma de um sólidoacinzentado (WC26280-77). XH NMR: õ (DMSO-d6) 10,31 (s, 1H,NH) , 7,73 (d, 1H, Ar), 7,46-7,19 (m, 6H, Ar), 5,20 (s, 2H,OCH2Ph) , 3,87 (s, 2H, NCCH2C0) .
Exemplo 10
Preparação de (E/Z) 3-[3-etóxi-4-(N- ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(3-fluorbenzilóxi)]fenil-2- ciano-2-propenamida.
Uma mistura de 3-etóxi-4-(N- ftalimidil)nitroben-zeno (9,99 g, 0, 032 mol, 1,1 eq.) e 4% (p/p) de 10% Pd/C(0,40 g, 50% água) em tetraidrof urano (80 mL) foi hidro-genada em um 2,0 L reator Parr de aço inoxidável a 70 psi,50°C por um minimo de 10 horas. A mistura foi filtradaatravés de uma almofada de celite em um frasco de 1 gargalhode 0,5 L e lavada com tetraidrof urano (3 x 10 mL) . Ofiltrado foi destilado a um volume de 40 mL e ao concentradofoi adicionado n-propanol (60 mL). A mistura foi destilada aum volume de 4 0 mL e o concentrado foi usado como é na etapaseguinte.
O concentrado foi transferido a um frasco demúltiplos gargalhos de 0,5 L equipado com um agitador, sondade temperatura, condensador e nitrogênio proteção. O frascofoi carregado com n-propanol (60 mL) seguido por N-[3-Cloro-4-(3-fluorbenzilóxi)]fenil-2-cianoacetamida (9,0 g, 0,029mol, 1,0 eq.). A mistura foi aquecida a 75-80°C. A primeiradas três de triet ilortof ormato (4,4 g, 4,7 mL, 0, 029 mol,d=0,89 g/mL) foi adicionada e a mistura aquecida a refluxo(95-100°C). Após 2 horas, a segunda porção de trietilorto-formato foi adicionada (4,4 g, 4,7 mL, 0,029 mol). Após mais2 horas, a terceira porção de trietilortoformato foiadicionada (4,4 g, 4,7 mL, 0,029 mol). A mistura foi mantidapor um minimo de 20 horas a 95°C. A mistura foi resfriada a0-10°C e mantida por 1 horas. A mistura foi filtrada em umfunil Buchner e lavada com filtrado (10 mL) seguido porresfriado (0-10°C) n- propanol (3 x 10 mL) . 0 peso da tortaúmida foi -25,6 g. 0 produto foi seco a 60°C, com vácuototal por 20 horas para dar o composto titulado (15,7 g, 88%rendimento diverso durante 2 etapas). 1H NMR: 5 (DMSO-d6)11,46 (d, 1H, NHCH=C) , 9,58 (d, 1H, CONH) , 8,54 (d, 1H,NHCH=C), 7,95-7,86 (m, 5H, Ar), 7,55-7,10 (m, 9H, Ar), 5,22(s, 2H, OCH2Ph) , 4,10 (q, 2H, OCH2CH3) , 1,16 (t, 3H,OCH2CH3) .
Exemplo 11
Preparação de 3-ciano-4-[3-cloro-4-(3-fluorbenzilóxi)]anilino-7-etóxi-N-ftalimidilquinolina.
A um frasco de múltiplos gargalhos de 1-L equipadocom um agitador, sonda de temperatura, condensador eproteção de nitrogênio foi carregado 3-[3-etóxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(3-fluorbenzilóxi)]fenil-2-ciano-2-propenamida (15 g, 0,0245 mol) e suspenso emacetonitrila (150 mL) e metanol (3,0 mL) . Um sistema delimpeza de hidróxido de sódio (40 g em 1 L de água) foiconfigurado. A mistura foi aquecida a 65-70°C e oxicloretode fósforo (37,6 g, 22,8 mL, 10,0 eq, d=l,645 g/mL) foiadicionado gota a gota mantendo a temperatura do pote a 70-75°C. A mistura eventualmente torna-se mais fina. A misturafoi mantida por um minimo de 20 horas e então resfriada a 0-10°C. Água (75 mL) foi adicionada mantendo a temperatura dopote <20°C. O pH da mistura foi ajustado a 8-10 usandohidróxido de amônio 28% (-115 mL) mantendo a temperatura dopote 10-15°C. A mistura da fase 2 foi filtrada em um funilBuchner e lavada a quente água (120 mL). 0 sólido foi seco a60°C, em um forno a vácuo por 25 horas para dar o compostotitulado (11,29 g, 78% não corrigido pela intensidade) naforma de um sólido laranja. XH NMR: õ (DMSO-d6) 8,59 (s, 1H,Ar), 8,53 (s, 1H, Ar), 8, 07-7, 96 (m, 4H, ftalimida) , 7,53-7,42 (m, 3H, Ar), 7,34-7,16 (m, 5H, Ar), 5,26 (s, 2H,0CH2Ph), 4,24 (q, 2H, OCH2CH3) , 1,22 (t, 3H, OCH2CH3).
Exemplo 12
Preparação de 6-amino-4-[3-cloro-4-(3-fluorbenzilóxi)]anilino-3-ciano-7-etoxiquinolina.
A um frasco de múltiplos gargalhos de 250 mL equi-pado com um agitador, sonda de temperatura, condensador enitrogênio foi carregado 3-ciano-4-[3-cloro-4-(3-fluor-benzilóxi )]anilino-7-etóxi-N-ftalimidilquinolina (10 g,0,0169 mol) e suspenso em etanol (80 mL). Em seguida, hidró-xido de amônio 28% (22,8 mL de uma solução 7,4 M, 25 eq.)foi adicionado. A suspensão foi aquecida a 65-70°C e mantidapor um minimo de 2 horas. A reação foi resfriada atemperatura ambiente, filtrada em um funil Buchner, e lavadacom etanol (2 x 10 mL) e heptanos (2 x 10 mL) . 0 sólido foiseco a 60°C, em um forno a vácuo por 24 horas para dar ocomposto titulado (5,78 g, 74%) na forma de um sólido laranjaavermelhado. 1H NMR: õ (DMSO-d6) 9,10 (s, 1H, NH), 8,31 (s,1H, Ar), 7,51-7,05 (m, 9H, Ar), 5,36 (s, 2H, NH2) , 5,22 (s,2H, OCH2Ph) , 4,23 (q, 2H, OCH2CH3) , 1,45 (t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 13
Preparação de N-(3-Cloro-4-flúor)fenil-2- cianoacetamida.
3-cloro-4-fluoranilina (1,00 kg, 6,87 mol) e ácidocianoacético (0,602 kg, 7,08 mol) reagiram juntamente napresença de 1,3-diisopropilcarbodiimida (0,893 kg, 1,108 L,7,08 mol) em THF refluxante (2,67 kg, 3,0 L) , similar aoreportado por R. Westwood et. al. [J. Med. Chem. , 39, 4608,(1996)]. O sub-produto uréia precipitado da solução de THF efoi removido após resfriamento a 13 + 2°C e filtração. Osprecipitados foram lavados com THF (3 x 1,0 L) . O filtradofoi então adicionado lentamente a um grande volume de água(17 L) para precipitar o produto. A lama resultante decristais foi filtrada, lavada com água (2 x 0,50 L) e secasob vácuo a 45°C por um minimo de 24 horas para dar ocomposto desejado na forma de um sólido branco gelo (1,25kg, 86%). XH NMR: 5 (DMSO-d6) 10,48 (s, 1H, NH) , 7,83 (dd,1H, Ar), 7,45-7, 32 (m, 2H, Ar), 3,90 (s, 2H, NCCH2CO) .
Exemplo 14
Preparação de (E/Z) 3-[3-etóxi-4-(N- ftalimidil)]anilino-N-(3-cloro-4-flúor)fenil-2-ciano-2- propenamida.
Uma mistura de 3-etóxi-4-(N- ftalimidil)nitroben-zeno (20,0 g, 0, 064 mol, 1,1 eq.) e 4% (p/p) de 10% Pd/C(0,80 g, 50% água) em tetraidrof urano (160 mL) foihidrogenada em um 2,0 L Parr reator de aço inoxidável a 70psi, 50°C por um minimo de 10 horas. A mistura foi filtradaatravés de uma almofada de celite em um frasco de 1 gargalhode 0,5 L e lavada com tetraidrof urano (2 x 20 mL) . Ofiltrado foi destilado a um volume de -80 mL e ao concentradofoi adicionado n-propanol (110 mL) . A mistura foi destiladaa um volume de 80 mL e o concentrado foi usado como é naetapa seguinte.
0 concentrado foi transferido a um frasco demúltiplos gargalhos de 0,5 L equipado com um agitador, sondade temperatura, condensador e nitrogênio proteção. 0 frascofoi carregado com n-propanol (120 mL) seguido por N-(3-Cloro-4-flúor)fenil-2-cianoacetamida (12,4 g, 0,058 mol, 1,0eq.). A mistura foi aquecida a 75-80°C. A primeira das trêsde trietilortof ormato (8,6 g, 9,7 mL, 0,058 mol, d=0,89g/mL) foi adicionada e a mistura aquecida a refluxo (95-100°C). Após 2 horas, a segunda porção de trietilortoformatofoi adicionada (8,6 g, 9,7 mL, 0, 058 mol). Após mais 2horas, a terceira porção de trietilortoformato foiadicionada (8,6 g, 9,7 mL, 0,058 mol). A mistura foi mantidapor um minimo de 20 horas a 95°C. A mistura foi resfriada atemperatura ambiente. A mistura foi filtrada em um funilBuchner e lavada com filtrado (20 mL) seguido por n-propanolresfriado (0-10°C) (3 x 20 mL) . 0 peso da torta úmida foi -40 g.
A torta úmida pode ser purificada a partir deacetonitrila. A torta úmida foi transferida a um frasco demúltiplos gargalhos de 1 L equipado com agitador mecânico,condensador, sonda de temperatura e nitrogênio proteção. 0frasco foi carregado com acetonitrila (390 mL) , aquecido a65-70°C e mantido por um minimo de 20 minutos. A mistura foiresfriada a 60°C, filtrado em um funil Buchner e lavada comacetonitrila (2 x 15 mL) . O produto foi seco a 60°C, comvácuo total por 20 horas para dar o composto titulado (19,65g, rendimento 67% diverso durante 2 etapas). 1H NMR: õ(DMSO-de) 11,43, (d, 1H, NHCH=C) , 9,74, (s, 1H, NH) , 8,56(d, 1H, NHCH=C), 7, 99-7, 88 (m, 5H, Ar), 7, 64-7,56 (m, 1H,Ar), 7,39-7,29 (m, 3H, Ar), 7,15-7,10 (m, 1H, Ar), 4,10 (q,2H, OCH2CH3) , 1,18 (t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 15
Preparação de 3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoranilino)-7- etóxi-N-ftalimidil-quinolina.
A um frasco de múltiplos gargalhos de 1 L equipadocom um agitador, sonda de temperatura, condensador enitrogênio foi carregado 3-[3-etóxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-(3-cloro-4-flúor)fenil-2-ciano-2-propenamida (18 g,0, 0356 mol) e suspenso em acetonitrila (180 mL) e metanol(7,2 mL) . Um sistema de limpeza de hidróxido de sódio (40 gem 1 L de água) foi configurado. A mistura foi aquecida a65-70°C e oxicloreto de fósforo (54,6 g, 33,2 mL, 10,0 eq,d=l,645 g/mL) foi adicionado gota a gota mantendo atemperatura do pote a 65-70°C. A mistura eventualmentetorna-se mais fina. A mistura foi mantida por um minimo de22 horas e então resfriada a 0-10°C. Água (90 mL) foiadicionada mantendo a temperatura do pote < 20°C. O pH damistura foi ajustado a 8-10 usando hidróxido de amônio 28%(-140 mL) mantendo a temperatura do pote a 5-10°C. A misturada fase 2 foi filtrada em um funil Buchner e lavada a quenteágua. O sólido foi seco a 60°C, em um forno a vácuo por 18horas para dar o composto titulado (14,44 g, 83% nãocorrigido pela intensidade) na forma de um sólido laranja.XH NMR: õ (DMSO-d6) 8,64 (s, 1H, Ar), 8,52 (m, 2H, Ar),8, 06-7,95 (m, 4H, ftalimida) , 7,59-7, 55 (m, 2H, Ar), 7,43(m, 1H, Ar), 7,33 (m, 1H, Ar), 4,24 (q, 2H, OCH2CH3) , 1,22(t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 16
Preparação de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoranilino)-3- ciano-7-etoxiquinolina.
A um frasco de múltiplos gargalhos de 500 mLequipado com um agitador, sonda de temperatura, condensadore nitrogênio foi carregado 3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoranili-no) -7- etóxi-N-ftalimidil-quinolina (12 g, 0,0246 mol) esuspenso em etanol. Em seguida, hidróxido de amônio 28% (83mL de uma solução 7,4 M, 25 eq.) foi adicionado. A suspensãofoi aquecida a 65-70°C e mantida por um minimo de 2 horas. Areação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada em umfunil Buchner, e lavada com água (3 x 15 mL) até as lavagenstornarem-se incolores. O sólido foi seco a 60°C, em um fornoa vácuo por 25 horas para dar o composto desejado (4,13 g).
Uma segunda coleta (2,05 g) foi obtida a partir de recris-talização de acetonitrila. (Rendimento diverso 6,18 g, 70%não corrigido pela intensidade). XH NMR: õ (DMS0-d6) 9,22(s, 1H, NH) , 8,39 (s, 1H, Ar), 7, 37-7,03 (m, 5H, Ar), 5,51(s, 2H, NH2), 4,24 (q, 2H, OCH2CH3) , 1,45 (t, 3H, OCH2CH3) .
Métodos analíticos
Espectros NMR foram registrados em um Varian Inova300 a 300 MHz (1H e 13C) e deslocamentos químicos foramidentificados em ppm em relação ao padrão interno de TMS.
Claims (34)
1. Método de preparar um 3-cianoquinolina subs-tituída, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapade tratar um N-aril-2-propeno representado pela fórmula III:<formula>formula see original document page 57</formula> com POCI3 para formar um 3-cianoquinolina substi-tuída representado pela fórmula XI:<formula>formula see original document page 57</formula> em que:X é um sistema de anel arila biciclico ouheteroarila biciclico de 8 a 12 átomos onde o anel hetero-arila biciclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N,-0, e S com a condição que o anel heteroarila biciclico nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0 e onde o arila biciclicoou anel heteroarila biciclico possa ser opcionalmente mono-di-, tri, ou tetra-substituido com um substituinte selecio-nado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tio, alquilade 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetilade 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoí-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino; ouX é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituído com um ou mais gruposalquila de 1 a 6 átomo de carbono; ou é um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila; em que o anel piri-dinila,pirimidinila, ou fenila opcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com um substituinte selecionado do grupo queconsiste em halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono,halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcano-iloximetila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomosde carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi,trifluormetila, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoíla, benzila, amino, alqui-lamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos decarbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, ebenzoilamino; ouX é um radical tendo a fórmula:A é um anel piridinila, pirimidinila, ou fenila ;em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila pode seropcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, ben-zoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino;rT é ligado a um carbono de A e é:-NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, - (CH2)m-,-(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, ou -(CH2)mNR-; L é um anel fenila insubstituido ou um anel fenilamono-, di-, ou tri-substituido com um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de-1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de-1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino; desde que L possa ser um anel fenila insubs-tituido somente quando m>0 e T não forem -CH2 NH- ou - CH20-; ouL é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros onde oanel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, O, e S, com a condição que o anel heteroarila nãocontenha liqações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anel hetero-arila seja opcionalmente mono- ou di-substituido com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio,oxo, tio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tio-fenóxi, benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomosde carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquino-ilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquila-minoalquila de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxide 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino;Z é -NH-, -O-, -S-, ou -NR-;R é alquila de 1-6 átomos de carbono, oucarboalquila de 2-7 átomos de carbono;Gi, G2, Ri, e R4 são cada qual, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila, halome-tila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxi de3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos de carbo-no, alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono, alquenoilo-ximetila de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetila de 4-9átomos de carbono, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono,alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos decarbono, alquilsulfinila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos decarbono, .alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,hidróxi, trifluormetila, trifluormetóxi, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida, fenila,tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoila, N,N-dialquilcarbamoila, N-alquil-N-alquenilaminode 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,<formula>formula see original document page 63</formula> R7- (C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)k-Y-, ou Het-(C (R6) 2) qW- (C (R6) 2_Y-; ou opcionalmente Gi e/ou G2 são inde-pendentemente selecionados de um grupo amino protegido e R2-NH-;ou se qualquer dos substituintes Rlr Gi, G2, ou R4são localizado em átomos de carbono contínuos então elespodem ser tomados juntamente como o divalente radical -0-C(R6)2-0-;Y é um divalente radical selecionados do grupo<formula>formula see original document page 63</formula> R7 is -NR6R7, -0R6, -J, -N(R6)3+, or -NR7(OR6);M é >NR6, --0--, >N—(C(R6)2)P NR6R6, ou >N-(C(R6)2)P-0R6;W é >NR6, -0- ou é uma ligação;Het é selecionado do grupo que consiste emmorfonila, tiomorfonila, oxido S-tiomorfonila, tiomorfonilaS,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina,imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetraidropirano, e<formula>formula see original document page 63</formula>em que Het é opcionalmente mono- ou di- substi-tuído no carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono-ou di-subst ituido no carbono com hidróxi, -N(6)2, ou -0R6,opcionalmente mono ou di-substituido no carbono com os mono-valentes radicais - (C (R6) 2) sOR6 ou -(C(R6)2)s N(Re)2, e opcio-nalmente mono ou di-substituido em um carbono saturado comdivalentes radicais -0- ou -0 (C (Rô) 2) s0-;r6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7 átomosde carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substituído comum ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,trifluormetila, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono,dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcano-iloximetila de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, carboxila, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila,benzila, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; coma condição que a fração alquenila ou alquinila seja ligada aum átomo de nitrogênio ou oxigênio através de um átomo decarbono saturado;R2, é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 66</formula> R7-(C(R6)2)S-/ R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C (R6) 2) q-W- (C (R6) 2) r-; aminoalquila de 1-6átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono,N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquila de 5-18 átomos de carbono,N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos de carbono,morfolino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6 átomos decarbono, piperidino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquila em quequalquer grupo alquila tem 1-6 átomos de carbono;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 66</formula> R7-(C(R6)2)S-, R7- (C(R6)2)P-M- (C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;Rs, e R9 são cada qual, independentemente,-(C(R6)2)r NR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubromo; hidrogênio;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono oua=0 ou 1;g=l-6;k=0-4;n é 0-1;m é 0 - 3 ;p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6;u=0-4 e v=0-4, em que a soma deu+v é 2-4;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,quando R6 for alquenila de 2-7 átomos de carbonoou alquinila de 2-7 átomos de carbono, tal fração alquenilaou alquinila seja ligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênioatravés de um átomo de carbono saturado;e adicionalmente desde quequando Y for -NR6- e R7 for -NR6R6 —N(R6)3 , ou- NR6(OR6), então g=2-6;quando M for -O- e R7 for -OR6 então p=l-4;quando Y for -NR6- então k=2-4;quando Y for -O- e M ou W for -O- então k=l-4quando W não for uma ligação com Het ligadoatravés de um átomo de nitrogênio então q=2-4, quando W éuma ligação com Het ligado através de um átomo de nitrogênioe Y é —O— ou -NR6- então k=2-4.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente aetapa de formar o composto N-aril-2-propeno da fórmula IIIcondensando um N-arilformimidato da fórmula I:com um metileno ativo da fórmula XII:<formula>formula see original document page 68</formula>
3. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente aetapa de formar o N-arilformimidato da fórmula I reagindo umarilamina da fórmula XIII:<formula>formula see original document page 68</formula>
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente aetapa de formar o N-aril-2-propeno da fórmula III reagindoum derivado de alcoximetileno da fórmula II:<formula>formula see original document page 68</formula>com um arilamina da fórmula XIII:<formula>formula see original document page 69</formula>
5. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente aetapa de formar um alcoximetileno da fórmula II condensandoum metileno ativo da fórmula XII:<formula>formula see original document page 69</formula> com CH(OEt)3.
6. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2,-3, 4, e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é selecionado dogrupo que consiste em NH, 0 e S.
7. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2,-3, 4, e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Gl é um grupoamino protegido selecionado do grupo que consiste emacetamidas, benzamidas, imidas cíclicas, pirróis, terc-butoxicarbonil amina e benziloxicarbonil amida.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que Gl é ftalimida.
9. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2,-3, 4, e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que X é cicloalquilade 3 a 7 átomos de carbono, que pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos alquila de 1 a 6 átomo decarbono; ou é um anel piridinila, pirimidinila, ou fenila ;em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila opcional-mente mono- di-, ou tri-subst ituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos decarbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamino.
10. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o N-aril-2-propenoda fórmula III é o composto representado pela fórmula IX:<formula>formula see original document page 70</formula>
11. Método, de acordo com as reivindicações 2 e 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o N-arilf ormimidato dafórmula I é um composto representado pela fórmula IV:<formula>formula see original document page 70</formula>em que PA é um grupo amino protegido.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o N-arilformimidato dafórmula IV é um composto representado pela fórmula VII:<formula>formula see original document page 71</formula>
13. Método, de acordo com as reivindicações 3, 4e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o arilamina da fórmulaXIII é um composto representado pela fórmula XVI:<formula>formula see original document page 71</formula>
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o arilamina da fórmula XVI éum composto representado pela fórmula XIV:<formula>formula see original document page 71</formula>
15. Método, de acordo com as reivindicações 4 e-5, CARACTERIZADO pelo fato de que o alcoximetileno da fórmulaII é um composto representado pela fórmula VIII:<formula>formula see original document page 72</formula>
16. Método, de acordo com as reivindicações 2, 3e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o metileno ativo dafórmula XII é o composto representado pela fórmula XV:<formula>formula see original document page 72</formula>
17. Composto, representado pela fórmula I:<formula>formula see original document page 72</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que Glr G2, Ri, e R4 são cadaqual, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquila de-1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, alquenilóxi de 2-6átomos de carbono, alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono,hidroximetila, halometila, alcanoilóxi de 1-6 átomos decarbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxide 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alquenoiloximetila de 4-9 átomos de carbono,alquinoiloximetila de 4-9 átomos de carbono, alcoximetila de-2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6átomos de carbono, alquilsulfonila de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsul-fonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, trifluorme-tóxi, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos decarbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi,ftalimida, fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino,alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, N-alquilcarbamoila, N,N- dialquilcarbamoíla, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino,<formula>formula see original document page 73</formula>R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, ou Het-(C (R6) 2) qW-(C (R6) 2-Y-; ou opcionalmente Gi e/ou G2 são inde-pendentemente selecionados de um grupo amino protegido e R2-NH-;ou se qualquer dos substituintes Ri, Gx, G2, ou R4são localizados nos átomos de carbono contínuos então elespode ser tomados juntamente como o divalente radical -0- C(R6)2-0-;Y é um divalente radical selecionados do grupo que<formula>formula see original document page 73</formula>consiste em (CH2)a ^ —o— r e —N - ;R7 é -NR6R7, -0R6, -J, -N(R6)3+, ou -NR76 (0R6) ;M é >NR6, --0--, >N--(C(R6)2)p NR6R6, ou >N-(C(R6)2)P-0R6W é >NR6, -O- ou é uma ligação;Het é selecionado do grupo que consiste emmorfonila, tiomorfonila, oxido S-tiomorfonila, tiomorfonilaS,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina,imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetraidropirano, e <formula>formula see original document page 74</formula> em que Het é opcionalmente mono- ou di- substi-tuido no carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono-ou di-subst ituido no carbono com hidróxi, -NU) 2/ ou - OR6,opcionalmente mono ou di-substituido no carbono com os mono-valentes radicais - (C (R6) 2) sOR6 ou -(C(R6)2)s N(Rô)2/ e opcio-nalmente mono ou di-substituido em um carbono saturado comdivalentes radicais -O- ou -0(C(Rç) 2) s0-;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7 átomosde carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substituído comum ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,trifluormetila, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono,dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcano-iloximetila de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, carboxila, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila,benzila, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; coma condição que a fração alquenila ou alquinila seja ligada aum átomo de nitrogênio ou oxigênio através de um átomo decarbono saturado;R2, é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula> R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, <formula>formula see original document page 76</formula> R7-(C(R6)2)S-, R7- (C(R6)2)P-M- (C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-/ Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquila de 1-6átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono,N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquila de 5-18 átomos de carbono,N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos de carbono,morfolino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6 átomos decarbono, piperidino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquila em quequalquer grupo alquila tem 1-6 átomos de carbono;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 77</formula> R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;Rs, e R9 são cada qual, independentemente,(C(R6)2)r NR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubrorno;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ouhidrogênio;a=0 ou 1;g=l-6;k=0-4;n é 0-1;m é 0 - 3 ;p=2-4.q=0-4,r=l-4,s = l-6,u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ,quando R6 seja alquenila de 2-7 átomos de carbonoou alquinila de 2-7 átomos de carbono, tal fração alquenilaou alquinila seja ligada a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;e adicionalmente desde quequando Y for -NR6- e R7 for -NR6R6 —N(R6)3+, ou-NR6(OR6), então g=2-6;quando M for -0- e R7 for -0R6 então p=l-4;quando Y for -NR6- então k=2-4;quando Y for -0- e M ou W for -0- então k=l-4quando W não for uma ligação com Het ligadoatravés de um átomo de nitrogênio então q=2-4, e quando Wfor uma ligação com Het ligado através de um átomo denitrogênio e Y for --0-- ou -NR6- então k=2-4.
18. Composto, representado pela fórmula II: <formula>formula see original document page 78</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que:X é um sistema de anel arila biciclico ouheteroarila biciclico de 8 a 12 átomos onde o anelheteroarila biciclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionadosde N, 0, e S com a condição que o anel heteroarila bicicliconão contenha ligações 0-0, S-S, ou S-0 e onde o arilabiciclico ou anel heteroarila biciclico possa seropcionalmente mono- di-, tri, ou tetra-substituido com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio,oxo, tio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de-2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquil amino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de-2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquila-minoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilamino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de-2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino; ouX é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituído com um ou mais gruposalquila de 1 a 6 átomo de carbono; ou é um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila; em que o anel piridinila, pirimidi-nila, ou fenila opcionalmente mono- di-, ou tri- substituídocom um substituinte selecionado do grupo que consiste emhalogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2--6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de-2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamino; ouX é um radical tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 80</formula> em queA é um anel piridinila, pirimidinila, ou fenila;em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila pode seropcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinte-selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de-1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de-1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de-1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino;T é ligado a um carbono de A e é:-NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-, - (CH2) mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, ou -(CH2)mNR-;L é um anel fenila insubstituido ou um anel fenilamono-, di-, ou tri-substituido com um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de-1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de-3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilade 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamino; desde que L possa ser um anelfenila insubstituido somente quando m>0 e T não forem -CH2NH- ou - CH20-; ouL é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros onde oanel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, 0, e S, com a condição que o anel heteroarila nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anel hetero-arila seja opcionalmente mono- ou di-substituido com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio,oxo, tio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de-2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de-2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N- alquila-minoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilamino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de-2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino;Z é -NH-, -0-, -S-, ou -NR-; eR é alquila de 1-6 átomos de carbono, ou carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono.
19. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula III: <formula>formula see original document page 83</formula> em que:X é um sistema de anel arila bicíclico ou hetero-arila biciclico de 8 a 12 átomos onde o anel heteroarilabiciclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, 0, eS com a condição que o anel heteroarila biciclico nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0 e onde o arila biciclicoou anel heteroarila biciclico possa ser opcionalmente mono-di-, tri, ou tetra-substituido com um substituinte selecio-nado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tio, alquilade 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetilade 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de-3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2--9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamino; ouX é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais gruposalquila de 1 a 6 átomo de carbono ; ou é um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila; em que o anel piridinila, pirimi-dinila, ou fenila opcionalmente mono- di-, ou tri- substi-tuído com um substituinte selecionado do grupo que consisteem halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de-2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de-2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamino; ouX é um radical tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 85</formula> em queA é um anel piridinila, pirimidinila, ou fenila;em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila pode seropcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de-1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de-1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino;Té ligado a um carbono de A e é:-NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-,-(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, ou - (CH2) mNR-;L é um anel fenila insubstituido ou um anel fenilamono-, di-, ou tri-substituido com um substituinte selecio-nado do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de 1- 6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos decarbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2 - 7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialqui-laminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N- alquilamino-alcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3- 10 átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino; desde queL possa ser um anel fenila insubstituido somente quando m>0e T não forem -CH2 NH- ou - CH20-; ouL é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros onde oanel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, O, e S, com a condição que o anel heteroarila não contenhaligações 0-0, S-S, ou S-O, e onde o anel heteroarila sejaopcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetilade 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquila de2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamino;Z é -NH-, -O-, -S-, ou -NR-;R é alquila de 1-6 átomos de carbono, oucarboalquila de 2-7 átomos de carbono;G1, G2, R1, e R4 são cada qual, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono, alquini-lóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila, halometila,alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxi de 3-8átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos de carbono,alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono, alquenoilo-ximetila de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetila de 4-9átomos de carbono, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono,alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos decarbono, alquilsulfinila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos decarbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,hidróxi, trifluormetila, trifluormetóxi, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida, fenila,tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarba-moila, N,N-dialquilcarbamoila, N-alquil-N-alquenilamino de 4a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomosde carbono, fenilamino, benzilamino, <formula>formula see original document page 88</formula> R7-(C(Rs)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, ou Het-(C (R6) 2) qW-(C (R6) 2_Y-; ou opcionalmente Gi e/ou G2 sãoindependentemente selecionados de um grupo amino protegido eR2-NH-;ou se qualquer dos substituintes Ri, Gi, G2, ou R4são localizado nos átomos de carbono contínuos então elespode ser tomados juntamente como o divalente radical -0-C(R6)2-0-;Y é um divalente radical selecionados do grupo queconsiste em (CH2)a f —o— , e —N -;R7 é -NR6R7, -0R6, -J, -N(R6)3+, ou -NR76 (0R6) ;M é >NR6, —0—, >N— (C(R6)2)P NR6R6, ou >N-(C(R6)2)P0R6;W é >NR6, -O- ou é uma ligação;Het é selecionado do grupo que consiste emmorfonila, tiomorfonila, oxido S-tiomorfonila, tiomorfonilaS,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina,imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetraidropirano, e <formula>formula see original document page 89</formula> em que Het é opcionalmente mono- ou di- substi-tuído no carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono-ou di-subst ituído no carbono com hidróxi, -NU) 2/ ou - ORq,opcionalmente mono ou di-substituído no carbono com os mono-valentes radicais - (C (R6) 2) sOR6 ou -(C(R6)2)S N(R6)2, eopcionalmente mono ou di-substituído em um carbono saturadocom divalentes radicais -0- ou -0 (C (R6) 2) s0-;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7 átomosde carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substituído comum ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,trifluormetila, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono,dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcano-iloximetila de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, carboxila, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila,benzila, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomosde carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; com acondição que a fração alquenila ou alquinila seja ligada aum átomo de nitrogênio ou oxigênio através de um átomo decarbono saturado;R2, é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 89</formula><formula>formula see original document page 91</formula> R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, <formula>formula see original document page 91</formula> R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-f Het-(C (R6) 2) q-W-(C (R6) 2) r-; aminoalquila de 1-6átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono,N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquila de 5-18 átomos de carbono,N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos de carbono,morfolino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6 átomos decarbono, piperidino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquila em quequalquer grupo alquila tem 1-6 átomos de carbono;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, <formula>formula see original document page 92</formula> R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(Re)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r -, ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;Rs, e Rg são cada qual, independentemente,-(C(R6)2)r NR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubromo; hidrogênio;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono oua=0 ou 1;g=l-6;k=0-4;n é 0-1;m é 0-3;p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6;u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ,quando R$ for alquenila de 2-7 átomos de carbonoou alquinila de 2-7 átomos de carbono, tal fração alquenilaou alquinila seja ligada a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;e adicionalmente desde que quando Y for -NR6- eR7 for -NR6R6 —N(R6)3+, ou -NR6(OR6), então g=2-6;quando M for -0- e R7 for -0R6 então p=l-4;quando Y for -NR6- então k=2-4;quando Y for -0- e M ou W for -0- então k=l-4quando W não for uma ligação com Het ligadoatravés de um átomo de nitrogênio então q=2-4 e quando W foruma ligação com Het ligado através de um átomo de nitrogênioe Y for —0— ou -NR6- então k=2-4.
20. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula IV:R4em que PA é um grupo amino protegido;em que G2, Ri, e R4 são cada qual, independente-mente, hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2--6 átomos de carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila,halometila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alqueno-ilóxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomosde carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono,alquenoiloximetila de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloxime-tila de 4-9 átomos de carbono, alcoximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamidode 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomosde carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,hidróxi, trifluormetila, trifluormetóxi, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida, fenila, tiofe-nóxi, benzila, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomosde carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquila-mino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoí la, N,N-dialquilcarbamoíla, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, <formula>formula see original document page 94</formula> R7- (C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, ouHet-(C (R6) 2) qW-(C (R6) 2-Y-; ou opcionalmente G2 éselecionado de um grupo amino protegido e R2-NH-;Y é um divalente radical selecionados do grupo queconsiste em (CH2)a ^ — o— f e —N -;R7 é -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3+, ou -NR76 (OR6) ;M é >NR6, --0--, >N—(C(R6)2)P NR6R6, ou >N-(C(R6)W é >NR6, -O- ou é uma ligação;Het e selecionado do grupo que consiste emmorfonila, tiomorfonila, oxido S-tiomorfonila, tiomorfonilaS,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina,imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetraidropirano, e<formula>formula see original document page 95</formula> em que Het é opcionalmente mono- ou di- substi-tuido no carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono-ou di-subst ituido no carbono com hidróxi, -NU) 2/ ou -0R6,opcionalmente mono ou di-substituido no carbono com os mono-valentes radicais - (C (R6) z) sOR6 ou -(C(R6)2)S N(R6)2, e opcio-nalmente mono ou di-substituido em um carbono saturado comdivalentes radicais -O- ou -O (C (R6) 2) s0_;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7átomos de carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substi-tuído com um ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos decarbono, trifluormetila, amino, alquilamino de 1-3 átomos decarbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro,ciano, azido, halometila, alcoximetila de 2-7 átomos decarbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, carboxila, carbo-alcóxi de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de1-6 átomos de carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono;com a condição que a fração alquenila ou alquinila sejaligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênio através de umátomo de carbono saturado;R2, é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 96</formula><formula>formula see original document page 97</formula> R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, <formula>formula see original document page 97</formula> R-7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquila de 1-6átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono,N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquila de 5-18 átomos de carbono,N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos de carbono,morfolino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6 átomos decarbono, piperidino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquila em quequalquer grupo alquila tem 1-6 átomos de carbono;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, <formula>formula see original document page 97</formula>R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-/ ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;Rs, e Rg são cada qual, independentemente,-(C(R6)2)r NR6 R6/ ou - (C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubromo; hidrogênio;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono oua=0 ou 1;g=l-6;k=0-4; n é 0-1;m é 0-3; p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6; u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, desdequequando for alquenila de 2-7 átomos de carbonoou alquinila de 2-7 átomos de carbono, tal fração alquenilaou alquinila seja ligada a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;e adicionalmente desde quequando Y for -NR6- e R7 for -NR5R6 —N(R6)3+, ou-NR6(OR6), então g=2-6;quando M for -O- e R7 for -OR6 então p=l-4;quando Y for -NR6- então k=2-4;quando Y for -O- e M ou W for -O- então k=l-4quando W não for uma ligação com Het ligado atravésde um átomo de nitrogênio então q=2-4, e quando W for umaligação com Het ligado através de um átomo de nitrogênio e Yfor —0— ou -NR6- então k=2-4.
21. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula V: <formula>formula see original document page 99</formula> em que PA é um grupo amino protegido;em que X é um sistema de anel arila biciclico ouheteroarila biciclico de 8 a 12 átomos onde o anel hetero-arila biciclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N,-0, e S com a condição que o anel heteroarila biciclico nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0 e onde o arila biciclicoou anel heteroarila biciclico possa ser opcionalmente mono-di-, tri, ou tetra-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetilade 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de-3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilade 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamino; ouX é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituído com um ou mais gruposalquila de 1 a 6 átomo de carbono; ou é um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila; em que o anel piridinila, pirimidi-nila, ou fenila opcionalmente mono- di-, ou tri- substituídocom um substituinte selecionado do grupo que consiste emhalogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2--6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de-2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamino; ouX é um radical tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 101</formula> em queA é um anel piridinila, pirimidinila, ou fenila;em que o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila pode seropcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila de-1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de-1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de-1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N-alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino;T é ligado a um carbono de A e é:-NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-,-(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, ou - (CH2) mNR-;L é um anel fenila insubstituído ou um anel fenilamono-, di-, ou tri-substituido com um substituinte selecio-nado do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetila de 2-7átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de-1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino; desde que L possa ser um anel fenila insubs-tituido somente quando m>0 e T não for e m -CH2 NH- ou-CH20-; ouL é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros onde oanel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, O, e S, com a condição que o anel heteroarila não contenhaligações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anel heteroarila sejaopcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometila, alcoximetilade 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidróxi, trifluormetila, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoi-la, benzila, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos de carbono,carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de-1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquila de 2-9 átomosde carbono, N,N- dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N- alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamino;Z é -NH-, -0-, -S-, ou -NR-;Ré alquila de 1-6 átomos de carbono, ou carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono;G2, Ri/ e R4 são cada qual, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila, halo-metila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxide 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos decarbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono,alquenoiloximetila de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alcoximetila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1--6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6 átomos decarbono, alquilsulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de-2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos decarbono, hidróxi, trifluormetila, trifluormetóxi, ciano,nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida,fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino, alcoxiaminode 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos decarbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoila, N, N-dialquilcarbamoila, N-alquil-N-alque-nilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de-6-12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, <formula>formula see original document page 104</formula> R7- (C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, ouHet-(C (R6) 2) qW-(C (R6) 2-Y-; ou opcionalmente G2 éselecionado de um grupo amino protegido e R2-NH-;Y é um divalente radical selecionados do grupo queconsiste em<formula>formula see original document page 105</formula> R7 é -NR6R7, -0R6/ -J, -N(R6)3 , ou -NR76 (0R6) ;M é >NR6, --0--, >N—(C(R6)2)P NR6R6/ ou >N-(C(R6)2)P-0R6;W é >NR6, -0- ou é uma ligação;Het e selecionado do grupo que consiste emmorfonila, tiomorfonila, oxido S-tiomorfonila, tiomorfonilaS,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina,imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetraidropirano, e<formula>formula see original document page 105</formula> em que Het é opcionalmente mono- ou di- substi-tuido no carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono-ou di-substituido no carbono com hidróxi, -N(6)2í ou - 0R6,opcionalmente mono ou di-substituido no carbono com os mono-valentes radicais - (C (R6) 2) S0R6 ou -(C(R6)2)S N(RS)2, e opcio-nalmente mono ou di-substituido em um carbono saturado comdivalentes radicais -0- ou -0 (C (R6) 2) s0-;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7 átomosde carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substituído comum ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,trifluormetila, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono,dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoi-loximetila de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomosde carbono, hidróxi, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos decarbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila, benzila,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; com a condiçãoque a fração alquenila ou alquinila seja ligada a um átomode nitrogênio ou oxigênio através de um átomo de carbonosaturado;R2, é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula> R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 107</formula> R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquila de 1-6átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono,N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquila de 5-18 átomos de carbono,N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos de carbono,morfolino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6 átomos decarbono, piperidino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquila em quequalquer grupo alquila tem 1-6 átomos de carbono;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 108</formula> R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;Rs, e Rg são cada qual, independentemente,(C(R6)2)r NR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubromo;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ou hidrogê-nio;a=0 ou 1;g=l-6;k=0-4;n é 0-1;m é 0 - 3 ;p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6;u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, desdequequando R6 for alquenila de 2-7 átomos de carbonoou alquinila de 2-7 átomos de carbono, tal fração alquenilaou alquinila seja ligada a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;e adicionalmente desde quequando Y for -NR6- e R7 for -NR6R6 —N(R6)3+, ou }-NR6(OR6), então g=2-6;quando M for -0- e R7 for -0R6 então p=l-4;quando Y for -NR6- então k=2-4;quando Y for -0- e M ou W for -0- então k=l-4quando W não for uma ligação com Het ligado atravésde um átomo de nitrogênio então q=2-4, e quando W for umaligação com Het ligado através de um átomo de nitrogênio eY for -0- ou -NR6- então k=2-4
22. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula XVI:<formula>formula see original document page 109</formula> em que PA é um grupo amino protegido;Ç>2, Ri, e R4 são cada qual, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila, halome-tila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxi de-3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos de carbono,alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloxime-tila de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetila de 4-9átomos de carbono, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono,alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos decarbono, alquilsulfinila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos decarbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,hidróxi, trifluormetila, trifluormetóxi, ciano, nitro,carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida, fenila,tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoila, N, N-dialquilcarbamoila, N-alquil-N-alquenila-mino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6--12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,<formula>formula see original document page 110</formula> R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, ou Het-(C (R6) 2) qW- (C (Rô) 2~y-; ou opcionalmente g2 é selecionado de umgrupo amino protegido e R2-NH-;Y é um divalente radical selecionados do grupo queconsiste em (CH2)a f — O—, e — NR7 é -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3+, ou -NR76 (OR6) ;M é >NR6, —O—, >N—(C(R6)2)p NR6R6, ou >N-(C(R6)2)p-OR6;W é >NR6, -O- ou é uma ligação;Het e selecionado do grupo que consiste emmorfonila, tiomorfonila, oxido S-tiomorfonila, tiomorfonilaS,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina,imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetraidropirano, e<formula>formula see original document page 111</formula> em que Het é opcionalmente mono- ou di- substi-tuido no carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono-ou di-substituido no carbono com hidróxi, -N(6)2, ou - 0R6,opcionalmente mono ou di-substituido no carbono com os mono-valentes radicais - (C (R6) 2) sOR6 ou -(C(R6)2)s N(R6)2, eopcionalmente mono ou di-substituido em um carbono saturadocom divalentes radicais -O- ou -O (C(Rs) 2) sO-;alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7átomos de carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substi-tuído com um ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos decarbono, trifluormetila, amino, alquilamino de 1-3 átomos decarbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro,ciano, azido, halometila, alcoximetila de 2-7 átomos decarbono, alcanoiloximetila de 2-7 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, carboxila,R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, fenilamino, benzilamino,alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, ou alquila de 1-6átomos de carbono; com a condição que a fração alquenila oualquinila seja ligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênioatravés de um átomo de carbono saturado;R2, é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula> R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 113</formula> R7- (C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het- (C (R6) 2) q-W- (C (R6) 2) r-; aminoalquila de 1-6átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono,N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquila de 5-18 átomos de carbono,N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos de carbono,morfolino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6 átomos decarbono, piperidino-N-alquila em que o grupo alquila tem 1-6átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquila em quequalquer grupo alquila tem 1-6 átomos de carbono;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carbóxi, c.arboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 114</formula> R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r ~. ou Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;Rs, e Rg são cada qual, independentemente,-(C(R6)2)r NR6 R6, ou - (C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubrorno;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ou hidrogê-nio;a=0 ou 1;g=l-6;k=0-4;n é 0-1;m é 0-3;p=2-4q=0-4,r=l-4,s = l-6ju=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, desdeque quando R6 for alquenila de 2-7 átomos de carbono oualquinila de 2-7 átomos de carbono, tal fração alquenila oualquinila seja ligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênioatravés de um átomo de carbono saturado;e adicionalmente desde quequando Y for -NR6- e R7 for -NR6R6 —N(R6)3+, ou-NR6(OR6), então g=2-6;quando M for -0- e R7 for -0R6 então p=l-4;quando Y for -NR6- então k=2-4;quando Y for -0- e M ou W for -0- então k=l-4quando W não for uma ligação com Het ligadoatravés de um átomo de nitrogênio então q=2-4, e quando Wfor uma ligação com Het ligado através de um átomo denitrogênio e Y for -O- ou -NR6- então k=2-4.
23. Composto, de acordo com as reivindicações 20, 21 e 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo aminoprotegido é selecionado do grupo que consiste em acetamidas,benzamidas, imidas cíclicas, pirróis, terc-butoxicarbonilamina e benziloxicarbonil amida.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo amino protegido éftalimida.
25. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula VII:
26. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula VIII:<formula>formula see original document page 116</formula>
27. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula IX:
28. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2,-3, 4, e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Gl é um halogênioselecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, ou I.
29. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2,-3, 4, e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o N-aril-2-propeno da fórmula III é o composto representado pelafórmula IX':<formula>formula see original document page 116</formula>
30. Método, de acordo com as reivindicações 1, 2,-3, 4 e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o N- arilformimidatoda fórmula I é um composto representado pela fórmula VII' :<formula>formula see original document page 117</formula>
31. Método, de acordo com as reivindicações 3, 4e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o arilamina da fórmulaXIII é um composto representado pela estrutura:<formula>formula see original document page 117</formula>
32. Método, de acordo com a reivindicação 31,CARACTERIZADO pelo fato de que o arilamina é:<formula>formula see original document page 117</formula>
33. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é dafórmula VII':<formula>formula see original document page 117</formula>
34. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é dafórmula IX':<formula>formula see original document page 117</formula>
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