BRPI0610187A2 - tablete dispersável ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, processo para a preparação dos mesmos, e, uso de composto ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

A invenção refere-se aos tabletes dispersáveis compreendendo o composto 4-tere-butil-N- [6-(2-hidróxi-etóxi)-5 -(2-metóxi-fenóxi)-2-(pirimidin-2-il-pirimidin-4-il] -benzeno-sulfonamida.

Description

"TABLETE DISPERSÁVEL OU UM SOLVATO OU SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E EXCIPIENTESFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DOS MESMOS, E, USO DE COMPOSTO OU DE UM SALOU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
A presente invenção refere-se aos tabletes dispersáveiscompreendendo o composto 4-terc-butil-N-[6-(2-hidróxi-etóxi)-5-(2-metóxi-fenóxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzeno-sulfonamida, o citadocomposto sendo daqui em diante referido como composto I.
Composto I possui a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Composto I é um inibidor de receptor de endotelina e útil parao tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH). Composto I e a suapreparação são descritos em EP 0526708 Al.
Bosentam (Tracleer®) é um tratamento oral para PAH(Classes III e IV nos Estados Unidos, Classe III na Europa). Bosentam é umantagonista de receptor de endotelina dual com afinidade por ambos osreceptores de endotelina ETA e ETB prevenindo deste modo os efeitosprejudiciais de ET-1. Como conhecido do World Standard Drug Database, aformulação comercial disponível possui a seguinte composição: bosentam(125 ou 62,5mg), amido, triacetina, estearato de magnésio, talco, oxidoférrico, povidona, dióxido de titânio, etil-celulose, beenato de glicerila,hipromelose e amido-glicolato de sódio.
Dentro do contexto desta descrição, qualquer referência aocomposto I é para ser entendida como se referindo também aos sais ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos, de Composto I,bem como suas formas morfológicas, se não indicado de outro modo e ondeapropriado e expediente.
"Tablete dispersável" significa um tablete, que se desintegracompletamente em água a 15-22°C em não mais do que 5 minutos oupreferivelmente menos de 4 minutos. Em uma outra modalidade os tabletesdispersáveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menordo que 3 minutos, preferivelmente menor do que 2 minutos ou maispreferivelmente menor do que 1 minuto (método de desintegração de acordocom a European Pharmacopoeia, EP).
O presente produto de droga de composto I está sendocorrentemente comercializado como um tablete para o tratamento de PAH,uma doença mortal se não tratada. Crianças têm dificuldades para ingerirtabletes, assim a formulação de tablete correntemente comercializada não éconveniente para administração a crianças. Um produto de droga na forma deuma suspensão será mais benéfico para crianças. A presente invençãoportanto refere-se ao desenvolvimento de um tablete, que pode ser dispersadoem água para formar uma suspensão antes da administração. O tabletedispersável deve se desintegrar completamente em água a 15-22°C em menosdo que 5 minutos ou preferivelmente menos do que 4 minutos. Em uma outramodalidade os tabletes dispersáveis da presente invenção possuem um tempode desintegração menor do que 3 minutos, preferivelmente menor do que 2minutos ou mais preferido menor do que 1 minuto baseado no método deacordo com a European Pharmacopoeia (método de desintegração de acordocom EP).
Outras vantagens da formulação pediátrica são as seguintes:
• Melhor aceitação devido à formulação pediátrica especial.
• Agora é possível dar aos pacientes pediátricos uma dose otimizadae individualizada de acordo com o peso corporal.
A formulação pediátrica tem demonstrado absorção baseada emdados de pk.
A presente invenção proporciona um tal tablete dispersáveladequado para crianças compreendendo: (a) composto I e (b) excipientesfarmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de tabletesdispersáveis. A quantidade de composto I, calculada como a percentagem deconteúdo em peso de grupo ativo, baseada no peso total de tablete dispersável,é 5% a 40%, preferivelmente entre 8% a 30%. em particular, a quantidade decomposto I como composto ativo pode variar de 10% a 17%.
Em uma modalidade preferida da invenção, a presenteinvenção proporciona um tablete dispersável no qual composto I está naforma de mono-hidrato.
Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podemestar presentes no tablete dispersável, e.g. cargas (1.1), desintegrantes (1.2),agentes de deslizamento (1.3), agentes acidulantes (1.4), agentes flavorizantes(1.5), agentes edulcorantes (1.6), e lubrificantes (1.7).
Referência é feita à literatura extensiva sobre o tema para estese outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e procedimentos aquimencionados, veja em particular Handbook of Pharmaceutical Excipients,Terceira edição, editado por Arthur H. Kibbe, American PharmaceuticalAssociation, Washington, USA e Pharmaceutical Press, London; e Lexikonder Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado porH. P. Fiedler, 4a Edição, Edito Cantor, Aulendorf e edições anteriores.
Cargas (1.1) de acordo com a invenção incluem mas não sãorestritas a celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, lactose e amido pré-gelatinizado. Preferivelmente, celulose microcristalina é usada emcombinação com fosfato de dicálcio.
Desintegrantes (1.2) adequados de acordo com a invençãoincluem mas não são restritos a croscarmelose de sódio, amido-glicolato desódio, amido de milho, CMC-Ca, CMC-Na, celulose microcristalina, PVPreticulada, e.g. como conhecida e comercialmente disponível sob os nomescomerciais as Crospovidone, Polyplasdone, comercialmente disponível emISP company, ou Kollidon® XL, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, e goma guar. Preferivelmente, croscarmelose de sódio, e.g. Ac-Di-Sol® é usado.
Como agentes de deslizamento (1.3), um ou mais dosseguintes podem ser usados: sílica; sílica coloidal, e.g. sílica coloidal anidra,e.g. Aerosil® 200, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido e talco.
Preferivelmente, é usado dióxido de silício coloidal.
Agentes acidulantes (1.4) incluem mas não são restritos aácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido lático, e ácido fumárico.
Preferivelmente ácido tartárico é usado.
Agentes flavorizantes (1.5) incluem mas não são restritos aTutti Frutti, Morango, Banana, e Baunilha. Preferivelmente Tutti Frutti éusado.
Agentes edulcorantes (1.6) apropriados de acordo com ainvenção incluem mas não são restritos a: Aspartame, acessulfame depotássio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, sucralose.
Preferivelmente os agentes edulcorantes usados são aspartame e acessulfamede potássio.
Agentes flavorizantes adicionados como mencionados acimae/ou agentes edulcorantes como mencionados acima possuem a vantagem deaumentar a aceitação.
Como lubrificantes (1.7) um ou mais dos seguintes podem serusados estearato de Mg, Al ou Ca, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio,talco, benzoato de sódio, mono-ácido graxo de glicerila, e.g. possuindo umpeso molecular de 200 a 800 Daltons, e.g. monoestearato de glicerila (e.g.Danisco, UK), dibeenato de glicerila (e.g. CompritolAT0888™, GattefosséFrance), gliceril-palmito-esteárico-éster (e.g. Precirol™, Gattefossé France),poli(etileno-glicol) (PEG, BASF), óleo de semente de algodão hidrogenado(Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), óleo de semente de rícino (Cutina HR,Henkel) e ésteres de sacarose (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.).Preferivelmente, estearato de magnésio, sozinho ou em combinação comdibeenato de glicerila, é usado.
Será reconhecido que qualquer excipiente dado pode servircom mais do que uma função e.g. como carga, desintegrante, aglutinante,agente de deslizamento e/ou lubrificante.
Em uma modalidade preferida, o tablete dispersávelcompreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: a) pelomenos uma carga (1.1) e b) pelo menos um lubrificante (1.7).
Em outra modalidade preferida, o tablete dispersávelcompreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: a) pelomenos uma carga (1.1), b) pelo menos um lubrificante (1.7) e c) pelo menosum desintegrante (1.2).
Foi verificado que a presença de um agente acidulante (1.4)diminui a solubilidade de composto I evitando assim o gosto amargo decomposto I quando o tablete é dispersado em água e.g. em uma colher antesda administração. O gosto amargo de composto I também pode ser suplantadopelo uso de agentes flavorizantes (1.5) e/ou de agentes edulcorantes (1.6).
Em uma modalidade da invenção, o tablete dispersávelportanto compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis:pelo menos um agente acidulante (1.4) e/ou pelo menos um agenteflavorizante (1.5) e/ou pelo menos um agente edulcorante (1.6),preferivelmente junto com pelo menos uma carga (1.1) e pelo menos umlubrificante (1.7), preferivelmente adicionalmente compreendendo pelomenos um desintegrante (1.2) e opcionalmente também compreendendo pelomenos um agente de deslizamento (1.3).
De acordo com a presente invenção, a quantidade de carga(1.1) pode variar dentro de uma faixa de 40% a 85%, em particular 63% a78% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
A quantidade de desintegrante (1.2) pode variar dentro de umafaixa de 0,5% a 20%, e.g. 1% a 15% em peso baseada no peso total de tabletedispersável.
A quantidade de agente de deslizamento (1.3) pode variardentro da faixa de 0,1% a 5%%, em particular 0,1% a 2,5%, especialmente0,5% a 1,0% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
A quantidade de agente acidulante (1.4) pode variar dentro dafaixa de 0,5% a 13%, em particular 1% a 8% em peso baseada no peso totalde tablete dispersável.
A quantidade de agente flavorizante (1.5) pode variar de 1% a15%, preferivelmente de 2% a 10% em peso baseada no peso total de tabletedispersável.
A quantidade de agente edulcorante (1.6) pode variar de 0,1%a 10%, preferivelmente de 0,2% a 8%.
A quantidade de lubrificante (1.7) pode variar de 0,05% a 7%,preferivelmente de 0,1 % a 3,0%.
Em um aspecto preferido da invenção, o tablete dispersávelcompreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: uma oumais cargas (1.1), especialmente em uma quantidade total de 40% a 85%,preferivelmente de 63% a 78%, em peso baseada no peso total de tabletedispersável, um ou mais desintegrantes (1.2), especialmente em umaquantidade total de 0,5% a 20%, preferivelmente de 1% a 15%, em pesobaseada no peso total de tablete dispersável, um ou mais agentes dedeslizamento (1.3), especialmente em uma quantidade total de 0,1% a 5%%,preferivelmente de 0,5% a 1,0%, em peso baseada no peso total de tabletedispersável, um ou mais agentes acidulantes (1.4), especialmente em umaquantidade total de 0,5% a 13%, preferivelmente de 1% a 8%, em pesobaseada no peso total de tablete dispersável, um ou mais agentes flavorizantes(1.5), especialmente em uma quantidade total de 1% a 15%, preferivelmentede 2% a 10%, em peso baseada no peso total de tablete dispersável, um oumais agentes edulcorantes (1.6), especialmente em uma quantidade total de0,1% a 10%, preferivelmente de 0,2% a 8%, em peso baseada no peso total detablete dispersável, e um ou mais lubrificantes (1.7), especialmente em umaquantidade total de 0,05% a 7%, preferivelmente de 0,1% a 3,0%, em pesobaseada no peso total de tablete dispersável.
As quantidades absolutas de cada excipientefarmaceuticamente aceitável e as quantidades relativas a outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis são dependentes das propriedades desejadas dotablete dispersável e podem ser escolhidas por experimentação rotineira.
Os tabletes da invenção são dispersáveis, e.g. em meios aquosos talcomo água. Os tabletes assim podem ser dispersados em e.g. água antes daadministração, que é uma forma conveniente de administração para crianças. Istotambém acarreta uma aceitação melhor do paciente. Os tabletes dispersáveis dapresente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 5 minutos oupreferivelmente menor do que 4 minutos. Em uma outra modalidade os tabletesdispersáveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor doque 3 minutos, preferivelmente menor do que 2 minutos ou mais preferido menordo que 1 minuto baseado no método de acordo com a European Pharmacopoeia.
De acordo com a invenção, o processo para a preparação dostabletes dispersáveis compreende misturar os excipientes de fase II (cerca de10-20 minutos), adicionar a mistura na fase I e remisturar pelo mesmoperíodo de tempo. Fase III é então adicionada na mistura de pó das fases I e IIe misturada por cerca de 2-5 minutos e comprimida em tabletes.
Fase I compreende composto I e um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis que estão presentes em uma concentração maiordo que 5% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
Fase II compreende os excipientes farmaceuticamenteaceitáveis que estão presentes em uma concentração menor do que 5% em peso baseada no peso total de tablete dispersável com a exceção doslubrificantes do tipo estearato.
Fase III compreende lubrificantes do tipo estearato.
Procedimentos que podem ser usados podem serconvencionais ou conhecidos na arte ou baseados em tais procedimentos e.g.aqueles descritos em L. Lachman et al., The Theory and Practice of IndustrialPharmacy, 3rd Ed., 1986; H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie,Thieme, 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4* Ed.(Springer Verlag, 1971) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13* Ed.,(Mack PubL, Co., 1970) ou edições posteriores.
Visto que o composto I é praticamente insolúvel em água, foiuma surpresa que não obstante o conhecimento de que compressão direta (i.e.compressão sem granulação úmida prévia) não intensifica a dissolução doscompostos com solubilidade baixa, composto I exibe dissolução boa dostabletes dispersáveis da presente invenção obtidos pelos métodos decompressão direta.
De fato, a dissolução de composto I de tabletes dispersáveis dainvenção é tal que mais do que 60%, especialmente mais do que 70% p/p decomposto I é dissolvido dentro de 15 minutos quando testado em 900 mL detampão fosfato (pH=6,8) com lauril-sulfato de sódio 0,1% p/v aquecido a37°C e agitado a 100 rpm com uma pá como descrito na United StatesPharmacopoeia.
Em um aspecto da invenção um ou mais lubrificantes podem serpulverizados sobre o material contatando superfícies de ferramentas deprensagem, e.g. perfuradores e/ou moldes, da máquina de tabletes antes dacompressão.
A estabilidade física e química dos tabletes dispersáveis podeser testada em maneira convencional, e.g. por medição de dissolução,inabilidade, tempo de desintegração, ensaio para produtos de desintegraçãode composto I, aparência e/ou microscopia, e.g. após armazenagem natemperatura ambiente, i.e. 25°C/60% U.R. (umidade relativa), e/ouarmazenagem a 40°CC/75% U.R..
A velocidade de dissolução é estável no decorrer do tempo eem condições de armazenagem diferentes. Em uma modalidade preferida, avelocidade de dissolução dos tabletes é estável durante pelo menos 6 mesesquando são armazenados a 25°C/60% U.R. e 40°C/75% U.R.
Os tabletes dispersáveis podem variar em forma e serem, porexemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, forma de trevo ou qualqueroutra forma adequada.
Em uma modalidade preferida da invenção tabletesdispersáveis obtidos pelo método de compressão descrito acima são redondosou estão na forma de trevo. As bordas dos tabletes dispersáveis podem estarchanfradas ou arredondadas. Mais preferivelmente, os tabletes dispersáveisestão na forma de trevo com bordas chanfradas. Os tabletes dispersáveis deacordo com a invenção podem estar sulcados no centro ou estampados.
O tablete dispersável de acordo com a invenção épreferivelmente de forma de trevo, dividido em quatro partes e de bordaschanfradas. O tablete dispersável possui um diâmetro variando entre 8 mm e15 mm, mais preferivelmente entre 9 mm e 11 mm. Sua espessura varia de 2,5mm a 4,5 mm, preferivelmente entre 2,9 mm e 3,9 mm.
Os tabletes dispersáveis da invenção compreendendo cerca de32 mg de composto I como grupo ativo podem possuir uma dureza de cercade 50 N a 120 N, preferivelmente 60 N a 100 N.
Os tabletes dispersáveis da invenção podem estar coloridose/ou ser comercializados de modo a proporcionar uma aparência individual ede torná-los instantaneamente reconhecíveis. O uso de corantes também podeservir para intensificar a aparência para identificar os tabletes dispersáveis.Corantes adequados para uso em farmácia tipicamente incluem carotenóides,óxidos de ferro ou clorofila. Os tabletes dispersáveis da invenção podem sercomercializados usando um código de impressão.
Os tabletes dispersáveis da presente invenção são úteis para otratamento de PAH e exibem um perfil farmacocinético bom.Os tabletesdispersáveis da presente invenção podem ser administrados e.g. duas vezes aodia com uma dosagem efetiva de ingrediente ativo composto I dentro da faixade 2 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal.
O tablete pode ser acondicionado em qualquer blister possívelconhecido na arte, como por exemplo em blisters de alumínio.
Como pode ser visto da figura 1, a formulação pediátrica temdemonstrado absorção baseada em dados de pk.
Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a invenção.
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Propriedades do tablete:
<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>

Claims (10)

1. Tablete dispersável ou um solvato ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis,caracterizado pelo fato de compreender composto I de fórmula:
2. Tablete dispersável de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender os seguintes excipientesfarmaceuticamente aceitáveis: a) pelo menos uma carga e b) pelo menos umlubrificante.
3. Tablete dispersável de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender pelo menos umdesintegrante.
4. Tablete dispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de compreender pelomenos um agente acidulante e/ou pelo menos um agente flavorizante e/oupelo menos um agente edulcorante.
5. Tablete dispersável de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender os seguintes excipientesfarmaceuticamente aceitáveis: uma ou mais cargas em uma quantidade totalde 40% a 85% em peso baseada no peso total de tablete dispersável, um oumais desintegrantes em uma quantidade total de 0,5% a 20% em peso baseadano peso total de tablete dispersável, um ou mais agentes de deslizamento emuma quantidade total de 0,1% a 5%% em peso baseada no peso total detablete dispersável, um ou mais agentes acidulantes em uma quantidade totalde 0,5% a 13% em peso baseada no peso total de tablete dispersável, um oumais agentes flavorizantes em uma quantidade total de 1% a 15% em pesobaseada no peso total de tablete dispersável, um ou mais agentes edulcorantesem uma quantidade total de 0,1% a 10% em peso baseada no peso total detablete dispersável, e um ou mais lubrificantes em uma quantidade total de-0,05% a 7% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
6. Tablete dispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto I estána forma de mono-hidrato.
7. Tablete dispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser obtenível pelo usodo método de compressão direta.
8. Tablete dispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso como ummedicamento.
9. Uso de composto I, ou de um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um tablete dispersável como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, para utilização no tratamento de hipertensão arterialpulmonar.
10. Processo para a preparação de um tablete dispersável comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato deque o tablete é preparado por compressão direta.
BRPI0610187A 2005-05-17 2006-05-15 tablete dispersável ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, processo para a preparação dos mesmos, e uso de composto ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo BRPI0610187B8 (pt)

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