ES2336943T3 - Comprimido de bosentan dispersable. - Google Patents
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Abstract
Un comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula **(Ver fórmula)** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una cantidad total del 40 al 85% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad total del 0,5 al 20% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,1 al 5% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 0,5 al 13% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes saborizantes en una cantidad total del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,1 al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o varios lubricantes en una cantidad total del 0,05 al 7% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, en el que el comprimido dispersable es un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos.
Description
Comprimido de bosentán dispersable.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a comprimidos
dispersables que comprenden el compuesto
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencensulfonamida,
denominándose dicho compuesto en lo que sigue como compuesto I.
El compuesto I tiene la siguiente fórmula:
El compuesto I es un inhibidor del receptor de
endotelina y es de utilidad para el tratamiento de hipertensión
arterial pulmonar (PAH). El compuesto I y su preparación se revelan
en el documento EP 0526708 A1.
Bosentán (Tracleer®) es un tratamiento oral para
PAH (clases III y IV en los Estados Unidos, clase III en Europa).
Bosentán es un antagonista dual del receptor de endotelina con
afinidad tanto por el receptor de endotelina ETA y ETB, por lo que
evita los efectos nocivos de ET-1. Tal como se sabe
de la World Standard Drug Database, la formulación asequible en
comercios tiene la siguiente composición: bosentán (125 ó 62,5 mg),
almidón, triacetina, estearato de magnesio, talco, óxido férrico,
povidona, dióxido de titanio, etilcelulosa, behenato de glicerilo,
hipromelosa y glicolato de almidón sódico.
Dentro del contexto de esta descripción,
cualquier referencia al compuesto I ha de entenderse también a sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los
hidratos del compuesto I, así como sus formas morfológicas, si no se
indica otra cosa y, cuando sea apropiado y oportuno.
Por "comprimido dispersable" se entiende un
comprimido que se desintegra por completo en agua a
15-22ºC en no más de 5 minutos o, con preferencia,
en menos de 4 minutos. En otra forma de realización, los comprimidos
dispersables de la presente invención tienen un tiempo de
desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia inferior a 2
minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto (método de
desintegración de acuerdo con la European Pharmacopoeia, EP).
El presente producto farmacológico del compuesto
I se está comercializando en la actualidad como un comprimido para
el tratamiento de PAH, una enfermedad mortal si no se trata. Los
niños tienen dificultad para ingerir comprimidos, de modo que la
formulación en comprimido actualmente comercializada no es
conveniente para administrar en niños. Un producto farmacológico en
forma de una suspensión será más conveniente para niños. Por ello,
la presente invención se refiere al desarrollo de un comprimido que
se puede dispersar en agua para formar una suspensión antes de
administrarla. El comprimido dispersable se deberá desintegrar en
agua a 15-22ºC en menos de 5 minutos o
preferentemente en menos de 4 minutos. En otra forma de realización,
los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un
tiempo de desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia
inferior a 2 minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto
en base al método de acuerdo con la European Pharmacopoeia (método
de desintegración de acuerdo con la EP).
Otras ventajas de la formulación pediátrica son
las siguientes:
- \bullet
- mejor aceptación debido a la especial formulación pediátrica
- \bullet
- ahora es posible administrarles a pacientes pediátricos una dosificación optimizada e individualizada de acuerdo con el peso corporal
- \bullet
- la formulación pediátrica demostró una absorción en base a los datos pk.
La presente invención provee tal comprimido
dispersable apropiado para niños, que comprende: (a) compuesto I y
(b) excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para la
preparación de comprimidos dispersables. La cantidad de compuesto I,
calculada como el porcentaje del contenido en peso del resto activo,
en base al peso total del comprimido dispersable; es del 5% al 40%,
con preferencia del 8% al 30%. En particular, la cantidad del
compuesto I como ingrediente activo puede variar del 10% al 17%.
En una forma de realización preferida de la
invención, la presente invención provee un comprimido dispersable,
en el que el compuesto I está en la forma de monohidrato.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
están presentes en el comprimido dispersable, por ejemplo, agente de
cargas (1.1), desintegrantes (1.2), deslizantes (1.3), agentes
acidificantes (1.4), agentes saborizantes (1.5), agentes endulzantes
(1.6), y lubricantes (1.7).
Se hace referencia a la extensa literatura al
objeto para estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y
procedimientos mencionados en la presente, ver en particular
Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, editado por
Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington,
Estados Unidos y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der
Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado
por H. P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf y anteriores
ediciones.
Los agentes de carga (1.1) de acuerdo con la
invención incluyen, pero sin limitación, celulosa microcristalina,
fosfato dicálcico, lactosa y almidón pregelatinizado. Con
preferencia, la celulosa microcristalina se usa en combinación con
fosfato dicálcico.
Los desintegrantes apropiados (1.2) de acuerdo
con la invención incluyen, pero sin limitación, croscarmelosa
sódica, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz,
CMC-Ca, CMC-Na, celulosa
microcristalina, PVP con enlaces cruzados, por ejemplo, tal como se
conocen y son asequibles en comercios bajo los nombres comerciales
crospovidona, poliplasdona, disponibles en comercios de la empresa
ISP, o Kollidon® XL, ácido algínico, alginato de sodio, almidón
pregelatinizado y goma guar. Con preferencia, se usa croscarmelosa
sódica, por ejemplo, Ac-Di-Sol®.
Como deslizantes (1.3), se puede usar uno o
varios de los siguientes: sílice; sílice coloidal, por ejemplo,
sílice coloidal anhidra, por ejemplo, Aerosil® 200, trisilicato de
magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco. Con preferencia, se
usa dióxido de silicio coloidal.
Los agentes acidificantes (1.4) incluyen, pero
sin limitación, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico,
ácido láctico y ácido fumárico. Con preferencia, se usa ácido
tartárico.
Los agentes saborizantes (1.5) incluyen, pero
sin limitación, Tutti Frutti, fresa, banana y vainilla. Con
preferencia, se usa Tutti Frutti.
Los agentes endulzantes apropiados (1.6) de
acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación: aspartamo,
acesulfame de potasio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico,
sucralosa. Con preferencia, los agentes endulzantes usados son
aspartamo y acesulfame de potasio.
Los agentes saborizantes añadidos tal como se
mencionó con anterioridad y/o los agentes endulzantes tal como se
mencionó con anterioridad tienen la ventaja de elevar la
aceptación.
Como lubricantes (1.7) se pueden usar uno o
varios de los siguientes: estearato de Mg, de AI o de Ca, ácido
esteárico, estearilfumarato sódico, talco, benzoato de sodio, ácido
graso de monoglicerilo, por ejemplo, con un peso molecular de 200 a
800 Daltons, por ejemplo, monoestearato de glicerilo (por ejemplo,
Danisco, Reino Unido), dibehenato de glicerilo (por ejemplo,
Compritol AT0888^{TM}, Gattefossé Francia), éster
glicerilpalmito-esteárico (por ejemplo,
Precirol^{TM}, Gattefossé France), polietilenglicol (PEG, BASF),
aceite de semillas de algodón hidrogenado (Lubitab, Edward Mendell
Co Inc.), aceite de ricino (Cutina HR, Henkel) y ésteres de sacarosa
(Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). Con
preferencia, se usa estearato de magnesio, solo o en combinación
con dibehenato de glicerilo.
Se apreciará que cualquier excipiente dado pueda
servir para más de una función, por ejemplo, como agente de carga,
desintegrante, aglutinante, deslizante y/o lubricante.
Se halló que la presencia de un agente
acidificante (1.4) reduce la solubilidad del compuesto I, evitando
así sentir el sabor amargo del compuesto I cuando el comprimido se
dispersa con agua, por ejemplo, en una cuchara antes de
administrarlo. El sabor amargo del compuesto I también se puede
superar usando agentes saborizantes (1.5) y/o agentes endulzantes
(1.6).
De acuerdo con la presente invención, la
cantidad de agente de carga (1.1) varía dentro de un intervalo del
40 al 85%, en particular del 63 al 78% en peso, en base al peso
total del comprimido dispersable.
La cantidad de desintegrante (1.2) varía dentro
del intervalo del 0,5 al 20%, por ejemplo, del 1 al 15% en peso, en
base al peso total del comprimido dispersable.
La cantidad de deslizante (1.3) varía dentro de
intervalos del 0,1 al 5%, en particular del 0,1 al 2,5%, en especial
del 0,5 al 1,0% en peso, en base al peso total del comprimido
dispersable.
La cantidad de agente acidificante (1.4) varía
dentro de intervalos del 0,5 al 13%, en particular del 1 al 8% en
peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
La cantidad de agente saborizante (1.5) varía
del 1 al 15%, con preferencia del 2 al 10% en peso, en base al peso
total del comprimido dispersable.
La cantidad de agente endulzante (1.6) varía del
0,1 al 10%, con preferencia, del 0,2 al 8%.
La cantidad de lubricante (1.7) varía del 0,05
al 7%, con preferencia, del 0,1 al 3,0%.
El comprimido dispersable comprende los
siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios
agente de cargas (1.1), en una cantidad total del 40 al 85%, con
preferencia, del 63% al 78%, en peso, en base al peso total del
comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes (1.2), en una
cantidad total del 0,5 al 20%, con preferencia, del 1% al 15%, en
peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o
varios deslizantes (1.3), en una cantidad total del 0,1 al 5%, con
preferencia, del 0,5% al 1,0% en peso, en base al peso total del
comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes (1.4), en
una cantidad total del 0,5 al 13%, con preferencia, del 1% al 8% en
peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o
varios agentes saborizantes (1.5), en una cantidad total del 1 al
15%, con preferencia, del 2% al 10% en peso, en base al peso total
del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes (1.6)
en una cantidad total del 0,1 al 10%, con preferencia, del 0,2 al
8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno
o varios lubricantes (1.7), en una cantidad total del 0,05 al 7%,
con preferencia, del 0,1% al 3,0% en peso, en base al peso total del
comprimido dispersable.
Las cantidades absolutas de cada excipiente
farmacéuticamente aceptable y las cantidades relativas a los otros
excipientes farmacéuticamente aceptables depende de las propiedades
deseadas del comprimido dispersable y pueden ser elegidas por
experimentación de rutina.
Los comprimidos de la invención son
dispersables, por ejemplo, en medios acuosos tal como agua. Así, los
comprimidos se pueden dispersar, por ejemplo, en agua antes de
administrarlos, lo cual es una forma conveniente de administración
para niños. Esto también lleva a una mejor aceptación por parte del
paciente. Los comprimidos dispersables de la presente invención
tienen un tiempo de desintegración inferior a 5 minutos o
preferentemente inferior a 4 minutos. En otra forma de realización,
los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un
tiempo de desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia
inferior a 2 minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto
en base al método de acuerdo con la European Pharmacopoeia.
De acuerdo con la invención, un proceso
preferido para la preparación de los comprimidos dispersables
comprende mezclar los excipientes de la fase II (aproximadamente
10-20 minutos), añadirlos a la fase I y volverlos a
mezclar durante el mismo tiempo. La fase III luego se añade a la
mezcla en polvo de las fases I y II y se mezcla durante
aproximadamente 2-5 minutos y se comprime en
comprimidos.
La fase I comprende el compuesto I y uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables que están presentes
en una concentración de más del 5% en peso, en base al peso total
del comprimido dispersable.
La fase II comprende los excipientes
farmacéuticamente aceptables que están presentes en una
concentración inferior al 5% en peso, en base al peso total del
comprimido dispersable a excepción de los lubricantes de tipo
estearato.
La fase III comprende lubricantes de tipo
estearato.
Los procedimientos que se pueden usar pueden ser
convencionales o conocidos en la técnica o pueden estar basados en
tales procedimientos, por ejemplo, los descritos en L. Lachman et
al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed.,
1986; H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie,
Thieme,1991; Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4th Ed.
(Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th
Ed., (Mack PubI., Co., 1970) o posteriores ediciones.
Como el compuesto I es prácticamente insoluble
en agua, fue sorprendente que, a pesar del conocimiento general de
que la compresión directa (es decir, la compresión sin previa
granulación húmeda) no mejora la disolución de los compuestos con
baja solubilidad, el compuesto I exhibiera una buena disolución de
los comprimidos dispersables de la presente invención obtenidos
mediante el método de compresión directa.
De hecho, la disolución del compuesto I de los
comprimidos dispersables de la invención es tal que más del 60%, en
especial más del 70% p/p del compuesto I se disuelve dentro de los
15 minutos cuando se ensaya en 900 ml de tampón fosfato (pH = 6,8)
con el 0,1% p/v de laurilsulfato sódico calentado hasta 37ºC y
agitado a 100 rpm con una paleta, tal como se describe en la
Pharmacopoeia de los Estados Unidos.
En un aspecto de la invención, se pueden rociar
uno o varios lubricantes sobre el material que pone en contacto las
superficies de las herramientas de compresión, por ejemplo,
sacabocados y/o matrices, de la máquina tableteadota antes de la
compresión.
La estabilidad física y química de los
comprimidos dispersables se puede probar de una manera convencional,
por ejemplo, midiendo la disolución, la friabilidad, el tiempo de
desintegración, el ensayo para los productos de degradación del
compuesto I, el aspecto y/o la microscopia, por ejemplo, después del
almacenamiento a temperatura ambiente, es decir, 25ºC/60% r.h.
(humedad relativa) y/o almacenamiento a 40ºC/75% r. h.
La velocidad de disolución es estable en el
curso del tiempo y diferentes condiciones de almacenamiento. En una
forma de realización preferida, la velocidad de disolución de los
comprimidos es estable durante al menos 6 meses cuando se almacenan
a 25ºC/60% r. h. y 40ºC/75% r. h.
Los comprimidos dispersables pueden variar en
forma y pueden ser, por ejemplo, redondos, ovalados, oblongos,
cilíndricos, en forma de trébol o de cualquier otra forma.
En una forma de realización preferida de la
invención, los comprimidos dispersables obtenidos por el método de
compresión descrito con anterioridad son en forma de trébol o
redondos. Las puntas de los comprimidos dispersables pueden ser
achaflanados o redondeados. Con máxima preferencia, los comprimidos
dispersables tienen forma de trébol con puntas achaflanadas. Los
comprimidos dispersables de acuerdo con la invención pueden ser
ranurados o grabados.
El comprimido dispersable de acuerdo con la
invención tiene preferentemente forma de trébol, tiene cuatro
secciones con puntas achaflanadas. El comprimido dispersable tiene
un diámetro que va de 8 a 15 mm, con máxima preferencia, de 9 a 11
mm. Su espesor varía de 2,5 a 4,5 mm, con preferencia de 2,9 a 3,9
mm.
Los comprimidos dispersables de la invención que
comprenden aproximadamente 32 mg del compuesto I como resto activo
pueden tener una dureza de aproximadamente 50 a 120 N, con
preferencia de 60 a 100 N.
Los comprimidos dispersables de la invención se
pueden colorear y/o marcar de modo de impartir un aspecto
individual y hacerlos reconocibles de manera instantánea. El uso de
tinturas puede servir para mejorar el aspecto, así como para
identificar los comprimidos dispersables. Las tinturas apropiadas
para usar en farmacia incluyen típicamente carotinoides, óxidos de
hierro o clorofila. Los comprimidos dispersables de la invención se
pueden marcar usando un código de impresión.
Los comprimidos dispersables de la presente
invención son de utilidad para el tratamiento de PAH y exhiben un
buen perfil farmacocinético. Los comprimidos dispersables de la
presente invención se pueden administrar, por ejemplo, dos veces
por día con una dosificación efectiva de compuesto I de ingrediente
activo en el intervalo de 2 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal.
El comprimido se puede envasar en cualquier
blister posible conocido en la técnica como, por ejemplo, en
blisters de aluminio.
Como puede observarse de la figura 1, la
formulación pediátrica demostró la absorción en base a los datos
pk.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
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Claims (9)
1. Un comprimido dispersable que comprende el
compuesto I de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente
aceptables, que comprende los siguientes excipientes
farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una
cantidad total del 40 al 85% en peso, en base al peso total del
comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad
total del 0,5 al 20% en peso, en base al peso total del comprimido
dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,1
al 5% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable,
uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 0,5 al
13% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno
o varios agentes saborizantes en una cantidad total del 1 al 15% en
peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o
varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,1 al 10% en
peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o
varios lubricantes en una cantidad total del 0,05 al 7% en peso, en
base al peso total del comprimido dispersable, en el que el
comprimido dispersable es un comprimido que se desintegra por
completo en agua a 15-22ºC en no más de 5
minutos.
2. Un comprimido dispersable de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende los siguientes excipientes
farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una
cantidad total del 63% al 78% en peso, en base al peso total del
comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad
total del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido
dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,5
al 1,0% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable,
uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 1 al
8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o
varios agentes saborizantes en una cantidad total del 2 al 10% en
peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o
varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,2 al 8% en
peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o
varios lubricantes en una cantidad total del 0,1 al 3% en peso, en
base al peso total del comprimido dispersable.
3. Un comprimido dispersable de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el agente de carga está seleccionado de
celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa y almidón
pregelatinizado; el desintegrante está seleccionado de
croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz,
CMC-Ca, CMC-Na, celulosa
microcristalina, PVP reticulado, ácido algínico, alginato de sodio,
almidón pregelatinizado y goma guar; el deslizante está
seleccionado de sílice, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
celulosa en polvo, almidón y talco; el agente acidificante está
seleccionado de ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico,
ácido láctico y ácido fumárico; el agente saborizante está
seleccionado de Tutti Frutti, fresa, banana y vainilla; el agente
endulzante está seleccionado de aspartamo, acesulfame de potasio,
sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sucralosa; el
lubricante está seleccionado de estearato de Mg, de AI o de Ca,
ácido esteárico, estearilfumarato sódico, talco, benzoato de sodio,
ácido graso de monoglicerilo, polietilenglicol, aceite de semillas
de algodón hidrogenado, aceite de ricino y ésteres de sacarosa.
4. Un comprimido dispersable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que consiste en 33,045 mg
de compuesto micronizado de la fórmula I como monohidrato; 116,265
mg de celulosa microcristalina; 101,5 mg de fosfato dicálcico; 11,6
mg de croscarmelosa sódica; 2,9 mg de dióxido de silice coloidal;
7,0 mg de ácido tartárico; 9,0 mg de Tutti Frutti; 3,7 mg de
aspartamo; 1,8 mg de acesulfame de potasio; 3,19 mg de estearato de
magnesio.
5. El comprimido dispersable de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto I está en forma de
monohidrato.
6. El comprimido dispersable de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 5 que se puede obtener usando el método de
compresión directa.
7. El comprimido dispersable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6 para usar como un
medicamento.
8. Uso del compuesto I, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un
comprimido dispersable de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 5 y 6, para usar en el tratamiento de
hipertensión arterial pulmonar.
9. Un procedimiento de preparación de un
comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la
fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable, y excipientes farmacéuticamente aceptables,
caracterizado porque el comprimido se prepara por compresión
directa, en donde el comprimido dispersable es un comprimido que se
desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más
de 5 minutos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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