BRPI0610210A2 - composições pediátricas de topiramato, uso das mesmas e recipiente - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a uma composição líquida pré-concentrada, compreendendo topiramato ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e um solvente orgânico, a dita composição tendo um baixo teor de água; uma composição líquida para administração oral que pode ser obtida através da mistura da composição com um meio aquoso; e processos para preparação da mesma.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃOPEDIÁTRICA DE TOPIRAMATO".
O presente Pedido de Patente reivindica prioridade do Pedidode Patente Europeu N2 05104491.5, depositado em 25 de Maio de 2005, edo Pedido de Patente Provisório U.S. N- de Série 60/690.391, depositadoem 14 de Junho de 2005, cujos conteúdos são aqui integralmente incorpora-dos por meio dessas referências.
A presente invenção concerne uma composição líquida pré-concentrada, compreendendo topiramato ou um sal de adição farmaceuti-camente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e um solvente orgânico,a dita composição tendo um baixo teor de água, uma composição líquidapara administração oral que pode ser obtida através de mistura da composi-ção pré-concentrada com um meio aquoso; e processos para preparaçãodas mesmas.
O topiramato, quimicamente, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-meti-letilideno)-p-D-frutopiranose, é representado pela seguinte estrutura:
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O topiramato foi demonstrado em experimentos clínicos de epi-lepsia humana como sendo efetivo na terapia adjunta ou como uma monote-rapia no tratamento de convulsões parciais simples e complexas e, em se-gundo lugar, de convulsões generalizadas (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E.RAMSEY, R.A. REIFE, L D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al.,Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE,P. LIM e G. PLEDGER, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; T.A. GLAUSER, Epilep-sia 1999, 40 (S5), S71-80; R.C. SACHDEO, Clin. Pharmacokinet. 1998, 34,335-346), e atualmente é comercializado para o tratamento de convulsõesem pacientes com epilepsia parcial simples e complexa, convulsões genera-lizadas primárias ou secundárias e convulsões associadas com a síndromede Lennox-Gastaut nos estados Unidos, Europa e outros mercados selecio-nados no mundo.
Mais recentemente, o topiramato foi aprovado e atualmente écomercializado para a profilaxia de dores de cabeça de enxaquecas em a-dultos, nos Estados Unidos, Europa e outros mercados selecionados nomundo.
A Patente U.S. N2 4.513.006, a qual é aqui incorporada por essareferência, divulga uma classe de novos compostos anti-epilépticos, incluin-do o topiramato. Além disso, as Patentes U.S. N-s 4.513.006 e 5.387.700, asquais sao aqui incorporadas por essas referências, divulgam processos parafabricação do topiramato e compostos correlacionados.
O documento de patente U.S. N2 2003/0077227 refere-se acomposições de spray bucal e a cápsulas de gelatina de mordida macia paraadministração transmucosal de compostos biologicamente ativos.
O documento de patente WO 02/102369 descreve o uso de topi-ramato para a proteção de neurônios da retina. São divulgadas soluçõesaquosas para injeção ou como gotas de colírio para os olhos.
O documento de patente WO 2005/048981 refere-se a uma for-mulação de liberação controlada de topiramato em uma forma de dosagemlíquida.
A presente invenção concerne uma formulação líquida de topi-ramato oral, adequada para uso pediatrico.
Devido à facilidade de administração, as formulações líquidasorais são bastante adequadas para uso pediatrico, se comparado com asformas de dosagem sólidas, como os comprimidos ou cápsulas.
Entretanto, o topiramato é sensível à hidrólise em um meio a-quoso e, portanto, não pode ser formulado como uma solução aquosa con-vencional para uso oral. Essa solução aquosa teria um tempo em prateleirabastante limitado.Ao formular o topiramato como uma composição líquida não-aquosa pré-concentrada, em particular, uma composição líquida pré-concen-trada com um baixo teor de água, mais particularmente, uma composiçãolíquida pré-concentrada em um solvente substancialmente orgânico, podeser proporcionada uma formulação com um aceitável tempo de prateleira.
Dado à sensibilidade do topiramato à hidrólise em um meio a-quoso, a composição pré-concentrada apresenta um baixo teor de água. Umbaixo teor de água no presente contexto significa que a concentração deágua na composição é preferivelmente de cerca de 5% em peso ou menos,mais preferivelmente, de 2,5% em peso ou menos, ainda mais preferivel-mente, cerca de 1% em peso ou menos ou que a composição seja substan-cialmente isenta de água. A expressão "substancialmente isenta de água" nopresente contexto significa que a concentração de água na composição épreferivelmente de cerca de 0,3% em peso ou menos, ainda mais preferi-velmente, cerca de 0,2% ou menos.
Portanto, a presente invenção refere-se a uma composição lí-quida pré-concentrada, compreendendo topiramato ou um sal de adiçãofarmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e um solven-te orgânico, a dita composição apresentando um baixo teor de água.
O termo "pré-concentrada", conforme aqui usado, significa re-presentar uma formulação concentrada que deve ser diluída antes do uso,preferivelmente, com um meio aquoso, por exemplo, o pré-concentrado podeser diluído com um meio aquoso quando o mesmo é distribuído em umafarmácia.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a compo-sição líquida pré-concentrada é uma solução. O solvente orgânico deve pro-ver suficiente estabilidade e solubilidade para o ingrediente ativo e adicionaisingredientes que possam estar presentes na composição.
Uma solução líquida pré-concentrada tem a vantagem, se com-parada a uma forma sólida pré-concentrada, a fim de formar uma soluçãolíquida após reconstituição com um meio aquoso, de uma suficiente misturaser aceitável, enquanto que para um forma pré-concentrada sólida, tem de sertomado cuidado para que a forma sólida pré-concentrada seja completamen-te dissolvida após a reconstituição ou no caso da forma sólida pré-concen-trada formar uma suspensão após a reconstituição, que a suspensão resul-tante permaneça uniformemente dispersa ou que seja facilmente dispersaapós agitação.
Uma vez que a formulação da presente invenção é idealizadapara uso pediátrico, o solvente orgânico da composição pré-concentrada épreferivelmente um solvente orgânico adequado para uso pediátrico. Exemplosde tais solventes orgânicos incluem, etanol; glicerol; PEG (polietilenoglicol), talcomo, por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 500 ou PEG 600, particular-mente, PEG 300, PEG 400 ou PEG 600, mais particularmente, PEG 300 ouPEG 400; propilenoglicol; ou misturas dos mesmos.
Assim, em uma modalidade preferida, a presente invenção refe-re-se a uma composição líquida pré-concentrada, compreendendo topirama-to ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingre-diente ativo, e um solvente orgânico selecionado dentre etanol; glicerol;PEG, tal como, por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 500 ou PEG 600;propilenoglicol ou misturas dos mesmos, a dita composição pré-concentradaapresentando um baixo teor de água.
Preferivelmente, o solvente orgânico é glicerol; PEG, tal como,por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 500 ou PEG 600, particularmente,PEG 300, PEG 400 ou PEG 600, mais particularmente, PEG 300 ou PEG400; propilenoglicol ou misturas dos mesmos; mais preferivelmente, glicerol;PEG, particularmente, PEG 400; uma mistura de glicerol com outro solventeorgânico selecionado de PEG, particularmente, PEG 400, propilenoglicol oumisturas dos mesmos; ou uma mistura de PEG, particularmente, PEG 400,com propilenoglicol. Mais preferivelmente, o solvente orgânico é uma misturade glicerol e PEG 400.
Conforme indicado acima, a presente composição compreendetopiramato ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo co-mo ingrediente ativo. Apropriados sais de adição farmaceuticamente aceitá-veis de topiramato incluem os derivados farmaceuticamente aceitáveis debases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases apropriadas in-cluem os sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), metal alcalinoterroso (por exemplo, magnésio) e colina. A Patente U.S. N2 6.559.293, e asPublicações dos Pedidos Internacionais de Patentes Nos. WO 2003/070738e WO 2003/006467 descrevem a preparação e uso de sais de topiramato.
Os sais básicos de topiramato podem aumentar o pH da compo-sição líquida após a reconstituição e isso pode ter um efeito sobre a ativida-de antimicrobiana de conservantes que possam estar presentes na compo-sição. Os sais podem também interagir com outros componentes da compo-sição. Portanto, o ingrediente ativo da presente composição é, preferivel-mente, topiramato isento de ácido.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, é providauma composição pré-concentrada, a qual após a diluição em um meio aquo-so resulta em uma formulação a partir da qual toda a população de pacien-tes idealizada pode ser dosada, isto é, bebês e crianças com idade de 0 a 6anos. Assim, preferivelmente, a formulação resultante proporciona dosagemdentro de uma faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mg de topiramato/kg. Issoimplica em que a formulação reconstituída preferivelmente proporciona do-sagens precisas para bebês, assim como, apropriadas dosagens com acei-táveis quantidades de solvente orgânico para as crianças de mais idade dapopulação de pacientes idealizada.
Portanto, a composição pré-concentrada da presente invenção,preferivelmente, compreende topiramato ou um sal de adição farmaceutica-mente aceitável do mesmo, em uma concentração variando de cerca de 10mg/ml_ a cerca de 40 mg/mL (equivalente de topiramato), mais preferivel-mente, variando de cerca de 15 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, sendo aindamais preferido de cerca de 30 mg/mL.
A presente invenção também se refere a uma composição líqui-da, preferivelmente, uma solução, a qual pode ser obtida através da misturada composição pré-concentrada de acordo com a presente invenção comum meio aquoso, preferivelmente, com água, mais preferivelmente, água purifi-cada. Preferivelmente, a dita composição líquida proporciona pelo menos duasdoses. Mais preferivelmente, a composição líquida proporciona doses para 1dia até diversas semanas, por exemplo, até 4 ou 6 semanas. O fato de que aforma pré-concentrada é diluída ex tempore de uma formulação, a partir da qualpelo menos duas doses podem ser fornecidas, implica em que a dosagem po-de ser facilmente ajustada, tomando-se como base o peso do paciente. Adosagem a partir de uma formulação diluída é mais precisa do que a dosa-gem a partir de uma formulação não-diluída, a qual é mais concentrada e,em conseqüência, normalmente, uma composição mais viscosa.
A composição líquida que pode ser obtida através da diluição dacomposição pré-concentrada é preferivelmente adequada para administração oral.
A composição resultante da reconstituição da composição pré-concentrada com um meio aquoso, preferivelmente, compreende topiramatoou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma con-centração variando de cerca de 2,5 a cerca de 10 mg/mL (equivalente detopiramato), mais preferivelmente, de cerca de 5 a cerca de 10 mg/mL, sen-do ainda mais preferido de cerca de 5 mg/mL.
O tempo de vida em prateleira da presente composição pré-concentrada ou da composição líquida resultante da reconstituição da formapré-concentrada com um meio aquoso, pode ser aumentado pela presençade um ou mais conservantes para prevenir ou retardar o crescimento de mi-croorganismos, tais como, bactérias, mofo e fungos na formulação. Portanto,a composição pré-concentrada da presente invenção compreende, preferi-velmente, um ou mais conservantes. O solvente orgânico em si pode nãoapresentar uma suficiente atividade antimicrobiana para a composição dapresente invenção ou para a composição após a diluição ou pode não serativa contra certos microorganismos.
Quando se usa uma combinação de conservantes, as quantida-des desses conservantes podem ser reduzidas, se for comparado ao uso deum único conservante, ao mesmo tempo em que se mantém o atendimentoàs exigências com relação à contagem microbiana estipulada pela Farmaco-péia. Ao se diminuir a concentração dos conservantes, se reduz o risco deindesejados efeitos colaterais.
Os conservantes farmaceuticamente aceitáveis incluem os saisde amônio quaternário, tais como, cloreto de benzalcônio, álcoois, como oálcool benzílico, ácidos ou sais orgânicos e derivados dos mesmos, tais co-mo, ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido sórbico, sorbato de potássio,ácido propiônico, propionato de sódio, parabém, tal como, metil-p-hidroxi-benzoato, propil-p-hidroxibenzoato ou butil-p-hidroxibenzoato, aqua conser-vans; diacetato ou digliconato de clorexidina. Dado o uso pretendido da pre-sente composição, os conservantes são preferivelmente adequados parauso pediátrico. Os conservantes preferidos incluem os compostos de para-bém, tais como, metil-p-hidroxibenzoato, propil-p-hidroxibenzoato, etil-p-hi-droxibenzoato ou butil-p-hidroxibenzoato, em particular, metil-p-hidroxiben-zoato ou propil-p-hidroxibenzoato.
Os conservantes estão presentes na composição em uma con-centração que seja adequada para proporcionar suficiente atividade antimi-crobiana na composição pré-concentrada ou na composição líquida após areconstituição. Preferivelmente, a concentração dos conservantes na resul-tante composição líquida reconstituída varia de até cerca de 3% (peso/peso),mais preferivelmente, de até cerca de 2,5% (peso/peso), ainda mais preferi-velmente, de até cerca de 2% (peso/peso), dependendo do conservante emquestão que está sendo usado.
A composição da presente invenção pode também conter um oumais antioxidantes, tais como, por exemplo, metabissulfito de sódio, bissulfi-to de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, ácido ascórbico, BHA (buti-lidroxianisol), BHT (butilidroxitolueno), vitamina E, gaiato de propila, palmita-to de ascorbila, ou agentes formadores de complexo, tais como, EDTA (áci-do etilenodiaminotetraacético), ácido citrico, ácido tartárico, hexametafosfatode sódio e outros. Dado o uso pretendido da presente composição, os antio-xidantes ou os agentes formadores de complexo são preferivelmente aque-les adequados para uso pediátrico. Os antioxidantes preferidos são BHA,BHT, vitamina E ou gaiato de propila.
Os antioxidantes ou agentes formadores de complexos estãopresentes na presente composição pré-concentrada em uma concentraçãoque seja adequada para proporcionar uma suficiente proteção contra a oxi-dação na composição pré-concentrada ou na resultante composição líquidaapós a reconstituição. A concentração dos antioxidantes, geralmente, sedispõe em até cerca de 0,2% (peso/volume) e a quantidade de agentes for-madores de complexo em até cerca de 3% (peso/volume) da composiçãopré-concentrada ou da resultante composição líquida após a reconstituição.
A fim de proteger a presente composição da decomposição pelapresença de O2, a composição pré-concentrada e/ou o recipiente contendo acomposição pré-concentrada pode também ser desaerado, por exemplo,mediante desgaseificação e processamento sob atmosfera inerte, por exem-plo, sob atmosfera de argônio ou nitrogênio. Isso constitui uma modalidadepreferida da presente invenção, especialmente quando o solvente orgânicocompreende PEG ou propilenoglicol.
A composição pré-concentrada é preferivelmente enchida emum recipiente que é superdimensionado, em função do próprio volume da com-posição, a fim de possibilitar a acomodação de uma apropriada quantidade deum meio aquoso para reconstituir a composição. Preferivelmente, a quantidadede O2 no recipiente acima da composição é de cerca de 7% ou menos.
Portanto, a presente invenção também se refere a um recipienteque compreende uma apropriada quantidade da composição pré-concen-trada da presente invenção. O dito recipiente pode, preferivelmente, acomo-dar pelo menos duas vezes o volume da composição pré-concentrada. Maispreferivelmente, o recipiente pode acomodar 1 parte da composição pré-concentrada e 5 partes do meio aquoso.
A composição pré-concentrada da presente invenção pode tam-bém compreender agentes de ajuste de pH, a fim de proporcionar um valorde pH após a reconstituição, onde a atividade antimicrobiana dos conservan-tes pode ser mantida.
Preferivelmente, o pH da composição líquida após a reconstitui-ção varia de cerca de 5 a cerca de 8, mais preferivelmente, de cerca de 5,5a cerca de 7,5, sendo mais preferido o valor de cerca de 7,0.Como agente de ajuste de pH, podem ser usados sistemas detampões compreendendo misturas de quantidades apropriadas de um ácido,tal como, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico ouácido cítrico, em particular, hidróxido de sódio, fosfato ácido dissódico, fosfa-to diácido de sódio, citrato de sódio e outros. Alternativamente, o pH podetambém ser ajustado através da adição de um ácido, tal como, ácido clorí-drico ou de uma base, tal como, hidróxido de sódio ou similares. Devido aofato de que os agentes de ajuste de pH devem ser solúveis na composiçãopré-concentrada que compreende um solvente orgânico, os ácidos e basessão os preferidos. Particularmente, as bases são preferidas, mais particu-larmente, o hidróxido de sódio.
A fim de acelerar a dissolução da base, em particular, do hidró-xido de sódio, na composição pré-concentrada, e a fim de prevenir uma pos-sível interação entre a base, particularmente, o hidróxido de sódio, e um sol-vente orgânico, tal como, por exemplo, PEG, a base é preferivelmente adi-cionada à presente composição pré-concentrada como uma solução aquosa,em uma quantidade limitada de água, sendo levado em consideração que acomposição pré-concentrada apresenta um baixo teor de água, preferivel-mente, que a quantidade de água adicionada não exceda cerca de 5% empeso da composição, mais preferivelmente, não exceda cerca de 2,5% empeso, ainda mais preferivelmente, que não exceda cerca de 1% em peso ouque a composição seja substancialmente isenta de água, em vista da sensi-bilidade do topiramato à hidrólise na presença de água.
A composição pré-concentrada da presente invenção apresenta,preferivelmente, uma vida de prateleira de cerca de 2 anos e a composiçãoreconstituída pode ser preferivelmente usada por até cerca de 6 semanas. Acomposição reconstituída é preferivelmente armazenada sob baixa tempera-tura, por exemplo, no refrigerador.
A fim de aumentar a palatabilidade da composição líquida apósa reconstituição em um meio aquoso, podem ser adicionados adoçantese/ou aromatizantes à composição, a fim de mascarar o sabor amargo do to-piramato.Adequados adoçantes incluem sacarose, glicose, frutose ou ado-çantes de alto teor de adoçamento, isto é, agentes com um alto poder adoçantequando comparado à sacarose (por exemplo, pelo menos dez vezes maisdoce que a sacarose). Os adoçantes adequados de alto teor de adoçamentocompreendem aspartame, sacarina, sacarina de sódio, potássio ou cálcio, a-cessulfame de potássio, sucralose, alitame, xilitol, ciclamato, neomato, diidro-calcona neoesperidina ou misturas dos mesmos, taumatin, palatinit, estevio-side, rebaudioside, Magnasweet®. A concentração total dos adoçantes podevariar de efetivamente zero para cerca de 300 mg/mL, baseado na composiçãolíquida após a reconstituição. Preferivelmente, o adoçante é sucralose.
Adequados aromatizantes incluem os aromatizantes de frutos,tais como, de sabor de mistura de frutos, cereja, framboesa, sabor de grose-Iha ou morango, ou aromas mais fortes, como de chocolate caramelo, saborde caramelo doce, sabor de hortelã fresca, sabor de fantasia, baunilha, xa-rope de romã, guaraná, sabor de mascaramento (Givaudan, em particular,sabor de mascaramento 11031-31) e outros sabores. Misturas desses sabo-res podem também ser usadas. A concentração total de substâncias aroma-tizantes pode variar até cerca de 0,5% (peso/volume). Preferivelmente, decerca de 0,01% a cerca de 0,5% (peso/volume), mais preferivelmente, decerca de 0,03% a cerca de 0,2% e, mais ainda preferivelmente, de cerca de0,05% a cerca de 0,15%, baseado na composição líquida após a reconstitui-ção. Preferivelmente, a presente composição contém como agente aromati-zante uma mistura que compreende xarope de romã e sabor de mascara-mento, em particular, o sabor de mascaramento 11031-31 (Givaudan), ou,alternativamente, a presente composição contém como agente aromatizantepelo menos um sabor de hortelã.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a compo-sição contém adoçantes e aromatizantes.
As composições de interesse de acordo com a presente invenção compre-endem o seguinte:<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
dos mesmos A presente invenção também se refere a um processo para pre-paração de uma composição pré-concentrada, cujo processo compreendeas etapas de:
- dissolver topiramato ou um sal de adição farmaceuticamenteaceitável do mesmo e, opcionalmente, adicionais ingredientes, em um sol-vente orgânico sob mistura, seguido da adição de solvente orgânico paracompletar o volume final.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um pro-cesso para preparação de uma composição pré-concentrada, cujo processocompreende as etapas de:
a) dissolver um ou mais conservantes em um solvente orgânico;
b) dissolver topiramato ou um sal de adição farmaceuticamenteaceitável do mesmo na solução de (a);
c) dissolver adoçante(s) e/ou aromatizante(s) na solução de (b);
d) adicionar um solvente orgânico à solução de (c) até completaro volume final;
e) opcionalmente, dissolver uma apropriada quantidade de umabase em água, seguido da adição da dita solução à solução obtida de acor-do com o item (d).
A rota geral acima de preparação da composição da presenteinvenção pode ser modificada por uma pessoa versado na técnica, por e-xemplo, mediante adição de certos ingredientes em outros estágios diferen-tes dos indicados acima. Por exemplo, o(s) adoçante(s) e/ou aromatizante(s)podem ser primeiro dissolvidos, seguido da dissolução do topiramato.
Parte Experimental
Composição A:
- topiramato (isento de ácido) 30 mg
- metil-p-hidroxibenzoato 21,6 mg
- propil-p-hidroxibenzoato 2,4 mg
- sucralose 30 mg- sabor de xarope de romã 4,8 mg
- sabor de mascaramento, em particular,
sabor de mascaramento 11031-31 (Givaudan) 2,4 mg
- hidróxido de sódio q.s. ad. pH 7 (reflete o valor de pH da composição após a reconstituição)
- água purificada 7,5 jil
- polietilenoglicol 400 (PEG 400) 500 mg
- glicerol q.s. ad 1000 ul
Composição A para uma batelada de 100L
- topiramato (isento de ácido) 3,0 kg
-metil-p-hidroxibenzoato 2,16 kg
- propil-p-hidroxibenzoato 0,24 kg
- sucralose 3,0 kg
- sabor de xarope de romã 0,48 kg
- sabor de mascaramento, em particular
sabor de mascaramento 11031-31 (Givaudan) 0,24 kg
- hidróxido de sódio q.s. ad pH 7 (reflete o valor de pH da composição apósa reconstituição)
- água purificada 0,75 yL
- polietilenoglicol 400 (PEG 400) 50,0 kg
- glicerol q.s. ad 100 jxL
Síntese da Composição A para uma Batelada de 100 L
Polietilenoglicol 400 foi introduzido em um vaso adequado. Emseguida os compostos de metil-p-hidroxibenzoato e propil-p-hidroxibenzoatoforam adicionados e a mistura foi misturada até dissolução dos conservan-tes. O composto de topiramato foi adicionado à solução e a mistura foi mistu-rada até a dissolução do topiramato. Em seguida, foi adicionado sucralose àsolução, seguido de mistura. O aroma de xarope de romã e aroma de mas-caramento 11031-31 (Givaudan) foram adicionados e a mistura foi mistura-da. O glicerol foi adicionado até completar o volume final e a solução foi mis-turada até se tornar homogênea. O hidróxido de sódio foi dissolvido em águapurificada e essa solução foi adicionada ao vaso e a mistura foi misturada. Asolução foi filtrada sob atmosfera inerte, preferivelmente, nitrogênio. A solu-ção foi filtrada (25 u.m) e enchida (15 ml_) dentro de garrafas de vidro (100ml_). Essas etapas foram executadas sob atmosfera inerte.
A composição A é preferivelmente diluída com água purificada,antes da administração, em uma proporção de 1 parte da forma pré-concen-trada e 5 partes de água purificada. As partes, preferivelmente, são expres-sas em partes por volume.
Portanto, antes da administração, as garrafas de 100 ml_ podemser reconstituídas até 90 ml_ com água. A reconstituição é preferivelmenteexecutada pelo farmacêutico, após a distribuição da formulação de topirama-to pediátrica oral.
Um adicional aspecto da presente invenção concerne o uso dacomposição pré-concentrada ou composição pré-concentrada reconstituídacomo um medicamento, especialmente, o uso da mesma na fabricação deum medicamento para tratamento de pacientes, em particular, bebês e cri-anças, que sofrem de uma doença que pode ser tratada através da adminis-tração do composto de topiramato ou um sal de adição farmaceuticamenteaceitável do mesmo, tal como, convulsões em pacientes com epilepsia par-cial simples e complexa, convulsões generalizadas primárias ou secundáriase convulsões associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut, dores de ca-beça de enxaquecas. A presente invenção se refere ainda a um método detratamento de pacientes, em particular, bebês e crianças, que sofrem deuma doença que pode ser tratada através da administração do composto detopiramato ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, talcomo, convulsões em pacientes com epilepsia parcial simples e complexa,convulsões generalizadas primárias ou secundárias e convulsões associa-das com a síndrome de Lennox-Gastaut, dores de cabeça de enxaquecas,através da administração aos ditos bebês e crianças de uma quantidade te-rapeuticamente efetiva de uma composição ou composição pré-concentradareconstituída da presente invenção.
A dosagem diária requerida de topiramato ou um sal de adiçãofarmaceuticamente aceitável do mesmo, a quantidade por dose única e afreqüência da dosagem, varia com o condicionamento doentio que está sen-do tratado, com a gravidade do dito condicionamento e com o paciente queestá sendo tratado. As dosagens ótimas a serem administradas podem serfacilmente determinadas pelos especialistas versados na técnica e irão vari-ar de acordo com o modo de administração, a concentração da preparação ea condição de avanço da doença. Além disso, fatores associados com o pa-ciente em particular que está sendo tratado, incluindo o sexo, idade, peso,dieta, atividade física, tempo de administração e concomitantes doenças emedicamentos, podem resultar na necessidade de ajuste das dosagens.
Enquanto que a presente descrição anterior ensina os princípiosda presente invenção, com exemplos fornecidos apenas para fins de ilustra-ção, deverá ser entendido que a prática da presente invenção inclui todas asusuais variações, adaptações e/ou modificações que se apresentam dentrodo escopo das reivindicações seguintes e de suas equivalencias. Deverá sertambém entendido que mesmo que o termo "cerca de" seja usado explicita-mente ou não em expressões quantitativas, cada quantidade aqui fornecidasignifica o valor dado em questão e também significa a aproximação ao ditovalor fornecido, também significando que a aproximação de tal valor forneci-do seria razoavelmente inferido com base na especialização da técnica, in-cluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de mediçãopara tal valor fornecido.
Claims (28)
1. Composição pré-concentrada líquida compreendendo topira-mato ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo como in-grediente ativo e um solvente orgânico, a dita composição apresentando umbaixo teor de água.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a com-posição é uma solução.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que osolvente orgânico é selecionado de etanol, glicerol, PEG, propilenoglicol oumisturas dos mesmos.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o sol-vente orgânico é selecionado de glicerol, PEG, propilenoglicol ou misturasdos mesmos.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o sol-vente orgânico é glicerol, PEG 400; uma mistura de glicerol com outro sol-vente orgânico selecionado de PEG 400, propilenoglicol ou uma mistura dosmesmos; ou uma mistura de PEG 400 com propilenoglicol.
6. Composição de acordo com quaisquer das reivindicações an-teriores, em que o solvente orgânico é uma mistura de glicerol e PEG 400.
7. Composição de acordo com quaisquer das reivindicações an-teriores, em que o ingrediente ativo é topiramato isento de ácido.
8. Composição de acordo com quaisquer das reivindicações an-teriores, em que a concentração do topiramato ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo varia de cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL (equi-valente de topiramato).
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a con-centração do topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmovaria de cerca de 20 mg/mL a cerca de 40 mg/mL (equivalente de topirama-to).
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que aconcentração do topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo é de cerca de 30 mg/mL (equivalente de topiramato).
11. Composição de acordo com quaisquer das reivindicaçõesanteriores, compreendendo ainda um ou mais conservantes.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que odito um ou mais conservantes compreende um composto de parabém.
13. Composição de acordo com quaisquer das reivindicaçõesanteriores, compreendendo ainda um ou mais adoçantes e/ou aromatizantes.
14. Composição de acordo com quaisquer das reivindicaçõesanteriores, compreendendo ainda uma base.
15. Composição de acordo com quaisquer das reivindicaçõesanteriores, em que o teor de água é cerca de 2,5% em peso ou menos.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que oteor de água é cerca de 1% em peso ou menos.
17. Composição de acordo com quaisquer das reivindicaçõesanteriores, apresentando a seguinte composição:- topiramato (isento de ácido) 30 mg- metil-p-hidroxibenzoato 21,6 mg- propil-p-hidroxibenzoato 2,4 mg- sucralose 30 mg- sabor de xarope de romã 4,8 mg- sabor de mascaramento 11031 -31 2,4 mg- hidróxido de sódio q.s. ad pH 7 (reflete o valor de pHda composição após a reconstituição)- água purificada 7,5 fil- polietilenoglicol 400 500 mg- glicerol q.s. ad 1000 \x\
18. Composição líquida para administração oral, a qual podeser obtida através da mistura da composição de acordo com quaisquer dasreivindicações anteriores com um meio aquoso.
19. Composição líquida de acordo com a reivindicação 18, emque a composição é uma solução.
20. Composição líquida de acordo com as reivindicações 18 ou-19, em que a concentração do composto de topiramato ou de um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo varia de cerca de 2,5 a cerca de 10mg/mL (equivalente de topiramato).
21. Composição líquida de acordo com a reivindicação 20, emque a concentração do composto de topiramato ou de um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo varia de cerca de 5 a cerca de 10 mg/mL (equi-valente de topiramato).
22. Composição líquida de acordo com a reivindicação 21, emque a concentração do composto de topiramato ou de um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo é de cerca de 5 mg/mL.
23. Composição líquida de acordo com quaisquer das reivindi-cações 18 a 22, compreendendo cerca de 1 parte de uma composição deacordo com a reivindicação 17 e cerca de 5 partes de um meio aquoso.
24. Composição líquida de acordo com quaisquer das reivindi-cações 18 a 23, cuja composição é destinada ao uso como um medicamento.
25. Uso de uma composição líquida como definida em quais-quer das reivindicações 18 a 23, na fabricação de um medicamento para otratamento de convulsões em pacientes com epilepsia parcial simples ecomplexa, convulsões generalizadas primárias ou secundárias e convulsõesassociadas à síndrome de Lennox-Gastaut e dores de cabeça de enxaque-cas.
26. Recipiente compreendendo a composição como definidaem quaisquer das reivindicações 1 a 17.
27. Recipiente de acordo com a reivindicação 26, compreen-dendo cerca de 15 mL da composição como definida na reivindicação 17.
28. Recipiente de acordo com a reivindicação 27, em que orecipiente pode acomodar cerca de 100 mL.
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