BRPI0610228A2 - processo para a preparação de 5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazóis - Google Patents

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Stefan Schnatterer
Michael Maier
Werner Knauf
Friederike Lochhaas
Karl Seeger
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Merial Ltd
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Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 5-alquiltioetilamino-1 -fenil-pirazóis de fórmula (1) e à preparação de intermediários de 5-metilamino-1-fenilpirazol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE 5-ALQUILTIOALQUILAMINO-1-FENIL-PIRAZÓIS"
Descrição
A presente invenção refere-se a um processo para a prepara-ção de 5-alquiltioetilamino-1-fenil-pirazóis e à preparação de intermediáriosde 5-metilamino-1-fenilpirazol.
5-Alquiltioetilamino-1-fenil-pirazóis são descritos como ectopara-siticidas e inseticidas de colheita em WO 03/074493.
Estes compostos podem ser preparados a partir de 5-aminopi-razóis ou 5-metilaminopirazóis como descrito em WO 03/074493. A desvan-tagem dos métodos descritos é as baixas produções e o difícil e caro traba-lho de purificação requerido para a preparação de amostras de alta pureza.
Um processo seguro e simples foi surpreendentemente atual-mente encontrado para a preparação de alguns 5-alquiltioalquilamino-1 -fenil-pirazóis de acordo com a fórmula (I), que fornece produções elevadas deprodutos com pureza elevada e diminui subprodutos e desse modo facilita apurificação de grandes quantidades.
A invenção portanto refere-se a um processo para a preparaçãode 5-Alquiltioetilamino-1-fenil-pirazóis (I),
<formula>formula see original document page 2</formula>
R1 é (CrC3)-haloalquila ou (CrC3)-haloalcóxi
R2é H ou (Ci-C6)-alquila
R3 é (CrC6)-alquila
e n é 0, 1 ou 2 e m é 1 , 2 ou 3,
preferivelmente R1 é CF3 ou OCF3, R2 é metila, etila ou propila e
<formula>formula see original document page 2</formula>
em queR3 é metila, etila ou propila e m é 2,
onde um 5-amino-1-fenil-pirazol (II)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1, R2 e n são como definidos acima, é reagido com um alquiltioal-quilcloreto (III)
<formula>formula see original document page 3</formula>
preferivelmente com 2-alquiltioetilcloreto (R3-S-CH2-CH2-CI), em que R3 e msão como definidos acima, na presença de uma base compreendendo umsal de potássio básico ou uma mistura de sais de potássio, preferivelmentena presença de um sal de potássio básico, por exemplo selecionado do gru-po consistindo em potassiocarbonato, potassiofluoreto, tripotassiofosfato ouuma mistura destes, e em um solvente compreendendo um nitrila ou umamistura de nitrilas, preferivelmente em um nitrila, por exemplo selecionadodo grupo consistindo em acetonitrila, propionitrila ou uma mistura destes,preferivelmente em uma temperatura entre 20 - -100°C, preferivelmente den-tro de um período de 1 - 8 horas.
A base usada compreende pelo menos um sàl de potássio bási-co preferivelmente em uma quantidade de pelo menos 25 pesò-%, mais pre-ferido em uma quantidade de pelo menos 75 peso-%, em particular preferidopelo menos 90 peso-% (as quantidades em peso-% são relacionadas àquantidade de base total). O solvente usado compreende pelo menos umnitrila preferivelmente em uma quantidade de pelo menos 50 volume-%,mais preferido em uma quantidade de pelo menos 75 volume-%, em particu-lar preferido em uma quantidade de pelo menos 90 volume-% (a quantidadeem volume-% é relacionada à quantidade total de solvente).
Os materiais de partida para o método reivindicado são bem-conhecidos. Compostos de fenilpirazol de fórmula (II) em que R2 é alquilasão por exemplo conhecidos de US 6.531.501 B1. Métodos de síntese de 1-Fenil-5-alquilaminopirazóis são conhecidos de US 6.531.501 B1, DE 3719732 eGB 2123420. Compostos de fórmula (II) em que R2 é H são conhecidos deEP 295117.
No processo da técnica anterior (WO 03/074493) os 5-alquilti-oalquilamino-1-fenil-pirazóis de fórmula (I) são preparados com diversos ma-teriais de partida, com bases semelhantes à hidreto de sódio em solventestipo tetraidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) ou dioxano. As produ-ções são bastante baixas, de 10% a 39% (vide tabela 5). Trabalho de purifi-cação extensa é então requerido para isolar os produtos com pureza >95%.
Uma vantagem técnica e econômica particular do novo processocomparado à síntese conhecida é que produções acima de 70% foram obti-das, algumas vezes ainda acima de 80 % (tabela 5). O desenvolvimento po-de ser surpreendentemente obtido por uma combinação preferida de materi-ais de partida específicos e em particular uma combinação vantajosa de umsolvente e base apropriada.
O número e quantidade de subprodutos são tremendamente di-minuídos e é possível purificar os compostos de fórmula (I) a pureza >95%por cromatografia de coluna ou por recristalização. Nenhuma separação porHPLC é necessária para obter pureza acima de 95%. A preparação de a-mostras de 10-100 g e mais, com pureza >95%, torna-se economicamentepraticável empregando-se o método descrito.
A invenção também refere-se a um processo para a preparaçãode compostos da fórmula (lia)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 é (CrC3)-haloalquila ou (CrC3)-haloalcóxi
R2 é (Ci-C6)-alquila
e n é 0, 1 ou 2,preferivelmente R1 é CF3 ou OCF3, R2 é metila, etila ou propila,de compostos de fórmula (Mb) por aplicação de uma seqüência de reação de 3 etapas.
Compostos de fórmula (Mb) são conhecidos de EP 0 295 117.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Os métodos de preparação conhecidos para compostos de fór-mula (Ma) (descritos por exemplo em US 6.531.501 B1, DE 3719732 e GB2123420) passam por baixas produções, reações colaterais, problemas dereproducibilidade, pureza insuficiente e difíceis etapas de purificação dentrodos processos.
Um processo seguro e simples foi surpreendentemente atual-mente encontrado para a preparação de 5-a!quilamino-1-fenil-pirazóis (I),que fornece produções elevadas de produtos com pureza elevada e diminuisubprodutos e desse modo facilita a purificação de grandes quantidades.
O processo para a preparação de compostos da fórmula (lia) emque R2 é (CrC6)-alquila de fórmula (Mb) em que R2 é H envolve três etapasde reação:
1. Etapa: Acilação do aminopirazol (llb) com anidrido alcanocar-boxílico, por exemplo um composto da fórmula (((CrC6)-Alquil)CO)20, emparticular acetanidrido.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Este tipo de reação já é conhecido de DE 3719732 (Bayer AG).Ela é aplicada à fórmula (llb) com bom sucesso.A reação é realizada em solventes orgânicos por exemplo tipoTHF, dioxano ou tolueno na presença de catalisadores de acilação por e-xemplo compostos heteroaromáticos contendo N, preferivelmente pirimidina,piridazina, pirazina, triazina ou piridina ou derivados destes, tipo dimetilami-nopiridina (DMAP) preferivelmente em temperaturas de 50 - 120°C. Produ-ções elevadas e boa pureza são obtidas, opcionalmente procedimentos depurificação conhecidos podem ser empregados em adição.
2. Etapa: Alquilação do grupo amida no átomo N
<formula>formula see original document page 6</formula>
A reação é realizada em solventes orgânicos por exemplo tipoDMF, DMSO (dimetilsulfóxido), acetonitrila na presença de agentes de alqui-lação, preferivelmente alquilhalogenetos por exemplo tipo alquiliodetos, al-quilbrometos e bases, preferivelmente sais de álcali básicos por exemplo taiscomo alcalicarbonatos, alcalihidretos, alcalifosfatos, alcalihidróxidos preferi-velmente em temperaturas de 20-100°Ç. Produções elevadas e boa purezasão obtidas, opcionalmente procedimentos de purificação conhecidos podemser empregados em adição.
3. Etapa: Hidrólise acídica do grupo N-alquilamida do composto(lld) para produzir o composto (Ma)
<formula>formula see original document page 6</formula>
A reação é realizada com um ácido protônico, em particular áci-do sulfúrico e água em solventes orgânicos por exemplo tipo (CrC5)-alcanóis, metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol preferidos da fórmulaCnH2n+iOH (n = 1-5), preferivelmente em temperaturas de 60 - 130°C. A re-sistência do ácido é ajustada misturando-a com um álcool e água de acordocom os requisitos dos compostos de reação. Preferidas são misturas de á-gua : álcool (v/v) de 1 : 0,5 a 1 : 50, mais preferido de 1 : 1 a 1 : 20, em parti-cular de 1 : 2 a 1 : 10. O ácido protônico pode ser adicionado cuidadosamen-te à mistura de reação, preferivelmente 1,5 mol a 10 rnols, em particular en-tre 2 rnols e 6 rnols de ácido em relação a 1 rnols de material de partida (Md).Produções elevadas e boa pureza são obtidas, opcionalmente procedimen-tos de purificação conhecidos podem ser empregados em adição.
Não foi possível realizar a hidrólise de amida sob condições bá-sicas ou sob outras condições acídicas devido à sensibilidade dos grupos 4-S(0)nCF3 e 3-CN no pirazol. Aqueles grupos são ligados por nucleófilas oupor ácidos muito fortes antes que a hidrólise da amida possa ocorrer. Portan-to o método de hidrólise descrito em DE 3719732 não é aplicável aos com-postos (lld). Uma mistura complexa de produtos foi obtida com menos doque 10 % de composto (Ha).
Uma vantagem química e econômica particular comparada comos métodos conhecidos é que produções totais acima de 55-65 % são obti-das. Todos os compostos de produto podem ser purificados por recristaliza-ção. Bateladas de fórmula (Ma) são obtidas com purezas >97% . O conteúdode fórmula (Mb) em bateladas purificadas de fórmula (Ma) é abaixo de 0,5 % .A preparação de bateladas de alta qualidade de 100 g a 1 kg ou mais é fa-cilmente possível e torna-se economicamente praticável empregando-se ométodo descrito.
Os compostos resultantes de acordo com a fórmula (lia) podemser empregados como compostos de partida no método acima descrito paraa preparação de 5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazóis de fórmula (I).
Além disso, os sais pesticidamente aceitáveis adequados de 5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazóis de fórmula (I) podem ser preparados comácidos. Pelo termo "sais pesticidamente aceitáveis" entende-se sais dos â-nions ou cátions dos quais são conhecidos e aceitos na técnica para a for-mação de sais para uso pesticida. Sais adequados com ácidos, por exemploformados por compostos de fórmula (I) com ácidos inorgânicos, por exemplocloridratos, sulfatos, fosfatos e nitratos e sais com ácidos orgânicos por e-xemplo ácido acético ou ácido metanossulfônico.
No presente relatório, incluindo as reivindicações acompanhantes,os substituintes anteriormente mencionados têm os seguintes significados:
Grupos "alquila" e porções destes podem ser de cadeia linear ouramificada.
A expressão "(CrC6)-alquila" deve ser entendida como signifi-cando um radical de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado tendo 1,2,3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo um radical de metila,etila, propila, isopropila, 1 -butila, 2-butila, 2-metilpropila ou terc-butila. Radi-cais de alquila e também em grupos compostos, a menos que de outra ma-neira definido, preferivelmente têm de 1 a 3 átomos de carbono.
O termo "halo" antes do nome de um radical significa que esteradical é parcialmente ou completamente halogenado, quer dizer, substituídopor F, Cl, Br, ou I, em qualquer combinação, preferivelmente por F ou Cl.
"(Ci-C6)-haloalquila" significa um grupo alquila mencionado naexpressão "(CrC6)-alquila" em que um ou mais átomos de hidrogênio sãosubstituídos pelo mesmo número de átomos de halogênio idênticos ou diferen-tes, tais como monohaloalquila, perhaloalquila, CF3, CHF2, CH2F, CHFCH3,CF3CH2) CF3CF2, CHF2CF2, CH2FCHCI, CH2CI, CCI3, CHCI2 ou CH2CH2CI.
"(CrC6)-alcóxi" significa um grupo alcóxi cuja cadeia de carbonotem o significado fornecido na expressão "(CrC6)-alquila". "Haloalcóxi" é,por exemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF20, OCH2CF3 ou OCH2CH2CI.
Exemplos químicos preferidos de compostos de fórmula (I) e (II)que são ou podem ser preparados com o método descrito são listados nastabelas 1 a 4.
Onde os subescritos são omitidos nas tabelas eles são pretendi-dos, por exemplo CF3 significa CF3. Nas Tabelas Me significa metila, Et sig-nifica etila, Pr significa propila, Bu significa butila. Os números dos compos-tos são fornecidos para propósitos de referência apenas.Tabela 1
<table>table see original document page 9</column></row><table>Tabela 1: -continuação-
<table>table see original document page 10</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 11</column></row><table>Tabela 3: -cotinuação-
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Tabela 4:Tabela 4: -continuação-
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplos Sintéticos:
Espectros de RMN foram realizados em deuteroclorofórmio amenos que estabelecido de outra maneira, e os deslocamentos são dadosem ppm.
Nos exemplos que seguem, quantidades (também porcenta-gens) são com base em peso, a menos que estabelecido de outra maneira.
Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a preparação doscompostos de fórmula (I).
1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-(N-metil-N-(2-metilti-oetil)amino)-4-trifluorometiltiopirazol (composto ns 01-01).
A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-amino-4-trifluorometil-tiopirazol (3,00 g, 6,9 mmols) e carbonato de potássio(2,85 g, 20,6 mmols) em acetonitrila (45 ml) foi adicionado 2-cloroetil-metilsulfeto (0,84 g, 7,5 mmols) a 20-30°C. A mistura foi aquecida até o re-fluxo durante 70 minutos. Preparação extrativa (heptano-acetato de etila,água) e recristalização de heptano-acetato de etila forneceu o produto dotítulo (Composto 01 -01, 1,33 g) como um sólido.
Pureza >98%; 1H-RMN: 2,01, SMe; 2,64, CH2S; 3,49, NCH2;4,72, NH; 7,80, ArH;
1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-(N-metil-N-(2-metilti-oetil)amino)-4-trifluorometiltiopirazol (composto ng 01-13).
A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-metilamino-4-trifluorometiltiopirazol (2,00 g, 4,6 mmols) e fosfato de tripotás-sio (2,93 g, 13,8 mmols) em acetonitrila (40 ml) foi adicionado 2-cloroetil-metilsulfeto (0,61 g, 5,5 mmols) a 20-30°C. A mistura foi aquecida até o re-fluxo durante 8 horas. Preparação extrativa (heptano-acetato de etila, água)e cromatografia de coluna com heptano-etilacetato forneceu o produto dotítulo (Composto 01-13, 1,76 g) como um sólido.
Pureza de 94%; 1H-RMN: 1,99, SMe; 2,44, CH2S; 2,92, NMe;3,23, NCH2; 7,79, ArH;
Após recristalização pureza >97% pode ser obtida.1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-(N-metil-N-(2-metilti-oetil)amino)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (composto n- 01 -14).
A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-meti-lamino-4-trifluorometilsulfinilpirazol (3,00 g, 6,65 mmol) e carbonato de po-tássio (2,76 g, 20,0 mmols) em acetonitrila (40 ml) foi adicionado 2-cloroetil-metilsulfeto (0,80 g, 7,3 mmols) a 20-30°C. A mistura foi aquecida até o re-fluxo durante 4 horas. Preparação extrativa (heptano-acetato de etila, água)e cromatografia de coluna com heptano-acetato de etila forneceu o produtodo título (Composto 01-14, 2,31 g) como um sólido.
Pureza de 93%; 1 H-RMN: 2,00, SMe; 2,48, CH2S; 2,89, NMe;
3,13, NCH2: 7,82, ArH;
Após recristalização pureza >97% pode ser obtida.
Tabela 5:
Comparação de Produções de compostos de fórmula (I) obtidospor diferentes métodos
<table>table see original document page 14</column></row><table>Tabela 5: -continuação-
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a preparação doscompostos de fórmula (Mc), (lld) e (lia).
1 -(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-acetilamino-4-trifluoro-metilsuifinilpirazol (composto ne 03-02)
A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-amino-4-trifluorometil- sulfinilpirazol (90,0 g, 206 mmols), piridina (3,2 g, 41,2mmols) e 4-dimetilaminopiridina (1,05 g, 10 mmols) em tetraidrofurano (600ml) foi adicionado anidrido acético (42,0 g, 412 mmols) a 20 - 30°C. A mistu-ra foi aquecida até o refluxo durante 7 horas. Preparação extrativa (heptano-acetato de etila, água) e recristalização de etanol forneceram o produto dotítulo (Composto 03-02, 81,3 g) como um sólido.
Pureza >98%; 19F-RMN: -63,7 (Ph-CF3); -73,8 (SOCF3);
1 -(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-N-acetil-N-metilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazol (composto n9 03-08)
A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-acetilamino-4-trifluorometil-sulfinilpirazol (50,0 g, 105 mmols) e carbonato depotássio (17,6 g, 126 mmols) em DMF (150 ml) foi adicionado metiliodeto(21,1 g, 147 mmols) a 20-30°C. A mistura foi aquecida para 35-40°C durante8 horas. Preparação extrativa (heptano-acetato de etila, água) e recristaliza-ção de etanol forneceram o produto do título (Composto 03-08, 43,0 g) comoum sólido; pureza >97%; 19F-RMN: -63,8 (Ph-CF3); -72,2 - - 72,5 (SO-CF3).
1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-metilamino-4-trifluoro-metilsulfinilpirazol (composto n9 04-02)
A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-N-metil-N-acetilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazol (50,0 g, 100 mmols) e água(100 ml) em n-butanol (400 ml_) foi adicionado cuidadosamente ácido sulfúri-co concentrado (39,6 g, 400 mmols) a 20 - 50°C. A mistura foi aquecida atéo refluxo durante 18 horas. A mistura de reação é diluída com água e o pre-cipitado é isolado por filtração. A recristalização de etanol forneceu o produtodo título (Composto 04-02, 40,0 g) como um sólido, pureza >98%; 1H-RMN:2,61 (NMe); 5,93 (NH); 7,80 (ArH);

Claims (10)

1. Processo para a preparação de 5-alquiltioetilamino-1-fenil-pirazóis de fórmula (I),<formula>formula see original document page 17</formula>em queR1 é (CrC3)-haloalquila ou (CrC3)-haloalcóxiR2 é H ou (CrC6)-alquilaR3 é (CrC6)-alquilae n é 0, 1 ou 2 e m é 1, 2 ou 3, onde um 5-amino-1-fenil-pirazolde fórmula (II),<formula>formula see original document page 17</formula>é reagido com alquiltioalquilcloreto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 17</formula>na presença de uma composição básica compreendendo pelomenos um sal de potássio básico em um solvente compreendendo pelo me-nos um nitrila.
2. Processo de acord ocom a reivindicação 1, em que o alquiltio-alquilcloreto adicionado é 2-alquiltioetilcloreto (R3-S-CH2-CH2-CI)
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que com-postos de fórmula (II), em que R1 é CF3 ou OCF3 e/ou R2 é metila, etila oupropila e/ou R3 é metila, etila ou propila e/ou m é 2, são empregados.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a reação é realizada na presença de um sal de potássio básicoselecionado do grupo consistindo em potassiocarbonato, potassiofluoreto,tripotassiofosfato ou uma mistura dos mesmos.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que a reação é realizada na presença de um solvente de nitrila sele-cionado do grupo consistindo em acetonitrila, propionitrila ou uma misturados mesmos.
6. Processo para a preparação de compostos de fórmula (Ma) <formula>formula see original document page 18</formula> em queR1 é (Ci-C3)-haloalquila ou (d-C3)-haloalcóxiR2 é (CrC6)-alquilae n é 0, 1 ou 2, de compostos de fórmula (llb) <formula>formula see original document page 18</formula> compreendendoa) a acilação do aminopirazol (llb) com um anidrido alcanocar-boxílico, <formula>formula see original document page 18</formula> em solventes orgânicos e na presença de catalisadores de acilação,b) alquilação do grupo amida no átomo N<formula>formula see original document page 19</formula> em um solvente orgânico e na presença de agentes de alquilação e umabase, ec) hidrólise acídica do grupo N-alquilamida do composto (lld)para produzir o composto (Ma) <formula>formula see original document page 19</formula> com um ácido protônico e água em solventes orgânicos e pelo menos umálcool.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que compos-tos de fórmula (II), em que R1 é CF3 ou OCF3 e/ou R2 é metila, etila ou propi-la, são empregados.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que a e-tapa de reação c) é realizada na presença de ácido sulfúrico.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a-8, em que o solvente orgânico e/ou o álcool é selecionado de (CrC5)-alcanóis.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que os materiais de partida de fórmula (lia) são empregados porprocesso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9.
BRPI0610228-0A 2005-05-07 2006-04-25 processo para a preparação de 5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazóis BRPI0610228A2 (pt)

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