BRPI0610303A2 - compostos orgánicos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, seus usos bem como processo para sua preparação - Google Patents

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Catherine Leblanc
David Andrew Sandham
Katharine Louise Turner
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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I); em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, onde R1, R2, R3, R4, R5, m, n, w, X, Y e Q têm os significados como indicado no relatório descritivo, são úteis para tratamento de condições mediadas pelo receptor CRTh2, especialmente doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se aos compostos orgânicos, suapreparação e seu uso como produtos farmacêuticos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece compos-tos de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em queQ é selecionado de -C(0)OR6, e -C(0)NR7R8;R1 é selecionado de OH, R1aS-, R1aO- e R1aNR9-, em que R1a é
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R1b e R1c são, independentemente, H, d-Cs-alquila, ou juntamentecom o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C8-cicloalifático divalente;
R2 e R3 são, independentemente, H, Ci-C8-alquila, ou juntamen-te com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-Cs-cicloalifático divalente;
R4 e R5 são, independentemente, halogênio, CrC8-alquila, d-C8-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, CrC8-alquilsulfinila, C-i-C8-alquilsulfonila, Ci-C8-haloalquilsulfonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, carbóxi, carbóxi-d-C8-alquila, amino, C-i-C8-alquilamino, S02NH2, (CrC8-alquilamino)sulfonila,di(CrC8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, CrCs-alquilaminocarbonila,di(CrC8-alquil)aminocarbonila ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membrostendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxi-gênio, nitrogênio e súlfur;
R6 é selecionado de H, CrC8-alquila, C3-C5-cicloalquila, d-Cs-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático;
R7 é H ou Ci-C8-alquila;R8 é C3-Ci5-cicloalquila;
R9 e R10 são, independentemente selecionados de H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático),e grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático;
X é -CH2-, -CH(CrC8-alquil)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OCrC8-alquil)-, -C(halogênio)2-, -O-, -S-, -SO- ou -S02-;
Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR11(CrC8-alquil)-;
R11 é selecionado de H, Ci-C8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, d-Cs-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático), e grupo carbocíclico C6-C15-aromático;
m e n são cada, independentemente, um número inteiro selecio-nado de 0-3;
v é um número inteiro selecionado de 1-3; ew é um número inteiro selecionado de 0-3,com a condição de que o referido composto de fórmula (I) não seja ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético, ácido [2-(2-carboxi-metóxi-5-metil-benzil)-4-metil-fenóxi]-acético, ácido 2-{2-[2-(1-carbóxi-1-metil-etóxi)-5-cloro-benzil]-4-cloro-fenóxi}-2-metil-propiônico, ácido 2-{2-[(1 -carboxietóxi)-5-cloro-3-metil-benzil]-4-cloro-6-metil-fenóxi}-propiônico, ácido3',3'-[metilenobis[(4-metil-2,1 -fenileno)b/s-propanóico, ácido 2,2'-[metileno-bis[[4-(1,1-dimetiletil)-2,1-fenileno]óxi]]ò/s-acético, éster de dietila, ácido 2,2'-[metilenobis[(3,4,6-tricloro-2,1-fenileno)óxi]]ò/s-acético, ácido 4-[4-cloro-2-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]fenóxi]-butanóico, sal monossódico, ácido 4-[4-cloro-2-[(4-cloro-2,1-fenileno)óxi]]-butanóico, sal dissódico, ácido [4-cloro-2-[(4-cloro-2-hidroxifenil)metil]fenóxi]-acético, ácido 2,2'-[metilenobis[(4-cloro-2,1 -fenileno)óxi]]£>/s-acético, ácido [tiobis[(4,6-dicloro-o-fenileno)óxi]di-acé-tico, ácido 3,3'-[metilenobis[(3,4,6-tricloro-o-fenileno)óxi]]di-propiônico, ácido2,2'-[metilenobis[(4-metil-2,1-fenileno)óxi]]£7/s-acético, ou ácido 2,2'-[metile-nobis[(4-metil-2,1 -fenileno)óxi]]b/s-acético, éster de dietila.
Onde na fórmula (I), m ou n é 2, as duas porções R4 ou duasporções R5 podem ser iguais ou diferentes. Onde m ou n é 3, duas ou todasdas três porções R4 ou as três porções R5 podem ser iguais ou todas as trêspodem ser diferentes.
De acordo com a fórmula (I), Q é selecionado de -C(0)OR6, on-de R6 é adequadamente H ou Cr C8-alquila, tal como metila, etila, isopropi-la, e isobutila.
De acordo com a fórmula (I), Q é selecionado de -C(0)NR7R8,onde R7 é adequadamente He R8é adequadamente C3-C15 cicloalquila, talcomo um anel de ciclopropila.
De acordo com a fórmula (I), R1 é selecionado de OH eonde R1b e R1c são independentemente selecionados de H e CrC8-alquila.
De acordo com a fórmula (I), R2 e R3 são adequadamente H.
De acordo com a fórmula (I), R4 e R5 são selecionados de H,halogênio, nitro, e CrC8- alquila.
De acordo com a fórmula (I), X é adequadamente -CH2-, -CH(d-Ca-alquil)-, -CO-, -CH(OH)-, - CH(OCi-C8-alquil)-, -C(halogênio)2-, -O-, -S-, -SO- ou -SO2-.
De acordo com a fórmula (I), Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR11(CrC8-alquil)-, onde R11 é selecionado de H, Ci-C8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático), e grupo carbocíclico C6-C15-aromático.m e n são cada, adequadamente 1.
De acordo com a fórmula (I), v é um número inteiro selecionadode 1-3.
De acordo com a fórmula (I), w é um número inteiro selecionadode 1.
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos emforma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em que o composto é defórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
Q é selecionado de-C(0)OR6, e-C(0)NR7R8;
R2 e R3 são H;
R6 é H ou CrCe-alquila, tal como metila, etila, isopropila, e iso-butil;
R7 é H;
15 R8 é C3-C15 cicloalquila, tal como um anel de ciclopropila;
R12 e R13 são, independentemente, H, halogênio, nitro, ou Ci-Ca-alquilsulfonila, tal como -S02CH3;
X é -CH2-, S, -SO- ou -SO2-, preferivelmente -CH2-; ew é 1.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece para o usode um composto de fórmula (I) em quaisquer das modalidades anteriormentemencionadas, em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflama-toria ou alérgica, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatoriaou obstrutiva.
Deve-se entender que qualquer e todas as modalidades da pre-sente invenção podem ser empregadas em conjunto com qualquer outramodalidade para descrever modalidades adicionais da presente invenção.Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade destinam-se a sercombinados com qualquer e todos os outros elementos de quaisquer dasmodalidades para descrever modalidades adicionais.
DEFINIÇÕES
Os termos usados na especificação têm os seguintes significa-dos:
"Opcionalmente substituído", como empregado aqui, significaque o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições porqualquer um ou qualquer combinação dos radicais listados a seguir.
"Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; prefe-rivelmente é bromo ou cloro ou flúor.
"CrC8-Alquila" denota CrC8-alquila de cadeia linear ou ramifi-cada, que pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila linear ou ramificada, hexila linear ouramificada, heptila linear ou ramificada ou octila linear ou ramificada. Preferi-velmente, Ci-C8-alquila é CrC4-alquila.
"Grupo C3-Ci5-carbocíclico", como empregado aqui, denota umgrupo carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono de anel, por exemplo,um grupo monocíclico, ou cicloalifático, tal como uma C3-C8-cicloalquila, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclo-octila; ou aromático, tal como fenila; ou um grupo bicíclico, tal como biciclo-octila, biciclononila incluindo indanila e indenila, e biciclodecila incluindo naf-tila. Preferivelmente o grupo C3-Ci5-carbocíclico é um grupo C3-Ci0-carbocíclico, por exemplo, fenila ou naftila. O grupo C3-Ci5-carbocíclico podeser substituído com 1 a 3 substituintes ou não substituído. Substituintes pre-feridos incluem halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, d-Cs-alquila, d-C8-haloalquila, Ci-C8-alcóxi, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-haloalcóxi, carbóxi-Ci-C8-alquila, Ci-C8-alquilamino, di(Ci-C8-alquilamino),CrC8-alquilsulfonila, -S02NH2, (CrC8-alquilamino)sulfonila, di(d-C8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilaminocarbonila e di(CrC8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-Ci0-carbocíclico e um grupo heterocí-clico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecio-nado de nitrogênio, oxigênio e súlfur.
"Grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático", como empregado aqui,denota um grupo aromático divalente tendo 6 a 15 átomos de carbono deanel, por exemplo, fenileno, naftileno ou antrileno. O grupo C6-C15-aromáticopode ser substituído com 1 a 3 substituintes ou pode ser não substituído.Substituintes preferidos incluem halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, d-C8-alquila, halo-C-i-C8-alquila, CrC8-alcóxi, CrC8-alquilcarbonila, Ci-C8-alcoxicarbonila, CrC8-haloalcóxi, carbóxi-CrC8-alquila, Ci-C8-alquilamino,di(Ci-C8-alquilamino), CrC8-alquilsulfonila, -S02NH2, (CrC8-alquilamino)sulfonila, di(Ci-C8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilaminocarbonila e di(Ci-C8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-C15-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menosum heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e súlfur.
"C3-Ç8-cicloalifático divalente" denota cicloalquileno tendo 3 a 8átomos de carbono de anel, por exemplo, um grupo monocíclico, tal comoum ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, cicloexileno, cicloeptiléno ouciclooctileno, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais,geralmente um ou dois, grupos d-C4-alquila; ou um grupo bicíclico, tal comobicicloeptileno ou biciclooctileno. Preferivelmente "C3-C8-cicloalquileno" é C3-Cõ-cicloalquileno, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno ou ciclopentileno.
"Ci-C8-Alcóxi" denota d-C8-alcóxi de cadeia linear ou ramificadaque pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi,isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi linear ou ramificado, hexilóxi linearou ramificado, heptilóxi linear ou ramificado ou octilóxi linear ou ramificado.Preferivelmente, CrC8-alcóxi é CrC4-alcóxi.
"Ci-C8-Haloalquila" e "Ci-C8-haloalcóxi" denotam CrC8-alquila eCrC8-alcóxi, como anteriormente definido, substituídos por um ou mais áto-mos de halogênio, preferivelmente um, dois ou três átomos de halogênio,preferivelmente átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferivelmente, CrC8-haloalquila é Ci-C4-alquila substituída por um, dois ou três átomos de flúor,bromo ou cloro. Preferivelmente, CrC8-haloalcóxi é Ci-C4-alcóxi substituídopor um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro.
"Ci-C8-Alquilsulfonila", como empregado aqui, denota d-C8-alquila, como anteriormente definido, ligada a -S02-. Preferivelmente, CrC8-alquilsulfonila é Ci-C4-alquilsulfonila, especialmente metilsulfonila.
"Amino-CrC8-alquila" e "amino-CrC8-alcóxi" denotam aminoligado por um átomo de nitrogênio a CrC8-alquila, por exemplo, NH2-(CrC8)-, ou a Ci-C8-alcóxi, por exemplo, NH2-(CrC8)-0-, respectivamente, comoanteriormente definido. Preferivelmente, amino-C-i-C8-alquila e amino-CrC8-alcóxi são, respectivamente, amino-Ci-C4-alquila e amino-CrC4-alcóxi.
"Amino^(hidróxi)-Ci-C8-alquila" denota amino ligado por um áto-mo de nitrogênio a CrC8-alquila e hidróxi ligado por um átomo de oxigênio àmesma C-i-C8-alquila. Preferivelmente, amino-(hidróxi)-CrC8-alquila é ami-no-(hidróxi)-C2-C4-alquila.
"Carbóxi-CrC8-alquila" e "carbóxi-Ci-C8-alcóxi" denotam carbóxiligado por um átomo de carbono a CrC8-alquila ou CrC8-alcóxi, respecti-vamente, como anteriormente definido. Preferivelmente, carbóxi-Ci-C8-alquila e carbóxi-Ci-C8-alcóxi são, respectivamente, carbóxi-CrC4-alquil ecarbóxi-Ci -C4-alcóxi.
"d-Cs-Alquilcarbonila", "CrC8-alcoxicarbonila" e "CrC8-haloalquilcarbonila" denotam CrC8-alquila, CrC8-alcóxi ou d-C8-haloalquila, respectivamente, como anteriormente definido, ligado por umátomo de carbono a um grupo carbonila. "CrC8-Alcoxicarbonila" denota CrC8-alcóxi, como anteriormente definido, em que o oxigênio do grupo alcóxi éligado ao carbono da carbonila. Preferivelmente, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila e CrC8-haloalquilcarbonila são, respectivamente, CrC4-alquilcarbonila, Ci-C4-alcoxicarbonila e Ci-C4-haloalquilcarbonila.
"CrC8-Alquilamino" e "di(Ci-C8-alquil)amino" denotam CrC8-alquila, como anteriormente definido, ligado por um átomo de carbono a umgrupo amino. Os grupos CrC8-alquila em di(CrC8- alquil)amino podem seriguais ou diferentes. Preferivelmente, CrC8-alquilamino e di(CrC8-alquil)amino são, respectivamente, CrC4-alquilamino e di(d-C4-alquil)amino.
"CrCa-Alquilaminocarbonila" e "di(Ci-C8-alquil)aminocarbonila"denotam Ci-C8-alquilamino e di(CrC8-alquil)amino, respectivamente, comoanteriormente definido, ligados por um átomo de nitrogênio ao átomo de car-bono de um grupo carbonila. Preferivelmente, CrC8-alquilaminocarbonila edi(CrC8-alquil)-aminocarbonila são, respectivamente, CrC4-alquilaminocarbonila e di(CrC4-alquil)-aminocarbonila.
"Grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo pelo menosum heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e súlfur", como empregado aqui, pode ser monocíclico ou bicíclico,por exemplo, furano, tetraidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, tria-zol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxa-zol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, triazina,oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisso-xazol, benzotiazol, benzissotiazol, benzofurano, indol, indazol ou benzimida-zol. Grupos heterocíclicos preferidos incluem piperazina, morfolina, imidazol,isotriazol, pirazol, piridina, furano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, benzoti-ofeno de tetrazol, benzoxazol, benzotiazol e benzofurano. O grupo heterocí-clico de 4 a 10 membros pode ser não substituído ou substituído. Substituin-tes preferidos incluem halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, Ci-C8-alquila,Ci-C8-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalqui)a, amino- d-C8-alquila, amino(hidróxi)CrC8-alquila e CrC8-alcóxi opcionalmente substituídopor aminocarbonila. Substituintes especialmente preferidos incluem halo,oxo, CrG4-alquila, CrC4-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C4-alquila, CrC4-haloalquila, amino-CrC4-alquila e amino(hidróxi)CrC4-alquila.
Em toda esta especificação e nas reivindicações que seguem, amenos que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compreendem", ouvariações, tal como "compreende" ou "compreendendo", será entendidasubentender a inclusão de um número inteiro estabelecido ou etapa ou gru-po de números inteiros ou etapas porém não a exclusão de qualquer outronúmero inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Muitos dos compostos representados pela fórmula (I) são capa-zes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem aqueles de ácidos i-norgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, tais como ácido hidroclórico ouácido hidrobrômico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; e ácidosorgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tais como ácidofórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido capríli-co, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiôni-co e ácido butírico; ácidos hidróxi alifáticos, tais como ácido lático, ácido cí-tricô, ácido glucônico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido málico; áci-dos dicarboxílicos, tais como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico,ácido glutâmico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sebácico ou ácido su-cínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ou ácido nicotínico; ácidos hidróxi aromáticos, tais como áci-do o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfônicos, taiscomo ácido etanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nafta-leno-1,5-dissulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Estes sais podem serpreparados de compostos de fórmula (I) por procedimentos de formação desal conhecidos.
Compostos de fórmula (I) que contêm grupos acídicos, por e-xemplo, carboxila, são também capazes de formar sais com bases adequa-dos, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelasbem conhecidas na técnica; tais sais incluem sais de metal, particularmente,sais de metal de álcali ou de metal alcalinos terrosos, tais como sais de só-dio, potássio, magnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amônia ou aminas or-gânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, tais comobenetamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4-(2-hidroxietil)morfolina,1-(2-hidroxietil)pirrolidina, N-metil glucamina, piperazina,trietanolamina ou trometamina. Estes sais podem ser preparados de com-postos de fórmula (I) por procedimentos de formação de sal conhecidos.
Naqueles compostos onde existe um átomo de carbono assimé-trico ou um eixo de quiralidade, os compostos existem em formas isoméricasoticamente ativas individuais ou como misturas destas, por exemplo, comomisturas racêmicas ou diastereoméricas. A presente invenção abrange am-bos os isômeros R e S oticamente ativos individuais, bem como misturas,por exemplo, misturas racêmicas ou diastereoméricas destes.
Compostos de fórmula (I) especialmente preferidos específicosincluem aqueles posteriormente descritos nos Exemplos.
Uma vez que pró-fármacos são conhecidos realçar numerosasqualidades desejáveis de produtos farmacêuticos, por exemplo, solubilidade,biodisponibilidade, fabricação etc, os compostos da presente invenção po-dem ser distribuídos em forma de pró-fármaco. Desse modo, a presente in-venção destina-se a abranger pró-fármacos dos compostos atualmente rei-vindicados, métodos de distribuição dos mesmos e composições contendoos mesmos. "Pró-fármacos" são. pretendidosJncluir quaisquer portadorescovalentemente ligados que liberam um fármaco origem ativo da presenteinvenção in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo ma-mífero. Pró-fármacos da presente invenção são preparados por modificaçãodos grupos funcionais presentes no composto de um tal modo que as modi-ficações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para o compostoorigem. Pró-fármacos incluem compostos da presente invenção em que umgrupo hidróxi, amino ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando opró-fármaco da presente invenção é administrado a um indivíduo mamífero,ele cliva-se para formar um grupo hidroxila livre, amino livre ou sulfidrila livre,respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limita-dos a, derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais álcoole amina nos compostos da presente invenção.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" é pretendida incluir umaquantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quanti-dade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de umcomposto da presente invenção em combinação com outros ingredientesativos eficazes para tratar as doenças inflamatórias descritas aqui.
Como empregado aqui, "tratando" ou "tratamento" abrange otratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente emum humano, e inclui:
(a) prevenção do estado de doença de ocorrência em um mamífero, emparticular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença po-rém não foi ainda diagnosticado como tendo-o;
(b) inibição do estado de doença, isto é, impedindo-o de desenvolver; e/ou
(c) alívio do estado de doença, isto é, causando regressão do estado dedoença.
Síntese
Outra modalidade da presente invenção fornece um processopara a preparação ide compostos de fórmula (I), em forma de sal livre oufarmaceuticamente aceitável, que compreende as etapas de:
(A) para a preparação de compostos de fórmula (I), em queR1 é R1aS-, R1aO- ou R1aNR9, onde R1a é
todos os outros símbolos são como anteriormente definidos, cli-vando um grupo éster -COOR10 em um composto de fórmula (I), em queR1 é R1aS-, R1aO- ou R1aNR9, ondeR1aé
R10 é selecionado de CrC8 alquila, C3-Ci5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carboxílico C6-Ci5-aromático; e todos os outros símbolos são como anteriormente definidos;
(B) para a preparação de compostos de fórmula (I), em queR1 é OH;
Q é -COOH; e
todos os outros símbolos são como anteriormente definidos, a-propriadamente clivando um grupo éster em um composto de fórmula (I), em que
Q é -COOR6;
R1 é OH;
R6 é CrC8-alquila, C3-C5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo carbocí-clico C6-C-i5-aromático), ou grupo carboxílico C6-Ci5-aromático; etodos os outros símbolos são como anteriormente definidos; ou
(C) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que Q é-COOR6 ou-C(0)NR7R8;
R6 é grupo CrC8-alquila, Ca-Cs-cicloalquila, carbocíclico), e gru-po carboxílico C6-Ci5-aromático; e
R7 e R8 são, como anteriormente definidos, apropriadamenteesterificando ou amidificando um composto de fórmula-(l), onde Q é -COOH;e
(ii) recuperação do composto-de fórmula (I) resultante, em forma desal livre ou farmaceuticamente aceitável.
Variantes de processo (A), (B) e (C) podem ser realizadas em-pregando-se procedimentos conhecidos para clivagem de éster ou analoga-mente como posteriormente descrito nos Exemplos.
Variante de processo (C) pode ser realizada empregando-seprocedimentos conhecidos para conversão de um ácido carboxílico em uméster ou amida do ácido ou analogamente, como posteriormente descritorios Exemplos.
Materiais de partida para variantes de processo (A)-(C), e com-postos para a preparação daqueles materiais de partida, podem ser novosou conhecidos; eles podem ser preparados de acordo com procedimentosconhecidos ou analogamente, como posteriormente descrito nos Exemplos.
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos defórmula (III)<formula>formula see original document page 14</formula>
em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em queQ é -C(0)OR6,
R2 e R3 são, independentemente, H, CrC8-alquila ou juntamentecom o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C8-cicloalifático divalente;
R4 e R5 são, independentemente, halogênio, CrC8-alquila, d-Cs-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, CrC8-alquilsulfonila, Ci-C8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, CrCs-haloalcóxi, carbóxi, carbóxi-Ci-Ce-alquila, amino, CrC8-alquilamino,di(Ci-C8-alquil)amino, SO2NH2, di(Ci-C8-alquil)aminossulfonila, aminocarbo-nila, CrC8-alquilaminocarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila ou um grupoheterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleciona-dos do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e súlfur;
R6 é selecionado de H, CrC8-alquila, C3-C5-cicloalquila, CrC8- alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carbocíclico C6-C5-aromático;
X é -CH2-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OCrC8-alquil)-, -C(halogênio)2-,-0-, -S-, -SO- ou -SO2-;
Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR11(CrC8-alquila);
R11 é selecionado de H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carbocíclico C6-C15-aromático;
R14 é -(CR1bR1c)pCN, em que R1b e R1c são, independentemente,H ou Ci-C8-alquila;
m e n são cada, independentemente, um número inteiro selecio-nado de 0-3;
p é um número inteiro selecionado de 0-2; e
w é um número inteiro selecionado de 0-3.
Compostos de fórmula (III) podem ser usados para prepararcompostos de fórmula (I), em que Q é um heterociclo, particularmente tetra-zol, de acordo com procedimentos conhecidos ou analogamente como pos-teriormente descrito nos Exemplos ou Esquema 4.
Compostos de fórmula (III), em que
Q é -COOR6; e
R6 é Ci-C8-alquila, pode ser preparado por reação de um com-posto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 15</formula>
com um nitrilo de haloalquila correspondente, em queR6 é d-Cs-alquila; e
R12 e R13 são, independentemente, H, halogênio, CrC8-alquila,CrC8-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, CrC8-alquilsulfinila, CrC8-alquilsulfonila, Ci-C8-haloalquilsulfonila, CrC8-alquilcarbqnila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, carbó-xi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, CrC8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino,S02NH2, (Ci-C8-alquilamino)sulfonila, di(CrC8-alquil)aminossulfonila, ami-nocarbonila, Ci-C8-alquilaminocarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila ouum grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomosselecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e súlfur; e todosos outros símbolos são como anteriormente definidos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exem-pio, empregando-se as reações e técnicas descritas abaixo. As reações po-dem ser realizadas em um solvente apropriado para os reagentes e materi-ais empregados e adequado para as transformações a serem executadas.Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que afuncionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transfor-mações propostas. Isto algumas vezes requer um julgamento para modificara ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processoparticular sobre o outro a fim de obter um composto desejado da invenção.
Os vários substituintes dos intermediários sintéticos e produtosfinais mostrados nos seguintes esquemas de reação podem estar presentesem suas formas completamente elaboradas, com grupos de proteção ade-quados onde requerido como entendido por alguém versado na técnica, ouem formas precursoras que podem posteriormente ser elaboradas em suasformas finais por métodos familiares a alguém versado na técnica. Os substi-tuintes podem também ser adicionados em vários estágios em toda a se-qüência sintética ou após conclusão da seqüência sintética. Em muitos ca-sos, manipulações de grupo funcional comumente usadas podem ser usa-das para transformar um intermediário em outro intermediário, ou um com-posto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I). Exemplos de tais ma-nipulações são conversão de um éster ou uma cetona em um álcool; con-versão de um éster em uma cetona; interconversão de ésteres, ácidos e a-midas; alquilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitas ou-tras. Os substituintes podem também ser adicionados empregando-se rea-ções comuns, tais como alquilação, acilação, halogenaçao ou oxidação. Taismanipulações são bem conhecidas na técnica, e muitos trabalhos de refe-rência sumariam procedimentos e métodos para tais manipulações. Algunstrabalhos de referência que fornecem exemplos e referências para a literatu-ra primária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupo funcio-nal, bem como outras transformações comumente usadas na técnica de sín-tese orgânica são MarcIYs Organic Chemistry, 5S Edição, Wiley e Chichester,Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH(1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzkye outro (editores de série), Pergamon (1995); e Comprehensive OrganicSynthesis, Trost e Fleming (editores de série), Pergamon (1991).
Geralmente, compostos descritos no escopo deste pedido depatente podem ser sintetizados pelas rotinas descritas nos Esquemas 1-3.
No Esquema 1, condensação de um fenol substituído 1 comformaldeído (preferivelmente na presença de um ácido mineral, tal como,porém não limitado a, H2S04) para gerar o intermediário 2. Bis-alquilação dointermediário 2 com um éster de haloacetato (preferivelmente bromo acetatode etila) na presença de uma base inorgânica fornece o intermediário 3. Hi-drólise subseqüente do intermediário 3 com uma base inorgânica aquosafornece o derivado 4 de ácido carboxílico que é seletivamente ativado e emseguida tratado com um álcool ou amina para fornecer o composto 5 de a-cordo com o procedimento em J Org Chem, Vol. 58, p. 7948 (1993).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
O Esquema 2 também demonstra outro método para a prepara-ção de compostos de fórmula (I). Este método envolve o acoplamento cru-zado de um haleto de benzila, isto é, um brometo de benzila 6 com um ácidoborônico aromático 7 e um catalisador de paládio para gerar o intermediário8. Desmetilaçao de 8 e subseqüente bis-alquilação com um haloacetato ehidrólise produzem o composto 9.Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
Como esboçado nos Esquemas 1 e 2 prévios, os compostossulfeto de diarila 10 e sulfona de diarila 12 podem ser transformados nosrespectivos compostos H e 13 ou alternativamente nos respectivos compôs-tos 14 e 15, como mostrado no Esquema 3, abaixo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em um método adicional para preparar compostos com R2 e R3ambos CH3) fenóis, tal como 2 (Esquema 1) são tratados com acetona e cio-rofórmio na presença de uma base inorgânica, tal como NaOH como em JMed Chem, Vol. 32, páginas 2460-2467 (1989).
Em um método adicional para preparar compostos com X=CO,diésteres, tal como 3 (Esquema 1) são tratados com trióxido de cromo napresença de um ácido carboxílico, tal como ácido acético como em J OrgChem, Vol. 8, páginas 316-319 (1943), seguido por hidrólise de éster.
EXEMPLOS
Condições Gerais
LCMS são registrados em um sistema Agilent 1100 LC com umacoluna Waters Xterra MS C18 4,6 x 100 5 uM, eluindo com 5 - 95% de 10mM de bicarbonato;de amônio aquoso em acetonitrilo durante 2,5 minutos,com ionização de eletrovaporização de íon negativo ou 5 - 95% de água +0,1% de TFA em acetonitrilo com ionização de eletrovaporização de íon po-sitivo. MH+ e [M-H]* referem-se a pesos moleculares monoisotópicos.
Pontos de fusão (m.p.) são incorretos.
NMR são registrados em 400 MHz em CDCI3, a menos que deoutro modo observado.
Abreviações
CHCI3 clorofórmio MgS04 sulfato de magnésio
DCM diclorometano NaHC03 bicarbonato de sódio
DIPEA diisopropiletilamina NaH hidreto de sódio
DMAP 4-(dimetilamino)piridina NaOH hidróxido de sódio
DMF dimetilformamida Na2S04 sulfato de sódio
EtOAc acetato de etila Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfi- na)paládio(O)
HATU hexafluorofofato de O-ÍT-azabenzotriazol-l-iO-N.N.N1,^-tetrametilurônio
HCI ácido hidroclórico TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
HPLC cromatografia líquida de desempenho elevado
MeOH metanol THF tetraidrofuranoExemplo 1
a) Preparação de éster de metila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxi-carbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético
Carbonato de césio (60 g, 184 mmol) é adicionado em porções auma solução resfriada (0°C) de 2,2'-metileno-bis(4-clorofenol) (24,48 g, 91mmol) em DMF (120 ml_), seguido por bromoacetato de metila (17,3 ml_, 184mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, emseguida despejada em 1 M de HCI aquoso (1.000 ml_) com resfriamento debanho de gelo. O sólido resultante coletado por filtração, lavado com água,re-cristalizado de etanol e secado em vácuo para fornecer éster de metila deácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]- acético.
1H NMR: õ 3,81 (6H, s), 4,05 (2H, s), 4,65 (4H, s), 6,78 (2H, d, J= 8,7), 7,12 (2H, dd, J = 2,2 - 8,7), 7,21 (2H, s).
b) Preparação de ácido 2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético
2 M de NaOH aquoso (100 ml_) são adicionados a uma suspen-são de éster de metila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético (23,5 g, 56,9 mmol) em THF (100 ml_) e a reação agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente orgânico é evapo-rado, o resíduo é diluído com água e acidificado para pH 1 com HCI concen-trado. O sólido resultante é coletado por filtração, lavado com água e secadoem vácuo para fornecer ácido 2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxij-acético; MH+ = 386.
c) Preparação de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético.
Cloroformiato de isobutila (30 uL, 0,23 mmol) é adicionado auma solução resfriada (-15°C) de ácido 2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético (0,100 g, 0,26 mmol) e TEA (40 uL, 0,26 mmol) em THF(20 ml_). Após 1,5 hora, a reação é aquecida para 0°C, em seguida MeOH (5ml_) e DMAP (31 mg, 0,25 mmol) são adicionados seqüencialmente e a rea-ção é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é evapo-rado e o resíduo é apreendido em EtOAc contendo 10% de MeOH, lavadocom 1 M de HCI aquoso e salmoura, secado (MgS04) e evaporado. O pro-duto cru é purificado por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com 20:1de CH2CI2: MeOH para fornecer ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxicarbo-nilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético.
1H NMR (DMSO): õ 3,70 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,85(2H, s), 6,89 - 7,50 (2H, m), 7,18 - 7,28 (4H, m), 13,0 (1 H br, s).
Exemplos 2, 3. 4 e 5
Estes exemplos, a saber, ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxicarbo-nilmetóxi-benzil)-fehóxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-isobutoxicarbonil-metóxi-benzil)-fenóxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-isopropoxicarbonil-metóxi-benzil)-fenóxi]-acético; e ácido [4-bromo-2-(5-bromo-2-carboximetóxi-benzil)-fenóxi]-acético, são preparados por um processo similar como aqueledescrito para o Exemplo 1.
Exemplo 6
Preparação de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-ciclopropilcarbamoilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético
Cloroformiato de isobutila (30 ul_, 0,23 mmol) é adicionado auma solução resfriada (-15°C) de ácido 2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético (Exemplo 1b; 0,10 g, 0,26 mmol) e TEA (40 uL, 0,29mmol) em THF (20 ml_). A reação é agitada a -15°C a -10°C durante 2 ho-ras, antes da adição seqüencial de aminociclopropano (90 uL, 0,13 mmol) eDMAP (31 mg, 0,26 mmol). Após mais 1,5 hora, a mistura de reação é aque-cida para a temperatura ambiente e o solvente é evaporado. O resíduo éapreendido em EtOAc contendo 10% de MeOH, lavado com 1 M de HCI a-quoso seguido por salmoura, Na2S04 seco e evaporado. O produto cru épurificado por cromatografia flash sobre sílica (eluição gradiente de 20:1-10:1 de CH2CI2: MeOH) para fornecer ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-ciclopropil-carbamoilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético); MH+ = 424.
Exemplo 7
a) Preparação de 4-cloro-1-metóxi-2-(2-metóxi-benzil)-benzeno
1-Bromometil-2-metóxi-benzeno (1,0 g, 5,0 mmol), ácido 5-cloro-2-metoxifenilborônico (1,03 g, 5,5 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,311 g, 0,27 mmol)são dissolvidos em THF (90 ml). Uma solução de Na2C03 (1,5 g, 14 mmol)em água (4,5 ml) é adicionada e a reação é aquecida até o refluxo com agi-tação vigorosa durante 16 horas. A mistura de reação é resfriada para atemperatura ambiente e filtrada. O filtrado é evaporado e o resíduo purificadopor cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com 5:95 de EtOAc: isoexanopara fornecer 4-cloro-1-metóxi-2-(2-metóxi-benzil)-benzeno.
1H NMR (DMSO-de): õ 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,79 (2H, s),6,88 (2H, m), 6,97 (3H, m), 7,25 (2H, m).
b) Preparação de 4-cloro-2-(hidroxil-benzil)-fenol
4-Cloro-1-metóxi-2-(2-metóxi-benzil)-benzeno (0,880 g, 3,35mmol) é dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e resfriado para 0°C com agitação.Tribrometo de boro (1 M de solução em CH2CI2; 6,7 ml, 6,7 mmol) é adicio-nado em gotas, mantendo a temperatura interna < 5°C. A solução é agitadaa 0°C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 16horas. A mistura de reação foi despejada em água e a camada orgânica éseparada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobresílica gel eluindo com 15:85 de EtOAc: isoexano produzindo 4-cloro-2-(hidroxil-benzil)-fenol.
1H NMR (DMSO-de): õ 3,75 (2H, s), 6,70 (1 H, t), 6,80 (2H, m),6,85 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,03 (2H, m), 9,50 (2H, br, s).
c) Preparação de éster de metila de ácido [2-(5-cloro-2-metoxicarbo-nilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético
4-Cloro-2-(hidroxil-benzil)-fenol (0,180 g, 0,77 mmol) e carbonatode potássio (0,212 g, 1,53 mmol) são suspensos em DMF (2,5 ml). Bromoa-cetato de metila (0,145 ml, 1,53 mmol) é adicionado e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação éevaporada e água e EtOAc são adicionados ao resíduo. A camada orgânicaé separada e lavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada para pro-duzir éster de metila de ácido [2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético.
1H NMR (DMSO-d6): õ 3,70 (6H, s), 3,94 (2H, s), 4,83 (2H, s),4,86 (2H, s), 6,88 (3H, m), 7,12 (1 H, d), 7,19 (3H, m).d) Preparação de ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-fenóxi]-acético
Ester de metila de ácido [2-(5-Cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético (0,230 g, 0,6 mmol) é dissolvido em MeOH quente (5mL) e resfriado para a temperatura ambiente. 2 M de NaOH aquoso (1,2 mL,2,4 mmol) são adicionados e a reação agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. A mistura de reação é evaporada e o resíduo dissolvido emágua e lentamente acidificado para pH 1 com 1 M de HCI aquoso. O sólidoprecipitado é filtrado, lavado com água e secado para produzir ácido [2-(2-carboximetóxi-5-clorò-benzil)-fenóxi]-acético; MH+ = 351.
Exemplo 8
Este exemplo, a saber, ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-carboximetóxi-benzil)-fenóxi]- acético.
a) Preparação de (S^fluoro^-metóxi-feniO-metanol
Boroidreto de sódio (61 mg, 1,62 mmol) é adicionado a uma so-lução de 5-fluoro-2- metoxibenzaldeído (1,0 g, 6,49 mmol) em MeOH (10mL). Após 1 hora, a reação é despejada em 1 M de HCI aquso e extraídacom DCM. As fases orgânicas são secadas (Na2S04), evaporadas e purifi-cadas por cromatografia flash (0-100% de eluição gradiente de EtOAc-isoexanos) para fornecer (5-fluoro-2-metóxi-fenil)-metanol.
b) Preparação de 2-bromometil-4-fluoro-1-metóxi-benzeno
Tribrometo fosforoso (0,312 mL, 3,28 mmol) é adicionado a umasolução de (5-fluoro-2- metóxi-fenil)-metanol (1,03 g, 6,56 mmol) em DCM(10 mL). Após 30 minutos, a mistura de reação é despejada sobre uma colu-na de sílica gel e eluída com DCM para fornecer 2-bromometil-4-fluoro-1 -metóxi-benzeno.
c) Preparação de 1,1'-metilenobis[5-fluoro-2-metóxi]-benzeno
Carbonato de sódio (1,459 g, 13,8 mmol) é adicionado a umamistura de 2-bromometil-4-fluoro-1 -metóxi-benzeno (1,37 g, 6,25 mmol) eácido 5-fluoro-2-metoxifenilborônico (1,1,7 g, 6,28 mmol) em THF (20 mL),seguido por tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,288 g, 0,25 mmol). A reaçãoé aquecida até o refluxo sob argônio durante 16 horas e evaporada. O pro-duto cru é dividido entre água e EtOAc e as fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secadas (MgS04) e evaporadas. Cromatografia flash(0-100% de eluição gradiente de EtOAc-isoexanos) fornece 1,1 '-metilenobis[5-fluoro-2-metóxi]-benzeno cru.
d) Preparação de 2,2'-metilenobis[4-fluorofenol]
Tribrometo de boro (1 M de solução de DCM; 8,4 ml_, 4,06mmol) é adicionado a uma solução resfriada (0°C) de 1,1'-metilenobis[5-fluoro-2-metóxi]-benzeno (1,07 g, 4,06 mmol) em DCM (10 ml_). A reação éagitada em temperatura ambiente durante 16 horas e saciada em gotas comágua (20 ml_). As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada comsalmoura, secada (MgS04) e evaporada. Cromatografia flash (0-40% de elu-ição gradiente de EtOc-isoexanos) seguido por cristalização de água fornece2,2'-metilenobis[4-fluorofenol].
e) Preparação de éster de metila de ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metoxicar-bonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético.
Uma mistura de 2,2'-metilenobis[4-fluorofenol] (0,10 g, 0,42mmol), 2-bromoacetato de metila (77 uL, 0,85 mmol) e carbonato de potás-sio (0,117 g, 0,85 mmol) em DMF (1 ml_) é agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. O solvente é evaporado e o produto cru purificado porcromatografia flash (0-100% de EtOAc em gradiente de isoexano) para for-necer éster de metila de ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético.
f) Preparação de ácido [2-(2-carboximetóxi-5-fluoro-benzil)-4-fluoro-fenóxi]-acético.
NaOH (2 M aquoso; 1 ml, 2,0 mmol) é adicionado a uma soluçãode éster de metila de ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metoxicarbonilmetóxi-bèhzil)-fenóxi]-acético (0,117 g, 0,31 mmol) em MeOH (10 ml) e a reação éagitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente é evapora-do, água (5 ml_) é adicionada e a mistura é acidificada para pH 1 com HCIconcentrado. O sólido resultante é coletado por filtração e secado em vácuopara fornecer ácido [2-(2-carboximetóxi-5- fluoro-benzil)-4-fluoro-fenóxi]-acético; [M-H]" = 351.
Exemplo 9a) Preparação de éster de etila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxicar-bonilmetóxi-fenilsulfanil)-fenóxi]-acético.
Carbonato de césio (2,3 g, 6,96 mmol) é adicionado em porçõesa uma solução de bis(2-hidróxi-5-clorofenil)sulfeto (1,0 g, 3,48 mmol) emDMF (10 ml_), seguido por bromoacetato de etila (0,772 ml_, 6,96 mmol). Areação é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguidadespejada em 1 M de HCI aquoso (100 ml_) com resfriamento de banho degelo. O produto é extraído com EtOAc, lavado com salmoura e secado(Na2S04). Filtraçãó seguida por evaporação até a secura em vácuo forneceo material cru que é triturado em 1:8 de EtOAc:isoexano (10 mL). Filtraçãó,seguida por secagem em vácuo a 50eC fornece éster de etila de ácido [4-cloro-2- (5-cloro-2-etoxicarbonilmetóxi-fenilsulfanil)-fenóxi]-acético.1H NMR: õ 1,30 (6H, t), 4,28 (4H, q), 4,68 (4H, s), 4,86 (4H, s), 6,75 (2H, d),7,20 (4H,m).
b) Preparação de ácido {4-cloro-2-[2-carboximetóxi-5-cloro-fenilsulfanil]- fe-nóxi}-acético
Éster de etila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetóxi-fenilsulfanil)-fenóxi]:acético (0,50 g, 1,09 mmol) é suspenso em MeOH:THF(12 mL + 10 mL) em temperatura ambiente. Quatro (4) M de NaOH aquoso4 mL, 16 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada a 609Cdurante 30 minutos. A mistura de reação é filtrada quente, em seguida eva-porada e o resíduo é dissolvido em água, resfriado em um banho de gelo elentamente acidificado com HCI concentrado para pH 1 -2. O sólido precipi-tado é filtrado, lavado com água fria e secado para produzir ácido {4-cloro-2-[2-carboximetóxi-5-cloro-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético; [M-H]" = 401.
Exemplo 10
a) Preparação de éster de etila de ácido {4-cloro-2-[benzenossulfonil-5-cloro-2-carboximetóxi]-fenóxi}-acético.
Carbonato de césio (613 mg, 1,88 mmol) é adicionado em por-ções a uma solução de 4-cloro-2-[(5-cloro-2-hidróxi-fenil)sulfonil]fenol (300mg, 0,94 mmol) em DMF (2,5 mL), seguido por bromoacetato de etila (208ul, 1,88 mmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente du-rante 16 horas, em seguida despejada em 1 M de HCI aquoso (100 ml_) comresfriamento de banho de gelo. O produto é extraído com EtOAc, lavadocom salmoura, e secado (Na2S04). Filtração, seguida por evaporação até asecura em vácuo, fornece éster de etila de ácido {4-cioro-2- [benzenossulfo-nil-5-cloro-2-carboximetóxi]-fenóxi}-acético; MH+ = 491.
b) Preparação de ácido {4-cloro-2-[benzenossulfonil-5-cloro-2-carboxime-tóxi]- fenóxij-acético.
Éster de etila de ácido {4-cloro-2-[benzenossulfonil-5-cloro-2-carboximetóxi]-fenóxi}-acético (70 mg, 0,14 mmol) é suspenso em MeOH (3ml_) em temperatura ambiente. Quatro (4) M de NaOH aquoso (1 ml_, 4mmol) são adicionados e a reação é agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas. A mistura de reação é evaporada em vácuo, resfriada em umbanho de gelo e lentamente acidificada com HCI concentrado para pH 1-2. Osólido precipitado é filtrado, lavado com água fria e secado para produzirácido {4-cloro-2-[benzenossulfonil-5-cloro-2-carboximetóxi]-fenóxi}-acético;[M-H]- = 435.
Exemplo 11
a) Preparação de éster de benzila jde ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético.
2,2'-Metileno-bis(4-cloro-fenol) (12 g, 44,6 mmol) é dissolvido emDMF (100 ml_). Carbonato de lítio (3,3 g, 44,6 mmol) foi adicionado, seguidopor benzil-2-bromoacetato (7,7 ml_, 49 mmol). A suspensão é agitada a 80QCdurante 8 horas. Mais benzil-2-bromoacetato (1 ml_, 6,4 mmol) é adicionadoe a agitação continuada a 100°C durante 4 horas. A mistura de reação é e-vaporada até a secura, água é adicionada ao resíduo que é acidificado parapH 1 com 2 M de HCI aquoso e extraído com EtOAc. A camada orgânica élavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O produto cru é purifi-cado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel eluindo com 4:1 deisoexano: EtOAc. O produto é suspenso em isoexanos, dissolvido no volumemínimo de EtOAc, semeado e deixado descansar. O sólido resultante é cole-tado por filtração, lavado com isoexano e secado para fornecer éster debenzila de ácido [4-cloro-2- (5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético; pontode fusão = 135-137°C.
b) Preparação de éster de metila de ácido 4-[2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-butírico.
Uma solução compreendendo éster de benzila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético (0,21 g, 0,5 mmol), butirato de me-til-4-bromo (0,091 g, 0,5 mmol) e carbonato de potássio (0,138 g, 1 mmol)em DMF (2 ml_) é agitada em temperatura ambiente durante 60 horas. Amistura de reação é concentrada em vácuo e água (20 ml_) é adicionada aoresíduo cru. A porção aquosa é extraída com EtOAc (20 ml_) e a camadaorgânica é lavada com salmoura (10 ml_), secada (MgS04) e evaporada parafornecer éster de metila de ácido 4-[2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5- cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-butírico que é usado cru na etapa seguinte.
c) Preparação de ácido 4-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-butírico.
Éster de metila de ácido 4-[2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-butírico (0,2 g, 0,386 mmol) é dissolvido em THF (5ml_) e tratado com 2 M de NaOH (0,773 ml_, 1,55 mmol), ao mesmo tempoque agitando. A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambien-te durante a noite. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é dissolvidoem água (10 mL) e acidificado usando 2M de HCI (1 ml_), ao mesmo tempoque agitando. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e secadosob vácuo para fornecer ácido 4-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxij-butírico como um sólido branco; MH+ = 413.
Exemplo 12
a) Preparação de 4-cloro-1-metóxi-2-(2-metóxi-benzil)-nitrobenzeno
Brometo de 2-metóxi-5-nitrobenzila (3,23 g, 13,11 mmol) e ácido5-cloro-2-metoxifenilborônico (2,43 g, 13,11 mmol) são dissolvidos em THF(180 mL) e tratados com Pd(PPh3)4 (0,72 g, 0,625 mmol). A mistura de rea-ção é agitada sob uma atmosfera de argônio no escuro e uma solução deNa2C03 (3,5 g, 33 mmol) em água (10 mL) é adicionada e a reação é aque-cida até o refluxo durante 23 horas. A mistura de reação é resfriada para atemperatura ambiente e filtrada. O filtrado é evaporado e o resíduo purificadopor cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com 25:75 de EtO-Ac:isoexano para fornecer 4-cloro-1-metóxi-2-(2-metóxi-benzil)-nitrobenzeno;MH+ = 308.
b) Preparação de 4-cloro-2-(2-hidróxi-nitrobenzil)-fenol
Uma solução compreendendo 4-cloro-1-metóxi-2-(2-metóxi-benzil)-nitrobenzeno (1,5 g, 4,87 mmol) em tolueno (15 ml_) é tratada comcloreto de berílio (2,3 g, 28,8 mmol). A mistura de reação é agitada ao reflu-xo sob uma atmosfera de argônio durante 23 horas e em seguida resfriadapara a temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo e o resíduocru é apreendido em uma solução aquosa de 2 M de HCI. A solução é extra-ída com CHCI3 (150 ml_) e a porção orgânica é secada (MgS04) e evapora-da até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre sílicagel eluindo com 20:80 de EtOAc: isoexano para fornecer 4-cloro-2-(2-hidróxi-nitrobenzil)-fenol.
c) Preparação de éster de metila de ácido [2-(5-cloro-2-metoxicarbo-nilmetóxi-benzil)-4-nitro- fenóxi]-acético.
4-Cloro-2-(2-hidróxi-nitrobenzil)-fenol (0,091 g, 0,33 mmol) ecarbonato potássio (0,0,91 g, 0,66 mmol) são suspensos em DMF (3 ml_).Bromoacetato de metila (0,063 ml_, 0,66 mmol) é adicionado e a mistura dereação agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura dereação é evaporada e EtOAc é adicionado ao resíduo. A porção orgânica élavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada até a secura para for-necer éster de metila de ácido [2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-4-nitro-fenóxi]-acético.
d) Preparação de ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-nitro-fenóxi]-acético.
Éster de metila de ácido [2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-4-nitro-fenóxi]-acético (0,076 g, 0,18 mmol) é dissolvido em MeOHquente (5 ml_) e tratado com 2 M de NaOH aquoso (0,36 ml_, 0,72 mmol).Algumas gotas de THF são adicionadas para ajudar na dissolução. A misturade reação é resfriada para a temperatura ambiente e agitada durante 2,5horas. A mistura de reação é evaporada e o resíduo dissolvido em água elentamente acidificado para pH 1 com 1 M de HCI aquoso. O sólido precipi-tado é filtrado, lavado com água e secado para produzir ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-nitro-fenóxi]-acético; [M-H]' = 394.
Exemplo 13
a) Preparação de éster de benzila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético.
2,2'-Metileno-bis(4-cloro-fenol) (12 g, 44,6 mmol) é dissolvido emDMF (100 ml). Carbonato de lítio (3,3 g, 44,6 mmol) foi adicionado, seguidopor benzil-2-bromoácetato (7,7 ml, 49 mmol). A suspensão é agitada a 80SCdurante 8 horas. Mais benzil-2-bromoacetato (1 ml, 6,4 mmol) é adicionado ea agitação é continuada a 100°C durante 4 horas. A mistura de reação é e-vaporada até a secura, água é adicionada ao resíduo que é acidificado parapH 1 com 2 M de HCI aquoso e extraído com EtOAc. A camada orgânica élavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O produto cru é purifi-cado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel eluindo com 4:1 deisoexano: EtOAc. O produto é suspenso em isoexanos, dissolvido no volumemínimo de EtOAc, semeado e deixado descansar. O sólido resultante é cole-tado por filtração, Javado com.jsoexano. e secado para fornecer éster debenzila de ácido [4-cloro-2- (5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético; pontode fusão = 135- 137°C.
b) Preparação de ácido 2-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-2-metil-propiônico.
Éster de benzila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético (0,5 g, 1,20 mmol), CHCI3 (0,13 ml_, 1,62 mmol), péletes deNaOH (0,268 g, 6,71 mmol) são adicionados à acetona (1,43 mL) e sonica-dos para ajudar a dissolução. A mistura de reação é aquecida até o refluxodurante 7 horas e outras porções de acetona são adicionadas gradualmente(1,5 mL em total) durante aquecimento. O solvente é removido em vácuo e oresíduo é apreendido em água. O pH da porção aquosa é ajustado para pH12 com 2 M de NaOH e em seguida lavado com DCM e EtOAc. A solução éem seguida acidificada para pH 0 com 2 M de HCI. O precipitado resultanteé extraído com EtOAc e a camada orgânica é secada (MgS04) e evaporada.O resíduo cru é purificado por HPLC preparativa direcionada à massa paraproduzir o composto título; [M-H]" = 411.
Exemplo 14
a) Preparação de éster de metila de ácido (4-cloro-2-formil-fenóxi)-acético.
5-cloro-2-hidróxi-benzaldeído (3,9 g, 22,7 mmol) é dissolvido emDMF (20 ml_) e carbonato de potássio (4,7 g, 34,1 mmol) é adicionado. Apósagitar a suspensão durante 10 minutos em temperatura ambiente, bromoa-cetato de metila (3,22 ml_, 34,1 mmol) é adicionado. A suspensão é agitadaem temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação é evapora-da até a secura. Água é adicionada ao resíduo e a mistura extraída com E-tOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura. A camada orgâni-ca é secada (MgS04) e evaporada até a secura para fornecer éster de metilade ácido (4-cloro-2-formil-fenóxi)-acético.
1H NMR (DMSO-de): õ 3,70 (3H, s), 5,05 (2H, s), 7,27 (1H, d), 7,65 (1 H, d),7,70(1H1dd), 10,35(1 H, s).
b) Preparação de éster de metila de ácido (4-cloro-2-hidroximetil-fenóxi)-acético
Éster de metila de ácido (4-cloro-2-formil-fenóxi)-acético (5 g, 22mmol) é dissolvido em metanol sob atmosfera de argônio e resfriado para0°C sob agitação. Boroidreto de sódio (0,413 g, 11 mmol) é adicionado e amistura de reação agitada a 09C durante 1 hora. Água (1 ml_).é adicionada ea mistura de reação evaporada até a secura. EtOAc é adicionado ao resíduoe a mistura lavada com água e salmoura. A camada orgânica é secada (Mg-S04) e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografiaflash empregando-se 1:3 de EtOAc.isoexano como eluente para forneceréster de metila de ácido (4-cloro-2-hidroximetil-fenóxi)-acético.1H NMR (DMSO-de): õ 1,20 (3H, t), 4,15 (2H, q), 4,55 (2H, d), 4,82 (2H, s),5,25 (1H, 1), 6,90 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,38 (1H, s).
c) Preparação de éster de metila de ácido (2-bromometil-4-cloro-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido (4-cloro-2-hidroximetil-fenóxi)-acético(0,500 g, 2,04 mmol) é dissolvido em DCM (10 mL) e resfriado para 09C comagitação. Tribrometo de fósforo (0,116 ml_, 1,02 mmol) é adicionado e a mis-tura de reação agitada a 09C durante 30 minutos. A mistura de reação é puri-ficada por cromatografia flash eluindo com DCM para fornecer éster de etilade ácido (2-bromometil-4- cloro-fenóxi)-acético.
1H NMR (DMSO-cfe): õ 1,20 (3H, t), 4,15 (2H, q), 4,65 (2H, s), 4,91 (2H, s),7,00 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,55 (1H, d).
d) Preparação de ácido (E)-3-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-fenil]-acrílico.
Éster de metila de ácido (2-bromometil-4-cloro-fenóxi)-acético(0,7 g, 2,38 mmol) e ácido borônico de 2-2-carboxivinilbenzeno (0,5 g, 2,62mmol) são dissolvidos em THF (33 ml_) sob uma atmosfera inerte de argô-nio. A mistura de reação agitada é em seguida tratada com Pd(PPh3)4 (0,131g, 0,14 mmol) e uma solução de Na2C03 (0,64 g, 5,99 mmol) em água (2ml_) é adicionada e a reação é aquecida até o refluxo com agitação vigorosadurante 21 horas. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambi-ente e filtrada. O filtrado é evaporado e o resíduo purificado por cromatogra-fia flash sobre sílica gel eluindo com MeOH:DCM (1:4 aumentando para 4:1)para fornecer ácido (E)-3-[2-(2-çarboximetóxi-5-cloro-benzil)-fenil]-acrílico;[M-H]" = 345.
e) Preparação de ácido 3-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-fenil]-propiô-nico.
Ácido (E)-3-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-fenil]-acrílico(0,122 g, 0,35 mmol) é dissolvido em MeOH (10 ml_) e agitada em tempera-tura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A solução é em seguida trata-da com 5% de paládio sobre carbono (0,018 g). A mistura de reação é pur-gada com argônio e em seguida duas vezes com nitrogênio e colocada sobuma atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. A mistura é em seguida filtra-da através de material filtrante Celite® e o solvente é removido em vácuopara fornecer ácido 3-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro- benzil)-fenil]-propiônico;
[M-H]- = 347.
Exemplo 15
a) Preparação de éster de metila de ácido [2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzil)-4-clorofenóxi]-acético.
Ester de benzila de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético (3,53 g, 8,46 mmol), bromoacetato de metila (0,803 ml_, 8,46mmol), carbonato de potássio (1,17 g, 8,46 mmol) e iodeto de tetrabutilamô-nio são suspensos em DMF (20 ml_) e agitados em temperatura ambientedurante 16 horas. A mistura de reação é evaporada até a secura. EtOAc éadicionado ao resíduo e a mistura lavada com 1 M de HCI aquoso e salmou-ra, secada (MgS04) e evaporada para produzir éster de benzila de ácido [2-(2-terc-butoxicarbonilmetóxi-5-clorobenzil)-4-cloro-fenóxi]-acético; [M+H]+ = 456.
b) Preparação de éster de metila de ácido [2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenóxi]-acético.
Uma solução de trióxido de cromo (1,07 g, 10,71 mmol) em áci-do acético (14 ml_) é adicionada em porções a uma solução quente (60°C)de éster de metila de ácido [2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzil)-4-clorofenóxi]-acético (0,906 g, 1,85 mmol) em ácido acético (7 ml_). Após 5minutos a reação é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com águae extraída com éter. A fase orgânica é secada (MgS04), evaporada e purifi-cada por cromatografia flash sobre sílica gel, eluindo com 4:1 de isoexano:
EtOAc para fornecer éster de metila de ácido [2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenóxi]-acético; MH+ = 503.
c) Preparação de ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenóxi]-acético
Dois (2) M de NaOH aquoso (0,70 ml_, 1,59 mmol) são adiciona-dos a uma solução de éster de metila de ácido [2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenóxi]-acético (0,200 g, 0,397 mmol) em MeOH (5ml_). A reação é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e o sol-vente é evaporado. O resíduo é dividido entre água e éter e a fase aquosa éacidifiçada para pH 1 com 2 M de HCI. Após extração com CH2CI2, a faseorgânica é secada (MgS04) e evaporada para fornecer ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenóxi]-acético; [M-H]" = 397.Exemplo 16
a) Preparação de éster de metila de ácido [4-cloro-2-(2-hidróxi-5-metanossulfonil-benzil)-fenóxi]-acético.
Éster de metila de ácido (4-cloro-2-hidroximetil-fenóxi)-acético(230 mg, 1,0 mmol) e 4-metilsulfonil fenol (0,340 g, 2,0 mmol) são fundidosem um vaso de reação de microondas e cloreto de zinco (0,680 g, 5,0 mmol)é adicionado. A mistura é aquecida no microondas Emrys Optimizer™ du-rante 2 minutos a 180°C. Água quente é adicionada e a mistura é extraídacom EtOAc. A camada orgânica é evaporada e o resíduo purificado por cro-matografia flash de fase reversa sobre sílica C18, eluindo com um gradientede acetonitrilo:água 0:100 a 100:0 durante 30 minutos para fornecer éster demetila de ácido [4-cloro-2-(2-hidróxi-5-metanossulfonil-benzil)-fenóxi]-acético;MH+ = 385.
b) Preparação de éster de metila de ácido [2-(2-terc-butoxicarbonilmetóxi-5-metanossulfonil-benzil)-4- cloro-fenóxi]-acético
Éster de metila de ácido [4-cloro-2-(2-hidróxi-5-metanossulfonil-benzil)-fenóxi]-acético (60 mg, 0,16 mmol) é dissolvido em DMF (1 ml_) ecarbonato de potássio (32 mg, 0,23 mmol) é adicionado. Após agitação du-rante 10 minutos em temperatura ambiente, acetato de terc-butil-2-bromo(46 mg, 0,23 mmol) é adicionado e a suspensão agitada durante 16 horasem temperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada. O resíduo édividido entre água e EtOAc e a fase orgânica é lavada com salmoura. Afase orgânica é secada (MgS04) e evaporada. O resíduo é purificado porcromatografia flash empregando-se 1:1 de EtOAc:isoexano como eluentepara fornecer éster de metila de ácido [2-(2-terc-butoxicarbonilmetóxi-5-metanossulfonil-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético; [MH+ - tBu] = 443.
c) Preparação de ácido [2-(2-carboximetóxi-5-metanossulfonil-benzil)-4-cloro- fenóxi]-acético
Éster de metila de ácido [2-(2-terc-Butoxicarbonilmetóxi-5-metanossulfonil-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético (60 mg, 0,12 mmol) é dissol-vido em THF (1 ml_) e 2 M de NaOH (0,12 ml_, 0,24 mmol) são adicionados.Após agitação durante 3 horas em temperatura ambiente, 2M de HCI (0,12ml_) são adicionados e a mistura de reação é evaporada até a secura. O re-síduo é dividido entre água e EtOAc. A fase orgânica é secada (MgS04) eevaporada. O resíduo é triturado com CH2CI2 para fornecer ácido [2-(2-carboximetóxi-5-metanossulfonil-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético; MH+ = 429.
Os seguintes exemplos foram preparados empregando-se o pro-cesso descrito acima nos exemplos.
<formula>formula see original document page 34</formula>
MH+ refere-se aos pesos moleculares monoisotópicos
r2 = r3 = H
X = CH2
Y = 0
w = 1 exceto onde indicado
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>
Ensaio e Uso Farmacêutico
Compostos de fórmulas (I) e (Ia) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, a seguir referidos alternativamente como "agentes da invenção",são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos têmboa atividade antagonista de receptor CRTh2 e podem ser testados nos se-guintes ensaios.
Protocolo de Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA)
Membranas são preparadas de células de Ovário de HamsterChinês (CHO) ou K562 estavelmente transfectadas com receptores CRTh2humanos.
O ensaio é realizado em uma placa de polipropileno de base emU de 96 cavidades em um volume final de 100 ul e os componentes do en-saio são adicionados como segue: composto teste em tampão de DM-SO/ensaio (25 pi), 3H prostaglandina D2 (PGD2) (25 uL) e fragmentos demembrana de CRTh2 (50 uL). O ensaio é incubado em temperatura ambien-te com agitação durante 60 minutos, em seguida colhido em placas filtrantes.
A placa é secada durante 2 horas, antes da adição de Micro-Scint 20® (50uL) e selagem com TopSeal-S®. As placas são em seguida contadas empre-gando-se um instrumento Packard Top Count, cada cavidade sendo contadadurante 20 minutos. Valores de Ki são determinados empregando-se softwa-re Sigma Plot®.
Protocolo de Ensaio de Assay cAMP de CRTh2
Compostos teste são preparados em tampão de estimulaçao deensaio /DMSO e 5ul_/cavidade são adicionadoa a uma placa de ensaio (opti-plate branca de 384 cavidades).
Células CHO estavelmente transfectadas com o receptor CRTh2são preparadas (dissociadas de um frasco de cultura celular e lavadas emPBS) para uma concentração de 4 x 106/mL em tampão de estimulaçao deensaio e adicionadas à placa de ensaio (10 u L/cavidade).
A placa de ensaio é incubada em temperatura ambiente em umagitador durante 15 minutos.
Uma mistura de agonista (10 nM de PGD2) e 5 uM de forscolinaé preparada em tampão de estimulaçao de ensaio e adicionada à placa deensaio (5 uL/cavidade).
Além disso, um cAMP padrão é diluído em série em tampão deestimulaçao de ensaio e adicionado às cavidades vazias separadas na placade ensaio (20 uL/cavidade).
A placa de ensaio é incubada em temperatura ambiente em umagitador durante 60 minutos.
Uma mistura de lise celular (tampão de lise contendo contas do-adoras Alphascreen® e cAMP biotinilado) é preparada sob condições escu-recidas durante 60 minutos antes da adição. Contas aceptoras Alphascreen®são adicionadas à mistura de lise após 60 minutos. A mistura de lise resul-tante é adicionada a todas as cavidades da placa de ensaio (40uL/cavidade).
A placa de ensaio é selada com Topseal-S® e incubada no escu-ro em temperatura ambiente em um agitador durante 45 minutos. A placa éem seguida contada empregando-se um instrumento Packard Fusion®.
As contagens resultantes por minuto são convertidas em nM decAMP empregando-se a curva padrão de cAMP preparada. Valores de IC5osão em seguida determinados empregando-se software Prism®.Compostos dos Exemplos, inclusos, geralmente têm valores deKi no ensaio de ligação de SPA abaixo de 1 uM. Os compostos também ge-ralmente têm valores de IC50 nos ensaios funcionais abaixo de 1 uM.
Compostos dos Exemplos, inclusos abaixo, geralmente têm va-lores de Ki no ensaio de ligação de SPA abaixo de 1 uM. Por exemplo, oscompostos dos Exemplos 2 e 13 têm valores de Ki de 0,008 e 0,058 uM,respectivamente.
Compostos dos Exemplos, inclusos abaixo, geralmente têm va-lores de IC5o no ensaio funcional abaixo de 1 uM. Por exemplo, os compos-tos dos Exemplos 2 e 13 têm valores de IC50 de 0,068 e 0,052 uM, respecti-vamente.
Compostos das fórmulas (I) e (Ia), em forma de sal ou livre, sãoantagonistas do receptor CRTh2 quimioatraente acoplado a proteína G, ex-pressos em células Th2, eosinófilos e basófilos. PGD2 é o ligando naturalpara CRTh2. Desse modo, antagonistas que inibem a ligação de CRTh2 ePGD2 são úteis no tratamento de condições alérgicas e antiinflamatórias. Otratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Conseqüentemente, agentes da invenção são úteis no tratamen-to de doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, resultando, porexemplo, em redução do dano de tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelagem ou progressão da doença. Doenças dasvias aéreas inflamatórias ou obstrutivas as quais a presente invenção é apli-cável incluem asma de qualquer tipo ou gênese incluindo igualmente asmaintrínsica (não alérgica) e asma extrínsica (alégica), asma branda, asma mo-derada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asmaocupacional e asma induzida seguindo infecção bacteriana. Tratamento deasma deve também ser entendido como abrangendo o tratamento de indiví-duos, por exemplo, com menos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sin-tomas de respiração asmática e diagnosticados ou diagnosticáveis como"crianças asmáticas", uma categoria de paciente estabelecida de maior inte-resse médico e atualmente freqüentemente identificada como asmáticas in-cipientes ou de fase precoce. (Por conveniência esta condição asmática par-ticular é referida como "síndrome da criança asmática").
A eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciadopor freqüência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo,de ataque asmático ou broncoconstritor agudo, melhora em função de pul-mão ou hiperreatividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser evi-denciado por requisito reduzido para outra terapia sintomática, isto é, terapiapara ou destinada a restringir ou abortar ataque sintomático quanto ele ocor-re, por exemplo, antiinflamatório (por exemplo, corticosteróide) ou broncodi-latador. Benefício profilático em asma pode, em particular, ser evidente emindivíduos propensos à "crise matinal". "Crise matinal" é uma síndrome as-mática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos ecaracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre 4 e 6 horas da ma-nhã, isto é, em um; tempo normalmente substancialmente distante de qual-quer terapia de asma sintomática anteriormente administrada.
Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas econdições para as quais a presente invenção é aplicável incluem lesão depulmão aguda (ALI), síndrome da dificuldade respiratória de adulto (ARDS),doença pulmonar ostrutiva crônica, das vias respiratórias ou do pulmão(COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associadacom elas, enfisema, bem como exacerbação da hiperatividade das vias aé-reas conseqüentes à outra terapia de fármaco, em particular, outra terapiade fármaco inalado. A invenção é também aplicável ao tratamento de bron-quite de qualquer tipo ou gênero incluindo, por exemplo, bronquite aguda,araquídica, catarral, crupe, crônica ou ftinóide. Outras doenças das vias aé-reas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicávelincluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional,dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas,se crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) dequalquer tipo ou gênero incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, as-bestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Levando em consideração sua atividade antiinflamatória, emparticular, em relação à inibição de ativação eosinofilo, agentes da invençãosão também úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilo,por exemplo, eosinofilia, em particular, distúrbios relacionados com eosinofi-lia das vias aéreas, por exemplo, involvendo infiltração eosinofílica mórbidade tecidos pulmonares incluindo hipereosinofilia quando ela afeta as viasaéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados comeosinófilo das vias aéreas conseqüente ou concomitante à síndrome deLóffler; pneumonia eosinofílica; parasítica, em particular, metazoário, infes-tação incluindo eosinofilia tropical; aspergilose broncopulmonar; poliarteritenodosa incluindo síndrome Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; e distúr-bios relacionados com eosinófilo afetando as vias aéreas ocasionados porreação ao fármaco.
Agentes da invenção são também úteis no tratamento de condi-ções inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite decontato, dermatite atópica, alopécia em áreas, eritema multiforma, dermatiteherpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite de hipersensibilidade, urticária,penfigóide bolhosa, lúpus eritematoso, pêmfigo, epidermólise bulhosa adqui-rida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção podem também ser usados para o trata-mento de outras doenças ou condições, em particular, doenças ou condi-ções tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doen-ças e condições do olho, tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca e con-juntivite vernal; doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica; e doen-ça inflamatoria, em que reações autoimunes são implicadas ou tem umcomponente autoimune ou etiologia, incluindo distúrbios hematológicos auto-imunes, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de célulavermelha pura e trombocitopenia idiopática; lúpus sistêmico eritematoso;policondrite; esclerodoma; granulomatose Wegener; dermatomiosite; hepati-te ativa crônica; miastenia grave; síndrome Steven-Johnson; espru idiopáti-ca; doença inflamatoria do intestino autoimune, por exemplo, colite ulcerativae doença de Crohn; oftalmopatia endócrina; doença de Grave; sarcoidose;alveolitis; pneumonite de hipersensibilidade crônica; esclerose múltipla; cir-rose biliar primária; uveíte (anterior e posterior); ceratoconjuntivite seca eceratoconjuntivite vernal; fibrose de pulmão intersticial; artrite psoriática; eglomerulonefrite, com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo sín-drome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minai.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a-gentes da invenção incluem choque séptico; artrite reumatóide; osteoartrite;doenças proliferativas, tal como câncer; aterosclerose; rejeição de aloenxer-to seguindo transplante; acidente vascular cerebral; obesidade; restenose;diabetes, por exemplo, diabetes melito tipo I (diabetes juvenil) e diabetesmelito tipo II; doenças diarréicas; danos de isquemia/reperfusão; retinopatia,tal como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbári-co; e condições caracterizadas por pressão intraocular elevada ou secreçãode humor aquoso ocular, tal como glaucoma.
A eficácia de um agente da invenção na inibição de condiçõesinflamatórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, podeser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, um modelo de ca-mundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições in-flamatórias, por exemplo, como descrito por Szarka e outro, J Immunol Me-tods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi e outro, Am Rev Respir Dis, Vol. 148,pp. 932-939 (1993); Tsuyuki e outro, J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931(1995); Cernadas e outro, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999);e Williams e Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000).
Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos,tal como anti-inflamatórias, broncodilatadoras ou substâncias de fármacoantihistamina, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreasobstrutivas ou inflamatórias, tal como aquelas mencionadas anteriormente,por exemplo, como potenciadoras de atividade terapêutica de tais fármacosou como um método de reduzir a dosagem requerida ou efeitos colateraispotenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado coma outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou po-de ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após aoutra substância de fármaco. Conseqüentemente a invenção inclui umacombinação de um agente da invenção como anteriormente descrito comuma substância de fármaco antiinflamatório, broncodilatador, antihistaminaou anti-tussígeno, o referido agente da invenção e a referida substância defármaco sendo a mesma ou diferente composição farmacêutica.
Tais fármacos antiinflamatórios incluem esteróides, em particu-lar, glicocorticosteróides, tal como budesonida, dipropionato de beclameta-sona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona; ouesteróides, descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO02/00679 (especialmente aqueles de Exemplos 3, 11 , 14, 17, 19, 26, 34, 37,39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO03/062259, WO 03/064445 e WO 03/072592, WO 04/039827, WO04/066920; agonistas de receptor glicocorticóide não-esteroidal, tal comoaqueles descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, DE 10261874, WO03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/019935,WO 04/018429, WO 04/005229, WO 03/086294 e WO 04/26248; antagonis-tas de LTB4, tal como aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos n°5.451.700; Os antagonistas de LTD4, tal como montelukast e zafirlukast;inibidores de PDE4, tal como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast(Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Sche-ring-Plough), Arofilline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis),AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004(Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205,WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), bem como aque-les descritos no WO 98/18796 e WO 03/39544; agonistas A2a, tal como a-queles descritos na EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090,WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450,WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264,WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774,WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01/60835, WO 01/94368,WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 e WO 03/086408; antagonistasA2b, tal como aqueles descritos no WO 02/42298; e agonistas de beta(B)-2-adrenoceptor, tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina,salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol e os sais far-maceuticamente aceitáveis destes, e compostos (em forma livre ou sal ousolvato) de fórmula (I) de WO 00/75114, cujo documento é incorporado aquipor referência, preferivelmente compostos dos Exemplos destes, especial-mente um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 43</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, bem como compostos (em formalivre ou sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Além disso, os ago-nistas de B-2-adrenorreceptor incluem compostos de JP 05025045, WO93/18007, WO 99/64035, Patentes dos Estados Unidos nos 2002/0055651,WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933,WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO03/042164, WO 03/099764, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921, WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO04/045618, WO 04/046083, WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773eEP 1440966.
Tais fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgi-cos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo deoxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), porém também aqueles des-critos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021, Paten-te dos Estados Unidos n° 5.171.744, Patente dos Estados Unidos n°3.714.357 e WO 03/33495.
Tais substâncias de fármaco antihistamina co-terapêuticos inclu-em hidrocloreto de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prome-tazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e hidrocloreto de fexofenadina.Combinações de agentes da invenção e esteróidesids, B-2 ago-nists, inibidores de PDE4 ou antagonists de LTD4 podem ser usados, porexemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combinaçõesde agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, ini-bidores de PDE4, dopamina receptor agonists ou LTB4 antagonists pode serused, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma-cos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimi-ocina, por exemplo, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5;particularmente úteis são os antagonistas de CCR-3, tal como aqueles des-critos em WO 02/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobenzil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-benzamida e aqueles descritos nos WO03/077907, WO 03/007939 e WO 02/102775.
Também especialmente úteis são os antagonistas de CCR-5, talcomo antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D;antagonistas Takeda, tal como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4- metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5, descritos na Patentedos Estados Unidos n° 6.166.037, WO 00/66558 e WO 00/66559.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquerrotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de umcomprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente;por inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreas infla-matórias ou obstrutivas; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rini-te alérgica; topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de dermatiteatópica; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença inflamatóriado intestino.
A presente invenção também fornece uma composição farma-cêutica compreendendo um composto de fórmula (I), em forma livre ou naforma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente juntamentecom um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável portanto. A com-posiçãso pode conter um agente co-terapêutico, tal como um fármaco antiin-flamatório, broncodilatador ou antihistamina, como anteriormente descrito.Tais composições podem ser preparadas empregando-se diluentes ou exci-pientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galênica. Desse modoformas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formula-ções para administração tópica podem tomar a forma de cremes, ungüentos,géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. Com-posições para inalação podem compreender aerosol ou outras formulaçõesatomizáveis ou formulações de pó seco.
A presente invenção também prove o uso de um composto dapresente invenção em quaisquer das modalidades anteriormente menciona-das, em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, para a fabricaçãode um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou a-lérgica, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva.
A presente invenção também fornece um método para tratar ouprevenir condições inflamatórias ou alérgicas compreendendo administrar aum paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da presente invenção, em forma livre ou um sal farmaceuti-camente aceitável.
Quando a composição compreende uma formulação aerosol, elapreferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro-alcano(HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conterum ou mais co-solventes conhecidos na técnica, tal como etanol (até 20%em peso); e/ou um ou mais tensoativos, tal como ácido oléico ou trioleato desorbitán; e/ou urfíou mais agentes de volume, "taf como lactose. Quando acomposição compreende uma formulação de pó seco, ela preferivelmentecontém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partí-cula até 10 mícrons, opcionalmente juntamente com um diluente ou porta-dor, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejado e umcomposto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho doproduto devido à umidade. Quando a composição compreende uma formu-lação nebulizada, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto defórmula (I), ou dissolvido ou suspenso, em um veículo contendo água, umco-solvent, tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador, que podeser um tensoativo.
A invenção inclui:
(a) um agente da invenção em forma inalável, por exemplo, em um aerosolou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exem-plo, forma micronizada;
(b) um medicamento inalável compreendendo um agente da invenção emforma inalável;
(c) um produto farmacêutico compreendendo um tal agente da invençãoem forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e
(d) um dispositivo de inalação contendo um agente da invenção em formainalável.
As dosagens de agentes da invenção empregados na prática dapresente invenção de fato variarão dependendo, por exemplo, da condiçãoparticular a ser tratada, o efeito desejado e o modo de administração. Emgeral, dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de0,01-100 mg/kg.

Claims (10)

1. Composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 47</formula>em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em queQ é selecionado de -C(0)OR6, e -C(0)NR7R8;R1 é selecionado de OH, R1aS-, R1aO- e R1aNR9-, em que R1a éCopiar a fórmula da página 42, em que R1b e R1c são, independentemente,H, Ci-C8-alquila, ou juntamente com o átomo de carbono ao qual eles sãoligados formam um grupo C3-C8-cicloalifático divalente;R2 e R3 são, independentemente, H, d-C8-alquila, ou juntamen-te com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-Ce-cicloalifático divalente;R4 e R5 são, independentemente, halogênio, d-C8-alquila, d-Cs-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, d-Cs-alquilsulfinila, Ci-C8-alquilsulfonila, CrC8-haloalquilsulfonila, Ci-C8-alcoxicarbonila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, carbóxi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, CrC8-alquilamino, S02NH2, (Ci-C8-alquilamino)sulfonila,di(CrC8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilaminocarbonila,di(Ci-C8-alquil)aminocarbonila ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membrostendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxi-gênio, nitrogênio e súlfur;R6 é selecionado de H, CrC8-alquila, C3-C5-cicloalquila, d-C8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático;R7 é H ou d-Cs-alquila;R é C3-Ci5-cicloalquila;R9 e R10 são, independentemente selecionados de H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático),e grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático;X é -CH2-, -CH(Ci-C8-alquil)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OCrC8-alquil)-, -C(halogênio)2-, -O-, -S-, -SO- ou -S02-;Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR11(Ci-C8-alquil)-;R11 é selecionado de H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, Ci-C8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático), e grupo carbocíclico C6-C15-aromático;m e n são cada, independentemente, um número inteiro selecio-nado de 0-3;v é um número inteiro selecionado de 1 -3; ew é um número inteiro selecionado de 0-3,com a condição de que o referido composto de fórmula (I) não seja ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético, ácido [2-(2-carboximetóxi-5-metil-benzil)-4-metil-fenóxi]-acético, ácido 2-{2-[2-(1 -carbóxi--1 -metil-etóxi)-5-cloro-benzil]-4-cloro-fenóxi}-2-metil-propiônico, ácido 2-{2-[(1 -carboxietóxi)-5-cloro-3-metil-benzil]-4-cloro-6-metil-fenóxi}-propiônico, ácido-3',3,-[metilenobis[(4-metil-2,1-fenileno)bis-propanóico, ácido 2,2'-[metilenobis[[4-(1,1-dimetiletil)-2,1-fenileno]óxi]]bis-acético, éster de dietila,ácido 2,2'-[metilenobis[(3,4,6-tricloro-2,1-fenileno)óxi]]bis-acético, ácido 4-[4-cloro-2-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]fenóxi]-butanóico, sal monossódico, áci-do 4-[4-cloro-2-[(4-cloro-2,1-fenileno)óxi]]-butanóico, sal dissódico, ácido [4-cloro-2-[(4-cloro-2-hidroxifenil)metil]fenóxi]-acético, ácido 2,2'-[metilenobis[(4-cloro-2,1 -fenileno)óxi]]bis-acético, ácido [tiobis[(4,6-dicloro-o-fenileno)óxi]di-acético, ácido 3,3'-[metilenobis[(3,4,6-tricloro-o-fenileno)óxi]]di-propiônico,ácido 2,2'-[metilenobis[(4-metil-2,1-fenileno)óxi]]bis-acético, ou ácido 2,2'-[metilenobis[(4-metil-2,1 -fenileno)óxi]]bis-acético, éster de dietila.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, emforma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em queQ é selecionado de -C(0)OR6 e -NR7C(0)R8;R é selecionado de OH e<formula>formula see original document page 49</formula>onde R1b e R1c são, independentemente, selecionados de H e Ci-C8-alquila;nitro, e Ci-C8-alquila;X é -CH2-, -CH(CrC8-alquil)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OCrC8-alquil)-, -C(halogênio)2-, -O-, -S-, -SO- ou -S02-;Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR11(CrC8-alquil)-, onde R11 é seleciona-do de H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, Ci-C8-alquil(grupo carbocíclicoC6-Ci5-aromático), e grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático;livre ou farmaceuticamente aceitável, em que o composto é de fórmula (Ia)R2 e R3 são H;R4 e R5 são, independentemente, selecionados de H, halogênio,m e n são 1;v é um número inteiro selecionado de 1-3; ew é 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em forma de sal<formula>formula see original document page 49</formula>em queQ é selecionado de -C(0)OR6, e -iR2 e R3 são H;R6é H ou CrC8-alquila;C(0)NR7R8;R7é H;R é C3-C15 cicloalquila;R12 e R13 são, independentemente, H, halogênio, nitro, ou CrC8-alquilsulfonila;X é -CH2-, S, -SO- ou -SO2-; ew é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado de:ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-isobutoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-isopropoxicarbonilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [4-bromo-2-(5-bromo-2-carboximetóxi-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-ciclopropilcarbamoilmetóxi-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [2-(2-carbóxi metóxi-5-cloro-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-carboximetóxi-benzil)-fenóxi]-acético;ácido [2-(2-carboximetóxi-5-fluoro-benzil)-4-fluoro-fenóxi]-acético;ácido {4-cloro-2-[2-carboximetóxi-5-cloro-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {4-cloro-2-[benzenossulfonil-5-cloro-2-carboximetóxi]-fenóxi}-acético;ácido 4-[2-(2-carboximetóxÍ-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-butírico;ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-nitro-fenóxi]-acético;ácido 2-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-2-metil-propiônico;ácido 3-[2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzil)-fenil]-propiônico;ácido [2-(2-carboximetóxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenóxi]-acético; eácido [2-(2-carboximetóxi-5-metanossulfonil-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, para uso como um produto farmacêutico.
6. Composições farmacêuticas compreendendo um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
7. Emprego de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para tratamento deuma doença mediada pelo receptor CRTh2.
8. Emprego de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para tratamento deuma condição inflamatoria ou alérgica, particularmente uma doença das viasaéreas inflamatoria ou obstrutiva.
9. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) co-mo definido na reivindicação 1, em forma de sal livre ou farmaceuticamenteaceitável, que compreende as etapas de :(A) para a preparação de compostos de fórmula (I), em queR1 é R1aS-, R1aO- ou R1aNR9, onde R1a é <formula>formula see original document page 51</formula> todos os outros símbolos são como anteriormente definidos, cli-vando um grupo éster -COOR10 em um composto de fórmula (I), em queR1 é R1aS-, R1aO- ou R1aNR9, onde <formula>formula see original document page 51</formula> R10 é selecionado de Ci-C8 alquila, C3-Ci5-cicloalquila, d-Cs-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carboxílico C6-Ci5-aromático; e todos os outros símbolos são como anteriormente definidos;(B) para a preparação de compostos de fórmula (I), em queR1 é OH;Q é -COOH; etodos os outros símbolos são como anteriormente definidos, a-propriadamente clivando um grupo éster em um composto de fórmula (I), emqueQ é -COOR6;R1 é OH;R6 é Ci-C8-alquila, C3-C5-cicloalquila, Ci-C8-alquil(grupo carbocí-clico C6-C15-aromático), ou grupo carboxílico C6-Ci5-aromático; etodos os outros símbolos são como anteriormente definidos; ou(C) para a preparação de compostos de fórmula (I), em queQ é -COOR6 ou -C(0)NR7R8;R6 é grupo CrC8-alquila, C3-C5-cicloalquila, carbocíclico), e gru-po carboxílico C6-Ci5-aromático; eR7 e R8 são, como anteriormente definidos, apropriadamenteesterificando ou amidificando um composto de fórmula (I), onde Q é -COOH;e (ii) recuperação do composto de fórmula (I) resultante, em forma desal livre ou farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 52</formula>em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em queQ é -C(0)OR6,R2 e R3 são, independentemente, H, d-Ce-alquila ou juntamentecom o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C8-cicloalifático divalente;R4 e R5 são, independentemente, halogênio, CrC8-alquila, CrCe-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, CrC8-alquilsul-fonila, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, CrC8-haloalcóxi, carbóxi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, S02NH2, di(CrC8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila,Ci-C8-alquilaminocarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila ou um grupo he-terocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroatomos selecionadosdo grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e súlfur;R6 é selecionado de H, CrC8-alquila, C3-C5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carbocíclico C6-C5-aromático;X é -CH2-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OCrC8-alquil)-, -C(halogênio)2-,-0-, -S-, -SO- ou -SO2-;Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR11(Ci-C8-alquila);R11 é selecionado de H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, Ci-C8-alquil(grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático) e grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático;R14 é -(CR1bR1c)pCN, em que R1b e R1c são, independentemente,H ou CrC8-alquila;m e n são cada, independentemente, um número inteiro selecio-nado de 0-3;p é um número inteiro selecionado de 0-2; ew é um número inteiro selecionado de 0-3.
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