BRPI0713590A2 - derivados de pirrol com atividade de modulador de receptor de crth2 - Google Patents

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BRPI0713590A2
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cyano
halogen
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BRPI0713590-4A
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David Andrew Sandham
Catherine Leblanc
Claire Adcock
Kamlesh Jagdis Bala
Maude Nadine Pierrette Pipet
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE PIRROL COM ATIVIDADE DE MODULADOR DE RECEPTOR DE CRTH2. São fornecidos de acordo com a invenção compostos de fórmula. Em forma livre ou de sal, em que R3,R4,R5,R6a,R6b, Q e W são como descrito no relatório, processo para prepará-los, e seu uso como produtos farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRROL COM ATIVIDADE DE MODULADOR DE RECEPTOR DE CR- TH2".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre- paração e seu uso como produtos farmacêuticos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 2</formula> SO0NR6aR6b
(!)
em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que
/Rj
c
Qé N.
R1 e R2 são, independentemente, H, halogênio, Ci-C8-alquila, ou junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C8- cicloalifático divalente;
R3 e R4 são independentemente selecionados entre H, CrC8-alquila opcio- nalmente substituído com um grupo C3-Ci5 carbocíclico, ou um grupo C3-Ci5 carbocíclico;
Rs é selecionado entre H, halogênio, Ci-C8-alquila, C-i-C8-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, SO2R5a, SOR5b, SR5c, CrC8- alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, carbó- xi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, amino(CrC8-alquila), CrC8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, SO2NR5dR5e1 -C(O)NR5fR5g, um grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático, e um grupo heterocíclico com 4 a 10-membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, ni- trogênio e enxofre;
R5a R5b e R5c sgQ independentemente selecionados entre CrC8-alquila, Cr C8-hidroxialquila, Ci-C8-alquilamino(CrC8-alquila), di(C-i-C8-alquil)amino(Ci- C8-alquila), CrC8-CianoaIquiIa, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, C1-C8- haloalquila e um grupo heterocíclico com 4 a 10-membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
R5d, R5e1 R5f e R5g são independentemente H, Ci-C8-alquila, C1-C8- hidroxialquila, CrC8-alquilamino(Ci-C8-alquila), di(Ci-C8-alquil)amino(Ci-C8- alquila), Ci-C8-Cianoalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8-haloalquila, um grupo heterocíclico com 4 a 10-membros tendo um ou mais heteroáto- mos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou que junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo C4-Cio-heterocíclico;
W é selecionado entre grupo C3-Ci5-carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, ciano, Ci-C8-alquila, ou CrC8-haloalquila, e heterociclo de 4- a 10-membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído por ha- logênio, CrC8-alquila, ou CrC8-haloalquila; R6a é H ou CrC8-alquila;
R6b é Ci-C8-alquila substituído por grupo C3-Ci5-carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, Ci-C8-alquila, ou hidroxila, ou grupo heterocíclico com 4 a 10 membros opcionalmente substituído por halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, ou CrC8-alquila, ou
R6a e R6b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um grupo heterocíclico de 4 a 10- membros opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 4 a 10- membros, um grupo C3-C1S carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi, ou uma CrC8-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocíclico de 4 a 10- membros, ou um grupo C3-Ci5 carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi;
onde cada grupo C3-Ci5-carbocíclico, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, CrC8-alquila, Ci-C8-haloalquila, CrC8-alcóxi, C1-C8- cianoalquila, CrCe-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-haloalcóxi, carbóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquilamino), C1-C8- alquilsulfonila, -SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)sulfonila, di(C1-C8- alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila e di(C1- C8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-C10-carbocíclico e um grupo heterocí- clico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre;
e onde cada grupo heterocíclico de 4 a 10-membros, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, C1-C8-alquila ou hidróxi, C1-C8- cianoalquila, C1-C8-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(hidróxi)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmen- te substituído por aminocarbonila;
e onde cada grupo carbocíclico C6-C15-aromático, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um halo, cia- no, amino, nitro, carbóxi, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1- C8-cianoalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8- haloalcóxi, carbóxi-C1-C8-alquíla, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquilamino), C1-C8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)sulfonila, di(C1-C8- alquil)aminosulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila e di(C1-C8- alquil)aminocarbonila, um grupo C3-C15-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e
m é um inteiro selecionado de 1-3.
Definições
Termos usados no relatório possuem os seguintes significados:
Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer radical ou combina- ção de radicais listados abaixo.
"Halo" ou "halogênio", neste contexto, pode ser flúor, cloro, bro- mo ou iodo; preferivelmente é bromo ou cloro ou flúor. "CrC8-alquila ", indica Ci-C8-alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ser, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, /7-butila, isobuti- Ia1 s-butila, í-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada, hexila de cadeia reta ou ramificada, heptila de cadeia reta ou ramificada, ou octila de cadeia reta ou ramificada.
"grupo C3-Ci5-carbocíclico", neste contexto, indica um grupo carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono no anel, por exemplo, um gru- po monocíclico, seja cicloalifático, como C3-C8-Cicloalquila, por exemplo ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila; ou a- romático, como fenila, fenileno, benzenotriila, naftila, naftileno ou naftaleno- triila; ou um grupo bicíclico, como biciclooctila, biciclononila, incluindo indani- Ia e indenila, e biciclodecila, incluindo naftila. Preferivelmente o grupo C3- Ci5-carbocíclico é um grupo C3-Ci0-carbocíclico, particularmente um grupo carbocíclico C6-Cio-aromático, por exemplo, fenila, fenileno, benzenotriila, naftila, naftileno ou naftalenotriila.
"grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático", neste contexto, indica um grupo divalente aromático tendo 6 a 15 átomos de carbono no anel, por e- xemplo, fenileno, naftaleno ou antrileno.
"grupo C3-C8-cicloalifático divalente" indica cicloalquileno tendo 3 a 8 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico, como ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, cicloexileno, cicloeptileno ou ci- clooctileno, qualquer um dos quais podendo ser substituído com um ou mais, usualmente um ou dois, grupos Ci-C4-alquila; ou um grupo bicíclico, como bicicloeptileno ou biciclooctileno. Preferivelmente "C3-C8-cicloalquileno" é C3- C5-cicloalquileno, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno ou ciclopentileno.
"CrC8-AIcoxi" indica CrC8-alcóxi de cadeia reta ou ramificada que pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, s-butóxi, f-butóxi, pentóxi de cadeia reta ou ramificada, hexilóxi de cadeia reta ou ramificada, heptilóxi de cadeia reta ou ramificada ou octilóxi de cadeia reta ou ramificada. Preferivelmente, CrC8-alcóxi é C1-C^alcoxi.
"Ci-C8-Haloalquila" e "CrC8-haloalcóxi" indicam CrC8-alquila e CrC8-alcóxi, como aqui definido, substituído por um ou mais átomos de ha- logênio, preferivelmente um, dois ou três átomos de halogênio, preferivel- mente átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferivelmente, CrC8-haloalquila é CrC4-alquila substituído com um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloros. Preferivelmente, Ci-C8-haloalcóxi é CrC4-alcóxi substituído por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro.
"Ci-C8-Hidroxialquila" indica CrC8-alquila como acima definido, substituído por pelo menos um grupo hidróxi.
"CrC8-CianoaIquiIa" indica CrC8-alquila, como acima definido, substituído por pelo menos um grupo ciano. "CrC8-Alquilsulfonila", neste contexto, indica CrC8-alquila, como
acima definido, ligado a -SO2-. Preferivelmente, Ci-C8-alquilsulfonila é CrC4- alquilsulfonila.
"CrCe-Haloalquilsulfonila", neste contexto, indica CrC8- haloalquila, como acima definido, ligado a -SO2-. Preferivelmente, CrC8- haloalquilsulfonila é CrC4-haloalquilsulfonila, especialmente trifluorometilsul- fonila.
"Amino-CrC8-alquila" e "amino-CrC8-alcóxi" indicam amino li- gado por um átomo de nitrogênio a CrC8-alquila, por exemplo, NH2-(CrC8)-, ou a CrC8-alcóxi, por exemplo, NH2-(CrC8)-O-, respectivamente, como a- cima definido. Preferivelmente, amino-CrC8-alquila e amino-CrC8-alcóxi são, respectivamente, amino-CrC4-alquila e amino-CrC4-alcóxi.
"CrC8-AIquiIamino" e "di(CrC8-alquil)amino" indicam amino substituído respectivamente por um ou dois grupos CrC8-alquila, como defi- nido acima, que podem ser iguais ou diferentes. Preferivelmente, CrC8- alquilamino e di(CrC8-alquil)amino são respectivamente CrC4-alquilamino e di(CrC4-alquil)amino.
"CrC8-Alquilamino-CrC8-alquila" e "di(CrC8-alquil)amino C1-C8- alquila" indicam CrC8-alquila, como acima definido, substituído respectiva- mente por CrC8-alquilamino ou di(CrC8-alquil)amino, como acima definido. Preferivelmente, CrC8-alquilamino-CrC8-alquila e di(CrC8-alquil)amino-Cr C8-alquila são, respectivamente, CrC4-alquilamino-CrC4-alquila e di(CrC4-alquil)amino-CrC4-alquila. "Amino-(hidróxi)-CrC8-alquila" indica amino ligado por um átomo de nitrogênio a Ci-C8-alquila e hidróxi ligado por um átomo de oxigênio ao mesmo CrC8-alquila. Preferivelmente, amino-(hidróxi)-Ci-C8-alquila é ami- no-(hidróxi)-C2-C4-alquila.
"Carbóxi-Ci-C8-alquila" e "carbóxi-Ci-C 8-alcóxi" indicam carbóxi
ligado por um átomo de carbono a Ci-C8-alquila ou Ci-C8-alcóxi, respecti- vamente, como acima definido. Preferivelmente, carbóxi-CrC8-alquila e car- bóxi-CrC8-alcóxi são, respectivamente, carbóxi-CrC4-alquila e carbóxi-Cr C4-alcóxi.
"Ci-C8-Alquilcarbonila", "Ci-C8-alcoxicarbonila" e "CrC8-
haloalquilcarbonila" indicam CrC8-alquila, CrC8-alcóxi ou CrC8-haloalquila, respectivamente, como acima definido, ligado por um átomo de carbono a um grupo carbonila.
"CrCe-AlcoxicarboniIa" indica CrC8-alcóxi, como acima definido, em que o oxigênio do grupo alcóxi é ligado ao carbono da carbonila. Preferi- velmente, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila e CrC8- haloalquilcarbonila são, respectivamente, CrC4-alquilcarbonila, CrC4- alcoxicarbonila e CrC4-haloalquilcarbonila.
"CrC8-AIquiIamino" e "di(CrC8-alquil)amino" indicam CrC8- alquila, como acima definido, ligado por um átomo de carbono a um grupo amino. Os grupos CrC8-alquila em di(CrC8-alquil)amino podem ser iguais ou diferentes. Preferivelmente, CrC8-alquilamino e di(CrC8-alquil)amino são, respectivamente, CrC4-alquilamino e di(CrC4-alquil)amino.
"CrC8-AlquiIaminocarboniIa" e "di(CrC8-alquil)aminocarbonila" indicam CrC8-alquilamino e di(CrC8-alquil)amino, respectivamente, como acima definido, ligados por um átomo de nitrogênio ao átomo de carbono de um grupo carbonila. Preferivelmente, CrC8-alquilaminocarbonila e di(CrC8- alquil)-aminocarbonila são, respectivamente, CrC4-alquilaminocarbonila e di(CrC4-alquil)-aminocarbonila. "Grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo pelo menos
um heteroátomo no anel selecionado no grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre", neste contexto, pode ser monocíclico ou bicíclico, por exemplo, furano, tetraidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, triazina, o- xazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxa- zol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofurano, indol, indazol, benzodioxol ou benzimidazol. Grupos heterocíclicos preferidos incluem piperazina, morfoli- na, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, furano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, benzodioxol e benzo- furano.
De acordo com a fórmula (I), Q é adequadamente -CH2-.
De acordo com a fórmula (I), R3 e R4 são, independentemente, adequadamente H, C-i-Ce-alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-C15 carbocíclico , ou um grupo C3-C15 carbocíclico. Preferivelmente R3 e R4 são ambos H.
De acordo com a fórmula (I), R5 é adequadamente ciano.
De acordo com a fórmula (I), W é adequadamente um grupo C3- Ci5 carbocíclico. O grupo C3-C15 carbocíclico é adequadamente um anel fe- nila preferivelmente substituído por pelo menos um substituinte, como halo- gênio (por exemplo Cl) ou CrCe-haloalquila ( por exemplo CF3).
De acordo com a fórmula (I), R6a é adequadamente H ou Ci-Ce-
alquila (por exemplo metila).
De acordo com a fórmula (I), R6b é adequadamente CrC8-alquila substituído por um grupo C3-Ci5-carbocíclico (por exemplo fenila) ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros (por exemplo furano) opcionalmente
substituído por um grupo Ci-C8-alquila (por exemplo metila).
Além disso, de acordo com a fórmula (I), os R6a e R6b de - SO2NR6aR6b1 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, como piperidina ou piperazina. O grupo heterocíclico de 4 a 10 membros pode ser substituído por um grupo
heterocíclico de 4 a 10 membros, preferivelmente um grupo heterocíclico de5 ou 6 membros, como piridina. Além disso, o grupo heterocíclico de 4 a 10 membros pode ser substituído por um grupo CrC8-alquila substituído por um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros (por exemplo piridina).
Além disso, o grupo heterocíclico de 4 a 10 membros formado por R6a e R6b de -SO2NR6aR6b pode ser substituído por um grupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio (por exemplo Cl ou F). O grupo heterocíclico de 4 a 10 membros pode também ser substituído com CrC8-alquila opcionalmente substituído com um grupo C3-Ci5 carbocíclico (por exemplo fenila).
De acordo com a fórmula (I) m é adequadamente 1.
Compostos preferidos de fórmula (I), em forma livre ou de sal
onde R3e R4 são como acima definido, e
R8 é selecionado entre halogênio e CrC8-haloalquila;
R9 é NR9aR9b;
R9a é H ou CrC8-alquila; e
R9b, Ci-C8-alquila substituído por grupo C3-Ci5 carbocíclico ou grupo hetero- cíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído por CrC8-alquila, ou R9a e R9b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, um grupo C3-Ci5 carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi, ou uma CrC8-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-Ci5 carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi.
Compostos mais preferidos de fórmula (I), em forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável, incluem os de fórmula (Ia)
em que
R3 e R4 são H;
R8 é selecionado entre Cl e CF3; e R9 é selecionado entre
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona o uso de
um composto de fórmula (I) de quaisquer das modalidades acima menciona- das, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou a- lérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aé- reas.
É entendido que toda e qualquer modalidade da presente inven-
ção pode ser tomada em conjunto com qualquer outra modalidade para des- crever modalidades adicionais da presente invenção. Além disso, entende- se que quaisquer elementos de uma modalidade podem ser combinados com todo e qualquer outro elemento de quaisquer das modalidades para descrever modalidades adicionais. É entendido pelos especialistas na arte que somente combinações de substituintes que são quimicamente possíveis são uma modalidade da invenção.
Neste relatório e nas reivindicações que se seguem, a não ser
que o contexto exija outra coisa, a palavra "compreende", ou variações co- mo, compreendem ou compreendendo, serão entendidas como implicando a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas indicados, sem exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou eta- pas.
Muitos dos compostos representados pela fórmula (I) são capa- zes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem aqueles de ácidos i- norgânicos, por exemplo, ácidos halogenídricos, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; e ácidos or- gânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, como ácido fórmi- co, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiônico e ácido butírico; ácidos hidroxialifáticos, como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxí- licos, como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sebácico ou ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ou ácido nicotínico; ácidos hidroxiaromáticos, como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3- hidroxinaftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfônicos, como ácido etanossulfô- nico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido me· tanossulfônico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico ou ácido p- toluenossulfônico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por procedimentos conhecidos de formação de sal.
Compostos de fórmula (I) contêm grupos ácidos, por exemplo, carboxila, e são também capazes de formar sais com bases, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, como aquelas bem conhecidas na arte; esses sais adequados incluem sais metálicos, particularmente, sais de me- tais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, como sais de sódio, potás- sio, magnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amônia ou aminas orgânicas ou bases heterocíclicas farmaceuticamente aceitáveis, como arginina, beneta- mina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxietil)morfolina,1-(2- hidroxietil)pirrolidina, N-metil glucamina, piperazina, trietanolamina ou trome- tamina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por procedimentos conhecidos de formação de sal.
Nesses compostos onde há um átomo de carbono assimétrico ou um eixo de quiralidade os compostos existem em formas isoméricas indi- viduais opticamente ativas ou como misturas das mesmas, por exemplo co- mo misturas racêmicas ou diastereoméricas. A presente invenção abrange os dois isômeros individuais opticamente ativos R e S, bem como misturas, por exemplo, misturas racêmicas ou diastereoméricas dos mesmos.
Compostos específicos especialmente preferidos de fórmula (I) incluem aqueles descritos abaixo nos Exemplos.
Como pró-fármacos são conhecidos por melhorar numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos, por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc., os compostos da presente invenção po- dem ser distribuídos em forma de pró-fármaco. Assim, a presente invenção pretende abranger pró-fármacos dos compostos presentemente reivindica- dos, métodos de distribuição dos mesmos e composições que os contêm. "Pró-fármacos" pretendem incluir quaisquer portadores covalentemente Iiga- dos que liberam um fármaco pai ativo da presente invenção in vivo quando esse pró-fármaco é administrado a um mamífero. Pró-fármacos da presente invenção são preparados modificando grupos funcionais presentes no com- posto de tal forma que as modificações são clivadas em manipulação de ro- tina ou in vivo, fornecendo o composto pai. Pró-fármacos incluem compostos da presente invenção em que um grupo carbóxi, hidróxi, amino ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco da presente invenção é administrado a um mamífero, é clivado para formar um grupo carbóxi livre, hidróxi livre, amino livre ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de pró- fármacos incluem, mas não se limitam a, derivados éster de grupos funcio- nais carbóxi, derivados acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina dos compostos da presente invenção.
"Montante terapeuticamente ativo" pretende incluir um montante de um composto da presente invenção sozinho ou um montante da combi- nação de compostos reivindicados ou um montante de um composto da pre- sente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para tratar doenças inflamatórias aqui descritas. Neste contexto, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de
um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e incluem:
(a) evitar que o estado de doença ocorra em um mamífero, em particular, quando esse mamífero é predisposto ao estado de doença mas
ainda não foi diagnosticado como tendo o mesmo;
(b) inibir o estado de doença, i.e., impedir seu desenvolvimento;
e/ou
(c) aliviar o estado de doença, i.e., causar regressão do estado
de doença. Síntese
Outra modalidade da presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, que compreende as etapas de: (i) clivar um grupo éster -COOR7 em um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 13</formula> (li)
em que
R7 é grupo C3-Ci5 carbocíclico ou C-i-C8-alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-C15 carbocíclico; e todo o resto é como definido acima; e
(ii) recuperar o composto resultante de fórmula (I), em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
O processo pode ser realizado usando procedimentos conheci- dos para clivagem de ésteres ou analogamente como abaixo descrito nos Exemplos.
Materiais de partida para o processo, e compostos para a prepa- ração desses materiais de partida, podem ser novos ou conhecidos; podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos ou analogamente, como abaixo descrito nos Exemplos.
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos de
fórmula (II) <formula>formula see original document page 14</formula> SO0NR6aR6b
(II)
Em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável,
em que
Qé
c
V
(η-
Ι O R1 e R2 são, independentemente, H, halogênio, C rC8-alquila, ou junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C8- cicloalifático divalente;
R3 e R4 são independentemente selecionados entre H, CrC8-alquila opcio- nalmente substituído por grupo C3-C15 carbocíclico, ou um grupo C3-C15 car- bocíclico;
R5 é selecionado entre H, halogênio, Ci-C8-alquila, CrC8-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, SO2R5a, SOR5b, SR5c, CrC8- alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, CrC8-haloalcóxi, carbó- xi, carbóxi-CrC8-alquila, amino, amino(CrC8-alquila), Ci-C8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, SO2NR5dR5e, -C(O)NR5fR59, um grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático, e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitro- gênio e enxofre;
R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados entre Ci-C8-alquila, Cr Cs-hidroxialquila, Ci-C8-alquilamino(CrC8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Cr C8-alquila), Ci-C8-Cianoalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8- haloalquila e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
R5d, R5e1 R5f e R59 são independentemente H, CrC8-alquila, C1-C8- hidroxialquila, Ci-C8-alquilamino(Ci-C8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Ci-C8- alquila), Ci-C8-Cianoalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8-haloalquila, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um gru- po C4-Ci0-heterocíclico;
W é selecionado entre grupo C3-Ci5-carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, ciano, CrC8-alquila, ou Ci-C8-haloalquila, e heterociclo de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído com halogênio, CrC8-alquila, ou CrC8-haloalquila; R6a é H ou CrC8-alquila;
R6b é C-i-Ce-alquila substituído com grupo C3-Ci5-carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, CrC8-alquila, ou hidroxila, ou grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, ou CrC8-alquila, ou
R6a e R6b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, um grupo C3-C15 carbocíclico o opcionalmente substituído com halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi, ou um CrC8-alquila opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi; R7 é um grupo C3-Ci5 carbocíclico ou Ci-C8-alquila opcionalmente substituí- do com um grupo C3-Cis carbocíclico;
onde cada grupo C3-Ci5 carbocíclico, a não ser que indicado o contrário, po- de ser opcionalmente substituído com pelo menos um halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, CrC8-alquila, Ci-C8-haloalquila, Ci-C8-alcóxi, CrC8- cianoalquila, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, Ci-C8-haloalcóxi, carbóxi-CrC8-alquila, Ci-C8-alquilamino, di(CrC8-alquilamino), CrC8- alquilsulfonila, -SO2NH2, (CrC8-alquilamino)sulfonila, di(CrC8- alquil)aminosulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilaminocarbonila e di(CrC8- alquil)aminocarbonila, um grupo C3-Ci0-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e onde cada grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído com pelo menos um halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, CrC8-alquila opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-Ci5 carbocícli- co opcionalmente substituído com halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi, CrC8- cianoalquila, CrC8-alquilcarbonila, hidróxi-CrC8-alquila, CrC8-haloalquila, amino-CrC8-alquila, amino(hidróxi)CrC8-alquila e CrC8-alcóxi opcionalmen- te substituído com aminocarbonila;
e onde cada grupo carbocíclico C6-C-i5-aromático, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído com pelo menos um halo, cia- no, amino, nitro, carbóxi, CrC8-alquila, halo-CrC8-alquila, CrC8-alcóxi, Cr C8-Cianoalquila, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8- haloalcóxi, carbóxi-CrC8-alquila, CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquilamino), CrC8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (CrC8-alquilamino)sulfonila, di(CrC8- alquil)aminosulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilaminocarbonila e di(CrC8- alquil)aminocarbonila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e m é um inteiro selecionado de 1-3.
Compostos de fórmula (II) podem ser usados para preparar compostos de fórmula (I) de acordo com procedimentos conhecidos ou ana- logamente como descrito abaixo Exemplos ou Esquema 1.
Compostos de fórmula (II) podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 17</formula> Rs ^SO2NR6aR6b
' (III)
onde todos os símbolos são como acima definido, com um composto de fórmula (IV)
X-Q-COOR7(IV)
onde
X é halogênio; e
R7 é como acima definido.
A reação pode ser realizada usando procedimentos conhecidos para reação de aminas com ésteres haloalquilcarboxílicos, ou analogamen- te, como abaixo descrito, nos Exemplos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exem- plo, usando as reações e técnicas descritas abaixo. As reações podem ser realizadas em um solvente apropriado para os reagentes e materiais empre- gados e adequados para as transformações que estão sendo efetuadas. Se- rá entendido pelos especialistas da arte da síntese orgânica que a funciona- lidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isto exigirá algumas vezes um julgamento para modificar a ordem das etapas de síntese ou para selecionar um esquema de processo particu- lar em relação a outros para obter um composto desejado da invenção. Os vários substituintes nos intermediários da síntese e produtos
finais mostrados nos seguintes esquemas de reação podem estar presentes em suas formas totalmente elaboradas, com grupos protetores adequados onde necessário como entendido por um especialista na arte, ou em formas precursoras que podem mais tarde ser elaboradas em suas formas finais por métodos familiares a um especialista na arte. Os substituintes podem tam- bém ser adicionados em vários estágios através da seqüência de síntese ou após finalização da seqüência de síntese. Em muitos casos, manipulações de grupos funcionais comumente usados podem ser usadas para transfor- mar um intermediário em outro intermediário, ou um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I). Exemplos dessas manipulações são con- versão de um éster ou uma cetona em álcool; conversão de um éster em uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acila- ção e sulfonilação de alcoóis e aminas; e muitos outros. Substituintes podem também ser adicionados usando reações comuns, como alquilação, acila- ção, halogenação ou oxidação. Tais manipulações são bem conhecidas na arte, e muitos trabalhos de referência resumem procedimentos e métodos para essas manipulações. Alguns trabalhos de referência que fornecem e- xemplos e referências à literatura primária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupos funcionais, bem como outras transformações co- mumente usadas na arte da síntese orgânica são Organic Chemistry (Quí- mica Orgânica) de March, 5a Edição, Wiley e Chichester, Eds. (2001); Com- prehensive Organic Transformations (Estudo Completo das Transformações Orgânicas), Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Estudo Completo das Transformações de Grupos Funcionais Orgânicos), Katritzky et al., series editors, Pergamon (1995); Comprehensive Organie Synthesis (Estudo Completo da Síntese Orgânica), Trost e Fleming, series editors, Pergamon (1991); e Pavri e Trudell, J Org Chem, Vol. 62, No. 8, pp. 2649-2651 (1997).
Os compostos de fórmula (I) em forma livre podem ser converti- dos na forma de sal, e vice-versa, de maneira convencional. Os compostos em forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Compostos de fórmulas (I) e (II) podem ser recuperados das misturas de reação e purificados de maneira convencional. Isômeros, como enantiômeros, podem ser obtidos de maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionada, resolução quiral por HPLC ou síntese assimétrica a partir de materiais de partida assimetrica- mente substituídos correspondentes, por exemplo, opticamente ativos. Geralmente, compostos descritos no escopo deste pedido de
patente pode ser sintetizado pela rota descrita no esquema 1.
O Esquema 1 mostra o esquema de síntese geral quando há um substituinte nitrila ligado na posição 3 ou 4 do pirrol. Por exemplo, no Es- quema 1, derivado de cinamonitrila 2 pode ser preparado por reação de de- rivado de aldeído 1 na presença de uma base inorgânica, como hidreto de sódio, e um derivado de fosfonato, preferivelmente dietil cianometilfosfonato de acordo com March, 5th ed., p. 1233. O derivado de cinamonitrila 2 pode então ser reagido com um (arilsulfonil)metilisocianeto, como (p-toluenossulfonil)metilisocianeto na presença de uma base, como em Pavri e Trudell (1997), supra, para prover o derivado de pirrol 3. Derivado de pirrol3 pode ser alquilado com um halogeneto de alquila, como metil-2- bromoacetato, na presença de uma base forte, como hidreto de sódio, para prover o composto 4. A funcionalidade nitro do composto 4 pode então ser reduzida de acordo com March, 5th ed, p.1552 para prover o composto anilí- nico 5. A anilina pode então ser diazotizada e convertida in situ no cloreto de sulfonila 6, de acordo com March, 5th ed p937. O composto 6 pode então ser reagido com uma amina para fornecer a sulfonamida 7, que é finalmente hidrolisada para fornecer 8.
Esquema I
1 2 3
alkytatkm HNRfcR*1
M
Ν,
O
Λ-
hycfrolysès
h
SOjNRtoR*"
Y
Z
SO3NRtaRe"
S
Uso farmacêutico e Ensaio
Compostos de fórmula (!) e seus sais farmaceuticamente aceitá-
veis, a partir daqui referidos alternativamente como "agentes da invenção", são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos possu- em boa atividade moduladora de receptor CRTh2 e podem ser testados nos seguintes ensaios.
Protocolo de ensaio de ligação por filtração
membranas preparadas a partir de células de ovário de hamster chinês ex- pressando CRTh2 humano (CHO.K1-CRTh2). Para produzir membranas de células CH0.K1-CRTh2 células cultivadas em recipientes giratórios são cole- tados usando tampão de dissociação celular (Invitrogen). As células são pe- Ietizadas por centrifugação (167 g, 5 min). O pélete de célula é incubado em tampão hipotônico (15 mM Tris-OH, 2 mM MgCI2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EG- TA, 1 χ comprimido Complete™ ) a 4°C por 30 minutos. A 4°C células são homogeneizadas usando um Polytron® (IKA Ultra Turrax T25) para 5 pulsos (bursts) de 1 segundo. O homogenato é centrifugado (Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge, 48000 g, 30 minutos a 4°C). O sobrenadante é descarta- do e o pélete de membrana é re-suspenso em tampão de homogeinização (75 mM Tris-OH, 12,5 mM MgCI2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM Sa- carose, 1 χ comprimido Complete™. São retiradas alíquotas de preparações de membrana são que são armazenadas a 80°C. O teor de proteína é esti- mado usando o reagente para o ensaio Bio-Rad (Bradford Protein Assay Dye (Bio Rad)).
A ligação de moduladores de CRTh2 é determinada usando A ligação de [3HJ-PGD2 (157 Ci/mmol) a membranas de CHO.K1-CRTh2 é determinada na ausência (ligação total) e presença (liga- ção não específica) de PGD2 (prostaglandina D2) não rotulada (1 μΜ). Sub- tração das cpm (contagens por minuto) de ligação [3HJ-PGD2 na presença de excesso de PGD2 não rotulada das observadas na ausência de excesso de PGD2não rotulada é definida como ligação específica. Antagonistas de CR- Th2 ativos são capazes de competir com [3HJ-PGD2 para ligação ao receptor de CRTh2 e são identificados por uma redução no número de cpm ligado.
O ensaio é realizado em placas com 96 poços com fundo em U Greiner, com um volume final de 100 μΙ_ por poço. Membranas de CHO.K1- CRTh2 foram diluídas em tampão de ensaio (10 mM HEPES-KOH (pH 7,4),1 mM EDTA e 10 mM MnCI2) e 10 pg são adicionados a cada poço. [3H]- PGD2 é diluída em tampão de ensaio e adicionada a cada poço em uma concentração final de 2,5 nM. Para determinar ligação não específica, Iiga- ção [3H]-PGD2 ao receptor de CRTh2 sofre competição com o uso de PGD2 não rotulada em uma concentração final por poço de 1 μΜ ([3H]-PGD2 bin- ding to the CRTh2 receptor is competed with using unlabelled PGD2 at a final well concentração of 1 μΜ). O experimento é realizado em triplicata, com reagentes adicionados aos poços como se segue: · 25 μΙ_ de tampão de ensaio para ligação total ou
.25 μΙ_ PGD2 para determinar ligação não específica .25 μL [3H]PGD2 .50 μΙ_ membranas
.25 μΙ_ de composto de teste em DMSO/tampão de ensaio As placas são incubadas em temperatura ambiente em um sa-
cudidor (shaker) por 1 hora, e então coletadas (Tomtec Harvester 9600) para placas de filtro GF/C usando tampão de lavagem (10 mM HEPES-KOH, pH7,4). A placa é seca por 2 horas, antes da adição de Micro-Scint 20® (50 μΙ_) e selagem com TopSeal-S®. As placas são então submetidas a contagem usando um instrumento Packard TopCount . As placas são então lidas no Packard Topcount com o programa 3H Scintillation (1 min./poço).
Valores de Ki (constante de dissociação para a inibição) para os antagonistas de CRTh2 são reportados. Valores de Ki são determinados u- sando o programa Sigma Plot®, usando a equação de Cheng-Prussoff.
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde S é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação.
Protocolo de ensaio funcional de CRTH2 cAMP
Este ensaio é realizado em células CHO.K1-CRTh2. cAMP é gerado na célula estimulando as células com forscolina, um ativador de ade- nilato ciclase, 5 μΜ. PGD2 é adicionada para ativar o receptor CRTh2 o que resulta na atenuação da acumulação de cAMP induzido por forscolina. Anta- gonistas potenciais de CRTh2 são testados quanto a sua capacidade de ini- bir a atenuação mediada por PGD2 da acumulação de cAMP induzido por forscolina em células CHO.K1-CRTh2.
Para cada valor de concentração da curva dose-resposta, com- postos de teste são preparados em tampão de estimulação de ensaio (HBSS, 5 mM HEPES, 10 μΜ IBMX ± 0,1% albumina de soro humano) con- tendo DMSO (3% vol/vol) e 5 μL/poço são adicionados a uma placa de en- saio (optiplate branca com 384 poços).
CHO.K1-CRTh2 cultivadas em frascos de cultura de tecidos são lavadas com PBS e coletadas com tampão de dissociação. Células são la- vadas com PBS e ressuspensas em tampão de estimulação até uma con- centração de 0,4 x 106/mL e adicionadas à placa de ensaio (10 pL/poço).
A placa de ensaio é incubada a temperatura ambiente em um sacudidor por 15 minutos.
Uma mistura de agonista (10 nM Prostaglandina D2) e 5 μΜ forscolina é preparada em tampão de estimulação de ensaio e adicionada à placa de ensaio (5 μL/poço).
Além disso, um padrão de cAMP é diluído serialmente em tam- pão de estimulação de ensaio e adicionado a poços vazios separados na placa de ensaio (20 μL/poço). O padrão de cAMP permite a quantificação de cAMP gerado nas células de CHO.K1-CRTH2.
A placa de ensaio é incubada a temperatura ambiente em um sacudidor por 60 minutos. Tampão de Iise de células (Tampão de lise: Milli-Q H2O, 5 mM HEPES, 0,3% Tween-20, 0,1% de albumina de soro humano) é adicionado a uma mistura de contas (contendo contas aceptoras de anti-cAMP Alphas- creen® 0,06 unidades/μL, contas doadoras revestidas de estreptavidina 0,06 unidades/μΙ-, cAMP biotinilado 0,06 unidades/μL, 10 μΜ IBMX) preparado em condições de escuridão 60 minutos antes da adição à placa de ensaio. A mistura de Iise resultante é adicionada aos poços da placa de ensaio (40 μL/poço).
A placa de ensaio é selada com Topseal-S® e incubada na escu- ridão em temperatura ambiente em um sacudidor por 45 minutos. A placa é então contada usando um instrumento Packard Fusion®.
As contagens por minuto resultantes são convertidas a nM cAMP usando a curva padrão de cAMP. Valores de IC5o (concentração de antagonista de CRTh2 necessária para inibir 50% da atenuação mediada por PGD2 de acumulação de cAMP induzida por forscolina em células CHO.K1- CRTh2) são então determinados usando programa Prism®.
Compostos dos Exemplos, abaixo, geralmente possuem valores de Ki no ensaio de ligação por filtração abaixo de 10 μΜ. Por exemplo, os compostos de Exemplos 3, 8 e 9 possuem valores de Ki de 0,017, 0,002 e 0,049 μΜ, respectivamente.
Compostos dos Exemplos, abaixo, geralmente possuem valores de IC5O no ensaio funcional abaixo de 10 μΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3, 8 e 9 possuem valores de IC50 de 0,002, 0,005 e 0,026 μΜ, respectivamente.
Compostos de fórmula (I), em forma livre ou de sal, são modula- dores do receptor CRTh2 acoplado a proteína G, expresso nas células Th2, eosinófilos e basófilos. PGD2 é o Iigante natural para CRTh2. Assim, anta- gonistas que inibem a ligação de CRTh2 e PGD2 são úteis no tratamento de condições alérgicas e antiinflamatórias. Tratamento de acordo com a inven- ção pode ser sintomática ou profilática.
Assim, agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou de obstrução das vias aéreas resultando, por exemplo na redução de dano ao tecido, inflamação das vias aéreas, hiperatividade bron- quial, remodelagem ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou de obstrução das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese incluindo asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, bronquite asmática, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana. Tratamento de asma deve ser também entendida como abarcando tratamento de pacientes, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração difícil e diagnosticados ou diagnosticáveis como "bebês chiadores", uma categoria de pacientes esta- belecida com preocupação médica maior e agora freqüentemente identifica- da como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida a síndrome do bebê chiador).
Eficácia no tratamento da asma será evidenciada por redução da freqüência ou gravidade do ataque sintomático, por exemplo, de ataque as- mático ou broncoconstritor agudo, melhoria da função pulmonar ou melhoria da hiperreatividade das vias aéreas. Pode ser adicionalmente evidenciada por necessidade reduzida de outra terapia sintomática , isto é terapia para, ou com intenção de restringir ou abortar ataque sintomático quando este o- corre, por exemplo, antiinflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou bron- codilatadora. Benefício profilático na asma pode, em particular, ficar aparen- te em indivíduos sujeitos a "baixa matutina" ("morning dipping"). "Baixa matu- tina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre cerca de 4-6 h da manhã (4-6 h AM), isto é num tempo normalmente substancialmente distante do da administração prévia de qualquer terapia de asma sintomática.
Outras doenças e condições inflamatórias ou de obstrução das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem dano agudo ao pulmão (ALI), síndrome de dificuldade respiratória do adulto (ARDS), doença obstrutiva crônica pulmonar, das vias aéreas, ou do pulmão ( obstructive pulmonary, airways or Iung disease (COPD, COAD or COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com a mesma, enfisema, bem como exacerbação da hiperreatividade das vias aéreas em conseqüência de outra terapia de fármaco, em particular, de outra terapia de inalação de fármaco. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo , por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, cru- posa, crônica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou de obstrução das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconio- se (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, fre- qüentemente acompanhada de obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gê- nese incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, pti- lose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Tendo em vista sua atividade antiinflamatória, em particular, em relação a inibição da ativação de eosinófilos, agentes da invenção são tam- bém úteis no tratamento de distúrbios relacionados a eosinófilos, por exem- plo, eosinofilia, em particular, distúrbios das vias aéreas relacionados aos eosinófilos, por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de teci- dos pulmonares incluindo hipereosinofilia já que afetam as vias aéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios das vias aéreas relacionados, em conseqüência ou concomitantes com a síndrome de Lóffler; pneumonia eosinofílica; parasítica, em particular, metazoan, infestação incluindo eosino- filia tropical; aspergilose broncopulmonar; poliarterite nodosa incluindo sín- drome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; e distúrbios relacionados a eosinófilos que afetam as vias aéreas ocasionados por reação a fármaco .
Agentes da invenção são também úteis no tratamento de condi- ções inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, hipersensibilidade, angiite, urticária, penfigóide bolhoso, Lupo eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adqui- rida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção podem também ser usados para o trata- mento de outras doenças ou condições, in particular, doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho, como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal; doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica; e doença infla- matória, em que são implicadas reações autoimunes ou tendo um compo- nente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimu- nes, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de células vermelhas puras e trombocitopenia idiopática; Lupo eritematoso sistêmico; policondrite; esclerodoma; granulomatose de Wegener; dermatomiosite; he- patite ativa crônica; miastenia grave; síndrome de Steven-Johnson; esprue idiopática; doença inflamatória autoimune do intestino, por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn; oftalmopatia endócrina; doença de Grave; sarcoidose; alveolite; pneumonite de hipersensibilidade crônica; esclerose múltipla; cirrose biliar primária; uveíte (anterior e posterior); ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal; fibrose intersticial pulmonar; artrite psoriáti- ca; e glomerulonefrite, com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de lesões mínimas.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a- gentes da invenção incluem choque séptico; artrite reumatóide; osteoartrite; doenças proliferativas, como câncer; aterosclerose; rejeição a aloenxerto após transplante; AVC (stroke); obesidade; restenose; diabetes, por exem- plo, diabetes melito tipo I (diabetes juvenil) e diabetes melito tipo II; doenças diarréicas; lesões decorrentes de isquemia/reperfusão; retinopatia, como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico; e con- dições caracterizadas por pressão intraocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, como glaucoma.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a- gentes da invenção incluem dor neuropática como descrito na WO05/102338.
A eficácia de um agente da invenção em inibir condições infla- matórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, podem ser demonstradas em um modelo anima, por exemplo, um modelo camun- dongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamató- rias, por exemplo, como descrito por Szarka et al., J Immunol Methods, Vol.202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cer- nadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); e Williams e Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000).
Os agentes da invenção são também úteis como agentes co- terapêuticos para uso em combinação com outros fármacos, como fármacos antiinflamatórios, broncodilatadores ou anti-histamínicos, particularmente no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, como as mencionadas acima neste relatório, por exemplo, como potenciadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dosa- gem necessária ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com o outro fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrada separadamente, antes, simulta- neamente com ou após ou outro fármaco. Assim a invenção inclui uma com- binação de um agente da invenção como descrito anteriormente neste rela- tório com um fármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno, o referido agente da invenção e referido fármaco estando na mesma composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas diferen- tes.
Esses fármacos antiinflamatórios incluem esteróides, em particu- lar, glucocorticosteróides, como budesonida, dipropionato de beclometaso- na, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona; ou esteróides, descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14,17 , 19, 26, 34, 37, 39,51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO03/062259, WO 03/064445 e WO03/072592, WO 04/039827, WO04/066920; agonistas de receptores glucocorticóides não esteroidais, como os descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, DE 10261874, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932, WO04/019935, WO 04/018429 , WO 04/063163, WO 04/005229, WO 03/086294 e WO04/26248, WO 04/071389; antagonistas de LTB4, como os descritos na Pa- tente U.S. No. 5 451 700; antagonistas de LTD4, como montelukast e zafir- lukast; inibidores de PDE4, como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflu- milast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer)1 SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke- Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC- 10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), bem como os descritos em WO 98/18796 e WO 03/39544; agonistas de A2a, como os descritos em EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 e WO 03/086408; antagonistas A2b como os descritos em WO 02/42298; e agonistas de beta ( )-2-adrenoceptor, como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol e sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 00/75114, cujo documento é aqui incorpo- rado por referência, preferivelmente compostos dos Exemplos do mesmo, especialmente um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 28</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Outros a- gonistas de l-2-adrenorreceptor incluem compostos de JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, patente U.S. No. 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO 03/042164, WO 03/099764, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921, WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083, WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773 e EP 1440966.
Esses fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinér- gicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), mas também os descritos em WO 04/096800, WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP0424021, Patente U.S. No. 5 171 744, Patente U.S. No. 3 714 357 e WO03/33495.
Esses fármacos anti-histamínicos co-terapêuticos incluem clori- drato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina.
Combinações de agentes da invenção e esteróides, agonistas de _-2, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 podem ser usados, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combinações de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, ini- bidores de PDE4, agonistas de receptores de dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser usados, por exemplo, no tratamento de asma ou, particu- larmente, COPD.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimi- oquina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5; particularmente úteis são antagonistas de CCR-3, como os descritos em WO02/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobenzil)-morfolin-2-ilmetil]- ureidometil}-benzamida e aquelas descritas em WO 03/077907, WO 03/007939 e WO 02/102775.
Também especialmente úteis são antagonistas de CCR-5, como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonis- tas Takeda, como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo- cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4- amínio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5, descritos na Patente U.S. No. 6166 037, WO 00/66558 e WO 00/66559.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer
rota apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um com- primido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente; por inalação, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alér- gica; topicamente na pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória do intesti- no.
A presente invenção também provê uma composição farmacêu- tica contendo um composto de fórmula (I), em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável do mesmo. A composição pode conter um agente co-terapêutico, como um fármaco antiinflamatório, broncodilata- dor ou anti-histamínico, como acima descrito. Essas composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas co- nhecidas na arte galênica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem to- mar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de transferência dérmi- ca, por exemplo, adesivos. Composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco. A presente invenção também provê o uso de um composto da
presente invenção em quaisquer das modalidades acima mencionadas, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. A presente invenção também provê um método para tratar ou
evitar condições inflamatórias ou alérgicas compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tratamento um montante terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em forma livre ou de sal far- maceuticamente aceitável.
Quando a composição consiste de uma formulação em aerossol, ela contém preferivelmente, por exemplo, um propelente hidrofluoroalcano (HFA), como HFA 134a ou HFA227 ou uma mistura dos mesmos, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na arte, como etanol (até 20% em peso); e/ou um ou mais tensoativos, como ácido oléico ou trioleato de sorbitan; e/ou um ou mais agentes de massa (bulking agentes), como Iacto- se. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, esta preferivelmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partícula de até 10 mícrons, opcionalmente junto com um dilu- ente ou portador, como lactose, com a distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda na proteção contra a deterioração de desempenho do produto devido à umidade. Quando a composição consiste de uma formulação nebulizada, ela contém preferivelmente, por exemplo, o composto de fórmula (I), dissolvido ou suspenso, em um veículo contendo água, um co-solvente, como etanol ou propileno glicol e um estabilizante, que pode ser um tensoativo.
A invenção inclui:
(a) um agente da invenção em forma inalável, por exemplo, em
um aerossol ou outra composição atomizável ou na forma de um particulado inalável, por exemplo, em forma micronizada;
(b) um medicamento inalável compreendendo um agente da in- venção em forma inalável; (c) um produto farmacêutico compreendendo esse agente da
invenção em forma inalável em associação com um dispositivo inalável; e
(d) um dispositivo de inalação contendo um agente da invenção em forma inalável.
Dosagens de agentes da invenção empregados na prática da presente invenção variarão naturalmente dependendo, por exemplo, da con- dição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administra- ção. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de 0,01-100 mg/kg.
A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos
EXEMPLOS
Condições Gerais
LCMS são registrados em um sistema Agilent 1100 LC com uma coluna Wa- ters Xterra MS C18 4,6 χ 100 5 μΜ, eluída com 5-95 % de solução de bi- carbonato de amônio aquoso em acetonitrila 10 mM durante 2,5 minutos, com ionização por electrospray no modo de íons negativos ou 5-95% água +0,1% TFA em acetonitrila com ionização por electrospray no modo de íons positivos. [M+H]+ e [M-H]- se referem aos pesos moleculares monoisotópi- cos.
Abreviações AcOH CuCI2 DCM DIBAL DMF DMSO Et3N EtOAc EtOH Fe HCI HOBt H2O HPLC LiOH MeCN MeOH MgSO4 NaH NaOH
ácido acético
cloreto de cobre (II)
diclorometano
hidreto de diisobutilalumínio
dimetilformamida
dimetii sulfóxido
trietilamina
acetato de etila
etanol
ferro
ácido clorídrico 1 -hidroxibenzotriazol água
cromatografia líquida de alto desempenho
hidróxido de lítio
acetonitrila
metanol
sulfato de magnésio hidreto de sódio hidróxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio PS-CDI carbodiimida suportada em polímero SO2 dióxido de enxofre RT temperatura ambiente t-BuOK t-butóxido de potássio THF tetraidrofurano TosMIC metilisocianeto de (p-toluenossulfonila)
SnCI2, 2H20 cloreto de estanho (II) diidratado PS-DIEA Diisopropilaminometil-poliestireno
Os seguintes exemplos foram preparados usando o processo aqui descrito. <formula>formula see original document page 33</formula>
<table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table>
Exemplo 1 Preparação de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperidina-1-sulfonil)-5- trifluorometil-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético
a) (3-Nítro-5-trifluorometil-fenil)-metanol
A uma solução de ácido 3-nitro-5-(triflurometil)benzóico comerci- almente disponível (85 g, 0,362 mol) em THF seco (340 ml) a 0°C é adicio- nado BH3 1M em THF (542 ml) durante 30 minutos. A mistura de reação re- sultante é agitada a O0C por 40 minutos, sendo, então deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação é resfriada a 0°C e cuidadosamente extinta com água (220 ml) mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. A mistura de reação é deixada a- quecer à temperatura ambiente, o solvente é removido em pressão reduzida e o resíduo bruto resultante é particionado entre EtOAc e solução 1M de NaOH. A camada orgânica é separada, a camada aquosa extraída com E- tOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4. Após filtração o solvente é evaporado em pressão redu- zida e seco em alto vácuo para fornecer (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)- metanol como um óleo amarelo/alaranjado.
b) 3-Nitro-5-trifluorometil-benzaldeído
A uma solução de cloreto de oxalila (44,2 ml, 0,522 mol) em DCM (400 ml) a -75°C é adicionada uma solução de DMSO seco (82,4 ml,1,16 mol) em DCM (400 ml) em gotas mantendo a temperatura de reação abaixo de -70°C. A mistura de reação é agitada a -78°C por 60 minutos. Uma solução de (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanol (51,3 g, 0,232 mol) em DCM (400 ml) é adicionada em gotas mantendo a temperatura de reação abaixo de -70°C, durante 20 minutos. A mistura de reação é agitada a -78°C por 80 minutos. Trietilamina (166 ml, 1,18 mol) é adicionada em gotas ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura de reação abaixo de -70°C. A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente vagarosamen- te e agitada de um dia para o outro. Água é adicionada à mistura de reação, a camada aquosa separada e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4 e descob- ridas com carvão por 30 minutos. A camada orgânica é filtrada, sendo o sol- vente evaporado em pressão reduzida, seca em alto vácuo para fornecer o3-nitro-5-trifluorometil-benzaldeído bruto como cristais alaranjados; [M-H]"218.
c) 3-(3-Nitro-5-trifluorometil-fenila)-acrilonitrila
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em ó- leo, 10,0 g, 0,250 mol) em THF seco (460 ml) é adicionada a 5°C uma solu- ção de cianometilfosfonato de dietila (39,4 ml, 0,250 mol) em THF (180 ml) em gotas ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. A suspensão é agitada a 5°C por 60 minutos. Uma solução de 3- nitro-5-trifluorometil-benzaldeído (45,7 g, 0,209 mol) em THF (320 ml) é adi- cionada em gotas ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura de rea- ção abaixo de 10°C. A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e é agitada de um dia para o outro. Água é adicionada, o solvente é retirado por evaporação, o resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada aquosa é separada e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4 e descolo- ridas com carvão. A camada orgânica é filtrada, o solvente é evaporado em pressão reduzida para fornecer 3-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acrilonitrila; [M-H]" 241. d) 4-(3-Nitro-5-trifluorometil-fenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrila
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em ó- leo, 9,79 g, 0,245 mol) em THF seco (1500 ml) é adicionada a 0°C uma so- lução de 3-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acrilonitrila (49,4 g, 0,204 mol) e TosMIC (47,8 g, 0,245 mol) em THF (750 ml) em gotas ao longo de 40 minu- tos, mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e é agitada de um dia para o ou- tro. Água (120 ml) é adicionada, o solvente evaporado e o resíduo é particio- nado entre DCM e água. A camada aquosa é separada, extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4 e descobridas com carvão. A camada orgânica é filtrada, sendo
o solvente evaporado, e seca em alto vácuo de um dia para o outro para for- necer o produto bruto como um sólido oleoso marrom muito escuro. O sólido oleoso é triturado em DCM (40 ml) por 30 minutos, o sólido insolúvel é reti-
rado por filtração, lavado com DCM e seco em vácuo a 40°C para fornecer4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrila; [M-H]" 280.
e) Éster metila de ácido[3-Ciano-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenila)-pirrol-1-il]- acético
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em ó- leo, 2,75 g, 0,069 mol) em DMF seco (150 ml) é adicionada a 0°C uma solu- ção de 4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (12,92 g,0,046mol) em DMF (100 ml) em gotas ao longo de 35 minutos, mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. A mistura de reação é deixada aque- cer à temperatura ambiente, é agitada por 60 minutos e então resfriada a 5°C. Bromoacetato de metila (3,57 ml, 0,046 mol) é adicionado em gotas mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e é agitada por 3 horas. Bromoa- cetato de metila adicional (0,72 ml, 0,0098 mol) é acrescentado e agitado por50 minutos. Água é adicionada durante 15 minutos, o sólido é filtrado, lavado com água e seco de um dia para o outro em vácuo a 40°C com P2O5 para fornecer éster metila de ácido [3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-
1 -il]-acético; [M-H] "352. f) Éster metila de ácido 3-(3-Amino-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]- acético
Éster metila de ácido 3-Ciano-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)- pirrol-1 -il]-acético (1,0 g, 2,83 mmol) em MeOH (4 ml) e AcOH (7 ml) é trata- do com Fe (325 mesh, 0,791 g, 14,16 mmol) e a mistura de reação é aque- cida a 80°C por 30 minutos fornecendo uma solução marrom. A mistura de reação é deixada esfriar à temperatura ambiente e é despejada em água. O pH da solução é ajustado a um valor de 7-8 por adição de uma solução satu- rada de bicarbonato de sódio; a emulsão resultante é filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, se- cas com MgSO4 e o solvente é removido em pressão reduzida para fornecer um óleo marrom / alaranjado. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (gradiente de isoexano a 4:6 isoexano: EtOAc) para fornecer o com- posto do título como um sólido oleoso alaranjado; [M-H]" 322. g) Éster metila de ácido [3-(3-Clorossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano- pirrol-1 -il]-acético
A uma solução de ácido 3-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-4-cíano- pirrol-1 -il]-acético (0,200 g, 0,6 mmol) são adicionados, a 0°C, AcOH (2 ml) e HCI conc (1 ml). A solução é, então, tratada com uma solução de nitrito de sódio (42,7 mg, 0,62 mmol) em água (0,5ml) adicionada em gotas. Após agi- tação a O0C por 1,5 horas, a mistura de reação amarela brilhante é adiciona- da aos poucos a uma solução agitada de S02/Ac0H/CuCI2/H20 (20 ml) (a preparação do reagente é descrita abaixo). A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente, sendo agitada por 5 horas, e é então des- pejada na água (200 ml) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água seguida por salmoura e secas com Mg- SO4. Após filtração o solvente é removido em pressão reduzida para forne- cer um sólido rosa. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (gradiente de isoexano a 3:7 isoexano:EtOAc), para fornecer o composto do título como um sólido rosa; [M+ H2O]+ 424.
Preparação do reagente S02/Ac0H/CuCI2/H20:
De acordo com o procedimento reportado (Ε. E. Gilbert, Synte- sis, 1-10, ρ6 (1969), AcOH glacial (100 mL) vigorosamente agitado a tempe- ratura ambiente é tratado por borbulhamento de gás SO2. Uma vez obtida uma solução saturada (aproximadamente 10 g por 100 mL), a solução é tra- tada com CuCI2 (4 g) em água (5 mL). A mistura resultante é deixada assen- tar para fornecer uma solução verde.
h) Éster metila de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperidina-1-sulfonil)-5-trifluorometil- fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético
A PS-DIEA (90,2 mg, 0,33 mmol) em THF (1 ml) é adicionada, a temperatura ambiente, uma solução de éster metila de ácido [3-(3- clorossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético (45,0 mg, 0,11 mmol) em THF (1 ml), seguida pela adição de 4-benzil-piperidina (19,7 μΙ,0,11 mmol). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura de reação é filtrada e o sólido lavado com THF, EtOAc e MeOH. O filtrado é evaporado em pressão reduzida para fornecer um sólido rosa pálido. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (gradiente de isoexano a 0:1 isoexano:EtOAc), para fornecer o composto do título como um sólido branco; [M+H]+ 546.
i) Ácido {3-[3-(4-Benzil-piperidina-1 -sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-4-ciano- pirrol-1 -il}-acético
Uma solução de éster metila de ácido {3-[3-(4-benzil-piperidina-
1-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético (51,1 mg, 0,09 mmol) iemn THF (1 ml) e água (1 ml) é tratada a temperatura ambiente com solução de NaOH (1M, 94 μΙ, 0,09 mmol) e a mistura de reação amarela pá- lida resultante é agitada por 4 horas. O solvente é evaporado em pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo é tratado com H2O, acidificado a pH 1 usando solução de HCI 1M, extraído com DCM, o solvente sendo evaporado em pressão reduzida, e seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido; [M+H]+ 532. Exemplos 2 to 6 Estes exemplos, a saber,
Sal de sódio de ácido {3-Ciano-4-[3-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-5- trifluorometil-fenil]-pirrol-1-il}-acético (Exemplo 2), Sal de sódio de ácido {3-Ciano-4-[3-(4-piridin-4-ilmetil-piperazina-1-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-pirrol-1-il}-acético (Exemplo 3),
Sal de sódio de ácido (3-{3-[4-(2-Cloro-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-5- trifluorometil-fenil} -4-ciano-pirrol-1-il)-acético (Exemplo 4), Sal de sódio de ácido {3-Ciano-4-[3-(4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfonil)-5- trifluorometil-fenil]-pirrol-1-il}-acético (Exemplo 5) e
Sal de sódio de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperazina-1-sulfonil)-5-trifluorometil- fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético (Exemplo 6) são preparados por processos similares ao descrito no Exemplo 1 Exemplo 7 Preparação de ácido {3-[3-Cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil)-fenil]-4- ciano-pirrol-1 -il}-acético
a) Éster metila de ácido [3-(3-Amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético
Éster metila de ácido [3-(3-Amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1- il]-acético é preparado analogamente a éster metila de ácido 3-(3-amino-5- trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético (um intermediário do Exemplo 1) substituindo éster metila de ácido [3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)- pirrol-1 -il]-acético com éster metila de ácido [3-(3-cloro-5-nitro-fenil)-4-ciano- pirrol-1-il]-acético; [M-H]" 288.
b) Éster metila de ácido [3-(3-Cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]- acético
Uma solução de éster metila de ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (0,615 g, 2,12 mmol) em AcOH (10 ml) e HCI conc (2 ml) é tratada a 0°C com uma solução de nitrito de sódio (0,1464 g, 2,12 mmol) em água (1 ml), adicionada em gotas. Após agitação a 0°C por 50 minutos, a mistura de reação é adicionada em gotas a uma solução agitada de S02/Ac0H/CuCI2/H20 (30 ml) (a preparação do reagente é descrita neste relatório) ao longo de 30 minutos. A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e é agitada de um dia para o outro. A mistura de rea- ção é então despejada em água (150 ml) e extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com água seguida por salmoura e secas com MgSO4. Após filtração o solvente é removido em pressão reduzi- da para fornecer um sólido oleoso vermelho como uma mistura do composto do título e ácido [3-(3-cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético. A mistura é usada sem purificação adicional na etapa seguinte, c) Ácido {3-[3-Cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético
A uma solução de uma mistura de éster metila de ácido [3-(3- cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético e ácido [3-(3-cloro-5- clorossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético (0,149 g, -0,4 mmol) em THF seco (14 ml), é adicionado Et3N (67 μΙ 0,48 mmol) seguido por N-metil-2- fenilmetilamina (65 mg, 0,48 mmol). A mistura de reação é agitada em tem- peratura ambiente ao longo do final de semana. A mistura de reação é trata- da com solução de LiOH (1M, 0,8 ml, 0,8 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação resultante é agitada por 1 hora. A mistura de reação é lavada com DCM, a fase aquosa acidificada a pH 4-5 usando solução de HCl 1 Μ. A fase aquosa é extraída com DCM e as orgânicas combinadas secas com MgSO4. Após filtração o solvente é removido em pressão reduzida para fornecer um resíduo bruto que é triturado com EtOAc e isoexano. O sólido é filtrado, lavado com isoexano, seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido creme; [M+H]+ 458.
Exemplo 8 Ácido (3-Ciano-4-{3-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-5-trifluoro- metil- fenil}-pirrol-1 -il)-acético
O composto do título é preparado analogamente ao ácido {3-[3- Cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético substituindo a mistura de éster metila de ácido [3-(3-cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4-ciano- pirrol-1 -i!]-acético e ácido [3-(3-cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]- acético (Intermediário 7c) por uma mistura de éster metila de ácido [3-(3- clorossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético e ácido [3-(3- clorosulfonil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético.
Exemplo 9 Preparação de sal de sódio de ácido (3-{3-Cloro-5-[4-(2-fluoro- fenil)-piperazina-1 -sulfonil]- fenil}-4-ciano-pirrol-1 -il)-acético a) éster metila de ácido 3-Cloro-5-nitro-benzóico
A uma solução de éster metila de ácido 3-amino-5-nitro-benzóico comercialmente disponível (32,0 g, 0,163mol) em HCl conc. (332 ml) e AcOH (464 ml) a O°C é adicionado, em gotas, NaNO2 (11,28 g, 0,163 mol) em água (20 ml) ao longo de 20 minutos, mantendo, a temperatura de reação abaixo de 0°C . A mistura de reação é agitada a O0C por 1 hora. A mistura de rea- ção é adicionada em gotas a uma solução agitada de cloreto de cobre (I) (19,4 g, 0,1956 mmol) em água (200 ml) durante 45 minutos e a temperatura máxima é mantida a 21 °C. Após 70 minutos em temperatura ambiente, a mistura de reação é despejada vagarosamente em água em agitação e ex- traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são agitadas com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é separada, lavada com água, salmoura e seca com MgSO4. Após filtração o solvente é evaporado em pressão reduzida para fornecer um produto bruto que é purifi- cado por cromatografia rápida (gradiente de isoexano a 47:3 isoexa- no:EtOAc) para fornecer o composto do título como um sólido branco.
b) (3-Cloro-5-nitro-fenil)-metanol
Uma solução de éster metila de ácido 3-cloro-5-nitro-benzóico (19,0 g, 0,08 mol) em tolueno seco (200 ml) é submetida a passagem de uma corrente de argônio. A solução incolor é resfriada a -78°C e tratada com uma solução de DIBAL 1,5M (129,2 ml, 0,19 mol) em tolueno durante 1 hora, mantendo a temperatura de reação abaixo de -75°C. A mistura de reação é agitada em temperatura abaixo de -78°C por 1 hora e então vagarosamente deixada aquecer a 10°C. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e extinta pela adição, em gotas, de HCI 1M (100 ml). A mistura de rea- ção é diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4- Após filtração, o solvente é evaporado em pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto como um sólido amarelo.
c) 3-Cloro-5-nitro-benzaldeído
A uma solução de cloreto de oxalila (14,42 ml, 0,167 mol) em DCM seco (130 ml) a -78°C é adicionado, em gotas, DMSO seco (26,4 ml,0,373 mol) em DCM (130 ml) durante 45 minutos, mantendo a temperatura de reação abaixo de -70°C, sob nitrogênio. A solução é agitada a -78°C por2 horas. Uma solução de (3-cloro-5-nitro-fenil)-metanol (1,67 g, 8,90 mmol) em DCM seco (5 ml) é adicionada, em gotas, durante 15 minutos. A mistura de reação é agitada a -78°C por 2 horas. Trietilamina (53,47 ml, 0,38 mol) é adicionada em gotas à mistura de reação ao longo de 15 minutos, em tem- peratura abaixo de -70°C. A mistura de reação é deixada no banho de resfri- amento e deixada aquecer a temperatura ambiente vagarosamente, e então agitada de um dia para o outro. A mistura de reação é extinta com água e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4. Após filtração, o solvente é removido em pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto como um sólido vermelho -marrom. d) 3-(3-Cloro-5-nitro-fenil)-acrilonitrila
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em ó- leo, 3,55 g, 0,089 mol) em THF seco (165 ml) a 0°C é adicionada, sob nitro- gênio e em gotas durante 15 minutos, uma solução de cianometilfosfonato de dietila (14,1 ml, 0,089 mol) em THF (65 ml) mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. A mistura de reação é agitada a 0°C por 50 minutos. A solução de 3-cloro-5-nitro-benzaldeído (13,84 g, 0,075 mol) em THF seco (45 ml), é, então, adicionada em gotas ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. A mistura de reação é agitada a 0°C por 10 minutos, e então deixada aquecer á temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura de reação é extinta por adição, em gotas, de água (45 ml). O solvente é removido em pressão reduzida. O resíduo bruto é particio- nado entre EtOAc e água e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4. Após a filtração o solvente é removido em pressão reduzida para fornecer o produto do título como um sólido marrom, e) 4-(3-Cloro-5-nitro-fenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrila
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo,3,55 g, 0,089 mol) em THF seco (550 ml) é adicionada a 0°C e sob nitrogê- nio uma solução de 3-(3-Cloro-5-nitrofenil)-acrilonitrila (15,56 g, 0,075 mol) e TosMIC (17,48 g, 0,089 mol) em THF (275 ml) em gotas durante 15 minutos, mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. A mistura de reação é deixada aquecer a temperatura ambiente e é agitada de um dia para o outro. A mistura de reação é extinta por adição, em gotas, de água (55 ml). O sol- vente é removido em pressão reduzida e o resíduo bruto é particionado entre DCM e água. A suspensão é filtrada e a camada orgânica e a camada aquo- sa separadas. O sólido é dissolvido em EtOAc e lavado com água. As ca- madas aquosas combinadas são extraídas com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas são lavadas com água, salmoura e secas com MgSO4. A- pós filtração, o solvente é removido em pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto é triturado em DCM, o sólido filtrado e seco sob vácuo a 40°C para fornecer o composto do título como um sólido marrom pálido; [M+H]+ 458.
f) Éster etila de ácido [3-(3-Cloro-5-nitro-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético
A uma solução agitada resfriada com gelo de t-BuOK (2,38 g,21,2 mmol) em THFseco (60 ml) sob nitrogênio é adicionada uma solução de4-(3-cloro-5-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (3,50 g, 14,1 mmol) em THF seco (80 ml), em gotas, durante 30 minutos. Após 3 horas, uma solução de etil-2-bromoacetato (1,57 ml, 14,1 mmol) em THF seco (60 ml) é adicionada a 0°C. Após a adição, o banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O solvente é removido em pres- são reduzida e o resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada a-
quosa é extraída com EtOAc, as camada orgânicas são combinadas, secas com MgS04 e o solvente é removido em pressão reduzida para fornecer um
sólido marrom. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (gradi- ente de isoexano a 1:1 isoexano:EtOAc), para fornecer o composto do título como um sólido amarelo; [M+ MeCN+ H]+ 375. b) Éster etila de ácido [3-(3-Amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético
Éster etila de ácido 3-(3-Cloro-5-nitro-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]- acético (2,0 g, 6,0 mmol) em EtOH (100 ml) é tratado com SnCI2, 2H20 (6,76 g, 30,0 mmol) e a mistura de reação é refluxada por 1 hora. A mistura de reação é deixada esfriar à temperatura ambiente e despejada em gelo/água. O pH da solução é ajustado a um valor de 7-8 por adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio; a emulsão resultante é filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com MgSO4. Após filtração, o solvente é removido em pressão re- duzida para fornecer um óleo alaranjado e seco em vácuo a 40°C de um dia para o outro para fornecer o composto do título.
c) Éster etila de ácido [3-(3-Cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]- acético
A uma solução de éster etila de ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético (1,85 g, 6,0 mmol) em AcOH (41 ml) e HCI con- centrado (16,1 ml) é adicionada a O0C e em gotas uma solução de nitrito de sódio (0,414 g, 6,0 mmol) em água (4,2 ml). Após agitação a O0C por 1,5 horas, a mistura de reação é adicionada em gotas a uma solução agitada de S02/Ac0H/CuCl2/H20 (157 ml) (a preparação do reagente é descrita neste relatório) durante 30 minutos. A mistura de reação é deixada aquecer à tem- peratura ambiente e é agitada de um dia para o outro. A mistura de reação é, então, despejada em gelo / água (400 ml) e extraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas são lavadas com água seguida de salmoura e secas com MgSO4. Após filtração o solvente é removido em pressão reduzi- da para fornecer um sólido vermelho. O produto bruto é purificado por cro- matografia rápida (gradiente de isoexano a 1:1 isoexano:EtOAc) para forne- cer o composto do título ( [M+H20]+ 458) e ácido [3-(3-cloro-5-clorossulfonil- fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético. Ácido [3-(3-Cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4- ciano-pirrol-1-il]-acético é usado na etapa seguinte.
d) Sal cloridrato de ácido 3-{3-Cloro-5-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazina-1- sulfonil]- fenil}-4-ciano-pirrol-1 -il)-acético
A PS-DIEA (0,113 mg, 0,414 mmol) em THF (1 ml) é adicionada a 0°C uma solução de ácido [3-(3-cloro-5-clorossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1- il]-acético (50 mg, 0,139 mmol) em THF (1,5 ml) seguida por uma solução de 1-(2-fluoro-fenil)-piperazina (22 μΙ, 0,139 mmol) em THF (1 ml). Após a adi- ção, o banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada a tempera- tura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é filtrada e a resina lavada com THF. O filtrado é evaporado em pressão reduzida para fornecer um re- síduo rosa. O composto do título bruto é dissolvido em H20/C3CN-HCI até pH1-2 e purificado por cromatografia de fase reversa (gradiente 100% H2O a .100% MeCN) para fornecer o composto do título; [M+ H]+ 503. Exemplos 10 to 16 Estes exemplos, a saber,
Sal cloridrato de ácido {3-[3-Cloro-5-(4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético (Exemplo10),
Sal cloridrato de ácido {3-[3-Cloro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético (Exemplo11),
Sal cloridrato de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperazina-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4- ciano-pirrol-1-il}-acético (Exemplo 12), Sal cloridrato de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperídina-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4- ciano-pirrol-1-il}-acético (Exemplo 13),
Sal cloridrato de ácido (3-{3-Cloro-5-[4-(2-cloro-fenil)-piperazina-1-sulfonil]- fenil}-4-ciano-pirrol-1-il)-acético (Exemplo 14) e
Sal cloridrato de ácido {3-[3-Cloro-5-(4-piridin-4-ilmetil-piperazina-1-sulfonil)- fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético (Exemplo 15),
são preparados por processos similares ao descrito no Exemplo 9.

Claims (12)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 47</formula> SO,NR6aR6b Λ K (l) o em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que Qé R1 e R2 são, independentemente, H, halogênio, CrC8-alquila, ou junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C8- cicloalifático divalente; R3 e R4 são independentemente selecionados entre H, CrC8-alquila opcio- nalmente substituído com um grupo C3-Ci5 carbocíclico, ou um grupo C3-Ci5 carbocíclico; R5 é selecionado entre H, halogênio, CrC8-alquila, Ci-C8-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, SO2R5a1 SOR5b, SR5c, CrC8- alquilcarbonila, Ci-C8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, CrC8-haloalcóxi, carbó- xi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, amino(CrC8-alquila), CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, SO2NR5dR5e1 -C(O)NR5fR59, um grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático, e um grupo heterocíclico com 4 a 10-membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, ni- trogênio e enxofre; R5a1 R5b e R5c são independentemente selecionados entre CrC8-alquila, Cr C8-hidroxialquila, CrC8-alquilamino(Ci-C8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Cr C8-alquila), Ci-C8-CianoaIquiIa, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8- haloalquila e um grupo heterocíclico com 4 a 10-membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre; R5d, R5e, R5f e R5g são independentemente H, CrC8-alquila, CrC8- hidroxialquila, Ci-C8-alquilamino(CrC8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(CrC8- alquila), Ci-C8-Cianoalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8-haloalquila, um grupo heterocíclico com 4 a 10-membros tendo um ou mais heteroáto- mos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou que junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo C4-Cio-heterocíclico; W é selecionado entre grupo C3-Ci5-carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, ciano, CrC8-alquila, ou CrC8-haloalquila, e heterociclo de 4- a 10-membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído por ha- logênio, Ci-C8-alquila, ou Ci-C8-haloalquila; R6a é H ou CrC8-alquila; R6b é CrC8-alquila substituído por grupo C3-Ci5-carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, CrC8-alquila, ou hidroxila, ou grupo heterocíclico com 4 a 10 membros opcionalmente substituído por halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, ou CrC8-alquila, ou R6a e R6b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um grupo heterocíclico de 4 a 10- membros opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 4 a 10- membros, um grupo C3-Ci5 carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, Ci-C8-alquila ou hidróxi, ou uma Ci-C8-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocíclico de 4 a 10- membros, ou um grupo C3-Ci5 carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, Ci-C8-alquila ou hidróxi; onde cada grupo C3-Ci5-carbocíclico, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um halo, cia- no, amino, nitro, carbóxi, Ci-C8-alquila, CrC8-haloalquila, CrC8-alcóxi, Cr C8-Cianoalquila, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8- haloalcóxi, carbóxi-Ci-C8-alquila, CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquiiamino), CrC8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (Ci-C8-alquilamino)sulfonila, di(CrC8- alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, Ci-C8-alquilaminocarbonila e di(Cr C8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-Ci0-carbocíclico e um grupo heterocí- clico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e onde cada grupo heterocíclico de 4 a 10-membros, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila opcionalmente subs- tituído por grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-C15 car- bocíclico opcionalmente substituído por halogênio, C1-C8-alquila ou hidróxi, C1-C8-Cianoalquila, C1-C8-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(hidróxi)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila; e onde cada grupo carbocíclico C6-C15-aromático, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-Cianoalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1- C8-haloalcóxi, carbóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8- alquilamino), C1-C8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)sulfonila, di(C1-C8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila e di(C1-C8-alquil)amínocarbonila, um grupo C3-C15-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e m é um inteiro selecionado de 1-3.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 e R2 são, independentemente, H, halogênio, ou C1-C8-alquila; R3e R4 sã0 independentemente selecionados entre H e C1-C8-alquila; R5 é ciano; R6a é H ou C1-C8-alquila; R6b, C1-C8-alquila substituído com grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila, ou hidróxi ou grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, ou C1-C8-alquila, ou R6a e R6b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, um grupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila ou hidróxi, ou uma C1-C8-alquila opcionalmente substituída com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila ou hidróxi; W é selecionado entre grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, ciano, C1-C8-alquila, ou CrC8-haloalquila, e heterociclo de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila, ou CrC8-haloalquila; e m é um inteiro selecionado de 1-3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é de fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 50</formula> onde onde R3 e R4 são independentemente selecionados entre H e C1-C8-alquila; R8 é selecionado entre halogênio e C1-C8-haloalquila; R9 é selecionado de NR9aR9b; R9a é H ou C1-C8-alquila; e R9b, C1-C8-alquila substituído por grupo C3-C15 carbocíclico ou grupo hetero- cíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído por C1-C8-alquila, ou R9a e R9b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, um grupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído por halogênio, C1-C8-alquila ou hidróxi, ou uma C1-C8-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um Qrupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, CrC8-alquila ou hidróxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que R3 e R4 são H; R8 é selecionados entre Cl e CF3; e R9 é selecionado entre <formula>formula see original document page 51</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é selecionado entre Ácido {3-[3-(4-Benzil-piperidina-1-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-4-ciano-pirrol-1- il}-acético; Sal de sódio de ácido {3-Ciano-4-[3-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-5- trifluorometil-fenil]-pirrol-1-il}-acético; Sal de sódio de ácido {3-Ciano-4-[3-(4-piridin-4-ilmetil-piperazina-1-sulfonil)-5- trifluorometil-fenil]-pirrol-1-il}-acético; Sal de sódio de ácido (3-{3-[4-(2-Cloro-fenila)-piperazina-1-sulfonil]-5- trifluorometil-fenil} -4-ciano-pirrol-1 -il)-acético; Sal de sódio de ácido {3-Ciano-4-[3-(4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfonil)-5- trifluorometil-fenil]-pirrol-1 -il}-acético; Sal de sódio de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperazina-1-sulfonil)-5-trifluorometil- fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético; Ácido {3-[3-Cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético; Ácido (3-Ciano-4-{3-[(5-metil-furan-2-ilmetila)-sulfamoil]-5-trifluorometil- fe- nil}-pirrol-1 -il)-acético; Sal de sódio de ácido (3-{3-Cloro-5-[4-(2-fluoro-fenila)-piperazina-1-sulfonil]- fenil}-4-ciano-pirrol-1 -il)-acético; Sal cloridrato de ácido {3-[3-Cloro-5-(4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfonil)-fenil]- -4-ciano-pirrol-1 -il}-acético; Sal cloridrato de ácido {3-[3-Cloro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-fenil]- -4-ciano-pirrol-1 -il}-acético; Sal cloridrato de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperazina-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4- ciano-pirrol-1 -il}-acético; Sal cloridrato de ácido {3-[3-(4-Benzil-piperidina-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4- ciano-pirrol-1 -il}-acético; Sal cloridrato de ácido (3-{3-Cloro-5-[4-(2-cloro-fenil)-piperazina-1-sulfonil]- fenil}-4-ciano-pirrol-1-il)-acético; e Sal cloridrato de ácido {3-[3-Cloro-5-(4-piridin-4-ilmetil-piperazina-1-sulfonil)- fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -5 para uso como um produto farmacêutico.
7. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5.
8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1-5 na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença mediada pelo receptor CRTh2.
9. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das Rei- vindicações 1-5 na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica , particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
10. Combinação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 com um fármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou anti-tussígeno.
11. Processo para preparação de compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, em forma livre ou de sal farmaceuticamente a- ceitável, que compreende as etapas de: (i) clivar um grupo éster -COOR7 em um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 53</formula> em que R7 é um grupo C3-C15 carbocíclico ou uma C1-C8-alquila opcionalmente substituída com um grupo C3-C15 carbocíclico; e o restante conforme anteriormente aqui definido; e (ii) recuperar o composto resultante de fórmula (I), em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 53</formula> (Il) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável em que <formula>formula see original document page 53</formula> R1 e R2 são, independentemente, H, halogênio, C1-C8-alquila, ou junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-Cs- cicloalifático divalente; R3 e R4 são independentemente selecionados entre H, C1-C8-alquila opcio- nalmente substituído por grupo C3-C15 carbocíclico, ou um grupo C3-C15 car- bocíclico; R5 é selecionado entre H, halogênio, CrC8-alquila, CrC8-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, SO2R5a, SOR5b, SR50, CrC8- alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, CrC8-haloalcóxi, carbó- xi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, amino(CrC8-alquila), CrC8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, SO2NR5dR5e1 -C(O)NR5fR5g1 um grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático, e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitro- gênio e enxofre; R5a1 R5b e R5c são independentemente selecionados entre Ci-C8-alquila, Cr Cs-hidroxialquila, CrC8-alquilamino(Ci-C8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Ci- C8-alquila), CrC8-CianoaIquiIa, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8- haloalquila e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre; R5d, R5e, R5f e R5g são independentemente H1 CrC8-alquila, CrC8- hidroxialquila, CrC8-alquilamino(Ci-C8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Ci-C8- alquila), Ci-C8-Cianoalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, Ci-C8-haloalquila, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um gru- po C4-Ci0-heterocíclico; W é selecionado entre grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, ciano, C1-C8-alquila, ou C1-C8-haloalquila, e heterociclo de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila, ou C1-C8-haloalquila; R6a é H ou C1-C8-alquila; R6b é CrC8-alquila substituído com grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila, ou hidroxila, ou grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, ou C1-C8-alquila, ou R6a e R6b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, um grupo C3-C15 carbocíclico o opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila ou hidróxi, ou uma C1-C8-alquila opcionalmente substituída com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-C15 carbocíclico opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-alquila ou hidróxi; R7 é um grupo C3-C15 carbocíclico ou C1-C8-alquila opcionalmente substituí- do com um grupo C3-C15 carbocíclico; onde cada grupo C3-C15 carbocíclico, a não ser que indicado o contrário, po- de ser opcionalmente substituído com pelo menos um halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8- cianoalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-haloalcóxi, carbóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquilamino), C1-C8- alquilsulfonila, -SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)sulfonila, di(C1-C8- alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila e di(C1- C8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-C10-carbocíclico e um grupo heterocí- clico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e onde cada grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído com pelo menos um halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila opcionalmente substituído com grupo heterocíclico de 4 a 10 membros, ou um grupo C3-C15 carbocícli- co opcionalmente substituído com halogênio, C1-C8-Cianoalquila, C1-C8- alquilcarbonila, hidróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(hidróxi)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído com aminocarbonila; e onde cada grupo carbocíclico C6-C15-aromático, a não ser que indicado o contrário, pode ser opcionalmente substituído com pelo menos um halo, cia- no, amino, nitro, carbóxi, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1- C8-Cianoalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8- haloalcóxi, carbóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquilamino), C1-C8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)sulfonila, di(C1-C8- alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila e di(C1 C8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-C15-carbocíclico e um grupo heterocí- clico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e m é um inteiro selecionado de 1-3. Derivados de Pirrol com atividade de modulador de receptor de CRTH2
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