BRPI0610333A2 - compostos agonistas de trpv1 e métodos de fazer e usar os mesmos - Google Patents

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capsaicin
trpv1 agonist
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Curtis Jamieson Gene
Muhammad Naweed
R. Bley Keith
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Neurogesx, Inc
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Abstract

São aqui descritas compostos agonistas de TRPV1 e seus métodos de síntese e uso. Além de compostos especificamente identificados, Pro-fármacos de capsaicina, dímeros gêmeos e Pro-fármacos mútuos também são descritos. As formulações dos compostos agonistas de TRPV1 podem estar na forma de um líquido, comprimidos, cápsulas, gel, creme, emulsão, um emplastro ou outras. Métodos para o tratamento de condições médicas que usam os compostos, composições ou Pro-fármacos descritos também são fornecidos.

Description

COMPOSTOS AGONISTAS DE TRPV1 E MÉTODOS DE FAZER E USAR OSMESMOS
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica . prioridade para PedidoProvisório U.S. No. 60/675.027 depositado em 25 de abril de2005, que está aqui incorporado em sua totalidade porreferência.
Campo
Os compostos e métodos aqui descritos relacionam-se acapsaicinóides e seus ésteres relacionados (por exemplo,ésteres alifático, ésteres hidrofílicos e outros), dímerosgêmeos, e pró-fãrmacos (por exemplo, pró-fármacosPEGuilados, pró-fármacos mútuos com ou sem uma porçãoligante, e outros) e a métodos para sua síntese e uso.
Fundamento
Capsaicina é o ingrediente amargo em pimentasmalaguetas. Ela é um agonista altamente seletivo parareceptor transitório potencial, receptor vanilóide 1(TRPV1; anteriormente conhecido como receptor vanilóide 1(VR1)), um canal de cátion não seletivo controlado porligante que expressa preferivelmente em neurôniossensoriais de pequeno diâmetro, especialmente aquelasfibras-C que se especializam na detecção de sensaçõesdoloriosas ou nocivas. TRPV 1 responde a estímulos nocivosque incluem capsaicina, calor, e acidificação extracelular,e integrarão uma exposição simultânea a esses estímulos,('veja: Caterina MJ, Julius D. The vanilloid receptor: amolecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci.2001. 24:487-517). O efeito inicial da ativação denociceptores que expressam TRPV1 (sensíveis a capsaicina)são sensações de queimação, hiperalgesia, alodinia eeritema. No entanto, depois de exposição prolongada aCapsaicina de baixa concentração ou exposições únicas aCapsaicina de alta concentração ou outro agonista de TRPV1,os axônios sensoriais de pequeno diâmetro se tornam menossensíveis a vários estímulos, incluindo Capsaicina ouestímulos térmicos. Essa exposição prolongada é tambémcaracterizada por respostas de dor reduzida. Esses efeitosde estágio posterior de Capsaicina são freqüentementereferidos como "dessensibilização" e são o fundamento parao desenvolvimento de formulações de Capsaicina para otratamento de várias síndromes de dor e de outrascondições, (veja: Bley KR. Recent developments in transientreceptor potential vanilloid receptor 1 agonist-basedtherapies. Expert Opin Investig Medicamentos. 2004.13 (11) :1445-1456) .
Capsaicina, capsaicinóides e agonistas de TRPV 1 podemser úteis para a melhoria de várias doenças. Por exemplo,eles pode ser usados para tratar dor neuropática (incluindodor associada a neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, HIV/AIDS, dano traumático, síndrome de dorregional complexa, neuralgia do trigêmio, eritromelalgia edor fantasma), dor produzida por etiologias mistasnociceptivas e/ou neuropáticas (por exemplo, câncer),osteoartrite, fibromialgia, odr lombar inferior,hiperalgesia inflamatória, vestibulite vulvar ouvulvodínia, cistite intersticial de pólipos de seios,bexiga neurogênica ou superativa, hiperplasia prostática,rinite, cirurgia, trauma, hipersensibilidade retal,síndrome da boca em queimação, mucosite oral, herpes (ououtras infecções virais), hipertrofia prostática,dermatite, prurido, coceira, zumbidos, psoríase, verrugas,cânceres (especialmente cânceres de pele), cefaléias erugas.
Numerosos dispositivos de liberação e formulações sãodisponíveis ou estão sendo desenvolvidos para liberarcapsaicina. No entanto, um dos problemas com vários dessesdispositivos e formulações é que a dor concomitante (umsensação de queimação. devido ap amargor do medicamento)associada à administração da Capsaicina ou outro agonistade TRPV1. além disso, várias dessas formulações edispositivos não são adequados para liberação prolongada ousustentada.
Portanto, seria desejável fornecer dispositivos deliberação e formulações melhorados, que tenham o potencialpara amargor reduzido associado à administração de umagonista de TRPV 1. além disso, seria desejável fornecerdispositivos de liberação e formulações melhorados quetenham melhor farmacocinética dérmica e capacidade deliberação prolongada ou sustentada para o local desejado deação. Finalmente, em alguns casos, seria desejável liberarum outro composto farmacologicamente ativo junto com acapsaicina, um capsaicinóide, ou outro agonista de TRPV 1.
Sumário
Uma forma de minimizar ou eliminar o amargor inerenteda capsaicina, seus análogos e outros agonistas de TRPV 1,é pela modificação da estrutura química da molécula parentede modo que o medicamento parente é liberado depois de seusderivados estruturais terem sido liberados para o corpoe/ou depois que ele tenha atingido seu local de ação. Acinética de liberação química de um medicamento parentepode transmitir duas propriedades importantes: (a) amargorreduzido e/ou retardado e (b) liberação prolongada e lentapor duração estendida de atividade farmacológica. Taismodificações estruturais eliminam a confiança em requisitosespeciais para as formulações ou dispositivos de liberaçãopara reduzir o amargor agudo associado à administração deagonistas de TRPV1. no entanto, tais formulações e técnicasde dispositivo de liberação podem ser usadas para tambémmelhorar as características da liberação do medicamentoe/ou conforto do paciente também.
Assim a capsaicina, capsaicinóides ou outros compostosagonistas de TRPV1 aqui descritos são quimicamentemodificados para controlar a taxa na qual a capsaicina,capsaicinóide, ou outro agonista de TRPV1 é biodisponívelatravés de conversões enzimáticas e/ou hidrolíticas. Alémdisso, o amargor e/ou eficácia da capsaicina, capsaicinóideou outro agonista de TRPV 1 pode ser controlada por seleçãode um derivado que pode apresentar uma taxa particular dehidrólise e/ou acesso restrito ao sítio de ligação doagonista em TRPV1 e/ou a capacidade de ativar TRPV 1 se ocomposto fosse se ligar ao receptor. Por exemplo, um ésterou outro grupo ligante hidrolisável pode ser covalentementeligado à posição fenol de capsaicina, um capsaicinóide, ouagonistas de TRPV1 estruturalmente similares de modo quedurante a administração, as enzimas e/ou água possaminduzir a hidrólise da ligação para liberar o medicamentoparente (capsaicina, um capsaicinóide, ou outro agonista deTRPV1, como pode ser o caso) . grupos ligantes podem serconstituídos por ésteres simples ou grupos funcionais maiscomplexos que sejam sensíveis a sistemas enzimáticos e/ouhidrólise aquosa simples. Com pró-fármacos de éster, oamargor pode ser retardado substancialmente além da fase detratamento ou pode ser reduzido a níveis que podem nãorequerer medicações de salvamento de ou pré-tratamento comanestésico tópico.
Formulações que contêm pró-fármacos de Capsaicina ououtros vaniloides devem ser bem toleradas enquanto produzemo efeito terapêutico benéfico necessário similar ao domedicamento parente. em adição, as propriedadesfisicoquímicas do capsaicinóide modificado podem melhorar aabsorção dérmica por diminuição da ligação de hidrogênio edivisão aumentada em lipídeos em relação a água. Melhoriassimilares foram observadas para aplicações dérmicas deoutros pró-fármacos. veja, Sloan, I.B. 1992. Topical andOcular Drug Delivery, Mareei Dekker, New York.
Pró-fármacos de vários medicamentos e produtos dasaúde têm sido comercializados ou estão sendo submetidos ainvestigação clínica. Exemplos incluem naltrexona,cetoprofeno, éster C, éster E e propranolol. As vantagenscitadas para esses produtos incluem melhor tolerabilidade,melhor biodisponibilidade, e eficácia. Pró-fármacos deCapsaicina podem exibir várias das mesmas característicasmelhoradas. O grupo hidroxil fenólico na posição 4 no anelaromático da molécula de Capsaicina é um alvo altamenteacessível para modificações químicas, que levam a melhoriasfisicoquímicas e farmacológicas. Por exemplo, algunsatributos que governam a liberação direcionada domedicamento e resposta farmacológica são: (1) ligação aosítio do receptor, (2) microfarmacocinética (localização emuma célula ou compartimento tecidual), (3) tempo deresidência no local de ação ou outros tecidos, (4) taxas declearance metabólico e renal, e (5) resposta a dose.
Com a capsaicina, capsaicinóide ou outro agonista deTRPV1 aqui descritos, o agente ativo é liberado ao local deação após a bioconversão do pró-fármaco, ou a bioconversãoocorre depois que ele atingir o local de ação, ou ele é acombinação desses dois padrões de bioconversão. Assim acapsaicina, capsaicinóides, ou outro agonistas de TRPV1aqui descritos podem ser liberados lentamente com o tempopara suavizar a explosão de amargor associada à rápidaexposição a Capsaicina ou outros capsaicinóides e agonistasde TRPV1. o derivados do pró-fármaco pode ser sintetizadode modo que ele não se ligue com o receptor de TRPV1 (porexemplo, devido a acessibilidade limitada ao local deligação) e/ou de modo que a ligação não desperte umasignificativa ativação de TRPV1. Os requisitos estruturaispara ligação a TRPV1 foram avaliados (Veja: Walpole CS,Bevan S, Bloomfield G, Breckenridge R, James IF, Ritchie T,Szallasi A, Winter J, Wrigglesworth R. Similarities anddifferences in the structure-atividade relationships ofCapsaicina e resiniferatoxin analogues. <Jr Med Chem. 1996.39(15):2939-2952). Na porção aromática de ligantes deTRPV1, variações estruturais deliberadas demonstraram anecessidade da justaposição de grupos 4-hidroxi e 3-metoxipara manter a ligação de TRPV1 e resultante agonismo doreceptor. A substituição do hidroxil livre (incluindosimples alquilação) resultou em ligação diminuída. Emalgumas das variações que nós descrevemos aqui, nósderivamos intencionalmente a posição 4-hidroxi com um ésterinstável ou outro grupo hidrolisável para bloquear aligação de TRPV1, dessa forma suavizando a respostaimediata do amargor. Nessas variações, o grupo ligantederivado é hidrolisado para liberar a Capsaicina livre emuma maneira controlada governada pela natureza inerente eespecífica daquele ligante. Em adição à modificação dotempo de surgimento da ligação do sítio receptor daCapsaicina ou capsaicinóides, substancialmente maismedicamentos podem ser administrados para liberação lenta esustentada por uma duração mais longa. Tal perfil deliberação seria difícil de realizar sem a alteração daspropriedades fisicoquímicas do medicamento parente atravésde modificação química.
Com essa abordagem, o amargor e concomitanteinflamação neurogênica podem ser controlados. Ou seja, oscompostos aqui descritos podem resultar na não existênciade dor relacionada ao tratamento substancial. De modosimilar, o amargor pode ser retardado ou reduzido, ou mesmotransportado por uma longa duração com intensidade baixa ouinsignificante. Além disso, o uso dos compostos eformulações aqui descritos pode evita a necessidade porpré-tratamento com anestesia local quando os agonistas deTRPV 1 são administrados. De modo similar, o uso doscompostos e formulações descritos pode evitar ou reduzir anecessidade por medicação de salvamento forte paracontrolar a dor relacionada do tratamento.
Portanto, são aqui descritos compostos capsaicinóidese seus métodos de síntese e uso. Em algumas variações, ocomposto tem a seguinte fórmula:em que R é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e um C2-C2o alquil substituído ou nãosubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado.
Em algumas variações, R é selecionado especificamente dogrupo que consiste em hidrogênio, etil, propil, isopropil,butil, t-butil, e isobutil. Ainda em outras variações, R é-(CH2)nCH3 e n é um número inteiro de 1-19, um númerointeiro de 2-5, um número inteiro de 6-10, ou um númerointeiro de 11-19. Formulações desses compostos são tambémdescritas, em que a formulação é um líquido, comprimido,cápsula, gel, creme, emulsão, emplastro ou outros.
Outros compostos são descritos possuindo a fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que RI é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e um Ci-C2o alquil substituído ou nãosubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado eR2 é selecionado do grupo que consiste em um Ci-C2o alquilsubstituído ou não substituído, saturado ou insaturado,linear ou ramificado. Em ambos RI e R2, quando o grupoalquil é insaturado, cada ligação insaturada pode ter aconfiguração eis ou trans, independente da configuração dasoutras ligações insaturadas.
De modo similar, outros compostos são descritos quetêm a fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que RI é em si um agente ativo. Em algumasvariações, RI é um modulador de canal docálcio/anticonvulsivante como gabapentina ou pregabalina eoutros. Em algumas outras variações, a porção do pró-fármaco RI é um analgésico/antiinflamatório comoibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, ácido salicilico,ácido cetilsalicilico, dilflunisal, fenoprofeno, etodolac,indometacina, ácido mefenâmico, naproxeno, sulindac ououtros. R2 é selecionado do grupo que consiste em um C1-C20alquil substituído ou não substituído, linear ouramificado. Quando R2 é um grupo alquil insaturado, cadaligação insaturada pode estar na configuração eis ou trans,independente de outras ligações insaturadas. em algumasvariações, R2 é (3E)-2-metiloct-3-eno ou (3Z)-2-metiloct-3-eno ou n-octano.
De modo similar, os compostos podem ter a seguintefórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que RI é uma porção de pró-fármaco e é um agenteativo ligado a Capsaicina através de um ligante como ácidohidroxifõrmico. Em uma variação, RI é um agonista ouantagonista de receptor opióide como nalbufina,pentazocina, butorfanol, dezocina, bupernorfina,naltrexona, levorfanol, morfina, ciclorfan, levalorfan,cilazocina, naloxona, nalmefeno, nalorfina, oxilorfan,fenazocina, loperamida, codeína, hidromorfona, epomorfina,normorfina, etorfina e tramado1. R2 é selecionado do grupoque consiste em um Ci-C2o alquil substituído ou nãosubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado.
Quando R2 é um grupo alquil insaturado, cada ligaçãoinsaturada pode estar na configuração eis ou trans,independente de outras ligações insaturadas.
Em algumas variações, R2 é (3E)-2-metiloct-3-eno ou(3Z)-2-metiloct-3-eno ou n-octano.
Em algumas variações, a porção de pró-fármaco é umopióide. Esse pode ser preparado por reação de quantidadesequimolares de um agonista de TRPV1 e um opióide comcloroformato de triclorometila em um diclorometano anidroem zero graus centígrados com adição em gotas de um excessode trietilamina em temperatura ambiente. A proporção molarpode ser modificada para facilitar um alto rendimento e/oupurificação do produto final. A estrutura de Capsaicinaligada com morfina é mostrada abaixo como um exemplo e nãolimitação, outros opióides podem ser ligados de formasimilar.Capsaicina foi relatada por melhorar o esvaziamentogástrico (Debreceni A, Abdel-Salam OM, Figler M, JuricskayI, Szolcsanyi J, Mozsik G. Capsaicin increases gastricemptying rate in healthy human subjects measured by 13C-labeled octanóico acid breath test. JPhysiol Paris. 1999.93 (5) :455-460) ou aumentar o trânsito intestinal geral(Gonzalez R, Dunkel R, Koletzko B, Schusdziarra V,Allescher HD. Gonzalez R, Dunkel R, Koletzko B,Schusdziarra V, Allescher HD. Effect ofcapsaicin-containing red pepper sauce suspension uppergastrointestinal motility in healthy volunteers. Dig DisSei. 1998.43(6):1165-1171). Esses efeitos são o oposto datendência amplamente percebida de medicamentos agonistas deopióide de diminuir os tempos de trânsito intestinal ecausar constipação. Uma vez que níveis de dose oral de até2 mg/kg de Capsaicina foram administrados a humanos semefeitos adversos relatados (Nelson AG, Glickman-Weiss E,Day R. The effect of Capsaicin on the thermal e metabolicresponses of men exposed to 38°C for 120 minutes.Nilderness Environ Med. 2000. 11(3):152-156), é bastanteplausível que um pró-fármaco mútuo de capsaicinóide-opióidedo tipo aqui descrito possa fornecer vantagens terapêuticasdistintas. Primeiramente, as tendências gastropropulsivasdo agonista de TRPV1 devem contrabalançar as conseqüênciasgastroinibidoras do agonista de opióide, dessa formamelhorando um dos efeitos colaterais mais significativos (elimitantes de dose) dos analgésicos opióides. Segundo, umpró-fármaco mútuo capsaicinóide-agonista de opióide deveter vantagens com relação ao desencorajamento de abuso,como foi previsto para co-administração de Capsaicina comanalgésicos opióides (Veja, por exemplo, Publicação dePatente US 20030064122. M Goldberg e cols. 3 de abril de2003; Publicação de Patente US 20060034872. CJ Woolf. 16 defevereiro de 2006). A hidrólise química ou metabólica doligante de ácido hidroxifórmico (ou outros) acima descritadeve liberar rapidamente o capsaicinóide se um pró-fármacomútuo capsaicinóide-agonista de opióide for consumido pormastigação ou deglutição. Em conseqüência, o alto amargordo capsaicinóide liberado na cavidade oral ou seios devedeter subseqüente consumo.
Em uma outra variação, RI é um antidepressivo comovenlafaxina, como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em uma outra variação, RI é um agente antiinflamatórionão esteróide como acetaminofen, salicilato de etila,salicilato de metila ou piroxicam. Ainda em uma outravariação, RI é cetamina.
Dímeros gêmeos e pró-fármacos mútuos que contêmagonistas de TRPV1 também podem ser úteis para o tratamentode psoríase. A eficácia de Capsaicina tópica para otratamento de psoríase é bem estabelecida Cveja, porexemplo, Ellis CN, Berberian B, Sulica VI, Dodd WA, JarrattMT, Katz HI, Prawer S, Krueger G, Rex IH Jr, Wolf JE. Adouble-blind evaluation of topical Capsaicin in pruriticpsoriasis. JAm Acad Dermatol. 1993. 29 (3) : 438-442) . Outrosagentes tópicos são também conhecidos e usados para tratarpsoríase (Del Rosso Do JQ. Combinação topical therapy forthe treatment of psoriasis. J Medicamentos Dermatol. 2006.5(3) :232-234) . Portanto, capsaicina, um capsaicinóide ou umagonista de TRPV1 em combinação com outras terapias tópicaspara psoríase pode apresentar eficácia aumentada. Por viade exemplo, um mutual pró-fármaco que contém Capsaicina ecalcipotrieno é mostrado aqui:
Pró-fármacos mútuos de agonistas de TRPV1 e outrosagentes antipsoriáticos, como outros corticosteróides(eficazes em psoríase) e antralina são também descritos.
As formulações que compreendem esses compostos sãotambém aqui descritas.
Pró-fármacos de agonista de TRPV1 para uso nasformulações e métodos aqui descritos são também fornecidos.Em uma variação, o pró-fármaco de agonista de TRPV1compreende um agonista de TRPV1 modificado por ligaçãocovalente de uma porção de pró-fármaco, em que a porção depró-fármaco temporariamente proíbe ligação eficaz deCapsaicina ao receptor TRPV1. Em outras variações, o pró-fármaco de agonista de TRPV1 compreende um agonista deTRPV1 modificado por ligação covalente de uma porção depró-fármaco, em que a porção de pró-fármaco facilita aliberação sustentada do agonista de TRPV1.
Em algumas variações, a porção de pró-fármaco é ligadaao agonista de TRPV1 por substituição do hidrogêniofenólico do agonista de TRPV1 com a porção do pró-fármaco.A porção de pró-fármaco pode ser, por exemplo, um acil ouum alcoxi. Em algumas variações, ela é um acil. Ainda emoutras variações, a porção de pró-fármaco é m-PEG.Formulações desses pró-fármacos são também descritas, epodem estar na forma de um líquido, comprimido, cápsula,gel, creme, emulsão, emplastro ou outros. Ou seja, os pró-fármacos podem ser formulados para uso tópico, parenteral eoral.
De forma similar, dímeros gêmeos de Capsaicina sãoaqui descritos. Para uma base sobre dímeros gêmeos, veja:Hammell DC, Hamad M, Vaddi HK, Crooks PA, Stinchcomb AL. Aduplex "Gemini" prodrug of naltrexona for transdermaldelivery. J Control Release. 2004. 97(2):283-90. Asformulações que compreendem o dímero gêmeo podem serformuladas como um líquido, comprimidos, cápsulas, géis,creme, emulsão, emplastros e outros.
Pró-fármaco mútuos que contêm agonistas de TRPV1 sãotambém aqui descritos. (Para uma descrição geral de pró-fármaco mútuos, veja: Otagiri M, Imai T, Fukuhara AImproving the pharmacokinetic and pharmacodynamicproperties of a drug by chemical conversão a a chimeradrug. J Control Release. 1999. 62 (1-2) : 223-229) . Porexemplo, pró-fármaco mútuos que contêm Capsaicina e 1-mentol são aqui descritos. As formulações que compreendem oprõ-fármaco mútuo podem ser formuladas como líquidos,comprimidos, cápsulas, géis, cremes, emulsões, emplastros eoutros.
Métodos para o tratamento de várias condições médicasou síndromes que usam os compostos, composições, eformulações são também fornecidos. Em geral, esses métodoscompreendem a etapa de liberação do composto ou composiçãopor via tópica, parenteral, transmucosa ou oral. Em algumasvariações, a condição médica a ser tratada é dor, queinclui, sem limitação, dor associada a neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia associada aoHIV, síndrome de dor regional complexa, câncer, dano aonervo, quimioterapia para câncer, vulvodínia, trauma,cirurgia, dor musculoesquelética crônica, dor lombarinferior, osteoartrite ou artrite reumatóide
Breve descrição dos desenhos
FIG. 1 fornece um 1H-RMN de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato.
FIG. 2 fornece um 13C-RMN de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato.
FIG. 3 fornece a 13C-RMN de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato (expandida).
FIG. 4 é um espectro de massa de 4-[ ( (6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato.
FIG. 5 é uma análise de HPLC de 4-[ ((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato.
FIG. 6 fornece uma análise elemental de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato.
FIG. 7 fornece um XH-RMN de 4-[ ( (6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato.FIG. 8 fornece um 13C-RMN de 4- [ ( (6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato.
FIG. 9 é um espectro de massa de 4-[ ((6E)-8-metilnon6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato.
FIG. 10 é uma análise de HPLC de 4-[((6E) -8-metilnon6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato.
FIG. 11 fornece uma análise elemental de 4-[((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato.
FIG. 12 fornece um 1H-RMN de 4- [ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato.
FIG. 13 fornece um 13C-RMN de 4-[ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato.
FIG. 14 é um espectro de massa de 4-[((6E)-8-metilnon6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato.
FIG. 15 é uma análise de HPLC de 4-[((6E) -8-metilnon6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato.
FIG. 16 fornece uma análise elemental de 4-[((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato.
FIG. 17 fornece um 1H-RMN de 4-[ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato.
FIG. 18 fornece um 13C-RMN de 4- [ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato.
FIG. 19 é um espectro de massa de 4-[((6E)-8-metilnon6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato.
FIG.20 é uma análise de HPLC de 4-[((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato.
FIG. 21 fornece uma análise elemental de 4-[((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato.
FIG. 22 fornece um 1H-RMN de 4-[ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2metoxifenil 2,2-dimetilpropanoato.FIG. 23 fornece um 13C-RMN de 4- [ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2metoxifenil 2,2-dimetilpropanoato.
FIG. 24 é um espectro de massa de 4-[ ((6E)-8-metilnon6-enoilamino)metil]-2metoxifenil 2, 2-dimetilpropanoato.
FIG. 25 é uma análise de HPLC de 4-[((6E) -8-metilnon6-enoilamino)metil]-2metoxifenil 2, 2-dimetilpropanoato.
FIG. 26 fornece uma análise elemental de 4-[((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metoxifenil 2,2dimetilpropanoato.
FIG. 27 fornece um 1H-RMN de 4-[ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil octadecanoato.
FIG. 28 fornece um 13C-RMN de 4-[ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil octadecanoato.
FIG. 29 é um espectro de massa de 4-[((6E)-8-metilnon6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil octadecanoato.
FIG. 30 fornece uma análise de HPLC de 4-[((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil octadecanoato.
FIG. 31 é uma análise elemental de 4-[((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]2-metioxifenil octadecanoato.
FIG. 32 fornece um 1H-RMN de 4-[ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil (4- [ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metoxiphenoxi } formato.
FIG. 33 fornece um 13C-RMN de 4 -[((6E)- 8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil (4- [ ((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metoxiphenoxi} formato.
FIG. 34 fornece um 1H-RMN de (1S,2S,5R)-5-metil-2(metiletil)ciclohexil {4-[((6E)-8-metilnon-6enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato.
FIG. 35 fornece um 13C-RMN de (1S,2S,5R)-5-metil-2(metiletil)ciclohexil {4-[ ( (6E)-8-metilnon-6enoilamino)tnetil] -2-metioxifenil formato.
FIG. 36 é um espectro de massa de (1 S,2S,5R)-5-metil-2-(metiletil)ciclohexil {4-[ ((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato.
FIG. 37 fornece um 1H-RMN de 4-[((6E)- 8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2metoxifenil 2- [ (2-metoxietoxi)]„ etilbutano-1,4-dioato.
Descrição detalhada
I. Compostos de TRPV1
Esteres alifáticos
São aqui descritos compostos, formulações e métodosúteis no tratamento de dor e outras condições médicas.
Alguns compostos têm a fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que RI é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e um Ci-C20 alquil substituído ou nãosubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado eR2 é selecionado do grupo que consiste em um Ci-C2o alquilsubstituído ou não substituído, saturado ou insaturado,linear ou ramificado. Tanto em RI quanto R2, quando o grupoalquil é insaturado, cada ligação insaturada pode estar naconfiguração eis ou trans independente de outras ligaçõesinsaturadas.
Em algumas variações, RI é selecionado especificamentedo grupo que consiste em hidrogênio, etil, propil,isopropil, butil, t-butil, e isobutil. Ainda em outrasvariações, RI é -(CH2)n CH3 e n é um número inteiro de 1-19,um número inteiro de 2-5, um número inteiro de 6-10, ou umnúmero inteiro de 11-19. Em algumas variações, R2 é (3E)-2-metiloct-3-eno ou (3Z)-2-metiloct-3-eno-octano. Formulaçõesdesses compostos são também descritas, em que a formulaçãoé um líquido, comprimido, cápsula, gel, creme, emulsão,emplastro ou outros.
Pró-fármacos de capsaicina, capsaicinóides e outrospró-fármacos de agonista de TRPV1 são também descritos. Emuma variação, o pró-fármaco compreende um agonista de TRPV1modificado por ligação covalente da porção de pró-fármaco,em que a porção de pró-fármaco proíbe temporariamente aligação eficaz ou ativação de TRPV1 pelo agonista. Emoutras variações, o pró-fármaco compreende capsaicina, umcapsaicinóide, ou outro agonista de TRPV1 modificado porligação covalente da porção de pró-fármaco, em que a porçãode pró-fármaco facilita a liberação sustentada decapsaicina. Em outras variações, o pró-fármaco compreendeCapsaicina ou um capsaicinóide como olvanil (Hughes SR,Buckley TL, Brain SD. Olvanil: more potent than Capsaicinat stimulating the efferent function of sensory nerves. EurJPharmacol. 1992.219 (3):481484 . ) Em outras variações, opró-fármaco compreende um agonista de TRPV1, comoresiniferatoxina.
Em algumas variações, a porção de pró-fármaco é ligadaao agonista de TRPV1 por substituição do hidrogêniofenólico do agonista de TRPV1 with the porção de pró-fármaco. A porção de pró-fármaco pode ser, por exemplo, umacil ou um alcoxi. Em algumas variações, ela é um acil.Outros pró-fármacos podem ser descritos pela seguintefórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>
em que RI é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e um Ci-C20 alquil substituído ou nãosubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado eR2 é selecionado do grupo que consiste em um Ci-C2o alquilsubstituído ou não substituído, saturado ou insaturado,linear ou ramificado. Tanto em RI quanto R2, quando o grupoalquil é insaturado, cada ligação insaturada pode estar naconfiguração eis ou trans, independente de outras ligaçõesinsaturadas.
A ligação covalente de agonista de TRPV1 com a porçãode pró-fármaco é independente de da estrutura de RI e R2.
Em algumas variações, RI é um acil ou um alcoxi.Formulações que compreendem esses compostos são tambémdescritas. Em uma outra variação, RI é m-PEG. Ainda em umaoutra variação, RI é Capsaicina assim formando um dímero"gêmeo" de capsaicina. R2 é selecionado do grupo queconsiste em um Ci-C2o alquil substituído ou não substituídosaturado ou insaturado, linear ou ramificado, . Tanto em RIquanto em R2, quando o grupo alquil é insaturado, cadaligação insaturada pode estar na configuração eis ou trans,independente de outras ligações insaturadas. Em algumasvariações, R2 é (3E)-2-metiloct-3ene ou (3Z)-2-metiloct-3-eno ou n-octano. Qualquer uma dessas moléculas pode serincluída em uma variedade de formulações farmaceuticamenteaceitáveis, que incluem líquidos, comprimidos, cápsulas,géis, cremes, emulsões, emplastros ou outros.
Em algumas variações, o hidrogênio fenólico deresiniferatoxin é substituído por uma porção de prõ-fármaco. A porção de pró-fármaco pode ser, por exemplo, umacil ou um alcoxi. Em algumas variações, ela é um acil.
Outros pró-fármacos podem ser descritos pela seguintefórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que RI é selecionado do grupo que consiste em umCx-C2o alquil substituído ou não substituído, saturado ouinsaturado, linear ou ramificado. Em algumas variações, RIé um acil ou an alcoxi. Em uma outra variação, RI é m-PEG.
Ainda em uma outra variação, RI é capsaicina. Formulaçõesque compreendem esses compostos são também descritas.
Qualquer uma dessas moléculas pode ser incluída em umavariedade de formulações farmaceuticamente aceitáveis, queincluem, líquidos, comprimidos, cápsulas, géis, cremes,emulsões, emplastros ou outros.
Esteres Hidrofílicos
O hidroxil fenólico de capsaicina, um capsaicinóide,ou outro agonista de TRPV1, pode ser esterifiçado com umgrupo funcional polihidroxilado para transmitirsignificativa solubilidade aquosa enquanto transmite suacapacidade de interagir com um receptor de TRPV1. O grupoéster pode ser um álcool de cadeia curta ou poliol oualternativamente pode ser um derivado de cadeia longa comsuficiente instabilidade metabólica ou hidrolitica parapermitir a liberação de Capsaicina in vivo. Um exemplo deum derivado de éster de cadeia longa é um conjugado depolietileno glicol de Capsaicina que pode ser formado porligação covalente de um grupo ligante hidrolisável. Um talpolietileno glicol funcionalizado é PEG terminado emsuccinato ou PEG que tem um grupo terminal carboxilativado. Esses derivados podem formam um éster ativado como hidroxil fenólico de capsaicina. Outros derivados de PEGde terminal carboxilado incluem carboximetilação direta dePEG que contém um ou mais grupos metileno e glutarato.
Capsaicina PEGuilada, capsaicinõide, ou outro agonistade TRPV1, podem ter maior solubilidade aquosa e forneceruma liberação controlada de Capsaicina ao tecido local poradministração direta ao local de ação. O éster conjugado aPEG hidrolisa sob administração que libera Capsaicinadiretamente ao local de ação. Isso resulta em liberaçãolocalizada de capsaicina, um capsaicinõide, ou outroagonista de TRPV 1 aos tecidos circundantes, minimizando aexposição sistêmica potencial.
As propriedades físicas e químicas dos éstereshidrofílicos aqui descritos também podem ser modificadaspara controlar a taxa de hidrólise, farmacocinética efarmacodinâmica. Podem ser possíveis melhorias nasformulações, por exemplo, pelo uso de lipossomos, comcapsaicina conjugada a polietileno glicol.
A PEGuilação de Capsaicina pode reduzir a ligação deCapsaicina ao receptor de TRPV1 devido a impedimentoestérico da cadeia de PEG ao ocupar o hidroxil fenólico daCapsaicina que mostrou ser um elemento necessário daligação do sítio receptor. Para que a Capsaicina induzaação farmacológica, a porção PEG deve primeiramente serhidrolisada para liberar capsaicina livre. Portanto, oamargor e toxicidade associados com Capsaicina livre nãosão causados antes da ativação metabolica.
Dímeros gêmeos
A liberação e administração de capsaicina, umcapsaicinóide, ou outro agonista de TRPV1 a um tecido alvopode ser significativamente modificada por conversão a umnovo pró-fármaco por ligação covalente dos grupos dehidroxil fenólico através de uma ponte de carbonil e éindependente da estrutura de R2 e R3. A estrutura mostradaabaixo representa os dímeros desse tipo:
em que R2 e R3 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em um C1-C20 alquil substituído ou nãosubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado.Tanto em R2 quanto R3, quando o grupo alquil é insaturado,cada ligação insaturada pode estar na configuração eis outrans, independente de outras ligações insaturadas. Emalgumas variações, tanto R2 isoladamente ou tanto R2 quantoR3 são (3E)-2-metiloct-3-eno ou (3Z)-2-metiloct-3-eno ou n-octano.
Um dímero gêmeo em dupla de naltrexona mostrou rápidahidrólise em um estudo in vitro, liberando apenas omonômero ao fluido de receptor (veja: Hammell DC, Hamad M,Vaddi HK, Crooks PA, Stinchcomb AL. A duplex "Gemini"prodrug of naltrexona for transdermal delivery. J ControlRelease. 2004. 97 (2) :283-90) . Dados de permeação in vitrosugeriram que a aplicação externa do dímero à pele humanagerou um nível a 2 vezes mais alto de naltrexona no fluidode receptor. Um dímero gêmeo de Capsaicina foi feitoseguindo o mesmo procedimento sintético de reação de duasmoléculas de Capsaicina através dos hidroxis fenólicos comfosgeno para produzir o dímero gêmeo em dupla decapsaicina. Essa molécula também pode demonstrar melhorabsorção dérmica e subseqüente hidrólise na pele paraliberar capsaicina livre.
Como acima observado, os dímeros gêmeos de agonistasde TRPV1 também podem resultar em amargor retardado oureduzido. Uma vez que livre acesso do grupo hidroxil énecessário para a ligação de TRPV1, tais compostos devemser farmacologicamente inativos no receptor de TRPV1 atétal momento e que a ligação do dímero é hidrolisada.
Pró-fármacos mútuos
Um outro aspecto dessa invenção é a possibilidade dopró-fármaco duplo de liberar simultaneamente dois agentesativos como 1-mentol (ou qualquer outro agente ativo) eCapsaicina (ou qualquer outro agonista de TRPV1 adequado).
Por exemplo, 1-Mentol é usado como um agente analgésicotópico ou local e é um agonista seletivo do receptor defrio, também conhecido como TRPM8. Veja; Jordt SE, McKemyDD, Julius D. Lessons from peppers e peppermint: themolecular logic of thermosensation. Curr Opin Neurobiol.2003. 13(4):487-492. Em várias síndromes de dor crônica aativação simultânea de fibras-C com um agonista de TRPV1 efibras Aô com um agonista de TRPM8 é prevista para produzirmenos dor durante o processo de dessensibilização denociceptor. Veja: Anand P. Capsaicin and mentol in thetreatment of itch and pain: recently cloned receptorsprovide the key. Gut. 2003. 52 (9) :1233-5. A Capsaicina epró-fármaco de 1-mentol são mostrados abaixo:
Junto com infecção por HelicoJbacter Pylori, acredita-se que a excessiva secreção ácida no estômago, redução nofluxo sangüíneo da mucosa gástrica, etanol, fumo eestresse, uso excessivo de inibidores da COX para tratardor e inflamação sejam responsáveis pela erosão gástrica eformação de úlceras. Algumas vezes também é percebido que oconsumo em excesso de Capsaicina pode promover úlcerasgástricas em vista da irritação potencial produzida pelosagonistas de TRPV1. De fato, pacientes com úlceras sãofreqüentemente avisados para limitar ou evitar o consumo deCapsaicina. No entanto, investigações realizadas nos anosrecentes revelaram que a Capsaicina não estimula masrealmente inibe a secreção ácida, estimula secreções demuco alcalino, e estimula o fluxo sangüíneo da mucosagástrica. Capsaicina age estimulando neurônios aferentes noestômago e sinaliza para proteção contra agentes que causamdano. Pesquisas epidemiológicas sugerem que as úlcerasgástricas são mais comuns em populações que relatam baixoconsumo de pimenta malagueta. Todos esses fatores sustentama noção de que a Capsaicina ou outro agonistas de TRPV1devem realmente ajudar a prevenir e cicatrizar úlceras.Veja, Satyanarayana MN. Capsaicin and gastric ulcers. CritRev Food Sei Nutr. 2006. 46 (4):275-328. Portanto, pró-fármaco mútuos de Capsaicina e um inibidor da COX podemapresentar menores taxas de erosão gástrica que osinibidores da COX isoladamente. Por via de exemplo e não delimitação, um pró-fármaco mútuo de Capsaicina e naproxeno émostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Pró-fármaco mútuos de Capsaicina e inibidores da COXpodem apresentar reduzida irritação gastrointestinal edano, particularmente com dosagem crônica. Observaçõessimilares foram feitas com pró-fármacos mútuos deinibidores da COX combinados com antagonistas de receptorde histamina (Fukuhara A, Imai T, Otagiri M.Stereoselective disposition of flurbiprofen from a mutualprodrug with a histamine H2-antagonist to reducegastrointestinal lesions in the rat. Ch.ira.lity. 1996.8 (7) :494-502) .
Em adição, existe evidência de que a administraçãolocal ou tópica de gabapentina pode ser útil para ocontrole da dor (Carlton SM, Zhou S. Attenuation offormalin-induced nociceptive behaviors following localperipheral injection of gabapentin. Pain. 1998. 76(12):201-207.) Portanto, gabapentina tópica é disponível em inúmerosfármacos compostos nos EUA (por exemplo,http.- //www, drugsandthings. com/Pain
Management.html#Shingles%20Formula). Assim, a combinação degabapentina ou pregabalina com Capsaicina (ou qualqueroutro agonista de TRPV 1) pode apresentar utilidade únicano tratamento de síndromes de dor crônica. Por via de ofexemplo e não de limitação, um pró-fármaco mútuo deCapsaicina e gabapentina é mostrado abaixo:
II. FORMULAÇÕES
Os agonistas de TRPV1 aqui descritos podem seradministrados por vias de administração oral, parenteral(injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ousubcutânea) , tópica (passivamente ou com o uso deiontoforese, ou sonoforese ou eletroporação), transmucosa(por exemplo, nasal, vaginal, retal, ou sublingual),pulmonar (por exemplo, via inalação de pó seco) ou oral oucom o uso de inserções biometabolizáveis e podem serformulados em formas de dosagem adequadas para cada via deadministração.
Tópica
Os agonistas de TRPV1 acima descritos podem ser usadospara administração tópica em que o local de ação visado sãonociceptores cutâneos encontrados na derme e/ou epiderme.
Assim, cremes, géis, emplastros ou pomadas podem serpreparado com excipientes farmacêuticos que incluem agentesespessantes e intensificadores de penetração paraadministração tópica. As composições podem, por exemplo,variar de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso do agonistade TRPV 1. Exemplos de intensificadores de penetração quepodem ser úteis para uso com as formulações aqui descritasincluem, mas não são limitados a. : d-pipertona e ácidooléico; 1-mentona e ácido oléico; 1-mentona e oleato deetila; 1-mentona e álcool benzílico; etileno glicol e 1-mentona; álcool benzílico e oleil alcoólico; 1-mentona eálcool cetílico; 1,3-butanodiol e ácido oléico; dietilenoglicol monoetil éter e 1-mentone; etileno glicol e ácidooléico; miristato de isopropil ; oleil álcool e 1-3,butandiol; 1-mentona e butiratode isopropila; 1-mentona e1, 3-butanodiol,- n-hexano e ácido oléico; mentona e metanol;ácido metilnonenóico e n-hexano; oleil álcool e propilenoglicol; álcool metilnonenóico e dimetilacetamida, estearilálcool, oleil álcool, linoleil álcool, linolenil álcool,álcool caprílico, álcool decílico, lauril álcool, propilenoglicol, polietileno glicol, etileno glicol, dietilenoglicol, trietileno glicol, etoxi diglicol, dipropilenoglicol, glicerol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol,hexanotriol 2-lauril álcool, miristil álcool, álcoolcetílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico,ácido esteárico, ácido oléico, ácido caprílico, ácidovalérico, ácido heptanóico, ácido pelagônico, ácidocaproico, ácido isovalérico, ácido neopentanóico, ácidotrimetil hexanóico, ácido neodecanóico, ácido isosteárico,ácido neoheptanóico, ácido neononanóico, isopropil n-decanoato, palmitatode isopropila, octildodecil miristato,acetato de etila, acetato de butila, acetato de metila,isopropil n-butirato, etilvalerato, metilpropionato, dietilsebacato, oleato de etila, n-hexanoato de isopropila,miristato de isopropila, uréia, dimetilacetamida,dietiltoluamida, ditnetilf ortnamida, dimetiloctamida,dimetildecamida, l-hexil-4-metoxicarbonil-2pirrolidona, 1-lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, l-metil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1 -alquil4-imidazolin-2-ona, l-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, l-lauril-2-pirrolidona, lhexil-4-carboxi-2-pirrolidona, l-metil-4-metoxicarbonil-2 -pirrolidona, 1-lauri1-4metoxicarbonil-2-pirrolidona,dimetilsulfoxido, decilmetilsulfoxido, N-cocoalquilpirrolidona, N-dimetilaminopropilpirrolidona, N-alquilpirrolidona de sebo, N-ciclohexilpirrolidona, 1-farnesilazacicloheptan-2-ona, 1-geranilgeranilazacicloheptan-2-ona, ésteres de ácido graxo de - (2-hidroxietil)-2-pirrolidona, l-geranilazacicloheptan-2-ona,1- dodecilazacicloheptano-2-ona (Azone*) , l-(3,7-dimetiloctil)azacicloheptan-2-ona, 1-geranilazaciclohexano-2- ona7 1-(3,7,11-trimetildodecil)azaciclohaptan-2-ona, 1-geranilazaciclopentan-2,5-diona, 1-farnesilazaciclopentan-2-ona, álcool benzílico, butanol, pentanol, hexanol,octanol, nonanol, decanol, etanol, 2-butanol, 2-pentanol,propanol, dietanolamina, trietanolamina;
hexametilenolauramida e seus derivados, cloreto debenzalcônio, laurato de sódio, lauril sulfato de sódio;cloreto de cetilpiridínio, ácido cítrico, ácido succínico,ácido salicílico, silicilato cetiltrimetil amônio brometo,brometo de tetradeciltrimetilamônio; cloreto de octadecil-trimetilamônio; cloreto de dodeciltrimetilamônio, cloretode hexadeciltrimetilamônio, Span 20, Span 40, Span 60, Span80, Span 85, Poloxamer231, Poloxamerl82, Poloxamerl84) ,Brij 30, Brij 35, Brij 93, Brij 96, Span 99, Myrj45,Myrj51, Myrj52, Migliol 840, glicólico, sais de sódio detaurocolico, lecitina, colato de sódio, ácidosdesoxicólicos, D-limoneno, apineno, p-careno, a-terpineol,terpinen-4-ol, carvol, carvona, pulegona, piperitona, Ylangylang, mentona, anis, quenopóodio, eucalipto, óxidodelimoneno, oxido de a-pineno, oxido de ciclopenteno, 1,8-cineole, oxido de ciclohexeno, N-heptano, N-octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N-hexadecano, óleos essenciais (por exemplo,óleos da árvore do chá) , e misturas de qualquer um dosacima.
Pomadas tipicamente contêm uma base de pomadaconvencional selecionada de quatro classes reconhecidas:bases oleaginosas; bases emulsificáveis; bases de emulsão;e bases hidrossolúveis. Loções são preparações a seremaplicadas à pele ou superfície mucosa sem fricção, e sãotipicamente preparações líquidas ou semi-líquidas nas quaispartículas sólidas, incluindo o agente ativo, são presentesem uma base de água ou álcool. Loções são usualmentesuspensões de sólidos, e preferivelmente, para o presenteobjetivo, compreendem uma emulsão líquida do tipo óleo emágua. Cremes, como conhecido na técnica, são emulsõesviscosas líquidas ou semi-sólidas, óleo em água ou água emóleo. Formulações tópicas também podem estar na forma de umgel, por exemplo, um sistema semi-sôlido, tipo suspensão,ou na forma de uma solução. Ainda uma outra forma deaplicação tópica pode ser um emplastro. Emplastros são devários tipos como microreservatório, monolítico, oureservatório líquido. Todos esses tipos de emplastros podemser preparados com as moléculas dessa invenção como um dosingredientes ativos.
Parenteral
Capsaicina, capsaicinóides, e a maioria dos agonistasde TRPV1 são pouco solúveis em soluções aquosas. Aquidescritos são pró-fármacos dessas moléculas, que forampreparados para transmitir melhor solubilidade aquosa, emadição a outras propriedades vantajosas. Esses compostospodem ser formulados em suspensões aquosas adequadas ousoluções para injeção intravenosa ou intramuscular, ou parainstilação direta nos locais de dor, inflamação, e/oudoença (por exemplo, articulações artríticas). Formulaçõespodem incluir tampões adequados e excipientes deestabilização opcionalmente com água, solução salina, ououtro meio estéril para injeção.
As preparações de acordo com essa invenção paraadministração parenteral incluem soluções estéreis aquosase não aquosas, suspensões ou emulsões. Exemplos desolventes ou veículos não aquosos são propileno glicol,polietileno glicol, óleos vegetais, como óleo de oliva eóleo de milho, gelatina, e ésteres orgânicos injetáveiscomo oleato de etila. Tais formas de dosagem também podemconter adjuvantes como conservantes, umectantes,emulsificantes e agentes de dispersão. Eles podem seresterilizados, por exemplo, por filtração através de umfiltro de retenção de bactérias, por incorporação deagentes esterilizantes nas composições, por irradiação oupor aquecimento.
Emplastros
Os agonistas de TRPV 1 acima descritos podem serformulados em emplastros. Os desenhos dos emplastros podemincluir medicamento em matriz adesiva, reservatório micro-líquido ou reservatório líquido de multicamadas. Os pró-fármacos alifáticos podem existir na forma de óleo como umestado preferido. Essas substâncias podem ser formuladasdiretamente em emplastros em que elas podem formar micro-reservatórios. Outras composições podem incluir suspensõesem nano- ou micropartículas em uma matriz adesiva.
Oral
Os compostos de capsaicina, capsaicinõides e agonistade TRPV 1 aqui descritos também podem ser liberados por viaoral, e as formulações orais podem incluir revestimentosentéricos. A alteração das propriedades fisicoquímicas comolipofilia ou equilíbrio hidrofílico lipofílico ("HLB")podem ser ajustados para otimizar a absorção tecidual dessaforma melhorando a biodisponibilidade das formasderivatizadas.
Formas de dosagem sólida para administração oralincluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. emtais formas de dosagem sólida, o composto ativo étipicamente misturado com pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável inerte como sacarose, lactose,ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender,como é prática normal, substâncias adicionais outras quenão diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantescomo estearato de magnésio. No caso de cápsulas,comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem tambémcompreender agentes de tamponamento. Como acima observado,comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente preparadoscom revestimento entéricos.
Formas de dosagem líquida para administração oralincluem emulsões, soluções, suspensões, xaropesfarmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente com elixirescontendo diluentes inertes comumente usados na técnica, talcomo água. Em adição a tais diluentes inertes, as formas dedosagem líquida aqui descritas também podem incluiradjuvantes, como agentes umectantes, emulsificantes eagentes de suspensão, e adoçantes, flavorizantes e agentesde perfume.
Mucosa
Similar à biodisponibilidade oral, métodos deliberação mucosa podem demonstrar melhor performance paraadministrações como instilação de bexiga ou mucosite oral.
Essas formulações podem incluir cremes, géis, pomadas ouemulsões óleo/água. Composições para administração retal ouvaginal são preferivelmente supositórios, que podem conter,em adição às substâncias ativas, excipientes como manteigade cacau ou um supôsitório também pode ser preparado comexcipientes padrão bem conhecidos na técnica.
Métodos de uso
Métodos para o tratamento de dor e outras condiçõesmédicas são também descritos. Em geral, esses métodoscompreendem a etapa de liberação dérmica, transdérmica ,local ou sistêmica de compostos e pró-fármacos (ou seja, osagonistas de TRPV 1) previamente descritos para tratarqualquer uma das várias condições médicas ou doenças. Emalgumas variações, a condição indesejada é dor. Porexemplo, a dor_ pode ser associada a neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia associada aoHIV, síndrome de dor regional complexa, câncer, danonervoso, quimioterapia para câncer, vulvodinia, trauma,cirurgia, dor musculoesquelética crônica, dor lombarinferior, osteoartrite ou artrite reumatóide. Em outrasvariações, a condições a ser tratada inclui, sem limitação,psoríase, prurido, coceira, câncer, hipertrofia prostática,rugas, sinusite, rinite, alopécia e hirsutismo.
A dosagem do ingrediente ativo nas composições dessainvenção pode ser variada dependendo da forma de dosagemusada. No entanto, em todos os casos, a quantidade doingrediente ativo deve ser tal que uma forma de dosagemadequada é obtida. A dosagem selecionada depende do efeitoterapêutico desejado, da via de administração, e da duraçãodesejada do tratamento. Geralmente, níveis de dosagem entre0,001 a 3 0 mg/kg de peso corporal diariamente sãoadministrados a mamíferos.
Os exemplos a seguir são para objetivos ilustrativosapenas, e não pretendem limitar o escopo das reivindicaçõesem apêndice.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de (4-[ ((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato)
Preparação de (4-[ ((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenil formato):<formula>formula see original document page 36</formula>
Ácido fórmico (0,53 mL, 13,8 mmol; Aldrich) ecloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDCI) (2,26 g, 11,8 mmol; BACHEM), seguido com DMAP (180mg; Aldrich) foi adicionado a uma solução de Capsaicina(1,2 g, 3,93 mmol; Torcan Chemical LTD) em diclorometanoanidro (20 mL; Aldrich). A mistura de reação foi agitadasob nitrogênio por 4 horas, e diluída com maisdiclorometano (Fisher Scientific), lavada com salmoura(Fisher Scientific), seca sobre MgS04 (Spectrum), econcentrada até secar. O produto bruto obtido foi submetidoa uma coluna de sílica gel (Sorbent) . A coluna foi eluídacom 30% acetato de etila (Fisher Scientific) em hexano(Fisher Scientific). 1,3 g de produto foi obtido como óleoclaro, no entanto, RMN desse produto indicou que cerca de5-6% de Capsaicina era presente. Portanto, esse produto foisubmetido novamente à condição de reação acima.Subseqüentemente, 1,05 g de 4-[((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato foi obtido comoóleo claro em 80,2% de rendimento. ^-RMN e 13C-RMN foramconsistentes com a estrutura desejada (veja FIGS. 1, 2 e3). Análise de espectro de massa do produto foi consistentecom a estrutura desejada (veja FIG. 4). Análise de HPLC doproduto mostrou 96,7% (AUC) de pureza (veja FIG. 5).
Análise elemental (FIG. 6) do produto indicou que umapequena quantidade de água foi provavelmente absorvida noproduto. Calculado para Ci9H27N04 : C, 68,44; H, 8,16; N,4,20, Encontrado: C, 67,93; H, 8,21; N, 4,20.
<formula>formula see original document page 37</formula>
R = Me, composto 2R = Et, composto 3R = n-Pr, composto 4R = t-Bu, composto 5R = C17H35, composto 6
Exemplo 2: Síntese de (4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato)
Preparação de (4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato):
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. A essecloreto ácido (1,5 equivalente; Aldrich), seguido comtrietilamina (2 equivalentes; Aldrich) foi adicionado. Amistura de reação foi agitada por 1 hora, e então aquecidaaté temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura dereação foi diluída com mais diclorometano, lavada comsalmoura, seguida por solução diluída aquosa de HCl (FisherScientific), salmoura, solução aquosa saturada de NaHC03(Aldrich), e salmoura sucessivamente, seca sobre MgS04, econcentrada até secar. O produto bruto obtido foi submetidoa uma cromatografia de coluna de sílica gel (30% acetato deetila em hexano como o eluente).
Depois da cromatografia, 1,0 g do produto foi obtidocomo um sólido branco. O produto obtido foi tambémtriturado com hexano para gerar 0,94 g de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil acetato em86,0% de rendimento como um sólido branco. 1H-RMN e 13C-RMNforam consistentes com a estrutura desejada (FIGS. 7 e 8).Análise de espectro de massa do produto foi consistente coma estrutura desejada (FIG. 9) . Análise de HPLC do produtomostrou 98,0% (AUC) de pureza (FIG. 10). Análise elemental(FIG. 11) do produto foi também consistente com a estruturadesejada: Calculado para C2oH29N04: C, 6 9,14; H, 8,41; N,4,03, Encontrado: C, 69,06; H, 8,39; N, 4,06.
Exemplo 3: Síntese de (4-{((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato)
Preparação de (4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato):
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. Cloretoácido (1,5 equivalente; Aldrich), seguido com trietilamina(2 equivalentes; Aldrich) foi adicionado a essa solução. Amistura de reação foi agitada por 1 hora, e então aquecidaaté temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura dereação foi diluída com mais diclorometano, lavada comsalmoura, seguido por solução diluída aquosa de HC1 (FisherScientific), salmoura, solução saturada aquosa de NaHC03(Aldrich), e salmoura sucessivamente, seca sobre MgS04, econcentrada até secar. O produto bruto obtido foi submetidoa uma cromatografia em coluna de sílica gel (30% acetato deetila em hexano como o eluente).
Depois da cromatografia, 1,09 g de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil propanoato foiobtido em 94,0% de rendimento como um óleo amarelo pálido.1H-NMR e 13C-RMN foram consistentes com a estrutura desejada(FIGS. 12 e 13) . Análise de espectro de massa do produtofoi consistente com a estrutura desejada (FIG. 14). Análisede HPLC do produto mostrou 99,6% (AUC) de pureza (FIG. 15).
Análise elemental (FIG. 16) do produto foi tambémconsistente com a estrutura desejada: Calculado paraC2iH3iN04: C, 69,78; H, 8,64; N, 3,87. Encontrado: C, 69,56;H, 8,74; N, 3,92.
Exemplo 4: Síntese de (4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato)
Preparação de (4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato):
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. A essa,cloreto ácido (1,5 equivalente; Aldrich), seguido comtrietilamina (2 equivalentes; Aldrich) foi adicionado. Amistura de reação foi agitada por 1 hora, e então aquecidaaté temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura dereação foi diluída com mais diclorometano, lavada comsalmoura, seguida por solução diluída aquosa de HC1 (FisherScientific), salmoura, solução saturada aquosa de NaHC03(Aldrich), e salmoura sucessivamente, seca sobre MgS04 econcentrada até secar. O produto bruto obtido foi submetidoa uma cromatografia em coluna de sílica gel (3 0% acetato deetila em hexano como o eluente).
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. A essa,cloreto ácido foi adicionado (1,5 equivalente), seguido comtrietilamina (2 equivalentes). A mistura de reação foiagitada por 1 hora, e então aquecida até temperaturaambiente por mais uma hora. A mistura de reação foi diluídacom mais diclorometano, lavada com salmoura, seguida porsolução diluída aquosa de HCl, salmoura, solução saturadaaquosa de NaHC03 e salmoura sucessivamente, seca sobreMgS04, e concentrada até secar. O produto bruto obtido foisubmetido a uma cromatografia em coluna de sílica gel (3 0%acetato de etila em hexano como o eluente).
Depois da cromatografia, 1,18 g de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil butanoato foiobtido em 96,0% de rendimento como um sólido branco. 1H-RMNe 13C-RMN foram consistentes com a estrutura desejada(FIGS. 17 e análise de espectro de massa do produto foiconsistente com a estrutura desejada (FIG.19). Análise deHPLC do produto mostrou 98,9% (AUC) de pureza (FIG. 20).
Análise elemental (FIG. 21) do produto foi tambémconsistente com a estrutura desejada: Calculado paraC22H33NO4: C, 70,37; H, 8,86; N, 3,73, Encontrado: C, 70,29;H, 8,90; N, 3,75.
Exemplo 5: Síntese de (4-[ ( (6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metoxifenil 2,2-dimetilpropanoato)
Preparação de (4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metoxifenil 2,2-dimetilpropanoato):
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. A essa,cloreto ácido foi adicionado (1,5 equivalente; Aldrich) ,seguido com trietilamina (2 equivalentes; Aldrich). Amistura de reação foi agitada por 1 hora, e então aquecidaaté temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura dereação foi diluída com mais diclorometano, lavada comsalmoura, seguida por solução diluída aquosa de HC1 FisherScientific), salmoura, solução saturada aquosa de NaHC03(Aldrich), e salmoura sucessivamente, seca sobre MgS04, econcentrada até secar. O produto bruto obtido foi submetidoa uma cromatografia em coluna de sílica gel (30% acetato deetila em hexano como o eluente).
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. A essa,cloreto ácido foi adicionado (1,5 equivalente), seguido comtrietilamina (2 equivalentes). A mistura de reação foiagitada por 1 hora, e então aquecida até temperaturaambiente por mais uma hora. A mistura de reação foi diluídacom mais diclorometano, lavada com salmoura, seguida porsolução diluída aquosa de HC1, salmoura, solução saturadaaquosa de NaHC03, e salmoura sucessivamente, seca sobreMgS04/ e concentrada até secar. O produto bruto obtido foisubmetido a uma cromatografia em coluna de sílica gel (30%acetato de etila em hexano como o eluente).
Depois da cromatografia, 1,18 g de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metoxifenil 2,2-dimetilpropanoato foi obtido em 92,5% de rendimento como umóleo claro. 1H-RMN e 13C-RMN foram consistentes com aestrutura desejada (FIGS. 22 e 23). Análise de espectro demassa do produto foi consistente com a estrutura desejada(FIG. 24). Análise de HPLC do produto mostrou 99.6% (AUC)de pureza (FIG. 25).
Análise elemental (FIG. 26) do produto foi tambémconsistente com a estrutura desejada: Calculado paraC23H35NO4: C, 70,92; H, 9,06; N, 3,60, Encontrado: C, 70,63;H, 9,22; N, 3,65.
Exemplo 6: Síntese de (4-[((6E)-8-metilnon-6- enoilamino)metil-2-metioxifenil octadecanoato)
Preparação de (4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenil octadecanoato):
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. Cloretoácido (1,5 equivalente; Aldrich), seguido com trietilamina(2 equivalentes; Aldrich) foi adicionado a essa solução. Amistura de reação foi agitada por 1 hora, e então aquecidaaté temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura dereação foi diluída com mais diclorometano, lavada comsalmoura, seguida por solução diluída aquosa de HC1 (FisherScientific), salmoura, solução saturada aquosa de NaHC03(Aldrich), e salmoura sucessivamente, seca sobre MgS04, econcentrada até secar. O produto bruto obtido foi submetidoa uma cromatografia em coluna de sílica gel (30% acetato deetila em hexano como o eluente).
Uma solução de Capsaicina (1 equivalente) em 15 mL dediclorometano foi resfriada por banho de gelo. A essa, foiadicionado o cloreto ácido (1,5 equivalente), seguido comtrietilamina (2 equivalentes). A mistura de reação foiagitada por 1 hora, e então aquecida até temperaturaambiente por mais uma hora. A mistura de reação foi diluídacom mais diclorometano, lavada com salmoura, seguida porsolução diluída aquosa de HC1 salmoura, solução saturadaaquosa de NaHC03, e salmoura sucessivamente, seca sobreMgS04, e concentrada até secar. O produto bruto obtido foisubmetido a uma cromatografia em coluna de sílica gel (30%acetato de etila em hexano como o eluente).
Depois da cromatografia, 1,27 g de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil octadecanoatofoi obtido em 97,0% de rendimento as sólido branco. 1H-RMNe 13C-RMN foram consistentes com a estrutura desejada (FIG.27 e 28).). Análise de espectro de massa do produto foiconsistente com a estrutura desejada (FIG. 29). Análise deHPLC do produto mostrou 100.0% (AUC) de pureza (FIG. 30).Análise elemental (FIG. 31) do produto foi tambémconsistente com a estrutura desejada: Calculado paraC36H6iN04: C, 75,61; H, 10,75; N, 2,45, Encontrado: C,75,60; H, 10,79; N, 2,44.
Exemplo 7: Síntese de um conjugado macromolecular comoCapsaicina MonoPEGuilada
um conjugado de éster hidrolisável de polietilenoglicol de Capsaicina ou capsaicinóides pode ser preparadopela reação do grupo hidroxil aromático com o derivado depolietileno glicol ativado adequado. Tal exemplo é aesterificação de mPEG succinamida com Capsaicina comomostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de Capsaicina (160 mg, 0,5 mmol) epoli(etileno glicol)(n)monometil éter mono(succinimidilsuccinato)éster (Peso molecular médio = 1.900, 1,0 g, 0,5mmol) em 10 mL de diclorometano anidro foi adicionadatrietilamina (100 mg, 1 mmol) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6horas. Análise de TLC da mistura de reação indicou não quea reação não estava completa (condição de TLC: 10% metanolem DCM) . 148 mg de diisopropil etil amina (1,1 mmol) foiadicionado à mistura de reação. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
Análise de TLC da mistura de reação mostrou nenhumprogresso da reação. A mistura de reação foi diluída comDCM, lavada com salmoura, seca sobre MgS04, concentrada atésecar. O produto bruto obtido foi triturado com metil terc-butil éter para remover capsaicina que não reagiu. O sólidobranco coletado da filtração foi dissolvido em uma pequenaquantidade de DCM e carregado em uma coluna de sílica gel.
A coluna foi eluida com 5-10% de metanol em DCM. As fraçõesque continham produto puro (com um único ponto indicado porTLC) foram combinadas e concentradas até secar para gerar395 mg de Capsaicina PEGuilada (40% de rendimento) como umsólido branco. Não havia mais frações que continham oproduto como o principal componente junto com algumasimpurezas. XH-RMN da Capsaicina PEGuilada obtida foiconsistente com a estrutura desejada (veja FIG. 37).
Derivados de polietileno glicol são disponíveis porNektar Transforming Therapeutics, San Carlos, CA em várioscomprimentos de cadeia e dispersões.
Exemplo 8: Síntese de um 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil {4-{((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metoxiphenoxi}formato (Dímero gêmeo deCapsaicina)
A síntese de moléculas de Capsaicina ligadas acarbonato pode ser feita como se segue.Uma solução de Capsaicina (1,0 g, 3,3mmol) emdiclorometano anidro (20 mL) foi resfriada a 0°C por banhode gelo. A esse triclorometil cloroformato (162 mg, 0,82mmol) a 0°C foi adicionado, seguido pela adição em gotas detrietilamina (l,98g, 19,6 mmol). Depois da adição, amistura de reação foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 1hora, então aquecida até a temperatura ambiente por mais 2horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano(DCM), lavada com 5% solução aquosa de K2C03, salmoura,seca sobre MgS04, concentrada até secar. O produto brutoobtido foi purificado via cromatografia em coluna de sílicagel (40% - 80% acetato de etila em hexano como o eluente)para gerar 0,9 g de dímero gêmeo de Capsaicina (86,5% derendimento) como um sólido branco. 1H-RMN e 13C-RMN doobtida dímero gêmeo de Capsaicina foram consistentes com aestrutura desejada (veja FIGS. 32, 33) .
Exemplo 9: Síntese de a (1 S,2S,5R)-5-metil-2-(metiletil)ciclohexil {4- [ ((6E)-8metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil formato (Pró-fármacomútuoCapsaicina/l-Mentol )
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de Capsaicina (0,7 g, 2,3mmol) e (-)-mentil cloroformato (0,5 g, 2,3 mmol) em diclorometanoanidro (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,45g, 4,5mmol) em gotas em temperatura ambiente. Depois da adição,a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por2 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano(DCM), lavada com 5% solução aquosa de K2C03, salmoura,seca sobre MgS04, concentrada até secar. O produto brutoobtido foi purificado através de cromatografia em coluna desílica gel (30% - 50% acetato de etila em hexano como oeluente) para gerar 0,98 g de pró-fármaco mútuo deCapsaicina/l-mentol (87% de rendimento) como um óleoviscoso claro. XH-RMN e 13C- NMR do pró-fármaco mútuo deCapsaicina/l-mentol obtido foram consistentes com aestrutura desejada (veja FIGS. 34, 35). A análise deespectro de massa do produto foi consistente com aestrutura desejada (FIG. 36).
V. Análise
As figuras anexadas mostram vários espectros de 1H- e13C-RMN, espectros de massa, análise de HPLC, e análiseelemental de vários compostos aqui descritos.
Método de HPLC: Coluna Altima C18, 5 micron, 250 x 4,6mm column. Fase móvel A: água contendo 0,1% TFA. Fase móvelB: 0,1% TFA em acetonitrila. Volume de injeção: 2 0 uL.Concentração da amostra: 5 mg em 10 mL de acetonitrila.
Taxa de fluxo: 1 ml/minuto. Coluna de HPLC foi usada emtemperatura ambiente.
Análises de 1H- e 13C-RMN: Espectros de 1H- e 13C-RMNforam obtidos usando um espectrômetro de 500 MHz FT-NMR(Varian Instruments Anova).

Claims (59)

1. Composto caracterizado pelo fato de que tem afórmula: <formula>formula see original document page 48</formula> R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio eum Ci-2oalquil substituído ou não substituído, saturado ouinsaturado, linear ou ramificado e R2 é selecionado dogrupo que consiste em Ci-2oalquil substituído ou nãosubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que RI é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio e um Ci-10alquil substituído ounão substituído, saturado ou insaturado, linear ouramificado.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que RI é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil,butil, t-butil e isobutil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que RI é -(CH2)nCH3 e n é umnúmero inteiro de 1-19.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro de 2-5 .
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro de 6--10.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro de 11-19.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupoque consiste em (3E)-2-metiloct-3-eno, (3Z)-2-metiloct-3-eno e n-octano.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2 é -(CH2)nCH3 e n é umnúmero inteiro de 1-19.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro de 2-5.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro de 6-10.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro de 11-19.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R2 é (3E)-2-metiloct-3-eno.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R2 é (3Z)-2-metiloct-3-eno.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R2 é n-octano.
16. Formulação caracterizada por compreender ocomposto da reivindicação 1, em que a formulação é umlíquido, comprimido, cápsula, gel, creme, emulsão ouemplastro.
17. Composto caracterizado pelo fato de que tem afórmula: <formula>formula see original document page 50</formula> R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio eC2-2oalÇiUÍl substituído ou não substituído, saturado ouinsaturado, linear ou ramificado.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que R é um acil.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que R é um alcóxi.
20. Formulação caracterizada por compreender ocomposto da reivindicação 17, em que a formulação é umlíquido, comprimido, cápsula, gel, creme, emulsão ouemplastro.
21. Composto caracterizado pelo fato de que tem afórmula <formula>formula see original document page 50</formula> OndeR é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio eC2-2oa-lquil substituído ou não substituído, saturado ouinsaturado, linear ou ramificado.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R é um acil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R é um alcóxi.
24. Formulação caracterizada por compreender ocomposto da reivindicação 21, em que a formulação é umliquido, comprimido, cápsula, gel, creme, emulsão ouemplastro.
25. Composto caracterizado pelo fato de que tem afórmula<formula>formula see original document page 51</formula>OndeR é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio eC2-2oalquil substituído ou não substituído, saturado ouinsaturado, linear ou ramificado.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que R é um acil.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que R é um alcóxi.
28. Formulação caracterizada por compreender ocomposto da reivindicação 25, em que a formulação é umlíquido, comprimido, cápsula, gel, creme, emulsão ouemplastro.
29. Pro-fármaco agonista de TRPV1 caracterizado porcompreender:um agonista de TRPV1 modificado por ligação covalentede uma porção de Pro-fármaco, em que a porção de Pro-fármaco restringe a ligação ou ativação do receptor deTRPV1.
30. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o agonistade TRPV1 é um capsaicinóide.
31. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o agonistade TRPV1 é capsaicina.
32. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o agonistade TRPV1 é uma nonivamida.
33. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o agonistade TRPV1 é uma civamida.
34. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o agonistade TRPV1 é olvanil.
35. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a porçãode pro-fármaco é ligada ao agonista de TRPV1 porsubstituição do hidrogênio fenólico do agonista de TRPV1com a porção de pro-fármaco.
36. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a porçãode pro-fármaco é um acil ou um alcóxi.
37. Pro-fármaco agonista de TRPV1, de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a porçãode pro-fármaco é um acil.
38. Formulação caracterizada por compreender o pro-fármaco agonista de TRPV1 da reivindicação 29, em que aformulação é um líquido, comprimido, cápsula, gel, creme,emulsão ou emplastro.
39. Emplastro caracterizado por compreender o compostoda reivindicação 1.
40. Emplastro caracterizado por compreender o compostoda reivindicação 17.
41. Emplastro caracterizado por compreender o compostoda reivindicação 21.
42. Emplastro caracterizado por compreender o compostoda reivindicação 25.
43. Emplastro caracterizado por compreender o pro-fármaco agonista de TRPV1 da reivindicação 29.
44. Pro-fármaco de capsaicina caracterizado porcompreender:capsaicina modificada por ligação covalente de umaporção de Pro-fármaco, em que a porção de Pro-fármacofacilita a liberação sustentada de capsaicina.
45. Pro-fármaco de capsaicina, de acordo com areivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a porçãode Pro-fármaco é ligada à capsaicina por substituição dohidrogênio fenólico da capsaicina com a porção de Pro-fármaco.
46. Pro-fármaco, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que a porção de Pro-fármaco é m-PEG.
47. Pro-fármaco mútuo caracterizado por compreendercapsaicina ligada de forma covalente a pelo menos um outrocomposto em que pelo menos um outro composto é capaz detratar dor.
48. Pro-fármaco mútuo, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que pelo menos um outrocomposto é 1-mentol.
49. Pro-fármaco mútuo, de acordo com a reivindicação-47, caracterizado pelo fato de que pelo menos um outrocomposto é um inibidor da COX.
50. Pro-fármaco mútuo, de acordo com a reivindicação-47, caracterizado pelo fato de que pelo menos um outrocomposto é um analgésico opióide.
51. Formulação caracterizada por compreender o Pro-fármaco mútuo da reivindicação 47, em que a formulação é umlíquido, comprimido, cápsula, gel, creme, emulsão ouemplastro.
52. Composição caracterizada por compreender um dímerogêmeo de um agonista de TRPV1.
53. Composição, de acordo com a reivindicação 52,caracterizada pelo fato de que o agonista de TRPV1 é umcapsaicinóide.
54. Composição, de acordo com a reivindicação 52,caracterizada pelo fato de que o agonista de TRPV1 écapsaicina.
55. Composição, de acordo com a reivindicação 52,caracterizada pelo fato de que o dímero gêmeo é composto dedois diferentes agonistas de TRPV1.
56. Formulação caracterizada por compreender acomposição da reivindicação 52, em que a formulação é umlíquido, comprimido, cápsula, gel, creme, emulsão ouemplastro.
57. Método para o tratamento de dor caracterizado porcompreender a etapa de liberação local, dérmica,transdérmica ou sistêmica do composto da reivindicação 1,do composto da reivindicação 17, do composto dareivindicação 21, do composto da reivindicação 25, do Pro-fármaco da reivindicação 29, do Pro-fármaco dareivindicação 44, do Pro-fármaco mútuo da reivindicação 47ou da composição da reivindicação 52.
58. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a condição médica a sertratada é dor, especialmente dor associada à neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia associada aoHIV, sindrome de dor regional complexa, câncer, danonervoso, quimioterapia para câncer, vulvodínia, trauma,cirurgia, dor musculoesquelética crônica, dor lombarinferior, osteoartrite ou artrite reumatóide.
59. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a condição médica a sertratada é selecionada de psoriase, prurido, coceira,câncer, pólipos de cólon, hipertrofia prostática, rugas,sinusite, rinite, alopecia e hirsutismo.
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