BRPI0610351A2 - uso de compostos de triazina e medicamentos compreendendo os mesmos - Google Patents
uso de compostos de triazina e medicamentos compreendendo os mesmos Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0610351A2 BRPI0610351A2 BRPI0610351-0A BRPI0610351A BRPI0610351A2 BR PI0610351 A2 BRPI0610351 A2 BR PI0610351A2 BR PI0610351 A BRPI0610351 A BR PI0610351A BR PI0610351 A2 BRPI0610351 A2 BR PI0610351A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- original document
- see original
- compound
- document page
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 title description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 142
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 73
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 56
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 32
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 32
- -1 triazine compound Chemical class 0.000 claims description 28
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O bleomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 34
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FPEXSTWNSRTLJZ-UHFFFAOYSA-N aminomethyl hypofluorite Chemical compound NCOF FPEXSTWNSRTLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A presente invenção refere-se a compostos úteis no tratamento de melanoma metastático e de outros tipos de câncer cuja estrutura contém um anel de triazina. Estes compostos podem ser classificados em dois grupos: (1) dois anéis de triazina dissubstituídos ligados covalentemente entre si por um agente de ligação orgânico e (2) um anel de triazina trissubstituído.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE TRIAZINA E COMPOSIÇÕES DOS MESMOS PARA TRATAMEN-TO DE CÂNCERES".
Referência Cruzada a Pedido de Patente Relacionada
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido provisio-nal U.S. N9 60/682.374, depositado em 19 de maio de 2005.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao tratamento de melanoma me-tastático e de outros certos cânceres com novos compostos orgânicos cujaestrutura contém um anel de triazina. Estes compostos podem ser classifi-cados em dois grupos. O primeiro grupo é formado pelos compostos conten-do dois anéis de triazina dissubstituídos ligados covalentemente entre si porum agente de ligação orgânico. O segundo grupo compreende os compostoscom um anel de triazina trissubstituído.
Antecedentes da Invenção
O termo câncer refere-se a mais de cem formas clinicamentedistintas da doença. Quase todos os tecidos do corpo podem dar origem aum câncer e alguns podem até mesmo produzir vários tipos de câncer. Ocâncer é caracterizado por crescimento anormal de células que invadem otecido de origem ou se disseminam para outros sítios. De fato, a seriedadede um determinado tipo de câncer ou o seu grau de malignidade depende dapropensão para invasão e a capacidade de disseminação de células cance-rosas. Ou seja, vários cânceres humanos (por exemplo, carcinomas) diferemconsideravelmente em relação à sua capacidade de se disseminarem de umsítio ou tumor primário e criar metástases em todo o corpo. O fator que real-mente prejudica a sobrevida do paciente com câncer é o processo de metás-tases tumorais. Um tumor primário pode ser removido por um cirurgião, po-rém um câncer que deu origem a metástases atinge freqüentemente umnúmero grande demais de locais que possibilite uma cura cirúrgica. Para queum câncer eficazmente crie metástases, as células cancerosas precisam sedestacar de seu local de origem, invadir um vaso sangüíneo ou linfático, sercarregadas na circulação até um novo sítio e estabelecer um tumor.Os doze tipos principais de câncer são câncer de próstata, ma-ma, pulmão, colorretal, bexiga, linfoma não de Hodgkin, útero, melanoma,rim, leucemia, ovário e pancreático. O melanoma está incluído entre os prin-cipais tipos de câncer e tem se tornado um problema crescente de saúdepública em virtude de sua capacidade de dar origem a metástases na maio-ria dos órgãos do corpo, entre eles, linfonodos, pulmões, fígado, cérebro eossos. O desfecho clínico para pacientes com metástases para sítios distan-tes é significativamente pior do que o observado com metástases regionaisem linfonodos. O tempo mediano de sobrevida de pacientes com metástasespulmonares é de onze meses enquanto que de pacientes com metástaseshepática, cerebral e óssea é de quatro meses. Há quatro tipos utilizados detratamento para metástases distantes de melanoma: cirurgia, radioterapia,quimioterapia e imunoterapia. A cirurgia é mais freqüentemente utilizada pa-ra melhorar a qualidade de vida do paciente como, por exemplo, para remo-ção de uma metástase que está obstruindo o trato gastrointestinal. A radiote-rapia possui um certo nível de eficácia no controle local de metástase, porémé limitada primariamente a metástases cutâneas e/ou em linfonodos. Algunsagentes quimioterápicos foram avaliados para o tratamento de melanomametastático. No entanto, somente dois fármacos citotóxicos são capazes deatingir uma taxa de resposta de 10% ou mais. Estes fármacos são decarba-zina (DTIC) e nitrosouréias. Na maioria dos países, somente a DTIC é apro-vada para o tratamento de melanoma. Subseqüentemente, a ausência deefeitos benéficos prolongados clinicamente significativamente ou cirurgia,radioterapia e quimioterapia para o tratamento de melanoma metastáticolevou ao uso de imunoterapia. Até esta data, a maior parte da atenção foiconcedida para as citocinas interleucina-2 e interferon-a. A interleucina-2obteve melhores resultados em estudos clínicos, porém em média, somente15% dos pacientes com melanoma metastático exibem uma redução ex-pressiva, quanto à carga tumoral, em resposta ao uso de interleucina-2. Re-centemente foi concluído um estudo clínico de fase III para o tratamento demelanoma metastático com interleucina-2 e dicloridrato de histamina, porémeste não atingiu significância estatística em comparação ao uso de interleu-cina-2 isolada e este tratamento aguarda aprovação pelo FDA norte-americano. Por conseguinte, há necessidade de compostos eficazes, prefe-rencialmente com toxicidade reduzida, para o tratamento de melanoma.
Outros tipos de câncer podem ser tratados com mais efetividadedo que o melanoma. Agentes quimioterápicos sofrem contudo de duas res-trições importantes. Inicialmente, os agentes quimioterápicos não são espe-cíficos para células cancerosas e, principalmente, em doses altas eles sãotóxicos para células normais que se dividem com rapidez. Em segundo lu-gar, mais cedo ou mais tarde, as células cancerosas desenvolvem resistên-cia aos agentes quimioterápicos, os quais, desse modo, deixam de benefici-ar o paciente com câncer. Conforme foi descrito acima para melanoma, ou-tras modalidades de tratamento foram investigadas para tratar das limitaçõesimpostas pelo uso de agentes quimioterápicos. No entanto, como observadoacima para o tratamento de melanoma, a cirurgia (por exemplo, a incapaci-dade de remover completamente metástases extensas), radiação (por e-xemplo, a incapacidade de liberar radiação seletivamente para as célulascancerosas) e a imunoterapia (por exemplo, o uso de citocinas tóxicas comeficácia limitada) obtiveram êxito limitado para o tratamento de outros tiposde câncer. Por esse motivo, outras abordagens terapêuticas mais novas es-tão sob investigação (por exemplo, agentes antiangiogênese, terapia genéti-ca), no entanto, estes tratamentos estão, metaforicamente falando, em suaprimeira infância. Por conseguinte, conforme com o melanoma, há ainda ne-cessidade de novos compostos que tenham eficácia (por exemplo, reduzindoo tamanho do tumor ou a disseminação de metástases) e toxicidade reduzi-da para o tratamento de outros tipos de câncer.
Sumário da Invenção
Um dos objetivos da presente invenção é prover fármacos comum novo mecanismo de ação ou alvo bioquímico, por com toxicidade reduzi-da, para o tratamento de pelo menos alguns tipos de câncer, especialmentemelanoma metastático. Junto à escolha criteriosa de um alvo bioquímicoapropriado essencial para a sobrevida da célula cancerosa, e quando utiliza-do em combinação com outros compostos tradicionais, porém razoavelmen-te eficazes, torna-se então possível prover uma nova terapia mais duradoura(isto é, menos susceptível à resistência a fármaco) e menos tóxica para otratamento de câncer. Este novo alvo bioquímico é descrito em uma concre-tização da presente invenção uma vez que foi surpreendentemente desco-berto que compostos com capacidade para se ligarem a imunoglobulinashumanas, como alvo bioquímico, possuem atividade expressiva contra cân-cer. Ademais, essa ligação e, desse modo, a terapia contra câncer com oscompostos da presente invenção é relativamente não tóxica, especialmenteem comparação a fármacos tradicionais rotineiramente utilizados para tera-pia contra câncer.
Características adicionais da invenção se tornarão evidentespara versados na técnica a partir da descrição e reivindicações a seguir egeneralizações ao presente.
Breve descrição dos desenhos
A figura 1 apresenta a eficácia antitumoral do composto 2 oudoxorrubicina (Dox) sobre tumores primários de células B16F10.
A figura 2 apresenta a eficácia antitumoral dos compostos 1,2,8e doxorrubicina (Dox) sobre tumores primários de células B16F10.
A figura 3 apresenta a eficácia antimetastática dos compostos 1,2, 8 e 10 sobre metástases de tumor pulmonar de células B16F10.
A figura 4 apresenta a eficácia antimetastática dos compostos 1,2, doxorrubicina (Dox) e de Dox mais o composto 2 sobre metástases pul-monares de células B16F10.
A figura 5 apresenta a eficácia antimetastática dos compostos 14e doxorrubicina (Dox) sobre metástases pulmonares de células B16F10.
A figura 6 apresenta a eficácia antitumoral dos compostos 1, 2,
3, 8, ciclofosfamida (CY) e de CY mais o composto 2 sobre tumores de ma-ma DA-3.
A figura 7 apresenta a eficácia antitumoral do composto 14 eciclofosfamida (CY) sobre tumores de mama DA-3.
A figura 8 apresenta a eficácia antitumoral da injeção intratumo-ral do composto 2, ciclofosfamida (CY) e de CY mais o composto 2 sobretumores de mama DA-3.
A figura 9 apresenta a eficácia antitumoral da injeção intratumo-ral do composto 2, ciclofosfamida (CY) e de CY mais o composto 2 sobretumores de mama DA-3. São apresentados o peso (figura 9A) e volume (fi-gura 9B) dos tumores no final do estudo.
A figura 10 apresenta a eficácia antitumoral do composto 2, emcomparação a ácido acetilsalisílico, sobre tumores primários de célulasP815.
A figura 11 apresenta a eficácia antitumoral dos compostos 3, 14e 19, em comparação a ácido acetilsalisílico, sobre tumores primários decélulas P815.
A figura 12 apresenta a eficácia antitumoral da administraçãooral do composto 2 e de ácido acetilsalisílico sobre tumores primários decélulas P815.
A Figure 13 apresenta a eficácia antitumoral dos compostos 1 e2, em comparação a ciclofosfamida (CY) sobre tumores de xenoenxerto depróstata humana com células PC-3.
A figura 14 apresenta a eficácia antitumoral do composto 8 e deciclofosfamida (CY) sobre tumores de xenoenxerto de próstata humana comcélulas PC-3.
A figura 15 apresenta a eficácia antitumoral dos compostos 13 e19, em comparação a ciclofosfamida (CY), sobre tumores de xenoenxerto depróstata humana com células PC-3.
Descrição detalhada de certas concretizações da invenção
Os compostos da presente invenção, ou derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, são descritos pelas duas fórmulas seguin-tes, as quais representam compostos diméricos de triazina ou compostoscom dois anéis de triazina e compostos monoméricos de triazina ou compos-tos com um anel de triazina.<formula>formula see original document page 7</formula>
em que A = -(CH2)n-, n = 0,1,2,3 ou
<formula>formula see original document page 7</formula>
Y não é necessariamente igual a Y'
C= -(CH2)n-, n = 0,1,2,3 ou CH3
X = NH, O, S:
R' = hidrogênio ou Ci-4alquila, Ci-4N-metilaminoalquila ou N,N-di-metilaminoalquila;
A não é necessariamente igual a C;]
e em que Ri, R2, R3 e R4 são selecionados independentementedo grupo composto por hidrogênio, C2-e alquila ou alquenila, C2-6 hidroxialqui-la, C2-6 aminoalquila, trifluormetila, pentafluoretila, fenila, naftila, benzila, bi-fenila, fenetila, piperazinila, N-metilpiperazinila, N-etilpiperazinila, morfolinila,piperidinila, metilpiperidinila, etilpiperidinila, indenila, 2,3-dihidroindenila, C4-C7 cicloalquila ou cicloalquenila, indolila, metilindolila, etilindolila e anéis he-terocíclicos aromáticos substituídos de cinco elementos das seguintes fór-mulas:
<formula>formula see original document page 7</formula>
n = 0, 1,2
X é definido conforme acima e Z = NH ou CH2ou anéis de fenila substituídos das seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 8</formula>
X e R' são definidos conforme acima
<formula>formula see original document page 8</formula>
W = hidrogênio, CH3, NH2, COOR' ou OR'
X e R' são definidos conforme acima.
Em uma concretização da presente invenção, são providos dí-meros dissubstituídos de triazina, nos quais cada monômero de triazina éligado ao outro por um agente de ligação orgânico, em que o dito agente deligação contém um grupo fenila 1,3- ou 1,4-substituído. Ou seja,
<formula>formula see original document page 8</formula>
Nesses casos, é possível que A = C = 0 e que o grupo fenila tor-ne-se o agente de ligação que liga os dois monômeros de triazina. Nestescasos, a fórmula geral torna-se:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Esta representa uma concretização preferida da presente inven-ção, quando A = C = 0, porém outra concretização preferida é provida quan-do A = -(CH2)n-, em que n = 1 ou 2, enquanto que C = 0 ou A = 0 enquantoque C = -(CH2)n-, em que n = 1 ou 2, ou A = C = -(CH2)n-, em que n = 1 ou 2.Dessa forma, por exemplo, uma concretização preferida da invenção é A= -(CH2)n- eC = 0,ouA = 0eC = -(CH2)n-. Em uma concretização preferida,a fórmula geral torna-se:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma concretização alternativa da presente invenção, o agen-te de ligação orgânico que liga os dois anéis dissubstituídos de triazina nãocontém um grupo fenila, ou B = 0. Ou seja, os dímeros de triazina são liga-dos por uma cadeia alquila. Dessa forma, por exemplo, outra concretizaçãopreferida da presente invenção é A = C = -(CH2)n- e B = 0. Por conseguinte,o agente de ligação orgânico contém um grupo -CH2CH2- ou etileno e a fór-mula geral torna-se:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Independente do agente de ligação orgânica que ligue os doisanéis de triazina, em uma das concretizações preferidas da presente inven-ção Ri, R2, R3 e R4 são definidos da forma como segue:
Ri = hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila
= aminoetila, aminopropila, aminobutila
= fenila, anilina, hidroxifenila
R2 = fenetila, hidroxifenetila, aminofenetila
= hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila
R3= fenila, anilina, hidroxifenila
R4= fluorfenila, fenila, anilina, hidroxifenila= hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila.
Em uma concretização da presente invenção, Ri, R2, R3 e R4não são iguais (isto é, pelo menos um, dois ou três são diferentes dos ou-tros). Em outra concretização da presente invenção, pelo menos um, dois,três ou todos os quatros radicais, Ri, R2, R3 e R4, são um anel fenila ou umanel fenila substituído.
Fórmula II
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra concretização da presente invenção, o grupo -R-XHpode ser substituído por
Neste caso, a fórmula geral torna-se:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R' é definido conforme acima, porém, se houverem dois substituintesR' no mesmo composto, estes dois substituintes R' poderão ser os mesmos(amino, metóxi, flúor) ou um substituinte R' pode ser um grupo amina ou á-tomo do flúor, enquanto que o segundo é um grupo metóxi. Além disso, m en são definidos conforme acima, porém não é necessário que m seja igual an.
Em ainda uma outra concretização da presente invenção, emcaso de R' ser meta amina e n = 0, então -R-XH poderá ser substituído deforma que a fórmula geral seja:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que m = 1 -2, n = 2-4, X = CHY, O ou S; Y = H ou OH; e Z = zero, O ou S.
Finalmente, em mais uma outra concretização da presente invenção, o grupo -R-XH pode ser substituído por um átomo de hidrogênio.
Nesse caso, a fórmula geral torna-se:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R'en são definidos conforme acima.
Quando m for igual a n e R' for um grupo amina ou metóxiou umátomo de flúor, então o composto torna-se uma bis (alcaril) triazina substituí-da (m = n = 1 ou 2). Essa substituição simétrica não representa, contudo,uma concretização preferida da presente invenção. Uma concretização pre-ferida da presente invenção é provida pela bis (aril) triazina substituída queresulta quando n = 0 e o R' correspondente = meta NH2. A última é menossusceptível à oxidação.
Independente da estrutura definida acima, em uma das concreti-zações preferidas R' é um grupo amina. Mais preferencialmente, o grupoamina está localizado na posição meta. Menos preferencialmente, o grupoamina está localizado na posição orto por causa de sua bioatividade reduzi-da e aumento de susceptibilidade à oxidação.
Os compostos a seguir são particularmente preferidos:Composto n9 Estrutura
<table>table see original document page 12</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 13</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Compostos específicos das fórmulas acima, a síntese e caracte-rização dos mesmos são descritos no pedido de patente internacional NQPCT/CA2004/002003 "Dímeros da Triazina para o Tratamento de DoençasAuto-imunes" (os compostos 5 e 7 são tipos novos do composto geral expostono mesmo) e no pedido de patente internacional Ne PCT/CA2005/001344"Compostos que se ligam à Porção Final (Fc) e seu Uso". Foi também descritonestes dois pedidos que os ditos compostos ligam-se a imunoglobulinas hu-manas, especialmente à extremidade ou porção Fc da IgG. Esse fato foidemonstrado por um ensaio pela técnica ELISA de ligação competitiva deproteína A no qual os compostos da presente invenção competiriam com aIgG humana para ligação com a proteína A bacteriana e pela capacidadedestes compostos, quando ligados covalentemente a uma matriz de fasesólida, de se ligarem e serem extraídos de uma solução com IgG humana ede camundongo. Por conseguinte, o alvo bioquímico comum aparente queresulta na atividade anticancerígena destes compostos é a IgG ou, mais am-plamente, uma proteína semelhante à imunoglobulina. Alguma sustentaçãopara a noção de que o anticorpo IgG poderia representar um alvo bioquímicopara atividade anticancerígena subseqüente é provida na patente U.S. N9 5189 014, no qual foi demonstrado que a administração de proteína A bacte-riana a ratos com metástases pulmonares teve como resultado uma reduçãoexpressiva no número de metástases. A proteína A bacteriana pode se ligarà porção final da maioria dos anticorpos. Por exemplo, a proteína A se ligaráa imunoglobulinas lgG1, lgG2 e lgG4. A proteína A não é citotóxica para cé-lulas cancerosas, porém é tóxica para humanas e, por conseguinte, não po-de ser utilizada in vivo como um fármaco para o tratamento de cânceres hu-manos. Não tinha sido previamente descoberto que compostos de baixo pe-so molecular (< 1.000; a título de comparação, o peso molecular da proteínaA é 42.000), que se ligam a anticorpos e são citotóxicos para células cance-rosas, podem ser administrados in vivo para o tratamento de câncer. De fato,a maioria dos compostos utilizados, ou em desenvolvimento, para o trata-mento de câncer liga-se a uma enzima, receptor ou DNA. A questão é queembora estes alvos bioquímicos possam ser mais ativos ou estarem superexpressados em células cancerosas, em comparação a células normais, e-les não estão restritos a células cancerosas. Conseqüentemente, a maioriados compostos, especialmente agentes quimioterápicos, é tóxica uma vezque interfere com alvos bioquímicos que são importantes para proliferação efuncionamento celular normal. Mais uma vez, esse fato é particularmenteproblemático com populações de células normais com alto índice de prolife-ração.
Apesar de os compostos da presente invenção se ligarem a an-ticorpos e serem citotóxicos para células cancerosas, isto não impossibilita oaparecimento da atividade anticancerígena que resulta quando os anticor-pos, com compostos ligados, liguem-se por sua porção final (Fc) a seus res-pectivos receptores Fc. Os receptores FC são glicoproteínas que podem serencontradas na circulação sistêmica (receptores solúveis) ou que podemestar presentes na superfície de células normais ou de algumas células can-cerosas. Os receptores Fc incluem FeyRI (CD64), FcyRII (CD32), e FcyRIII(CD16), os quais se ligarão a IgG. Dessa forma, por exemplo, Cassard etal.em Immunology Letters 75:1-8 (2000) relataram que receptores Fc, ligados aIgG, estão presentes em células de melanoma metastatico humano e sugeri-ram que estes receptores atuam na migração de células tumorais e/ou naformação de metástases. Realmente, Eshel etal. em Câncer Biology 12:139-147 (2002) afirmaram que a expressão de receptores Fc em células tumoraisé associada a um fenótipo mais tumorigênico que se liga a anticorpos anti-tumorais do hospedeiro. Uma hipótese simples é de que receptores Fc emcélulas tumorais seqüestrariam anticorpos do hospedeiro e deprimiriam aresposta imunológica. Se correta, esta hipótese sugere que os compostosprotegeriam anticorpos antitumorais ao interferirem com a capacidade dosmesmos de se ligarem firmes o suficiente a receptores Fc do tumor. Damesma forma, os compostos protegeriam também anticorpos antitumoraisde ficarem fortemente ligados a receptores Fc não tumorais (solúveis ou emcélula normal). Por outro lado, o efeito anticancerígeno dos compostos dapresente invenção pode ser ainda mais sutil no sentido de que eles não alte-ram significantemente a afinidade de ligação da porção Fc do anticorpo como seu receptor, porém em vez disso alteram ou deprimem a transdução desinal que pode ocorrer e a ativação celular subseqüente, sobre a ligação doanticorpo ao receptor Fc do tumor. Alguma sustentação para a afirmaçãoacima é provida por Gillies et ai em Câncer Research 59:2159-2166 (1999)e a sua observação de que a eficácia de uma proteína de fusão anticorpo-interleucina 2 foi intensificada pela ligação a receptores Fc.
O precedente sugere que pode haver uma correlação entre ex-pressão do receptor Fc sobre a célula tumoral e a capacidade dos compos-tos da presente invenção de exercerem um efeito antitumoral. Conforme foiobservado acima, os receptores Fc estão presentes na superfície de célulasde melanoma metastatico. Se, conforme também foi observado acima, estesreceptores Fc na superfície de células cancerosas atuarem não só sobre oseqüestro de anticorpos do hospedeiro, mas também se forem necessáriaspara a invasão e proliferação de células cancerosas (por exemplo, um fenó-tipo mais tumorigênico), então a citotoxicidade dos compostos da presenteinvenção torna-se mais compreensível. Isto ajuda também a explicar a cito-toxicidade seletiva destes compostos que é voltada para células cancerosase não para células normais. No último caso, os receptores Fc na superfíciecelular servem primariamente para ligar-se a anticorpos e não estão exten-samente envolvidos em proliferação celular. O corolário que se segue é queos compostos da presente invenção não seriam eficazes contra todos ostipos de câncer nem seriam capazes de extinguir todas as células cancero-sas dentro de um tumor. A letalidade dependeria da maturidade de cada cé-lula cancerosa dentro do tumor ou, coletivamente, a evolução do fenótipo(por exemplo, regulação positiva da expressão do receptor Fc) do tumor. Defato, essa expectativa é confirmada nos exemplos providos no presente, pe-los quais o tratamento de um animal com um tumor primário ou metastaticonão consegue eliminar completamente o câncer. Embora o uso dos compos-tos como monoterapia para o tratamento de câncer esteja incluído no esco-po da presente invenção, o uso destes compostos em combinação a agen-tes anticancerígenos já aprovados, porém mais tóxicos (por exemplo, agen-tes quimioterápicos, citocinas, radioterapia, etc.) é uma concretização prefe-rida da presente invenção. Exemplos de agentes quimioterápicos que podemser utilizados com os compostos da presente invenção incluem decarbazina,doxorrubicina, daunorrubicina, ciclofosfamida, bussulfex, bussulfan, vimblas-tina, vincristina, bleomicina, etoposide, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol,5-fluoruracil, metotrexato, gencitabina, cisplatina, carboplatina e clorambucil.
Exemplos de citocinas que podem ser utilizadas com os compostos da pre-sente invenção incluem interleucina-2 e interferon (por exemplo, alfa, beta egama). Dessa forma, por exemplo, uma concretização particularmente prefe-rida da presente invenção, os compostos podem ser utilizados com interleu-cina-2 (com ou sem histamina e/ou dose baixa de ciclofosfamida) ou comdecarbazina (DTIC) para o tratamento de melanoma metastatico. Em outraconcretização da invenção, os compostos podem ser utilizados para modifi-car a disponibilidade de tratamento com agentes quimioterápicos pelo au-mento da eficácia destes agentes em doses mais baixas e menos tóxicas.
Os compostos da presente invenção incluem todos os derivadosfarmaceuticamente aceitáveis, como sais e pró-fármacos dos mesmos, eanálogos, bem como quaisquer isômeros ou enantiômeros geométricos. Asfórmulas do composto ativo podem ser preparadas para que seja providauma composição farmacêutica em uma forma adequada para administraçãoenteral, à mucosa (incluindo sublingual, pulmonar e retal), parenteral (inclu-indo intramuscular, intradérmica, subcutânea e intravenosa) ou tópica (inclu-indo pomadas, cremes ou loções). Especificamente, os compostos da pre-sente invenção podem ser solubilizados em álcool ou solvente poliol (porexemplo, solutol HS 15 (hidroxiesterato de polietilenoglicol 660 da BASF),glicerol, etanol, dextrose a 5%, etc.) ou em qualquer outro solvente biocom-patível como cremofor EL (também da BASF), dimetil sulfóxido (DMSO) oudimetilacetamida. A fórmula pode, quando apropriado, ser convenientementeapresentada em doses unitárias distintas por quaisquer processos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Todos os métodos inclu-em a etapa de combinação do ingrediente farmacêutico ativo com veículoslíquidos ou de este ser finamente dividido em veículos sólidos, ou ambas,conforme ditado pela necessidade. Quando apropriado, as fórmulas descri-tas acima podem ser adaptadas para que o ingrediente farmacêutico ativotenha liberação sustentada. Fórmulas de liberação sustentada bem-conhecidas da técnica incluem o uso de injeção de bólus, infusão contínua,polímeros biocompatíveis ou lipossomas.
A quantidade e esquema de doses, fórmula e vias de adminis-trações podem ser adequadamente escolhidos para ser obtida uma respostafavorável no mamífero (isto é, eficácia), e para se evitar toxicidade ou outrodano indevidamente causado ao mesmo (isto é, segurança). Por conseguin-te "eficaz" refere-se a essas escolhas que envolvem manipulação de rotinade condições para se atingir um efeito desejado: por exemplo, resposta totalou parcial, conforme evidenciada por fatores que incluem redução em cargatumoral e/ou tamanho de tumor, bem como aumento em tempo de sobrevidae/ou qualidade de vida, associados à redução em quantidade e/ou duraçãode tratamento com agentes anticancerígenos tradicionais, porém mais tóxi-cos.
A quantidade de composto administrada depende de fatorescomo, por exemplo, atividade biológica e biodisponibilidade do composto(por exemplo, meia-vida no corpo, estabilidade e metabolismo); proprieda-des químicas do composto (por exemplo, peso molecular, hidrofobicidade esolubilidade); via e esquema de administração e similares. Será também en-tendido que o nível específico de dose a ser atingido por qualquer pacienteem particular pode depender de uma variedade de fatores, entre eles, idade,saúde, história médica, peso, combinação com uma ou mais outros fárma-cos e gravidade da doença.
O termo "tratamento" ou "tratar" refere-se, inter alia, à reduçãoou alívio de um ou mais sintomas de doença autoimune em um mamífero(por exemplo, ser humano), acometido pela doença ou em risco de desen-volver doença. Por um determinado paciente, a melhora de um sintoma, asua piora, regressão ou progressão pode ser determinado objetiva ou subje-tivamente.
Finalmente, será apreciado por versados na técnica que a refe-rência no presente a tratamento estende-se à profilaxia, bem como terapiade um câncer estabelecido. Dessa forma, por exemplo, os compostos dapresente invenção poderiam ser utilizados após remoção cirúrgica do tumorprimário ou quimioterapia agressiva ou até mesmo quando o paciente estiverem remissão. A ausência relativa de toxicidade dos compostos, quandocomparado a terapias tradicionais contra câncer possibilita um uso profiláticomais liberal que seria recomendável para terapias tradicionais. A dose a seradministrada será definida em última instância a critério do oncologista. Demaneira geral, contudo, a dose variará de aproximadamente 1 a aproxima-damente 100 mg/kg por dia. Mais preferencialmente, o intervalo será entre2 a 50 mg/kg por dia. A dose unitária por dia pode ser de 10 mg ou mais,100 mg ou mais, 10 g ou menos, 20 g ou menos ou em qualquer intervaloentre os mesmos.
ExemplosOs exemplos seguintes ilustram a prática desta invenção, porémnão pretendem restringir a mesma.
Exemplo 1: Citotoxicidade in vitro de compostos em ensaios com célulasnormais e cancerosas
Este ensaio foi realizado para determinar o efeito de citotoxici-dade celular dos compostos da presente invenção. As células foram incuba-das na presença ou ausência de compostos em seus respectivos meioscondicionados. Após 24 horas de incubação, 50 uJ de brometo de 3-(4,5-dimetil-2-tiazil)-2,5-difenil-2H-tetrazólio (MTT; 2 mg/ml) foram acrescentadose incubados posteriormente por 4 horas. O sobrenadante foi descartado e100 uJ de dimetilsulfóxido (DMSO) foram acrescentados. Foi efetuada a leitu-ra da absorbância em 570 nm com uma leitora de placa de ELISA SUNRI-SE® da Tecan. O grupo de controle consistiu em células sem composto efaz referência a 100% de células viáveis. O IC5o foi determinado usando oprograma de computador PRISM®.
A Tabela 1 apresenta o efeito (IC5o) dos compostos em linha-gens celulares normais (PBML, Leucócitos mononucleares de sangue perifé-rico; NHDF, Fibroblastos dérmicos normais humanos) e cancerígenas (CAKI-2, célula renal humana; Hep-G2, célula hepática humana; PC-3, célula decarcinoma de próstata humano; B16F10, célula de melanoma murino eP815, célula de mastocitoma murino) em cultura celular de 24 horas. Não foiobservada citotoxicidade na presença de proteína A. Alguns compostos,principalmente compostos diméricos de triazina pareceram afetar predomi-nantemente células cancerosas que podem possuir, sobre suas superfícies,receptores Fc ou domínios semelhantes a imunoglobulinas como as célulasPC-3, DA-3, B16F10 e P815. A utilidade, em termos de previsão, de ensaioscelulares de toxicidade para avaliar o potencial de atividade anticancerígenain vivo de compostos com linhagens de células cancerosas selecionadas ébem-estabelecida na técnica e o uso de células íntegras em vez de isoladosde receptores ou enzimas protéicas proporciona uma determinação maisconfiável da atividade. Consultar, por exemplo,Paull et aí. J. Natl. CâncerInst. 81:1088-1092 (1989); Monks et ai J. Natl. Câncer Inst. 83:757-766(1991); Bandes et al. J. Natl. Câncer Inst. 86:770-775 (1994) e Kamate et al.Intl. J. Câncer 100:571-579 (2002).
Tabela 1. Efeito dos compostos de citotoxicidade em célula normal e cance-rosa em cultura de células de 24 horas.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
A Tabela 2 apresenta o efeito (IC50) dos compostos em linha-gens de células normais e cancerosas em cultura de células de 72 horas.Não foi observada citotoxicidade na presença de proteína A.
Tabela 2. Efeito de citotoxicidade dos compostos sobre célulanormal e cancerosa em cultura de células de 72 horas.
<table>table see original document page 21</column></row><table>Continuação
Composto
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplo 2: Efeitos antitumorais de compostos sobre um tumor de melanomaprimário de células B16F10
No dia 0, foi efetuada injeção por via intradérmica, em fêmeas decamundongos C57BL/6 com 6-8 semanas de vida, contendo 3,75 x104 decélulas B16F10 de melanoma, provenientes de ATCC (origem da cultura decélulas, Dr. I.J. Fidler). No 149 dia, os tumores atingiram 80 mm e os animaisforam randomizados para tratamentos. Os animais receberam, em seguida,injeções i.v. contendo solução salina (controle negativo) ou compostos (50mg/kg), no 14° 16Q e 18Q dias, ou 10 mg/kg de doxorrubicina (Dox, controlepositivo) no 149 dia. Os camundongos foram sacrificados no 29Q dia. O pesocorporal e volume do tumor foram registrados. O volume seriado do tumor foideterminado pela medição bidimensional de diâmetros com plicômeros, utili-zando a fórmula 0,4 (a x b2), em que "a" era o principal diâmetro do tumor e"b" o menor diâmetro perpendicular do tumor.
A figura 1 apresenta o efeito do composto 2 sobre o tumor pri-mário de células B16F10. T/C é calculado como (Volume do tumor trata-do/Volume do tumor de controle) x 100%. O composto 2 induziu uma redu-ção pequena (T/C em torno de 70%) do volume do tumor, comparado aocontrole. Nessa experiência, este efeito foi comparável ao da doxorrubicina.
A figura 2 apresenta o efeito do composto 1, 2 ou 8 sobre o tu-mor primário de células B16F10. O composto 8 induziu uma pequena redu-ção (T/C em torno de 70%) do volume do tumor, comparado ao controle. Ocomposto 1 ou 2 induziu uma redução significativa (T/C entre 40% a 50%).Além disso, o efeito do composto 1 ou 2 foi comparável ao da doxorrubicina.Exemplo 3: Efeitos antimestatáticos de compostos sobre tumores metastáti-cos de células B16F1 Os
No dia 0, foi efetuada injeção intravenosa, em fêmeas de ca-mundongos C57BL/6 com 6-8 semanas de vida, contendo 1-2,5 x 105 decélulas B16F10 de melanoma, provenientes de ATCC (origem da cultura decélulas, Dr. I.J. Fidler). As células B16F10 de melanoma pertencem a umalinhagem celular altamente metastática que formam preferencialmente nódu-los nos pulmões. As células foram cultivadas em DMEM complementadocom soro bovino fetal a 10%. Os animais receberam em seguida injeção i.v.com ou sem compostos (50 mg/kg) no dia -3, -2, -1, 3, 5 e 7 e/ou doxorrubi-cina (10 mg/kg) no dia 0. Quatorze dias após a inoculação, os camundongosforam sacrificados e seus pulmões foram removidos, lavados em PBS e co-locados no meio de fixação de Bouin. Foi efetuada a contagem do númerode nódulos metastáticos (colônias pretas) na superfície dos pulmões.
A figura 3 apresenta a eficácia antimetastática do composto 1, 2,8 ou 10. Todos os compostos induziram uma inibição significativa (p < 0,001)do número de nódulos tumorais nos pulmões. Além disso, em comparação àdoxorrubicina que induziu citotoxicidade significativa conforme observadopela redução (10%) do peso corporal, os camundongos tratados com oscompostos exibiram crescimento normal em comparação aos camundongosde controle. Adicionalmente, em uma experiência separada, a figura 4 de-monstra que a atividade antimetastática foi empreendida na presença e au-sência dos compostos em combinação com doxorrubicina em uma concen-tração mais baixa não tóxica (1 mg/kg) em um modelo de melanoma comcélulas B16F10. O composto 2 induziu uma forte e significativa redução(87%) do número de nódulos tumorais, semelhante a doxorrubicina (90%),quando utilizada isoladamente. Foi observado um efeito anticancerígenomais forte quando o composto 2 foi utilizado em combinação com doxorrubi-cina (95%). Ademais, o composto 14 induziu uma inibição significativa (50%;p < 0,05) do número de nódulos tumorais nos pulmões (Figura 5).
Exemplo 4: Efeitos antitumorais de compostos sobre tumor de mama primá-rio DA-3
O tumor singênico DMBA3 (DA-3, modelo de carcinoma de ma-ma) deriva de uma lesão pré-neoplásica tratada com 7,12-dimetil-benzantraceno em fêmeas de camundongos BALB/c. Células DA-3 foramcultivadas em culturas de monocamada em frascos de plástico em RPMI-1640 contendo aminoácidos não essenciais a 0,1 mM, piruvato de sódio a0,1 jlíM e L-glutamina a 2 mM. Esse meio foi ainda complementado com 2-mercaptoetanol a 50 jiM e soro bovino fetal a 10%. Os tumores DA-3 foramsubmetidos a passagens seriadas in vivo por inoculação intradérmica de 5 x105 células viáveis do tumor para produzir tumores localizados em camun-dongos BALB/c com 6 a 8 semanas. Os animais foram monitorados em sériede palpações manuais para evidências de tumor. Os camundongos recebe-ram tratamento nos dias 11, 18 e 25 com ciclofosfamida (100 mg/kg) e nosdias 11, 12, 13, 15, 18, 20, 22, 25, 27 e 29 com o composto 1, 2, 3 ou 8 (50mg/kg). Os camundongos foram sacrificados no 43e dia. O volume seriadodo tumor foi determinado pela medição bidimensional de diâmetros com pli-cômeros, utilizando a fórmula 0,4 (a x b2), em que "a" era o principal diâme-tro do tumor e "b" o menor diâmetro perpendicular do tumor. De modo geral,os tumores eram palpáveis de 7-10 dias após a inoculação. O Instituto Na-cional do Câncer (EUA) define o produto como eficaz quando T/C é < 40%.
A figura 6 exibe a eficácia antitumoral do composto 1,2, 3 ou 8 eda combinação de ciclofosfamida e o composto 2. Todos os compostos, ex-ceto o composto 8, induziram uma inibição significativa do volume do tumor.O composto 1 induziu uma inibição significativa (p < 0,05) de volume de tu-mor com T/C entre 28% a 74%. O composto 2 induziu uma inibição significa-tiva (p < 0,02) de volume de tumor com T/C entre 22% a 79%. O composto 3induziu uma inibição significativa (p < 0,05) de volume de tumor com T/C en-tre 37% a 64%. Ademais, em comparação a ciclofosfamida que induz inibi-ção significativa (p < 0,03) de volume de tumor com T/C entre 18% a 43%,os camundongos tratados com a combinação de ciclofosfamida e composto2 induziu também uma inibição significativa (p < 0,02) de volume de tumorcom T/C entre 16% a 47%. A figura 7 apresenta a eficácia antitumoral docomposto 14 que induziu uma inibição de 25% a 60% do volume do tumor.
Em outras experiências, camundongos foram tratados com umainjeção intratumoral do composto 2 ou ciclofosfamida (três doses) ou injeçãointratumoral do composto 2 em combinação com a ciclofosfamida. A figura 8apresenta a eficácia antitumoral da injeção intratumoral do composto 2, comou sem ciclofosfamida combinada. A injeção intratumoral do composto 2 in-duziu uma inibição significativa (p < 0,05) de volume de tumor com T/C entre25% a 70%, acompanhada por uma regressão total do tumor no 46Q dia. Aciclofosfamida induziu uma inibição pequena de volume de tumor com T/Centre 55% a 80%. Camundongos tratados com a combinação de ciclofosfa-mida e injeção intratumoral do composto 2 demonstraram uma inibição signi-ficativa (p < 0,001) de volume de tumor com T/C de 10%, acompanhado porquatro regressões totais do tumor no 46Q dia. A figura 9 apresenta o peso(figura 9A) e volume (figura 9B) do tumor no final da experiência (46- dia).
Exemplo 5: Efeitos antitumorais de compostos sobre tumor mastocitomaprimário P815
O tumor singênico P815 é um mastocitoma derivado de célulasDBA/2 (H-2d), obtidas de ATCC (TIB64). As células P815 foram cultivadasem DMEM contendo soro bovino fetal a 10%. No dia 0, foi efetuada injeçãointradérmica contendo 5x105 células P815 viáveis para produzirem tumoreslocalizados em camundongos DBA/2 com 6 a 8 semanas de vida. Os ani-mais foram monitorados em séries de palpações manuais para evidênciasde tumor. Os camundongos receberam em seguida tratamento todos os diascom injeção intraperitoneal contendo veículo (controle negativo), ácido ace-tilsalisílico (controle positivo, 50 mg/kg) ou o composto 2 (50 mg/kg). Os ca-mundongos foram sacrificados no 23Q dia. O volume seriado do tumor foideterminado pela medição bidimensional de diâmetros com plicômeros, utili-zando a fórmula 0,4 (a x b2), em que "a" era o principal diâmetro do tumor e"b" o menor diâmetro perpendicular do tumor. De modo geral, os tumoresforam palpáveis de 3 a 5 dias após a inoculação.
A figura 10 apresenta o efeito do composto 2 sobre células P815do tumor primário. O composto 2 induziu uma redução significativa (T/C en-tre 40% a 50%) do crescimento do tumor. Além disso, o efeito do composto2 foi comparável ao da solução de ácido acetilsalisílico.
A figura 11 apresenta o efeito da injeção intraperitoneal do veí-culo (controle negativo), do ácido acetilsalisílico (controle positivo, 50 mg/kg),composto 3 (50 mg/kg), composto 14 (25 mg/kg) e do composto 19 (50mg/kg) sobre células P815 do tumor primário. Todos os compostos induzi-ram uma redução (T/C entre 60% a 80%) do crescimento do tumor, compa-rável ao da solução de ácido acetilsalisílico.
Em outra experiência, os camundongos foram tratados com ad-ministração oral diária de ácido acetilsalisílico ou composto 2 na dose de 50mg/kg. A figura 12 apresenta os efeitos da administração oral de compostossobre células P815 do tumor primário. Todos os compostos induziram umaredução (T/C entre 30% a 60%) do crescimento do tumor. Ademais, o com-posto 2 foi comparável à solução de ácido acetilsalisílico.Exemplo 6: Efeitos antitumorais de compostos sobre tumor de xenoenxertode células PC-3 de próstata humana
O tumor xenogênico PC-3 de próstata humana foi obtido deATCC (CRL1435). As células PC-3 foram cultivas em RPMI-1640 contendosoro bovino fetal a 10%. No dia 0, 50 \i\ de células PC-3 viáveis (1,5 a 2 x106) foram injetadas por via intradérmica para produzirem tumores localiza-dos em camundongos machos CD1 nu/nu de 6 a 8 semanas de vida. Osanimais foram monitorados em seguida por séries de palpações manuaispara evidências do tumor. Quando os tumores atingiram um volume satisfa-tório, os camundongos foram randomizados e tratados, em seguida, quatro,três e três vezes por semana, na primeira, segunda e terceira semana, res-pectivamente, com injeção intravenosa de veículo (controle negativo), ciclo-fosfamida (controle positivo, 100 mg/kg), composto 1 (50 mg/kg), composto 2(50 mg/kg) ou composto 8 (50 mg/kg). Os camundongos foram sacrificadosentre o 56Q ao 65e dia. O volume seriado do tumor foi determinado pela me-dição bidimensional de diâmetros com plicômeros, utilizando a fórmula 0,4 (ax b2), em que "a" era o principal diâmetro do tumor e "b" o menor diâmetroperpendicular do tumor.
A figura 13 apresenta os efeitos do composto 1, composto 2 eciclofosfamida sobre as células PC-3 do xenoenxerto de próstata humana. Ocomposto 1 induziu uma redução significativa (T/C entre 1% a 52%) do cres-cimento tumoral. O composto 2 induziu uma redução significativa (T/C entre16% a 84%) do crescimento tumoral. A ciclofosfamida induziu uma reduçãosignificativa (T/C entre 1% a 23%) do crescimento tumoral.
A figura 14 apresenta os efeitos do composto 8 e da ciclofosfa-mida sobre as células PC-3 do tumor de xenoenxerto de próstata humana. Ocomposto 8 induziu uma redução significativa (T/C entre 29% a 75%) docrescimento do tumor. A ciclofosfamida induziu uma redução significativa(T/C entre 1 % a 52%) do crescimento do tumor.
A figura 15 apresenta os efeitos do composto 13, composto 19 eda ciclofosfamida sobre células PC-3 do tumor de xenoenxerto de próstatahumana. O composto 13 induziu uma redução significativa (T/C entre 8% a36%) do crescimento do tumor. O composto 19 induziu uma redução signifi-cativa (T/C entre 20% a 68%) do crescimento do tumor. A ciclofosfamidainduziu uma redução significativa (T/C entre 1% a 50%) do crescimento dotumor.
As patentes, os pedidos de patente e outras publicações, citadosno presente, são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência nestepedido de patente.
Todas as modificações e substituições que se enquadrarem nosignificado das reivindicações e nos limites de seus equivalentes legítimosdeverão ser englobadas em toda a sua extensão. Uma reivindicação queutiliza a passagem "compreendendo" possibilita que outros elementos sejamincluídos no escopo da reivindicação; a invenção é descrita também pelasreivindicações que utilizam a frase de passagem "consistindo essencialmen-te em" (ou seja, possibilitando que outros elementos sejam incluídos na a-brangência da reivindicação se eles não afetarem relevantemente a opera-ção da invenção) e a passagem "consistindo" (ou seja, possibilitando somen-te que os elementos listados na reivindicação, com exceção de impurezasou atividades sem conseqüências ordinariamente associadas à invenção),em vez de o termo "compreendendo". Qualquer uma das três passagenspode ser utilizada para reivindicar a invenção.
Deve ser entendido que um elemento descrito nesse relatóriodescritivo não deve ser interpretado como uma limitação à invenção reivindi-cada, a não ser que o mesmo seja explicitamente dito nas reivindicações.Dessa forma, as reivindicações são a base para a determinação do escopode proteção legal concedida em vez de uma limitação a partir do relatóriodescritivo, o qual é lido nas reivindicações. Por outro lado, a técnica anterioré explicitamente excluída da invenção, visto em que concretizações especí-ficas antecipariam a invenção reivindicada ou destruiriam a inovação.
Ademais, nenhuma relação específica entre limitações de umareivindicação é intencional, a não ser que esta relação seja explicitamentedita (por exemplo, o arranjo de componentes em uma reivindicação de pro-duto ou ordem de etapas em uma reivindicação de processo não é uma limi-tação da reivindicação, a não ser que explicitamente declarada como assimo sendo). Todas as combinações e trocas possíveis dos elementos indivi-dualizados, discritos no presente, são consideradas características da inven-ção; da mesma forma, as generalizações da descrição da invenção são con-sideradas partes da invenção.
A partir do precedente, seria evidente para um versado nestatécnica que a invenção pode ser concretizada em outras formas específicassem se distanciar de seu espírito ou características essenciais. As concreti-zações descritas devem ser consideradas somente como ilustrações e nãorestrições, uma vez que a extensão da proteção legal provida para a inven-ção será indicada pelas reivindicações anexadas em vez de por este relató-rio descritivo.
Claims (13)
1. Método de tratamento de um mamífero com câncer, compre-endendo a administração para o dito mamífero de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto dimérico de triazina, descrito pela Fórmula I:Fórmula 1 <formula>formula see original document page 29</formula> em que A = -(CH2)n-, n = 0,1,2,3 ou CIÍ3 <formula>formula see original document page 29</formula> y não é necessariamente igual a y' <formula>formula see original document page 29</formula> C=-(CH2)n-, n = 0,1,2,3 ou CH3X = NH, O, S:R' = hidrogênio ou Ci-4alquila, Ci^N-metilaminoalquila ou N,N-di-metilaminoalquila;A não é necessariamente igual a C;e em que Ri, R2, R3 e R4 são selecionados independentementedo grupo composto por hidrogênio, C2-6 alquila ou alquenila, C2-6 hidroxialqui-la, C2-6 aminoalquila, trifluormetila, pentafluoretila, fenila, naftila, benzila, bi-fenila, fenetila, piperazinila, N-metilpiperazinila, N-etilpiperazinila, morfolinila,piperidinila, metilpiperidinila, etilpiperidinila, indenila, 2,3-dihidroindenila, C4-C7 cicloalquila ou cicloalquenila, indoíla, metilindoíla, etilindoíla e anéis hete-rocíclicos aromáticos substituídos de cinco elementos das seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 30</formula>X é definido conforme acima e Z = NH ou CH2n = 0, 1, 2ou anéis de fenila substituída das seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 30</formula>X e R' são definidos conforme acima<formula>formula see original document page 30</formula>[n não é necessariamente igual aW = hidrogênio, CH3, NH2) COOR' ou OR'<formula>formula see original document page 30</formula>Hal = Halogênio (F, Cl, etc.)<formula>formula see original document page 30</formula>X e R' são definidos conforme acima.
2. Método de tratamento de um mamífero com câncer, compre-endendo a administração para o dito mamífero de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto monomérico de triazina, descrito pela Fór-mula II:Fórmula II<formula>formula see original document page 30</formula>em que R =]<formula>formula see original document page 31</formula>n = 0-2X = NH, O, ou Se R' = NH2) OCH3) F ou Clou em que o grupo -R-XH é substituído por<formula>formula see original document page 31</formula>neste caso, a fórmula geral torna-se:<formula>formula see original document page 31</formula>em que R' é definido conforme acima, porém se dois substituintes R' estive-rem presentes no mesmo composto, os dois substituintes R' podem ser osmesmos (amino, metóxiou flúor) ou um substituinte R' pode ser um grupoamina ou átomo de flúor, enquanto que o segundo é um grupo metoxi, e mnão é necessariamente igual a n;ou se R' for meta amina e n = 0, então -R-XH poderá ser substituído de for-ma que a fórmula geral torne-se:<formula>formula see original document page 31</formula>em que m = 1-2, n = 2-4, X = CHY, O, S; Y = H, OH e Z = zero, O, Sou se -R-XH for substituído por um átomo de hidrogênio, a fórmula geraltorna-se:<formula>formula see original document page 32</formula> em que R'en são definidos conforme acima.
3. Método de tratamento de um mamífero com câncer, compre-endendo a administração para o dito mamífero de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto selecionado do grupo composto por: <table>table see original document page 32</column></row><table>Composto nQ<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>
4. Composição compreendendo pelo menos um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o dito com-posto é combinado a um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o ditoveículo solubiliza o dito composto e é selecionado do grupo composto porálcoois, solvente poliol e soluções aquosas de um mono ou dissacarídeo.
6. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o ditoveículo é dimetilacetamida.
7. Composição de acordo com a reivindicação 4 compreendendoainda um agente quimioterápico.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o ditoagente quimioterápico é selecionado do grupo composto por decarbazina,doxorrubicina, daunorrubicina, ciclofosfamida, vimblastina, vincristina, bleo-micina, etoposídeo, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol, 5-fluoruracil, meto-trexato, gencitabina, cisplatina, carboplatina e clorambucil.
9. Composição de acordo com a reivindicação 4, compreenden-do ainda uma citocina como interleucina-2.
10. Método de tratamento de um paciente com câncer, compre-endendo a administração para o dito paciente de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 3 ou uma composição como definido em qualquer uma dasreivindicações de 4 a 9.
11. Método de tratamento de um paciente com câncer de acordocom a reivindicação 10, em que o dito câncer é caracterizado por célulascancerosas que expressam receptores Fc na superfície celular.
12. Método de tratamento de um paciente com câncer de acordocom a reivindicação 10, em que o dito câncer é melanoma metastático.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, para a produção de um fármaco para tratamento decâncer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68237405P | 2005-05-19 | 2005-05-19 | |
| US60/682,374 | 2005-05-19 | ||
| PCT/CA2006/000832 WO2006122431A1 (en) | 2005-05-19 | 2006-05-19 | Triazine compounds and compositions thereof for the treatment of cancers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0610351A2 true BRPI0610351A2 (pt) | 2010-06-15 |
Family
ID=37430913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0610351-0A BRPI0610351A2 (pt) | 2005-05-19 | 2006-05-19 | uso de compostos de triazina e medicamentos compreendendo os mesmos |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090075867A1 (pt) |
| EP (1) | EP1881835A4 (pt) |
| JP (1) | JP2008540585A (pt) |
| CN (1) | CN101180061A (pt) |
| AU (1) | AU2006246958A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0610351A2 (pt) |
| CA (1) | CA2608463C (pt) |
| MX (1) | MX2007014435A (pt) |
| NZ (1) | NZ563245A (pt) |
| WO (1) | WO2006122431A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200709959B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2441757A1 (en) * | 2006-07-31 | 2012-04-18 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Aurora kinase inhibitors from an encoded small molecule library |
| WO2008016675A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | P38 kinase inhibitors |
| US8258295B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-09-04 | Prometic Biosciences Inc. | Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives |
| WO2009069668A1 (ja) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | National University Corporation Nagoya University | 悪性黒色腫抗原の発現上昇剤及びその用途 |
| IL322309A (en) | 2017-05-24 | 2025-09-01 | Novartis Ag | IL2 antibody grafted proteins and methods of use in cancer treatment |
| CN112316151B (zh) * | 2020-10-30 | 2023-01-13 | 天津大学 | 一种基于共价三嗪环骨架化合物的纳米载体及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189014A (en) | 1979-12-03 | 1993-02-23 | Cowan Jr Fred M | Method of treating cellular Fc receptor mediated hypersensitivity immune disorders |
| US6262053B1 (en) * | 1999-06-23 | 2001-07-17 | Parker Hughes Institute | Melamine derivatives as potent anti-cancer agents |
| US6645964B1 (en) * | 1999-11-29 | 2003-11-11 | Aventis Pharma S.A. | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent |
| CA2408710C (en) * | 2000-05-15 | 2010-01-26 | Celgene Corp. | Compositions and methods for the treatment of colorectal cancer |
| US6716851B2 (en) * | 2000-12-12 | 2004-04-06 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| CO5380035A1 (es) * | 2001-03-23 | 2004-03-31 | Aventis Pharma Sa | Derivados quimicos y su aplicacion como agente antitelomerasa |
| FR2822468B1 (fr) * | 2001-03-23 | 2008-06-20 | Aventis Pharma Sa | Derives chimiques et leur application comme agent anti-telomerase |
| JP3795044B2 (ja) * | 2001-09-14 | 2006-07-12 | メシルジーン、インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
| JP2006503864A (ja) * | 2002-10-01 | 2006-02-02 | ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・フアーマシユーチカル・リサーチ・アンド・デベロツプメント・インコーポレーテツド | タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての４，６−ジアミノ置換−２−［オキシ又はアミノキシ］−［１，３，５］トリアジン |
| US7683061B2 (en) * | 2003-11-24 | 2010-03-23 | Prometic Biosciences Inc. | Triazine dimers for the treatment of autoimmune diseases |
| AU2005279615A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Prometic Biosciences Inc. | 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (Fc) portion of immunoglobulins and their use |
-
2006
- 2006-05-19 BR BRPI0610351-0A patent/BRPI0610351A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-19 WO PCT/CA2006/000832 patent/WO2006122431A1/en not_active Ceased
- 2006-05-19 ZA ZA200709959A patent/ZA200709959B/xx unknown
- 2006-05-19 MX MX2007014435A patent/MX2007014435A/es active IP Right Grant
- 2006-05-19 JP JP2008511525A patent/JP2008540585A/ja active Pending
- 2006-05-19 US US11/919,984 patent/US20090075867A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-19 CA CA2608463A patent/CA2608463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-19 NZ NZ563245A patent/NZ563245A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-19 EP EP06741544A patent/EP1881835A4/en not_active Withdrawn
- 2006-05-19 CN CNA200680017370XA patent/CN101180061A/zh active Pending
- 2006-05-19 AU AU2006246958A patent/AU2006246958A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2608463C (en) | 2015-02-03 |
| US20090075867A1 (en) | 2009-03-19 |
| WO2006122431A1 (en) | 2006-11-23 |
| CN101180061A (zh) | 2008-05-14 |
| JP2008540585A (ja) | 2008-11-20 |
| EP1881835A4 (en) | 2010-04-07 |
| AU2006246958A1 (en) | 2006-11-23 |
| MX2007014435A (es) | 2008-04-16 |
| EP1881835A1 (en) | 2008-01-30 |
| CA2608463A1 (en) | 2006-11-23 |
| ZA200709959B (en) | 2009-04-29 |
| NZ563245A (en) | 2011-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109311868B (zh) | 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物 | |
| AU2002218262B2 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors | |
| US11759444B2 (en) | Methods for cancer and immunotherapy using prodrugs of glutamine analogs | |
| WO2019126739A1 (en) | Pyrvinium pamoate anti-cancer therapies | |
| BR112020019082A2 (pt) | Terapia combinada | |
| TW202241440A (zh) | 預防或治療抗腫瘤劑相關疾病或病症的方法 | |
| JP2019069969A (ja) | 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ２ａ阻害剤 | |
| BR112020019134A2 (pt) | produtos de combinação que compreendem inibidor de bcl-2 e mab anti-cd20, ou inibidor de bcl-2, mab anti-cd20 e bendamustina, ou inibidor de bcl-2 e chop e usos terapêuticos dos mesmos | |
| US20190175560A1 (en) | Mebendazole cancer therapies and methods of use | |
| BR112014022103B1 (pt) | Composições e seus usos | |
| AU2018285819A1 (en) | Compounds for treating TNBC | |
| CN107823211A (zh) | 葡萄糖胺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用 | |
| JP2015535291A (ja) | 腎臓に障害のある対象におけるポマリドミドを用いる癌の治療 | |
| EP3125901B1 (en) | Derivatives of cephalosporin for treating cancer | |
| BRPI0610351A2 (pt) | uso de compostos de triazina e medicamentos compreendendo os mesmos | |
| JP2025102752A (ja) | 結晶性５－（ジメチルアミノ）－ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド二塩酸塩二水和物 | |
| BRPI0620242A2 (pt) | combinação compreendendo a combretastatina e agentes anti-cancerìgenos | |
| CN104968340A (zh) | 治疗肝脏疾病或病状的用途和方法 | |
| BRPI0720963A2 (pt) | Utilização terapêutica para o tratamento das leucemias. | |
| JP2020504140A (ja) | 骨がんまたは血液がんの治療のための治療薬としてのホスファプラチン化合物 | |
| CA3196286C (en) | Crystalline 5-(dimethylamino)-n-(4-(morpholinomethyl)phenyl) naphthalene-1-sulfonamide di-hydrochloride di-hydrate | |
| TW202547463A (zh) | Xiap e3連接酶作為腫瘤治療靶點及其靶向化合物的應用 | |
| HK40096869A (zh) | 结晶5-(二甲基氨基)-n-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物 | |
| HK1117750A (en) | Triazine compounds and compositions thereof for the treatment of cancers | |
| BR112019022459B1 (pt) | Ácido nucleico modificado por oligonucleotídeo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: PROMETIC PHARMA SMT LIMITED (CA) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 13A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2516 DE 26-03-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |