BRPI0620242A2 - combinação compreendendo a combretastatina e agentes anti-cancerìgenos - Google Patents

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Abstract

COMBINAçãO COMPREENDENDO A COMBRETASTATINA E AGENTES ANTI-CANCERìGENOS. A presente invenção refere-se a uma combinação antitumoral, compreendendo um derivado de estilbeno, e um composto anticancerígeno, escolhido dentre os inibidores de VEGF e mais particularmente o VEGF Trap, são também fornecidos processos de utilização desses preparados farmaceuticos para o tratamento de carcinomas sólidos e análogos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÃO COMPREENDENDO A COMBRETASTATINA E AGENTES ANTI- CANCERÍGENOS".
A presente invenção refere-se às combinações terapêuticas, compreendendo um derivado de estilbeno e um agente anticancerígeno, tal como um inibidor de VEGF.
Os inibidores de VEGF que são inibidores do fator de crescimen- to vascular endotelial são, na maioria dos casos, produtos biológicos dentre os receptores solúveis, os anti-sentidos, os aptâmeros de RNA e os anticor- pos.
A invenção se refere ao tratamento de cânceres, mais especial- mente aos tumores sólidos, com associações de derivados de estilbeno e um inibidor de VEGF; a utilização dessa associação para um tratamento me- lhorado contra cânceres e utilizações desses componentes eficazes para o tratamento (terapia), a supressão e a melhoria de tumores e análogos.
Atualmente, uma ampla variedade de agentes quimioterápicos é utilizada para o tratamento e a supressão de tumores, especialmente tumo- res sólidos malignos. Embora esses agentes possam ter um efeito redutor sobre os tumores, freqüentemente é impossível a esses agentes conhecidos acarretar uma cura por causa da aquisição de uma resistência contra o a- gente pelo câncer, da recidiva dos tumores e assim sucessivamente. Por conseguinte, outros agentes antitumorais superiores são necessários.
Quando se sabe que os derivados de estilbeno, tendo um estil- beno em eis como estrutura principal, apresentam fortes atividades inibido- ras da mitose e uma citotoxicidade, a maior parte dos derivados de estilbeno não está ainda disponível como agentes farmacêuticos por causa de sua pouca solubilidade na água.
Recentemente, foi descoberto que certos derivados de estilbeno, tendo uma atividade de inibição da polimerização das tubulinas têm também uma hidro-solubilidade melhorada. Estes compreendem o precursor fosfori- Iado combretastatina-A4 (ver a patente US n° 5 561 122) e os derivados de estilbeno descritos na patente US n° 5 674 906. A utilização em clínica dos derivados de estilbeno é percebido como sendo promissora.
Um objetivo da presente invenção é de desenvolver uma combi- nação de agentes antitumorais que seja de uma eficácia superior, especifi- camente, desenvolver um preparado farmacêutico capaz de melhorar a efi- cácia de um derivado de estilbeno e, em particular, desenvolver e fornecer agentes antitumorais que apresentam uma segurança de emprego e uma eficácia superiores no tratamento de tumores malignos.
Foi descoberto que um derivado de estilbeno, administrado con- juntamente com um outro agente anticancerígeno, tal como um inibidor de VEGF, apresenta efeitos terapêuticos melhorados para inibir o desenvolvi- mento de tumores.
A descrição e o preparo do inibidor do VEGF utilizado, de prefe- rência, na invenção, que é uma proteína quimera VEGF-Trap são feitos no pedido de patente WO 00/75319. Há várias formas de realização da proteína quimera.
A forma de realização correspondente ao VEGF-Trap é aquela descrita na figura 24 (seqüência). O VEGF-Trap utilizado na invenção é uma proteína de fusão, compreendendo a seqüência sinal do VEGFR1 fundida no domínio Ig D2 do receptor VEGFR1, ela própria fundida no domínio Ig D3 do receptor VEGFR2 fundido, por sua vez, no domínio Fc de IgGI, ainda de- nominada VEGFR1 R2-FcAc1 ou o Flt1D2. Flk1D3. FcAcI.
Foi então descoberto que esse novo agente anticancerígeno em combinação com um derivado de estilbeno é especificamente eficaz no tra- tamento de tumores sólidos. Dentre os derivados de estilbeno eficazes, há a combretastatina A-4 e um derivado do composto, o (Z)-1-(3- amino -4- metó- xi fenil) -2- (3,4,5- trimetóxi fenil) eteno, que será denominado produto de fórmula II. Esses dois compostos apresentam fortes atividades inibidoras da mitose, uma citotoxicidade e inibem a polimerização das tubulinas.
A combretastatina A-4 tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 4</formula>
O produto de formula (II) tem a seguinte formula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Essas combretastatines mal sao soluveis na agua e elas podem ser utilizadas sob a forma de um sal, por exemplo, cloridrato, acetato, fosfa- to, metano sulfonato e o sal dé ácido aminado.
A fabricação dos derivados de estilbeno que podem estar sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, de hidratos e de solvatos, e a fabricação de composição farmacêutica oral e / ou parenteral contendo o composto acima, seu(s) veículo(s) e / ou diluente(s) farmaceuticamente acei- táveis), são descritos nas patentes US 5 525 632, n- 5 731 353 e n9 5 674 906 para o produto de fórmula (II) e o precursor. Essas patentes, que são incorporadas nesse documento em referência, revelam que os derivados de estilbeno, aí compreendido o produto de combretastatina de fórmula (II), quando são utilizados sozinhos, têm efeitos cancerostáticos in vivo.
Recentemente foi descoberto que a combinação do sal de serina da combretastatina de fórmula (II) com o VEGF Trap reduz, de maneira sig- nificativa, o desenvolvimento do volume dos tumores em relação ao que é predito a partir da administração em mamíferos portadores de tumores de cada composto sozinho.
Por conseguinte, a presente invenção é promissora, pois ela for- nece um novo agente antitumoral, por exemplo, um medicamento quimiote- rapêutico contra o câncer (agente da quimioterapia do câncer), compreen- dendo simultaneamente ou de modo separado dos tipos de princípios ativos, a saber um derivado de estilbeno e o VEGF Trap.
A presente invenção engloba também uma terapia de combina- ção na qual o derivado de estilbeno e o VEGF Trap são preparados como dois preparados farmacêuticos distintos e administrados em um paciente que dele tem necessidade, simultaneamente, semi-simultaneamente, sepa- radamente ou espaçados no tempo.
O tumor contra o qual os agentes antitumorais da presente in- venção são administrados, engloba todas as espécies de tumores que apa- recem em animal, especificamente em um ser humano. De preferência, os agentes antitumorais da presente invenção podem ser utilizados para inibir a proliferação das células tumorais em um ser humano. Os agentes antitumo- rais da presente invenção são preparados farmacêuticos nos quais pelo me- nos dois compostos são utilizados para curar (tratar) ou suprimir tumores.
Não existe nenhuma limitação particular à forma de administra- ção dos agentes antitumorais. Os agentes anticancerígenos são administra- dos em rotina por via intravenosa, parenteral e oral. A presente invenção engloba também um agente antitumoral, compreendendo a combinação de dois compostos que tem formas distintas de administração.
O derivado de estilbeno utiliza na presente invenção tem um es- tilbeno em eis, como estrutura principal e apresenta uma atividade in vivo de inibição da polimerização das tubulinas e / ou uma atividade antitumoral. Os derivados de estilbeno da presente invenção compreendem também precur- sores que podem ser convertidos in vivo em um derivado de estilbeno. To- das as formas de derivados farmaceuticamente admissíveis apropriados, tais como sais, ésteres, amidos, solvatos (produtos de solvatação) e hidratos destes, podem ser utilizadas como derivados de estilbeno na presente in- venção, contanto que os derivados apresentem uma atividade antitumoral, quando são utilizados in vivo.
Os precursores do produto de fórmula (II) são, de preferência, sais de ácidos aminados.
Os ácidos aminados podem ser enumerados por ácidos amina- dos a, ácidos aminados β e ácidos aminados γ. Os exemplos de ácidos ami- nados preferidos compreendem a glicina, a alanina, a leucina, a serina, a lisina, o ácido glutâmico, o ácido aspártico, a treonina, a valina, a isoleucina, a ornitina, a glutamina, a asparagina, a tirosina, a fenilalanina, a cisteína, a metionina, a arginina, -alanina, o triptofano, a prolina, a histidina, etc. Em particular, a treonina e a serina são preferidas em vista dos efeitos farma- cêuticos e da segurança de emprego. Embora todos esses ácidos aminados possam estar sob a forma L, D ou DL, a forma L é preferida.
Conforme foi descrito acima, o derivado de estilbeno da presen- te invenção é um composto que tem uma estrutura de estilbeno em eis em sua estrutura e apresenta uma atividade de inibição da polimerização das tubulinas e / ou uma atividade antitumoral. Esses derivados de estilbeno são ilustrados pela combretastatina A-4 e o produto de fórmula (II) descritos nas publicações da técnica anterior, tais como as patentes US n° 4 996 237 n° 5 561 122 e n° 5 430 062. Os derivados de estilbeno da técnica anterior, des- critos nessas publicações de patentes, e a combretastatina de fórmula (II), descrita nas patentes US n° 5 525 632 e n° 5 731 353, podem ser utilizados para os derivados de estilbeno da presente invenção, à medida que respon- dem à definição dos derivados de estilbeno na presente invenção.
Os derivados de estilbeno mencionados podem ser fabricados pela técnica de rotina, compreendendo o processo descrito nas publicações conhecidas mencionadas.
Dentre os derivados de estilbeno da presente invenção, há sais, ésteres e outros derivados de estilbeno, e derivados que podem ser conver- tidos in vivo em derivados de estilbeno, à medida que os derivados de estil- beno manifestam as atividades objetivas mencionadas em um corpo de ani- mal.
Dentre os compostos representados pela fórmula geral (II) aci- ma, há os compostos representados pela seguinte fórmula (lia): sob a forma de um sal, por exemplo, cloridrato, acetato, metano sulfonato e análogos.
Como resultado, para os objetivos da presente invenção, as combinações não são exclusivamente limitadas àquelas que são obtidas por uma associação física dos constituintes, mas elas englobam também aque- les que permitem uma administração separada, que pode ser simultânea ou espaçada em um período de tempo.
Um dos modos de realização preferidos na presente invenção é a utilização de um composto Ila em quantidade eficaz para inibir o cresci- mento tumoral em combinação com o VEGF Trap.
Os agentes antitumorais da presente invenção podem ser admi- nistrados por via parenteral, conforme foi discutido acima. Nesse caso, o agente antitumoral pode ser administrado por via intravenosa em bolus ou preparado em um cadinho de perfusão intravenosa, com vetores farmaceuti- camente aceitáveis por diferentes processos conhecidos do técnico. De pre- ferência, o agente farmacêutico é fabricado por uma técnica de rotina, por exemplo, sob uma forma galênica unitária e sob a forma de um preparado liofilizado e é de novo preparado na água ou em uma outra perfusão líquida apropriada em administração.
A relação dos dois componentes para o preparo farmacêutico para o agente antitumoral da presente invenção pode variar em uma ampla faixa, segundo um certo número de fatores, tais como a quantidade deseja- da de administração e do vetor farmaceuticamente aceitável em utilização. No que se refere às quantidades ou à combinação na administração do deri- vado de estilbeno no preparado farmacêutico como agente antitumoral da presente invenção, prefere-se utilizar o derivado de estilbeno em quantidade aproximadamente 0,01 a 100 e, em particular, aproximadamente 0,1 a 10 partes em peso para uma parte em peso de VEGF Trap presente no prepa- rado farmacêutico. Assim, quando o preparado farmacêutico na presente invenção contendo dois princípios ativos deve ser administrado no paciente, ele é administrado em uma quantidade que dará uma faixa de administração definida acima.
Se o preparado farmacêutico tiver de ser administrado por eta- pas, a faixa de administração definida acima pode ser estabelecida como a relação média para os preparados farmacêuticos separados.
A presente invenção é, então, explicada mais em detalhes com referência a modos de realização preferidos desta. É preciso notar que estes são dados apenas a título de exemplo e eles não são destinados a limitar a invenção.
A eficácia de uma combinação pode ser demonstrada pela de- terminação de sua sinergia terapêutica. Uma combinação manifesta uma sinergia terapêutica, caso ela seja terapeuticamente superior ao melhor a- gente utilizado sozinho em sua dose ótima (T.H. Corbett et al., Câncer Tre- atment Reports, 66, 1187 (1982)).
A eficácia de uma combinação pode ser também demonstrada por uma comparação da dose máxima tolerada de cada um dos constituintes separados no estudo em questão. Essa eficácia pode ser quantificada, por exemplo, pelo log10 das células mortas, o qual é determinado pela seguinte fórmula:
Log10 das células mortas = T-C (dias) / 3,32 χ Td na qual T-C representa o prazo de crescimento tumoral que é o tempo em dias para que os tumores do grupo tratado (T) atinja um valor predetermina- do (1 g, por exemplo) e para que os tumores do grupo controle (C) atinjam o mesmo valor e Td representa o tempo em dias necessário para que o volume dos tumores do grupo controle duplo. Durante a fase exponencial do cresci- mento tumoral (T.H. Corbett et al., Câncer, 40, 2660.2680 (1977); F.M. S- chabel et al., Câncer Drug Development, Parte B, Methods in Câncer Rese- arch, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Um produto é consi- derado ativo, caso o Logi0 das células mortas é superior ou igual a 0,7. Um produto é considerado muito ativo, caso o Logio das células mortas é supe- rior a 2,8.
A combinação, utilizada em sua própria dose máxima tolerada, na qual cada um dos constituintes estará presente em uma dose geralmente que não excede sua dose máxima tolerada, manifestará uma sinergia tera- pêutica, quando o Log-ιο das células mortas é superior a pelo menos 1 Logi0, quando é comparado ao valor do Logi0 das células mortas do melhor consti- tuinte, quando administrado sozinho.
A inibição do crescimento tumoral resulta de uma resposta a uma terapia, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de combretastatina e de uma quantidade eficaz de um segundo composto anti- cancerígeno, tal como, descrito abaixo, em um ser humano que sofre de câncer. Em um caso aceitável, essa administração suprime o crescimento tumoral e, dessa forma, diminui o tamanho mensurável dos tumores. Em um caso ótimo, o tumor sofre uma regressão completa.
Conforme foi descrito acima, não existe nenhuma limitação par- ticular ao processo de administração dos agentes antitumorais da presente invenção no mamífero tratado. Eles podem ser administrados por via oral ou parenteral, como por via intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Para uma eficácia rápida, a administração parenteral de combretastatina, tal como por administração intravenosa, em bolus ou por perfusão é preferido. No processo de administração do preparado farmacêutico, segundo a presente invenção, a combretastatina pode ser administrada simultaneamente com um outro agente anticancerígeno ou os dois podem ser administrados se- qüencialmente em uma ordem facultativa. O processo e a seqüência ótimos para a administração de combretastatina e do segundo agente cancerígeno podem ser escolhidos de maneira apropriada por um técnico com o auxílio da técnica de rotina e das informações contidas no presente relatório.
Uma quantidade eficaz, combinando a combretastatina com o VEGF Trap e inibindo o crescimento tumoral, correspondente a uma unidade curativa que pode ser administrada no ser humano que sofre de um tumor sensível aos constituintes dessa combinação. A unidade curativa desejável de maneira prática varia segundo as formas galênicas individuais da com- bretastatina utilizada, as formas galênicas individuais do agente anticancerí- geno auxiliar utilizado, as células tumorais individuais sendo tratadas e os hospedeiros individuais sendo tratados. As doses curativas ótimas para de- terminadas condições pré-estabelecidas podem ser escolhidas de maneira apropriada por um técnico com o auxílio de unidades curativas de testes e as informações contidas no presente relatório.
O agente antitumoral da presente invenção é um preparado far- macêutico, compreendendo pelo menos da combretastatina e o VEGF Trap, tais como descritos acima, de tal maneira que os dois princípios ativos pos- sam ficar contidos sob a forma de uma mistura em um preparado farmacêu- tico. Todavia, os dois princípios ativos na presente invenção podem ser tam- bém contidos separadamente em preparados farmacêuticos distintos a utili- zar seqüencialmente e em combinação. Deve ser observado que esse pre- parado farmacêutico, contendo outros agentes (terceiro e quarto componen- tes médicos e assim sucessivamente), tais como outros agentes antitumo- rais, pode ser naturalmente compreendido pela presente invenção, à medida que os componentes eficazes utilizados na presente invenção ficam contidos no preparado farmacêutico. Além disso, é possível que os vetores, diluentes e outras substâncias, farmaceuticamente aceitáveis para qualquer um dos preparados farmacêuticos na presente invenção (um único preparado farma- cêutico contendo os dois componentes na presente invenção e preparados farmacêuticos separados contendo, cada um, separadamente um dos dois componentes para uma utilização em combinação) sejam contidos no agen- te antitumoral da presente invenção.
A presente invenção é, então, explicada mais em detalhes com referência a modos de realizações preferidos desta. É preciso observar que estes são dados apenas a título de exemplos e não são destinados a limitar a invenção.
Os preparados farmacêuticos para perfusão foram preparados de acordo com a seguinte composição, utilizando os compostos, combretas- tatinas de fórmula (IIa) e A4, representados, respectivamente, pelas fórmulas químicas que se seguem:
<formula>formula see original document page 11</formula>
<table>table see original document page 11</column></row><table>
A eficácia das combinações sobre tumores sólidos pode ser de- terminada experimentalmente da seguinte maneira:
Os animais submetidos à experiência, ratos fêmea C3H/HeN que são enxertados bilateralmente por via subcutânea com 30 a 60 mg de um fragmento de tumor adenocarcinoma mamário murin MA13/C no dia 0. No caso de um tratamento de um tumor precoce, os animais implantados são distribuídos aleatoriamente em diferentes grupos destinados a receber, ou não (controles), o ou os tratamentos. No caso em que se trata de um tra- tamento de tumores avançados, os animais portadores de tumores que atin- giram um tamanho tumoral previamente definido e superior a 20 mg, são distribuídos nos diferentes grupos de tratamentos e controles, de maneira que a faixa de tamanho tumoral seja comparável de um grupo ao outro. Os animais que não portam tumores podem ser também submetidos aos mes- mos tratamentos que os animais que portam tumores, a fim de ser capaz de dissociar o efeito tóxico do efeito específico sobre o tumor. Geralmente, a quimioterapia começa de 3 a 22 dias após um enxerto, segundo o tipo de tumor e o tamanho tumoral desejado. Os animais são observados e pesados todos os dias. Uma dose induzindo uma perda de 20 % ou mais ao nadir (média do grupo) ou uma mortalidade de 10 % ou mais é considerada como tóxica. A avaliação da atividade tumoral é realizada com a dose mais forte não tóxica.
Os tumores são medidos 2 ou 3 vezes por semana até que o tumor atinja aproximadamente 2 g ou até que o animal morra, caso isto so- brevenha antes que o tumor atinja 2 g. Os animais são autopsiados, quando são sacrificados.
A atividade antitumoral é determinada de acordo com diferentes parâmetros registrados, tais como a dose (mg/kg), o modo de administração, o tempo de administração, a toxicidade e o Log das células mortas que é função do prazo de crescimento tumoral, assim como o tempo de dobro do tumor. Tabela:
<formula>formula see original document page 13</formula> Tabela:
<table>table see original document page 14</column></row><table>
S de doublement tumoral = 2,4 jours. = S de duplicacao tumoral = 2,4 dias. Tumorale mediane par groupe au debut du traitement 535-583 mg = tumoral mediana por grupo no inicio do tratamento: 535- 583 mg. Viations1: DMT = dose maximale toleree, DMA = dose maximale administree = abreviaturas: DMT = dose maxima tolerada, DMA = dose maxima administrada.

Claims (3)

1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto anticancerígeno esco- lhido dentre o VEGF Trap em combinação com uma quantidade eficaz de combretastatina para o tratamento de tumores sólidos.
2. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto anticancerígeno esco- lhido dentre o VEGF Trap em combinação com uma quantidade eficaz de combretastatina para o tratamento de tumores sólidos na qual essa combre- tastatina responde à seguinte fórmula:
3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que na qual essa combretastatina está sob a for- ma de um sal de cloridrato.
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