BRPI0610352A2 - sistema de administração de fármaco oral e métodos de utilização do mesmo - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a dispositivos e métodos para a aplicação de fármacos na cavidade oral com a finalidade de tratar a mucosite, a estomatite e outros distúrbios da cavidade oral.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA DEADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO ORAL E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃODO MESMO".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se à área de tratamento e prevençãode doenças.
A mucosite oral é caracterizada pelos danos da mucosa oral queresulta em eritema, ulcerações e dores na cavidade oral. Freqüentemente, amucosite ocorre como uma complicação da terapia antineoplásica tal comouma quimioterapia de câncer ou radioterapia. As dolorosas lesões ulcerosasda mucosite podem causar restrições de ingestão oral alimentos e líquidosaos pacientes; em decorrência das quais os mesmos apresentam perda depeso e sofrem de desidratação. As mucosites graves podem necessitar dereajuste ou completa interrupção da terapia antineoplásica.
Além de causar dores, as lesões da mucosite também são focosde infecções secundárias, atuando como portais de entrada para microorga-nismos oral endógenos; isso é uma preocupação particularmente séria empacientes que estão imunologicamente comprometidos. Conseqüentemente,a mucosite é um significante fator de risco para infecções locais crônicasdebilitantes. (por exemplo: infecções por fungos bem como infecções sistê-micas com risco de vida (septicemia). Os pacientes com mucosite e neutro-penia tem um risco relativo de septicemia que é, pelo menos, quatro vezesmaior do que aquele de indivíduos sem mucosite. A mucosite é adicional-mente descrita nas patentes U.S. números 6.841.578 e 6.663.850 e no pedi-do de patente U.S. n9 10/434.752, cada uma das quais é incorporada ao pre-sente documento por referência.
Um outro distúrbio oral comum e doloroso é a estomatite aftosa.Aproximadamente 10% da população sofre ocasionalmente desta sensibili-dade bucal. A etiologia da estomatite aftosa não está bem-entendida, apesarda tendência das úlceras deste distúrbio serem associadas ao estresse eferimentos menores na parte interna da boca.
A terapia padrão para esses distúrbios é predominantementepaliativa. No caso da mucosite, podem ser topicamente administrados anal-gésicos tais como a lidocaína e para administração sistêmica podem ser uti-lizados narcóticos e antibióticos. Para a estomatite aftosa, a aplicação tópicade esteróides pode trazer alívio para alguns pacientes. No entanto, atual-mente não há quaisquer tratamentos satisfatórios disponíveis para qualquerdas doenças. Portanto, há uma necessidade de meios eficazes para tratar eprevenir a mucosite, a estomatite aftosa e doenças e distúrbios similares dacavidade oral.
Sumário da Invenção
Em um aspecto a invenção apresenta um dispositivo de aplica-ção de medicação líquida que compreende um frasco para conter a medica-ção líquida e um conjunto de bomba fixado de modo destacável ao frasco,sendo que tal conjunto de bomba compreende um tubo de imersão com umaabertura posicionada dentro do frasco, um braço móvel de vaporização comum bocal e meios de mensurar e expelir a medicação a partir do frasco atra-vés da abertura no tubo de imersão pelo bocal do braço de vaporização.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o frasco com-preende uma cavidade interna em sua base na qual a medicação pode ficaracumulada, com a abertura do tubo de imersão posicionada dentro da cavi-dade. Em uma modalidade, a cavidade está no formato de tronco de cone.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o dispositivopossui um baixo centro de gravidade, o próprio dispositivo volta para a posi-ção vertical quando posicionado dentro de 15 graus de uma posição verticale deixado sobre uma superfície horizontal.
Em modalidades particulares do aspecto acima, a abertura dotubo de imersão é chanfrada para permitir que o tubo de imersão entre dire-tamente em contato com o frasco sem criar uma vedação no processo. Emuma modalidade, o entalhe é em formato de V.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o dispositivo éusado para tratar um distúrbio da cavidade oral. Os distúrbios orais que po-dem ser tratados pela invenção compreendem a mucosite (por exemplo: amucosite leve ou grave), a estomatite, a estomatite aftosa, a candidíase, agengivite, a doença periodontal, a pericoronite, a periodontite, a xerostomia(boca seca), os abscessos, a herpes simples, a halitose, as lesões viraisdentro da cavidade oral (por exemplo: herpes zoster), as infecções por fun-gos dentro da cavidade oral (por exemplo: candidíase associada com trata-mento esteróide), os ferimentos traumáticos à cavidade oral e seqüelas decirurgia dental, inclusive extrações de dentes. Por exemplo, o dispositivo po-de ser utilizado para tratar a garganta (por exemplo: o fundo da garganta), aparte interna das bochechas, o sulco bucal, a língua, a região sublingual, asgengivas, o palato mole, o palato duro, o esôfago ou qualquer outra regiãoda cavidade oral. O dispositivo pode ser utilizado para medicação direta emqualquer região desejada ou regiões da cavidade oral. Em uma modalidade,o distúrbio oral é induzido por terapia antineoplásica (por exemplo, quimiote-rapia, por exemplo: tratamento de cisplatina ou radioterapia, por exemplo:usando radiação de cobalto ou radiação de acelerador linear).
Em modalidades particulares do aspecto acima, o dispositivo éutilizado para inativar os receptores de paladar de um paciente pela vapori-zação de uma ou mais regiões da cavidade oral que ficam isentos de recep-tores de paladar. Por exemplo, qualquer medicação com um sabor desagra-dável, por exemplo: uma medicação antifúngica pode ser administrada, porexemplo, no fundo da garganta, utilizando o dispositivo da invenção.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o dispositivocontém medicação líquida, por exemplo: medicação de qualquer prescriçãoou medicação isenta de prescrição médica. Em uma modalidade, o dispositi-vo é abastecido até a capacidade máxima; em uma outra modalidade o dis-positivo é parcialmente abastecido. Já em uma outra modalidade, a medica-ção compreende um veículo farmaceuticamente aceitável. E ainda em umaoutra modalidade, a medicação compreende um polipeptídio purificado talcomo o peptídeo trifoliado. Em uma modalidade, o peptídeo trifoliado é umfator intestinal trifoliado (ITF), ou um análogo ou um fragmento biologicamen-te ativo de ITF, em forma dimérica. Em uma modalidade, é utilizado ITF hu-mano. Em outra modalidade, o peptídeo trifoliado é um polipeptídio espas-molítico (SP) ou pS2 ou um análogo ou um fragmento biologicamente ativode polipeptídio espasmolítico ou pS2. Já em uma outra modalidade, o peptí-deo trifoliado é hlTF15.73, hlTF25-62, hlTF22-62, hlTF2i-62, hlTF25-7o, hlTF22.7o,hlTF25.72, hlTF22.72, hlTF21.72, hlTF25-73, hlTF22.73, hlTF21.73 ou EA-hlTFi5-73; asdescrições desses fragmentos podem ser encontradas no Pedido de registrode patente U.S. Ne 10/698.572, o qual está incorporado por referência.
Em modalidades particulares do aspecto acima, os meios paraexpelir a medicação compreendem um ativador de vaporização.
Em modalidades particulares do aspecto acima, os meios paraexpelir a medicação compreendem um componente eletrônico. Por exemplo, oconjunto de bomba pode ser ativado por meios eletrônicos ao invés de meiosmanuais ou por uma combinação de ambos os meios: eletrônicos e manuais.
Em modalidades particulares do aspecto acima, um dispositi-vo que contém uma medicação líquida administra uma dosagem eficaz damedicação através do bocal do braço de vaporização mediante a utiliza-ção do conjunto de bomba. O dispositivo pode ser usado para administrarqualquer volume de dose eficaz, por exemplo: 10 uJ, 50 100 \xl, 200 uJ,500 jil, 1 ml, 2 ml, 5 ml, ou 10 ml. O dispositivo também pode operar comoum sistema de distribuição de dose de unidade, de dose de unidade múl-tipla ou de multidose.
Em modalidades particulares do aspecto acima, uma vez prepa-rado o conjunto de bomba, o mesmo permanece preparado.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o braço móvelde vaporização é menor que 5 centímetros (cm). Em outras modalidades, obraço móvel de vaporização é de 5 cm ou mais longo.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o frasco é com-patível com mais de um conjunto de bomba. Em uma modalidade, o volumeda medicação expelido em cada ativação pode ser modificado ao destacarum conjunto de bomba e conectar um outro conjunto de bomba; cada con-junto de bomba adapta-se à descrição geral dada acima, porém pode diferirno volume da câmara de mensuração dentro da bomba.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o dispositivorequer menos de 100 newtons de energia para operar. Em outras modalida-des, o dispositivo requer menos de 10 newtons de energia para operar. Jáem outras modalidades, o dispositivo requer menos de 1 newton de energiapara operar.
Em modalidades particulares do aspecto acima, um dispositivoque contém medicação líquida, mediante ativação, produz uma vaporizaçãode medicação na qual não mais de 1 % das gotículas de medicação na vapori-zação são menores do que 10 mícrons em diâmetro aerodinâmico. Em outrasmodalidades, o dispositivo contém medicação que consiste de uma solução,uma suspensão ou uma emulsão. Já em outras modalidades, a medicaçãocompreende um agente mucoadesivo. Por "mucoadesivo" quer se dizer umacomposição, inclusive polímeros, oligômeros ou misturas, que podem aderir amembranas mucosas, geralmente por meio de interações não-covalentes taiscomo ligações de hidrogênio e forças van der Waals (veja, for exemplo,Tabor, J. Colloid Interface Sei. 58:2-13, 1977 e Good, J. Colloid Interface Sei.59:398-419, 1977), cada uma das quais está incorporada neste documentopor referência). O agente mucoadesivo pode conter celulose, amido ou outroscompostos. Típicos agentes mucoadesivos são os Carbopols, as pectinas, osalginatos, a quitosana, os oligossacarídeos, os polissacarídeos, uma gomaGellan, uma carragenina, uma goma xantana, uma goma arábica, uma gomade tamarindo, um dextrano, uma celulose, derivados de celulose, polímerosde poliéster, oligômeros de poliéster, ácidos graxos, álcoois graxos, amidosgraxos, álcoois poliídricos, compostos de poliéster, poliacrilamidas, uma po-li(vinil pirrolidona), um poli(ácido metacrílico), um poli(ácido acrílico) e carbô-meros; bem como outros agentes mucoadesivos também podem ser utiliza-dos. Em uma modalidade, a medicação adicionalmente compreende um a-gente tensoativo. Por exemplo, o agente tensoativo pode compreender uméster de sorbitol, tal como Tween ou compostos Span. Já em outras modali-dades, a medicação contém um conservante antimicrobiano. Os conservantesantimicrobianos eficazes compreendem metil parabeno e propil parabeno.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o dispositivomantém a integridade da esterilidade durante a utilização. Um dispositivoaperfeiçoado neste nível técnico impede o retorno de microorganismos daponta do bocal para o interior do ativador ou frasco. Em uma modalidade, odispositivo é fabricado como um produto estéril, excluindo a necessidade deum conservante antimicrobiano.
Em modalidades particulares do aspecto acima, o dispositivo a-dicionalmente compreende materiais que apresentam uma baixa capacidadede adsorção. Em uma modalidade, o frasco é composto de vidro. Em umaoutra modalidade, o frasco é composto de plástico.
Em um segundo aspecto, a invenção apresenta um dispositivo deaplicação de medicação líquida que compreende um frasco para conter a me-dicação líquida e um conjunto de bomba destacável fixado ao frasco, sendoque tal conjunto de bomba compreende uma abertura de entrada posicionadana parte inferior do frasco, um braço móvel de vaporização com um bocal eum meio para mensurar e expelir a medicação a partir do frasco para o interiorde um conjunto de bomba por meio de um orifício, através da câmara de me-dição e para o exterior do bocal do braço de vaporização. O dispositivo desseaspecto não requer um tubo de imersão devido a sua posição invertida.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1A é uma representação lateral de um dispositivo mon-tado de aplicação de medicação líquida da invenção.
A figura 1B é uma representação mais próxima do tubo de imer-são e da cavidade da invenção.
A figura 2A é uma representação das peças separadas do dis-positivo da figura 1.
A figura 2B é uma representação adicional do conjunto superioraparafusado da figura 2A.
A figura 2C é uma representação lateral que exibe o interior dabomba da figura 2B.
A figura 2D é uma representação do fundo do ativador de vapo-rização da figura 2A.
Descrição de uma Modalidade em Particular
Segue-se agora uma descrição de uma modalidade em particu-lar da invenção.Estrutura
Com referência à Figura 1A, o dispositivo de aplicação de medi-cação líquida (12) compreende um frasco (1) que contém uma cavidade (2) nabase (5) na qual a medicação líquida (13) pode ser colocada. O dispositivo(12) também abrange um conjunto de bomba (14), que compreende uma tubode imersão (3), um conjunto superior aparafusado (6), um ativador de vapori-zação (7) e um braço de vaporização (9). O tubo de imersão (3) compreendeuma abertura de tubo de imersão (4) e é parte do conjunto superior aparafu-sado (6). O ativador de vaporização (7) também se conecta ao conjunto supe-rior aparafusado (6) e compreende uma depressão de ativador de vaporiza-ção (8). O braço de vaporização (9) está conectado ao ativador de vaporiza-ção (7) e contém um bocal de braço de vaporização (10) através do qual amedicação (13) pode ser expelida. O braço de vaporização (9) está conectadoao ativador de vaporização (7) por meio de um suporte giratório (11).
Com referência à Figura 1B, a abertura do tubo de imersão (4)compreende um entalhe.
Com referência à Figura 2A, o conjunto superior aparafusado (6)conecta-se ao frasco (1) por meio de roscas de parafuso.(15). O ativador devaporização (7) conecta-se ao conjunto superior aparafusado (6) por meiodo conector de ativador (16).
Com referência à Figura 2B, o conjunto superior aparafusado (6)consiste de capa superior aparafusada (17) e bomba (18), que se encaixampara a montagem. A bomba (18) compreende o tubo de imersão (3) e a ar-ruela (19).
Com referência à Figura 2C, a bomba (18) compreende o embo-lo (20), a mola (21), a válvula (22), e a câmara de medição de volume cons-tante (23). A mola (21) é envolvida em torno de uma região do embolo (20)(conforme mostrado). O embolo (20) compreende o conector do ativador (16).
Com referência à Figura 2D, o ativador de vaporização (7) con-tém uma abertura de ativador de vaporização (24), que se liga ao conectordo ativador (16).Fabricação
O dispositivo (12) é fabricado de plástico ou outros materiais quepossuem baixa capacidade de adsorção. Os componentes plásticos do dis-positivo (12) são fabricados usando uma moldagem plástica convencional decavidades múltiplas ou cavidade simples. Podem ser utilizados sistemas deinspeção visual para assegurar a qualidade e as tolerâncias de dimensõesdos componentes. O conjunto de bomba (14), compreende a arruela (19), oembolo (20), a mola (21), a válvula (22), a câmara de medição de volumeconstante (23), a capa superior aparafusada (17), o ativador de vaporização(7) e o braço de vaporização (9), então é montada em condições limpas, porexemplo: um ambiente de ar filtrado Classe 10.000 HEPA. Conforme for a-propriado, o dispositivo (12) pode ser esterilizado por radiação gama emuma etapa de processamento asséptico.
O frasco (1) é efetuado por técnicas de fabricação de extrusãopadrão de vidro moldado. As dimensões do frasco (1) são aperfeiçoadas portécnicas ao comprimento do tubo de imersão (3). As roscas de parafusos(15), inclusive no frasco (1), são compatíveis com o conjunto superior apara-fusado (6) do conjunto da bomba (14). Conforme for apropriado, o frasco (1)é esterilizado por esterilização de calor seco ou radiação gama.
A medicação (13) é formulada de acordo com técnicas farma-cêuticas conhecidas dos técnicos versados. Por exemplo, uma emulsão,uma suspensão ou uma formulação lipossomal é preparada por um proces-so de mistura de alto cisalhamento. Normalmente, a formulação é uma solu-ção, na qual o fármaco é disperso e dissolvido em um veículo que utiliza ummeio de agitação. Então, subseqüentemente, são incorporados na concen-tração apropriada excipientes adicionais, tais como aqueles para modificar opH, a osmolaridade, a viscosidade ou as propriedades mucoadesivas. Comoparte de uma etapa de processamento asséptico, a formulação é filtrada a-través de, por exemplo, um filtro de 0,2 mícron para remover materiais es-tranhos. A formulação pode ser, apesar de não ser necessário, assepticamen-te processada e, além disso, pode incluir um conservante antimicrobiano.
Como uma parte adicional de uma etapa de processamento as-séptico, a medicação (13) é volumetricamente envasada no frasco (1) pormeio de uma bomba de medição. O frasco (1) é então fechado com o con-junto de bomba (14) e submetido a testes de controle de qualidade.
Operação
O dispositivo (12) fornece doses terapêuticas de medicação lí-quida à cavidade oral de um paciente que sofre de mucosite induzida porterapia neoplásica. A medicação (13) compreende resíduos abrangentes depeptídeos trifoliados intestinais humanos diméricos recombinantes purifica-dos 15-73 (hlTFi5-73) expressos em Pichia pastoris. A medicação (13) tam-bém inclui um agente mucoadesivo para melhorar a retenção de hlTFi5.73 nasuperfície da mucosa oral. Esse agente é eficaz na aderência a superfíciesde mucosa oral, mas não efetua a ligação ou interação com hlTFi5.73, nemafeta a motogênese celular. Além disso, a medicação (13) contém um ten-soativo para aumentar a capacidade umidificante e assim sua capacidade deretenção. A inclusão de um conservante antimicrobiano na formulação damedicação (13) possibilita a sua utilização como um sistema de multidosedurante um período de muitos dias de modo tal que este dispositivo (12) po-de ser utilizado antes da expiração da medicação (13) contida no mesmo.
O dispositivo (12) fornece 100 jllI de medicação líquida (13), quecontém uma dose fixa de 4 mg de hlTF15.73, em cada ciclo de ativação. Emcada período programado de administração, o dispositivo (12) é ativado portrês vezes, com o paciente cada vez visando uma região diferente da super-fície da mucosa oral, ou alternativamente, toda vez sempre na mesmaregião, e a medicação (13) é administrada nas superfícies da mucosa oral.
Em razão da saliva naturalmente diluir o agente terapêutico, a medicação(13) é administrada por múltiplas vezes por dia pelo paciente. Uma série pa-drão de tratamento compreende oito administrações (três ativações cada)vaporizadas durante cada dia.
O paciente pode ativar o dispositivo (12) ao manter tal dispositi-vo na posição vertical próximo à boca, posicionando o braço de vaporização(9) de modo tal que o bocal do braço de vaporização (10) seja dirigido apro-ximadamente 3 cm da superfície oral, colocando o polegar sobre a depres-são do ativador de vaporização (8), e pressionando e por meio disso fazendocom que o ativador de vaporização (7) seja comprimido. A compressão doativador de vaporização (7) faz com que o embolo (20) no interior da bomba(18) seja comprimido, fazendo com que a mola (21) e a válvula (22) se com-primam para formar uma vedação dentro da bomba (18). A vedação impedea saída do ar ou medicação (13) a partir da bomba (18) por meio da aberturado tubo de imersão (4), e assim faz com que a medicação (13) passe atra-vés da abertura do ativador de vaporização (24) e saia a partir do bocal dobraço de vaporização (10). Com a finalidade de manter a vedação e impediro vazamento do dispositivo, a borda superior do frasco (1) é projetada paraser plana e flexível a fim de assegurar um ajuste firme contra a arruela (19)mediante o conjunto e assim impedir o vazamento do dispositivo. A medica-ção (13) é mensurada por meio de uma câmara de medição de volume cons-tante (23) e expelida em um véu de vaporização sobre a superfície oral. Opaciente então libera o ativador de vaporização (7), que retorna à sua posi-ção original. A liberação do ativador de vaporização (7) resulta na liberaçãodo embolo (20), fazendo com que a válvula (22) movimente-se e a medica-ção (13) seja extraída para o interior da bomba (18) através da abertura dotubo de imersão (4).
A ativação do dispositivo (12) requer uma força mínima, tornan-do a utilização do dispositivo (12) particularmente acessível a doentes e ido-sos. O paciente pode usar um espelho para conduzir a orientação e a colo-cação do braço de vaporização (9).
Antes da administração inicial da medicação (13), primeiramenteo dispositivo (12) deve ser preparado. A preparação é efetuada pela com-pressão do ativador de vaporização (7) e liberação conforme acima descrita.Cinco ou seis ciclos de preparação são efetuados antes do uso terapêuticoinicial do dispositivo de aplicação de medicação líquida (12). Subseqüente-mente, nenhuma preparação adicional é necessária contanto que o disposi-tivo de aplicação de medicação líquida (12) permaneça na posição vertical,de modo que a abertura do tubo de imersão (4) permaneça imersa na medi-cação (13) quando ativado.Para otimizar o desempenho, o dispositivo (12) deve ser manti-do em uma posição vertical em todas as ocasiões com a finalidade de man-ter a medicação (13) na cavidade (2) e acima do nível da abertura do tubode imersão (4). O paciente direciona o dispositivo (12) orientando o braço devaporização (9) de modo apropriado enquanto mantém o dispositivo (12) naposição vertical. Quando mantido desta maneira, quase 100% da medicação(13) no frasco (1) fica disponível para administração terapêutica. A cavidade(2) é uma característica particularmente importante quando a medicação(13) é dispendiosa ou difícil de obter e o excedente deve ser minimizado.Como um exemplo, com a finalidade de aplicar 3 doses de 100 uJ de medi-cação (13) 8 vezes ao dia, é necessário aproximadamente 3,0 ml de medi-cação (13); isso resulta em um excedente de somente 0,6 ml, em compara-ção a um excedente de 1,5-2,0 ml em um dispositivo convencional de apli-cação de medicação.
O dispositivo (12) aplica um volume altamente reproduzível demedicação líquida (13) em cada ciclo de ativação. O véu de vaporizaçãoproduzido em cada ciclo de ativação consiste de gotículas de baixo ímpeto,o que resulta em uma vaporização suave que não irrita adicionalmente assuperfícies da mucosa devido ao impacto. A vaporização de baixo ímpeto éresultante da geometria do braço de vaporização (9) e do bocal do braço devaporização (10), bem como do projeto da bomba (18). A medicação pode seradministrada a temperaturas frias (2-8° C) para auxiliar no efeito calmante.
O véu de vaporização produzido pelo dispositivo (12) faz comque a medicação (13) seja uniformemente distribuída sobre a superfície damucosa prevista. Isso é uma característica particularmente vantajosa para otratamento da estomatite. Devido ao fato de que o braço de vaporização (9)ser móvel, qualquer região acessível da superfície da mucosa é facilmentealcançada.
Geralmente o paciente não inala durante a administração damedicação (13). No entanto, se o paciente inalar, uma pequena quantidadeda medicação (13) pode penetrar nos pulmões do paciente. A fim de minimi-zar a exposição pulmonar, não mais de 5% da quantidade de gotículas damedicação (13) no véu de vaporização produzido por cada ciclo de ativaçãosão de um tamanho respirável (aproximadamente 10 mícron em diâmetroaerodinâmico ou menores). 10% das gotículas da medicação (13) são meno-res que 16 mícron em diâmetro aerodinâmico. 50% das gotículas de medi-cação (13) são menores que 49 mícron em diâmetro aerodinâmico. 90% dasgotículas de medicação (13) são menores que 163 mícrons em diâmetro ae-rodinâmico. A distribuição do tamanho de gotículas é reproduzível. Ao admi-nistrar proteínas ou outros compostos imunogênicos, a minimização da ex-posição pulmonar pode ser uma importante consideração para evitar umaresposta de hipersensibilidade imunológica.
Entre as utilizações, o dispositivo (12) repousa sobre a base (5)em uma posição vertical. O dispositivo (12) é dotado de um baixo centro degravidade de modo que não tombe facilmente e volta por si à posição verti-cal quando posicionado dentro de 15 graus de uma posição vertical quandodeixado sobre uma superfície horizontal. O baixo centro de gravidade é umapropriedade vantajosa tanto durante a fabricação quanto durante a utilizaçãopelo paciente.
Outras modalidades
As outras modalidades estão contidas nas reivindicações que seseguem. Por exemplo, o frasco da invenção pode conter uma cavidade dequalquer formato geométrico, que compreende o cônico, o piramidal, o semi-esférico ou cilíndrico. A cavidade pode ser em forma de tronco ou a mesmapode ser afunilada até um ponto. Também é possível que o frasco não tenhaqualquer cavidade em sua base. Adicionalmente, o frasco da invenção podeapresentar um perfil transversal não circular. Por exemplo, o perfil transver-sal pode ser um triângulo, um quadrado, um retângulo, um trapezóide, umparalelogramo, uma elipse ou qualquer outro polígono regular ou não-regularou outro formato geométrico fechado bi-dimensional. Além disso, o frascopode ser composto de qualquer substância, inclusive vidro, plástico ou ou-tros materiais. O frasco pode ser em qualquer coloração, inclusive cinzento,branco ou marrom; o uso de um frasco marrom pode ajudar a minimizar adegradação oxidante da medicação. O frasco pode ser incolor. Também po-de ser transparente, translúcido ou opaco.
O dispositivo da invenção não necessita ter um baixo centro degravidade e também não necessita ser projetado para permanecer na posi-ção vertical quando apoiado sobre uma superfície horizontal.
O tubo de imersão da invenção pode ter um entalhe de qualquerformato ou pode estar totalmente desprovido de entalhe. Alternativamente, otubo de imersão pode ter uma extremidade diagonal oblíqua. O tubo de imer-são pode estar posicionado de modo tal que esteja em contato direto com ofrasco, ou pode estar posicionado para não estar em contato com o frasco.
O frasco da invenção pode ser muito pequeno de modo a consti-tuir um sistema de dose única.
O dispositivo pode ser usado para tratar distúrbios não-orais.Por exemplo, o dispositivo pode ser usado para tratar lesões da córnea nosolhos, ceratoconjuntivite seca (olho seco) ou outros distúrbios ou ferimentosoftálmicos. Também pode ser usado depois de uma cirurgia refrativa. Outrasregiões do corpo também podem ser tratadas, inclusive o ouvido, as fossasnasais, o trato respiratório (inclusive pulmões, com a modificação do tama-nho da gotícula da medicação), as extremidades (por exemplo: as mãos e ospés), qualquer parte da pele, o ânus ou a genitália ou o trato geniturinário,inclusive as mucosas vaginal, cervical ou uterina. Qualquer tipo de ferimento,tais como uma lesão, uma úlcera, uma queimadura ou uma abrasão, podeser tratado com a invenção. Quaisquer células epiteliais do corpo podem sertratadas com a invenção. Qualquer doença respiratória, tal como a asma,pode ser tratada com a invenção. Adicionalmente, os ferimentos ou lesõesinternas podem ser tratados com a invenção, por exemplo, durante um pro-cedimento cirúrgico.
O dispositivo da invenção não necessita conter a medicação.O dispositivo pode conter solução salina, água ou uma mistura de álcool eágua. Se o dispositivo contém uma medicação líquida, o mesmo pode com-preender polipeptídios purificados ou não-purificados, pequenas moléculas,qualquer medicamento aprovado pelo FDA ou qualquer outro composto te-rapêutico. A medicação pode conter uma solução aquosa ou não-aquosa.A medicação também pode ser na forma de emulsão de água e óleo, de óleoe água ou de água/óleo/água. Além disso, o medicamento pode compreen-der lipossomas; nesta modalidade, a ativação do dispositivo não irá quebraras iamelas dos lipossomas. Adicionalmente, a medicação pode compreenderagentes antiinflamatórios, agentes antibacterianos, agentes antivirais, agen-tes antifúngicos, anti-sépticos tópicos, analgésicos ou esteróides. Exemplosdesses agentes podem ser encontrados no Pedido de patente U.S. N910/434.752, que estão incorporados neste documento por referência. A me-dicação não necessita conter um agente mucoadesivo, particularmente aotratar distúrbios para os quais a presença de um agente mucoadesivo pode-ria reduzir o efeito terapêutico de tal medicação.
O dispositivo da invenção pode ser montado sob condiçõesnormais (por exemplo: em ambiente de ar não-filtrado) e uma etapa de pro-cessamento asséptica não é necessária.
O frasco e o conjunto da bomba da invenção podem ser conec-tados por qualquer mecanismo, inclusive por parafusos, por encaixe ou en-gate no respectivo local. Além disso, o frasco da invenção pode ser fechadocom uma capa aparafusada, sob condições estéreis ou não estéreis; o con-junto da bomba pode então ser conectado em um momento posterior, porexemplo, imediatamente antes da utilização pelo paciente.
O dispositivo da invenção pode ser ajustado para modular o vo-lume de medicação líquida administrada em cada ciclo de ativação. Por e-xemplo, com a finalidade de aplicar diferentes dosagens podem ser selecio-nadas bombas com volumes diferentes de câmara de medição; ou ainda oconjunto de bomba pode conter um indicador ajustável que controla o volu-me de medicação líquida que é expelida. Adicionalmente, a dosagem domedicamento por ativação pode ser ajustada ao alterar a concentração dofármaco na medicação líquida do dispositivo.
O dispositivo da invenção pode compreender uma bomba depré-compressão. Tal bomba pode compreender uma mola que é parcialmen-te comprimida antes da ativação, de modo que a dosagem completa medidaseja expelida mediante ativação, mesmo se o paciente pressionar lenta ouparcialmente o ativador. Uma bomba deste tipo evita a administração deuma dosagem parcial da medicação líquida do dispositivo.
O dispositivo da invenção pode requerer qualquer número de ci-clos de preparação antes do uso inicial. Uma bomba projetada especifica-mente para minimizar a preparação pode ser usada quando a medicação dainvenção é particularmente dispendiosa ou difícil de obter. Em uma modali-dade alternativa, não são requeridos quaisquer ciclos de preparação.
O dispositivo da invenção pode ser usado em uma ampla faixade temperaturas de operação sem alterar significativamente o desempenhodo dispositivo.
O dispositivo da invenção pode compreender um meio para ge-rar qualquer geometria desejável de véu; tal meio pode ser modulado parainfluenciar o tamanho, o formato e a composição do véu de medicação líqui-da criada pela ativação. Por exemplo, a distribuição do tamanho de gotículasda medicação no véu pode ser modificada para favorecer a deposição pul-monar das gotículas. Especificamente, uma percentagem aumentada, talcomo 5%, 10%, 20%, 50%, ou 100% de gotículas, pode estar entre 5 e 10mícron em diâmetro aerodinâmico e assim mais facilmente depositadas nointerior da região dos brônquios. Além disso, uma percentagem aumentada,tal como 5%, 10%, 20%, 50%, ou 100% de gotículas, pode estar entre 1 e 6mícrons em diâmetro aerodinâmico e assim ser mais facilmente depositadano interior das regiões alveolares do pulmão. Além disso, se for incluído umagente mucoadesivo na medicação da invenção, a distribuição do tamanhodo véu da gotícula pode ser modificada para otimizar a uniformidade da dis-tribuição de vaporizaçao sobre as superfícies das mucosas com base naviscosidade do mucoadesivo.
Um fator que influencia a geometria do véu é a geometria do bo-cal do braço de vaporizaçao da invenção. Por exemplo, em uma modalidade,o dispositivo da invenção contém um bocal de braço de vaporizaçao queproduz um ângulo de cone amplo de vaporizaçao; se isso for usado emcombinação com o braço de vaporizaçao de 5 cm ou menos, um dispositivotal é particularmente vantajoso para tratar distúrbios que levam à lesões emtoda a cavidade oral, tal como a mucosite induzida por quimioterapia ou es-tomatite aftosa. Em uma modalidade alternativa, uma geometria diferente debocal de braço de vaporização resulta em um ângulo mais estreito de vapo-rização; se usado em combinação com o braço de vaporização de 5 cm oumais longo, o dispositivo dessa modalidade é particularmente vantajoso paratratar os distúrbios que afetam o palato mole ou outras regiões profundasdentro da cavidade oral ou esôfago. Por exemplo, a radioterapia administra-da na cabeça e no pescoço pode causar tais distúrbios.
O dispositivo da invenção pode ser usado como um sistema deaplicação de dose única e de múltiplas doses. Por exemplo, o dispositivopode ser usado uma vez ao dia, 2-40 vezes por dia ou qualquer outra fre-qüência desejável de administração, inclusive qualquer número desejável deativações por administração.
Os métodos da invenção podem caracterizar a auto-administração usando o dispositivo da invenção; alternativamente, uma outrapessoa, tal como um prestador de cuidados médicos, pode administrar amedicação a um paciente usando tal dispositivo, ou a administração podeser efetuada de um modo automatizado caracterizando uma ativação viasom, um temporizador ou qualquer outro meio.
Todas as publicações e pedidos de patentes mencionados nopresente relatório descritivo estão incorporados ao presente documento porreferência como se cada publicação ou pedido de patente individual tivessesido específica ou individualmente indicado para ser incorporado por refe-rência. Embora a invenção precedente tenha sido descrita em alguns por-menores por meio de ilustrações e exemplos para propósitos de esclarecer oentendimento, será prontamente óbvio para aqueles versados na técnica àluz dos ensinamentos da presente invenção que determinadas alterações emodificações podem ser efetuadas à mesma sem afastar-se da essência eobjetivo das reivindicações em anexo.
Claims (66)
1. Dispositivo de aplicação de medicação líquida, sendo que oreferido dispositivo é composto de:a) um frasco que contém a referida medicação líquida; eb) um conjunto de bomba destacável fixada ao referido frasco,sendo que o referido conjunto de bomba é composto de:i) um tubo de imersão que tem uma abertura através da mes-ma, sendo que o referido tubo de imersão fica posicionado dentro do referidofrasco;ii) um braço de vaporização móvel que tem um bocal; eiii) um meio para expelir a referida medicação do referido frascoatravés da referida abertura no referido tubo de imersão e para fora do refe-rido bocal.
2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, sendo o referidofrasco composto de uma cavidade interna em sua base na qual a referidamedicação pode se acumular, sendo a referida abertura no referido tubo deimersão posicionada no interior da referida cavidade.
3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que a referida cavidade é no formato de um tronco de cone.
4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o próprio referido dispositivo volta para uma posição verticalquando determinada uma posição dentro de 15 graus de uma posição verti-cal e deixado sobre uma superfície horizontal.
5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que a referi-da abertura no referido tubo de imersão compreende um entalhe.
6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, em que o referi-do entalhe é em formato de V.
7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do dispositivo é utilizado para tratar um distúrbio de uma cavidade oral.
8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o referi-do distúrbio compreende uma mucosite.
9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o referi-do distúrbio compreende uma estomatite.
10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, em que a refe-rida estomatite é uma estomatite aftosa.
11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido distúrbio é induzido por terapia anti-neoplásica.
12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido distúrbio compreende uma candidíase.
13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido distúrbio compreende uma gengivite.
14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido distúrbio compreende uma pericoronite.
15. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido distúrbio compreende uma periodontite.
16. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido distúrbio compreende uma xerostomia.
17. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido dispositivo compreende adicionalmente a referida medicação líquida.
18. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que a re-ferida medicação compreende polipeptídeos purificados.
19. Dispositivo de acordo com a reivindicação 18, em que a re-ferida medicação compreende um peptídeo trifoliado.
20. Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, em que opeptídeo trifoliado é um ITF (fator intestinal trifoliado).
21. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, em que o re-ferido ITF é um ITF humano.
22. Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, em que o re-ferido peptídeo trifoliado é um análogo ou um fragmento biologicamente ati-vo de um ITF.
23. Dispositivo de acordo com a reivindicação 22, em que o refe-rido fragmento biologicamente ativo de um ITF é selecionado a partir do grupoque consiste de hlTF15.73l hlTF25-62, NTF22-62, hlTF2i-62> hlTF25-7o, hlTF22-7o.NTF25-72, hlTF22-72, hlTF21.72, hlTF25-73, hlTF22.73, hlTF2i.73 e EA-hlTF15-73-
24. Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, em que o re-ferido peptídeo trifoliado é um polipeptídeo espasmolítico (SP) ou pS2.
25. Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, em que o re-ferido peptídeo trifoliado é um análogo ou um fragmento biologicamente ati-vo de polipeptídeo espasmolítico ou pS2.
26. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que os re-feridos meios para expelir a referida medicação compreende um ativador devaporização.
27. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que os re-feridos meios para expelir a referida medicação compreende um componen-te eletrônico.
28. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que a dis-tribuição do referido conjunto de bomba faz com que uma dose terapeutica-mente eficaz da referida medicação seja expelida através do referido bocal.
29. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que a re-ferida bomba, uma vez preparada, permanece preparada, contanto que areferida abertura no referido tubo de imersão permaneça imerso na referidamedicação.
30. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido braço móvel de vaporização é menor do que 5 centímetros (cm).
31. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido braço móvel de vaporização tem 5 cm ou é mais longo.
32. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido frasco é compatível com mais de uma bomba.
33. Dispositivo de acordo com a reivindicação 32, em que o vo-lume da referida medicação expelida em cada ativação pode ser trocado aodestacar um conjunto de bomba e fixar um outro conjunto de bomba.
34. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido dispositivo requer menos de 100 newtons de energia para ser ativado.
35. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que o re-ferido dispositivo, mediante ativação, produz uma vaporização da referidamedicação que compreende gotículas, na qual não mais de 1% das referidasgotículas são menores que 10 mícrons em diâmetro aerodinâmico.
36. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que a re-ferida medicação consiste em uma solução, suspensão ou emulsão.
37. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que a re-ferida medicação compreende um agente mucoadesivo.
38. Dispositivo de acordo com a reivindicação 37, em que o re-ferido agente mucoadesivo é selecionado a partir do grupo que consiste emum Carbopol, uma pectina, um alginato, uma quitosana, um oligossacarídeo,um polissacarídeo, uma goma Gellan, uma carragenina, uma goma xantana,goma arábica, goma de tamarindo, um dextrano, uma celulose, um derivadode celulose, um polímero de poliéster, um oligômero de poliéster, um ácidograxo, um álcool graxo, um amido graxo, um álcool poliídrico, um compostode poliéster, uma poliacrilamida, um poli(vinil pirrolidona), um poli(ácido me-tacrílico), um poli(ácido acrílico) e um carbômero.
39. Dispositivo de acordo com a reivindicação 37, em que a re-ferida medicação adicionalmente compreende um agente tensoativo.
40. Dispositivo de acordo com a reivindicação 39, em que o re-ferido agente tensoativo compreende um éster de sorbitol.
41. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido dispositivo adicionalmente compreende materiais que tem baixa capaci-dade de adsorção.
42. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que a re-ferida medicação compreende um conservante antimicrobiano.
43. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido frasco compreende vidro.
44. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido frasco compreende plástico.
45. Dispositivo de aplicação de medicação líquida, sendo o re-ferido dispositivo composto de:a) um frasco para conter a referida medicação líquida; eb) um conjunto de bomba destacável fixada ao referido frasco,sendo o referido conjunto de bomba composto de:i) uma abertura de entrada, sendo a referida abertura posicio-nada abaixo do referido frasco;ii) um braço móvel de vaporização que tem um bocal; eiii) os meios para expelir a referida medicação a partir do referi-do frasco para o interior da abertura de entrada e para fora do referido bocal.
46. Método de tratamento de um paciente, sendo que o referidométodo compreende a utilização do dispositivo como definido na reivindica-ção 1 ou reivindicação 45.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o referi-do dispositivo é utilizado para tratar distúrbios orais do referido paciente.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os refe-ridos distúrbios compreendem uma mucosite.
49. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os refe-ridos distúrbios compreendem uma estomatite.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a referi-da estomatite é uma estomatite aftosa.
51. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o referi-do distúrbio é induzido por terapia antineoplásica.
52. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os refe-ridos distúrbios compreendem uma candidíase.
53. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os refe-ridos distúrbios compreendem uma gengivite.
54. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os refe-ridos distúrbios compreendem uma pericoronite.
55. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os refe-ridos distúrbios compreendem uma periodontite.
56. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os refe-ridos distúrbios compreendem uma xerostomia.
57. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o referi-do dispositivo compreende a referida medicação líquida.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a referi-da medicação compreende polipeptídeos purificados.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a referi-da medicação compreende um peptídeo trifoliado.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o peptí-deo trifoliado é um ITF (fator intestinal trifoliado).
61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que o referi-do ITF é um ITF humano.
62. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o referi-do peptídeo trifoliado é um análogo ou um fragmento biologicamente ativode um ITF.
63. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o referi-do fragmento biologicamente ativo de um ITF é selecionado a partir do grupoque consiste de hlTF15.73l hlTF25-62, hlTF22-62, hlTF2i-62, hlTF25-7o, hlTF22.7o,hlTF25.72, hlTF22-72, hlTF2i.72) hlTF25-73, hlTF22.73, hlTF2i-73 e EA-hlTF15.73.
64. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o referi-do peptídeo trifoliado é um polipeptídeo espasmolítico (SP) ou pS2.
65. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o referi-do peptídeo trifoliado é um análogo ou um fragmento biologicamente ativode polipeptídeo espasmolítico ou pS2.
66. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido distúrbio compreende a halitose.
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