ES2281021T3 - Formulacion liquida que contiene tobramicina. - Google Patents

Abstract

Formulación líquida estéril, en forma de una solución acuosa destinada a la aplicación como una solución inyectable o un aerosol, que contiene de 80 mg/ml a 120 mg/ml de tobramicina y una sustancia coadyuvante de carácter ácido, caracterizada porque contiene como máximo 2 mg/ml de cloruro de sodio.

Description

Formulación líquida que contiene tobramicina.

Campo técnico del invento

El invento se refiere a formulaciones líquidas, que contienen el antibiótico tobramicina y que se pueden administrar como formulaciones farmacéuticas mediante inyección o como un aerosol por vía pulmonar o nasal. Él se refiere además a estuches farmacéuticos a base de dos componentes, a partir de los cuales se pueden preparar formulaciones líquidas para la administración de tobramicina. Además, él se refiere a la utilización de las formulaciones en productos farmacéuticos, que se aplican por vía pulmonar o nasal con ayuda de un nebulizador y que se pueden emplear para el tratamiento de la fibrosis quística o de otras enfermedades infecciosas de las vías respiratorias.

Antecedentes del invento

La tobramicina es un antibiótico del tipo de los aminoglicósidos, con la composición química O-3-amino-3-desoxi-\alpha-D-glucopiranosil(1\rightarrow4)-O-[2,6-diamino-2,3,6-tridesoxi-\alpha-D-ribo-hexopiranosil(1\rightarrow6)]-2-desoxiestreptamina, que se emplea tanto por vía sistémica como también por vía local para el tratamiento de infecciones graves. El tratamiento por vía sistémica se realiza mediante inyección o infusión; él está indicado en el caso de infecciones graves con una serie de bacterias gram-negativas sensibles frente a la tobramicina, en particular en el caso de septicemias, de infecciones de las vías respiratorias inferiores y del sistema urogenital, de infecciones intraabdominales, de infecciones de la piel, de las partes blandas y de los huesos, de osteomielitis, de artritis purulentas, de endocarditis bacterianas, de meningitis gram-negativas, así como en el caso de infecciones en pacientes
inmunosuprimidos.

En los casos de infecciones graves de las vías respiratorias, la tobramicina se puede administrar por vía de inhalación. Así, en Alemania está a disposición, por ejemplo como un medicamento terminado, el denominado TOBI (de la entidad Chiron), que contiene tobramicina en forma de una solución acuosa exenta de agentes antioxidantes, que se puede administrar por inhalación como un aerosol. En esta forma, la sustancia activa es adecuada para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias inferiores con Pseudomonas aeruginosa en el caso de pacientes con mucoviscidosis o respectivamente con fibrosis quística. Otros sectores de aplicación, que se encuentran en la fase de ensayo clínico, son, entre otros, la terapia de infecciones bacterianas en el caso de bronquiectasias y en el de pacientes sometidos a respiración artificial, así como en el caso de tuberculosis.

Una mucoviscidosis (o respectivamente una fibrosis quística) es una de las más frecuentes enfermedades congénitas del metabolismo. Ella es un síndrome de órganos múltiples, heredado de manera autosómica recesiva, provocado por una deficiencia del CFTR (del inglés "cystic fibrosis transmembrane regulator" = regulador transmembranal de la fibrosis quística), que es una proteína reguladora del transporte de cloruro a través de la membrana celular, con un aumento consecutivo de la viscosidad de secreciones corporales. El defecto enzimático está localizado en el cromosoma 7. El defecto génico afecta en particular a las glándulas exocrinas, con la consecuencia de que en muchos órganos se forma una mucosidad líquida viscosa que, por así decirlo, obstruye a los pulmones, al páncreas y a las vías biliares. Aproximadamente un 90 por ciento de los problemas conciernen al órgano respiratorio. Una pulmonía (inflamación pulmonar) crónica se presenta frecuentemente, cuando la mucosidad viscosa impide la evacuación de bacterias. Sobre todo las bacterias de la especie Pseudomonas aeruginosa tienden a la colonización de los pulmones de pacientes con mucoviscidosis. En este contexto se llega a una especie de circulo vicioso: Con el crecimiento y la reproducción de las bacterias aumenta la secreción de mucosidad y, con ello, la infección y la inflamación de las vías respiratorias, y se hace tanto más difícil abastecer con oxígeno a las vías respiratorias. En los casos de muchos pacientes de mucoviscidosis, la inflamación crónica de los pulmones conduce a una destrucción gradual del tejido pulmonar y a graves trastornos de la respiración, por causa de los cuales fallece finalmente más de un 90% de los
pacientes.

Estado de la técnica

Para el tratamiento por vía pulmonar de pacientes de mucoviscidosis con la sustancia activa tobramicina se emplea hoy en día sobre todo el medicamento terminado TOBI. Al contrario que las formulaciones inyectables de tobramicina, el TOBI no contiene aditivos estabilizadores de agentes antioxidantes, que en el caso de la inhalación pueden provocar ataques de tos o respectivamente un asma.

El TOBI se aerosoliza (= se convierte en un aerosol) y se inhala con ayuda de un nebulizador. Según sean el principio constructivo y el tipo de aparato del nebulizador, se alcanzan en estos casos unos resultados muy diversos. Así, la eficiencia de la administración por vía pulmonar depende de manera especialmente grande del tamaño de las partículas producidas del aerosol, que puede ser muy diverso según sea el aparato. Para la terapia con el TOBI, el fabricante de productos farmacéuticos Chiron recomienda el nebulizador de boquilla PARI LC PLUS® en combinación con el compresor Pari Master® (ambos de la entidad PARI) como especialmente adecuados.

En la bibliografía se han descrito otras formulaciones de tobramicina para la inhalación. El documento de patente de los EE.UU. US 5.508.269 describe una formulación con aproximadamente 200 hasta 400 mg de tobramicina en un volumen de aproximadamente 5 ml. Como sustancia coadyuvante isotonizante está contenido el cloruro de sodio en una proporción contenida de aproximadamente 0,225%, y el valor del pH de la formulación se ajusta a un valor de aproximadamente 5,5 a 6,5. Para la aplicación, la formulación se debe nebulizar con un nebulizador de boquilla o de ultrasonidos para formar un aerosol con un tamaño de partículas de 1 a 5 \mum.

El documento US 6.083.922 describe unas formulaciones muy similares de la sustancia activa tobramicina, las cuales, no obstante, se deben de emplear para el tratamiento de infecciones con Mycobacterium tuberculosis. Aproximadamente de 80 a 300 mg de una sustancia activa se deben de añadir como una dosis individual en un volumen de aproximadamente 3 a 5 ml. El valor del pH se debe de ajustar a aproximadamente 5,5 hasta 7,0, y para la isotonización se emplea, de nuevo, cloruro de sodio.

También la formulación de tobramicina que se describe en el documento US 6.387.886 tiene una composición muy similar. Ella contiene de aproximadamente 250 a 350 mg de una sustancia activa en 5 ml de una solución de cloruro de sodio, cuyo valor del pH se ha ajustado, de nuevo, a aproximadamente 5,5 hasta 6,5. Como utilización se propone la terapia de las bronquitis crónicas con agentes patógenos sensibles frente a la tobramicina.

El documento de solicitud de patente internacional WO 03/004005 describe una formulación con un contenido en tobramicina de 75 mg/ml y un contenido en cloruro de sodio de 0,45%. Desviándose de los documentos antes citados, se exige aquí, no obstante, un valor del pH comprendido entre 4,0 y 5,5. Como característica adicional se indica una presión osmótica situada en el intervalo de 250 a 450 mOsmol/l. En la forma de realización preferida, la formulación posee un pH de 5,2 y una presión osmótica de 280 a 350 mOsmol/l.

Todas estas formulaciones de tobramicina muestran en la práctica diversas desventajas. Por una parte, su compatibilidad no es particularmente satisfactoria. Este hecho debería de ser causado por la sustancia activa propiamente dicha, y debería de ser reforzado por el estado atacado de las vías respiratorias de los pacientes de mucoviscidosis. Por otra parte, los pacientes necesitan, para llevar a cabo la inhalación de una dosis individual de la sustancia activa (la más frecuente es, hoy en día, la inhalación a razón de dos veces por día de 300 mg de tobramicina en 5 ml de un líquido) un período de tiempo muy largo, a saber, en el caso de los nebulizadores habituales, de modo dependiente del aparato en cuestión, aproximadamente de 15-20 minutos. Esto puede constituir una carga manifiesta en particular para pacientes gravemente enfermos. Una desventaja adicional de las formulaciones habituales es su sabor percibido como malo por muchos pacientes, que naturalmente es provocado de modo muy predominante por la sustancia activa, es decir por aquellas gotitas de aerosol, que se depositan en el recinto bucal y en el faríngeo, y que, a continuación - mezcladas con la saliva - pueden alcanzar a los botones o mamelones gustativos de la lengua. Este destino concierne a una proporción considerable de todas las gotitas de aerosol que se
inhalan.

A fin de contrarrestar, por lo menos, el problema de la larga duración de una inhalación y de la carga, que resulta a partir de ello, para los pacientes, el documento WO 02/094217 propone el empleo de una solución más altamente concentrada de tobramicina, por medio de la cual una dosis individual se pueda inhalar más rápidamente a causa del volumen más pequeño. El volumen de aplicación se debe de reducir a como máximo 4, mejor todavía a no más de 3,5 ml. A cambio, la concentración de la sustancia activa se debe de aumentar hasta aproximadamente 200 mg/ml, de tal manera que se consiga un período de tiempo de inhalación de menos que 10 minutos. Se prefieren en especial una concentración de una sustancia activa de 90 a 120 mg/ml y un período de tiempo de inhalación de menos que aproximadamente 6 minutos. No obstante, este último se ha de alcanzar también empleando, en lugar de los nebulizadores convencionales, unos aparatos más modernos con una descarga especialmente alta del aerosol. Se recomiendan p.ej. unos compresores más fuertes, que se pueden conectar con nebulizadores de boquillas habituales, o unos nebulizadores piezoeléctricos, que poseen un rendimiento más alto a causa de su principio de funcionamiento. No obstante, el documento describe, en la discusión, que en total es muy detallada, de los Ejemplos de realización, solamente una única formulación, que tiene un contenido de la sustancia activa más alto que 60 mg/ml, a saber una formulación con 420 mg de tobramicina en 3,5 ml, correspondientemente a una concentración de la sustancia activa de 120 mg/ml. Esta formulación contiene al mismo tiempo una sustancia coadyuvante, no designada más detalladamente, destinada al ajuste del valor del pH a 6,0 \pm 0,5, así como 0,225% de cloruro de sodio. Sin embargo, se mostró que esta formulación no se podía aplicar eficientemente con los medios escogidos, que se habían optimizado para alcanzar un corto período de tiempo de inhalación. En un estudio clínico, la cantidad de la sustancia activa encontrada de manera renovada en el plasma y en la saliva no era mayor que después de la inhalación de 300 mg de tobramicina en forma de la formulación comercial TOBI. Así, ciertamente se podía acortar el período de tiempo de inhalación con respecto al de TOBI (300 mg) de 18,1 a 9,7 minutos, pero esto solamente en detrimento de la
biodisponibilidad.

Una desventaja de las formulaciones, conocidas hasta ahora, de tobramicina para la inhalación es la compatibilidad no óptima en el tracto respiratorio. Frente a la aplicación de una solución nebulizada de placebo, después de la inhalación de TOBI o de formulaciones experimentales conocidas de tobramicina, se observó de manera acrecentada una reacción tal como tos e irritaciones de las vías respiratorias. En este contexto, hasta ahora no se ha esclarecido totalmente si se trata de un puro efecto de la sustancia activa, sobre el que apenas se puede influir, o si también la combinación con determinadas sustancias coadyuvantes habituales contribuye a las incompatibilidades, o respectivamente puede prestar una contribución a su disminución.

Descripción del invento

De modo correspondiente, subsiste una necesidad de formulaciones de tobramicina para la inhalación eficiente, adaptada al paciente, efectiva y compatible. En particular, subsiste una necesidad de formulaciones de esta sustancia activa, que se puedan administrar de una manera rápida y eficiente con inhaladores productivos, y que en este contexto sean a pesar de todo muy bien compatibles, y que no posean las desventajas de las formulaciones conocidas. Una misión del invento es la puesta a disposición de tales formulaciones mejoradas.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante la puesta a disposición de formulaciones de acuerdo con la reivindicación 1. Otras soluciones del problema se ponen de manifiesto a partir de las demás reivindicaciones y de la siguiente descripción. Las formulaciones pueden mejorar la terapia pulmonar con antibióticos de pacientes de mucoviscidosis; no obstante, ellas se pueden emplear también como soluciones de inyección o para el tratamiento por vía local de infecciones en la región de las vías respiratorias superiores.

Se reivindica una formulación líquida estéril, en forma de una solución acuosa para la inyección o inhalación, que contiene por cada ml de 80 a 120 mg de tobramicina, además una sustancia coadyuvante de carácter ácido y que posee un contenido de cloruro de sodio de como máximo 2 mg/ml.

Como una solución acuosa se entiende en este contexto una solución o una solución coloidal, cuyo disolvente se compone total o predominantemente de agua. El concepto de estéril significa que, en lo referente a su esterilidad, ella cumple los requisitos establecidos por la Farmacopea Europea (Pharm. Eur.) en cada caso vigente. La tobramicina es la sustancia O-3-amino-3-desoxi-\alpha-D-glucopiranosil(1\rightarrow4)-O-[2,6-diamino-2,3,6-tridesoxi-\alpha-D-ribo-hexopiranosil-(1\rightarrow6)]-2-desoxiestreptamina, inclusive sus sales, complejos, conjugados y derivados. El contenido indicado, de aproximadamente 80 a 120 mg/ml, se refiere, no obstante, a la base de tobramicina. En este contexto se ha de tomar en cuenta que en la práctica aparecen naturalmente ligeras desviaciones desde el contenido nominal, que son absolutamente usuales y tolerables. Así, p.ej. en el caso de una formulación con un contenido nominal de 80 mg/ml, un contenido real de 78,5 mg/ml puede estar situado perfectamente dentro de la especificación del producto. De modo correspondiente, una desviación farmacéuticamente tolerable, en el caso de un contenido de una sustancia activa situado en el intervalo de 80 a 120 mg/ml, está incluida también en el sentido del
invento.

La sustancia coadyuvante de carácter ácido es un ácido fisiológicamente inocuo o una sal ácida, con el/la que se ajusta el valor del pH de la formulación. Conforme al invento, el cloruro de sodio no está presente en absoluto o solamente en un contenido de como máximo 2 mg/ml, siendo válida oportunamente la misma tolerancia que en el caso del contenido de una sustancia activa.

Se ha encontrado que las formulaciones formuladas de acuerdo con la reivindicación 1 son adecuadas sobresalientemente para ser aerosolizadas en nebulizadores habituales. Los aerosoles se pueden inhalar de manera rápida y eficiente. En particular, en vinculación con las características opcionales, que se describen a continuación, se puede conseguir una terapia mejorada manifiestamente, adaptada al respectivo paciente, de las infecciones pulmonares que se presentan en el caso de las mucoviscidosis.

A fin de alcanzar el objetivo de una inhalación cómoda, segura y eficiente de una dosis terapéutica de tobramicina, se han de tomar en cuenta diferentes parámetros influyentes, algunos de los cuales son de tipo técnico para recetas. Un parámetro decisivo es el contenido de la sustancia activa en la solución para inhalación. El producto comercial TOBI posee, con 300 mg/5 ml, un contenido de la sustancia activa que es manifiestamente más bajo que el exigido de acuerdo con el presente invento. A causa del bajo contenido, es apenas posible aplicar la solución para inhalación de TOBI dentro de un corto período de tiempo de inhalación. Mientras que un período de tiempo de inhalación de a lo sumo aproximadamente 6-8 minutos parece deseable, y un período de tiempo de inhalación de a lo sumo aproximadamente 4-5 minutos es muy especialmente deseable, a fin de conseguir una alta compliancia (capacidad de distensión) de los pacientes, para la inhalación de los 5 ml de la solución de TOBI, en combinación con el nebulizador recomendado por la información de uso, se requieren por lo menos aproximadamente 15-20 minutos. Incluso aunque alguien se desvíe de la recomendación en cuanto al aparato y se emplee un nebulizador de mas capacidad de rendimiento, apenas se alcanzarán los períodos de tiempo de inhalación pretendidos, puesto que, a causa de la baja concentración de la sustancia activa, se tiene que nebulizar una cantidad relativamente grande de
líquido.

Sorprendentemente, se ha comprobado no obstante, por fin, que la concentración de la sustancia activa no se puede escoger arbitrariamente alta dentro de la solubilidad de la sustancia activa, sino que no se debería sobrepasar un valor de aproximadamente 120 mg/ml. Así, se ha mostrado que con un contenido creciente de tobramicina, ciertamente se puede mantener la tensión superficial de la solución perfectamente dentro del intervalo deseado de aproximadamente 70-76 mN/m, pero que la viscosidad dinámica, que es asimismo importante para la nebulización, aumenta manifiestamente, e influye de manera desventajosa sobre la nebulización. Así, unas soluciones acuosas de tobramicina, con un pH de 6,0 a 6,5, poseen una viscosidad aproximadamente un 50% más alta (de aproximadamente 2,9 mPa.s) en el caso de un contenido de sustancia activa de 180 mg/ml, en comparación con la de una solución con 100 mg/ml (aproximadamente 1,8 mPa.s). Las soluciones comparables con 120 mg/ml de tobramicina poseen una viscosidad de aproximadamente 2,1 mPa.s y se pueden nebulizar todavía casi de manera tan eficiente como las soluciones con 100 mg/ml. Las formulaciones del invento tienen, en condiciones normales, una viscosidad de aproximadamente 1,4 a 2,3 mPa.s y, de manera preferida, una viscosidad situada en el intervalo de aproximadamente 1,6 a 2,0 mPa.s. Se prefiere en sumo grado una viscosidad de aproximadamente 1,8 mPa.s.

La elección y la cantidad del agente isotonizante tienen una influencia especial sobre la compatibilidad local de la formulación. El cloruro de sodio, que está contenido en el producto comercial TOBI, se emplea o recomienda también en casi todas las formulaciones descritas en la bibliografía, así p.ej. en el documento WO 03/004005, en donde se utiliza un 0,45% (p/v = peso/volumen) de cloruro de sodio, y en el documento WO 02/094217, en donde pasa a emplearse preferiblemente un 0,225% (p/v). Sobre la base de ensayos de inhalación de los autores del invento se descubrió, no obstante, que un contenido en cloruro de sodio lo más bajo que sea posible, situado entre aproximadamente 0,0 y 0,2% (p/v), es más compatible y es óptimamente compatible con los demás componentes obligatorios y facultativos de las recetas. En una de las formas preferidas de realización del invento, el cloruro de sodio está presente en un contenido más bajo que 0,2% (p/v), en particular con un contenido de 0,17% (p/v). En una forma de realización adicional, no está presente nada cloruro de sodio, exceptuándose naturalmente las cantidades ubicuas de cloruro de sodio, que también pueden estar contenidas en las calidades farmacéuticas del agua. En otra forma de realización, como agente isotonizante está contenida en la formulación una sal ampliamente neutra, en cuyo caso no se trata de cloruro de sodio, sino p.ej. de un sulfato de sodio o fosfato de sodio. En este caso, se han de preferir todavía más, no obstante, otras sales distintas de las sales de sodio. Así, de determinadas sales de calcio y de magnesio se sabe que ellas pueden tener una influencia positiva o respectivamente favorecedora en el caso de la inhalación de soluciones de sustancias activas, posiblemente puesto que ellas contrarrestan por sí mismas las irritaciones locales provocadas por la aplicación y ejercen un efecto broncodilatador, que se postula actualmente en la bibliografía clínica (véase p.ej. la cita de R. Hughes y colaboradores, Lancet, 2003; 361 (9.375): 2.114-7), y/o puesto que inhiben la adherencia de gérmenes a los proteoglicanos de las mucosas del tracto respiratorio, de tal manera que el aclaramiento (la clearancia) mucociliar, como mecanismo natural de defensa del organismo frente a los agentes patógenos, es apoyado indirectamente (véase la cita de K. W. Tsang y colaboradores, Eur. Resp. 2003, 21, 932-938). Se prefieren muy especialmente el sulfato de magnesio, que posee una excelente compatibilidad pulmonar y se puede inhalar sin reparos, así como el cloruro de calcio (1-10 mmol). En el caso de que se deba de forzar el efecto citado en último lugar, se puede sopesar también el empleo de heparina o de fitohemaglutinina, si bien estas sustancias, naturalmente, no pueden aportar la contribución a la osmolalidad, que se ha descrito para las sales
inorgánicas.

Alternativamente a las sales inorgánicas neutras, se pueden emplear como agentes isotonizantes también sustancias coadyuvantes orgánicas fisiológicamente inocuas. Se adecuan especialmente sustancias solubles en agua con una masa molecular relativamente pequeña, p.ej. con una masa molecular situada por debajo de 300, o mejor todavía, por debajo de 200, y con una actividad osmótica correspondientemente alta. Ejemplos de tales sustancias coadyuvantes son azúcares y alcoholes de azúcares, en particular manitol y sorbitol.

La cantidad empleada del agente isotonizante escogido se ha de adaptar en cada caso de tal manera que, tomando en cuenta el contenido en cuanto a tobramicina y a la sustancia coadyuvante de carácter ácido, así como en cuanto a las sustancias coadyuvantes adicionales, que están contenidas eventualmente en la formulación, resulte una osmolalidad de aproximadamente 150 a 350 mOsmol/l. Además, se prefiere una osmolalidad comprendida en el intervalo de aproximadamente 200 a 300 mOsmol/l. En una forma de realización adicional, la formulación tiene una osmolalidad de aproximadamente 230 a aproximadamente 280 mOsmol/l.

El agente coadyuvante de carácter ácido en la formulación sirve para varias finalidades al mismo tiempo. Por una parte, el valor del pH es ajustado a un intervalo fisiológicamente bien compatible (una solución acuosa de la base de tobramicina reacciona de una manera ligeramente alcalina, lo cual es desfavorable para la inhalación). En el sentido de la compatibilidad, la formulación debería ser ajustada, por el contrario, a un pH de aproximadamente 5,0 a 7,0, de manera preferida a un pH de 5,5 a 6,5. Por otra parte, un valor del pH, situado en los intervalos citados de 5,0 a 7,0 o respectivamente de 5,5 a 6,5, es especialmente ventajoso en lo que se refiere a las propiedades fisicoquímicas y químicas de la formulación, en particular a la estabilidad química de la sustancia activa contenida en ella. Si fuese deseable un compromiso entre una estabilidad especialmente alta y una compatibilidad todavía aceptable, se podría escoger eventualmente también un valor del pH situado en el intervalo más ácido, hasta llegar a aproximadamente un pH de 4,0. La utilización del agente coadyuvante de carácter ácido conduce a que la sustancia activa tobramicina se presente en la formulación, por lo menos parcialmente, en forma de una sal.

Sustancias coadyuvantes especialmente adecuadas para disminuir el valor del pH son ácidos inorgánicos fuertes, en particular ácido sulfúrico y ácido clorhídrico. Por lo demás, entran en cuestión también ácidos inorgánicos u orgánicos semifuertes, así como sales ácidas, p.ej. ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, lisina, metionina, hidrógeno-fosfatos ácidos con sodio o potasio, ácido láctico, etc. Se prefieren en la mayor parte de los casos, no obstante, el ácido sulfúrico y el ácido clorhídrico.

Opcionalmente, la formulación puede contener una sustancia activa superficialmente como sustancia coadyuvante. En formulaciones farmacéuticas líquidas se emplean agentes tensioactivos (en inglés surfactants), a fin de estabilizar a las partículas sólidas o líquidas dispersas, o a fin de solubilizar coloidalmente a una sustancia activa - que en la mayoría de los casos es más bien difícilmente soluble -, p.ej. en forma de micelas, o como una denominada microemulsión. Los agentes tensioactivos pueden ser convenientes, con el fin de ajustar una determinada tensión superficial, que es de gran importancia para una nebulización óptima y reproducible.

En una forma de realización preferida, la formulación conforme al invento posee, en condiciones normales, es decir a la temperatura ambiente y bajo una presión normal, una tensión superficial de aproximadamente 70 a 76 mN/m. En una forma de realización adicional, la formulación tiene una tensión superficial de aproximadamente 72 mN/m. Estas tensiones superficiales permiten una nebulización eficiente con una alta proporción de gotitas accesibles a los pulmones, con un diámetro de a lo sumo 5 \mum con ayuda de nebulizadores habituales. Ellas se pueden conseguir también sin la adición de agentes tensioactivos.

Si la formulación se ha de adaptar, sin embargo, para el empleo en determinados tipos de nebulizadores, la tensión superficial se puede disminuir a unos valores situados por debajo de aproximadamente 70 mN/m, eventualmente incluso a unos valores situados por debajo de 55 mN/m, a la temperatura ambiente. Por el contrario, no debería pasarse por debajo de una tensión superficial de aproximadamente 30-35 mN/m ni siquiera en el caso de la adición de un agente tensioactivo. La tensión superficial disminuida por medio de agentes tensioactivos puede contribuir a mejorar la diseminación del aerosol en los pulmones, lo que, por su parte, puede tener una influencia positiva sobre la eficacia de la aplicación.

La adición de sustancias activas superficialmente puede producir un efecto favorable adicional, tal como se comprobó por parte de los autores del invento: Así, la calidad sensorial, es decir, en particular el sabor de la formulación al realizar la inhalación, se puede mejorar por medio de agentes tensioactivos apropiados. Como agentes tensioactivos entran en cuestión, no obstante, solamente los que se pueden emplear farmacéuticamente y que son adecuados para la aplicación por vía pulmonar. Ejemplos de tales agentes tensioactivos son los Tweens® (en particular Tween® 80), tiloxapol, vitamina E TPGS y fosfolípidos tales como p.ej. lecitinas hidrogenadas.

Las cantidades empleadas se orientan al efecto pretendido: Cuando sobre todo se considera una diseminación mejorada en los pulmones, entran en cuestión sobre todo Tween® 80 y fosfolípidos en unas concentraciones relativamente pequeñas, de aproximadamente 0,01 a 0,1% (p/v). Si, además de esto, se debe de enmascarar el sabor de la sustancia activa, se ha de preferir la utilización de unas concentraciones algo más altas, p.ej. las de aproximadamente 0,2 a 2% (p/v). Se prefiere en especial una combinación de tiloxapol y de un fosfolípido tal como dimiristoíl-fosfatidilcolina (DMPC), debiendo estar situada la concentración de tiloxapol en aproximadamente 0,5 a 1,5% (p/v), de modo óptimo en aproximadamente 1,0% (p/v), y la de la DMPC o de un fosfolípido comparable en aproximadamente 0,2 a 1,0% (p/v), de manera especialmente preferida en aproximadamente 0,5% (p/v). Sorprendentemente, una combinación tal de agentes tensioactivos no conduce de ninguna de las maneras a una provocación aumentada, sino más bien a una disminuida, de irritaciones locales en el tracto respiratorio o respectivamente de
broncoconstricciones.

La combinación de tiloxapol y de un fosfolípido, en particular con DMPC, se ha de preferir especialmente en conexión con la sustancia activa tobramicina también desde puntos de vista galénicos. Así, el tiloxapol a solas es compatible solamente de manera limitada con la sustancia activa, es decir que también dentro de los intervalos deseables de concentraciones de tiloxapol y tobramicina se llega a precipitaciones. Las incompatibilidades, por el contrario, se pueden disminuir o respectivamente impedir de modo total mediante la combinación con DMPC.

También la densidad de la formulación - según sean el tipo y la configuración del nebulizador - puede tener una cierta influencia sobre la eficiencia de la nebulización. Ella debería estar situada entre aproximadamente 1,0 y 1,2 g/ml, de manera preferida entre aproximadamente 1,05 y 1,1 g/ml, p.ej. en 1,07 g/ml.

La preparación de una formulación conforme al invento se puede realizar p.ej. mediante el recurso de que la sustancia coadyuvante de carácter ácido, la sustancia activa y el agente isotonizante se disuelven consecutivamente en condiciones asépticas en una cantidad medida, dispuesta previamente, de agua para finalidades de inyección. Dependiendo de que se utilicen agentes tensioactivos, y de cuales sean los agentes tensioactivos que se deban de utilizar, después de su adición se tiene que efectuar eventualmente una etapa de homogeneización. En una de las formas preferidas de realización, el procedimiento de preparación comprende el enfriamiento de la solución durante, o cercanamente en el tiempo con, la disolución de la sustancia activa en la fase acuosa. Mediante esta medida, la sustancia activa se puede estabilizar adicionalmente y proteger contra la degradación. Por motivos de estabilidad puede recomendarse también un trabajo bajo una atmósfera de un gas protector.

El envasado se efectúa preferiblemente de una manera aséptica en recipientes para una sola dosis o para múltiples dosis. Unos envases primarios adecuados son p.ej. viales de polipropileno o polietileno (viales de PP/PE) y envases blister (del tipo de burbuja) de copolímeros de cicloolefinas (blister de COC). Unos recipientes sellados de materiales sintéticos, tales como viales de PP o PE, se pueden conformar, llenar y sellar, por ejemplo, de manera ventajosa con el procedimiento Blow-Fill-Seal (insuflación, relleno y sellado) en un proceso integrado. Los recipientes producidos de esta manera son adecuados en particular para materiales líquidos a envasar con un volumen a partir de aproximadamente 0,2 ml. Ellos se pueden moldear de una manera especialmente respetuosa para los pacientes con un cierre, que se pueda retirar mediante rotación o dobladura. El orificio resultante de este modo, por medio del cual se puede retirar el contenido líquido, puede estar estructurado de tal manera que se adapte sobre una conexión Luer o una conexión del tipo Luer-Lock (cierre Luer). Así, el orificio se puede estructurar con una forma circular y puede poseer un diámetro, que corresponda ampliamente al diámetro exterior de una conexión Luer macho. De esta manera, una jeringa habitual con una conexión Luer se podría unir con el recipiente con continuidad de cierre, por ejemplo, a fin de recibir el contenido del recipiente y transferirlo a un nebulizador, o a fin de mezclar el contenido del recipiente con el contenido de la jeringa y a continuación introducirlos en un nebulizador. Como otra alternativa adicional puede estar previsto que el recipiente de material sintético esté constituido de tal manera que, después de haber retirado el elemento de cierre con una pieza de conexión, prevista para la aportación de un líquido, de un nebulizador adaptado correspondientemente, éste se pueda unir ampliamente con continuidad de cierre, con lo que se hace posible una introducción directa de la formulación en el recipiente de reserva del
inhalador.

Los recipientes de materiales sintéticos de este tipo son ventajosos además por el hecho de que ellos pueden ser provistos fácilmente de repujados. De esta manera se puede prescindir, por una parte, de etiquetas de papel, lo cual es deseable, a fin de impedir la migración de componentes del pegamento, del papel o de la tinta de impresión, a través de la pared del recipiente, hacia dentro la formulación. Por otra parte, por medio de un tal repujado se pueden hacer accesibles informaciones importantes incluso para pacientes ciegos. El repujado puede contener diferentes informaciones, p.ej. una denominación de la partida, una fecha de caducidad del estado estable, y una denominación del producto, instrucciones para la aplicación, o también una o varias marcas de volumen o dosis. En particular para pacientes pediátricos, en cuyo caso es deseable frecuentemente una dosificación flexible según la edad o el tamaño corporal, un número múltiplo de marcas de volumen puede servir para una retirada facilitada de la dosis deseada sin otros agentes coadyuvantes adicionales, con lo que se puede disminuir el riesgo de errores de
dosificación.

En una forma de realización adicional del invento se ponen a disposición unos estuches farmacéuticos, que contienen en cada caso dos componentes líquidos o respectivamente, de manera alternativa, un componente sólido y otro líquido en envases primarios separados dentro del envase secundario común, estando los componentes adaptados entre ellos de tal manera que mediante la combinación y la mezcladura de los mismos se pueda preparar una formulación de tobramicina conforme al invento, presta para el uso, tal como se ha descrito precedentemente. En este caso, el componente líquido, o respectivamente uno de los componentes líquidos, contiene disolventes y eventualmente otras sustancias coadyuvantes contenidas en él, mientras que el componente sólido (o respectivamente el otro componente líquido) contiene la sustancia activa (tobramicina) en una forma concentrada y estabilizada. Tales estuches pueden poseer la ventaja de una estabilidad farmacéutica y una aptitud para el almacenamiento especialmente grandes y, a pesar de todo, pueden ser muy sencillos en la manipulación en el sentido de una alto respeto de los pacientes. Alternativamente, los estuches pueden estar concebidos de tal manera que puedan ser transformados por un personal médico o farmacéutico instruido (p.ej. en la farmacia de un hospital) en las formulaciones prestas para
el uso.

En una variante adicional del invento están previstos unos recipientes para múltiples dosis, que contienen una formulación como la que se ha descrito más arriba y que, por lo demás, están estructurados de tal manera que permiten la retirada aséptica de una dosis individual. El recipiente para múltiples dosis puede ser, por lo tanto, como un vial o una botella para infusión, un recipiente de vidrio o respectivamente de un material sintético con un cierre perforable con una cánula, a base de un material elastómero, o puede tratarse de un recipiente estructurado de una manera compleja con un dispositivo de dosificación y retirada.

Una de las ventajas especiales de los recipientes para múltiples dosis en conexión con formulaciones de tobramicina para la inhalación es la flexibilidad, que permite una adaptación individual, sin problemas, de las dosis, sin que se tengan que desechar de esta manera unas cantidades esenciales de la formulación, tal como se da el caso con los recipientes para dosis individuales después de su apertura. En hospitales e instituciones de asistencia y cuidados, se puede abastecer de esta manera a los pacientes, por medio de una adaptación individual de las dosis, al mismo tiempo de una manera especialmente eficiente y potencialmente barata. Asimismo, se pueden tomar en cuenta de manera especialmente fácil los requisitos especiales establecidos para la terapia de pacientes
individuales.

Para la aerosolización de la formulación, se puede utilizar fundamentalmente cualquier nebulizador que se pueda emplear en la terapia. Los nebulizadores de boquillas, acreditados desde antiguo, son en principio igual de adecuados que los más nuevos nebulizadores de ultrasonidos o piezoeléctricos, pero son más desventajosos en lo que se refiere al período de tiempo de inhalación. La ventaja de los nebulizadores de boquillas consiste en que ellos ya poseen un grado muy grande de propagación y en que se pueden adquirir a un precio relativamente barato. Muchos pacientes ya están versados en el trato con los habituales nebulizadores de boquillas. Algunos nebulizadores de boquillas de la generación más joven (p.ej. PARI LC PLUS® y PARI LC STAR®) utilizan unos mecanismos, con los que la nebulización es adaptada al ritmo de respiración del paciente, de tal manera que una proporción lo más grande que es posible del aerosol producido está disponible también para la inhalación.

No obstante, es especialmente preferida la aerosolización de la formulación con ayuda de un moderno nebulizador piezoeléctrico, en particular con el nebulizador del tipo eFlow® de la entidad PARI. La ventaja especial para los pacientes en el caso de la utilización de este aparato (o de un aparato similar) consiste en el período de tiempo de inhalación, acortado considerablemente en comparación con métodos alternativos. El aparato no solamente aerosoliza una cantidad mayor de líquido por unidad de tiempo, sino que produce también un aerosol especialmente muy valioso cualitativamente, con una proporción alta de pequeñas gotitas de aerosol accesibles a los
pulmones.

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Para el éxito terapéutico es decisiva la disponibilidad confiable y adecuada de la sustancia activa en los pulmones. Está dentro de las posibilidades de los pacientes realizar esto dentro de un período de tiempo aceptable. Son preferidos por los pacientes unos períodos de tiempo de inhalación lo más cortos que sean posibles, y unos períodos de tiempo de inhalación de más de aproximadamente 6-8 minutos podrían tener ya una influencia negativa sobre la compliancia. Son especialmente poco deseables unos períodos de tiempo de inhalación de más de aproximadamente 10 minutos. Por el contrario, unos períodos de tiempo de inhalación de menos de aproximadamente 5-6 minutos son manifiestamente deseables desde el punto de vista de los pacientes.

En la terapia habitual con tobramicina, la formulación TOBI, que contiene 300 mg de tobramicina en 5 ml de una solución acuosa, se nebuliza con un nebulizador de boquilla recomendado en la información de uso, a saber el PARI LC PLUS®, para lo que es necesaria en la práctica una dedicación de tiempo muy larga, de aproximadamente 15-20 minutos. En este caso, la fracción, accesible a los pulmones, de gotitas de aerosol con un diámetro de menos que 5 \mum es de aproximadamente un 60% del aerosol producido (medida mediante difracción de rayos láser con un aparato MasterSizer X, de la entidad Malvern). Mediando resta de todas las pérdidas de sustancia activa, que ocurren en el nebulizador, por medio de la espiración del paciente y por medio de la deposición del aerosol en la zona superior del tracto respiratorio, se puede partir del hecho de que solamente llegan a los pulmones del paciente aproximadamente 60-80 mg de tobramicina (dosis respirable, DR).

Por el contrario, en el caso de una formulación conforme al invento en combinación con un nebulizador piezoeléctrico se generan unos regímenes de esparcimiento manifiestamente más altos. Esto concierne en particular a la nebulización con el nebulizador de membrana vibratoria del tipo eFlow®, que genera al mismo tiempo también unas proporciones más altas de gotitas de aerosol accesibles a los pulmones, a saber aproximadamente un 75%. Además, las pérdidas debidas a la construcción dentro del aparato son menores que en el caso de un nebulizador de boquilla. Como consecuencia de esto, la nebulización de una cantidad más pequeña de sustancia activa es suficiente para hacer disponible en los pulmones la misma dosis de sustancia activa. Así, p.ej., basándose en datos in vitro se puede partir del hecho de que una formulación conforme al invento, con solamente 200 mg de tobramicina en 2 ml de una solución para inhalación, después de una nebulización con el aparato eFlow® conduce a una disponibilidad de aproximadamente 70-80 mg de la sustancia activa en los pulmones (dosis respirable, DR) y, por lo tanto, debería ser bioequivalente a la terapia habitual con 5 ml de TOBI de 300 mg. La ventaja especial para los pacientes se encuentra ahora, sobre todo, en el corto período de tiempo que es necesario para la aerosolización y la inhalación de los 2 ml de la formulación conforme al invento con el aparato eFlow®: En una disposición de ensayo in vitro esto sucede en el transcurso de aproximadamente 3-4 minutos, en la práctica se necesitan para esto aproximadamente 4-5 minutos, pero en cualquier caso menos de 6 minutos, lo que constituye una diferencia considerable con respecto a la terapia
habitual.

Por lo tanto, conforme al invento se prefiere formular la formulación, en lo que se refiere a sus parámetros farmacéuticos y en particular fisicoquímicos, de la manera más óptima que sea posible para la nebulización con un nebulizador piezoeléctrico o respectivamente con un nebulizador de membrana vibratoria, tal como el eFlow®, de tal manera que los pacientes experimenten un provecho lo más grande que sea posible a lo largo de un período de tiempo de inhalación grandemente acortado.

En una forma de realización adicional, la formulación es adaptada a la aplicación como un aerosol para el tratamiento de las vías respiratorias superiores. También en este caso existe la posibilidad de curar terapéuticamente de modo local infecciones con agentes patógenos sensibles frente a la tobramicina. En particular las mucosas de las fosas nasales, de la cavidad bucal, pero también de los senos nasales accesorios, de la cavidad mandibular y de los senos frontales son accesibles fundamentalmente a la terapia con un aerosol. Las mucosas bucales y nasales pueden ser alcanzadas en este caso por el aerosol de una manera facilísima. Ya unos atomizadores mecánicos, como los que emplean frecuentemente para rociadas nasales y bucales, se pueden emplear en este caso. Unos nebulizadores de boquillas, de ultrasonidos o piezoeléctricos, adaptados especialmente, pueden procurar, por el contrario, una mojadura esencialmente mejor de la mucosa bucal o nasal con la formulación aerosoliza-
da.

Es más difícil la aplicación eficiente de un aerosol en las cavidades menos ventiladas del tracto respiratorio superior. Por otra parte, precisamente los senos frontales y nasales accesorios constituyen frecuentemente un sitio para una infección. Habitualmente se intenta tratar tales infecciones con agentes expectorantes y desinflamadores de las mucosas, lo cual no siempre va acompañado de un éxito. Los casos más graves son tratados adicionalmente por medio de una terapia sistémica con antibióticos, lo que, sin embargo, no es bien soportado por todos los
pacientes.

La sencilla inhalación por vía nasal de una formulación aerosolizada de una sustancia activa conduce a ésta ciertamente hasta la proximidad de los senos nasales accesorios, pero la corriente de aerosol pasa de una manera predominantemente total por los orificios (ostios) hasta llegar a los senos nasales accesorios, sin que una parte esencial del aerosol penetre en los senos nasales accesorios.

Desde hace poco tiempo están a disposición, no obstante, unos nebulizadores de boquillas adaptados especialmente, con los que se pueden alcanzar los senos nasales accesorios de una manera esencialmente mejor que hasta ahora. Estos nebulizadores tienen, por una parte, una pieza nasal destinada a dirigir la corriente de aerosol dentro de la nariz. En el caso de que solamente se utilice una ventana nasal para la inhalación del aerosol, la otra se tiene que cerrar por medio de un dispositivo adecuado. Además, estos nebulizadores están caracterizados porque ellos dejan salir un aerosol con una presión pulsante. Las ondas de presión pulsantes procuran una ventilación intensificada de los senos nasales accesorios, de tal manera que un aerosol inhalado al mismo tiempo se puede distribuir mejor en estas cavidades. Ejemplos de dispositivos nebulizadores correspondientes se divulgan en el documento de patente alemana DE 102.39.321 B3. En una de las formas de realización preferidas, la formulación del invento se utiliza para la preparación de un medicamento destinado a la aplicación con ayuda de uno de los dispositivos allí descritos para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, en particular con un aparato del tipo PARI
Sinus.

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Ejemplos

Los siguientes Ejemplos de realización sirven para ilustrar el invento en algunas posibilidades de ejecución escogidas.

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Ejemplo 1

Preparación de una solución para inhalación de tobramicina con un contenido de 100 mg/ml

Como sustancias de partida se emplean 11,08 g de tobramicina, 5,41 g de ácido sulfúrico (al 96%), 0,2 g de cloruro de sodio y 90,95 g de agua para finalidades de inyección. Todas las etapas tienen lugar en condiciones asépticas y mediando gaseo con nitrógeno. Se dispone previamente el agua, a la que se le añade primeramente el ácido sulfúrico. A continuación, se añaden consecutivamente el cloruro de sodio y la sustancia activa. La tanda se agita hasta la disolución total, controlada visualmente, de todos los componentes sólidos. En este caso se obtienen aproximadamente 100 ml de una solución, que posee un valor del pH de aproximadamente 6,0, una osmolalidad de aproximadamente 0,22 Osmol/l, una viscosidad dinámica de aproximadamente 1,9 mPa.s y una tensión superficial de aproximadamente 71 mN/m. La solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en una botella para infusión con un volumen de llenado de 100 ml. La botella se cierra herméticamente con un tapón perforable de material elastómero y se asegura con una caperuza de aluminio.

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Ejemplo 2

Nebulización de una solución para inhalación de tobramicina con un contenido de 100 mg/ml con un nebulizador piezoeléctrico

De la solución preparada según el Ejemplo 1 se sacan 2 ml de una manera aséptica con una cánula estéril y una jeringa de un solo uso y se introducen en el recipiente de reserva de un nebulizador piezoeléctrico del tipo eFlow® (de la entidad PARI). Para la generación del aerosol se hizo funcionar el aparato según las instrucciones de manipulación. El aerosol se ensayó, mediante difracción de rayos láser (en el aparato Malvern MasterSizer X) y en un impactador de cascada Andersen, en cuanto a la accesibilidad a los pulmones. Para la nebulización se necesitaron 3,2 minutos. La fracción, medida por medio de difracción de rayos láser, de las partículas hasta de 5 \mum fue de un 75%, y la fracción hasta de 5 \mum, determinada con el impactador de cascada, fue de un 77%.

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Ejemplo 3

Preparación de una solución para inhalación de tobramicina, que contiene un agente tensioactivo

Como sustancias de partida se emplean 10,88 g de tobramicina, 5,41 g de ácido sulfúrico (al 96%), 0,2 g de cloruro de sodio, 0,1 g de Tween® 80 y 90,95 g de agua para finalidades de inyección. Todas las etapas tienen lugar en condiciones asépticas y mediando gaseo con nitrógeno. Se dispone previamente el agua, a la que se le añade primeramente el ácido sulfúrico. A continuación, se añade la tobramicina a la temperatura ambiente y se disuelve. A esta solución se le añaden el cloruro de sodio y el Tween®. La tanda se agita hasta que resulte una solución transparente. Se obtienen aproximadamente 100 ml de una solución, que posee un valor del pH de aproximadamente 6,2, una osmolalidad de aproximadamente 0,22 Osmol/l, una viscosidad dinámica de aproximadamente 1,9 mPa.s y una tensión superficial de aproximadamente 43 mN/m. La solución se filtra en condiciones estériles y se envasa de un modo aséptico en porciones de 2 ml cada una en recipientes para dosis individuales a base de
polipropileno.

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Ejemplo 4

Preparación de una solución para inhalación de tobramicina con 2 agentes tensioactivos

Como materiales de partida se emplean 10,88 g de tobramicina, 5,41 g de ácido sulfúrico (al 96%), 0,2 g de cloruro de sodio, 0,45 g de DMP, 0,91 g de tiloxapol y 89,59 g de agua para finalidades de inyección. Primeramente se dispersan la DMPC y el tiloxapol en el agua. Después de esto, esta tanda se homogeneiza a una alta presión, de 1.500 bar, hasta que resulte una solución opalescente. A continuación, se añaden el ácido sulfúrico y la sustancia activa, con lo que se llega primeramente a una precipitación, que no obstante, después de haber agitado durante 24 h a la temperatura ambiente, ya no se puede observar, sino en todo caso a una opalescencia. Finalmente, se añade el cloruro de sodio, la solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en recipientes para dosis individuales. La solución posee un pH de aproximadamente 6,2, una tensión superficial de aproximadamente 36,5 mN/m, una viscosidad dinámica de aproximadamente 2,07 mPa.s y una osmolalidad de aproximadamente
0,23 Osmol/l.

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Ejemplo 5

Preparación de una solución para inhalación de tobramicina con una adición de CaCl_{2}

Como sustancias de partida se emplean 10,88 g de tobramicina, 5,41 g de ácido sulfúrico (al 96%), 0,2 g de cloruro de sodio, 0,07 g de cloruro de calcio y 90,95 g de agua para finalidades de inyección. Se dispone previamente el agua, a la que se le añade primeramente el ácido sulfúrico. A continuación, se añaden consecutivamente la sustancia activa y luego el cloruro de sodio en común con el cloruro de calcio. La tanda se agita hasta la disolución total, controlada visualmente, de todos los componentes sólidos. En este caso, después de la adición de las sales, se puede llegar a una precipitación transitoria que, no obstante, ya no se puede observar después de haber agitado durante 12 horas. La solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en recipientes para dosis individuales. La formulación posee un pH de aproximadamente 6,0, una tensión superficial de aproximadamente 70,2 mN/m, una viscosidad de aproximadamente 1,87 mPa.s y una osmolalidad de aproximadamente
0,24 Osmol/kg.

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Ejemplo 6

Preparación de una solución para inhalación de tobramicina con una adición de MgSO_{4}

Como sustancias de partida se emplean 10,88 g de tobramicina, 5,41 g de ácido sulfúrico (al 96%), 0,2 g de cloruro de sodio, 0,12 g de sulfato de magnesio heptahidrato y 90,95 g de agua para finalidades de inyección. La preparación de la solución se realiza de una manera análoga a la del Ejemplo 5. La solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en recipientes para dosis individuales. La formulación posee un pH de aproximadamente 6,1, una tensión superficial de aproximadamente 69,8 mN/m, una viscosidad de aproximadamente 1,86 mPa.s y una osmolalidad de aproximadamente 0,24 Osmol/kg.

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Ejemplo 7

Nebulización de una solución para inhalación de tobramicina con un nebulizador de membrana vibratoria y caracterización del aerosol en el impactador de cascada y en el simulador de la respiración

De una solución de tobramicina conforme al invento, preparada de una manera análoga a la del Ejemplo 1, se sacaron 1,4 ml y se nebulizaron con un nebulizador piezoeléctrico (nebulizador de membrana vibratoria) del tipo eFlow® (de la entidad PARI GmbH) y el aerosol se caracterizó en un impactador de cascada Anderson (ACI) y en un simulador de la respiración del tipo PARI COMPAS® (15 aspiraciones/min, volumen de respiración 500 ml, relación de aspiración : espiración 1 : 1) y se comparó con la nebulización de una solución de tobramicina usual en el comercio (TOBI® 300, 5 ml) en un nebulizador de boquilla del tipo PARI LC PLUS®. Además de esto, se determinó la distribución geométrica de los tamaños de gotitas mediante una espectroscopia de correlación de fotones (PCS) con un Malvern MasterSizerX. Los resultados se recopilan en la Tabla 1.

TABLA 1

1

Explicaciones

MMD:

diámetro medio ponderado (mass median diameter)

GSD:

desviación típica geométrica (geometric standard deviation)

FPF:

fracción de partículas < 5 \mum (fine particle fraction)

TOR:

régimen de esparcimiento del aerosol (total output rate)

MMAD:

aerodinámico medio ponderado

DD:

dosis esparcida (delivered dose)

RD:

dosis inhalable (respirable dose)

DDR:

régimen de esparcimiento de la sustancia activa (drug delivery rate)

RDDR;

régimen de esparcimiento del aerosol de la sustancia activa inhalable (respirable drug delivery rate).

Claims (24)

1. Formulación líquida estéril, en forma de una solución acuosa destinada a la aplicación como una solución inyectable o un aerosol, que contiene de 80 mg/ml a 120 mg/ml de tobramicina y una sustancia coadyuvante de carácter ácido, caracterizada porque contiene como máximo 2 mg/ml de cloruro de sodio.

2. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque está ampliamente exenta de cloruro de sodio.

3. Formulación de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque contiene por lo menos un agente isotonizante ampliamente neutro.

4. Formulación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente isotonizante es una sal de magnesio, una sal de calcio, un azúcar o un alcohol de azúcar.

5. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por un valor del pH de 5,5 a 6,5.

6. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sustancia coadyuvante de carácter ácido es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.

7. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene por lo menos una sustancia coadyuvante activa superficialmente.

8. Formulación de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la sustancia coadyuvante activa superficialmente es un fosfolípido.

9. Formulación de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque como otra sustancia coadyuvante activa superficialmente contiene tiloxapol.

10. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque a la temperatura ambiente posee una viscosidad dinámica de 1,6 a 2,0 mPa.s y una osmolalidad de 200 a 300 mOsmol/l.

11. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque su osmolalidad es de 230 a 280 mOsmol/l.

12. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se presenta en forma de una dosis individual medida dentro de un envase primario.

13. Formulación de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque el envase primario está formado por un recipiente de material sintético, que comprende un elemento de cierre eliminable.

14. Formulación de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque en el recipiente de material sintético, por medio de la eliminación del elemento de cierre, resulta un orificio circular, cuyo diámetro corresponde aproximadamente al diámetro interior de una conexión Luer hembra.

15. Formulación de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque el recipiente de material sintético, después de haber eliminado el elemento de cierre, se puede unir ampliamente con continuidad de cierre con una pieza de conexión de un nebulizador, prevista para la aportación de un líquido.

16. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque el recipiente de material sintético está provisto de por lo menos un repujado, que representa una denominación del producto, un código de la partida, una fecha de caducidad y/o una marca de volumen o dosis.

17. Estuche para la preparación de una formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene (a) un componente líquido o sólido, que contiene la sustancia activa y (b) un componente líquido, exento de la sustancia activa.

18. Utilización de una formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, o de un estuche de acuerdo con la reivindicación 17, para la preparación de un medicamento destinado a la inyección por vía intravenosa, intraarterial, subcutánea o intramuscular.

19. Utilización de una formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, o de un estuche de acuerdo con la reivindicación 17 para la preparación de un medicamento destinado a la aplicación en forma de un aerosol.

20. Utilización de acuerdo con la reivindicación 19 para la aplicación pulmonar con ayuda de un nebulizador de boquilla, de ultrasonidos o piezoeléctrico.

21. Utilización de acuerdo con la reivindicación 20, siendo el nebulizador piezoeléctrico un aparato del tipo eFlow® de la entidad PARI.

22. Utilización de acuerdo con la reivindicación 21 para la aplicación por vía nasal con ayuda de un atomizador mecánico o de un nebulizador de boquilla, de ultrasonidos o piezoeléctrico.

23. Utilización de acuerdo con la reivindicación 22 para la aplicación a las mucosas de los senos nasales accesorios y/o frontales.

24. Utilización de acuerdo con la reivindicación 22 para la aplicación con ayuda de un nebulizador de boquillas, que contiene una pieza nasal destinada a la aportación de un aerosol en uno o ambos lóbulo(s) nasal(es) de un paciente, y cuya salida del aerosol tiene fluctuaciones pulsantes de la presión.