BRPI0610433A2 - forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada - Google Patents
forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada Download PDFInfo
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Abstract
FORMA POLIMóRFICA II DE TANAPROGET, PROCESSOS PARA PREPARAR A MESMA, E PARA PREPARAR FORMA MICROMZADA DE UM COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODO DE PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DA FORMA POLIMóRFICA II DE TANAPROGET OU DA FORMA MICRONIZADA. Forma polimórfica II de tanaproget, processos para a preparação da Forma polimórfica II de tanaproget, composições farmacêuticas incluindo a Forma polimórfica II de tanaproget, Forma polimórfica II de tanaproget micronizada, e processos para a conversão da Forma II para a Forma 1 são providos. São também providos métodos de contracepçáo, terapia de reposição hormonal, estímulo de ingestão alimentar e tratamento ou prevenção de fibróides miometriais uterinos, hipertrofia prostática benigna, doenças neoplástica benigna e maligna, sangramento disfuncional, leiomiomata uterino, endometriose, síndrome ovariana policistica, ou carcinomas e adenocarcinomas que compreendem a administração da Forma polimórfica II a um paciente mamífero.
Description
"FORMA POLIMÓRFICA II DE TANAPROGET, PROCESSOS PARAPREPARAR A MESMA, E PARA PREPARAR FORMA MICRONIZADADE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DEPREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DAFORMA POLIMÓRFICA II DE TANAPROGET OU DA FORMAMICRONIZADA"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Uma nova Forma polimórfica II de tanaproget e composiçõescontendo os mesmos são providas como aqui descrito.
Receptores intracelulares (IR) formam uma classe dereguladores de gene estruturalmente relacionados, conhecidos como "fatoresde transcrição dependentes de ligante ". A família do receptor esteróide é umsubconjunto da família IR, incluindo o receptor progesterona (PR), o receptorestrogênio (ER), o receptor androgênio (AR), o receptor glicocorticóide (GR)e o receptor mineralcorticóide ( MR).
O hormônio natural, ou ligante, para o PR é o esteróideprogesterona, mas compostos sintéticos, tais que acetato demedroxiprogesterona ou levonorgestrel foram produzidos, os quais tambémservem como ligantes. Uma vez que um ligante esteja presente no fluido quecircunda uma célula, ele passa através da membrana através de difusãopassiva, e é ligado ao IR de modo a criar um complexo receptor/ligante. Estecomplexo é ligado a promotores de gene específicos presentes no DNA dacélula. Uma vez ligado ao DNA, o complexo modula a produção de mRNA eda proteína codificada por um tal gene.
Um composto que é ligado a um IR e simula a ação dohormônio natural é denominado um agonista, enquanto que um composto queinibe o efeito do hormônio é um antagonista.Agonistas de PR ( naturais e sintéticos) são conhecidos comocapazes de desempenhar uma função importante na saúde de mulheres.Agonistas de PR são usados no controle da natalidade, de modo típico napresença de um agonista de ER, ou de modo alternativo elas podem serusados em conjunção com um antagonista de PR. Agonistas de ER são usadospara tratar os sintomas da menopausa, mas foram associados com um efeitoproliferativo no útero, que pode conduzir a um risco aumentado de cânceresuterinos. A co-administração de um agonista de PR reduz/elimina um talrisco.
Tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-l,4-diidro-2H-3,l-benzoxazin-6-il)-lH-pirrol-2-carbonitrila é um modulador do receptor deprogesterona e é efetivo na contracepção, na terapia de reposição hormonal, eno tratamento de carcinomas e adenocarcinomas, no sangramentodisfuncional, leiomiomata uterino, endometriose, e síndrome ovarianapolicística.
O que é necessário na arte são formas alternativas detanaproget.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, é provida uma Forma polimórfica II detanaproget.
Em um outro aspecto, é provida a Forma polimórfica II detanaproget micronizado.
Em ainda um outro aspecto, é provido um processo parapreparar a Forma polimórfica II tanaproget.
Em um outro aspecto adicional, é provida uma composiçãofarmacêutica contendo a Forma polimórfica II de tanaproget.
Em um aspecto adicional, é provido um kit contendo a Formapolimórfica II de tanaproget.
Em ainda um outro aspecto, é provido um método depreparação de uma composição farmacêutica contendo a Forma polimórfica IItanaproget.
Contudo, em um outro aspecto, é provido um processo parapreparar a Forma polimórfica I de tanaproget a partir da Forma polimórfica IIde tanaproget.
Em um aspecto adicional, são providos métodos decontracepção, terapia de reposição hormonal, e estímulo da ingestão alimentarusando a Forma polimórfica II de tanaproget.
Em ainda um outro aspecto, métodos de tratamento eprevenção de fibróides miometriais uterinos, hipertrofia prostática benigna,doenças neoplástica benigna e maligna, sangramento disfuncional,leiomiomata uterino, endometriose, síndrome ovariana policística, ecarcinomas e adenocarcinomas de pituitária, endométrio, rins, ovário, mama,cólon, e próstata e outros tumores dependentes de hormônio usando a Formapolimórfica II tanaproget são providos.
Outros aspectos e vantagens da presente invenção são aindadescritos na descrição detalhada que se segue das modalidades preferidas damesma.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 provê o padrão de difração de raio X para a Formapolimórfica II de tanaproget.
A Figura 2 provê o termograma de calorimetria por varreduradiferencial para a Forma polimórfica II de tanaproget.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um novo polimorfo de tanaproget, aqui denotado como FormaII, é descrito. A Forma II difere da Forma I na estrutura da treliça do cristal daForma I de tanaproget e em suas propriedades químicas.
Como aqui usado, " tanaproget" ou "Forma I" refere-se aotanaproget, isto é, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-l,4-diidro-2H-3,l-benzoxazin-6-il)-1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrila, independentemente do tamanho da partículaou pureza. O tanaproget pode ser purificado de acordo com o procedimentoexposto na Publicação do Pedido de Patente US N0 US 2005 - 0272702 Al,que é incorporado a esta a título referencial.
Em outra modalidade, a Forma I de tanaproget é purificadaatravés de recristalização. De modo desejável, o tanaproget é recristalizado apartir de acetona e água. De modo mais desejável, o tanaproget é dissolvidoem acetona, a solução de acetona é aquecida, água é adicionada à solução deacetona aquecida, e a solução de acetona/água é resfriada de modo a prover otanaproget purificado. Esta purificação inclui, de modo específico, dissolver otanaproget bruto em acetona e aquecer a solução a de cerca de 45 a 51°C.Após circular a solução aquecida através de um filtro de carbono durante pelomenos cerca de 4 horas, a solução filtrada foi concentrada usandoprocedimentos conhecidos daqueles versados na arte. Após a adição de água àsolução concentrada, de modo desejável em uma taxa que não resfrie orefluxo da solução de acetona, a solução de acetona/água é resfriada a cercade - 6 a cerca de O0C. De modo desejável, a solução de cetona/água éresfriada em uma taxa de menos do que 0,5 °C/minuto. Após manter abatelada em temperatura reduzida durante pelo menos cerca de 3 horas, otanaproget purificado, precipitado, é coletado a través do uso de filtração. Osólido coletado é lavado com uma mistura de água/acetona, de mododesejável através da lavagem do sólido, duas vezes, com uma mistura deágua/acetona a 1:1. O tanaproget purificado lavado é então secado a menos doque 35°C durante cerca de 4 horas. Depois disso, a secagem a menos do quecerca de 50°C é efetuada, de modo a remover acetona/água residual, conformemedido através de métodos espectroscópicos.
"Tanaproget" ou "Forma I" também refere-se a ambas asformas micronizada e não-micronizada dos mesmos. A micronização detanaproget é executada, de modo típico, sob nitrogênio e técnicas demicronização convencionais, por exemplo com um moinho a jato ou Trost,aplicado a tanaproget não-micronizado. Um método para a preparação detanaproget não-micronizado é descrito na Patente US N0 6.436. 929 e outro édescrito, de modo geral, na Publicação de Pedido de Patente US N0 US -2005-0272702 -Al, que são incorporadas a esta a título referencial. De mododesejável, o tanaproget não-micronizado é preparado como descrito naPublicação o Pedido de Patente US N0 US - 2005-0272702-A1. No entanto, anova Forma polimórfica II não está limitada ao método pelo qual o tanaprogetnão-micronizado é produzido.
Tanaproget micronizado, preparado ou usado possui, de modotípico, um tamanho de partícula de menos do que cerca de 20 μηι e, de mododesejável, inferior a cerca de 15 μηι. De modo desejável, 90% das partículassão inferiores ou iguais a cerca de 20 μιη e 50% são inferiores a ou iguais acerca de 15 μηι, e de modo mais desejável inferiores a cerca de 10 μιη,conforme determinado pelo método de Malvern, o que é prontamenteentendido por aquele de habilidade na arte. De modo mais desejável, a maiorparte das partículas são inferiores a ou iguais a cerca de 10 μηι.
A. Identificação Espectroscópica da Forma II
A Forma I do tanaproget possui um termograma decalorimetria por varredura diferencial, que inclui um pico de endoterma decerca de 230°C. Além disso, o padrão de difração de raio X (XRD) contémpicos a 2Θ de cerca de 6, 6o, 10, 3o, 14,4 19,8 23, 8o, 26, 3o e 29, 1
O padrão de XRD da Forma polimórfica II de tanaprogetdifere do padrão de XRD da Forma I e incluiu picos em 2Θ de cerca de 6,0°,8,3°, 12,0°, 21, 4o e 23,4°. Vide, Figura 1. O termograma de calorimetria porvarredura diferencial (DSC) da Forma II também difere do termograma deDSC da Forma I e possui uma Tiniciai de cerca de 219°C. Vide Figura 2.
B. Preparação do Polimorfo de Tanaproget da Forma II
O polimorfo de tanaproget da Forma II é preparado, de modotípico, através da recristalização da Forma I de tanaproget micronizada ounão-micronizada a partir de sistemas de solvente selecionados. Sistemas desolvente preferidos para o uso na preparação da Forma II incluem, semlimitação, o sistema de solvente de pentano e cloreto de metileno; o sistemade solvente de acetonitrila e água; e o sistema de solvente de metanol e água.(T) O Sistema de Solvente de Cloreto de Metileno/Pentano
Em uma modalidade, a Forma II é preparada através do uso dosistema de solvente de cloreto de metileno/pentano. Neste processo, a Forma Ié dissolvida em cloreto de metila e opcionalmente aquecida à temperaturas decerca de temperaturas de refluxo. A solução de cloreto de metileno é entãoopcionalmente concentrada e o pentano é então adicionado. O pentano podeser colocado em camadas sobre a solução de cloreto de metileno e misturadona mesma ou misturado diretamente na solução de cloreto de metileno. Asolução de cloreto de metileno/pentano é deste modo resfriada., de mododesejável a cerca de 20°C. Fazendo isto, a Forma polimórfica II de tanaprogeté precipitada a partir da solução de cloreto de metileno/pentano e é coletadausando técnicas conhecidas na arte. A Forma II coletada ode ser então secadausando técnicas conhecidas na arte e que incluem o uso de pressões reduzidase temperaturas elevadas, dentre outras técnicas.
(ii) O Sistema de Solvente Acetonitrila/Agua
Em outra modalidade, a Forma II é preparada através do usodo sistema de solvente acetonitrila/água. Neste processo, a Forma I édissolvida em acetonitrila, opcionalmente aquecida à temperaturas de cerca detemperaturas de refluxo. A solução de acetonitrila é então opcionalmenteconcentrada e água é então adicionada. A água pode ser colocada em camadassobre a solução de acetonitrila e misturada na mesma ou misturadadiretamente na solução de acetonitrila. A solução de acetonitrila/água é destemodo resfriada, de modo desejável a cerca de da temperatura ambiente ouabaixo da mesma. Fazendo isto, a Forma polimórfica II de tanaproget éprecipitada a partir da solução de acetonitrila/água e é coletada usandotécnicas conhecidas na arte. A Forma II coletada pode ser então secadausando técnicas conhecidas na arte e que incluem uso de pressões reduzidas etemperaturas elevadas, dentre outras técnicas.
(iii) O Sistema de Solvente Metanol/Agua
Em uma modalidade adicional, a Forma II é preparada atravésdo uso do sistema de solvente metanol/água. Neste processo, a Forma I édissolvida em metanol, opcionalmente aquecida a temperaturas de cerca detemperaturas de refluxo. A solução de metanol é então opcionalmenteconcentrada e a água e adicionada. A água pode ser colocada em camadassobre a solução de metanol e misturada na mesma ou misturada diretamentena solução de metanol. A solução de metanol/água é deste modo resfriada, demodo desejável à temperatura ambiente ou abaixo da mesma. Fazendo isto, aForma polimórfica II de tanaproget é precipitada a partir da solução demetanol/água e é coletada usando técnicas conhecidas na arte. A Forma IIcoletada pode ser então secada usando técnicas conhecidas na arte e queincluem o uso de pressões reduzidas e temperaturas elevadas, dentre outrastécnicas.
C. Forma II de Tanaproget Micronizada
A Forma II de tanaproget pode ser micronizada sob nitrogênioe técnicas de micronização convencionais, por exemplo com um moinho ajato ou Trost, conforme acima discutido para a Forma I de tanaprogetmicronizada.
A Forma II de tanaproget micronizada possui, de modo típico,um tamanho médio de partícula inferior a cerca de 20 μιη, de modo desejávelinferior a cerca de 15 μιη, e de modo mais desejável inferior a 10 μπι. Demodo específico, 90% das partículas são inferiores ou iguais a cerca de 20 μιηe 50% são inferiores a ou iguais a cerca de 15 μπι, tal como determinadoatravés do método de Malvern, o que é prontamente entendido por aqueleversado na arte.
Em uma modalidade, a Forma 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-l,4-diidro-lH-3,l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrila, tendo umtamanho de partícula inferior acerca de 20 μηι, é provida.
D. Composições Contendo o Polimorfo de Tanaproget da Forma II
São também providas composições, de modo desejávelcomposições farmacêuticas, que contêm a Forma polimórfica II de tanaprogetisoladamente ou em combinação com a Forma I. As composições contêm, demodo típico, um carreador farmaceuticamente aceitável, mas também contêmoutros componentes adequados. De modo típico, os componentes adicionaissão inertes e não interferem com a função dos componentes requeridos dascomposições. As composições podem, deste modo, incluir outros adjuvantes,xaropes, elixires, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, tensoativos, agentes degranulação, agentes de desintegração, emolientes, agentes de quelaçãometálicos, agentes de ajuste do pH, tensoativos, cargas, agentes dedesintegração e combinações dos mesmos, dentre outros.
Os auxiliares podem incluir, sem limitação, agentes dearomatização, agentes de coloração, conservantes, e antioxidantessuplementares, que podem incluir vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitoluenobutilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA).
Aglutinantes podem incluir, sem limitação, povidona, celulose,metil celulose, hidroximetil celulose, carboximetil celulose cálcico,carboximetil celulose sódico, hidroxipropil celulose, ftalato dehidroxipropilmetil celulose, celulose não cristalina, polipropil pirrolidona,polivinil pirrolidona (povidona, PVP), gelatina, goma arábica e acácia,polietileno glicóis, amido, açúcares, tais que sacarose, caulim, dextrose, elactose, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos,dextratos, dextrina, monoleato de glicerila, monoestearatato de glicerila,palmitoestearato de glicerila, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados deóleo de rícino de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, álcoolpolivinílico, e gelatina, dentre outros. Em uma modalidade, o aglutinante épovidona.
Os lubrificantes podem incluir ácido silícico anidro, talco,ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio e estearilfumarato de sódio, dentre outros. Em uma modalidade, o lubrificante éestearato de magnésio.
Os agentes de granulação podem incluir, sem limitação,dióxido de silício, amido, carbonato de cálcio, pectina, crospovidona, epoliplasdona, dentre outros.
Os agentes de desintegração ou desintegradores podem incluiramido, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose substituída, bicarbonatode sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, glicolato de amido sódico, amidopré-gelatinizado ou crospovidona, dentre outros.
Os emolientes podem incluir, sem limitação, álcool estearílico,óleo de marta, álcool cetílico, álcool oleílico, laurato de isopropila, polietilenoglicol, óleo de oliva, vaselina de petróleo, ácido palmítico, ácido oléico emiristato de miristila.
Tensoativos podem incluir polissorbatos, ésteres de sorbitano,poloxâmero, ou lauril sulfato de sódio. Em uma modalidade, o tensoativo élauril sulfato de sódio.
Agentes de quelação metálicos podem incluir agentes dequelação fisiologicamente aceitáveis, incluindo ácido edético, ácido málico,ou ácido fumárico. Em uma modalidade, o agente de quelação metálico é oácido edético.
Os agentes de ajuste do pH podem ser também utilizados paraajustar o pH de uma solução contendo a Forma I de tanaproget purificada paracerca de 4 a cerca de 6. Em uma modalidade, o pH de uma solução contendo aForma I de tanaproget purificada é ajustada a um pH de cerca de 4,6. Agentesde ajuste do pH podem incluir agentes fisiologicamente aceitáveis, queincluem ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico ou ácido málico, e saisdos mesmos. Em uma modalidade, o agente de ajuste do pH é o ácido cítrico.
Cargas adicionais, que podem ser usadas, incluem manitol,fosfato de cálcio, amido pré-gelatinizado, ou sacarose.
E. Métodos de Uso do Polimorfo de Tanaproget da Forma II
Métodos adicionais providos para o fornecimento da Formapolimórfica II de tanaproget a um paciente, em que o método incluiradministrar a Forma II.
Os requerimentos de dosagem da Forma II podem variar combase na severidade dos sintomas apresentados e do paciente em particularsendo tratado. O tratamento pode ser iniciado com pequenas doses, inferioresà dose ótima da Forma II. Depois disso, a dosagem é aumentada até que oefeito ótimo sob as circunstâncias seja alcançado. Dosagens precisas serãodeterminadas através da administração do médico, com base na experiênciacom o paciente individual sendo tratado. De modo geral, a Forma II éadministrada, de modo mais desejável, em uma concentração que irá, demodo geral, fornecer resultados eficazes, sem causar quaisquer efeitoscolaterais deletérios ou danosos inaceitáveis. Por exemplo, uma quantidadeeficaz da Forma II é, de modo geral, por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de1 mg, de cerca de 0,05 mg a cerca de 0, 3 mg, de cerca de 0,05 mg a cerca de0, 075 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,15 mg, de cerca de 0,2 mg a cercade 0,3 mg.
A Forma II é portanto útil na terapia de reposição hormonal ena contracepção. A Forma II é também útil na contracepção e no tratamentoe/ou prevenção de fibróides miométricos uterinos, de hipertrofia prostáticabenigna, de doenças neoplásticas benignas e malignas, de sangramentodisfuncional, e de leiomiomata uterino, endometriose, síndrome ovarianapolicística, e carcinomas e adenocarcinomas da pituitária, endométrio, rins,ovário, mama, cólon, e próstata e de outros tumores dependentes dehormônio. Usos adicionais da Forma II incluem o estímulo da ingestãoalimentar.
A Forma polimórfica II de tanaproget pode ser formulada dequalquer forma adequada para a via desejada de distribuição através do uso deuma quantidade efetiva da Forma II. Por exemplo, a Forma II pode serfornecida através de uma via, tal que oral, dérmica, transdérmica,intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, parenteral,intraperitoneal, intranasal, vaginal, reta, sublingual, intracraniana, epidural,intratraqueal, ou através de liberação sustentada. De modo preferido, adistribuição é oral.
Por exemplo, a Forma II pode ser formulada para aadministração através de via oral, em formas tais que comprimidos, cápsulas,microcápsulas, pós dispersáveis, grânulos, ou suspensões, contendo, porexemplo, de a partir de cerca de 0,05 a 5% de um agente de suspensão,xaropes contendo, por exemplo, de cerca de 10 a 50% de açúcar, e elixirescontendo, por exemplo, de cerca de 20 a 50% de etanol, e os similares. Ascomposições farmacêuticas preferidas a partir de um ponto de vista defacilidade de preparação e de administração são composições sólidas, emparticular comprimidos e cápsulas enchidos com material sólido ou líquido.
A forma II pode ser também administrada através de viaparenteral ou intraperitoneal. Soluções ou suspensões da Forma II como umabase livre ou um sal farmaceuticamente aceitável podem ser preparadas emágua, de modo adequado misturadas com um tensoativo, tal que hidroxipropilcelulose. Dispersões podem ser também preparadas em glicerol, líquido,polietileno glicóis e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições ordináriasde armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante, de modoa evitar o crescimento de microorganismos. De modo típico, tais soluções oususpensões injetáveis estéreis contêm de cerca de 0,05 a 5% de agente desuspensão em um meio isotônico. Tais preparações farmacêuticas podemconter, por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 90% do ingrediente ativo emcombinação com o carreador, de modo mais usual entre cerca de 5% e 60%,em peso.
Em outra modalidade, a Forma II é distribuída por viaintravenosa, intramuscular, subcutânea, parenteral ou intraperitoneal, sob aforma de soluções injetáveis estéreis, suspensões, dispersões e pós, que sãofluidos na extensão em que a facilidade de manipulação em seringa o exige.
Tais composições injetáveis são estéreis, estáveis sob condições demanufatura e armazenamento, e livres da ação contaminante demicroorganismos, tais que bactérias e fungos.
O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersãocontendo, por exemplo, água, etanol ( por exemplo, glicerol, propileno glicole polietileno glicol líquido), óleos, e misturas dos mesmos. De modopreferido, o carreador líquido é água. Em uma modalidade, o óleo é óleovegetal. De modo opcional, o carreador líquido contém um agente desuspensão. Em uma outra modalidade, o carreador líquido é um meioisotônico e contém de 0,05 a cerca de 5% de agente de suspensão.
Em uma modalidade adicional, a Forma II é distribuída atravésde via retal, sob a forma de um supositório convencional.
Em uma outra modalidade, a Forma II é distribuída através devia vaginal, sob a forma de um supositório convencional, creme, gel, anel, oudispositivo intra-uterino revestido (DIU).
Em ainda uma outra modalidade, a Forma II é distribuídaatravés de via intranasal ou intrabronquial, sob a forma de um aerossol.
Em uma modalidade adicional, a Forma II é distribuída atravésde via transdérmica ou através de liberação sustentada, através do uso de umadesivo transdérmico contendo a Forma II e um carreador opcional, que éinerte à Forma II, não é tóxico para a pele e permite a distribuição da Forma IIpara a absorção sistêmica na corrente sangüínea. Um tal carreador pode serum creme, ungüento, pasta, gel, ou dispositivo oclusivo. Os cremes eungüentos podem ser líquidos viscosos ou emulsões semi-sólidas. As pastasincluem pós absorvedores dispersados em petróleo ou em petróleo hidrofílico.Além disso, uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser utilizada paraliberar a Forma II ao interior da corrente sangüínea e incluir membranassemipermeáveis, que cobrem um reservatório contendo os reagentes ativos,ou uma matriz contendo os reagentes reativos.
O uso de dispositivos de distribuição sustentada pode serdesejável, de modo a evitar com que o paciente tome medicações em umabase diária. O termo " distribuição sustentada" é aqui usado para fazerreferência ao retardo na liberação de um ingrediente ativo, isto é, a Formapolimórfica II de tanaproget, até após a colocação em uma ambiente dedistribuição, seguido pela liberação sustentada do agente em um período detempo posterior. Uma quantidade de dispositivos de distribuição sustentadasão conhecidos na arte e incluem hidrogéis (patente US N°s 5.266.325;4.959.217; 5.292.515), bombas osmóticas ( Patente US N°s. 4.295.987 e5.273.752 e Patente Européia N0 314.206, entre outras); materiais demembrana hidrofóbicos, tais que metacrilato de etileno (EMA) e acetato devinil etileno (EVA); sistemas de polímero bio-ressorvíveis ( Publicação dePatente Internacional N0 WO 98/44964 e Patentes US N°. 5.756.127 e5.854.388); e outros dispositivos de implante bio-ressorvíveis compostos de,por exemplo, poliésteres, polianidridos, ou copolímeros de ácido láctico/ácidoglicólico ( Patente US N0 5.817.343). Para o uso em tais dispositivos dedistribuição sustentada, a Forma II pode ser formulada como aqui descrito.Vide, Patentes US N°s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536. 809; 3.598.123; e4.008.719.
De modo desejável, a Forma II é formada como uma unidadede dosagem adequada para a distribuição a um paciente. Unidades dedosagem adequadas incluem unidades de dosagem oral, tais que comprimidosdiretamente compressíveis, cápsulas, pós, suspensões, microcápsulas, pósdispersáveis, grânulos, suspensões, xaropes, elixires, e aerossóis. De modopreferido, a Forma II é comprimida sob a forma de um comprimido, que é, demodo opcional, adicionado a uma cápsula, ou a Forma II é adicionadadiretamente a uma cápsula. A Forma II pode ser também formulada para adistribuição através de outras vias adequadas. Estas unidades de dosagem sãoprontamente preparadas através do uso de métodos aqui descritos e daquelesconhecidos para aqueles de habilidade na arte.
Formas sólidas, que incluem comprimidos, pequenas cápsulase cápsulas contendo a Forma II de tanaproget podem ser formadas através damistura a seco de tanaproget com os componentes acima descritos. Em umamodalidade, as cápsulas incluem hidroxipropil metil celulose, cápsula dehipromelose ou uma cápsula de gelatina dura. Os comprimidos ou pequenascápsulas, que contêm tanaproget são, de modo opcional, revestidos com filme.
Revestimentos de filme adequados são conhecidos daqueles versados na arte.Por exemplo, o revestimento com filme pode ser selecionado dentrepolímeros, tais que hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, álcoolpolivinílico, e combinações dos mesmos.
Uma quantidade farmaceuticamente efetiva da Forma II podevariar, dependendo dos outros componentes da composição sendodistribuídos, do modo de distribuição, da severidade da condição sendotratada, do agente do paciente e peso, e de outros ingredientes ativos usadosna composição. O regime de dosagem pode ser também ajustado de modo aprover a resposta terapêutica ótima. Várias doses divididas podem serdistribuídas diariamente, por exemplo, em doses divididas 2 a 4 vezes ao dia,ou uma dose única pode ser fornecida. A dose pode, no entanto, ser reduzidaou aumentada de forma proporcional conforme indicado pelas exigências dasituação terapêutica. Em uma modalidade, a distribuição é efetuada em umabase diária, semanal ou mensal. Em uma outra modalidade, a distribuição éefetuada em uma base de distribuição diária. No entanto, as dosagens diáriaspodem ser reduzidas ou aumentadas, com base na distribuição periódica.
E contemplado que quando a Forma II é usada para acontracepção ou para a terapia de reposição hormonal, ela pode seradministrada em conjunção com um ou mais outros agonistas de receptor deprogesterona, agonistas de receptor de estrogênio, antagonistas de receptor deprogesterona, e moduladores de receptor de estrogênio seletivos, dentreoutros.
Quando utilizada para o tratamento de doença neoplástica,carcinomas e adenocarcinomas, a Forma II pode ser administrada emconjunção com um ou mais agentes quimioterapêuticos, que podem serprontamente selecionados por aquele de habilidade na arte.
F. Kits Contendo a Forma polimórfica II de Tanaproget
São também providos kits ou embalagens contendo a Formapolimórfica II de tanaproget. Os kits podem incluir a Forma II ou emcombinação com a Forma I e um carreador adequado para a administração eum paciente mamífero, tal como acima discutido. De modo típico, oscomprimidos ou cápsulas são embalados em embalagens de bolha, e de modopreferido em embalagens de bolha Ultrxm 2000.
Os kits ou embalagens contendo a Forma II são projetadospara o uso nos regimes aqui descritos. Estes kits são, de modo preferido,projetados para a distribuição oral, em ciclos de 21 dias, 28 dias, 30 dias, ou31 dias, dentre outros, e de modo mais preferido para uma distribuição oralpor dia. Quando a Forma II deve ser distribuída de um modo contínuo, umaembalagem ou kit pode incluir a Forma II em cada comprimido. Quando aForma II deve ser distribuída com descontinuação periódica, um kit ouembalagem pode incluir placebos naqueles dias em que a Forma II não édistribuída.
Componentes adicionais podem ser administrados em conjuntocom a Forma II e incluem agentes pró-gestacionais, estrógenos e moduladoresdo receptor de estrogênio seletivos.
Os kits são também organizados, de modo desejável, paraindicar uma formulação oral única de formulações orais a serem ingeridas emcada dia do ciclo, de modo desejável incluindo comprimidos orais a seremingeridos em cada um dos dias especificados e, de modo mais preferido, umcomprimido oral irá conter cada uma das dosagens diárias combinadasindicadas.
Em uma modalidade, um kit pode também incluir uma faseúnica de uma dosagem diária da Forma II durante um ciclo de 21 dias, 28dias, 30 dias ou 31 dias. De modo alternativo, um kit pode incluir uma faseúnica de uma dosagem diárias da Forma II durante os primeiros 21 dias de umciclo de 28 dias, 30 dias ou 31 dias. Um kit pode também incluir uma faseúnica de uma dosagem diária da Forma II durante os primeiros 28 dias de umciclo de 30 dias ou de 31 dias.
Em uma modalidade adicional, um kit pode incluir uma fasecombinada única de uma dosagem diária de uma Forma II e de um agenteprogestacional durante um ciclo de 21 dias, 28 dias, 30 dias ou 31 dias. Demodo alternativo, um kit pode incluir uma fase combinada única de umadosagem diária da Forma II e um agente progestacional durante os primeiros21 dias de um ciclo de 28 dias, 30 dias ou 31 dias. Um kit pode tambémincluir uma fase combinada única de uma Forma II e um agenteprogestacional durante os primeiros 28 dias de um ciclo de 30 dias ou de 31dias.
Em ainda uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode aindaincluir uma primeira fase de 14 a 28 unidades de dosagem diária de umaForma II; uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades de dosagem diáriade um agente progestacional; e, de modo opcional, uma terceira fase de umplacebo aceitável oralmente e farmaceuticamente para os dias remanescentesdo ciclo.
Em contudo uma outra modalidade adicional, um kit de 28dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades dedosagem diária da Forma II; uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidadesde dosagem diária de um agente progestacional; e, de modo opcional, umaterceira fase de um placebo aceitável oralmente e farmaceuticamente para osdias remanescentes do ciclo.
Em uma modalidade adicional, um kit de 28 dias pode incluiruma primeira fase de 18 a 21 unidades de dosagem diária da Forma II; umasegunda fase de 1 a 7 unidades de dosagem diária de um agenteprogestacional; e, de modo opcional, um placebo oralmente efarmaceuticamente aceitável para cada um dos 0 a 9 dias remanescentes nociclo de 28 dias.
Em contudo ainda uma outra modalidade, um kit de 28 diaspode incluir uma primeira fase de 21 unidades de dosagem diária de umaForma II; uma segunda fase de 3 unidades de dosagem diária para os dias 22 a24 de um agente progestacional; e, de modo opcional, uma terceira fase de 4unidades diárias de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável paracada um dos dias 25 a 28.
Em outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir umaprimeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diária de um agenteprogestacional, iguais em atividade progestacional a cerca de 35 a cerca de150 μg de levonorgestrel, uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades dedosagem diária da Forma II; e, de modo opcional, uma terceira fase de umplacebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentesdo ciclo, nos quais não são administrados antiprogestina, progestina ouestrogênio.Em uma modalidade adicional, um kit de 28 dias pode incluiruma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diárias de umagentes progestacional, igual em atividade progestacional a cerca de 35 a 100μg de levonorgestrel; uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagemdiárias da Forma II; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebooralmente e farmaceuticamente aceitável pelos dias remanescentes do ciclo,nos quais não são administrados antiprogestina, progestina ou estrógeno.
De modo desejável, a dosagem de Forma II permanece fixadaem cada fase particular, na qual ela é distribuída. É, além disso, preferível queas unidades de dose diária descritas sejam distribuídas na ordem descrita, coma primeira fase seguida, em ordem, pela segunda e terceira fases. De modo afacilitar a aquiescência a cada regime, é também preferido que os kitscontenham o placebo descrito para os dias finais do ciclo.
Um número de embalagens ou kits são conhecidos na arte parao uso na distribuição de agentes farmacêuticos para o uso oral. De modopreferido, a embalagem possui indicadores para cada dia dos 28 dias do ciclo,e de modo mais preferido é uma embalagem de bolha rotulada, embalagem dedistribuição de disco, ou garrafa.
O kit pode ainda conter instruções para a administração deuma Forma II.
G. Processo para Converter o Polimorfo de Tanaproget da Forma II para aForma I:
São também providos processos para preparar a Forma I detanaproget a partir da Forma polimórfica II de tanaproget. De modo típico, aForma II é convertida à Forma I através de cristalização a partir de umsistema de solvente ou diretamente a partir da Forma II, sem o uso de umsolvente.
Em uma modalidade preferida, a Forma II é convertida àForma I através da combinação da Forma II com acetona e água, de mododesejável em uma razão de 1:1 de acetona para água. A Forma II é misturadacom a solução de acetona/água durante um período de tempo que é suficientepara converter a Forma II para a Forma I. De modo típico, a conversão daForma II para a Forma I ocorre à medida em que a Forma II é dissolvida e aForma I é recristalizada. A conversão pode ser prontamente monitoradausando XRD e DSC, e, de modo específico através da monitoração dapresença de picos de XRD da Forma II e de endotermas de DSC. A conversãocompleta é observada pela ausência de picos de XRD da Forma II eendotermas de DSC.
A Forma I pode ser precipitada a partir do solventeacetona/água em cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 6 dias. De modo típico, a Forma Ié precipitada a partir da solução de acetona/água, após cerca de 1 semana, e écoletada usando técnicas que são conhecidas daqueles versados na arte. Noentanto, a conversão para a Forma I pode ser completada em menos do que 1semana ou ainda menos do que 1 dias, dependendo das condições utilizadasdurante a conversão e de quaisquer fatores ambientais no momento daconversão.
Em uma outra modalidade, a Forma polimórfica II detanaproget é convertida à Forma I de tanaproget sem o uso de um solvente.De modo típico, a Forma II é primeiramente aquecida a seu ponto de fusão, demodo típico a de cerca de 219 a cerca de 220°C, de modo mais desejável decerca de 219 a cerca de 216°C. O aquecimento pode ser executado através douso de uma variedade de técnicas incluindo, sem limitação, microscopia deestágio quente. Uma vez que a Forma II tenha sido fundida, a amostra delíquido é mantida, de modo típico a de cerca de 219°C a cerca de 229°C, demodo a promover a cristalização do polimorfo de tanaproget da Forma I. AForma I é então coletada através do uso de técnicas conhecidas daquelesversados na arte.
Se a cristalização para a Forma I não ocorrer entre 219°C e229°C dentro de um período de tempo aceitável, a amostra é lentamenteresfriada a abaixo de 219°C até que a cristalização ocorra.
Os exemplos que se seguem são providos de modo a ilustrar ainvenção e não a limitar o seu escopo. Aquele versado na arte irá apreciar que,embora reagentes específicos e as condições estejam ilustrados nos exemplosque s e seguem, podem ser introduzidas modificações, que têm a intenção deserem abrangidas pelo espírito e escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 -Preparação do Polimorfo da Forma II de Tanaproget a partir daForma I de Tanaproget Usando cloreto de Metileno/Pentano.
O polimorfo da Forma I de Tanaproget ( 6, 8 g) foi dissolvidoem cloreto de metileno (100 ml) a 29°C. Após o resfriamento da solução a20°C, pentano (150 ml) foi adicionado, em gotas, à solução de modo afornecer uma suspensão. A suspensão foi então filtrada e a torta de filtrosecada para fornecer o polimorfo da Forma II de Tanaproget (6, 1 g).
Exemplo 2-Preparação do Polimorfo da Forma II de Tanaproget a partir daForma I de Tanaproget Usando Acetonitrila/água.
O polimorfo da Forma I de Tanaproget (73, 9 mg) foidissolvido em acetonitrila (2 ml) a 55°C. Agua (cerca de 1 1) foi entãoadicionada, em gotas, à solução de acetonitrila. A suspensão foi mantida emtemperatura ambiente durante a noite e então a 4 0C durante 2 dias. A amostrafoi centrifugada e o polimorfo da Forma II de Tanaproget ( cerca de 15 mg)foi recuperado e secado em ar.
Exemplo 3 -Preparação do Polimorfo da Forma I de Tanaproget a partir daForma II de Tanaproget
A Forma polimórfica II de Tanaproget ( 117,5 mg) foi pesadano interior de um frasco de cintilação de 4 ml. Agua (1 ml) e acetona ( 1 ml)foram adicionadas e a suspensão foi agitada durante 5 dias, em temperaturaambiente. A amostra foi então centrifugada e o sólido recuperado foi secadosob vácuo durante 2 dias em temperatura ambiente, de modo a fornecer aForma polimórfica I de Tanaproget. A análise de XRD e de DSC indicou umaconversão completa para a Forma I.
Exemplo 4-Preparação do polimorfo da Forma II de Tanaproget a partir daForma I de Tanaproget Usando Metanol/Agua.
O polimorfo da Forma I de Tanaproget foi dissolvido emmetanol. Agua foi então adicionada, em gotas, à solução de metanol. Asuspensão é mantida em temperatura ambiente durante a noite e então emtemperatura reduzida de 4 0C durante 2 dias. A amostra é centrifugada e opolimorfo de Forma II de Tanaproget cristalizado é recuperado e o ar ésecado.
Exemplo 5-Preparação do Polimorfo de Forma II a partir da Forma I deTanaproget Usando Calor
Uma amostra do polimorfo de tanaproget da Forma II éaquecida a uma temperatura de cerca de 219°C e cerca de 229°C até que todaa amostra fosse fundida. Uma vez formado o líquido, a temperatura é mantidaentre cerca de 219°C e cerca de 229°C e ocorre então a cristalização para opolimorfo de tanaproget da Forma I. A amostra é normalmente resfriada aabaixo de 219° para cristalizar adicionalmente o polimorfo de tanaproget daForma I.
Todas as publicações citadas neste relatório são incorporadas aesta a título referencial. Embora a invenção tenha sido descrita com referênciaa uma modalidade particularmente preferida, será apreciado que modificaçõespodem ser introduzidas, sem que haja afastamento do espírito da invenção.Tais modificações têm a intenção de recair dentro do escopo dasreivindicações apensas.
Claims (26)
1. Forma polimórfica II de tanaproget, caracterizada pelo fatode ter:(a) termograma de calorimetria por varredura diferencial quenão possui um pico de endoterma de cerca de 230°C; e(b) um padrão de pico de difração de raio X, que não possuipicos em 2Θ de 6,6°, 10, 3o, 14,4°, 19, 8o, 23, 8o, 26, 3o e 29,1°.
2. Forma polimórfica II de tanaproget, caracterizada pelo fatode ter:(a) um padrão de pico de difração de raio X, que compreendepicos em 20 de cerca de 6,0°, 8,3°, 12,0°, 21, 4o e 23, 4o; e(b) um termograma de calorimetria por varredura diferencialtendo uma Tiniciai de cerca de 219°C.
3. Forma polimórfica II de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o referido termograma não possui um pico decerca de 230°C.
4. Forma polimórfica II de tanaproget, caracterizada pelo fatode ser obtido através da recristalização da Forma I de tanaproget a partir de (i)cloreto de metileno e pentano; (ii) acetonitrila e água; ou (iii) metanol e água.
5. Forma polimórfica II de acordo com a reivindicação 4,preparada através de (i) e caracterizada pelo fato de que o tanaproget édissolvido em cloreto de metileno quente para formar uma solução e a soluçãode cloreto de metileno é concentrada, pentano é misturado com a solução decloreto de metileno concentrada, e a solução de cloreto de metileno/pentanoconcentrada é resfriada.
6. Forma polimórfica II de acordo com a reivindicação 4,preparada através de (ii) e caracterizada pelo fato de que tanaproget édissolvido em acetonitrila para formar uma solução, a solução de acetonitrilaé concentrada, água é misturada com a solução de acetonitrila concentrada, ea solução de acetonitrila/água concentrada é resfriada.
7. Forma polimórfica II de acordo com a reivindicação 4,preparada através de (iii) e caracterizada pelo fato de que o tanaproget édissolvido em metanol para formar uma solução, a solução de metanol éconcentrada, água é misturada com a solução de metanol concentrada, e asolução de metanol/água concentrada é resfriada.
8. Forma polimórflca II de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4 a 7, caracterizada pelo fato de que a referida Forma I detanaproget é micronizada.
9. Processo para preparar a Forma polimórfica II detanaproget, caracterizado pelo fato de compreender recristalizar a Forma I detanaproget a partir de (i) cloreto de metileno e pentano; (ii) acetonitrila e água,ou (iii) metanol e água.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a referida Forma I é recristalizada a partir de (i) e o referidoprocesso compreende os estágios de:(a) dissolver a Forma I de tanaproget em cloreto de metileno;(b) aquecer a solução de cloreto de metileno do estágio (a);(c) combinar pentano com o produto do estágio (b);(d) resfriar o produto do estágio (c) a 20°C; e(e) coletar a Forma polimórfica II de tanaproget.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a referida Forma I é recristalizada a partir de (ii) e o referidoprocesso compreende os estágios de:(a) dissolver a Forma I de tanaproget em acetonitrila;(b) aquecer a solução de acetonitrila do estágio (a);(c) combinar água com o produto do estágio (b);(d) resfriar o produto do estágio (c) em temperatura ambiente;(e) coletar a Forma polimórfica II de tanaproget.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a referida Forma I é recristalizada a partir de (iii) e o referidoprocesso compreende os estágios de:(a) dissolver a Forma I de tanaproget em metanol;(b) aquecer a solução de metanol do estágio (a);(c) combinar água com o produto do estágio (b); e(d) coletar a Forma polimórfica II de tanaproget.
13. Processo para preparar a Forma polimórflca I detanaproget, caracterizado pelo fato de compreender aquecer a Formapolimórfica II de tanaproget.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a resinada Forma polimórfica II de tanaproget é aquecida auma temperatura de cerca de 219 a 226°C.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a referida Forma polimórfica I de tanaproget é recristalizadaa partir da Forma polimórfica II de tanaproget fundida.
16. Processo para preparar a Forma polimórfica I detanaproget, caracterizado pelo fato de compreender combinar a Formapolimórfica II de tanaproget com acetona e água.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que a razão de acetona para água é de 1: 1.
18. Forma polimórfica II de tanaproget, caracterizada pelo fatode ter um padrão de difração de raio X da Figura 1 ou um termograma decalorimetria por varredura diferencial da Figura 2.
19. Forma micronizada de um composto, o composto sendo aForma II 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-l,4-diidro -2H-3,l-benzoxazin-6-il)-l-metil--lH-pirrol-2-carbonitrila, caracterizada pelo fato de que a forma micronizadapossui um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 20 μιη.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender a Forma polimórfica II de tanaproget e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
21. Kit, caracterizado pelo fato de compreender (i) a Formapolimórfica II de tanaproget; e (ii) um carreador adequado para aadministração a um paciente mamífero.
22. Método de preparação de uma composição farmacêutica,caracterizado pelo fato de compreender uma Forma polimórfica II detanaproget e um ou mais de:(i) um agente de quelação metálico;(ii) um agente de ajuste do pH;(iii) um tensoativo;(iv) pelo menos uma carga;(v) um aglutinante;(vi) um agente de desintegração; e(vii) um lubrificante.
23. Uso da Forma polimórfica II de tanaproget como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 18 ou da forma micronizada comodefinida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para a manufaturade um medicamento para contracepção.
24. Uso da Forma polimórfica II de tanaproget como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 18 ou da forma micronizada comodefinida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para a manufaturade um medicamento para terapia de reposição hormonal.
25. Uso da Forma polimórfica II de tanaproget como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 18 ou da forma micronizada comodefinida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para a manufaturade um medicamento para estimular a ingestão de alimentos.
26. Uso da Forma polimórfica II de tanaproget como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 18 ou da forma micronizada comodefinida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para a manufaturade um medicamento para tratamento ou prevenção de condições, tais como,fibróides miométricos uterinos, hipertrofia prostática benigna, doençaneoplástica benigna e maligna, sangramento disfiincional, leiomiomatauterino, endometriose, síndrome ovariana policística, ou carcinomas eadenocarcinomas.
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