BRPI0610459A2 - composto, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que o compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróides-11b e utilização do composto - Google Patents

composto, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que o compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróides-11b e utilização do composto Download PDF

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Qiang Zhang
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Abstract

Proporcionam-se compostos da fórmula (I): bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os substituintes são aqueles expostos no relatório. Estes compostos e as composições farmacêuticas que os contêm são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como, por exemplo, diabetes mellitus do tipo II e síndrome metabólica.

Description

COMPOSTO, PROCESSO PAPA A SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE O COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA-MENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADES QUESÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE DEIDROGENASE DEHIDROXIESTERÔIDES-IIP E UTILIZAÇÃO DO COMPOSTO
A invenção refere-se a inibidores de dei-drogenase de hidroxiesteróides-lip. Os inibidores in-cluem, por exemplo, pirazóis e os seus derivados e sãode utilidade para o tratamento de enfermidades tais co-mo diabetes mellitus do tipo II e sindrome metabólica.
Os compostos de acordo com a presente invenção podemser caracterizados pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
um de Ri ou R2 é hidrogênio ou alquila e o outro é al-quila inferior ou (CH2)PY, em que Y é um anel de ciclo-alquila de 5-10 elementos mono-, bi- ou tri-ciclico,saturados, parcialmente não-saturados, ou insaturados,substituídos ou não-substituidos, e p é 0 ou 1, e emque os substituintes em Y são alquila inferior, alcoxi-la inferior, hidroxila, hidroxila-alquila, alquila-fenila, fenila-alquila, piridina ou halogênio;
ou Ri e R2, em conjunto com o átomo N ao qual estão vi-vinculados formam um anel Z substituído ou não-substituido, em que Z é um anel heterociclico substitu-ído ou não-substituido, saturado, parcialmente não-saturado ou insaturado, de 5- a 7-elementos monociclicoou de 7- a 10-elementos biciclico, que contém o átomo Nao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro heteroátomo que é selecionado a partir de N, 0 eS, em que o anel heterociclico substituído é mono- oudi- substituído com alquila inferior, hidroxila, hidro-xi-alquila, alquila-fenila, fenil-alquila, piridina ouhalogênio;
R3 é um sistema de anel aromático selecionado a partirdo grupo que consiste de [2,21]bitiofenil, 1-metil-indol, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin, benzo[1,3]dioxol,benzo[b]tiofeno, benzotiofeno, dibenzofuran, furano,naftaleno, fenil, bifenil, quinolina tiantreno e tiofe-no, em que o dito anerl aromático pode ser não-substituido ou substituído com um ou mais amino, ciano,formil, halo, hidroxi, hidroximetil, acil inferior, a-cil-amino inferior, alcoxila inferior, alcoxi-carbonil-inferior, 2-(alcoxi-carbonil-inferior)-etenil, alquilainferior, alquil-tio inferior, nitro, trifluorometóxiou trifluorometil, em que o dito anel de fenil pode a-dicionalmente ser substituído com fenóxi ou benzilóxi,ou R3 é:
<formula>formula see original document page 3</formula>em que Ar é um grupo de aril carbocíclico ou heterocí-clico que pode ser não-substituído ou substituído comum ou mais grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila infe-rior, trifluorometil, ciano e nitro; e
R4 é alquila inferior;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Todos os documentos citados ou usados parainformação ficam expressamente incorporados neste con-texto por referência.
A diabetes mellitus é uma séria enfermida-de que afeta um crescente número de pessoa pelo mundo.A sua incidência está aumentando numa escala equivalen-te à tendência ascendente da obesidade em muitos paí-ses. As sérias conseqüências da diabetes incluem orisco aumentando de colapso, doença do coração, danosrenais, cegueira e amputação. A diabetes é caracteri-zada pela secreção de insulina diminuída e/ou capacida-de prejudicada de os tecidos periféricos reagirem à in-sulina, resultando em níveis de glicose de plasma au-mentados. Existem duas formas de diabetes: dependentesde insulina e não dependentes de insulina, com a grandemaioria dos diabéticos sofrendo da forma de enfermidadenão dependente de insulina, conhecida como diabetes dotipo 2 ou diabetes mellitus não dependente de insulina(NIDDM). Por causa das sérias conseqüências, existeuma necessidade urgente de controlar a diabetes.
De uma maneira geral, o tratamento daNIDDM começa com perda de peso, uma dieta saudável e umprograma de exercícios. Estes fatores são especialmen-te importantes quando se visam os riscos cardiovascula-res aumentados associados com a diabetes, mas eles sãoineficazes no controle da enfermidade propriamente di-ta. Existe um número de tratamentos com drogas dispo-níveis, incluindo insulina, metformina, sulfoniluréias,acarbose, e tiazolidinodionas. Entretanto, cada umdestes tratamentos é dotado de desvantagens e existeuma necessidade crescente quanto a novas drogas paratratar a diabetes.
A metformina é um agente efetivo que reduzos niveis de glicose de plasma de jejum e aumenta asensibilidade a insulina do tecido periférico. A met-formina tem um número de efeitos in vivo, incluindo umaumento na síntese de glicogênio, a forma polimérica emque é armazenado [R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl.1, 29] . A metformina também tem efeitos benéficos noperfil de lipides, com resultados favoráveis no trata-mento na saúde cardiovascular - o tratamento com met-formina conduz a reduções nos niveis de colesterol LDLe triglicerides [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360].Entretanto, durante um periodo de anos, a metforminaperde a sua eficiência [R. C. Turner et al. JAMA 1999,281, 2005] e existe conseqüentemente uma necessidadequanto a novos tratamentos para diabetes.
As tiazolidinodionas são estimulantes doreceptor gama ativado de proliferador de peroxisome dereceptor nuclear. Elas são efetivos na redução dos ní-veis de glicose do sangue, e a sua eficácia tem sidoatribuída principalmente à diminuição da resistência àinsulina no músculo esqueletal [M. Tadayyon and S. A.Smith Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307] . Umadesvantagem associada com o uso de tiazolidinodionas éo aumento de peso.
As sulfoniluréias ligam-se ao receptor desulfoniluréia nas células beta pancreáticas, estimulama secreção de insulina, e conseqüentemente reduzem osniveis de glicose no sangue. Ganho de peso também estáassociado com o uso de sulf oniluréias [S. E. InzucchiJAMA 2002, 287, 360] e, da mesma forma que a metformi-na, elas perdem a sua eficiência com o tempo [R. C.Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005]. Um outro problemafreqüentemente encontrado em pacientes tratados comsulfoniluréias é hipoglicemia [M. Salas J. J. and CaroAdv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217].
A acarbose é uma inibidora da enzima alfa-glicosidase, que decompõe os dissacarideos e carboidra-tos complexos no intestino. Ela tem eficácia mais bai-xa do que a metformina ou as sulfoniluréias, e provocadesconforto intestinal e diarréia que freqüentementeconduz à interrupção do seu uso [S. E. Inzucchi JAMA2002, 287, 360]
A sindrome metabólica é uma condição naqual os pacientes exibem mais do que dois dos seguintessintomas: obesidade, hipertrigliceridemia, baixos ni-veis de colesterol-HDL, alta pressão sanguinea, e ní-veis de glicose de jejum elevados. Esta sindrome éfreqüentemente um precursor da diabete do tipo 2, e temum alto predomínio avaliado nos Estados Unidos de 24%(E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356). Um agente te-rapêutico que melhorasse a sindrome metabólica seria deutilidade em potencialmente retardar ou parar a pro-gressão da diabete do tipo 2.
No figado, a glicose é produzida por doisprocessos diferentes: gliconeogênese, onde nova glicoseé gerada em uma série de reações enzimáticas a partirde piruvato, e glicólise, em que glicose é gerada peladecomposição do glicogen de polímero.
Duas das enzimas chave no processo de gli-coneogênese são fosfoenolpiruvato carboxiquinase(PEPCK) que catalisa a conversão de oxalacetato parafosfoenolpiruvato, e glicose-6-fosfatase (G6Pase) quecatalisa a hidrólise de glicose-6-fosfato para propor-cionar glicose livre. A conversão de oxalacetato parafosfoenolpiruvato, catalisada por PEPCK, é a etapa delimtação de taxa na gliconeogênese. No jejum, tanto oPEPCK quanto a G6Pase são regulados, permitindo que ataxa de gliconeogênese aumente. Os niveis destas enzi-mas são controlados em parte pelos hormônios corticos-teróides (cortisol no ser humano e corticosterona nocamundongo). Quando o corticosteróide se aglutina aoreceptor de corticosteróide, é disparada uma cascata desinalização que resulta na regulagem destas enzimas.
Os hormônios corticosteróides são encon-trados no corpo junto com suas contra-partes 11-deidrooxidadas (cortisona e 11-deidrocorticosterona no serhumano e camundongo, respectivamente), que não tem ati-vidade no receptor glicocorticóide. As ações do hormô-nio dependem da concentração local no tecido onde osreceptores corticosteróides são manifestados. Estaconcentração local pode diferir dos niveis circulató-rios do hormônio no plasma, por causa das ações das en-zimas redox nos tecidos. As enzimas que modificam oestado de oxidação dos hormônios são as formas de dei-drogenases llbeta-hidroxisteróides I e II. A forma I(11|3-HSD1) é responsável pela redução de cortisona paracortisol in vivo, enquanto que a forma II (11(3-HSD2) éresponsável pela oxidação de cortisol em cortisona. Asenzimas têm baixa homologia e são manifestadas em dife-rentes tecidos. O lip-HSDl é altamente manifestado emum número de tecidos incluindo o figado, tecido adiposoe cérebro, enquanto que o 11£-HSD2 is altamente mani-festado em tecidos de alvo mineralocorticóide, tais co-mo rim e cólon. O 110-HSD2 impede a vinculação do cor-tisol ao receptor mineralocorticóide, e defeitos nestaenzima mostraram estar associados com a sindrome do ex-cesso de mineralocorticóides aparente (AME).
Uma vez que a vinculação dos 11(3-hidroxisteróides ao receptor de corticosteróides conduza uma regulagem superior de PEPCK e, conseqüentemente,a niveis de glicose no sangue aumentados, a inibição delip-HSDl constitui uma abordagem promissora para o tra-tamento de diabetes. Adicionalmente à discussão bio-química anterior, existe uma evidência a partir de ca-mundongos transgênicos e também a partir de estudosclínicos em seres humanos, que confirmam o potencialterapêutico da inibição de lip-HSDl.
Experiências realizadas com camundongostransgênicos indicam que a modulação da atividade delip-HSDl poderá ter efeitos terapêuticos benéficos nadiabete e na sindrome metabólica. Por exemplo, quandoo gene de lip-HSDl é derrubado em camundongos, o jejumnão conduz ao aumento normal em niveis de G6Pase ePEPCK, e os animais não são suscetíveis a hiperglicemiarelacionada com ou obesidade. Além disso, animais aba-tidos que são tornados obesos quando em uma dieta dealto teor de gordura têm niveis de glicose de jejumsignificativamente mais baixos do que os controles depeso coincidente (Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. A-cad. Sei. USA 1997, 94, 14924). Também foi constatadoque os camundongos de 11|5-HSD1 derrubado tinham um per-fil de lipidios, sensibilidade a insulina e tolerânciaa glicose aperfeiçoados (N. M. Morton et al. J. Biol.Chem. 2001, 276, 41293). Estudou-se igualmente o efei-to de sobre-manifestação do gene de 11(3-HSD1 em camun-dongos. Estes camundongos transgênicos mostraram ati-vidade de lip-HSDl aumentada em tecido adiposo, e elestambém exibiram uma obesidade visceral que se encontraassociada com a sindrome metabólica. Os niveis de cor-ticosterona foram aumentados no tecido adiposo, mas nãono soro, e os camundongos tiveram niveis de obesidadeaumentados, especialmente em dieta de alto teor de gor-dura. Os camundongos alimentados com dietas de baixoteor de gordura foram hiperglicêmicos e hiperinsulinê-micos, e também mostraram intolerância a glicose e re-sistência a insulina (H. Masuzaki et al. Science, 2001,294, 2166).
Os efeitos da carbenoxolona inibidora dedeidrogenase de lip-hidroxisteróide não-seletiva foramestudados em um número de experiências em seres huma-nos. Em um estudo, constatou-se que a carbenoxolonaconduziu a um aumento na sensibilidade a insulina emtodo o corpo, e este aumento foi atribuído a uma dimi-nuição na produção de glicose hepática (B. R. Walker etal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155). Em umoutro estudo, observou-se a produção de glicose e gli-cogêse diminuída na resposta a provocação de glicagonem diabéticos, mas não em indivíduos saudáveis (R. C.Andrews et al. J. Clin. Enocrinol. Metab. 2003, 88,285) . Finalmente, constatou-se que a carbenoxolona a-perfeiçoou a função cognitiva em homens mais idosossaudáveis, da mesma forma que em diabéticos do tipo 2(T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sei USA 2004,101, 6734).
Foi identificado um número de inibidoresde lip-HSDl e lip-HSD2 não especificos, os quais inclu-em o ácido glicirretinico, o ácido abiético e a carbe-noxolona. Adicionalmente, encontrou-se um número deinibidores seletivos de lip-HSDl, os quais incluem oácido quenodeoxicólico, flavanona e 2'-hidroxiflavanona(S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200and R. A. S. Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol.2003, 212, 41).
WO 2004089470, WO 2004089416 e WO2004089415 (Novo Nordisk A/S); e WO 0190090, WO0190091, WO 0190092, WO 0190093, WO 03043999, WO0190094, WO 03044000, WO 03044009, e WO 2004103980 (Bi-ovitrum AB) expõem compostos como inibidores de 11|3-HSD1. Estes compostos são diferentes na estrutura emrelação aos compostos da presente invenção. WO2004112781 e WO 2004112782 expõem o método de uso dealguns destes compostos, para promover a cura de feri-mentos.
WO 03065983, WO 03075660, WO 03104208, WO03104207, US20040133011, WO 2004058741, WO2005016877 eWO 2004106294 (Merck & Co., Inc.) expõem compostos comoinibidores de 113-HSD1. Estes compostos são diferentesna estrutura com os compostos da presente invenção.A US2004122033 expõe a combinação de umsupressor de apetite com inibidores de lip-HSDl para otratamento de obesidade, e distúrbios relacionados comobesidade.
WO 2004065351 (Novartis) expõe compostoscomo inibidores de 11JB-HSD1. Estes compostos são deestrutura diferente com relação aos compostos da pre-sente invenção.
WO 2004089415 (Novo Nordisk A/S) expõe ouso de um inibidor de lip-HSDl em combinação com um a-gonista do receptor de glicocorticóide para o tratamen-to de enfermidades que incluem câncer e enfermidadesque envolvem inflamação. Estão expostas diferentesclasses de inibidores de 11|3-HSD1 incluindo amino-cetonas, benzimidazóis, carboxamidas, 2,3-diidrobenzofuran-7-carboxamidas, indóis, metilenodioxi-fenil-carboxamidas, oxazol-4-carboxamidas, oxazol-5-carboxamidas pirazol[1,5-a]pirimidinas, pirazol-4-carboxamidas, tiazol-4-carboxamidas, tiazol-5-carboxamidas, e 1,2,4-triazóis.
WO 2004089416 (Novo Nordisk A/S) expõe ouso de um inibidor de lip-HSDl em combinação com um a-gente anti-hipertensivo para o tratamento de enfermida-des incluindo resistência a insulina, dislipidemia eobesidade. WO 2004089470 (Novo Nordisk A/S) expõe ami-das substituídas como inibidoras de 11(3-HSD1.
WO 2004089471 (Novo Nordisk A/S) expõediscloses pirazolo[1,5-a]pirimidinas como inibidores de110-HSD1. WO 2004089896 (Novo Nordisk A/S) expõe com-postos como inibidores de 11|3-HSD1. Estes compostossão diferentes na estrutura em relação aos compostos dapresente invenção.
WO 2004011410, WO 2004033427, e WO2004041264 (AstraZeneca UK Limited) expõem compostoscomo inibidores de llp-HSDl. Estes compostos são dife-rentes na estrutura em relação aos compostos da presen-te invenção.
WO 02076435A2 (The University of Edinbur-gh) reivindica o uso de um agente que abaixa os niveisde lip-HSDl na manufatura de uma composição para o de-senvolvimento de um perfil de lipidios ateroprotetores.Os agentes mencionados como inibidores de lip-HSDl in-cluem carbenoxolona, 11-oxoprogesterona, 3a,17,21-triidroxi-5p-pregnan-3-ona, 21-hidroxi-pregn-4-ene-3,11,20-triona, androst-4-ene-3,11,20-triona e 3(3-hidroxiandrost-5-en-17-ona. Nenhum destes compostos ésemelhante na estrutura aos compostos da presente in-venção.
WO 03059267 (Rhode Island Hospital) rei-vindica um método para tratar um estado associado aglicocorticóide pela administração de um inibidor delip-HSDl, tal como 11-cetotestosterona, 11-ceto-androsterona, 11-ceto-pregnenolona, 11-ceto-deidro-epiandrostenodiona, 3oí, 5a-reduzido-ll-cetoprogesterona,3a,5a-reduzido-ll-cetotestosterona, 3a,5a-reduzido-ll-ceto-androstenediona, ou 3a, 5a-tetraidro-ll|3-deidro-corticosterona. Nenhum destes compostos é semelhanteem estrutura aos compostos da presente invenção.
WO 2001070671 (E. I. Du Pont de Nemours &Co.) expõe compostos como inseticidas. Estes compostossão de estrutura diferente dos compostos da presenteinvenção.
EP 360701 (Rhone-Poulenc Agrochimie) expõecompostos como fungicidas agroquímicos. Estes compôs-tos são de estrutura diferente dos compostos da presen-te invenção.
DE 3713774 (Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.)expõe compostos como um fungicida agroquímico. Estescompostos são de estrutura diferente dos compostos dapresente invenção.
Entretanto, existe uma necessidade parainibidores de 110-HSD1 adicionais que sejam dotados deeficácia para o tratamento de enfermidades tais comodiabetes mellitus do tipo II e sindrome metabólica.Além disso, existe uma necessidade na técnica para ini-bidores de lip-HSDl que sejam dotados de valores deIC50 menores do que cerca de 1 uM.
Deverá ser compreendido que a terminologiaempregada neste contexto tem o propósito de descreverconcretizações particulares, e não pretende ser limita-tiva. Além disso, muito embora quaisquer métodos, dis-positivos e materiais semelhantes ou equivalentes àque-les que estão descritos neste contexto possam ser usa-dos na prática ou no teste da invenção, serão descritosem seguida os métodos, os dispositivos e os materiaispreferidos.
Neste relatório, o termo "arilo" é usadopara significar um sistema de anel aromático mono- oupoliciclico, em que os anéis podem ser carbociclicos oupodem conter um ou mais átomos selecionados a partir de0, S, e N. Exemplos de grupos de arilo são fenil, pi-ridil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiazolil,benzotiofenil, cinnolinil, furil, imidazo[4,5-c]piridinil, imidazolil, indolil, isoquinolinil, isoxa-zolil, naftil, [1,7]naftiridinil, oxadiazolil, oxazo-lil, ftalazinil, purinil, piidazinil, pirazolil, piri-do[2, 3-d]pirimidinil, pirimidinil, pirimido[3,2-c]pirimidinil, pirrolo[2,3-d]pirimidinil, pirrolil,quinazolinil, quinolinil, quinoxalinil, tetrazolil, ti-adiazolil, tiazolil, tiofenil, triazolil, e outros as-semelhados.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila" significa, por exemplo, um radical dehidrocarbil saturado ou não-saturado, cíclico ou aci-clico, ramificado ou não-ramifiçado, (por exemplo, al-quenila ou alquinila), que pode ser substituído ou não-substituido. Onde for ciclico, o grupo de alquila épreferentemente C3 a Ci2, com maior preferência C5 a Cio,com maior preferência C5 a C7. Onde for aciclico, ogrupo de alquila é pref erentemente Cl a C10, com maiorpreferência Ci a C6, com maior preferência metil, etil,propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobu-til ou butil terciário) ou pentil (incluindo n-pentil eisopentil), com maior preferência metil. Será aprecia-do, portanto, que o termo "alquila" quando usado nestecontexto inclui alquila (ramificado ou não-ramifiçado),alquila substituído (ramificado ou não-ramifiçado), al-quenila (ramificado ou não-ramifiçado), alquenila subs-tituído (ramificado ou não-ramifiçado), alquinila (ra-mificado ou não-ramifiçado), alquinila substituído (ra-mificado ou não-ramifiçado), cicloalquila, cicloalquilasubstituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituí-do, cicloalquinila e cicloalquinila substituído. Gru-pos aciclicos saturados, ramificados ou não-ramifiçadossão os grupos de alquila preferidos.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila inferior" significa, por exemplo, umradical de hidrocarbila ramificado ou não-ramifiçado,ciclico ou aciclico, saturado ou insaturado, (por exem-plo, alquenila ou alquinila) , em que o dito grupo dealquila inferior ciclico é C5, C& ou C7, e em que o ditogrupo de alquila inferior aciclico é Ci, C2, C3 ou C4, eé selecionado preferentemente a partir de metil, etil,propil (n-propil ou isopropil) ou butil (n-butil, iso-butil ou butil terciário). Será apreciado portanto,que o termo "alquila inferior" da forma que é usadoneste contexto inclui alquila inferior (ramificado ounão-ramifiçado), alquenila inferior (ramificado ou não-ramificado), alquinila inferior (ramificado ou não-ramif içado) , ciclo alquila inferior, ciclo alquenilainferior e ciclo alquinila inferior. Grupos aciclicossaturados, ramificados ou não-ramifiçados são os gruposde alquila preferidos.
Os grupos de alquila e arilo podem sersubstituídos ou não-substituidos. Onde forem substitu-ídos, existirão de uma maneira geral, por exemplo, de 1a 3 substituintes presentes, preferentemente 1 substi-tuinte. Os substituintes podem incluir, por exemplo:grupos que contêm carbono, tais como alquila, arilo,arilalquila (por exemplo, fenilo substituído e não-substituido, benzilo substituído e não-substituido);grupos que contêm halogênio e átomos de halogêneo, taiscomo haloalquila (por exemplo, trifluorometil); gruposque contêm oxigênio, tais como alcoóis (por exemplo,hidroxila, hidroxialquila, aril(hidroxil)alquila), éte-res (por exemplo, alcoxila, ariloxila, alcoxialquila,ariloxialquila), aldeidos (por exemplo, carboxaldeido),cetonas (por exemplo, alquilcarbonil, alquilcarbonila-quila, arilcarbonil, arilalquilacarbonil, aricarboni-lalquila), ácidos (por exemplo, carboxi, carboxialqui-la) , derivados de ácidos, tais como ésteres (por exem-plo, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquila, alquilcar-boniloxi, alquilcarboniloxialquila) , amidas (por exem-plo, aminocarbonil, mono- ou di-alquilaminocarbonil,aminocarbonilalquil, mono-ou di-alquilaminocarbonil-alquila, arilaminocarbonil), carbamatos (por exemplo,alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarbo-niloxi, mono- ou di-alquilaminocarboniloxi, arilmino-carbonloxi) e uréias (por exemplo, mono- ou di- alqui-laminocarbonilamino ou arilaminocarbonilamino); gruposque contêm nitrogênio, tais como aminas (por exemplo,amino, mono- ou di-alquilamino, aminoalquila, mono- oudi-alquilaminoalquila) , azidas, nitrilos (por exemplo,ciano, cianoalquila) , nitro; grupos que contêm enxofretais como tióis, tioéteres, sulfóxidos e sulfonas (porexemplo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, al-quiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni-lalquila, ariltio, arilsulfinil, arilsulfonil, aritio-alquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila); egrupos heterociclicos que contêm um ou mais, preferen-temente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil, furanil,pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil,oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azeti-dinil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imida-zolinil, pirazolidinil, tetraidrofuranil, piranil, pi-ronil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, he-xaidroazepinil, peperazinil, morfolinil, tianaftil,benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, i-soindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopi-ranil, cumarinil, isocumarinil, quinolinil, isoquinoli-nil, naftiridinil, cinolinil, quinazolinil, piridopiri-dil, benzoxazinil, quinoxalinil, cromenil, cromanil,isocromanil, ftalazinil e carbolinil).
Os grupos de alquila inferior podem sersubstituídos ou não-substituidos, preferentemente não-substituidos. Onde forem substituídos, existirá de umamaneira geral de 1 a 3 substituintes presentes, prefe-rentemente 1 substituinte.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alcoxila" significa alquila-O- e "alcoxila"significa alquila-CO-. Grupos substituintes de alcoxi-lo ou grupos substituintes que contêm alcoxilo podemser substituídos por um ou mais grupos de alquila. 0termo "alcoxila inferior" significa, por exemplo, al-quila-O- inferior.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "halogênio" significa um radical de flúor, clo-ro, bromo ou iodo, preferentemente um radical de flúor,cloro ou bromo, e com maior preferência um radical deflúor ou cloro.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significaqualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto dafórmula (I) . Os sais podem ser preparados a partir deácidos e bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitá-veis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Essesácidos incluem acético, benzenossulfônico, benzóico,canf orsulf ônico, citrico, etenossulf ônico,. dicloroacé-tico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúri-co, bromidrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléi-co, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nitri-co, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succini-co, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfônicoe assemelhados. Particularmente preferidos são os áci-dos fumárico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, succi-nico, sulfúrico e metanossulfônico. Os sais de basesaceitáveis incluem sais de metal alcalino (por exemplo,sódio, potássio), metal alcalino-terroso (por exemplo,cálcio, magnésio) e de alumínio.
Em detalhe, a presente invenção refere-sea um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
um de Ri ou R2 é hidrogênio ou alquila e o outro é al-quila inferior ou (CH2)PY, em que Y é um anel de ciclo-alquila de 5-10 elementos mono-, bi- ou tri-ciclico,saturados, parcialmente não-saturados, ou insaturados,substituídos ou não-substituidos, e p é 0 ou 1, e emque os substituintes em Y são alquila inferior, alcoxi-la inferior, hidroxila, hidroxila-alquila, alquila-fenila, fenila-alquila, piridina ou halogênio;
ou Ri e R2, em conjunto com o átomo N ao qual estão vi-nculados formam um anel Z substituído ou não-substituido, em que Z é um anel heterociclico substitu-ído ou não-substituido, saturado, parcialmente não-saturado ou insaturado, de 5- a 7-elementos monociclicoou de 7- a 10-elementos biciclico, que contém o átomo Nao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro heteroátomo que é selecionado a partir de N, O eS, em que o anel heterociclico substituído é mono- oudi- substituído com alquila inferior, hidroxila, hidro-xi-alquila, alquila-fenila, fenil-alquila, piridina ouhalogênio;
R3 é um sistema de anel aromático selecionado a partirdo grupo que consiste de [2,21]bitiofenil, 1-metil-indol, 2, 3-diidro-benzo[1,4]dioxin, benzo[1,3]dioxol,benzo[b]tiofeno, benzotiofeno, dibenzofuran, furano,naftaleno, fenil, bifenil, quinolina tiantreno e tiofe-no, em que o dito anel aromático pode ser não-substituido ou substituído com um ou mais amino, ciano,formil, halo, hidroxi, hidroximetil, acil inferior, a-cil-amino inferior, alcoxila inferior, alcoxi-carbonil-inferior, 2-(alcoxi-carbonil-inferior)-etenil, alquilainferior, alquil-tio inferior, nitro, trifluorometóxiou trifluorometil, em que o dito anel de fenil pode a-dicionalmente ser substituído com fenóxi ou benzilóxi,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Ar é um grupo de aril carbociclico ou heteroci-clico que pode ser não-substituido ou substituído comum ou mais grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila infe-rior, trifluorometil, ciano e nitro; eR4 é alquila inferior;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da fórmula I preferidos tais co-mo definidos anteriormente são aqueles em que Ri é hi-drogênio e R2 é um anel de cicloalquila de 6-8 elemen-tos substituídos. Neste contexto preferem-se os anéisde cicloalquila monociclicos saturados. Outros compos-tos preferidos tais como definidos anteriormente sãoaqueles em que R2 é 1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2- il, 2, 6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il, 3-noradamantil, adamantan-l-il, adamantan-l-il-metil, a-damantan-2-il, 1,2,3,4-tetraidronaftil, cicloexil, ci-clooctil, ou cicoeptil.
Outros compostos preferidos tais como de-finidos anteriormente são aqueles em que Z é um anelheterociclico de 5-7 elementos substituídos com alquilainferior, hidroxila, hidroxi-alquila, alquila-fenil,fenil-alquila, piridina ou halogênio. Preferentemente,Z é selecionado a partir do grupo que consiste de 2-etil-piperidina, 3-fenil-pirrolidina, 3-(piridin-3-il)-pirrolidina, 4-cloro-decaidro-quinolina, 4a-bromo-decaidro-isoquinolina, 6-bromo-octaidro-isoquinolina,3- cicloexil-piperidina, 3-benzil-piperidina, decaidro-quinolina e decaidro-isoquinolina.
Preferentemente, R3 é benzotiofeno ou fe-nil substituído ou não-substituido. Com maior prefe-rência, R3 é substituído com um ou mais de halogênio,alcoxila inferior ou alquila inferior.
Compostos preferidos da fórmula I tal comodefinida anteriormente são aqueles selecionados a par-tir do grupo que consiste de:
(3-Cicloexil-piperidin-l-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,
(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(trans-octaidro-isoquinolin-2-il)-metanona,
(3-Benzil-piperidin-l-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,
(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-l-il)-metanona,
(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona,
(l-Metil-5-m-tolil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona,
(l-Metil-5-p-tolil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona,
3- [2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzonitrilo,
4- [2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzonitrilo,
[5-(4-Isopropil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Isopropil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(4-tert-Butil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(l-metil-lH-indol-5-il)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(5-Bifenil-4-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
(5-Bifenil-3-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(l-Metil-5-naftalen-l-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
(l-Metil-5-quinolin-5-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
(l-Metil-5-quinolin-3-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
4-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzaldeido,
3-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzaldeido,
1-{4-[2-Meti1-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-etanona,
1-{3-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil) -2H-pirazol-3-il]-fenil}-etanona,
[5-(3-Amino-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
N-{4-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-acetamida,(l-Metil-5-tiofen-3-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(5-[2,2']Bitiofenil-5-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(5-Furan-3-il-l-metil-lH-pirazol-4-.il) - (octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
(5-Benzo[b]tiofen-2-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(5-Benzo[b]tiofen-3-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(l-Metil-5-tiantren-l-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
[l-Metil-5-(3-metilsulfanil-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(2-metilsulfanil-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
{ 5-[(E)-2-(4-Cloro-fenil)-vinil]-l-metil-lH-pirazol-4il}-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(4-Cloro-octaidro-quinolin-l-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,
[5-(4-Cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidroquinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidroquinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(5-Cloro-2,4-difluoro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Fluoro-bifenil-4-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Amino-4-cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Cloro-4-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-4-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(4a-Bromo-octaidro-isoquinolin-2-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,[l-Metil-5-(3-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
metil éster de ácido 3-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzóico,
Metil éster de ácido 4-[2-metil-4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzóico,
Metil éster de ácido (E)-3-{4-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-acrílico,
[5-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
[5-(4-Metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
(5-Dibenzofuran-4-il-l-metil-lH-pirazol-4-il) -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(4-fenóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(2-fenóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
[5-(3,4-Dimetóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(2,3,4-trimetóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(4-Hidroximetil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Benziloxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Benziloxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(6-Etóxi-naftalen-2-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2, 3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(3-trifluorometóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[l-Metil-5-(2-trifluorometóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(4-Cloro-2-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-4-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Cloro-4-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Fluoro-3-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(4-Benziloxi-3-cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(4-Cloro-2-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-4-propoxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(Adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,
Adamantan-l-ilamida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,
Hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-amida de ácido 1-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico
Cicloeptilamida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,
((IR, 2R,3R,5S)-2,6,6-Trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,
((IR,2S,4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,
(l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-metanona,
(l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,
(l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-(4aR,8aS)-octaidro-isoquinolin-2-il-metanona,(6-Bromo-octaidro-isoquinolin-2-il)-(l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-metanona,
l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico acid ciclo-octilamida,
Adamantan-2-ilamida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
(Adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
Adamantan-l-ilamida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
((IR,2R,3R,5S)-2,6,6-Trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
( (IR, 4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amidade ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
((IR,2S,4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
((IR, 2R,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
(1, 2, 3, 4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido 1-etil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,
(3-Benzil-piperidin-l-il)- (l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-metanona,(2-Etil-piperidin-l-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,
Metil-((IR,2S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico, e
Adamantan-2-il-isopropil-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos seguintes constituem todoseles concretizações individuais e separadas preferidasda presente invenção:
(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(trans-octaidro-isoquinolin-2-il)-metanona,
[5-(4-Isopropil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(5-Benzo[b]tiofen-2-il-l-metil-lH-pirazol-4-il) -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Cloro-4-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Cloro-4-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(2-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
[5-(3-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(Adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,Adamantan-l-ilamida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,
((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-Trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico, e
((IR,2S,4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico.
Os compostos da formula (I) sãoindividualmente preferidos e seus seus saisfarmaceuticamente aceitáveis são individualmentepreferidos, com os compostos da fórmula (I) sendoparticularmente preferidos.
Será apreciado que os compostos da fórmulageral (I) nesta invenção podem ser derivados em gruposfuncionais para proporcionarem derivados que sãocapazes de conversão de volta ao composto de origem invivo.
Tal como se descreveu anteriormente,constatou-se que os novos compostos da presente inven-ção inibem a deidrogenase de hidroxiesteróides-ll(3.Conseqüentemente, eles podem ser usados tratamento eprofilaxia de enfermidades que são moduladas por inibi-dores de deidrogenase de hidroxiesteróides-ll(3, prefe-rentemente um distúrbio metabólico. Essas enfermida-des incluem diabetes do tipo II, obesidade e sindromemetabólica.Portanto, a invenção também se relacionacom composições farmacêuticas que compreendem um com-posto tal como definido anteriormente e um carreadore/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
De uma forma assemelhada, a invenção a-brange compostos tais como descritos anteriormente parao uso como substâncias terapeuticamente ativas,especialmente como substâncias terapeuticamente ativasfor o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades quesão moduladas por inibidores de deidrogenase de hidro-xiesteróides-lip, com particularidade como substânciasterapeuticamente ativas para o tratamento e/ouprofilaxia de diabetes do tipo II ou sindrome metabólica.
Em uma outra concretização preferida, ainvenção refere-se a um método para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxies-teróides-lip, com particularidade para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de diabetes do tipo II,obesidade ou sindrome metabólica, método esse quecompreende administrar um composto tal como definidoanteriormente a um ser humano ou animal.
Preferentemente, a dita quantidade terapeuticamenteefetiva varia de cerca de 10 até cerca de 1000 mg pordia.
A invenção também abrange o uso decompostos tais como definidos anteriormente para otratamento terapêutico e/ou profilatico de enfermidadesque são moduladas por inibidores de deidrogenase de hi-droxiesteróides-lip, com particularidade para otratamento terapêutico e/ou profilatico de diabetes dotipo II, obesidade ou sindrome metabólica.
A invenção também se refere ao uso decompostos tais como descritos anteriormente para apreparação de medicamentos for the tratamentoterapêutico e/ou profilatico de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxies-teróides-ll(3, com particularidade para o tratamentoterapêutico e/ou profilatico de diabetes do tipo II,obesidade ou sindrome metabólica. Esses medicamentoscompreendem um composto tal como descritoanteriormente.
A prevenção e/ou tratamento de diabetes dotipo II ou sindrome metabólica constitui a indicaçãopreferida. É preferida com particularidade a diabetesdo tipo II.
De acordo com outra concretização, a pre-sente invenção refere-se a um processo para a prepara-ção de um composto tal como definido anteriormente,processo esse que compreende fazer reagir um compostoda fórmula II
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
com um composto HNR1R2, em que R1, R2, R3 e R4 são taiscomo definidos anteriormente.
Uma outra concretização da presente inven-ção refere-se aos compostos tais como definidos anteri-ormente, quando preparados por meio de um processo talcomo definido anteriormente.
Os compostos de acordo com a presente in-venção podem ser preparados de acordo com os métodossintéticos gerais expostos em seguida, por meio dos mé-todos expostos nos exemplos específicos, ou em analogiaaos mesmos.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema 1
Uma abordagem geral para a sintese doscompostos da invenção está ilustrada no Esquema 1. Deacordo com este processo, um (3-ceto-éster de fórmula 2é convertido para um composto da fórmula 3 onde X re-presenta dialquilamino (tal como dimetilamino) ou alco-xila inferior (tal como etóxi) e então o composto dafórmula 3 é levado a reagir com uma hidrazina para pro-porcionar o composto da fórmula 4. 0 grupo de proteçãode éster no composto da fórmula 2 é então separado e oácido carboxilico resultante é acoplado com uma aminada fórmula HNR1R2 para proporcionar o composto desejadoda fórmula 1. A reação de um composto da fórmula 2 pa-ra dar um composto da fórmula 3 pode ser realizada uti-lizando-se condições que são amplamente conhecidas natécnica. Por exemplo, no caso em que X representa di-metilamino, o composto da fórmula 3 pode ser preparadopor tratamento de um composto da fórmula 2 com acetalde dimetil N,N-dimetilformamida em um solvente inerte,tal como an hidrocarboneto aromático (por exemplo, to-luene) a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de100°C. Exemplos de condições para esta reação podemser encontrados na literatura, por exemplo, em H. H.Wassermann et al. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3743-3746, in S. Gelin et al. Synthesis 1983, 566-568, andin J. Svete et al. Synthesis 1990, 70-72. No casoonde X representa etóxi, o composto da fórmula 3 podeser preparado por tratamento de um composto de fórmula2 com trietilortoformato na presença de anidrido acéti-co sob a temperature de refluxo. Exemplos de condi-ções para esta reação podem ser encontrados na litera-tura, por exemplo, em L. Claisen Liebigs Ann. Chem.1897, 297, 1-18; in L. Crombie et al. J. Chem. Soe.Perkin Trans. I 1979, 464-471; in M. S. S. Palankiet al. J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004; e em M. T.Herrero et al. Tetrahedron 2002, 58, 8581-8589.
A reação do composto de fórmula 3 com umahidrazina pode ser realizada sob uma variedade de con-dições. Por exemplo, o composto de fórmula 3 pode serlevado a reagir com uma hidrazina ou o sal de adiçãoácida de uma hidrazina em um solvente inerte, tal comoum álcool (por exemplo, etanol). No caso onde se uti-liza um sal de adição ácida da hidrazina, então reali-ze-se uma reação na presença adicional de uma base, talcomo uma alquilamina terciária (por exemplo, trietila-mina ou diisopropiletilamina). A reação é conveniente-mente realizada sob uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 80°C. Exemplos de condições para estareação podem ser encontrados na literatura, por exem-plo, em J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987,24, 739-740; in G. Menozzi et al. J. Heterocycl. Chem.1987, 24, 1669-1676; em F. R. Busch et al. Pedido In-ternacional do PCT WO 2003051845; em J. F. Lambert etal. Pedido Internacional do PCT WO 2002044133; em H.Shimotori et al. US 4.792.565; e em H. Ohki et al. Bio-org. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3191-3193.
A clivagem de um composto de fórmula 4 pa-ra o ácido carboxilico correspondente é realizada uti-lizando-se condições de reação que são amplamente co-nhecidas no campo da síntese orgânica, muitas das quaisestão saalinetadas em "Protective Groups in Sintese or-gânica" [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition,John Wiley & Sons, N.Y. 1991] . Por exemplo, no casoonde R4 representa metil ou etil, a reação pode serconvenientemente realizada por tratamento do compostocom um equivalente de um hidróxido de metal alcalino,tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ouhidróxido de litio, preferentemente hidróxido de litio,em um solvente adequado, tal como uma mistura de te-traidrofurano, metanol, e água. A reação pode ser rea-lizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca datemperatura ambiente, preferentemente a cerca da tempe-ratura ambiente. Como outro exemplo, no caso onde R4representa um group que pode ser clivado sob condiçõesácidas, tal como um grupo de tert-butil, o éster podeser tratado com um ácido inorgânico forte, por exemploum ácido hidroálico, tal como cloreto de hidrogênio oubrometo de hidrogênio, ou um ácido orgânico forte, porexemplo um ácido carboxilico de alcano halogenado, talcomo ácido trifluoroacético e assemelhado. A reação éconvenientemente realizada na presença de um solventeorgânico inerte (tal como diclorometano) e a uma tempe-ratura entre cerca de 0°C e cerca da temperatura ambi-ente, preferentemente sob cerca da temperatura ambien-te. Como um exemplo final (mas não limitativo), no ca-so onde R4 representa um grupo que pode ser clivado porhidrogenação catalitica, e com a outra condição em queo resto da molécula é estável a essas condições, poderáser realizada uma reação por hidrogenação na presençade um catalisador de metal nobre, tal como paládio-em-carbono, na presença de um solvente inerte (por exem-plo, um álcool, tal como etanol) a cerca da temperaturaambiente e sob pressão atmosférica.O acoplamento de um ácido carboxilico deestrutura 4 em que R4 representa hidrogênio com uma a-mina de estrutura HNRiR2, de acordo com Esquema 1, podeser conseguido utilizando-se métodos amplamente conhe-cidos daquele versado na técnica. Por exemplo, atransformação pode ser realizada por reação de um ácidocarboxilico de estrutura 4 em que R4 representa hidro-gênio ou de um derivado apropriado do mesmo, tal comoum éster ativado, com uma amina de estrutura HNR1R2 ouum sal de adição ácida correspondente (por exemplo, osal de cloridrato) na presença, se necessária, de umagente de acoplamento, muitos exemplos dos quais sãoamplamente conhecidos por si na química de peptidios.
A reação é convenientemente realizada por tratamento doácido carboxilico de estrutura 4 em que R4 representahidrogênio com o cloridrato da amina de estruturaHNRiR2 na presença de uma base apropriada, tal como di-isopropiletilamina, um agente de acoplamento tal comohexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-1,1, 3, 3-tetrametilurônio, e na presença adicional opcional deuma subst>ancia que aumenta a velocidade de reação, talcomo 1-hidroxibenzotriazol ou l-hidroxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, tal como um hi-drocarboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ouN, N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, a umatemperatura entre cerca de 0°C e cerca da temperaturaambiente, preferentemente sob aproximadamente a tempe-ratura ambiente. Alternativamente, a reação pode serrealizada por conversão do ácido carboxilico de fórmula4 onde R4 representa hidrogênio para um derivado de és-ter ativado, tal como o éster de N-hidroxissuccinimida,e subseqüentemente fazendo-se reagir este com a aminade estrutura HNRiR2 ou um sal de adição ácida corres-pondente. Esta seqüência de reações pode ser realizadapor reação do ácido carboxilico de fórmula 4 onde R4representa hidrogênio com N-hidroxissuccinimida na pre-sença de um agente de acoplamento, tal como N,N'-dicicloexilcarbodiimida em um solvente inerte, tal comotetraidrofurano a uma temperatura entre cerca de 0°C ecerca da temperatura ambiente. 0 éster de N-hidroxissuccinimida resultante é então tratado com umaamina de estrutura HNR1R2 ou um sal de adição ácidacorrespondente, na presença de uma base, tal como umabase orgânica (por exemplo, trietilamina ou diisopropi-letilamina ou semelhante) em um solvente inerte adequa-do, tal como N,N-dimetilformamida em torno da tempera-tura ambiente.
A seqüência de reação ilustrada no Esquema1 também pode ser realizada utilizando-se síntese defase sólida, no caso onde X representa um grupo aminicovinculado por polímero. Em seguida a esta abordagem, ocomposto de fórmula 2 é tratado com dimetil acetal deN-formilimidazol e uma amina de vinculação de polímero,tal como um derivado de cellulose anilina-funcionalizado (por exemplo, 4-amino-fenil-sulfonil-etóxi-celulose, que se encontra disponível a partir daIontosorb, Usti nad Labem, Czech Republic) na presençade um catalisador ácido, tal como ácido cânfora-sulfônico em um solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida a uma temperatura em torno de 80°C, toproporciona um composto de fórmula 3 em que X represen-ta uma anilina vinculada por polimero. 0 composto defórmula 3 é então convertido no composto de fórmula 4por tratamento com uma hidrazina em um solvente inerte,tal como um álcool (por exemplo, isopropanol) a umatemperatura em torno do ponto de ebulição do solvente.Exemplos de condições para esta reação podem ser encon-trados na literatura, por exemplo, in L. De Luca etal. J. Comb. Chem. 2003, 5, 465-471.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 2
Um pirazol-4-carboxamida de fórmula 1 podeser preparado de acordo com o Esquema 2, em que uma (5-ceto-amida de fórmula 5 é convertida para um compostode fórmula 6 em que X representa dialquilamino (tal co-mo dimetilamino) ou alcoxila inferior (tal como etóxi)e então o composto de fórmula 6 reage com uma hidrazinapara proporcionar o composto de fórmula 1. Uma reaçãode um composto de fórmula 5 para proporcionar um com-posto de fórmula 6 pode ser realizada utilizando-secondições que são amplamente conhecidas na técnica.Por exemplo, no caso em que X representa dimetilamino,o composto de fórmula 6 pode ser preparado por trata-mento de um composto de fórmula 5 com dimetil acetal deN, N-dimetilformamida em um solvente inerte, tal como umhidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno) a umatemperatura entre cerca de 50°C e cerca de 100°C. E-xemplos de condições para esta reação podem ser encon-trados na literatura, por exemplo, in R. Zupet et al.J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1731-1740; in D. E.Seitz et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1413-1416; inA.V. Rama Rao et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439-42; and in P. Kocienski et al. Tetrahedron Lett. 1988,29, 4481-4. No caso em que X representa etóxi, o com-posto de fórmula 6 pode ser preparado por tratamento deum composto de fórmula 5 com trietilortoformato na pre-sença de anidrido acético sob a temperature de refluxo.Exemplos de condições para esta reação podem ser encon-trados na literatura, por exemplo, em J. H. Dewar etal. J. Chem. Soe. 1961, 3254-3260.
A reação do composto de fórmula 6 com umahidrazina pode ser realizada sob uma variedade de con-dições. Por exemplo, o composto de fórmula 6 pode serlevado a reagir com uma hidrazina ou o sal de adiçãoácida de uma hidrazina em um solvente inerte, tal comoum álcool (por exemplo, etanol). No caso em que se u-tilize um sal de adição ácida da hidrazina, então é re-alizada uma reação na presença adicional de uma base,tal como uma alquiamina terciária (por exemplo, trieti-lamina ou diisopropiletilamina). A reação é convenien-temente realizada a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 80°C. Exemplos de condições para estareação podem ser encontrados na literatura, por exem-plo, em A. X. Wang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.1998, 8, 2787-2792; in T. A. Elmaati et al. Pol. J.Chem. 2002, 76, 945-952 Chemical Abstracts AN2002:501464; e em G. Giacomelli et al. Eur. J. Org.Chem. 2003, 537-541
A seqüência de reação ilustrada no Esquema2 também pode ser realizada no caso em que X representauma anilina. Desta forma, um composto de fórmula 6 po-de ser preparado a partir de um composto de fórmula 5por tratamento com uma N-(alcoximetileno)-anilina, napresença opcional de um solvente inerte, tal como que-rosene, sob temperatura elevada, tal como entre cercade 125°C e cerca de 140°C. Exemplos de condições paraesta reação podem ser encontrados na literatura, porexemplo, em F. B. Dains Chem. Ber. 1902, 35, 2496-2500;in F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soe. 1909, 31, 1148-1157; em F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soe. 1918, 40,562-569; e em O.S. Wolfbeis Chem. Ber. 1981, 114, 3471-3484. O composto da fórmula 6 pode ser então converti-do para o composto de fórmula 1 por tratamento com umahidrazina em um solvente inerte, tal como etanol a umatemperatura em torno da temperatura de refluxo do sol-vente. Exemplos de condições para esta reação podemser encontrados na literatura, por exemplo, em F.B. Da-ins et al. J. Am. Chem. Soe. 1909, 31, 1148-1157; emF.B. Dains et al. J. Am. Chem. Soe. 1916, 38, 1515; emF.B. Dains et al. J. Am. Chem. Soe. 1918, 40, 562-569;e em A.N. Borisevich et al Ukrainskii KhimicheskiiZhurnal 1986, 52, 641-7 Chemical Abstracts AN1987:458919.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 3
Tal como ilustrado no Esquema 3, um deri-vado de ácido l-alquila-5-pirrolil-pirazol-4-carboxilico de fórmula 9 pode ser preparado partindo-sede um éster de ácido 3-alcoxi-2-ciano-acrilico de fór-mula 7 por reação com uma hidrazina de fórmula RNHNH2para proporcionar um intermediário de 5-amino-pirazolde fórmula 8, o qual pode ser então levado a reagir com2,5-dimetóxi-tetraidrofurano para proporcionar o 5-pirrolil-pirazol de fórmula 9. Este pode ser converti-do para uma carboxamida da invenção por meio de reaçõesanálogas àquelas discutidas anteriormente com referên-cia ao Esquema 1. A reação de anulação de formação depirazol pode ser convenientemente realizada por trata-mento de um éster de ácido 3-alcoxi-2-ciano-acrilico dafórmula 7 (tal como etil éster de ácido 3-etóxi-2-ciano-acrílico) com uma hidrazina da fórmula RNHNH2 emum solvente inerte, tal como etanol sob a temperaturade refluxo. A anulação subseqüente para formar o anelde pirrol é convenientemente realizada por aquecimentodo 5-amino-pirazol intermediário com 2,5-dimetóxi-tetraidrofurano em um ácido orgânico, tal como ácidoacético a uma temperatura em torno de 100°C. Um exem-plo de condições adequadas para este processo pode serencontrado na literatura, por exemplo, em M. Kopp etal. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050. Outrosexemplos de procedimentos para a preparação de ésteresde 5-amino-l-aril-pirazol-4-carboxilato podem ser en-contrados em J. Svetlik Heterocycles 1984, 22, 2513-2516; em J.R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987,24, 267-270; e em T. Luebbers et al. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2000, 10, 821-826. 0 éster de carboxilato defórmula 9 pode ser então hidrolisado para o ácido car-boxilico correspondente e acoplado com uma amina defórmula HNR1R2 utilizando-se procedimentos análogos à-queles que se descreveram anteriormente para a conver-são de um éster de carboxilato de fórmula 4 para umcomposto da invenção de fórmula 1.<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 4
Tal como ilustrado no Esquema 4, um deri-vado de ácido l-alquila-5-pirrolil-pirazol-4-carboxilico de fórmula 13 pode ser preparado partingdo-se de um éster de 5-amino-pirazol-4-carboxilato de fór-mula 10 por diazotização do grupo amino na presença deum agente de bromação, tal como brometo de cobre(II).
A reação é convenientemente realizada por tratamento docomposto de fórmula 10 com um nitrite de alquila, talcomo tert-butil nitrito ou isoamil nitriti em um sol-vente inerte, tal como um hidrocarboneto halogenado(por exemplo, tetracloreto de carbono) a uma temperatu-ra em torno de 50°C, na presença de uma fonte debromo,tal como bromo, brometo de cobre(II), dibromometano, oubromofórmio. Condições apropriadas para esta reaçãopodem ser encontradas na literatura, por exemplo emJ.R. Beck e M. P. Lynch US 4.620.865 e em H. MizukawaJP 2002003410. A conversão do éster de fórmula 11 parauma amida de fórmula 12 é análoga a uma conversão de umcomposto de fórmula 4 para um composto de fórmula 1 talcomo discutida anteriormente, e pode ser realizada uti-lizando-se reações similares. A conversão de um com-posto de fórmula 12 para um composto da invenção com afórmula 13 pode ser realizada utilizando-se uma reaçãode Suzuki com um intermediário de organoboro, tal comoum ácido aril-borônico ou um éster do mesmo, uma reaçãoque é amplamente conhecida daquele versado na técnica.
Por exemplo, a reação pode ser convenientemente reali-zada pela reação de um composto de fórmula 12 com umácido aril-borônico em um solvente inerte conveniente,tal como um solvente polar aprótico (por exemplo, N,N-dimetilformamida) ou um éter (por exemplo, dioxana) ouágua, na presença de uma quantidade catalitica de umcomplexo de paládio(0) (por exemplo, tetra-quis(trifenilfosfina)paládio(0)) ou um composto que po-de ser reduzido in situ para proporcionar paládio(0)(por exemplo, acetato paládio(II) ou cloreto debis(trifenilfosfina)-paládio(II)), na presença adicio-nal opcional de uma quantidade catalitica de um ligantede fosfina, por exemplo tri-o-tolilfosfina ou tri-tert-butilfosfina, ou alternativamente na presença de umcomplexo de paládio(0) pré-formado com um ligante defosfina, tal como bis(tri-cicloexil-fosfina)paládio, etambém na presença de uma base inorgânica, por exemplo,um carbonato de metal alcalino, bicarbonate, hidróxidoou fosfato (por exemplo, fosfato de potássio ou carbo-nato de sódio ou hidróxido de sódio) a uma temperaturaentre cerca da temperatura ambiente e cerca de 100°C, epreferentemente entre cerca da temperatura ambiente ecerca de 50°C. Condições apropriadas para esta reaçãopodem ser vistas na literatura, por exemplo em X.-J.Wang e K. Grozinger Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4713-4716. O material de partida de fórmula 10 pode serpreparado a partir de éster de ácido 3-alcóxi-2-ciano-acrilico de fórmula 7 por meio de reação com uma alqui-la-hidrazina por meio de reações análogas àquelas quese descreveram anteriormente para a preparação de umcomposto de fórmula 8. Condições apropriadas para estareação podem ser encontradas na literatura, por exem-plo, em F. Bondavalli et al. J. Med. Chem. 2002, 45,4875-4887; em S. Schenone et al. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2001, 11, 2529-2531; em M. Kopp et al. J. Hete-rocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050; e em P. Seneci etal. Synth. Commun. 1999, 29, 311-341.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema 5
Tal como ilustrado no Esquema 5, a compos-to de fórmula 1 em que Ri representa alquila inferiorpode ser preparado a partir de um composto de fórmula 1em que Ri representa hidrogênio, por reação com uma ba-se forte (tal como hidreto de sódio) em um solvente i-nerte (tal como dimetilformamida) sob temperatura ambi-ente para proporcionar o correspondente ânion. Este éentão levado a reagir sem isolamento com um halogenetode alquila inferior de fórmula R1X, novamente sob tem-peratura ambiente, de maneira tal a proporcionar o com-posto desejado de fórmula 1, em que Ri representa al-quila inferior.
Os métodos adequados para a preparação demuitos B-ceto-ésters de fórmula 2 são conhecidos na li-teratura que utilizam uma variedade de métodos sintéti-cos. Uma listagem de muitos destes métodos pode serencontrada em "Comprehensive Organic Transformations: AGuide to Functional Group Preparations" [R.C. Larock,VCH Publishers, Inc. New York, 1989], por exemplo naspáginas 685, 694-695, e 768. Exemplos de métodos sin-téticos apropriados adicionais para a preparação demuitos B-ceto-ésteres de fórmula 2 podem ser encontra-dos em "Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edi-tion, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985], nas pá-ginas 437-439, e 823-824. Além disso, mais de 100 B-ceto-ésteres de fórmula 2 encontram-se listados comocomercialmente disponíveis em the Available ChemicalsDirectory que são amplamente conhecidos daqueles versa-dos na técnica de síntese orgânica.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Esquema 6
Um exemplo de um método para preparer umB-ceto-éster de fórmula 2 encontra-se salientado no Es-quema 6. Ácido de Meldrum (14) é tratado com um clore-to de acil de fórmula R3COCI em um solvente inerte ani-drico, tal como um hidrocarboneto halogenado (por exem-plo, cloreto de metileno ou cloreto de tileno). A rea-ção é realizada na presença de uma base orgânica ani-drica, tal como piridina, trietilamina, ou diisopropi-letilamina, aproximadamente em torno da temperatura am-biente. Condições adequadas para esta reação podem serencontradas na literatura, por exemplo em H. Emtenãs etal. J. Org. Chem. 2001, 26, 6756-6761. O intermediárioresultante de fórmula 15 é então aquecido com um álcoolde fórmula HOR4, seja utilizando-se o álcool como sol-vente (por exemplo, no caso em que o álcool é metanolou etanol) , ou em um solvente inerte, tal como benzeno(por exemplo no caso em que o álcool é álcool benzilicoou tert-butil álcool). A reação é convenientemente re-alizada a uma temperatura entre cerca de 60°C e cercade 80°C. Condições adequadas para esta reação podemser encontradas na literatura, por exemplo em Y. Oikawaet al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2087-2088.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 7
(B-Ceto-amidas de fórmula 5 podem ser pre-paradas a partir da fórmula intermediária 15 por trata-mento com uma quantidade estequiométrica de uma aminade fórmula HNR1R2 em um solvente inerte adequado, talcomo toluene sob a temperatura de refluxo. Condiçõesadequadas para esta reação podem ser encontradas na li-teratura, por exemplo em C. S Pak et al. Synthesis1992, 1213-1214.
Conhece-se uma variedade de métodos para apreparação de hidrazinas e são considerados em "TheChemistry de the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part1" [J. Timberlake and J. Stowell; S. Patai Ed.; JohnWiley & Sons, Ltd. London 1975, 69-107]. Exemplos deprocessos de utilidade para a preparação de alquil-hidrazinas incluem uma reação de um aldeido ou cetonacom uma hidrazida seguida por redução e hidrólise (CH307629, Chem. Abs. 51:25623; N. I. Ghali et al. J Org.Chem. 1981, 46, 5413-5414); reação de Hofmann de umauréia (J. Viret et al. Tetrahedron 1987, 43, 891-894);aminação eletrófila de um alquil-amina: (L.F. Audriethand L. H. Diamond J. Am. Chem. Soe. 1954, 76, 4869-4871; A. Koziara et al. Synth. Commun. 1995, 25, 3805-3812) ; reação de Mitsunobu de um álcool com N-tert-butoxicarbonilaminoftalimida seguida por hidrólise (N.Brosse et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 205-207);conversão de um alquil-amina para o correspondente N-alquilsidnona seguida por hidrólise (J. Fugger et al.J. Am. Chem. Soe. 1955, 77, 1843-1848); reação de umbrometo de alquila com dietil éster de ácido N1-isopropilideno-fosforoidrazidico ou hidrazida difenil-fosfinica seguida por desproteção (S. Zawadzki et al.Synthesis 1987, 485-487; B. Mlotkowska and Z. ZwierzakTetrahedron Lett. 1978, 19, 4731-4734). Além disso,mais do que uma dúzia de alquil-hidrazinas substituídasou não-substituídas encontram-se listadas como comerci-almente disponíveis no Available Chemicals Directory.
Muitas aminas de fórmula HNR1R2 encontram-se comercialmente disponíveis e são conhecidas daquelesversados na técnica. Além disso, existe uma variedadede métodos conhecidos daqueles versados na técnica paraa síntese de aminas de fórmula HNR1R2. Muitos destesmétodos estão enumerados em "The Chemistry de the AminoGroup" [M. S. Gibson; S. Patai Ed. ; John Wiley & Sons,Ltd. London 1968, 37-77], em "Advanced Organic Chemis-try" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc.New York, 1985], nas páginas 1153-1154, e em "Compre-hensive Organic Transformations: A Guide to FunctionalGroup Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc.New York, 1989] nas páginas 1061-1063. Como um exemplode uma preparação de uma amina de fórmula HNR1R2, umasolução da oxima derivada de (IR)-(+)-cânfora em um ál-cool tal como álcool amílico é tratada com sódio adi-cionado em pequenas partes durante um período prolonga-do, tal como cerca de quatro horas. A reação é reali-zada sob a temperatura de refluxo do solvente, e o pro-duto é cloridrato de (-)-endo-bornilamina, um compostode fórmula HR1R2 em que Ri representa hidrogênio e R2representa a metade de bornil. Condições exatas para arealização desta reação podem ser encontradas na lite-ratura, por exemplo em L. A. Paquette and R. F. Doeh-ner, Jr. J. Org. Chem. 1980, 45, 5105-5113. Como umoutro exemplo da preparação de uma amina de fórmulaHNRiR2/ trans-decaidroquinolina pode ser preparado pelodissolvimento da redução de metal de A1'9-octaidroquinolina que é por sua vez preparado em umaseqüência de múltiplos estágios a partir de N-l-cicloexenilpirrolidina e acrilonitrilo. Condições Paraestas reações podem ser encontradas em F. W. Vierhapperand E. L. Eliel J. Org. Chem. 1975, 40, 2734-2742 e emL. A. Cohen and B. Witkop J. Am. Chem. Soe. 1955, 77,6595-6600. Como um outro exemplo da sintese de uma a-mina da fórmula HNRiR2, l-hidroxiadamantan-4-ona reagecom cloridrato de hidroxilamina em etanol sob refluxona presença de hidróxido de sódio aquoso para propor-cionar l-hidroxiadamantan-4-ona oxima. Esta é entãoreduzida com hidreto de litio alumínio em um solventeinerte, tal como tetraidrofurano sob a temperatura derefluxo para proporcionar 4-aminoadamantan-l-ol, que éconvenientemente isolado e caracterizado como o sal decloridrato. Condições para estas reações podem ser en-contradas na literatura, por exemplo, em H. W. Gelukand J. L. M. A. Schlatmann Tetrahedron 1968, 24, 5369-5377. Como um exemplo final, porém não limitativo, dasintese de uma amina de fórmula HNR1R2, uma amina se-cundária pode ser preparada mediante utilização de umprocesso chamado de aminação redutoras, que é amplamen-te conhecido daqueles versados na ténica de sintese or-gânica, pelo que uma amina é tratada com uma cetona pa-ra proporcionar uma imina que é reduzida por um de umnúmero de agentes redutores. Muitos exemplos de condi-ções que podem ser usadas esta reação estão enumeradosem "Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparations" [R.C. Larock, VCH Publi^shers, Inc. New York, 1989] nas páginas 421-423. Porexemplo, a amina e cetona podem ser tratadas com um a-gente de redução, tal como cianoboroidreto de tetrabu-tilamônio em um solvente inerte, tal como um hidrocar-boneto halogenado (por exemplo, diclorometano) na pre-sença de HC1 metanolico aproximadamente sob temperaturaambiente.
Os materiais de partida de fórmula 7 sãoconvenientemente preparados mediante tratamento de uméster de acetato de ciano com um ortoformato de trial-quila, na presença de um catalisador de anidrido ácido,tal como anidrido acético, a uma temperatura de 80-160°C. Condições para essa reação podem ser encontra-das na literatura, por exemplo, em R.G. Jones J. Am.Chem. Soe. 1952, 74, 4889-4891; in N. J. Cusack et al.J. Chem. Soe. C 1971, 1501-1507; e em O. Ackermann etal. US 4.277.418.
Na prática do método da presente invenção,uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostosdesta invenção ou uma combinação de qualquer um doscompostos desta invenção ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos, é administrada por meio de qual-quer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos natécnica, seja isoladamente ou em combinação. Os com-postos ou composições podem ser deste modo administra-das oralmente (por exemplo, cavidade bucal), sublin-gualmente, de forma parenteral (por exemplo, intramus-cularmente, intravenosamente, ou subcutaneamente), re-talmente (por exemplo, por supositórios ou lavagens),transdermicamente (por exemplo, eletroporação da pele)ou por inalação (por exemplo, por aerossol), e na formade dosagens ou sólidas, liquidas ou gasosas, incluindocomprimidos e suspensões. A administração pode serconduzida na forma de uma dosagem de unidade única comterapia continua ou em terapia à vontade. A composiçãoterapêutica também pode estar na forma de uma emulsãooleosa ou dispersão em conjunto com um sal lipófilo,tal como ácido pamóico, ou na forma de uma composiçãode desprendimento sustentado biodegradável, para admi-nistração sub-cutânea ou intramuscular.
Carreadores farmacêuticos que são de uti-lidade para a preparação das composições neste contextopodem ser sólidos, liquidos ou gases; assim, as compo-sições podem assumir a forma de comprimidos, pilulas,cápsulas, supositórios, pós, formulações revestidas en-tericamente ou outras protegidas (por exemplo, agluti-nação em resinas permutadoras de ions ou acondiciona-mento em vesiculas de lipidios-proteinas), formulaçõesde liberação sustentada, soluções, suspensões, elixi-res, aerossóis, e assemelhados. 0 carreador pode serselecionado a partir de vários óleos, incluindo aquelesde origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética,por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mine-ral, óleo de gergelim, e assemelhados. Água, soluçãosalina, dextrose aquosa, e glicóis são carreadores li-quidos preferidos, particularmente (quando isotônicoscom o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo,formulações para administração intravenosa compreendemsoluções aquosas estéreis de ingredientes ativos quesão preparados por dissolvimento de ingredientes ativossólidos em água para produzir uma solução aquosa, e asolução estéril. Os excipientes farmacêuticos adequa-dos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose,gelatina, malte, arroz, farinha, giz, silica, estearatode magnésio, estearato de sódio, monoestearato de gli-cerol, cloreto de sódio, espuma de leite seca, glice-rol, propileno glicol, água, etanol, e assemelhados.As composições podem ser submetidas a aditivos farma-cêuticos convencionais, tais como preservativos, agen-tes de estabilização, agentes de umedecimento ou forma-ção de emulsões, sais para ajustarem pressão osmótica,amortecedores e assemelhados. Carreadores farmacêuti-cos adequados encontram-se descritos em Remington'sPharmaceutical Sciences by E. W. Martin. Essas compo-sições conterão, em qualquer eventualidade, uma quanti-dade efetiva do composto ativo em conjunto com um car-reador adequado, de maneira a preparar a forma de dosa-gem apropriada para administração adequada ao receptor.A dose de um composto da presente invençãodepende de um número de fatores, tais como, por exem-plo, a forma de administração, a idade e o peso corpó-reo do paciente, e a condição do paciente a ser trata-do, e por último será determinada pelo médico ou vete-rinário atendente. Essa quantidade do composto ativoconforme determinada pelo médico ou veterinário aten-dente é referida neste contexto, e nas reivindicações,como uma "quantidade efetiva". Por exemplo, a dose deum composto de acordo com a presente invenção encontra-se tipicamente na faixa de 10 até cerca de 1000 mg por dia.
A invenção será agora mais bem descritanos Exemplos adiante, os quais se destinam a ser mera-mente ilustrativos e não limitativos do escopo da pre-sente invenção.
EXEMPLOS
PARTE I: INTERMEDIÁRIOS PREFERIDOS
Reagentes foram comprados a partir da Al-drich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTech, e Lancasterou outros fornecedores tais como indicados adiante eusados sem qualquer outra purificação. Registraram-seos espectros de LC/MS (cromatografia de liqui-do/espectroscopia de massa) utilizando-se o sistema ex-posto em seguida. Para medição dos espectros de massa,o sistema consiste de um espectrômetro Micromass Plat-form II: ES Ionization na modalidade positiva (faixa demassa: 150 -1200 amu). A separação cromatográfica si-multânea foi conseguida com o seguinte sistema de HPLC:ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Á (3,2 x 30mm) cartucho de coluna; Mobile Fase A: Água (0,02% TFA)e Fase B: Acetonitrilo (0,02% TFA); gradiente 10% B até90% B em 3 minutos; tempo de equilíbrio de 1 minuto;velocidade de fluxo de 2 ml/minuto.
Intermediário 1: (5-Bromo-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 1. Etil éster de ácido 5-bromo-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico
A uma mistura de nitrito de t-butil (29,5ml, 221,5 mmol), brometo cúprico (39,7 g, 177,5 mmol),e acetonitrilo foi adicionado etil éster de ácido 5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (25 g, 148 mmol)em partes durante over 30 minutos. A mistura de reaçãofoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 2 horas, então a 65°C durante 1 hora. A misturafoi então vazada em 6N HC1 (400 ml) e extraida com di-clorometano. Depois de concentração in vácuo, o resi-duo bruto foi purificado por cromatografia instantâneacom um gradiente de etil acetato/hexanos 0-20% paraproporcionar etil éster de ácido 5-bromo-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (28 g, 81%) .
Etapa 2. (5-Bromo-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona
A uma solução de etil éster de ácido 5-bromo-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (6,9 g, 29,6mmol) em CH3OH (25 ml) e água (25 ml) foi adicionadoLiOH (0,78 g, 32,6 mmol). A mistura de reação foi sub-metida a agitação sob refluo foro 4 hpras, e então asolução foi concentrada sob pressão reduzida para seremover o metanol. O residuo foi diluido com água e asolução foi acidulada para pH 2 com HC1 concentrado (~3ml) . A mistura resultante foi então extraída com etilacetato. Os extratos orgânicos combinados foram con-centrados in vácuo para proporcionarem ácido 5-bromo-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico, o qual foi usado semqualquer outra purificação.
5-Bromo-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilicoacid (29,6 mmol), decaidroquinolina (Aldrich ChemicalCompany, Inc., Milwaukee, WI; 4,9 g, 35,5 mmol), diiso-propiletilamina (11 ml, 59,2 mmol), e PyBrop (hexafluo-rofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio) (Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL; 16,6 g, 35,5mmol) foram misturados entre si diclorometano mseco (70ml) e dimetilformamida seco (20 ml) . A mistura foisubmetida a agitação durante a noite sob temperaturaambiente. Neste periodo, a mistura foi diluida com di-clorometano e extraida três vezes com água. Os extra-tos de diclorometano combinados foram evaporados, e oresiduo foi purificado por cromatografia instantânea,eluição com etil acetato/hexanos 0-10% para proporcio-nar 5-bromo-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona (7,9 g, 82% rendimento).
Intermediário 2: l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carbonil fluoreto
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 1-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico (Maybridgeplc, Cornwall, UK; 20 g, 91,2 mmol) em metanol (100 ml)e água (100 ml) foi adicionado LiOH (2,4 g, 100,3mmol) . A mistura de reação foi submetida a agitaçãosob refluxo durante 4 hours e então concentrada sobpressão reduzida para se remover o metanol. O residuofoi diluído com água, acidulado para pH 2 com HC1 con-centrado (9 ml), e extraido com etil acetato. Os ex-tratos combinados foram evaporados in vácuo para pro-porcionarem ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico, o qual foi utilizado sem qualquer outrapurificação.
A uma solução submetida a agitação de áci-do l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico (7,65g, 40 mmol) em diclorometano seco (150 ml) e piridina(3,2 ml, 40 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foiadicionado fluoreto cianúrico (5,4 g, 40 mmol) a 0°C.
A mistura de reação foi submetida a agitação duranteduas horas, tempo esse durante o qual a temperatura dereação foi deixada elevar-se para a temperatura ambien-te. Adicionou-se então gelo moido com diclorometanoadicional. A camada orgânica foi separada e a camadaaquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Con-centração das camadas orgânicas combinadas sob pressãoreduzida proporcionou fluoreto de l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carbonil, o qual foi utilizado na etapaseguinte sem qualquer outra purificação.
Intermediário 3: Adamantan-2-il-isopropil-amina
<formula>formula see original document page 61</formula>
HC1 metanólico (2,5 M; 13,3 mmol) é adi-cionado a uma solução de 2-adamantanona (1,00 g, 6,7mmol) em diclorometano (25 ml) e então é adicionado i-sopropilamina (2,5 ml, 29,4 mmol), seguido por cianobo-roidreto de tetrabutilamônio (1,41 g, 5 mmol) e aproxi-madamente 1 g de crivos moleculares 4A. A mistura dereação é submetida a agitação sob temperatura ambienteaté a reação ser concluída, tal como ajuizado por TLC.Então a mistura é filtrada e o filtrado é acidulado pa-ra pH 1 com 1 M HC1, e o solvente é evaporado. 0 resí-duo é coletado em água e extraído com éter. A camadaaquosa é tornada básica para pH 10 com solução de NaOHe a mistura resultante é extraída várias vezes com E-ter. As camadas de éter combinadas são lavadas com á-gua e salmoura, secadas (sulfato de magnésio), filtra-das, e evaporadas para proporcionarem adamantan-2-il-isopropil-amina.
PARTE II: PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PREFERIDOS
Método A
Preparação de compostos da invenção de acordo com o Método A
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em um tubo de processo de micro-ondas Per-sonal Chemistry (Biotage AB, Sweden), adicionou-se te-traquis(trifenilfosfina)paládio (5 mg) a uma misturadesgaseifiçada por nitrogênio do ácido borônico (0,15mmol), solução de carbonato de sódio aquoso 2M (2 ml),e (5-bromo-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona (do Intermediário 1; 49 mg, 0,15 mmol)em DME seco (l,5ml) . 0 tubo foi vedado com um septo efoi submetido a irradiação de micro-ondas de 150 W uti-lizando-se um sistema de Personal Chemistry MicrowaveSynthesis (Biotage AB, Sweden) a 160°C durante 5 minu-tos. A mistura de reação foi refrigerada para a tempe-ratura ambiente e então filtrada através de celite e umtampão de silica. O eluente foi então dividido entreetil acetato e água e a camada de água foi extraidatrês vezes com etil acetato. As camadas orgânicas Fo-ram combinadas, concentradas in vácuo e o produto dese-jado foi obtido depois de purificação por HPLC de faseinvertida C-18 com um gradiente de 10-100% Acetonitri-lo/água.
Método B
Preparação de compostos da invenção de acordo com o Mé-todo B
<formula>formula see original document page 63</formula>
Aminas disponíveis comercialmente (0,2mmol) foram distribuídas a tubo de Pyrex de topo ros-queado de 10 ml. A cada um dos tubos foi adicionadofluoreto de l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carbonil(do Intermediário 2; 39 mg, 0,2 mmol) em diclorometanoseco (2 ml) e di-isopropiletilamina (1 ml) . A misturade reação foi submetida a agitação mediante agitaçãosob temperatura ambiente durante a noite. Neste perío-do, a mistura de reação foi diluida com diclorometano(3 ml) e lavada com água (2 x 2 ml) . As camadas orgâ-nicas foram combinadas, e concentradas in vácuo. 0 re-síduo foi purificado por HPLC de fase invertida C-18com um gradiente de 10-100% acetonitrilo/água para seobter o produto desejado.
Método C
Preparação de compostos da invenção de acordo com o Método C
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura da amina (0,2 mmol), ácido 1-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico (40 mg, 0,2mmol, Maybridge plc, Cornwall, UK), DIPEA (0,14 ml, 0,8mmol, Aldrich), PyBrop (Chem-Impex International, Inc.,Wood Dale, IL; 102 mg, 0,8 mmol) and DMAP (0,5 mg,0, 004 mmol, Aldrich) em diclorometano seco (2 ml), foisubmetida a agitação durante a noite sob temperaturaambiente. Adicionou-se água e a mistura foi extraídatrês vezes com diclorometano. Os extratos orgânicoscombinados foram concentrados sob pressão reduzida, pu-rificados por HPLC de fase inversa C-18 com um gradien-te de 10-100% acetonitrilo/água que contém de 0,1% TFAcomo um modificador para proporcionar o produto.
Os compostos da invenção nos números deExemplo de 1-107 adiante foram preparados por um dostrês métodos descritos anteriormente.
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 108: Metil-((IR,2S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-amida de ácido l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Dispersão de hidreto de sódio (dispersão a60% em óleo mineral; 15 mg, 0, 375 mmol) é adicionada auma solução refrigerada (~0°C) de ((IR,2S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico (do Exemplo 91;100 mg, 0.3 mmol) em dimetilformamida seco (10 ml) e amistura é deixada sob agitação durante 30 minutos. A-diciona-se iodeto de metil (30 ul, 0,49 mmol) e a solu-ção é submetida a agitação sob temperatura ambiente atéa reação ser completada, quando considerada por TLC.
Adiciona-se água e a solução é extraída duas vezes cometil acetato. As fases orgânicas combinadas são lava-das com água e salmoura, secadas (sulfato de magnésio),filtradas, evaporadas, e purificadas por HPLC de faseinvertida C-18 com um gradiente de acetonitrilo/água10-100% que contém 0,1% TFA como um modificador paraproporcionar metil- ( (IR, 2S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico.
Exemplo 109: Adamantan-2-i 1 -isopropi 1 -amida de ácido 1-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Prepara-se adamantan-2-il-isopropil-amidade ácido metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico a par-tir de adamantan-2-il-isopropil-amina (do intermediário3) e ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico(Maybridge plc, Cornwall, UK) de acordo com o procedi-mento geral C.
Exemplo 110: Teste dos Compostos da Invenção in vltro
A inibição in vitro de 11B-HSD1 pelos com-postos da presente invenção foi demonstrada por meio doteste seguinte:
Diluiu-se HSD1 humano purificado em 50 mMde Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA, 0,02% Lubrol,20 mM MgC12, 10 mM glicose 6-fosfato, 0,4 mM NADPH, 60U/ml glicose 6-fosfato deidrogenase para uma concentra-ção de 1,5 ug/ml (Solução de Enzimas). Cortisona (100uM) em DMSO foi diluida para 1 uM com 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl (Solução de Substrato). Compostos deteste (40 uM) em DMSO foram diluídos 3 vezes em sérieem DMSO e ainda diluídos 20 vezes em solução de subs-trato. Solução de Enzimas (10 ul/cavidade) foi addi-cionada em placas de microtitulação de 384 cavidadesseguida por soluções de compostos diluidas (10ul/cavidade) e bem misturadas. As amostras foram incu-badas a 37°C durante 30 minutos. Solução de ED-TA/biotin-cortisol (10 ul/cavidade) em 28 mM EDTA, 100nM biotin-cortisol, 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, foientão adicionada seguida por 5 ul/cavidade de anticorpode anti-cortisol (3,2 ug/ml) em 50 mM de Tris-HCl, 100mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA e a solução foi incubada a 37°Cdurante 30 minutos. Cinco ul por cavidade de anti-camundongo Eu-conjugado IgG (16 nM) e streptavidin APC-conjugado (160 nM) em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl,0.1 mg/ml BSA foram adicionados e a solução foi incuba-da sob temperatura ambiente durante 2 horas. Sinaisforam quantificados por leitura de fluorescência decom-posta em tempo em uma leitora Victor 5 (Wallac).
A percentagem de inibição de atividade deHSD1 por um agente sob várias concentrações foi calcu-lada pela fórmula
% Inibição = 100* [1-(Fs-Fb)/(Ft-Fb)] , onde:
Fs é o sinal de fluorescência da amostra queincluia o agente,
Fb é o sinal de fluorescência na ausência deHSD1 e agente,
Ft é o sinal de fluorescência na presença de
HSD1, mas não do agente.
As atividades inibidoras dos compostos deteste foram determinadas pelo IC50s, ou pela concentra-ção de composto que proporcionou 50% de inibição. Oscompostos da presente invenção preferentemente exibemvalores de IC5o abaixo de 10|aM, com maior preferênciaentre 10 [iM e 1 nM, com maior preferência entre 2 u.M e5 nM.
Os resultados da inibição in vitro de 11(3-HSD1 por compostos representativos da presente invençãoestão ilustrados na tabela seguinte:<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplo 111: Teste dos Compostos da Invenção In vivo
A inibição in vivo de lip-HSDl pelos com-postos da presente invenção pode ser demonstrada pormeio do seguinte teste:
O composto da invenção é formulado em Ge-latina Modificada a 7,5% em água e é administrado IP a100 mg/kg a camundongos (machos C57B1/6J, idade -97 di-as). Depois de 30 minutos, cortisona formulada em ge-latina é administrada por injeção s.c. a 1 mg/kg. De-pois de outros 40 minutos, recolhem-se amostras de san-gue a partir dos camundongos e são analisadas utilizan-do-se LC-MS para as concentrações de cortisona, corti-sol, e droga.
A inibição percentual de atividade de HSD1por meio do inibidor é calculada por meio da seguintefórmula:
% Inibição = 100* [1-(Cinh/CVeh) ]
onde:
Cveh é a conversão de cortisona para cortisolquando o animal é dosado com veiculo, eC±nh é a conversão de cortisona para cortisolquando o animal é dosado com inibidor, onde aconversão C é dada pela fórmula C = [Cortisol]/ ([Cortisol] + [Cortisona]).
Deve ser compreendido que a invenção nãofica limitada às concretizações particulares da inven-ção descritas anteriormente retro, uma vez que varia-ções das concretizações particulares podem ser realiza-das e ficarem ainda situadas dentro do escopo das rei-vindicações anexas.Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Comprimido
<table>table see original document page 106</column></row><table>
0 ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose micro-cristalina e a mistura é granula-da com uma solução de polivinil-pirrolidona em água. 0granulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de pelicula mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em umamistura Polyethylene Glycol 400 e água para injeção(parte). O pH é ajustado para 5,0 por meio de ÁcidoAcético. O volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi-ção da quantidade residual de água. A solução é fil-trada, vazada em frascos utilizando uma cobertura apro-priada e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parcialm. hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (matseco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Oxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo ESachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 109</column></row><table>
0 ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidona em água. O granulado é misturado com este-arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (30)

1 - Composto, caracterizado pelo fato decompreender a fórmula I: <formula>formula see original document page 110</formula> em que:um de Ri ou R2 é hidrogênio ou alquila e ooutro é alquila inferior ou (CH2)PY, em que Y é um anelde cicloalquila de 5-10 elementos mono-, bi- ou tri-ciclico, saturados, parcialmente não-saturados, ou in-saturados, substituídos ou não-substituídos, e p é 0 ou-1, e em que os substituintes em Y são alquila inferior,alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila-alquila, alqui-la-fenila, fenila-alquila, piridina ou halogênio;ou Ri e R2, em conjunto com o átomo N aoqual estão vinculados formam um anel Z substituído ounão-substituído, em que Z é um anel heterocíclico subs-tituído ou não-substituído, saturado, parcialmente não-saturado ou insaturado, de 5- a 7-elementos monocíclicoou de 7- a 10-elementos bicíclico, que contém o átomo Nao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro heteroátomo que é selecionado a partir de N, O eS, em que o anel heterocíclico substituído é mono- oudi- substituído com alquila inferior, hidroxila, hidro-xi-alquila, alquila-fenila, fenil-alquila, piridina ouhalogênio;R3 é um sistema de anel aromatico selecio-nado a partir do grupo que consiste de[2,21]bitiofenil, 1-metil-indol, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]tiofeno,benzotiofeno, dibenzofuran, furano, naftaleno, fenil,bifenil, quinolina tiantreno e tiofeno, em que o ditoanel aromatico pode ser não-substituido ou substituídocom um ou mais amino, ciano, formil, halo, hidroxi, hi-droximetil, acil inferior, acil-amino inferior, alcoxi-la inferior, alcoxi-carbonil-inferior, 2-(alcoxi-carbonil-inferior)-etenil, alquila inferior, alquil-tioinferior, nitro, trifluorometóxi ou trifluorometil, emque o dito anel de fenil pode adicionalmente ser subs-tituído com fenóxi ou benzilóxi,ou R3 é:<formula>formula see original document page 111</formula>em que Ar é um grupo de aril carbociclico ou heteroci-clico que pode ser não-substituido ou substituído comum ou mais grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila infe-rior, trifluorometil, ciano e nitro; eR4 é alquila inferior;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Composto de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio e R2é um anel de cicloalquila de 6-8 elementos substituí-dos .
3. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é 1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il, 2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il, 3-noradamantil, adamantan-l-il, adamantan-1-il-metil, adamantan-2-il, 1,2,3,4-tetraidronaftil, ci-cloexil, ciclooctil, ou cicoeptil.
4. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é um anel heteroçi-clico de 5-7 elementos substituídos com alquila inferi-or, hidroxila, hidroxi-alquila, alquila-fenil, fenil-alquila, piridina ou halogênio.
5. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado apartir do grupo que consiste de 2-etil-piperidina, 3-fenil-pirrolidina, 3-(piridin-3-il)-pirrolidina, 4-cloro-decaidro-quinolina, 4a-bromo-decaidro-isoquinoli-na, 6-bromo-octaidro-isoquinolina, 3-cicloexil-piperi-dina, 3-benzil-piperidina, decaidro-quinolina e decai-dro-isoquinolina.
6. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é benzotiofeno oufenil substituído ou não-substituido.
7. - Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é substituído comum ou mais de halogênio, alcoxila inferior ou alquilainferior.
8. - Composto de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partirdo grupo que consiste de:(3-Cicloexil-piperidin-l-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(trans-octaidro-isoquinolin-2-il)-metanona,(3-Benzil-piperidin-l-il)- (l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-metanona,(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-l-il)-metanona,(l-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona,(l-Metil-5-m-tolil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona,(l-Metil-5-p-tolil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona,-3- [2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil) -2H-pirazol-3-il]-benzonitrilo,-4- [2-Metil-4- (octaidro-quinolina-l-carbonil) -2H-pirazol-3-il]-benzonitrilo,[5-(4-Isopropil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Isopropil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-tert-Butil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(l-metil-lH-indol-5-il)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(5-Bifenil-4-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,(5-Bifenil-3-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(l-Metil-5-naftalen-l-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,(l-Metil-5-quinolin-5-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,(l-Metil-5-quinolin-3-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,-4-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzaldeido,-3-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzaldeido,l-{4-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-etanona,l-{ 3-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-etanona,[5-(3-Amino-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,N- { 4-[2-Metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil) -2H-pirazol-3-il]-fenil}-acetamida,(l-Metil-5-tiofen-3-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(5-[2,21]Bitiofenil-5-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(5-Furan-3-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,(5-Benzo[b]tiofen-2-il-l-metil-lH-pirazol-4-il) -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(5-Benzo[b]tiofen-3-il-l-metil-lH-pirazol-4-il) -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(l-Metil-5-tiantren-l-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,[l-Metil-5-(3-metilsulfanil-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(2-metilsulfanil-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,{ 5-[(E)-2-(4-Cloro-fenil)-vinil]-l-metil-lH-pirazol-4il}-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(4-Cloro-octaidro-quinolin-l-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,[5-(4-Cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidroquinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidroquinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(5-Cloro-2,4-difluoro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2-Fluoro-bifenil-4-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Amino-4-cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2-Cloro-4-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-4-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(4a-Bromo-octaidro-isoquinolin-2-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,[l-Metil-5-(3-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,Metil éster de ácido 3-[2-metil-4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzóico,Metil éster de ácido 4-[2-metil-4-(octaidro-quinolina--1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-benzóico,Metil éster de ácido (E)-3-{4-[2-metil-4-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-acrilico,[5-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,[5-(4-Metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,(5-Dibenzofuran-4-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(4-fenóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(2-fenóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,[5-(3, 4-Dimetóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(2,3,4-trimetóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Hidroximetil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Benziloxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Benziloxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(6-Etóxi-naftalen-2-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-l-metil-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(3-trifluorometóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[l-Metil-5-(2-trifluorometóxi-fenil)-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Cloro-2-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-4-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2-Cloro-4-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2-Fluoro-3-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il](octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Benziloxi-3-cloro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(2-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(4-Cloro-2-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,[5-(3-Cloro-4-propoxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(Adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido l-metil-5-fenil--lH-pirazol-4-carboxilico,Adamantan-l-ilamida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,Hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-amida de ácido 1-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilicoCicloeptilamida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,((IR, 2R,3R,5S)-2,6,6-Trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,((IR,2S,4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,(l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-metanona,(l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-(octaidro-quinolin-l-il) -metanona,(l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-(4aR, 8aS) -octaidro-isoquinolin-2-il-metanona,(6-Bromo-octaidro-isoquinolin-2-il)-(l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-metanona,-l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico acid ciclo-octilamida,Adamantan-2-ilamida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,(Adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido l-metil-5-pirrol--l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,Adamantan-l-ilamida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-Trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,((IR, 4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amidade ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,((IR, 2S,4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido l-Metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,((IR, 2R,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,(1, 2, 3,4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido 1-etil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,Cicloexilamida de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico,(3-Benzil-piperidin-l-il)-(l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-il)-metanona,(2-Etil-piperidin-l-il)-(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-metanona,Metil-((IR,2S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico, eAdamantan-2-il-isopropil-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é (1-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-(tra^s-octaidro-isoquinolin-2-il)-metanona.
10. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é[5-(4-Isopropil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona.
11. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é(5-Benzo[b]tiofen-2-il-l-metil-lH-pirazol-4-il) -(octaidro-quinolin-l-il) -metanona.
12. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é[5-(2-Cloro-4-metil-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona.
13. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é[5-(2-Cloro-4-metóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona.
14. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é[5-(2-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona.
15. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é[5-(3-Cloro-4-etóxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona.
16. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é(Adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido l-metil-5-fenil--lH-pirazol-4-carboxilico.
17. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto éAdamantan-l-ilamida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico.
18. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-Trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico.
19. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é((IR, 2S,4R)-1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-amida de ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico.
20. - Processo para a preparação de um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-19, caracterizado pelo fato de que o processo compreen-de fazer reagir um composto da fórmula II<formula>formula see original document page 123</formula>com um composto HNR1!*2, em que R1, R2, R3 e R4 são taiscomo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
21. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados pelo fato deserem preparados por um processo de acordo com areivindicação 20.
22. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
23. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativasterapêuticas.
24. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativasterapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que são moduladas por inibidores de dei-drogenase de hidroxiesteróides-lip.
25. - Método para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de deidrogenase de hidroxiesteróides-lip,com particularidade para o tratamento terapêutico e/ouprofilático de diabetes do tipo II, obesidade ou sin-drome metabólica, caracterizado pelo fato de que o pro-cesso compreende administrar um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 19 a um ser humanoou animal.
26. - Método de acordo com a reivindicação-25, caracterizado pelo fato de que a dita quantidadeterapeuticamente efetiva é cerca de 10 até cerca de-1000 mg por dia.
27. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações la 19, caracterizadapelo fato de se destinar ao tratamento terapêutico e/ouprofilático de enfermidades que são moduladas por ini-bidores de deidrogenase de hidroxiesteróides-ll(3.
28. - Utilização de compostos de acordo comas reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de sedesrtinar ao tratamento terapêutico e/ou profilático dediabetes do tipo II, obesidade ou sindrome metabólica.
29. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizadapelo fato de se destinar à preparação de medicamentospara o tratamento terapêutico e/ou profilático deenfermidades que são moduladas por inibidores de dei-drogenase de hidroxiesteróides-lip.
30. - Utilização de compostos de acordo comas reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de sedesrtinar à preparação de medicamentos para o trata-mento terapêutico e/ou profilatico de diabetes do tipoII, obesidade ou sindrome metabólica.
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