BRPI0610632A2 - 2-aminoalquiltiobenzimidazóis substituìdos e uso dos mesmos para reduzir os nìveis de açúcar sangüìneo - Google Patents
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Abstract
Patente de Invenção: 2-AMINOALQUILTIOBENZIMIDAZõIS SUBSTITUI- DOS E USO DOS MESMOS PARA REDUZIR OS NìVEIS DE AçúCAR SANGUINEO. A invenção refere-se a 2-aminoalquiltiobenzimidazóis substitui- dos, além dos sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos. A inveção também refere-se a compostos de fórmulas (1), em que os radicais têm o significado mencionado acima, e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos. Os compostos referidos são adequados, por exemplo, como medicamentos para prevenir e tratar diabetes tipo 2.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-AMINO-ALQUILTIOBENZIMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS E USO DOS MESMOS PARA REDUZIR OS NÍVEIS DE AÇÚCAR SANGÜÍNEO".
Descrição
A presente invenção refere-se a 2-aminoalquiltiobenzimidazóissubstituídos e aos sais fisiologicamente compatíveis e derivados fisiologica-mente funcionais dos mesmos.
Compostos estruturalmente similares já foram descritos na téc-nica anterior (vide a publicação de patente européia No. EP 1 122 257 e apublicação de patente européia No. EP 0 392 317).
Foi um objetivo da invenção proporcionar compostos os quaisapresentam uma ação de redução dò açúcar sangüíneo terapeuticamenteutilizável.
A invenção portanto se refere a compostos da fórmula I
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na qual
R1, R2 são cada de modo independente H, CONR20R21,NR22COR23 ou NR24R25, onde os dois radicais R1 e R2 não podem serambos hidrogênio;
R20 é (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Cio)-alquenila,(C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arilaou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila, onde os radicais alquila, cicloal-quila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- oupolissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R21 é H, (CrC10)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-C10)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila, onde os radicaisalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podemser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-fd-CeJ-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R22, R23 são cada de modo independente H, (CrCio)-alquila,(C3-Cio)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, he-terociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- ou polissubstituídospor F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R24 é (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila,(C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-arila,(CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem sermono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila,0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;
R25 é H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-C10)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde osradicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclilapodem ser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ouS(0)2-(CrC6)-alquila;
R3 é CF3, (C2-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, onde os radicais al-quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono-ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3) -SCF3) (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2>NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8,OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (Ci-C6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7,(Ci-C6)-alquileno-S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-C0R7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (Ci-C6)-alquileno-CONR7R8, SR7,S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (d-C6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila,(C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;
excluindo a definição de piperidin-4-ila não substituída ou substituída e -CH2-(C6H4)-(C6H5) não substituído ou substituído.
R7, R8 são cada de modo independente H, (Ci-C6)-alquila, -CF3)(C3-Cio)-cicloalquiia, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (d-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (Ci-C6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;
R9, R10 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, (d-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (d-C6)-alquileno-heterociclila;
R4, R5 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, onde (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,N((CrC6)-alquila)2> OH, 0(Ci-C6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(CrC6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, onde estes grupos alqui-la podem por sua vez ser substituídos por F, Cl, Br ou I;
R11, R12, R13, R14, R15, R16são cada de modo independenteH, (Ci-C6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-0-(d-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-S-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-NH-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-N(alquila)2, (CrC4)-alquilen-(C6-Ci0)-arila,(CrC4)-alquilenoheterociclila, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(CrC6)-alquila,CONH2) CONH(d-C6)-alquila, CON((d-C6)-alquila)2> CF3>
ou dois dos radicais R11, R12, R13, R14, R15, R16 juntos for-mam um radical (C2-C6)-alquileno ao qual pode ser fundido um radical (C6-Cio)-arila ou um radical (C6-Cio)-heterociclila, e estes radicais arila ou hete-rociclila podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, (CrC6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-0-(CrC6)-alquila, (CrC^-alquileno-S-ÍCrCeJ-alquila, (Ci-C4)-alquileno-NH-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-N((CrC6)-alquila)2, (CrC^-alquileno-ÍCe-CicO-arila,(Ci-C4)-alquilenoheterocÍclila, COOH, COO(CrC6)-alquila, CONH2, CO-NH(Ci-C6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, OH, 0-(CrC6)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, S-(CrC6)-alquila, S-(C3-C6)-cicloalquila, SO-(CrC6)-alquila, SO-(C3-C6)-cicloalquila, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(C3-C6)-cicloalquila, S02-NH2,S02-NH-(CrC6)-alquila ou S02-NH-(C3-C7)-cicloalquila;
m é 0, 1 ou 2;
n é 0 ou 1;
e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
É dada preferência a compostos da fórmula I nos quais um oumais radicais são cada definido como se segue:
R1, R2 são cada de modo independente H, NR22COR23 ouNR24R25, onde os dois radicais R1 e R2 não podem ser ambos hidrogênio;
R22, R23 são cada de modo independente H, (CrCi0)-alquila,(C3-Cio)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, he-terociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- ou polissubstituídospor F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, SÍOHd-CeJ-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R24 é (CrC-io)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila,(C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila,(Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem sermono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila,0-(Ci-C6)-alquila, S-íd-CeJ-alquila, SÍOMd-CeJ-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R25 é H, (Ci-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (d-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde osradicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclilapodem ser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ouS(0)2-(CrC6)-alquila;
R3 é CF3, (C2-C10)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, onde os radicais al-quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono-ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2,NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8,OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (CrC6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (C1-C6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7,(CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7,S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila,(C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;
excluindo a definição de piperidin-4-ila não substituída ou substi-tuída e -CH2-(C6H4)-(C6H5) não substituído ou substituído.
R7, R8 são cada de modo independente H, (Ci-C6)-alquila, -CF3,(C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (d-C6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;
R9, R10 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;
R4, R5 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, onde (Ci-C6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,NUCrCeJ-alquila^, OH, 0(Ci-C6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(CrC6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, onde estes grupos alqui-la podem por sua vez ser substituídos por F, Cl, Br ou I;
R11, R12, R13, R14, R15, R16 são cada de modo independenteH, (Ci-C6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-0-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-S-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-NH-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-N(alquila)2, (CrC4)-alquilen-(C6-Cio)-arila,(CrC4)-alquilenoheterociclila, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(CrC6)-alquila,CONH2, CONH(CrC6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, CF3,
ou dois dos radicais R11, R12, R13, R14, R15, R16 juntos for-mam um radical (C2-C6)-alquileno ao qual pode ser fundido um radical (Ce-Cio)-arila ou um radical (C6-Ci0)-heterociclila, e estes radicais arila ou hete-rociclila podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, OCF3, CF3) CN, (CrC6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-S-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-NH-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-N((Ci-C6)-alquila)2) (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(Ci-C4)-alquilenoheterociclila, COOH, COO(CrC6)-alquila, CONH2, CO-NH(CrC6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, OH, 0-(Ci-C6)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, S-(Ci-C6)-alquila, S-(C3-C6)-cicloalquila, SO-(CrC6)-alquila, SO-(C3-C6)-cicloalquila, S02-(CrC6)-alquila, S02-(C3-C6)-cicloalquila, S02-NH2,S02-NH-(Ci-C6)-alquila ou S02-NH-(C3-C7)-cicloalquila;
m é 0, 1 ou 2;
n é 0 ou 1;
e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
É dada preferência particular a compostos da fórmula I nos quaisum ou mais radicais são cada um definido como se segue:
R1 é H;
R2 é NR22COR23 ou NR24R25;
R22, R23 são cada de modo independente H, (CrC10)-alquila,(C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, he-terociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- ou polissubstituídospor F, Cl, Br, I, CN, N02) SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R24 é (CrCi0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila,(C2-Cio)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem sermono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila,0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R25 é H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde osradicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclilapodem ser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ouS(0)2-(Ci-C6)-alquila;
R3 é CF3( (C2-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, onde os radicais al-quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono-ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3) -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2,NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8,
OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (CrCe)-alquileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R7,(C1-C6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (Ci-C6)-alquileno-COOR7, (C1-C6)-alquileno-CONR7R8, SR7,S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila,(C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;
excluindo a definição de piperidin-4-ila não substituída ou substi-tuída e -CH2-(C6H4)-(C6H5) não substituído ou substituído.
R7, R8 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, -CF3,(C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrCe)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (d-C4)-alquileno-heterociclila;
R9, R10 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, (d-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (d-dO-alquileno-heterociclila;
R4, R5 são cada de modo independente H, (d-dO-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, onde (Ci-C6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,Nííd-CeJ-alquilaJa, OH, 0(d-C6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(d-C6)-alquila, S(0)(Ci-C6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, onde estes grupos alqui-la podem por sua vez ser substituídos por F, Cl, Br ou I;
R11, R12, R13, R14, R15, R16 são cada de modo independenteH, (CrC6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alquileno-S-(Ci-C6)-alquila, (d-C4)-alquileno-NH-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-N(alquila)2, (CrC4)-alquilen-(C6-Cio)-arila,(d-C4)-alquilenoheterociclila, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(CrC6)-alquila,CONH2, CONH(d-C6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, CF3,
ou dois dos radicais R11, R12, R13, R14, R15, R16 juntos for-mam um radical (C2-C6)-alquileno ao qual pode ser fundido um radical (C6-Cio)-arila ou um radical (C6-Cio)-heterociclila, e estes radicais arila ou hete-rociclila podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, (d-C6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-0-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-S-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-NH-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-N((Ci-C6)-alquila)2, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(d-C4)-alquilenoheterociclila, COOH, COO(d-C6)-alquila, CONH2, CO-NH(d-C6)-alquila, CON((d-C6)-alquila)2, OH, 0-(CrC6)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, S-(CrC6)-alquila, S-(C3-C6)-cicloalquila, SO-(CrC6)-alquila, SO-(C3-C6)-cicloalquila, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(C3-C6)-ciclGalquila, S02-NH2lS02-NH-(Ci-C6)-alquila ou S02-NH-(C3-C7)-cicloalquila;
m é 0;
n é 0 ou 1;
e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
A invenção se refere a compostos da fórmula I, sob a forma deseus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e também aseus diastereômeros e misturas dos mesmos.
Quando radicais ou substituintes podem ocorrer mais de umavez nos compostos da fórmula I, eles podem todos cada um de modo inde-pendente ter as definições especificadas e ser os mesmos ou diferentes.
Devido a sua maior solubilidade em água, sais farmaceutica-mente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicascomparados com os compostos de partida ou de base. Estes sais devem terum ânion ou cátion farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção sãosais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidofosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e ácidos orgâ-nicos, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico,ácido cítrico, ácido etanossulfonico, ácido fumárico, ácido gluconico, ácidoglicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico,ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitá-veis são sais de amônio, sais de metais de álcali (tais como sais de sódio epotássio) e sais de metais alcalinos-terrosos (tais como sais de magnésio ecálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetila-1,3-propanodiol), die-tanolamina, lisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável, por exemplo,trifluoroacetato, são incluídos do mesmo modo no âmbito da invenção comointermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceutica-mente aceitáveis e/ou para o uso em aplicações não terapêuticas, por e-xemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui se re-fere a qualquer derivado fisiologicamente compatível de um composto inven-tivo da fórmula I, por exemplo, um éster o qual, na administração a um ma-mífero, por exemplo, o ser humano, é capaz (diretamente ou indiretamente)de formar um composto da fórmula I ou um metabólito ativo do mesmo.
Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção. Os pró-fármacos referidas podem sermetabolizadas in vivo para dar um composto inventivo. Estes pró-fármacospodem ou não ser por si próprios ativos.
Os compostos da invenção também podem estar presentes emvárias formas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas amorfase cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção sãoincluídas dentro do âmbito da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Nas partes que se seguem, todas as referências a "um ou maiscompostos da fórmula (I)" se referem a um ou mais compostos da fórmula Iconforme descrito acima, e também seus saus, solvatos e derivados fisiolo-gicamente funcionais conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
Um radical alquila é entendido como significando uma cadeia dehidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo um ou mais carbonos, porexemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila, hexila.
Os radicais alquila podem ser mono- ou polissubstituídos porgrupos adequados, por exemplo:
F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CO-NH2l CONH(Ci-C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-ÍCrCeí-alquila, O-CO-Cd-CeJ-alquila, O-CO-(Ci-C6)-arila, 0-CO-(Ci-C6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2l S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((d-C6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n podeser 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2>NH(d-C7)-acila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo,NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-CO-(CrC6)-alquila,N((Ci-C6)-alquila)-COO-(CrC6)-alquila, r\l((Ci-C6)-alquila)-CO-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-COO-arila, N((CrC6)-alquila)-COO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((CrC6)-alquila)-CO-NH-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)2l N((CrC6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N^d-CeJ-alquilaJ-CO-NÍÍCrCeJ-alquilaJ-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila,N(heterociclo)-COO-(d -C6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(arila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila and 0-(CH2)n-heterociclo, onde n pode ser 0 a 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídopor F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(d-C6)-alquila, (CrC6)-alquila,NH2, NH(d-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Um radical alquenila é entendido como significando uma cadeiade hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo dois ou mais carbonose uma ou mais ligações duplas, por exemplo, vinila, alila, pentenila, 2-metila-but-2-en-4-ila.Os radicais alquenila podem ser mono- ou polissubstituídos porgrupos adequados, por exemplo:
F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(Ci-C6)alquila, CO-NH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, O-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo;
P03H2) S03H, S02-NH2) S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n podeser 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(d-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2,NH(d-C7)-acila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo,NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(d-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-(CrC6)-alquila,N((Ci-C6)-alquila)-COO-(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-heterociclo, Nííd-CeJ-alquilaJ-CÒO-arila, N((CrC6)-alquila)-COO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((CrC6)-alquila)-CO-NH-arila, N((d-C6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)2, N((d-C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N((C1-C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(d-C6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila,N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(arila)-CO-N((d-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((d -C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(arila)2) N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila and 0-(CH2)n-heterociclo, onde n pode ser 0 a 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídopor F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila,NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Um radical alquinila é entendido como significando uma cadeiade hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo dois ou mais carbonose uma ou mais ligações triplas, por exemplo, etinila, propinila, butinila, hexinila.
Os radicais alquinila podem ser mono- ou polissubstituídos porgrupos adequados, por exemplo:
F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(d-C6)alquila, CO-NH2, CONH(d-C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(d-C6)-alquila, 0-CO-(Ci-C6)-alquila, O-CO-(d-C6)-arila, 0-CO-(d-C6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(d-C6)-alquila, S02N[(d-C6)-alquila]2 , S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n podeser 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3) 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ouNH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((d-C6)-alquila)2,NH(CrC7)-acila, NH-COO-(d-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo,NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-CO-(Ci-C6)-alquila,Nííd-CeJ-alquilaJ-COO-íd-CeJ-alquila, N((d-C6)-alquila)-CO-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-heterociclo, NÍÍCrCeJ-alquilaJ-COO-arila, N((Ci-C6)-alquila)-COO-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((CrC6)-alquila)-CO-NH-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)-heterociclo, N^d-CeJ-alquila)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila,N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci -C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(arila)2) N(heteroeiclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila and 0-(CH2)n-heterociclo, onde n pode ser 0 a 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídopor F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila,NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, S02-CH3> COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Um radical arila é entendido como significando um radical fenila,naftila, bifenila, tetraidronaftila, alfa- ou beta-tetralonila, indanila ou indan-1-onila.
Os radicais arila podem ser mono- ou polissubstituídos por gru-pos adequados, por exemplo:
F, Cl, Br, I, CF3, N02) N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CO-NH2, CONH(Ci-C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, O-CO-(d-CeJ-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n podeser 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ouNH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N^d-CeJ-alquila^,NH(Ci-C7)-acila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo,NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-(Ci-C6)-alquila,N((Ci-C6)-alquila)-COO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)-CO-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-COO-arila, N((Ci-C6)-alquila)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((d-C6)-alquila)-CO-NH-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila,NíheterocicloJ-COO-íd-Ceí-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquila)2) N(arila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila and 0-(CH2)n-heterociclo, onde n pode ser 0 a 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídopor F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila,NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2) S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Um radical cicloalquila é entendido como significando um siste-ma de anel o qual compreende um ou mais anéis e está presente em formasaturada ou parcialmente insaturada (com uma ou duas ligações duplas), e éformado exclusivamente de átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila,ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila ou adamantila.
Os radicais cicloalquila podem ser mono- ou polissubstituídospor grupos adequados, por exemplo:F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3) CN, COOH, COO(d-C6)alquila, CO-NH2, CONHÍd-CeJalquila, CON[(CrC6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(d-C6)-alquila, 0-CO-(Ci-C6)-alquila, O-CO-(Ci-C6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n podeser 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ouNH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((d-C6)-alquila)2,NH(CrC7)-acila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo,NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(d-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-(Ci-C6)-alquila,N((CrC6)-alquila)-COO-(Ci-C6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-COO-arila, N((CrC6)-alquila)-COO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((CrC6)-alquila)-CO-NH-arila, Nííd-CeJ-alquilaJ-CO-NH-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N((d-C6)-alquila)-arila, N((C1-C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila,N(heterociclo)-COO-(Ci -C6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((d -C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(arila)-CO-N((d-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci -C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, onde n pode ser 0 a 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídopor F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila,NH2, NH(CrC6)-alquila, N((d-C6)-alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Radical heterociclila, heterociclo e heterocíclico são entendidoscomo significando anéis e sistemas de anéis os quais, à parte de carbono,também contêm heteroátomos, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.Esta definição também inclui sistemas de anéis nos quais o heterociclo ou oradical heterocíclico é fundido a anéis benzeno. O heterociclo ou o radicalheterocíclico pode ser aromático, alifático saturado ou alifático parcialmenteinsaturado.
Radicais heterociclila ou "radicais heterocíclico" adequados sãoacridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiofenila,benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, benzimidazalinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila,quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, chro-manila, chromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila,diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofurano, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazolini-la, imidazolila, 1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, iso-benzofuranila, isochromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquino-linila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octai-droisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimi-dinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, feno-xazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pira-zinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoi-midazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila,6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.
Piridila é 2-, 3- ou 4-piridila. Tienila é 2- ou 3-tienila. Furila é 2-ou 3-furila.Também estão incluídos os N-óxidos correspondentes destescompostos, isto é, por exemplo, 1-óxi-2-, -3- ou -4-piridila.
Também estão incluídos derivados mono- ou polibenzofundidosdestes heterociclos.
Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem sermono- ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I,CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(d-C6)alquila, CONH2> CONH(CrC6)alquila,CON[(Ci-C6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(d-C6)-alquila, 0-CO-(C1.C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(d-C6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n podeser 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3) 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila ouNH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((d-C6)-alquila)2,NH(CrC7)-acila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo,NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-(Ci-C6)-alquila,N((Ci-C6)-alquila)-COO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)-CO-arila( N((d-C6)-alquila)-CO-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-COO-arila, N((d-C6)-alquila)-COO-heterociclo, Nííd-Ceí-alquilaJ-CO-NH-ÍCrCeJ-alquila), N((d-C6)-alquila)-CO-NH-arila, N((d-C6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((d-C6)-alquila)-arila, Nííd-CeJ-alquilaJ-CO-Nííd-CeJ-alquilaJ-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-CO-N-(arila)2, N((d-C6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(d-C6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila,N(heterociclo)-COO-(Ci -C6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2) N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2) N(arila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(arila)2) N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, onde n pode ser 0 a 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídopor F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3) 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila,NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2l S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-alquila ou CONH2.
O um ou mais compostos da fórmula (I) também podem ser ad-ministrados em combinação com ingredientes ativos adicionais.
A quantidade de um composto da fórmula I que é necessária demodo a obter o efeito biológico desejado é dependente de uma série de fato-res, por exemplo, o composto específico selecionado, o uso pretendido, omodo de administração e a condição clínica do paciente. A dose diária ge-ralmente é dentro do alcance de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3 a 10 mg/kg/dia.
Uma dose intravenosa pode ser, por exemplo, dentro do alcance de 0,3 mga 1,0 mg/kg e pode ser administrada convenientemente como uma infusãode a partir de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções para infu-são adequadas para estes fins podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10mg, tipicamente de 1 ng a 10 ng, por mililitro. Doses únicas podem conter,por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Portanto, ampolas parainjeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações dedose única as quais podem ser administradas por via oral, por exemplo,comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 a 1000 mg,tipicamnte de 10 a 600 mg. Os compostos da fórmula I podem ser usadospara terapia das condições mencionadas acima como os próprios compos-tos, embora estejam preferencialmente sob a forma de uma composiçãofarmacêutica com um veículo aceitável. Logicamente o veículo tem de seraceitável, no sentido de que seja compatível com os outros constituintes dacomposição e não seja prejudicial à saúde do paciente. O veículo pode serum sólido ou um líquido ou ambos e preferencialmente é formulado com ocomposto como uma dose único, por exemplo, como um comprimido, o qualpode conter de 0,05 a 95% em peso do ingrediente ativo. Substâncias far-maceuticamente ativas adicionais podem igualmente estar presentes, inclu-sive compostos adicionais da fórmula I. As composições farmacêuticas dainvenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhe-cidos os quais consistem essencialmente em misturar os constituintes comveículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas as quaissão adequadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo,sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradér-mica ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado de-pende em cada caso individual da natureza e da gravidade da condição aser tratada e do tipo do composto da fórmula I usado em cada caso. Formu-lações revestidas e formulações de liberação lenta revestidas também sãoenglobadas pelo âmbito da invenção. É dada preferência a formulações re-sistentes a ácidos e ao fluido gástrico. Revestimentos resistentes ao fluidogástrico adequados incluem ftalato acetato de celulose, acetato ftalato depolivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácidometacrílico e metila metacrilato.
Composições farmacêuticas adequadas para administração oralpodem estar sob a forma de unidades separadas, por exemplo, cápsulas,cápsulas, pastilhas ou comprimidos, cada uma das quais contém uma certaquantidade do composto da fórmula I; como pó ou granulos; como soluçãoou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsãode óleo-em-água ou de água-em-óleo. Estas composições podem ser prepa-radas, conforme já mencionado, por qualquer método farmacêutico adequa-do o qual inclui uma etapa na qual o ingrediente ativo e o veículo (o qual po-de consistir em um ou mais constituintes adicionais) são postos em contato.Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e homogê-nea do ingrediente ativo com um veículo líquido e/ou veículo sólido finamen-te dividido, depois da qual o produto é modelado caso necessário. Por e-xemplo, deste modo pode ser produzido um comprimido prensando ou mo-delando um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com um ou maisconstituintes adicionais. Comprimidos prensados podem ser preparadosformando comprimidos do composto em forma de livre escoamento, por e-xemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubri-ficante, diluente inerte e/ou um (ou mais) tensoativos / dispersantes em umamáquina adequada. Comprimidos modelados podem ser preparados mode-lando o composto pulverulento umidifiçado com um diluente líquido inerte emuma máquina adequada.
Composições farmacêuticas as quais são adequadas para ad-ministração peroral (sublingual) incluem pastilhas as quais contêm um com-posto da fórmula I com um flavorizante, habitualmetne sacarose, e gomaarábica ou tragacanto, e pastilhas as quais incluem o composto em uma ba-se inerte, tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral incluem preferencialmente preparações estéreis aquosas de umcomposto da fórmula I as quais são preferencialmente isotônicas com o san-gue do receptor pretendido. Estas preparações são preferencialmente admi-nistradas por via intravenosa, embora a administração também possa sersubcutânea, intramuscular ou intradérmica como uma injeção. Estas prepa-rações podem ser produzidas preferencialmente misturando o compostocom água e tornando a solução obtida estérila e isotônica com o sangue.
Composições injetáveis de acordo com a invenção geralmente contêm de0,1 a 5% em peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalpreferencialmente estão sob a forma de supositórios de dose única. Estespodem ser preparados misturando um composto da fórmula I com um oumais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, emodelando a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para aplicação tópicasobre a pele preferencialmente estão sob a forma de uma pomada, creme,loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Veículos úteis incluem vaselina, lanoli-na, polietileno glicóis, alcoóis e combinações de duas ou mais destas subs-tâncias. O ingrediente ativo geralmente está presente em uma concentraçãode a partir de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.
Também é possível a administração transdérmica. As composi-ções farmacêuticas referidas para aplicações transdérmicas podem estarsob a forma de emplastros únicos os quais são adequados para contato ín-timo de longo termo com a epiderme do paciente. Os emplastros referidoscontêm convenientemente o ingrediente ativo em uma solução aquosa op-cionalmente tamponada, dissolvido e/ou dispersado em um adesivo ou dis-persado em um polímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequadaé de cerca de 1% a 35%, preferencialmente de cerca de 3% a 15%. Ummeio particular de liberação do ingrediente ativo pode ser por eletrotranspor-te ou iontoforese, conforme descrito, por exemplo, na Pharmaceutical Rese-arch, 2(6): 318 (1986).
Ingredientes ativos úteis adicionais para produtos de combina-ção são como se segue:
Todos os antidiabéticos mencionados na Rote Liste 2005, capí-tulo 12. Podem ser combinados com os compostos da invenção da fórmula I,em particular para reforço de ação sinérgica. A combinação de ingredientesativos pode ser administrada ou administrando separadamente os ingredien-tes ativos ao paciente ou sob a forma de produtos de combinação nos quaisuma pluralidade de ingredientes ativos estão presentes em uma preparaçãofarmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos listados nas partes que seseguem são descritos no USP Dictionary of USAN and International DrugNames, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados da insulina, por e-xemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964, insulinas de açãorápida (vide US 6,221,633), derivados de GLP-1, por exemplo, os descritosna publicação de patente internacional No. WO 98/08871 da Novo NordiskA/S, e ingredientes ativos hipoglicêmicos ativos por via oral.
Os ingredientes ativos hipoglicêmicos ativos por via oral prefe-rencialmente incluem sulfoniluréias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidi-nadionas, tiazolidinadionas, inibidores da glucosidase, antagonistas do glu-cagon, GLP-1 agonistas, abridores de canais de potássio, por exemplo, osdescritos na publicação de patente internacional No. WO 97/26265 e na pu-blicação de patente internacional No. WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S,sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas hepáticas as quais estãoenvolvidas na estimulação da gleconeogênese e/ou glicogenólise, modula-dores da captação de glicose, compostos os quais alteram o metabolismodos lipídeós tais como ingredientes ativos anti-hiperlipidêmicos e ingredien-tes ativos antilipidêmicos, compostos os quais reduzem a ingestão de ali-mentos, PPAR e PXR agonistas e ingredientes ativos os quais agem sobre ocanal de potássio ATP-dependente das células-beta.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da HMG-CoA reductasetal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,cerivastatina ou rosuvastatina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da absorção de coleste-rol, por exemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, ou com um compostoconforme descrito em PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531 ou Patente dos Estados U-nidos No. 6.498.156.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um gama-agonista PPAR, por e-xemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 ou Gl 262570.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com alfa-agonista PPAR, por exemplo,GW 9578, GW 7647.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um alfa/gama-agonista PPAR misto,por exemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou conforme des-crito em PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um fibrato, por exemplo, fenofibrato,clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de MTP, por exemplo,implitapida, BMS-201038 ou R-103757.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da absorção de ácidosbiliares (vide, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos No. 6.245.744 oua Patente dos Estados Unidos No. 6.221.897).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo,JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um adsorvedor de ácidos biliarespoliméricos, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um indutor de receptores de LDL(vide a Patente dos Estados Unidos No. 6.342.512).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ACAT, por exemplo,avasimibe.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antioxidante, por exemplo, OPC-14117.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da lipoproteína lipase,por exemplo, NO-1886.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da ATP citrato liase, porexemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase,por exemplo, BMS-188494.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a),por exemplo, CI-1027 ou ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da lipase, por exemplo,orlistat.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com insulina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbutamida, gli-benclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma tiazolidinadiona, por exemplo, troglitazona,ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos na publica-ção de patente internacional No. WO 97/41097 da Dr. Reddy's ResearchFoundation, em particular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metila-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenila]metila]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um inibidor da a-glucosidase, por exemplo, miglitolou acarbose.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agonistas da adenosina A1, por exemplo, aquelesos quais são descritos na Patente Européia No. 0912520 ou PCT/EP06749.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um ingrediente ativo o qual age sobre o canal depotássio ATP-dependente das células-beta, por exemplo, tolbutamida, gli-benclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com mais de um dos compostos mencionados acima,por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sul-foniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia,insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, e etc.
Em uma modalidade adicional, os compostos da fórmula I sãoadministrados em combinação com moduladores CART (vide "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and MetabolicResearch (2001), 33(9), 554-558), NPY antagonistas, por exemplo, cloridretode {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metila]ciclohexilmetila}amida de ácidonaftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A)), MC4 agonistas (por exemplo, [2-(3a-benzila-2-metila-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-ila)-1-(4-clorofenila)-2-oxo-etila]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (publicação de patente internacional No. WO 01/91752)), orexinantagonists (por exemplo, cloridreto de 1-(2-metilbenzoxazol-6-ila)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A)), H3 agonistas sal de ácido oxálico de(3-ciclohexila-1-(4,4-dimetila-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ila)propan-1-ona (publicação de patente internacional No. WO 00/63208));TNF agonistas, CRF antagonistas (por exemplo, [2-metila-9-(2,4,6-trimetilfenila)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-ila]dipropilamina (publicação de paten-te internacional No. WO 00/66585)), CRF BP antagonistas (por exemplo,urocortina), agonistas da urocortina, (33 agonistas (por exemplo, cloridreto de1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenila)-2-[2-(2,3-dimetila-1 H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (publicação de patente internacional No. WO01/83451)), antagonistas de CB1 receptores (receptor canabinóide 1) (porexemplo, rimonabant ou os ingredientes ativos especificados na publicaçãode patente internacional No. WO 02/28346), MSH (hormônio estimulante demelanócitos) agonistas, CCK-A agonistas (por exemplo, sal de ácido trifluo-roacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenila)-5-(2-cicloexiletila)tiazol-2-ilcarbamoila]-5,7-dimetilindol-1-ila}acético (publicação de patente interna-cional WO No. 99/15525)), inibidores da recaptação da serotonina (por e-xemplo, dexfenfluramina), compostos mistos serotoninérgicos e noradrenér-gicos (por exemplo, publicação de patente internacional No. WO 00/71549),5HT agonistas. por exemplo, sal de ácido oxálico de 1 -(3-etilbenzofuran-7-ila)piperazina (publicação de patente internacional No. WO 01/09111), ago-nistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento(por exemplo, hormônio do crescimento humano), compostos de liberaçãodo hormônio do crescimento, éster terc-butílico de ácido (6-benzilóxi-1-(2-diisopropilaminoetila-carbamoila)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico(publicação de patente internacional No. WO 01/85695)), TRH agonistas (vi-de, por exemplo, publicação de patente européia No. EP 0 462 884), modu-ladores de proteína 2 ou 3 de desacóplamento, agonistas da leptina (vide,por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Ma-rina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treat-ment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA agonistas(bromocriptina ou doprexina), inibidores da lipase / amilase (vide, por exem-plo, a publicação de patente internacional No. WO 00/40569), moduladoresde PPAR (vide, por exemplo, a publicação de patente internacional No. WO00/78312), moduladores de RXR ou TR-p agonistas.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é dexanfataminaou anfetamina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é fenfluramina oudexfenfluramina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é sibutramina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é orlistat.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é mazindol oufentermina.
Em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é rimonabant.Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com materiais de fibras dietéticas, preferencialmentemateriais de fibras dietéticas insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax®(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterole-mia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax éum produto contendo alfarroba fornecido pela Nutrinova, Nutrition Specialties& Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main). Acombinação com Caromax® é possível em uma preparação ou por adminis-tração isolada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® tambémpode ser administrado sob a forma de gêneros alimentícios, por exemplo,em produtos de panificação ou barras de cereais.
Será reconhecido que qualquer combinação adequada doscompostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos men-cionados acima e opcionalmente uma ou mais substâncias farmacologica-mente ativas adicionais é referida como sendo coberta pelo âmbito de prote-ção da presente invenção.<formula>formula see original document page 30</formula>
Os compostos da fórmula I podem ser preparados pela reaçãode material de partida adequadas da fórmula II nas quais R1, R2 e R3 sãocada uma conforme definido acima e X é um grupo de saída, tal como cloro,bromo, iodo, oxido de sulfonila, sulfinila ou sulfoxila, com um composto dafórmula V, opcionalmente na presença de bases adequadas, para dar oscompostos da fórmula IV.
Alternativamente, compostos da fórmula III nas quais R1, R2 eR3 são cada um conforme definido acima reagidos com agentes alquilantesda fórmula VI para dar os compostos da fórmula IV, onde X é um grupo desaída adequado, por exemplo, cloro, bromo, iodo, sulfonilóxi, sulfinila ou sul-foxila.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Nos casos onde R4 ou R5 é hidrogênio, pode ser apropriadousar o radical -NR4R5 em uma forma protegida sobre a função nitrogênio edestacas o grupo protetor novamente em um ponto adequado na reação. Osgrupos protetores adequados referidos e os processos para sua introdução edestacamento são conhecidos (vide: Theodora W. Greene and Peter G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 1999).
A função tioéter em IV pode ser então oxidada por métodos co-nhecidos para as substâncias da fórmula I da invenção nas quais n é 1 ou 2.
Os compostos de halogeno da fórmula II podem ser obtidos porprocessos conhecidos, por exemplo, halogenando o composto H correspon-dente (fórmula II, X = H). Agentes halogenantes adequados podem ser, atítulo de exemplo, halogenos tais como cloro e bromo, N-bromossuccinimida,pentóxido de fósforo ou oxicloreto de fósforo.
A síntese de compostos da fórmula II é descrita na literatura.Podem ser preparados, por exemplo, condensando derivados de diamino-benzeno substituídos com aldeídos na presença de um agente oxidante (porexemplo, oxigênio atmosférico, oxigênio, iodo, oxona, quinonas, peróxidos, eetc.) ou alternativamente com ácidos carboxílicos, nitrilos ou amidas, sem ouna presença de um catalisador.
Os exemplos mencionados abaixo servem para ilustrar ainvenção mas sem a restringir.Tabela 1:
<table>table see original document page 33</column></row><table>Os compostos da fórmula I são notáveis por efeitos favoráveissobre o metabolismo dos lipídeos e carboidratos; em particular, reduzem onível de açúcar sangüíneo e são adequados para o tratamento de diabetestipo II, de resistência à insulina, de dislipidemias e de síndrome metabólica /síndrome X. Além disso, os compostos são adequados para o tratamento e aprofilaxia de manifestações arterioscleróticas. Os compostos podem ser u-sados sozinhos ou em combinação com ingredientes ativos redutores doaçúcar sangüíneo adicionais. Os compostos agem como inibidores da DPPIV (dipeptidila peptidase IV) e também são adequados para o tratamento dedistúrbios da percepção e outras indicações psiquiátricas, por exemplo, de-pressões, estados de ansiedade, neuroses de ansiedade, esquizofrenia, epara o tratamento de distúrbios associados com o ritmo circadiano, para re-dução do peso em mamíferos, para o tratamento de distúrbios imunes e parao tratamento de abuso de drogas.
São adicionalmente adequados para o tratamento de câncer,artrite, osteoartrite, osteoporose, distúrbios do sono, apnéia do sono, distúr-bios sexuais masculinos e femininos, inflamações, acne, pigmentação dapele, distúrbios do metabolismo dos esteróides, doenças da pele, psoriasis,micoses, distúrbios neurodegenerativos, esclerose múltipla e doença de Al-zheimer.
A eficácia dos compostos foi testada como se segue:
Medição da atividade de DPP-IV:
Material:
DPP-IV de rins porcinos (Sigma, Munich)
H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weila am Rhein)
Condições de teste:
DPP-IV (1 mU/ml, concentração final)H-Ala-Pro-AFC (15 um de concentração final)em Tris/HCI (40 mM, pH 7,4), volume total 0,2 ml
A reação foi realizada em temperatura ambiente por diferentesperíodos (tipicamente 10 minutos) e interrompida no final da reação adicio-nando 20 pi de ZnCI2 (1 M). A conversão de H-Ala-Pro-AFC foi determinadafluorimetricamente medindo a emissão a 535 nm na excitação a 405 nm. Nocaso de adição de inibidores, o volume de tampão adicionado foi ajustado detal modo que foi mantido um volume total da mistura de teste de 200 ul.% de inibição em uma concentração fixa foi calculado como se segue:
(1 -atividade enzimática reaÇão inibida / atividade enzimática reação não inibida) x 100
Tabela 2: Atividade biológica
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Pode ser visto a partir das tabelas que os compostos da fórmulaI inibem a atividade da DPP-IV (dipeptidila peptidase IV) e portanto são ade-quados para reduzir o nível de açúcar sangüíneo.
A preparação de alguns exemplos será descrita em detalhes naspartes que se seguem; os outros exemplos foram obtidos de modo análogo:
Exemplo 1
Sal de ácido de N-r2-(3-aminopropilsulfanila)-1-(3-metilbut-2-enila)-1H-benzimidazol-6-ilalbenzamida trifluoroacético
a) f3-(5/6-nitro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanila)propilalcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma solução de 1,0 g (5,12 mmol) de 5-nitrobenzimidazol-2-tiole 790 ul (5,63 mmol) de trietilamina em 40 ml de tetraidrofurano foi agitadapor 10 minutos e em seguida misturada com uma solução de 3-(bromopropila)carbamato de terc-butila em 10 ml de tetraidrofurano. A mistu-ra foi aquecida a 70°C e agitada por 72 horas. A mistura da reação foi con-centrada sob pressão reduzida e separada por meio de HPLC do preparativo(acetonitrilo / água + 0,5% de ácido trifluoroacético, gradiente: 20/80 a100/0). Foram obtidos 180 mg (18%) de reagente e 1,17 g (65%) do produtodesejado.
MS: m/z = 353 (M+H)+.b) 13-f 1 -(3-metilbut-2-enila)-5-nitro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanilalpropila)-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 36</formula>
1,60 g (4,90 mmol) de carbonato de césio foram adicionados auma solução de 1,15 g (3,26 mmol) de [3-(5/6-nitro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanila)propila]carbamato de terc-butila em 20 ml de dimetilformamida, e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida,535 mg (3,59 mmol) de 1 -bromo-3-metila-2-buteno foram lentamente adicio-nados gota a gota. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzi-da e particionada entre água e diclorometano. A fase orgânica foi secada econcentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi separada sobre sílica-gel (heptano / acetato de etila, gradiente: 90:10 a 0:100). Foram obtidos 145mg (11%) do produto desejado, 426 mg (31%) de uma fração mista e 406mg (30%) de {3-[1-(3-metilbut-2-enila)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanila]propila}carbamato de terc-butila.
MS: m/z = 421 (M+H)+.
c) (3-r6-amino-1 -(3-metilbut-2-enila)-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanilalpropila)-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma solução de 140 mg (0,33 mmol) de {3-[1-(3-metilbut-2-enila)-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanila]propila}carbamato de terc-butilaem 15 ml de etanol foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 93 mg(1,66 mmol) de ferro e 16 mg (0,30 mmol) de cloreto de amônio em 1,5 ml deágua e fervido em refluxo por 3 horas. O catalisador foi filtrado e lavado cometanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os 138 mg do pro-duto desejado obtido deste modo foram usados no próximo estágio sem pu-rificação adicional.d)_(3-í6-benzoilamino-1 -(3-metilbut-2-enila)-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanilalpropilalcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 37</formula>
24 mg (0,07 mmol) de carbonato de césio foram adicionados auma solução de 58 mg de {3-[6-amino-1-(3-metilbut-2-enila)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanila]propila}carbamato de terc-butila (obtido de modoanálogo aos exemplos 1a-c) em 5 ml de dimetilformamida, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, 17 ul (0,15mmol) de benzoila brometo foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 20 horas. A mistura da reação foi concentrada sobpressão reduzida e particionada entre água e diclorometano. A fase orgânicafoi secada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de H-PLC do preparativo (acetonitrilo / água + 0,5% de ácido trifluoroacético, gra-diente: 20/80 a 100/0). Foram obtidos 33 mg (44%) do produto desejado.
MS: m/z = 495 (M+H)+.
e) Sal de ácido N-r2-(3-aminopropilsulfanila)-1-(3-metilbut-2-enila)-1H-benzimidazol-6-ilalbenzamido trifluoroacético (A003423930A)
<formula>formula see original document page 37</formula>
33 mg (0,07 mmol) de {3-[6-benzoilamino-1-(3-metilbut-2-enila)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanila]propila}carbamato de terc-butila foram dissolvi-dos em 102 pi de ácido trifluoroacético e 100 ul de água e agitado em tem-peratura ambiente por 6 horas. A mistura da reação foi diluída com água esecada por congelamento. 34 mg do produto desejado foram obtidos emrendimento quantitativo.
MS: m/z = 509 (M+H)+.
Claims (14)
1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 38</formula> R1.R2 são cada de modo independente H, CONR20R21,NR22COR23 ou NR24R25, onde os dois radicais Ri e R2 não podem serambos hidrogênio;R20 é (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila,(C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arilaou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila, onde os radicais alquila, cicloal-quila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- oupolissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R21 é H, (d-Cioí-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila, onde os radicaisalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podemser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, O-íCrCeJ-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R22, R23 são cada de modo independente H, (CrCio)-alquila,(C3-Cio)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, he-terociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- ou polissubstituídospor F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, SÍOHd-CeJ-alquila ou SíOMd-CeJ-alquila;R24 é (Ci-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila,(C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem sermono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila,-0-(CrC6)-alquila, S-(d-C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;R25 é H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde osradicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclilapodem ser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ouS(0)2-(Ci-C6)-alquila;R3 é CF3, (C2-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-C10)-arila, heterociclila, onde os radicais al-quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono-ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2,NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8,OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (CrC6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R7,(Ci-C6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-C0R7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7,S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila,(C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;excluindo a definição de piperidin-4-ila não substituída ou substi-tuída e -CH2-(C6H4)-(C6H5) não substituído ou substituído.R7, R8 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, -CF3,(C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-C10)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;R9, R10 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;R4, R5 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, onde (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,N((Ci-C6)-alquila)2, OH, 0(CrC6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(Ci-C6)-alquila ou S(0)2(Ci-C6)-alquila, onde estes grupos alqui-la podem por sua vez ser substituídos por F, Cl, Br ou I;R11, R12, R13, R14, R15, R16 são cada de modo independenteH, (CrC6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-0-(Ci-C6)-alquila, (CrC^-alquileno-S-íd-CeJ-alquila, (d-C4)-alquileno-NH-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-N(alquila)2, (CrC^-alquileno-íCe-C^J-arila,(CrC4)-alquilenoheterociclila, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(CrC6)-alquila,CONH2, CONH(Ci-C6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, CF3,ou dois dos radicais R11, R12, R13, R14, R15, R16 juntos for-mam um radical (C2-C6)-alquileno ao qual pode ser fundido um radical {Ce-C-io)-arila ou um radical (C6-Ci0)-heterociclila, e estes radicais arila ou hete-rociclila podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, (CrC6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-0-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-S-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-NH-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-N((Ci-C6)-alquila)2, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila,(CrC4)-alquilenoheterociclila, COOH, COO(CrC6)-alquila, CONH2, CO-NH(CrC6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, OH, 0-(CrC6)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, S-(CrC6)-alquila, S-(C3-C6)-cicloalquila, SO-(CrC6)-alquila, SO-(C3-C6)-cicloalquila, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(C3-C6)-cicloalquila, S02-NH2,S02-NH-(C1-C6)-alquila ou S02-NH-(C3-C7)-cicloalquila;m é 0, 1 ou 2;n é 0 ou 1;e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1, R2 são cada um de modo independente H, NR22COR23 ouNR24R25, onde os dois radicais R1 e R2 não podem ser ambos hidrogênio;R22, R23 sao cada um de modo independente H, (C1-C10)-alquila, (C3-Cio)-cicloalquila, (C2-Cio)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alquila, cicloalquila, aiquenila,alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- ou polissubstituídospor F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R24 é (CrCi0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila,(C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alqui-Ia, cicloalquila, aiquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem sermono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-Ce)-alquila,0-(Ci-C6)-alquila, S-íd-CeJ-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;R25 é H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-aiquenila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde osradicais alquila, cicloalquila, aiquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclilapodem ser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-íd-CeJ-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ouSÍOMd-CeJ-alquila;R3 é CF3, (C2-C10)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-C10)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, onde os radicais al-quila, cicloalquila, aiquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono-ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-CeJ-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2,NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8,OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (CrC6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7,(CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (C1-C6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (Ci-C6)-alquileno-C0R7, (Ci-C6)-alquileno-COOR7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7,S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila,(C3-C10)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila ou heterociclila;excluindo a definição de piperidin-4-ila não substituída ou substi-tuída e -CH2-(C6H4)-(C6H5) não substituído ou substituído.R7, R8 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, -CF3,(C3-C10)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;R9, R10 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;R4, R5 são cada de modo independente H, (Ci-Ce)-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, onde(CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,N((CrC6)-alquila)2, OH, 0(Ci-C6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(Ci-C6)-alquila ou S(0)2(Ci-C6)-alquila, onde estes grupos alqui-la podem por sua vez ser substituídos por F, Cl, Br ou I;R11, R12, R13, R14, R15, R16 são cada de modo independenteH, (CrC6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-S-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-NH-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-N(alquila)2, (CrC4)-alquilen-(C6-Cio)-arila,(CrC4)-alquilenoheterociclila, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(Ci-C6)-alquila,CONH2, CONHÍd-CeJ-alquila, CON((Ci-C6)-alquila)2, CF3,ou dois dos radicais R11, R12, R13, R14, R15, R16 juntos for-mam um radical (C2-C6)-alquileno ao qual pode ser fundido um radical (C6-Cio)-arila ou um radical (C6-Ci0)-heterociclila, e estes radicais arila ou hete-rociclila podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, (Ci-C6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC^-alquileno-O-íd-Ce)-alquila, (CrC^-alquileno-S-ÍCrCeJ-alquila, (CrC4)-alquileno-NH-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-N((C-i-C6)-alquila)2, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(CrC4)-alquilenoheterociclila, COOH, COO(CrC6)-alquila, CONH2, CO-NHÍd-CeJ-alquila, CON((Ci-C6)-alquila)2, OH, 0-(CrC6)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, S-(CrC6)-alquila, S-(C3-C6)-cÍcloalquila, SO-(CrC6)-alquila, SO-(C3-C6)-cicloalquila, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(C3-C6)-cicloalquila, S02-NH2>S02-NH-(Ci-C6)-alquilaou S02-NH-(C3-C7)-cicloalquila;m é 0, 1 ou 2;n é 0 ou 1 ;e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queR1 é H;R2 é NR22COR23 ou NR24R25;R22, R23 são cada de modo independente H, (CrCi0)-alquila,(C3-C10)-cicloalquila, (C2-Cio)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Cio)-arila, he-terociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono- ou polissubstituídospor F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou SÍOMCTCeJ-alquila;R24 é (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila,(C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem sermono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila,0-(Ci-C6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;R25 é H, (Ci-Cio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-C10)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde osradicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclilapodem ser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-fCrCeJ-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ouS(0)2-(Ci-C6)-alqui!a;R3 é CF3> (C2-C10)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, onde os radicais al-quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono-ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2,NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8,OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8( (d-C6)-alquilenò-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R7,(Ci-C6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (Ci-C6)-alquileno-COR7, (Ci-C6)-alquileno-COOR7, (Ci-C6)-alquileno-CONR7R8, SR7,S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C6)-alquileno-heterociclila,(C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;excluindo a definição de piperidin-4-ila não substituída ou substi-tuída e -CH2-(C6H4)-(C6H5) não substituído ou substituído.R7, R8 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, -CF3,(C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (d-C6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-C10)-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;R9, R10 são cada de modo independente H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;R4, R5 são cada de modo independente H, (Ci-C6)-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, onde (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,N((CrC6)-alquila)2, OH, 0(Ci-C6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(d-C6)-alquila, S(0)(CrCe)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, onde estes grupos alqui-Ia podem por sua vez ser substituídos por F, Cl, Br ou I;R11, R12, R13, R14, R15, R16 são cada de modo independenteH, (Ci-C6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno--0-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alquileno-S-(Ci-C6)-alquila, (d-C4)-alquileno-NH-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alquileno-N(alquila)2, (CrC4)-alquilen-(C6-Cio)-arila,(Ci-C4)-alquilenoheterociclila, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(CrC6)-alquila,CONH2, CONH(CrC6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, CF3,ou dois dos radicais R11, R12, R13, R14, R15, R16 juntos for-mam um radical (C2-C6)-alquileno ao qual pode ser fundido um radical (C6-Cio)-arila ou um radical (C6-Cio)-heterociclila, e estes radicais arila ou hete-rociclila podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, (Ci-C6)-alquila, arila, heterociclila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-S-(d-C6)-alquila, (d-C4)-alquileno-NH-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-N((CrC6)-alquila)2, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila,(CrC4)-alquilenoheterociclila, COOH, COO(CrC6)-alquila, CONH2, CO-NH(Ci-C6)-alquila, CON((CrC6)-alquila)2, OH, 0-(CrC6)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, S-(Ci-C6)-alquila, S-(C3-C6)-cicloalquila, S0-(CrC6)-alquila, SO-(C3-C6)-cicloalquila, S02-(CrC6)-alquila, S02-(C3-C6)-cicloalquila, S02-NH2,S02-NH-(CrC6)-alquila ou S02-NH-(C3-C7)-cicloalquila;m é 0;n é 0 ou 1;e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
4. Composto da fórmula I de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 a 3, em queR1 é H;R2 é NR22COR23 ou NR24R25;R22 é H;R23 é (C6-Cio)-arila onde o radical arila pode ser mono- ou po-lissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-CeJ-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R24 é (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila onde o radical arila podeser mono- ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R25 é H;R3 é (C2-Cio)-alquenilaR4, R5 são cada H;R11, R12, R13, R14, R15, R16 são cada H;n é 0 ou 1;e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
5. Composto de acordo com em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para uso como um medicamento.
6. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostoscomo definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 4.
7. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostoscomo definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 e no mínimo umingrediente ativo adicional.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, o qual com-preende, como um ingrediente ativo adicional, um ou mais antidiabéticos,ingredientes ativos hipoglicêmicos, inibidores da HMG-CoA redutase, inibido-res da absorção de colesterol, gama agonistas PPAR, alfa agonistas PPAR,alfa/gama agonistas PPAR, fibratos, inibidores de MTP, inibidores da absor-ção de ácidos biliares, inibidores de CETP, adsorvedores de ácidos biliarespoliméricos, indutores de receptores de LDL, inibidores de ACAT, antioxidan-tes, inibidores da lipoproteína lipase, inibidores da ATP citrato liase, inibido-res da esqualeno sintetase, antagonistas da lipoproteína(a), inibidores dalipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas,inibidores da cc-glucosidase, ingredientes ativos os quais agem sobre os ca-nais de potássio ATP-dependentes das células-beta, CART agonistas, NPYagonistas, MC4 agonistas, agonistas da orexina, H3 agonistas, TNF agonis-tas, CRF agonistas, CRF BP antagonistas, agonistas da urocortina, p3 ago-nistas, antagonistas de CB1 receptores, MSH (hormônio estimulante de me-lanócitos) agonistas, CCK agonistas, inibidores da recaptação de serotonina,compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos, 5HT agonistas, agonis-tas da bombesina, antagonistas da galanina, hormônios do crescimento,compostos de liberação de hormônio do crescimento, TRH agonistas, modu-ladores da proteína 2 ou 3 de desacoplamento, agonistas da leptina, DA a-gonistas (bromocriptina, doprexina), inibidores da lipase / amilase, PPARmoduladores, RXR moduladores ou TR-(3 agonistas ou anfetaminas.
9. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para reduzir o açúcar san-güíneo.
10. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para tratar diabetes tipo II.
11. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para tratar distúrbios dometabolismo dos lipídeos e dos carboidratos.
12. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para tratar manifestaçõesarterioscleróticas.
13. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para tratar resistência àinsulina.
14. Processo para produzir um medicamento compreendendoum ou mais dos compostos como definido em uma ou mais das reivindica-ções 1 a 3, o qual compreende misturar o ingrediente ativo com um veículofarmaceuticamente adequado e trazer esta mistura em uma forma adequadapara administração.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |