BRPI0610668A2 - polimorfas de di-n-metil-d-glucamina do ácido 3-o-(3',3'-dimetilsuccinil) betulìnico - Google Patents

Abstract

POLIMORFAS DE DI-N-METIL-D-GLUCAMINA DO áCIDO 3- O- (3' ,3' -DIMETILSUCCINIL) BETULINICO. A presente invenção se refere a polimorfos crista- linos de sal de di-N-metil- D-glucamina do ácido 3-O-(3',3'- dimetilsuccinhl)betUlífliCO ("DSB-2NMG"), composições farmacêuticas dos mesmos e uso dos mesmos como um agente farmacêutico ativo no tratamento de distúrbios relacionados com HIV.

Description

"POLIMORFAS DE DI-N-METIL-D-GLUCAMINA DO ÁCIDO 3-0-(3' ,3' -DIMETILSUCCINIL)BETULÍNICO"

Este pedido é um pedido não provisório do PedidoProvisório U.S. No. 60/670.227, depositado em 12 de abril de2005, cujo conteúdo integral é incorporado ao presente docu-mento a titulo de referência.

Fundamentos da Invenção

Campo da Invenção

A presente invenção se refere à química no estadosólido de sal de di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3', 3'-dimetilsuccinil)betulinico ("DSB-2NMG") e ao seu uso como umagente farmacêutico ativo

Fundamentos da Técnica

Di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico ("DSB-2NMG", mostrado abaixo) éútil no tratamento de HIV e doenças correlatas.

Composto A

0 pedido de patente U.S. No. 60/413.451 divulga3,3-dimetilsuccinil-betulina e é incorporado ao presente do-cumento a título de referência. Zhu, Y-M. et al, Bioorg.Chem Lett. 11:3115-3118 (2001); Kashiwada Y. et al., J. Nat.Prod. 61:1090- 1095 (1998); Kashiwada Y. et al., J. Nat.Prod. 63:1619-1622 (2000); e Kashiwada Y. et al., Chem.Pharm. Buli. 45:1387-1390 (2000) descrevem ácido dimetilsuccinil betulínico ("DSB") e ácido dimetilsuccinil oleanói-co. A esterificação do carbono 3' de betulina com ácido suc-cínico produziu um composto capaz de inibir a atividade deHIV-1 (Pokrovskii, A.G. et al, Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol. "Vector" 9:485-491 (2001)).

O pedido de patente U.S. No. de Série 11/081.802incorporado ao presente documento a título de referênciadescreve sais de DSB, incluindo sais de N-metil-D-glucamina,sua preparação, composições farmacêuticas suas e métodos doseu uso no tratamento de HIV. A preparação de DSB*2NMG des-crita em 11/081.802 envolve a adição lenta de éter dietílicoa uma solução metanólica de DSB-2NMG para produzir um sólidobranco. O pedido de patente U.S. 11/081.802 descreve deter-minadas DSB-2NMG como cristalinas, no entanto depois de umainspeção espectral adicional foi determinado que o materialproduzido de acordo com o procedimento no parágrafo [0088]de 11/081.802 é na verdade DSB-2NMG amorfa conforme confir-mado por dados de difração de raios X em pó descritos nopresente documento.

Como compostos cristalinos demonstram propriedadesquímicas e físicas diferentes das dos compostos amorfos, aidentificação de formas cristalinas de DSB-2NMG representa-ria um avanço na técnica farmacêutica. Os processos sintéti-cos úteis na preparação de tais formas cristalinas deDSB-2NMG representariam um avanço adicional na técnica. Mé-todos de uso de tais formas cristalinas de DSB-2NMG repre-sentariam um outro avanço ainda na técnica.

Breve Sumário da Invenção

São agora propostas duas novas formas cristalinasde DSB-2NMG, seus solvatos, processos para a preparação dascitadas formas de DSB-2NMG, composições farmacêuticas com-preendendo as formas de DSB-2NMG e métodos de tratamentocompreendendo a administração das citadas formas deDSB•2NMG.

Em um aspecto, a presente invenção propõe a FormaI cristalina de DSB-2NMG. A Forma I de DSB-2NMG tem substan-cialmente o padrão de XRPD mostrado na Figura 1 e na Tabela 1.

Tabela 1

Padrão de Difração de Raios X para a Forma I deDSB-2NMG

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Em um outro aspecto, a presente invenção propõe umprocesso para se iniciar a cristalização da Forma I deDSB-2NMG, que compreende:

(a) preparar-se uma solução de DSB-2NMG em um pri-meiro solvente adequado;

(b) aquecer-se a solução até uma temperatura elevada;

(c) ajustar-se a temperatura da solução a uma tem-peratura de crescimento;

Forma I de DSB-2NMG; e

(d) isolar-se a Forma I cristalina de DSB-2NMG.

Um outro aspecto da presente invenção propõe umprocesso para se iniciar a cristalização da Forma I deDSB-2NMG que compreende as etapas do processo precedente, emordem, de (a) a (d). Um outro aspecto ainda da invenção pro-põe um processo para se iniciar a cristalização da Forma Ide DSB-2NMG que compreende um número menor de etapas do queo de todas as etapas (a)-(d).

Um outro aspecto da presente invenção propõe aForma I de DSB-2NMG que tem o padrão de XRPD mostrado na Fi-gura 4 e obtido por recozimento.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõe ãForma II de DSB-2NMG cristalina, que tem substancialmente opadrão XRPD mostrado na Figura 5. Esta forma cristalina es-pecifica é caracterizada pelo padrão de difração de raios Xmostrado na Tabela 2

Tabela 2

Padrão de Difração de Raios X para a Forma II deDSB•2NMG

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A Forma II cristalina de DSB-2NMG pode ser prepa-rada por um processo que compreende:(a) preparar-se uma solução saturada de DSB-2NMGem metil etil cetona;

(b) aquecer-se a solução a uma temperatura acimada temperatura de saturação;

(c) ajustar-se a temperatura da solução a uma tem-peratura de crescimento;

(d) fazer-se evaporar a metil etil cetona; e

(e) isolar-se a Forma II cristalina de DSB-2NMG.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõeuma DSB-2NMG amorfa. A DSB-2NMG amorfa pode ser preparadadissolvendo-se DSB*2NMG em um solvente para formar uma solu-ção de DSB-2NMG e secando-se a solução por pulverização.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõecomposições farmacêuticas de polimorfas de DSB-2NMG e seusmétodos de administração

Descrição Sucinta dos Desenhos/Figuras

A Figura 1 é um padrão de Difração de raios X empó (XRPD) de Forma I de DSB-2NMG.

A Figura 2 é um termograma de Calorimetria de Var-redura Diferencial (DSC) da Forma I de DSB-2NMG.

A Figura 3 é um gráfico de sobreposição de uma A-nálise Termogravimétrica (TGA) e de DSC da Forma I deDSB•2NMG.

A Figura 4 é um padrão de XRPD da Forma I deDSB-2NMG depois de recozimento a 75°C durante 2 dias.

A Figura 5 é um padrão de XRPD da Forma II deDSB-2NMG.

A Figura 6 é um gráfico de sobreposição de TGA eDSC de Forma II de DSB-2NMG.

A Figura 7 é um termograma de DSC de DSB-2NMG a-morfa sobreposto com o da Forma I de DSB-2NMG.

A Figura 8 mostra o perfil de concentração plasmá-tica de ácido DSB livre pelo tempo em ratos que receberam umúnica dose oral de 25 mg/mL de DSB-2NMG amorfa e da Forma Ide DSB-2NMG em solução aquosa a 10% de hidroxipropil-p-ciclodextrina.

A Figura 9 ilustra o perfil de concentração plas-mática de ácido DSB livre pelo tempo em ratos que receberamuma única dose oral de 25 mg/mL de DSB-2NMG amorfa e a FormaI de DSB-2NMG em diversas soluções e suspensões.

A Figura 10 é um padrão de Difração de raios X empó (XRPD) de DSB-2NMG amorfa

Descrição Detalhada da Invenção

Os compostos da presente invenção são úteis notratamento de condições retrovirais, especialmente condiçõesrelacionadas com HIV.

Tal com ocorre com todos os compostos e composi-ções farmacêuticos, as propriedades químicas e fisicas deDSB-2NMG são importantes no seu desenvolvimento comercial.Estas propriedades incluem, sem limitação: (1) propriedadesde compactação tais como volume molar, densidade de higros-copicidade, (2) propriedades termodinâmicas tais como tempe-ratura de fusão, pressão de vapor e solubilidade, 3) propri-edades cinéticas tais como taxa de dissolução e estabilidade(incluindo estabilidade a condições ambientes, especialmentea umidade e em condições de armazenamento), (4) propriedadessuperficiais, tais como área superficial, umectabilidade,tensão interfacial e formato, (5) propriedades mecânicastais como dureza, resistência a tração, compactabilidade,manuseio, fluxo e mistura; e (6) propriedades de filtração.

Estas propriedades podem afetar, por exemplo, o processamen-to e a armazenagem de composições farmacêuticas que compre-endem DSB-2NMG. As formas de estado sólido de DSB-2NMG queproporcionam uma melhora em uma ou mais destas propriedadesem relação a outras formas de estado sólido de DSB-2NMG sãodesejáveis.

De acordo com a presente invenção, são propostasformas inéditas de estado sólido de DSB-2NMG. Especificamen-te, estas incluem formas cristalinas (designadas "Forma I" e"Forma II") . Também é divulgada uma forma amorfa deDSB-2NMG. Cada forma no estado sólido de DSB-2NMG descritano presente pedido possui uma ou mais das propriedades van-tajosas químicas ou físicas descritas acima em relação a ou-tras formas de estado sólido de DSB*2NMG.

0 termo "amorfa", conforme aplicado a DSB-2NMG, serefere a uma forma de estado sólido em que as moléculas deDSB-2NMG estão presentes em um arranjo desordenado e nãoformam uma treliça cristalina distinguível ou uma célula u-nitária. Quando submetida a difração de raios X em pó, aDSB-2NMG amorfa não produz um padrão de difração caracterís-tico de uma forma cristalina.

0 termo "forma cristalina", conforme aplicado aDSB-2NMG no presente documento se refere a uma forma no es-tado sólido em que as moléculas de DSB-2NMG estão dispostasde modo a formar uma treliça cristalina distinguivel (i)compreendendo células unitárias distinguiveis e (ii) produ-zindo picos de difração quando submetidas a radiação de raios X.

0 termo "substância medicamentosa de DSB'2NMG",conforme empregado no presente, significa a DSB-2NMG propri-amente dita conforme qualificada pelo contexto em que o ter-mo é usado e pode-se referir a DSB'2NMG não formulada ou àDSB-2NMG presente como um ingrediente de uma composição far-macêutica.

0 termo "fase pura", no presente documento se re-fere à pureza no tocante a outras formas no estado sólido deDSB-2NMG e não implica necessariamente um alto grau de pure-za quimica no tocante a outros compostos.

Conforme empregado no presente, em conexão com aquantidade medida, "aproximadamente" se refere à variaçãonormal naquela quantidade medida, conforme é esperado peloversado na técnica que estiver fazendo a medição e exercendoum nivel de cuidado comensurável com o objetivo da medição ea precisão do equipamento de medição. Quando usado em rela-ção à quantidade de tempo, "aproximadamente" pode ter o seusignificado habitual, e pode ser usado para arredondar aquantidade de tempo para simplificar a linguagem, a titulode exemplo: "aproximadamente alguns dias" em vez de "60 horas".

Preparação e Caracterização

Muitos processos da presente invenção envolvem acristalização de um solvente especifico. Os versados na téc-nica observarão que as condições referentes à cristalizaçãopodem ser modificadas sem afetar a forma da polimorfa obti-da. Quando se mistura DSB-2NMG em um primeiro solvente ade-quado para se formar uma solução, por exemplo, pode ser ne-cessário o aquecimento da mistura para se dissolver comple-tamente o material de partida. Se o aquecimento não tornar amistura transparente, a mistura pode ser diluida ou filtra-da. Para se filtrar, a mistura quente pode ser passada atra-vés de papel, fibra de vidro ou outro material em membranaou um agente clarificante tal como Celite. Dependendo do e-quipamento usado e da concentração e temperatura da solução,pode ser necessário se pré-aquecer o aparelho de filtraçãopara se evitar uma cristalização prematura.

As condições podem também ser alteradas para indu-zir a precipitação. Um modo preferido de se induzir a preci-pitação consiste em se reduzir a solubilidade do primeirosolvente adequado. A solubilidade do solvente pode ser redu-zida, resfriando-se o solvente, por exemplo.

Em uma modalidade, um segundo solvente adequado éacrescentado a uma solução para reduzir a sua solubilidadepara um composto especifico, resultando assim em precipita-ção. Em uma outra modalidade, um segundo solvente adequado éacrescentado a um residuo oleoso ou a um material gomoso, emque a baixa solubilidade do segundo solvente adequado paraum composto especifico resulte na precipitação daquele com-posto.

Em uma modalidade, a cristalização é acelerada se-meando-se com um cristal do produto ou por escarificação dasuperfície interna do recipiente de cristalização com umahaste de vidro. Em uma outra modalidade, a cristalização po-de ocorrer espontaneamente sem qualquer indução. Tudo o queé necessário para incidir no âmbito das reivindicações quese referem a processos de produção de uma polimorfa deDSB-2NMG é a formação de um precipitado ou cristal.

Forma I de DSB-2NMG

Em um aspecto, a presente invenção propõe um pro-cesso para a preparação de Forma I de DSB-2NMG que compreen-de as etapas de:

(a) preparar-se uma solução de DSB-2NMG em um pri-meiro solvente adequado;

(b) aquecer-se a solução a uma temperatura elevada;

(c) ajustar-se a temperatura da solução a uma tem-peratura de crescimento;

(d) isolar-se a Forma I de DSB-2NMG cristalina.

Em algumas modalidades, o processo para a prepara-ção de Forma I de DSB-2NMG compreende ainda a etapa de seintroduzir um segundo solvente adequado.

Em algumas modalidades, o processo para a prepara-ção de Forma I de DSB-2NMG compreende ainda a etapa de sesemear o sistema de solventes resultantes com uma amostra daForma I de DSB-2NMG.

Em algumas modalidades, primeiro são preparadassoluções saturadas, agitando-se DSB-2NMG à temperatura desaturação em contato com um primeiro solvente adequado. 0licor mãe é separado de qualquer sólido residual por filtra-ção. 0 licor mãe é então diluído, quando necessário, com umsegundo solvente adequado e é aquecido acima da temperaturade saturação (sobre-aquecido e insaturado) do sistema desolventes resultante para dissolver qualquer sólido restan-te. A temperatura da solução é então ajustada à temperaturade crescimento, isto é, uma temperatura capaz de permitir asolidificação de DSB-2NMG no sistema de solventes resultante.

A Forma I de DSB-2NMG é preparada de acordo com oprocesso descrito acima em sistemas de solventes (solubili-dade aproximada em mg/mL, 25°C) compreendendo um ou maissolventes tais como metanol, etanol (5), 1-propanol (5), 2-propanol (<3), 1-butanol (<3), 2-butanol (<3); dimetil for-mamida (>50), acetona (<3), e semelhantes.

Em uma modalidade, a Forma I de DSB-2NMG é crista-lizada a partir de um solvente adequado, tal como, sem limi-tação, DMF, conforme exemplificado abaixo. Em outras modali-dades, a Forma I de DSB-2NMG é cristalizada por técnicas deevaporação de solvente ou saturação de solução bem conheci-das dos versados na técnica incluindo, sem limitação, : a in-trodução de um fluxo de cisalhamento; introdução de um ele-mento aquecido tal como placas de transferência de calor,lâmpadas de infravermelho, sistemas de microondas; destila-ção com fluxo de cisalhamento opcional em que a destilaçãopode ser conduzida à pressão atmosférica ou a vácuo; evapo-ração estática, redução da temperatura da solução deDSB-2NMG; e técnicas de evaporação de película delgada taiscomo evaporação rotativa, evaporação de spin-off, evaporaçãode película que se levanta e cai, evaporação submersa e eva-poração de película enxugada.

0 padrão de XRPD para a Forma I de DSB-2NMG é mos-trado na Figura 1 e é caracterizado como tendo substancial-mente o padrão de difração de raios X mostrado na Tabela 1.

Tabela 1

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As características calorimétricas da Forma I deDSB-2NMG foram investigadas usando-se Calorimetria de Varre-dura Diferencial (DSC), conforme mostrado na Figura 2. AForma I de DSB-2NMG é submetida a três regiões de atividadetérmica, conforme mostrado por DSC. A primeira região endo-térmica é observada a aproximadamente 50-110°C e é consis-tente com a remoção do solvente. O segundo evento térmicotem uma temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente152°C e uma entalpia de 86 J/g e é atribuída à fusão. A ter-ceira região de atividade térmica é observada a aproximada-mente 215°C e é atribuída à decomposição.

A análise termogravimétrica (TGA) conduzida naForma I de DSB-2NMG é mostrada na Figura 3 juntamente com asua curva de DSC. O termograma de TGA da Forma I de DSB-2NMGapresenta uma perda de massa desde a temperatura ambienteaté aproximadamente 80°C, consistente com a perda de mais deaproximadamente 2% (peso/peso) de voláteis (etanol). A faixade temperaturas de TGA para a remoção de solvente é inferiorà observada em DSC (devido ao acúmulo de pressão nas amos-tras de DSC resultantes do encapsulamento de amostra) . De-pois da remoção do solvente, a massa do material é estávelatravés da fusão e começa lentamente a perder massa acima deaproximadamente 180°C. Acima de aproximadamente 200°C, aperda de massa se torna rápida. 0 comportamento de TGA éconsistente com as atribuições térmicas observadas usando-seDSC.

A Forma I de DSB-2NMG obtida por recozimento a75°C durante 2 dias tem substancialmente o padrão de XRPDilustrado na Figura 4, e é caracterizada por sinais de di-fração a aproximadamente 9,15, 12,90 e 17,80 graus 28, alémdo padrão característico da Forma I.

Forma II de DSB-2NMG

Seguindo-se o procedimento geral descrito acima,observou-s uma nova forma cristalina de DSB-2NMG usando-semeti etil cetona (MEK) como o sistema de solventes. Estaforma cristalina nova é designada Forma II de DSB-2NMG e po-deria ser um solvato de MEK.

O padrão de XRPD para a Forma II de DSB-2NMG é a-presentado na Figura 5 e é caracterizado como tendo substan-cialmente o padrão de difração de raios X mostrado na Tabela 2.

Tabela 2

Padrão de Difração de Raios X para a Forma II de

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O termograma de sobreposição de DSC e TGA paraForma II de DSB-2NMG é apresentado na Figura 6. A curva deDSC apresenta uma endoterma de dessolvação ampla desde apro-ximadamente 25°C a aproximadamente 130°C, ao passo que acurva correspondente de TGA indica a amostra como consistin-do em aproximadamente 9% (peso/peso) solvente. O valor cal-culado para um monossolvato de MEK é de aproximadamente 7%(peso/peso). Outras características térmicas de Forma II deDSB-2NMG incluem um sinal exotérmico de aproximadamente130°C a aproximadamente 200°C, que é acompanhado por uma se-gunda região de perda de massa (TGA) e pode ser caudas pordecomposição. Um terceiro sinal de DSC é observado a aproxi-madamente 253°C e é consistente com decomposição.

DSB-2NMG amorfa

A DSB-2NMG amorfa é preparada pela dissolução deDSB-2NMG em um solvente para formar uma solução de DSB-2NMGe ou (a) apor acréscimo de um anti-solvente, isto é, um sol-vente em que a DSB-2NMG tem uma dissolução precária, ou (b)secando-s por pulverização a solução.

É preferível que o solvente seja um álcool, talcomo metanol, etanol ou isopropanol ou uma cetona, tal comoacetona.

Depois da dissolução de DSB-2NMG no solvente orgâ-nico, o solvente orgânico é removido a pressão reduzida ouambiente. A evaporação é, de preferência, controlada, e osversados na técnica observarão que as condições de evapora-ção podem afetar a qualidade do produto. 0 produto final po-de opcionalmente ser triturado com um solvente orgânico talcomo um hidrocarboneto saturado, incluindo dentre outros,ciclo-hexano, hexano e heptano, ou éteres, incluindo dentrooutros MTBE (éter metil tributilico).

0 termograma de DSC para DSB-2NMG amorfo sobrepos-to com o para a Forma I de DSB-2NMG é apresentado na Figura 7 .

Deve ficar subentendido que cada uma de Forma I deDSB-2NMG, Forma II de DSB-2NMG, DSB-2NMG amorfa, além de a-presentar XRPD, DSC, TGA e outras características descritasno presente documento, pode ainda possuir outras caracterís-ticas não descritas, tais como, sem limitação, a presença deágua ou de uma ou mais moléculas de solvente.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG consiste na Forma I deDSB-2NMG substancialmente de fase pura.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG compreende pelo menosaproximadamente 90% de Forma I de DSB-2NMG em relação a to-das as outras formas no estado sólido de DSB-2NMG presentesna substância medicamentosa de DSB-2NMG.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG compreende pelo menosaproximadamente 75% da Forma I de DSB-2NMG em relação a to-das as outras formas no estado sólido de DSB-2NMG presentesna substância medicamentosa de DSB-2NMG.Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG compreende pelo menosuma quantidade detectável da Forma I de DSB-2NMG em relaçãoa todas as outras formas no estado sólido de DSB-2NMG pre-sentes na substância medicamentosa de DSB-2NMG.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB*2NMG consiste em Forma I deDSB-2NMG substancialmente de fase pura.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG compreende pelo menosaproximadamente 90% de Forma II de DSB-2NMG em relação a to-das as ouras formas de estado sólido de DSB-2NMG presentesna substância medicamentosa de DSB-2NMG.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG compreende pelo menosaproximadamente 75% de Forma II de DSB-2NMG em relação a to-das as outras formas no estado sólido de DSB-2NMG presentesna substância medicamentosa de DSB-2NMG.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG compreende pelo menosuma quantidade detectável de Forma II de DSB-2NMG em relaçãoa todas as outras formas no estado sólido de DSB-2NMG pre-sentes na substância medicamentosa de DSB-2NMG.

Uso e Administração

Como um medicamento, as polimorfas de DSB-2NMGdescritas no presente documento são efetivas no tratamentode HIV e distúrbios relacionados.

A presente invenção propõe composições farmacêuti-cas que compreendem: (i) pelo menos uma polimorfa da presen-te invenção, e (ii) pelo menos um excipiente farmaceutica-mente aceitável. Em algumas modalidades da presente inven-ção, a composição farmacêutica compreende de aproximadamente50% a aproximadamente 99% em peso de uma substância medica-mentosa de DSB-2NMG.

A presente invenção propõe composições farmacêuti-cas que compreendem: (i) pelo menos uma polimorfa da presen-te invenção, (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável e (iii) pelo menos um outro agente antiinfecciososelecionado do grupo que consiste em anti-retrovirais, agen-tes anti-HIV, compostos imunoestimuladores, anticorpos anti-virais e fragmentos de anticorpos antivirais. Em algumas mo-dalidades da presente invenção, a composição farmacêuticacompreende aproximadamente 50% a aproximadamente 99% em pesode uma substância medicamentosa de DSB-2NMG.

Com o termo "atividade anti-retroviral" ou "ativi-dade anti-HIV" pretende-se significar a capacidade de inibirpelo menos um de:

(1) a integração de pro-DNA viral ao genoma da cé-lula hospedeira;

(2) fixação retroviral às células;

(3) entrada viral nas células;

(4) metabolismo celular que permite a replicaçãoviral;

(5) inibição da dispersão intercelular do vírus;

(6) síntese ou expressão celular de antígenos vi-rais;(7) brotação ou maturação viral;

(8) atividade de enzimas codificadas por virus(tal como transcriptase inversa, integrase e proteases) ; ou

(9) qualquer ação retroviral ou patogênica de HIVconhecida, tal como, por exemplo, imunossupressão. Assimqualquer atividade que tende a inibir qualquer um destes me-canismos é "atividade anti-retroviral" ou "atividade anti-HIV".

A Forma I de DSB-2NMG, a Forma II de DSB-2NMG e aDSB-2NMG amorfa podem ser usadas para o tratamento de infec-ção retroviral (de HIV, por exemplo) ou sozinho, ou em com-binação com ouros modos de terapia conhecidos na técnica. Noentanto, como a Forma I de DSB-2NMG, a Forma II de DSB-2NMGe a DSB-2NMG amorfa têm janelas terapêuticas farmaceutica-mente aceitáveis, sua utilidade não é limitada ao tratamentode infecções retrovirais estabelecidas. A Forma I deDSB-2NMG, a Forma II de DSB-2NMG e a DSB-2NMG amorfa podemser usadas, por exemplo, no tratamento de produtos sangüí-neos, tais como os mantidos em banques de sangue. O forneci-mento de sangue da nação é atualmente testado para anticor-pos a HIV. No entanto o teste ainda é imperfeito e amostrasque testam negativas podem ainda conter o virus de HIV. Otratamento de sangue e de produtos sangüíneos com polimorfasde DSB da presente invenção pode acrescentar uma margem desegurança adicional por inibira a replicação de qualquer re-trovirus que possa ter deixado de ser detectado.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem compreender pelo menos uma de Forma I de DSB'2NMG,Forma II de DSB-2NMG e DSB-2NMG amorfa opcionalmente em com-binação com um ou mais agentes adicionais conforme descritono presente documento. De modo análogo, os métodos de trata-mento empregarão composições farmacêuticas que incluem pelomenos uma de Forma I de DSB-2NMG, Forma II de DSB-2NMG eDSB-2NMG amorfa conforme descritas no presente documento,sozinha ou em combinação com agentes adicionais conforme se-rá descrito abaixo. Tais modos de terapia podem incluir qui-mioterapia com pelo menos um medicamento adicional conformeapresentado no presente documento.

Em uma modalidade, uma composição farmacêutica deacordo com a presente invenção pode compreender pelo menosum outro agente antiviral tal como, sem limitação, AZT (zi-dovudina, RETROVIR®, GlaxoSmithKline) , 3TC (lamivudina,EPIVIR®, GlaxoSmithKline), AZT+3TC, (COMBIVIR®, GlaxoSmith-Kline), AZT+3TC+abacavir (TRIZIVIR®, GlaxoSmithKline), ddl(didanosina, VIDEX®, Bristol-Myers Squibb), ddC (zalcitabi-na, HIVED®, Hoffmann-La Roche), D4T (estavudina, ZERIT®,Bristol-Myers Squibb), tenofovir, abacavir (ZIAGEN®, GlaxoS-mithKline), nevirapina (VIRAMUNE®, Boehringer Ingelheim),delavirdina (Pfizer), efavirenz (SUSTIVA®, DuPont Pharmaceu-ticals), saquinavir (INVIRASE®, FORTOV ASE®, Hoffmann-LaRoche), ritonavir (NORVIR®, Abbott Laboratories), indina-vir (CRIXIVAN®, Merck e Company), nelfinavir (VIRACEPT®,Pfizer), lopinavir, amprenavir (AGENERASE®, GlaxoSmithKli-ne) , adefovir (PREVEON®, HEPSERA®, Gilead Sciences), ataza-navir (Bristol-Myers Squibb), fosamprenavir (LEXIVA®, Gla-xoSmithKline) e hidróxi-uréia (HYDREA®, Bristol-MeyersSquibb), ou qualquer outro medicamento anti-retroviral ouanticorpos em combinação entre si ou associados com uma te-rapêutica de base biológica, tal como, por exemplo, os pep-tideos enfuvirtide (FUZEON®, Roche e Trimeris) e T-1249, de-rivados de gp41 ou CD4 solúvel, anticorpos a CD4, e conjuga-dos de CD4 ou anti-CD4, ou conforme adicionalmente apresen-tados no presente documento.

Agentes antivirais adequados adicionais para usoótimo com pelo menos um de Forma I de DSB-2NMG e II eDSB-2NMG amorfa podem incluir, sem limitação,anfotericina B (FUNGIZONE®) ; Ampligen (RNA mal emparelhado)desenvolvido por Hemispherx Biopharma; BETASERON® ((3-interferon, Chiron); hidroxitolueno butilado; Carrosina (po-limanoacetato); Castanoespermina; Contracano (derivado doácido esteárico); Creme Pharmatex (contendo cloreto de ben-zalcônio); derivado 5-não substituído de zidovudina; penci-clovir (DENAVIR® Novartis); famciclovir (FAMVIR® Novartis);aciclovir (ZOVIRAX® GlaxoSmithKline); citofovir (VISTIDE®Gilead); ganciclovir (CYTOVENE®, Hoffman LaRoche); sulfatode dextrano; D-penicilamina (3-mercapto-D-valina);

FOSCARNET® (fosfonoformiato trissódico; AstraZeneca); ácidofusidico; glicirrizina (um constituinte da raiz de alcaçuz);HPA-23 (amônio-21-tungsto-9-antimoniato); ORNIDYL® (eflorni-tina; Aventis); nonoxinol; isotionato de pentamidina(PENTAM-300); Peptideo T (seqüência de octapeptideo, Penin-sula Laboratories); Fenitoina (Pfizer); INH or isoniaciada;ribavirina (VIRAZOLE®, Valeant Pharmaceuticals); rifabutina,ansamicina (MYCOBUTIN® Pfizer); CD4-IgG2 (Progenies Pharma-ceuticals) ou outras moléculas contendo CD4 ou à base deCD4; Trimetrexato (Medimmune); suramina e seus análogos (Ba-yer); e WELLFERON® (a-interferon, GlaxoSmithKline).

As substâncias medicamentosas de DSB-2NMG podemser usadas no tratamento de HIV em pacientes que não são a-dequadamente tratadas por outras terapias de HIV-1. Conse-qüentemente, a invenção é também relacionada a um método detratamento de um paciente que tenha necessidade de terapia,em que o HIV-1 que infecta as citadas células não responde aoutras terapias de HIV-1. Em uma outra modalidade, os méto-dos da invenção são colocados em prática em um paciente in-fectado com um HIV que é resistente a um medicamento usadopara tratar a infecção por HIV. Em diversas aplicações, oHIV é resistente a um ou mais inibidores de protease, inibi-dores de transcriptase inversa, inibidores de entrada, aná-logos de nucleosideos, vacinas, inibidores de ligação, imu-nomoduladores ou outros inibidores. Em algumas modalidades,as composições e métodos da invenção são administrados a umpaciente infectado com um HIV que é resistente a um ou maismedicamento usados para o tratamento de infecções por HIV,tais como, por exemplo, sem limitação, zidovudina, lamivudi-na, didanosina, zalcitabina, estavudina, abacavir, nevirapi-na, delavirdina, emtricitabina, efavirenz, saquinavir, rito-navir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, tenofovir, amprena-vir, adefovir, atazanavir, fosamprenavir, enfuvirtide, hi-droxiuréia, AL-721, ampligen, hidroxitolueno butilado; poli-manoacetato, castanospermina; contracan; creme farmatex, CS-87, penciclovir, famciclovir, aciclovir, citofovir, ganci-clovir, sulfato de dextrano, fosfonoformiato trissódico deD-penicilamina, ácido fusídico, HPA-23, eflornitina, nonoxi-nol, isotionato de pentamidina, peptideo T, fenitoina, iso-niacida, ribavirina, rifabutina, ansamicina, trimetrexato,SK-818, suramina, UA001, e suas combinações.

Em algumas modalidades da presente invenção, asubstância medicamentosa de DSB-2NMG pode ser usada como umprofilático para prevenir a transmissão de infecção de HIVentre indivíduos. Em outras modalidades da presente inven-ção, as substâncias medicamentosas de DSB-2NMG podem ser ad-ministradas oralmente ou por injeção a uma mulher gráficainfectada com HIV ou ao feto durante a gravidez ou imediata-mente antes do parto, durante ou após o parto, para reduzira probabilidade do recém nascido ser infectado. As substân-cias medicamentosas de DSB-2NMG podem ser administradas porvia intravaginal imediatamente antes do parto para prevenira infecção do nascituro durante sua passagem através do ca-nal do parto. As substâncias medicamentosas de DSB-2NMG po-dem ser usadas durante a relação sexual para prevenir atransmissão de HIV por aplicação de uma quantidade efetivainibidora retroviral de uma composição tópica que inclui umou mais sais de DSB à mucosa vaginal ou outra antes da rela-ção sexual. Em outras modalidades da presente invenção, assubstâncias medicamentosas de DSB-2NMG podem ser usadas paraprevenir a transmissão de HIV de um homem infectado para umamulher não infectada ou vice-versa.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem, além disso, compreender ainda imunomoduladores. Emalgumas modalidades da presente invenção, a composição far-macêutica compreende (i) uma substância medicamentosa deDSB-2NMG; (ii) um imunomodulador selecionado do grupo queconsiste em ABPP (Bropririmina), Ampligen (RNA mal empare-lhado, Hemisphere Biopharma), anticorpo interferon a anti-humano, ácido ascórbico e seus derivados, interferon-(B, Cia-mexon, ciclosporinas, cimetidina, CL-246,738, fatores esti-muladores de colônia, incluindo GM-CSF, dinitroclorobenzeno,HE2000 (Hollis-Eden Pharmaceuticals) , inteferon-y, glicano,gamaglobulina hiperimune (Bayer), imutiol (dimetiltiocarba-mato de sódio), interleucina-1 (Hoffmann-LaRoche; Amgen),itnerleucina-2 (IL-2) (Chiron), isoprinosina (inosina prano-bex) , Krestin, LC-9018 (Yakult), lentinan (Yamanouchi), LF-1695, metionina-encefalina, Minophagen C, muramil tripepti-deo (MTP-PE), naltrexona (Barr Laboratories), imunomodulado-res de RNA, REMUNE® (Immune Response Corporation),RETICULOSE® (Advanced Viral Research Corporation), shosaiko-to, ginseng, fator humoral timico, Timopentina, fator de ti-mosina 5, timosina 1 (ZADAXIN®, SciClone), timoestimulina,TNF (fator de necrose tumoral) (Genentech), preparados vita-minicos e suas combinações.

As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem ainda agentes terapêuticas anticancerigenos. A-gentes terapêuticos anticancerigenos adequados para uso op-cional incluem uma composição anticancerigena efetiva parainibir neoplasia que compreendem um composto, ou um sal oupromedicamento farmaceuticamente aceitável do agente anti-cancerigeno, que podem ser usados em terapia de combinaçãoincluem, sem limitação, agentes alquilantes, tais como bu-sulfan, cis-platina, mitomicina C, e agentes antimitóticosde carboplatina, tais como colquicina, vinblastina, taxóis,tais como paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Meyers Squibb) doceta-xel (TAXOTERE®, Aventis), inibidores de topo I, tais comocamptotecina, irinotecan e topotecan (HYCAMTIN®, GlaxoSmith-Kline) , inibidores de topo II, tais como doxorubicina, dau-norubicina e etoposideos tais como VP 16, antimetabólitos deRNA/DNA, tais como 5-azacitidina, 5-fluoruracila e metotre-xato, antimetabólitos de DNA, tais como 5-flúor-2'-desóxi-uridina, ara-C, hidroxiuréia, tioguanina, e anticorpos, taiscomo trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), e rituximab(RITUXAN®, Genentech e Biogen-Idec), melfalan, clorambucil,ccclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epiru-bicina, aclarubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio,fludarabina, octreotide, ácido retinóico, tamoxifen, alano-sina, e suas combinações.

A invenção propõe ainda métodos para proporcionarsubstâncias terapêuticas anti-bacterianas, anti-parasiticase antifúngicas para uso em combinação com Formas I e II deDSB-2NMG e com DSB-2NMG amorfa da invenção. Exemplos desubstâncias terapêuticos antibacterianas incluem compostostais como penicilinas, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina,epicilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina,dicloxacilina, flucloxacilina, carbenicilina, cefalexina,cefaradina, cefadoxil, cefaclor, cefoxitina, cefotaxima,ceftizoxima, cefmenoxina, ceftriaxona, moxalactam, imipenem,clavulanato, timentina, sulbactam, eritromicina, neomicina,gentamicina, estreptomicina, metronidazol, cloranfenicol,clindamicina, lincomicina, quinolonas, rifampina, sulfonami-das, bacitracina, polimixina B, vancomicina, doxiciclina,metaciclina, minociclina, tetraciclina, anfotericina B, ci-closerina, ciprofloxacina, norfloxacina, isoniacida, etambu-tol, e ácido nalidixico, e suas combinações.

Exemplos de substâncias terapêuticas antiparasiti-cas incluem bitionol, citrato de dietil carbamazina, meben-dazol, metrifonato, niclosamina, niridazol, oxamniquina eoutros derivado de quinino, citrato de piperazina, prazi-quantel, pamoato de pirantel e tiabendazol, e suas combina-ções.

Exemplos de produtos terapêuticos antifungicos in-cluem anfotericina B, clotrimazol, nitrato de econazol, flu-citosina, griseofulvina, cetoconazol e miconazol, e suascombinações. Os compostos antifungicos também incluem acule-acina A e papulocandina B.

Um paciente animal preferido da presente invençãoé um ser humano. Em uma modalidade especifica, a presenteinvenção é útil no tratamento de pacientes humano.

0 termo "tratamento" significa a administração aum paciente de uma substância medicamentosa de DSB-2NMG deacordo com a presente invenção para os fins que incluem pre-venção, melhora, ou cura de uma patologia relacionada comretroviral.

Os medicamentos são considerados como sendo forne-cidos "em combinação" entre si quando eles são administradosao paciente concomitantemente ou se o tempo entre a adminis-tração de cada medicamento e outros for tal, que permita umasobreposição de suas atividades biológicas.

As composições farmacêuticas para a administraçãode acordo com a presente invenção que compreendem uma subs-tância medicamentosa de DSB-2NMG de acordo com a presenteinvenção em uma forma farmaceuticamente aceitável são opcio-nalmente combinadas com um veiculo farmaceuticamente aceitá-vel. Estas composições podem ser administradas por qualquermeio que atinja seus fins destinados. As quantidades e osregimes para a administração das formas no estado sólido deDSB-2NMG de acordo com a presente invenção podem ser deter-minados facilmente pelos versados na técnica clinica de tra-tamento de uma patologia retroviral.

A administração pode ser, por exemplo, por via pa-renteral, tal como subcutânea, intravenosa, intramuscular,intraperitoneal, transdérmica ou bucal. Alternativamente, ouconcomitantemente, a administração pode ser por via oral. Adosagem administrada depende da idade, saúde e peso do paci-ente, do tipo de tratamento anterior ou concomitante, sehouver, da freqüência do tratamento e da natureza do efeitodesejado.

As composições que incidem no âmbito da presenteinvenção incluem todas as composições que compreendem pelomenos um de Forma I de DSB-2NMG, Forma II de DSB-2NMG eDSB-2NMG amorfa de acordo com a presente invenção em umaquantidade efetiva para se atingir o fim visado. Embora asnecessidades individuais variem, a determinação de limitesótimos de quantidades efetivas de cada componente incide nashabilidades dos versados na técnica. As dosagens tipicascompreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kgde peso corporal. Uma dosagem preferida de uma modalidadecompreende de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kgde peso corporal do ingrediente ativo. As dosagens podemcompreender de aproximadamente 10 a aproximadamente 100mg/kg de peso corporal. Em uma outra modalidade a dosagempreferida compreende de aproximadamente 1 a aproximadamente10 mg/kg de peso corporal do ingrediente ativo.

A administração terapêutica pode também incluir aadministração anterior, concomitante, subseqüente o adjuntade pelo menos uma forma adicional no estado sólido deDSB-2NMG de acordo com a presente invenção ou de um outroagente terapêutico, tal como um agente antiviral ou estimu-lador imune. Em tal abordagem, a dosagem do segundo medica-mento pode ser igual ou diferente da dosagem do primeiro a-gente terapêutico. Em uma modalidade da presente invenção,os medicamentos são administrados em dias alternados nasquantidades recomendadas de cada medicamento.

A administração de um composto da presente inven-ção pode também opcionalmente incluir terapia anterior, con-comitante, subseqüente ou adjunta usando reforçadores dosistema imune ou imunomoduladores. Além dos compostos farma-cologicamente ativos, uma composição farmacêutica da presen-te invenção pode também conter veículos farmaceuticamenteaceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que faci-litam o processamento de compostos ativos em preparados quepodem ser usados farmaceuticamente. Em uma modalidade, ospreparados, especialmente aqueles preparados que podem seradministrados por via oral, tais como comprimidos, drágeas ecápsulas e também preparados que podem ser administrados porvia retal, tais como supositórios, assim como soluções ade-quadas para serem administradas por injeção ou por via oral,contêm de aproximadamente 0,01 a 99 por cento do ingredienteativo juntamente com o excipiente. Em uma outra modalidade,o preparado pode incluir de aproximadamente 20 a 75 por cen-to do composto(s) ativo(s) juntamente com o excipiente.

Os preparados farmacêuticos da presente invençãosão fabricados de um modo que é conhecido em si, por meio deprocessos convencionais de mistura, granulação, produção dedrágeas, dissolução ou processos de liofilização, por exem-plo. Assim, os preparados farmacêuticos para uso oral podemser obtidos combinando-se os compostos ativos com excipien-tes sólidos, opcionalmente triturando-se a mistura resultan-te, e processando-se a mistura de grânulos, depois de se a-crescentar auxiliares adequados, se for desejado ou necessá-rio, para se obter comprimidos ou núcleos de drágeas.

Algumas modalidades compreendem ainda uma cargaselecionada do grupo que consiste em sacarideos, lactose ousacarose, manitol ou sorbitol, por exemplo, preparados decelulose, fosfatos de cálcio tais como fosfato tricálcico oufosfato ácido de cálcio e suas combinações.

Algumas modalidades compreendem ainda um agluti-nante selecionado do grupo que consiste em pasta de amido,de amido de maizena, amido de trigo, amido de arroz, amidode batata, por exemplo, gelatina, tragacanto, metil celulo-se, hidróxi-propil-metil-celulose, carbóxi-metil-celulosesódica, polivinil pirrolidona (PVP) e suas combinações.

Algumas modalidades compreendem ainda um agentedesintegrante selecionado do grupo que consiste em amido demilho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, ge-latina, tragacanto, metil celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, carbóxi-metil-celulose sódica, polivinil pirroli-dona, amido de carboximetila, polivinil pirrolidona reticu-lada, agar, ácido algi-nico ou um sal seu, tal como alginatode sódio e combinações suas.

Algumas modalidades compreendem ainda um auxiliarselecionado do grupo que consiste em agentes reguladores defluxo e lubrificantes e suas combinações. Alguns auxiliarespreferidos são selecionados do grupo que consiste em sili-cas, talcos, ácidos esteáricos e sais e combinações suas.Outros auxiliares preferidos são selecionados do grupo queconsiste em estearato de magnésio, estearato de cálcio, po-lietileno glicol e suas combinações.

Algumas modalidades compreendem ainda um núcleo dedrágea opcionalmente provido com um revestimento adequadoque pode proporcionar um certo grau de resistência aos sucosgástricos. Para tal fim, podem ser usadas as soluções de sa-carideos concentradas, que podem compreender gomas arábicas,talcos, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dió-xido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos oumisturas de solventes adequadas. Para se produzir revesti-mentos resistentes aos sucos gástricos, são usadas soluçõesde preparados adequados de celulose, tais como ftalato deacetil celulose ou ftalato de hidróxi-propil-metil celulose.

Algumas modalidades compreendem ainda um coranteou pigmente que pode ser acrescentado aos comprimidos ou aosrevestimentos de drágeas, por exemplo, para a identificaçãoou a fim de caracterizar combinações de doses de compostoativo.

Outros preparados farmacêuticos que podem ser usa-dos oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatinaassim como cápsulas macias lacradas feitas de gelatina e deum plastificante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulasde encaixe podem conter os compostos ativos na forma de grâ-nulos que podem ser misturados com cargas tais como lactose,aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais comotalco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabili-zantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem serdissolvidos ou suspensos em líquidos adequados tais como ó-leos graxos ou parafina liquida. Além disso, podem ser a-crescentados estabilizantes.

Os preparados farmacêuticos possíveis que podemser usadas por via retal incluem, por exemplo, supositóriosque consistem em uma combinação dos compostos ativos com umabase para supositórios. As bases adequadas para supositóriossão, por exemplo, triglicerideos naturais ou sintéticos ouhidrocarbonetos parafinicos. Além disso, é também possívelse usar cápsulas retais de gelatina que consistem em umacombinação dos compostos ativos com uma base. Os materiaisde base possíveis incluem, por exemplo, triglicerideos lí-quidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbonetos parafinicos.Os preparados adequados para a administração pa-renteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos naforma hidrossolúvel, sais hidrossolúveis, por exemplo. Alémdisso, podem ser administradas suspensões dos compostos ati-vos em forma de suspensões para injeção oleosas adequadas.Os solventes lipófilos ou veículos adequados incluem óleosgraxos, tais como óleo de gergelim, ou ésteres de ácidosgraxos sintéticos, tais como oleato de etila ou trigliceri-deos. As suspensões aquosas para injeção que podem contersubstâncias que aumentam a viscosidade da suspensão incluem,por exemplo, carboximetil celulose sódica, sorbitol e/oudextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter es-tabilizantes.

As formas de dosagem liquida para a administraçãooral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e eli-xires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ati-vos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluente i-nertes habitualmente usados na técnica tais como, por exem-plo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e e-mulsificantes tais como, por exemplo, água ou outros solven-tes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álco-ol etilico, álcool isopropilico, ciclodextrinas tais comohidroxipropil-(3-ciclodextrina, carbonato de etila, acetatode etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos taiscomo óleo de semente de algodão, de amendoim, de milho, degerme de trigo, de oliva, de mamona e de gergelim, glicerol,álcool teraidro-furfurilico, polietileno glicóis e ésteresde ácidos graxos de sorbitan, e suas misturas.

As suspensões, além dos compostos ativos, podemconter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcooisiso-estearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e éste-res de sorbitan, celulose, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar, e tragacanto esuas combinações.

Um preparado farmacêutico para a administraçãosistêmica de acordo com a invenção pode ser preparado para aadministração enteral, parenteral ou tópica. Na verdade to-dos os três tipos de preparado podem ser usados simultanea-mente para se atingir a administração sistêmica do ingredi-ente ativo.

Os preparados adequados para a administração oralincluem formas de dosagem oral tais como, sem limitação,cápsulas de gelatina dura ou mole, drágeas, pilulas, compri-midos, incluindo comprimidos revestidos, elixires, suspen-sões, xaropes ou inalações formas de liberação controladasuas.

As formas de dosagem sólida além dos preparadospara a administração oral incluem supositórios retais.

As formas no estado sólido de DSB-2NMG da presenteinvenção podem também ser administradas na forma de um im-plante quando compostas com um veiculo biodegradável de li-beração lenta. Alternativamente, as formas de estado sólidodo DSB-2NMG da presente invenção podem ser preparadas emforma de um adesivo transdérmico para a liberação continuado ingrediente ativo.Os preparados adequados para a administração tópi-ca incluem cremes, géis, geléias, mucilagens, pastas e un-güentos. As soluções injetáveis adequadas incluem soluçõesinjetáveis intravenosas, subcutâneas e intramusculares. Al-ternativamente, as formas no estado sólido de DSB-2NMG podemser administradas na forma de uma solução de infusão, umainalação nasal ou pulverização ou um mucosal ou sistema defornecimento ou vaginal, tais como um anel vaginal, espuma,creme, gel, supositório medicado e tampão medicado.

As composições profiláticas tópicas para a preven-ção de infecção por HIV entre indivíduos durante o parto ourelação sexual incluem uma ou mais formas no estado sólidode DSB-2NMG da presente invenção e pelo menos um veiculo oudiluente tópico farmaceuticamente aceitável. A composiçãotópica pode ser, por exemplo, na forma de um ungüento, umcreme, um gel, uma loção, uma pasta, uma geléia, uma pulve-rização, uma espuma ou uma esponja. A quantidade de dosagemde uma forma no estado sólido de DSB-2NMG em um preparadotópico profilático é, em geral inferior a aproximadamente1.000 miligramas e em algumas modalidades entre aproximada-mente 0,01 e aproximadamente 100 miligramas. Os preparadostópicos podem incluir outros ingredientes profiláticos. 0veiculo e os diluentes devem ser aceitáveis no sentido deserem compatíveis com outros ingredientes do preparado e nãoterem efeito deletério sobre o paciente.

Os preparados profiláticos tópicos incluem aquelesque são adequados para a administração vaginal, retal ou tó-pica. Os preparados podem, sempre que for apropriado, seremconvenientemente apresentados em unidades de dosagem descon-tínuas e podem ser preparados por qualquer um dos métodosconhecidos na técnica de farmácia. Todos tais métodos inclu-em a etapa de se colocar o agente ativo em associação comveículos líquidos, géis ou veículos sólidos finamente divi-didos ou ambos e então, se for necessário, formatando-se oproduto no preparado desejado.

Os preparados profiláticos adequados para adminis-tração vaginal podem ser apresentados em forma de pessários,tampões, cremes, géis, pastas, geléia, espumas, ou pulveri-zações ou seqüências aquosas ou oleosas, soluções ou emul-sões (preparados líquidos) contendo veículos adequados co-nhecidos na técnica além do agente ativo. As formulações lí-quidas podem conter aditivos convencionais, tais como agen-tes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquo-sos incluindo óleos comestíveis e conservantes. Estes prepa-rados são úteis para prevenir tanto a transmissão sexual deHIV como a infecção de um nascituro durante a passagem pelocanal de parto. Em um exemplo, a administração vaginal podeocorrer antes da relação sexual ou imediatamente antes doparto.

Em algumas modalidades, os preparados profiláticospara a administração retal ou vaginal que tem um veiculo só-lido são representados como supositórios de dosagem unitá-ria. Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e ou-tros materiais habitualmente usados na técnica. Os supositó-rios podem ser formados, por exemplo, misturando-se uma oumais formas no estado sólido de DSB-2NMG com um ou mais vei-culos amolecidos ou fundidos, resfriando-se e formatando-seem moldes.

Os preparados profiláticos de acordo com a inven-ção podem também se encontrar na forma de gotas preparadascom uma base aquosa ou não aquosa compreendendo um ou maisagentes dispersantes, agentes solubilizantes ou agentes desuspensão. As pulverizações liquidas podem ser fornecidas deembalagens pressurizadas.

Os preparados profiláticos de acordo com a inven-ção podem ser adaptados para proporcionar um fornecimentosustentado. Além disso, os preparados profiláticos podem in-cluir outros agentes ativos, tais como agentes espermicidas,agentes antimicrobianos e agentes antivirais.

A Forma I de DSB-2NMG, a Forma II de DSB-2NMG eDSB-2NMG amorfa podem também ser administrada na forma de umimplante quando formados em um composto com um veiculo bio-degradável de liberação lenta. Alternativamente, derivadostriterpênicos da presente invenção podem ser preparados emforma de um adesivo transdérmico para uma liberação continuado ingrediente ativo.

0 ácido DSB livre pode ser obtido pelo método desíntese descrito na patente U.S. No. 5.679.828, incorporadaao presente documento a titulo de referência integralmente.

Caracterização Analítica

0 exposto abaixo descreve a instrumentação usadapela presente invenção para caracterizar as novas polimor-fas. Os padrões de XRPD foram obtidos pelos métodos conheci-dos na técnica usando-se um difractômetro de raios X em póScintag XDS2000 9/9 operando com radiação Cu K a e usando umdetector de estado sólido resfriado com Kevex Psi Peltier.

As fendas de fonte de 2 e 4 mm e as fendas de detector de0,5 e 0,3 mm foram usadas para a coleta de dados. Uma amos-tra triturada foi colocada em um suporte de amostra de açoinoxidável e nivelada. O padrão de XRPD da amostra foi obti-do a 29 de 2° a 42° a uma taxa de varredura de Io/minuto. Acalibração do difractômetro é verificada anualmente usando-se um padrão em pó de silicio.

O termograma de DSC foi obtido usando-se um PerkinElmer Pyris 1 DSC equipado com uma unidade de refrigeraçãoIntracooler 2P. O Pyris 1 foi purgado com nitrogênio. A ca-libração foi conduzida antes da análise usando-se um padrãode indio a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto. Aproxima-damente 2 mg da amostra foram lacrados em um recipiente dealumínio universal de 20 uL de PerkinElmer com furos na tam-pa. A amostra foi aquecida da temperatura ambiente até 300°Ca uma taxa de 10°C/minuto.

0 Perfil DTG para a análise de TGA foi obtido porum TGA7 de Perkin Elmer purgado com nitrogênio. Foram usadosum peso padrão de 100 mg e uma amostra de níquel para se ve-rificar as calibrações de equilíbrio e de temperatura, res-pectivamente. A amostra foi aquecida da temperatura ambienteaté 350°C a uma taxa de 10°C/minuto.

EXEMPLOS

Forma I de DSB-2NMG

10g de DSB e 13,49 g (2,02 eq.) de N-metil-D-glucamina são dissolvidos em 70 mL de metanol a 50-60°C norecipiente A. A solução transparente é filtrada para dentrodo recipiente B. 0 recipiente A e o funil de filtro são la-vados com metanol para dentro do recipiente B. A soluçãotransparente é lentamente agitada, resfriada até a tempera-tura ambiente e semeada. Dentro de 1 hora formou-se uma sus-pensão espessa. Aumenta-se a agitação antes de se acrescen-tar etanol à temperatura ambiente. A suspensão é aquecidaaté 60°C (banho de óleo) durante 10 minutos e é então lenta-mente resfriada até a temperatura ambiente. Os cristais sãofiltrados e secados a 50°C a vácuo de um dia para o outro.

Rendimento: 31,6 g (94%).

A Forma I de DSB-2NMG é também preparada por umprocesso em que 50 mg de DSB-2NMG são dissolvidos em 1 mL deDMF e agitados de um dia para o outro a 25°C de um dia parao outro. A solução resultante transparente, incolor é fil-trada através de um filtro PTFE de 0,2 micron e aquecida a35°C durante uma hora. A temperatura da solução é ajustadapara 25°C e introduz-se um cisalhamento de nitrogênio a 3psi (20,68 kPa) para fazer evaporar a solução. Os cristaisresultantes são secados.

Forma II de DSB-2NMG

Uma solução saturada de DSB-2NMG em metil etil ce-tona (MEK) é preparada agitando-se aproximadamente 50 mg deForma I de DSB-2NMG com MEK a 25°C. O licor mãe é separadode qualquer sólido residual por filtração. Aquece-se então olicor mãe a 35°C para dissolver quaisquer sólidos restantesou núcleos. A temperatura da solução é então ajustada a 25°Ce um fluxo de cisalhamento de nitrogênio de 3-5 psig (20,68-34,47 kPa) é introduzido para fazer evaporar o solvente. Sãoproduzidos cristais da Forma II.

DSB-2NMG Amorfa

N-metil-D-glucamina (2.097,40 mg) é dissolvida em250 mL de metanol. Acrescenta-se DSB e enquanto estiver re-pousando de um dia para o outro, a suspensão se transformaem uma solução. O solvente é removido com uma corrente degás nitrogênio aquecendo-se simultaneamente externamente ate40-60°C dom um banho de água para formar um óleo espesso in-color. 200 mL de metanol são acrescentados para dissolver oóleo. A adição lenta de 200 mL de éter dietilico à misturaem agitação resulta em um sólido branco. O isolamento do ma-terial sólido por filtração a vácuo resulta em 5,52 g de só-lidos. Secando-se os sólidos durante 72 horas a vácuo, ob-tém-se 4,97 g de DSB-2NMG amorfa.

Exemplo Comparativo

O estudo abaixo foi conduzido para se comparar abiodisponibilidade relativa de preparados orais preparadoscom a Forma I de DSB-2NMG e com DSB-2NMG amorfa.

Grupos de quatro ratos Sprague Dawley machos comcânulas jugulares cirurgicamente implantadas receberam umadose única oral de 25 mg/kg de DSB-2NMG (Forma I ou amorfa)em uma de seis formulações:

Grupo 1: solução de DSB-2NMG amorfa em hidroxipro-pil-(3-ciclodextrina a 10%;

Grupo 2: solução de Forma I de DSB-2NMG em hidro-xipropil-(3-ciclodextrina a 10%;

Grupo 3: Suspensão de Forma I de DSB-2NMG em car-boximetil celulose a 0,5%;

Grupo 4: Solução de Forma I de DSB-2NMG em 1% deetanol/10% de polietileno glicol 400/89% de água;

Grupo 5: Solução de Forma I de DSB-2NMG em 10% depropileno glicol/90% de água; e

Grupo 6: Solução de Forma I de DSB-2NMG em água.

Foram coletadas amostras de sangue em série a tem-pos programados por meio em pós-dose de 24 horas e foram de-terminadas as concentrações de DSB em forma de ácido livreno plasma. As concentrações no plasma de DSB em forma de á-cido livre foram medidas na maior parte dos animais durante24 horas depois de cada dose.

Quando comparada às formulações d DSB-2NMG amorfa,a formulação da Forma I de DSB-2NMG em hidroxipropil-|3-ciclodextrina produziu perfis de concentração plasmática e-quivalentes, conforme mostrado na Figura 8. A concentraçãomáxima observada (Cmax) era em média de 5, 46-5,27 ug/mL e o-correu aproximadamente 2 horas depois da dose. As áreas soba curva de concentração do plasma-tempo, extrapolada do tem-po zero até infinito (AUCiNF) , eram similares e eram em médiade 21,51 ug h/mL e 23,44 ug h/mL depois de doses de DSB-2NMGamorfa e na Forma I, respectivamente. As meias vidas de áci-do DSB livre eram em média de 4,57 h - 4,04 h a partir dasformulações de hidroxipropil-(3-ciclodextrina.

Para as formulações da Forma I de DSB-2NMG, a ex-posição máxima a ácido DSB livre foi observada com o veiculo10% de propileno glicol/água, conforme mostrado na Figura 9.As concentrações de ácido livre de DSB depois de doses deForma I de DSB-2NMG preparada em carbóxi—metil-celulose a0,5%, 1% de etanol/10% de polietileno glicol 400/água, 10%de propileno glicol/água e em água foram também mais altasdo que as observadas depois da administração da Forma I deDSB-2NMG administrada em hidroxipropil-B-ciclodextrina a10%. Cmax tinha em média 8,20, 8, 49, 10, 45, e 9,77 ug/ml, pa-ra cada formulação respectivamente e ocorreram a médias de1,38 h depois da dose. As AUCiNF observadas eram de aproxima-damente 1,5-2 vezes acima das da Forma I de DSB-2NMG admi-nistrada em hidroxipropil-B-ciclodextrina.

Claims (32)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que con-siste na Forma I de di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3' ,3' -dimetilsuccinil)betulinico.

2. Di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração deraios X em pó conforme ilustrado na Figura 1.

3. Di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3', 3'.-dimetilsuccinil)betulinico, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que tem substancialmente o se-guinte padrão de difração de raios X em pó obtido com irra-diação de cobre:<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

4. Di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulínico, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração deraios X em pó substancialmente conforme ilustrado na Figura 4.

5. Di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta um padrão de difra-ção de raios X em pó com picos a 26 de aproximadamente 9,15,-12,90 e 17,80 graus.

6. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que con-siste em di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico e solvatos ou hidratos seus.

7. Di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta um perfil de DSCcom uma endoterma a aproximadamente 152°C.

8. Processo para a preparação de Forma I deDSB-2NMG, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as eta-pas de:(a) se preparar uma solução de DSB-2NMG em um pri-meiro solvente adequado para produzir um sistema de solven-tes;(b) se aquecer a solução a uma temperatura elevada;(c) se ajustar a temperatura da solução para umatemperatura de crescimento; e,(d) se isolar a Forma I cristalina de DSB-2NMG.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa dese introduzir um segundo solvente adequado.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa dese semear o sistema de solventes com um cristal da Forma Ide DSB-2NMG.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente adequadocompreende um álcool.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente adequadoe o segundo solvente adequado são selecionados do grupo queconsiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, dimetil formamida, acetona e suas misturas.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que cada uma das etapas (a) a (d)são conduzidas em ordem.

14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende a Forma I de di-N-metil-D-glucaminado ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico de acordo coma reivindicação I e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

15. Método de tratamento de uma infecção retrovi-ral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administra-ção a um paciente que tenha necessidade do mesmo de umaquantidade efetiva da Forma I de di-N-metil-D-glucamina doácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico de acordo com areivindicação 1.

16. Substância medicamentosa de DSB-2NMG,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos umaquantidade detectável de Forma I de DSB-2NMG.

17. Substância medicamentosa de DSB-2NMG, de acor-do com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende de aproximadamente 90% a aproximadamente 100% daForma I de DSB-2NMG.

18. Substância medicamentosa de DSB-2NMG, de acor-do com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de queconsiste substancialmente na Forma I de DSB-2NMG de fase pura.

19. Substância medicamentosa de DSB-2NMG, de acor-do com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que orestante de DSB-2NMG consiste em um ou mais de (i) a FormaII de DSB-2NMG, (ii) uma forma cristalina solvatada deDSB-2NMG e (ii) DSB-2NMG amorfa.

20. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que con-siste na Forma II de di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico.

21. Di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que tem substancialmente o se-guinte padrão de difração de raios X em pó obtido com a ir-radiação de cobre:<table>table see original document page 48</column></row><table>

22. Processo para a preparação de Forma II deDSB-2NMG, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:(a) se preparar uma solução saturada de DSB-2NMGem metil etil cetona;(b) se aquecer a solução acima da temperatura desaturação;(c) se ajustar a temperatura da solução a uma tem-peratura de crescimento;(d) se fazer evaporar o solvente; e(e) se isolar a Forma II de DSB-2NMG.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa dese semear o sistema de solventes com um cristal da Forma IIde DSB-2NMG.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que as etapas (a) a (e) são con-duzidas em ordem.

25. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende a Forma II de di-N-metil-D-glucaminado ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico de acordo coma reivindicação 20 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

26. Método de tratamento de uma infecção retrovi-ral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administra-ção ao paciente que tenha necessidade dele de uma quantidadeefetiva da Forma II de di-N-metil-D-glucamina do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico de acordo com a reivindi-cação 20.

27. Substância medicamentosa de DSB-2NMG,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos umaquantidade detectável da Forma II de DSB-2NMG.

28. Substância medicamentosa de DSB-2NMG, de acor-do com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende de aproximadamente 90% a aproximadamente 100% daForma II de DSB-2NMG.

29. Substância medicamentosa de DSB-2NMG, de acor-do com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de queconsiste substancialmente na Forma II de DSB-2NMG de fasepura.

30. Substância medicamentosa de DSB-2NMG, de acor-do com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que orestante do DSB-2NMG consiste em um ou mais de (i) Forma Ide DSB-2NMG, (ii) uma forma cristalina solvatada de DSB-2NMGe (iii) DSB-2NMG amorfa.

31. Uso de um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-7, 14-21, ou 25-30, CARACTERIZADO pelofato de que é para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma infecção viral.

32. Uso de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-7, 14-21, ou 25-30, CARACTERIZADO pelofato de que é para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma doença para a qual é desejado um inibidorde maturação de HIV.