JP4179768B2 - トリテルペン誘導体及びそれを含有する化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、しわの生成予防やしわの改善に有用な抗しわ剤及びそれらを含有する化粧料などに有用な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
加齢とともに、或いは、光などに過度にあたることにより、皮膚はしわを形成することが既に知られている。この様なしわの形成は、容貌などの印象に大きな影響を与え得るため、如何にしわの生成を防ぐか、或いは、如何に生成したしわを改善し、もとの皮膚の状態に近づけるかは、化粧品業界において掲げられてきた永遠のテーマとなっている。この様なしわに対して、化粧品などの分野で対応してきたことは、ヒアルロン酸ナトリウムなどの保湿成分を用いて、しわ形成によって損なわれた皮膚の保湿機能を補充することにより、組織的な形態変化を目立たせなくさせたり、グリコール酸などで皮膚の表面をピーリングして平滑化することなどにとどまっている。しかしながら、保湿機能の付与は実質的なしわ改善ではないし、表面のピーリングも本質的なしわ対策ではない上に、生体のバリア機能を担っている皮膚表面を剥離させることによる、バリア機能の低下などの安全性上の懸念もぬぐい切れない。即ち、安全性上も問題のない、本質的なしわ対策の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物やその塩は何れも既知化合物であるが、これらの化合物を皮膚外用剤に含有させることも、又、これらの化合物が抗しわ作用を有することも全く知られていない。
【０００４】
【化６】

一般式（Ｉ）
（但し、式中、Ｒ _２ はカルボキシル基又は一般式（ＩＩＩ）に表される基をあらわし、且つ、Ｒ _１ 、Ｒ _３ はそれぞれ独立に下記一般式（ＩＩ）に表される置換基を表す。）
【０００５】
【化７】

（すなわち、―Ｃ（Ｏ）−ＣＨ _２ −Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ −（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＯＯＨ）
一般式（ＩＩ）
（但し、式中ｎは０〜４何れかの整数を表し、R ₃ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は電離性の金属原子を表す。）
【０００６】
【化８】

一般式（ＩＩＩ）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、安全性上も問題のない、本質的なしわ対策手段を提供することを課題とする。
【０００８】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは安全性上も問題のない、本質的なしわ対策手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、上記一般式（Ｉ）に表される化合物やその塩が優れた抗しわ効果を有することを見出した。更に検討を重ねた結果、かかる一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩が優れた抗しわ効果を有しており、前記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤を用いることにより、安全性上問題のない、本質的なしわ対策が行えることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）上記一般式（Ｉ）に表される化合物又はその塩からなる、抗しわ剤。
（２）一般式（Ｉ）に表される化合物が、３，２８−ビス（３，３−ジメチル−４−ヒドロキシカルボニルブテノイル）ベツリン（化合物１）又は３−（３，３−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル）ベツリン酸（化合物２）であることを特徴とする、（１）に記載の抗しわ剤。
（３）（１）又は（２）に記載の抗しわ剤を含有する、皮膚外用剤。
（４）しわ生成の予防又はしわの改善用であることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）上記一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩から選ばれる１種乃至２種以上を含有する皮膚外用剤。
（６）一般式（Ｉ）に表される化合物が、３，２８−ビス（３，３−ジメチル−４−ヒドロキシカルボニルブテノイル）ベツリン（化合物１）又は３−（３，３−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル）ベツリン酸（化合物２）であることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
（７）しわ生成の予防又はしわの改善用であることを特徴とする、（５）又は（６）に記載の皮膚外用剤。
（８）化粧料であることを特徴とする、（３）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００９】
【化９】

化合物１
【００１０】
【化１０】

化合物２
【００１１】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の抗しわ剤
本発明の抗しわ剤は、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩であることを特徴とする。かかる化合物は何れも文献既知の化合物であり、既に知られている方法に従って製造することができる。かかる製造法としては、例えば、ジメチルマロン酸無水物、２，２−ジメチルコハク酸無水物、３，３−ジメチルグルタル酸無水物或いは４，４−ジメチルアジピン酸無水物等のジメチルジカルボン酸無水物をベツリン乃至はベツリン酸などの基本骨格となるとなるトリテルペンに対して１〜１０当量、４−ジメチルアミノピリジンやピリジンなどの塩基性溶媒を１〜５当量用いて反応させることにより、製造することができる。この様な反応を行うための温度としては、室温〜ピリジンなどの沸点付近の温度が好ましく例示でき、反応時間としては、数時間〜数日間が好ましく例示できる。この様な基本骨格となるトリテルペンとしては、例えばベツリンやベツリン酸等が好ましく例示できる。かかる一般式（Ｉ）に表される化合物としては、その薬効の高さと安全性から、３，２８−ビス（３，３−ジメチル−４−ヒドロキシカルボニルブテノイル）ベツリン（化合物１）又は３−（３，３−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル）ベツリン酸（化合物２）が好ましく例示できる。又、その塩としては、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミンやトリエチルアミンなどの有機アミン塩、リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸塩などが好適に例示でき、中でも、アルカリ金属塩が特に好適に例示できる。本発明の化合物及び／又はその塩は後記実施例に示す如く、優れた抗しわ効果を有しているため、化粧料などの皮膚外用剤などに含有させ、しわなどの目立つ部位に塗布することにより、しわなどを改善できるし、しわができやすい部分に予め塗布しておくことにより、しわの形成を防ぐことができる。この様な効果を発揮するためには、本発明の抗シワ剤である、一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％、更に好ましくは０．０５〜５重量％含有させて、しかるべき部位に塗布することが好ましい。
【００１２】
＜製造例１＞
ベツリン０．５ミリモルを０．５ミリモルの４−ジメチルアミノピリジンと３ミリモルのピリジンと３ミリモルの３，３−ジメチルグルタル酸無水物の混液に溶かし、これを７０℃で１昼夜加熱攪拌し、反応液に酢酸エチルと希塩酸を加えて抽出し、酢酸エチル層を取り、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（担体；シリカゲル、溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝０：１００→５：９５）で精製し、０．４５ミリモルの３，２８−ビス（３，３−ジメチル−４−ヒドロキシカルボニルブテノイル）ベツリン（化合物１）を得た。
【００１３】
＜製造例２＞
製造例１のベツリンをベツリン酸に代え、３ミリモルの３，３−ジメチルグルタル酸無水物を２ミリモルの２，２−ジメチルコハク酸無水物に代え、製造例１と同様の操作を行い、０．４０ミリモルの３−（３，３−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル）ベツリン酸（化合物２）を得た。
【００１４】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩から選ばれる１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚の外用で投与されるものであれば、特段の限定無く適用することでき、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが例示でき、中でも、安全性の高さと効果の種類から化粧料に適用することが特に好ましい。本発明の皮膚外用剤に於いては、一般式（Ｉ）に表される化合物或いはその塩は唯一種を含有することもできるし、２種以上を組み合わせて含有することもできる。又、本発明の皮膚外用剤に於いては、通常皮膚外用剤で使用される任意の成分を含有することができる。かかる任意の成分としては、スクワランや流動パラフィン、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコンやフェメチコンなどのシリコーン類、ホホバ油やゲイロウなどのエステル類、ステアリン酸やオレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコールやセタノール、オレイルアルコールなどの高級アルコール類、牛脂やオリーブオイル等のトリグリセライド類、ソルビタンセスキオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンステアレート等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレートなどのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、１，３−ブタンジオール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオールなどの（ポリ）グリセリンやポリエチレングリコール以外の多価アルコール類、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン等の粉体類、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、ビタミンやグリチルリチンなどの有効成分などが好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、これらの任意成分と、必須成分である一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩から選ばれる１種乃至は２種以上とを常法に従って処理することにより様々な剤形の形態で製造することができる。好ましい剤形形態としては、粘度の高いエッセンスタイプが例示できる。これは、しわなどが存在する部分、存在するであろう可能性の高い部分はかなり限局された狭い部位であり、かかる部位に的確に、且つ、限局して塗布するのに好適な製剤であるからである。このエッセンス剤形は、カルボキシビニルポリマーやアクリル酸・メタクリル酸（Ｃ _{１０〜３０} ）アルキル共重合体などの増粘剤を用いて、所望により、オイル、ワックス、界面活性剤などの成分を含有させることにより製剤化できる。かくして得られた皮膚外用剤は、本発明の抗しわ剤の作用により、優れた、しわ改善効果及びしわ生成抑制効果を有する。
【００１５】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１６】
＜実施例１＞
上記製造例１、２で作成した化合物１、２について、抗しわ効果を確かめた。即ち、１群１０匹のヘアレスマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ−１、５週齢で試験開始）の背部に１００ｍＪ／ｃｍ ^２ のＢ波長領域の紫外線を３回／週、１０週連続して照射し、しわを形成させた。このしわに、検体を０．１ｍＬ／回、５回／週連続６週投与し、紫外線照射で生成したしわの改善度を調べた。しわの改善度は、しわの程度を次に示すスコアに従って判定した。即ち、しわが全くないをスコア０とし、最高度のしわをスコア５とし、等分でスコア軸を設定し、これを基準とした。検体としては、化合物１の０．２％エタノール溶液、化合物２の０．２％エタノール溶液及び対照としてのエタノールを用いた。結果を表１に示す。これより本発明の抗しわ剤は優れたしわ改善作用を有することが判る。
【００１７】
【表１】

【００１８】
＜実施例２＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるエッセンス化粧料を作成した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ７５℃に加熱し、イにロを徐々に加えて乳化し、更にハを加えて中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンス・エマルション化粧料を得た。
イ
スクワラン ２ 重量部
ベヘニルアルコール ２ 重量部
ソルビタンセスキステアレート １ 重量部
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．５重量部
化合物１ ０．１重量部
ロ
カルボキシビニルポリマー ０．３重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
フェノキシエタノール ０．６重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３７．３重量部
【００１９】
＜実施例３＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作成した。即ち、イ、ロ及びハの成分を７５℃に加熱し、イにロを加え、中和、増粘させ、これにハを徐々に加え、乳化し、ホモミキサーにより粒子を均一化して、攪拌、冷却して本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を得た。
イ
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．３重量部
（グッドリッチ社製、ペムレンＴＲ−２）
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
フェノキシエタノール ０．６重量部
水 ５０ 重量部
ロ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３７．３重量部
ハ
スクワラン ２ 重量部
ベヘニルアルコール ２ 重量部
ジメチコン １．５重量部
化合物１ ０．１重量部
【００２０】
＜実施例４＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、ローション化粧料を作成した。即ち、処方成分を７０℃で攪拌、可溶化し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤である、ローション化粧料を得た。
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．１重量部
化合物１ ０．１重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
フェノキシエタノール ０．６重量部
エタノール １０ 重量部
水 ８３．２重量部
【００２１】
＜実施例５＞
上記実施例２〜４の化粧料を用いて、しわに悩むパネラー１群１０名計３０名を用いた使用テストを行った。使用テストは、朝晩１日二回、連日３５日、化粧料をしわの目立つ部分に塗布してもらい、３６日目にしわの改善度を非常に改善した（スコア５）〜全く改善しない（スコア０）の基準で判定してもらった。結果を平均スコアとして、表２に示す。これより本発明の皮膚外用剤としては、エッセンスタイプが好適であることが判る。
【００２２】
【表２】

【００２３】
＜実施例６＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるエッセンス化粧料を作成した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ７５℃に加熱し、イにロを徐々に加えて乳化し、更にハを加えて中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンス・エマルション化粧料を得た。
イ
スクワラン ２ 重量部
ベヘニルアルコール ２ 重量部
ソルビタンセスキステアレート １ 重量部
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．５重量部
化合物２ ０．１重量部
ロ
カルボキシビニルポリマー ０．３重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
フェノキシエタノール ０．６重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３７．３重量部
【００２４】
＜実施例７＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作成した。即ち、イ、ロ及びハの成分を７５℃に加熱し、イにロを加え、中和、増粘させ、これにハを徐々に加え、乳化し、ホモミキサーにより粒子を均一化して、攪拌、冷却して本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を得た。
イ
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．３重量部
（グッドリッチ社製、ペムレンＴＲ−２）
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
フェノキシエタノール ０．６重量部
水 ５０ 重量部
ロ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３７．３重量部
ハ
スクワラン ２ 重量部
ベヘニルアルコール ２ 重量部
ジメチコン １．５重量部
化合物２ ０．１重量部
【００２５】
＜実施例８＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、ローション化粧料を作成した。即ち、処方成分を７０℃で攪拌、可溶化し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤である、ローション化粧料を得た。
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．１重量部
化合物２ ０．１重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
フェノキシエタノール ０．６重量部
エタノール １０ 重量部
水 ８３．２重量部
【００２６】
＜実施例９＞
実施例２〜４、実施例６〜８の化粧料について、動物試験により安全性を確認した。即ち、ハートレー系白色種モルモット（雄性、３００〜３５０ｇ）１群５匹の背部を剃毛し、化粧料０．０５ｍLをリント布にしみこませて貼付し、４８時間クローズドパッチを行った。パッチ絆除去後１時間に皮膚反応をドレーズの基準に従って判定した。即ち、＋＋：浮腫を伴う反応、＋：明瞭な紅斑を伴う反応、±：疑わしい紅斑を伴う反応、−：無反応の基準である。結果を表３に示す。これより、本発明の化粧料は安全性に優れることが明白である。
【００２７】
【表３】

【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、安全性上も問題のない、本質的なしわ対策手段を提供することができる。

Claims (7)

1. 下記一般式（Ｉ）に表される化合物又はその塩からなる、抗しわ剤。
   

   

   一般式（Ｉ）
   （但し、式中、Ｒ _２ はカルボキシル基又は一般式（ＩＩＩ）に表される基をあらわし、且つ、Ｒ _１ 、Ｒ _３ はそれぞれ独立に下記一般式（ＩＩ）に表される置換基を表す。）
   ―Ｃ（Ｏ）−ＣＨ _２ −Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ −（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＯＯＨ
   一般式（ＩＩ）
   （但し、式中ｎは０〜４何れかの整数を表す。）
   

   

   一般式（ＩＩＩ）
2. 一般式（Ｉ）に表される化合物が、３，２８−ビス（３，３−ジメチル−４−ヒドロキシカルボニルブテノイル）ベツリン（化合物１）又は３−（３，３−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル）ベツリン酸（化合物２）であることを特徴とする、請求項１に記載の抗しわ剤。
   

   
3. 請求項１又は２に記載の抗しわ剤を含有する、皮膚外用剤。
4. しわ生成の予防又はしわの改善用であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
5. 下記一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩から選ばれる１種乃至２種以上を含有する皮膚外用剤であって、しわ生成の予防又はしわの改善用であることを特徴とする、前記皮膚外用剤。
   

   

   一般式（Ｉ）
   （但し、式中、Ｒ _２ はカルボキシル基又は一般式（ＩＩＩ）に表される基をあらわし、且つ、Ｒ _１ 、Ｒ _３ はそれぞれ独立に下記一般式（ＩＩ）に表される置換基を表す。）
   ―Ｃ（Ｏ）−ＣＨ _２ −Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ −（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＯＯＨ
   一般式（ＩＩ）
   （但し、式中ｎは０〜４何れかの整数を表す。）
   

   

   一般式（ＩＩＩ）
6. 一般式（Ｉ）に表される化合物が、３，２８−ビス（３，３−ジメチル−４−ヒドロキシカルボニルブテノイル）ベツリン（化合物１）又は３−（３，３−ジメチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル）ベツリン酸（化合物２）であることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
7. 化粧料であることを特徴とする、請求項３〜６何れか１項に記載の皮膚外用剤。