BRPI0610734A2 - complexo de substáncia ativa estável do ácido o-acetilsalicìlico com aminoácidos básicos e glicina - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a complexos de substância ativa estáveis de sais do ácido o-acetilsalicílico com aminoácidos básicos e glicina, um processo para a sua fabricação, bem como sua utilização como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPLEXODE SUBSTÂNCIA ATIVA ESTÁVEL DO ÁCIDO o-ACETILSALICÍLICOCOM AMINOÁCIDOS BÁSICOS E GLICINA".

A presente invenção refere-se aos complexos de substânciasativas estáveis de sais do ácido o-acetilsalicílico com aminoácidos básicos eglicina, um processo para sua produção, bem como seu uso como medicamento.

O efeito analgésico de ácido o-acetilsalicílico (Aspirina®) é usadoterapeuticamente há muito tempo. Desse modo, o ácido o-acetilsalicílico éusado como analgésico, antipirético, anti-reumático, bem como substânciasativas não esteroidal inibidor de inflamação, por exemplo, para o tratamentoda artrite, nevralgias e mialgias.

Todavia, o ácido o-acetilsalicílico é apenas limitadamente solúvele desse modo, a velocidade de reabsorção é limitada. Justamente no casode dores, principalmente, no caso da enxaqueca, uma rápida inundação dasubstância ativa no corpo é desejada e necessária para o efeito terapêutico.Até agora, isso só pôde ser obtido através de formas de administração apro-priadas, tais como, por exemplo, comprimidos efervescentes tamponados oucomprimidos mastigáveis.

Uma possibilidade, para obter rapidamente altos níveis sangüí-neos da substância ativa, é aumentar a velocidade de dissolução da própriasubstância ativa. Esta é obtida com sais do ácido o-acetilsalicílico. Além dis-so, na administração oral prolongada, destaca-se uma boa tolerância dos o-acetilsalicilatos.

Sais conhecidos do ácido acetilsalicílico são, entre outros, saisdo ácido acetilsalicílico com aminoácidos básicos. Como aminoácidos bási-cos são usados especialmente L-lisina, D,L-lisina ou arginina. Também podeser acrescentada uma certa parte de glicina. Terapeuticamente, o sal do áci-do acetilsalicílico (ASS) é usado com o aminoácido lisina. No caso do medi-camento mais comum com lisinato de ASS, trata-se de uma forma de admi-nistração para a aplicação parenteral contendo adicionalmente glicina. Évendido pelo nome Aspisol® (até meados de 2005). A glicina é acrescentadaao lisinato de ASS em forma sólida, de modo que se apresente uma misturade lisinato de ASS e glicina.

Uma certa desvantagem dos o-acetilsalicilatos estava até agoraem sua estabilidade insuficiente. Por um lado, resulta daí uma durabilidadelimitada dos preparados farmacêuticos fabricados a partir desses sais. Poroutro lado, uma esterilização eventualmente necessária da substância ativanão pode ser realizada através de uma esterilização com calor devido a es-tabilidade térmica insuficiente desses sais, mas sim, tem que ser efetuadapor outros processos, tal como, por exemplo, absorção de gás com oxido deetileno.

A baixa estabilidade dos o-acetilsalicilatos é atribuída a uma re-ação reversa do produto para ácido o-acetilsalicílico e do aminoácido cor-respondente conhecida pelo técnico. Em seguida, o aminoácido reage com oácido o-acetilsalicílico com dissociação do grupo acetila (amidólise) e libera-ção de ácido salicílico. No entanto, a presença de ácido salicílico livre empreparados farmacêuticos é indesejado e por isso, deve ser limitado a umbaixo valor aceitável (Arch. Pharm. 318, 120, 1985).

Na WO 02/005782 e na WO 03/059323 são descritos sais deácido o-acetilsalicílico com aminoacidos básicos, que apresentam uma altaestabilidade e por isso, não apresentam as desvantagens dos o-acetilsalicilatos conhecidos até agora com respeito ao armazenamento e/oupoder de esterilização. Os sais são fabricados por um processo particular ecom uma distribuição de tamanho do grão medida com um aparelho Malvern2600D com condições padronizadas, destacam-se por um tamanho médiodo grão acima de um tamanho do grão de 160 um e por uma fração de maisde 60 % das partículas com um tamanho do grão em uma faixa de 100 até200 um. Eles podem apresentar um certo teor de glicina acrescentada. Alémdisso, na WO 02/005782 e na WO 03/059323 descreve-se, que a adição daglicina não é necessária e o tipo da adição não tem nenhuma influência so-bre as características do o-acetilsalicilato, especialmente a presença de gli-cina não tem nenhuma influência sobre a estabilidade dos o-acetilsalicilatos.

Surpreendentemente, verificou-se agora, que o tipo da adição daglicina na fabricação do o-acetilsalicilato tem uma influência considerávelsobre as características do o-acetilsalicilato.

A presente invenção refere-se aos complexos de substância ati-va de sais do ácido o-acetilsalicílico com aminoácidos básicos e glicina.

O complexo de substância ativa de acordo com a invenção, des-taca-se por uma alta estabilidade e apresenta um forma cristalina caracterís-tica. Este é elucidado detalhadamente pelas figuras anexas.

Figura 1: imagem microscópica eletrônica dos cristais de aspisol(produto comercial até meados de 2005).

Figura 2: imagem microscópica eletrônica de um cristal do com-plexo de substância ativa de acordo com a invenção do D,L-lisinato do ácidoo-acetilsalicílico com glicina de acordo com o exemplo 1.

Figura 3: dados de estabilização do aspisol (produto comercialaté meados de 2005) e exemplo 1, condições de armazenamento: 25°C/60% de umidade atmosférica relativa - é medida a formação de ácido salicílico.

A figura 1 mostra cristais de aspisol (produto comercial até mea-dos de 2005), no qual o D,L-lisinato do ácido o-acetilsalicílico e glicina seapresentam como mistura um ao lado do outro. Essa se fundamenta no pro-cesso de preparação, no qual a glicina e o D,L-lisinato do ácido o-acetilsalicílico são misturados secos, finalmente, uns com os outros comosubstâncias sólidas. A figura 2 reflete, ao contrário, a forma de cristal nitida-mente diferente do exemplo 1 de acordo com a invenção.

A figura 3 mostra a estabilidade nitidamente maior do exemplo 1comparada com aspisol (produto comercial até meados de 2005). Após 30meses, por exemplo, o ácido salicílico libertado é menor em um terço.

Os aminoácidos básicos apropriados de acordo com a invenção,para a formação dos o-acetilsalicilatos, podem ocorrer na configuração L ouna D ou também como mistura da forma D e L. O termo "aminoácidos" de-signa de acordo com a invenção, especialmente os L-aminoácidos existen-tes na natureza, mas além disso, abrange também seus solvatos, tais como,por exemplo, hidratos, homólogos, isomeros e derivados. Como exemplo deisomeros, podem ser mencionados enantiômeros. Derivados podem ser, porexemplo, aminoácidos providos de grupos protetores. Como exemplos típi-cos de aminoácidos básicos sejam mencionados: lisina, arginina, ornitina,ácido diaminobutírico. Preferentemente, menciona-se o sal do ácido o-acetilsalicílico com lisina.

Pelo termo "complexo de substância ativa" de acordo com a in-venção, descreve-se um produto, que consiste em cristais estreitamente u-nidos uns com os outros de um sal do ácido o-acetilsalicílico com um amino-ácido básico e glicina. Nesse caso, não há nenhuma mistura de cristais doscomponentes individuais o-acetilsalicilato e glicina.

O teor de glicina nos cristais de acordo com a invenção, importaem 8 até 12, preferentemente 9 até 11, de modo particularmente preferido,10 % em peso, em relação ao complexo de substância ativa.

As características vantajosas da presente invenção, são obser-vadas independentemente do tamanho do grão do complexo de substânciaativa de acordo com a invenção. Desse modo, a distribuição do tamanho dogrão do complexo de substância ativa de acordo com a invenção, por exem-plo, pode apresentar um tamanho médio de grão preferentemente inferior a100 um, de modo particularmente preferido, inferior a 70 um.

Preparação

De acordo com a presente invenção, soluções dos participantesde reação, isto é, de ácido o-acetilsalicílico e do aminoácido correspondente,são juntados o mais rápido possível a uma temperatura menor igual a 40°C,preferentemente de 20 até 35°C, a pressão normal, preferentemente emmenos do que 20 minutos e misturados para formar uma fase homogênea,de modo que a temperatura não ultrapasse os 40°C. Eventualmente acres-centam-se cristais de vacinação à mistura homogênea preparada dessa ma-neira, resfria-se a -5 até 10°C, preferentemente a 0 até 5°C e agita-se nessatemperatura por 2 até 8 horas, preferentemente por 3 até 5 horas. Adiciona-se com acetona resfriada e com a quantidade necessária de glicina eventu-almente resfriada. Para completar a cristalização, a suspensão deveria sermantida por, pelo menos, uma hora nas condições mencionadas acima. Deacordo com a invenção, prefere-se uma duração da cristalização de 1 até 10horas nas condições mencionadas acima, sendo particularmente preferidoum espaço de tempo de 1 até 8 horas. De acordo com a invenção, é muitoimportante, que a temperatura seja mantida em limites os mais estreitospossíveis durante o processo de cristalização. A temperatura não pode ul-trapassar 5°C e deveria ser mantida preferivelmente abaixo de 3°C, de modoparticularmente preferido, entre 0 e 2°C. Como cristais de vacinação podemser utilizados cristais do produto desejado. A cristalização é preferentementeefetuada a pressão normal.

Em seguida, o cristalizado é isolado de maneira convencional,por exemplo, através de filtração ou centrifugação. O sólido é lavado váriasvezes com solventes orgânicos, preferindo-se de acordo com a invenção,álcoois, tais como, por exemplo, etanol e/ou cetonas, tais como acetona oumisturas de álcoois e/ou cetonas, por exemplo, misturas de etanol e acetonaou a utilização de vários desses solventes.

Em seguida, o sólido é secado a baixa pressão. Nesse caso, atemperatura deveria ser mantida abaixo de 50°C, preferentemente abaixo de40°C e de modo particularmente preferido, abaixo de 35°C. Deveria ser utili-zada uma pressão de menos de 10 Kpa (100 mbar), preferentemente demenos do que 5 Kpa (50 mbar) no sólido. A secagem pode ser efetuada emcondições convencionais, por exemplo, em um aparelho de secagem.

Como solventes para os participantes da reação, tomam-se emconsideração água, respectivamente, solventes orgânicos miscíveis comágua, tais como, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol ou isopro-panol, especialmente etanol, éteres, tal como tetrahidrofurano (THF) ou ce-tonas, tal como acetona ou misturas dos solventes mencionados. Preferem-se água, etanol ou uma mistura de ambos.

Preferentemente, o ácido o-acetilsalicílico é dissolvido em etanole o aminoácido, preferentemente lisina, de modo particularmente preferido,monohidrato de D,L-lisina é acrescentado dissolvido em água.

Os participantes de reação são utilizados em quantidades tais,que o aminoácido básico se apresenta em leve excesso em relação ao molde ácido o-acetilsalicílico. De acordo com a invenção, prefere-se uma pro-porção molar de ácido o-acetilsalicílico para aminoácido de 1:1,05 até 1:1,5,sendo particularmente preferida uma proporção de ácido o-acetilsalicílicopara aminoácido de 1:1,05 para 1:1,2.

De acordo com a presente invenção, a solução de ácido o-acetilsalicílico deveria apresentar um teor de 1 até 10 % em peso, preferen-temente 5 até 10 % em peso e de modo especialmente preferido, de 6 até 8% em peso, de ácido o-acetilsalicílico. A solução do aminoácido básico de-veria apresentar um teor de 10 até 40 % em peso, preferentemente 15 até35 % em peso e de modo especialmente preferido, de 20 até 30 % em peso,de aminoácido.

De acordo com a invenção, a glicina pode ser acrescentada àmistura de reação dos participantes de reação como solução em água oucomo solvente orgânico miscível com água, sendo que, como solventes or-gânicos, podem ser utilizados os solventes descritos acima.

Mas de acordo com a invenção, a glicina também pode ser a-crescentada na forma de uma suspensão. A suspensão de glicina pode serpreparada de maneira convencional. De acordo com a invenção, prefere-sepreparar uma suspensão de glicina a partir de uma mistura de solventes deágua e um álcool, tal como, por exemplo, etanol.

No processo de acordo com a invenção, também é importante amanutenção de uma determinada energia de agitação durante a cristaliza-ção. A mistura homogênea dos produtos de partida só pode ser agitada sua-vemente. A energia de agitação a ser utilizada não deveria ser maior do que0,1 W por litro de meio de reação. De acordo com a invenção, prefere-seuma energia de agitação utilizada de 0,04 até 0,06 W por litro de meio dereação. Como agitadores tomam-se em consideração todos os aparelhos deagitação convencionais reguláveis de maneira correspondente, tal como, porexemplo, um recipiente agitador com corrente parasita.

O processo de acordo com a invenção, também pode ser efetu-ado inteiramente com condições estéreis. As modificações necessárias paraesse fim do procedimento acima, por exemplo, com respeito à esterilizaçãodos compostos de partida, bem como dos aparelhos utilizados, são conheci-das pelo técnico.

Medicamentos:

A presente invenção também inclui preparações farmacêuticas,que além dos coadjuvantes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente apropri-ados, contêm o complexo de substância ativa de acordo com a invenção,bem como processos para a fabricação dessas preparações.

O complexo de substância ativa pode atuar sistemicamente e/oulocalmente. Para esse fim, ele pode ser aplicado de maneira adequada, talcomo, por exemplo, por via oral ou parenteral. Para esses processos de a-plicação, o complexo de substância ativa pode ser administrado em formasde aplicação apropriadas.

Para a aplicação oral são apropriadas formas de aplicação co-nhecidas, que distribuem o complexo de substância ativa de modo rápidoe/ou modificado, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos nãorevestidos, bem como revestidos, por exemplo, revestimentos resistentes aosuco gástrico, FDT (comprimidos fast dissolve), comprimidos efervescentes,comprimidos mastigáveis), cápsulas, drágeas, granulados, pellets, pós, e-mulsões, suspensões e soluções.

A aplicação parenteral pode ocorrer evitando-se um estágio dereabsorção (intravenosa, intra-arterial, intracardial, intra-espinhal ou intra-lombar) ou intercalação de uma reabsorção (intramuscular, subcutânea, in-tracutânea ou intraperitonial). Formas de aplicação apropriadas para a apli-cação parenteral são, entre outras, preparações de injeção ou infusão naforma de soluções, suspensões ou emulsões.

A aplicação como preparação de injeção e infusão é preferida.

Nesse caso, pode tratar-se de preparações de injeção ou infusão já prontasna forma de soluções, suspensões ou emulsões ou então, também, de for-mas de aplicação, nas quais o complexo de substância ativa, por exemplo,se apresenta como liofilizado ou pó estéril separado do solvente de injeçãoou infusão e a preparação de injeção ou infusão pronta pode ser preparadasomente pouco antes da aplicação através da mistura com o solvente, porexemplo, água.A aplicação tópica na forma de supositórios ou de sistemastransdérmicos (por exemplo, emplastros, sistemas ETS), bem como emcremes, pomadas, géis, sprays ou dissolvida em solventes orgânicos ou i-norgânicos, são outras possibilidades de aplicação.

O complexo de substância ativa de acordo com a invenção, po-de ser transformado em formas de aplicação de maneira em si conhecida.Isso ocorre com o uso de coadjuvantes inertes não tóxicos, farmaceutica-mente apropriados. Nestes incluem-se, entre outros, excipientes (por exem-plo, celulose microcristalina), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líqui-dos), emulsificantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio), agentes de dis-persão (por exemplo, polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos e naturais(por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, talcomo ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, taiscomo óxidos de ferro) ou corretivos de sabor e/ou odor.

Em geral, tanto na medicina humana, quanto também na medi-cina veterinária, comprovou-se como sendo vantajoso, administrar o com-plexo de substância ativa de acordo com a invenção, em quantidades totaisde cerca de 0,5 até cerca de 500, preferentemente 5 até 100 mg/kg de pesocorporal a cada 24 horas, eventualmente na forma de várias doses únicas,para obter os resultados desejados. Uma dose única contém o complexo desubstância ativa de acordo com a invenção, preferentemente em quantida-des de cerca de 1 até cerca de 80, especialmente 3 até 30 mg/kg de pesocorporal.

Utilização:

Os medicamentos de acordo com a invenção, podem ser utiliza-dos com analgésico, antipirético, anti-reumático, bem como medicamentosinibidores de inflamações não esteroidais, por exemplo, para o tratamento dedoenças do tipo reumático, artritides, nevralgias, mialgias e/ou cefaléias.Mas eles também podem ser especialmente utilizados como inibidores daagregação de trombócitos na prevenção e terapia de doenças cardiovascula-res e cerebrovasculares, tais como por exemplo, nas doenças cardíacas is-quêmicas, ataque de apoplexia (stroke), angina do peito estável e instável,infarto do miocárdio (por exemplo, infarto agudo do miocárdio), operações debypass, PTCA (angioplastia coronária transluminal percutânea) e/ou implan-te de stent. Outros campos de aplicação são a estimulação do sistema imu-nológico no caso de pacientes com HIV e a profilaxia de tumor (por exemplo,carcinoma de cólon, esôfago ou pulmão), retardamento da degeneraçãocognitiva na síndrome da demência (por exemplo, doença de Alzheimer),inibição da formação de cálculos renais, bem como o tratamento de doençasdiabéticas.

Além disso, o complexo de substância ativa de acordo com ainvenção, mostra atividade anti-asmática, quando inalado.

Exemplos de Execução:

Exemplo 1: D.L-lininacetilsalicilato com 10 % de qlicina

Em um recipiente de agitação estéril e livre de pirógenos comcorrente parasita, coloca-se uma solução livre de pirógenos de 40,0 kg deácido o-acetilsalicílico em 500 kg de etanol através de um filtro estéril. A 20até 30°C acrescenta-se com agitação e resfriamento dentro de pouco tempo(menos de 15 minutos), uma solução filtrada de forma estéril e livre de piró-genos de 36,4 kg de monohidrato de D,L-lisina em 110 kg de água livre depirógenos, de modo que não seja ultrapassada uma temperatura de 35°C.

São acrescentados pelo menos 20 g de cristais de vacinação estéreis e amistura que já está cristalizando, é resfriada a 2°C com baixo número de ro-tações. Depois são acrescentados 490 kg de acetona livre de pirógenos etemperada e uma suspensão preparada assepticamente e temperada de 8,0kg de glicina em 25,0 kg de água livre de pirógenos e 90 kg de etanol. Asuspensão é ulteriormente agitada por 1 até 8 horas com resfriamento poste-rior a 2°C. Somente depois a mistura de cristais é isolada sob condições as-sépticas em um filtro ou uma centrífuga. O produto úmido é lavado no apare-lho separador com etanol livre de pirógenos e acetona e secado com condi-ções assépticas até uma pressão de < 50 Kpa (50 mbar) e uma temperaturade não mais do que 40°C. Em seguida, o produto pronto é envasado emembalagens PE e selado. São obtidos 60 até 70 kg (75 até 87 % da teoria)do produto do título com uma umidade residual < 0,3 % com um tamanhomédio de grão de 41 um.

Determinações do ponto de fusão por meio de DSC (Differential Scanning Calorimetrv):

As determinações do ponto de fusão por meio de DSC são efe-tuadas com o aparelho Pyris-1 da firma Perkin Elmer com uma taxa de a-quecimento de 20 K/min. Nitrogênio seco é utilizado como gás protetor. Ascurvas de DSC características de Aspisol® (produto comercial até meadosde 2005) e o produto de acordo com o exemplo 1 mostram dois picos, umendotérmico seguido de um exotérmico. O pico endotérmico resulta do pro-cesso de fusão, ao contrário do que o pico exotérmico resulta de uma sobre-posição de decomposição e cristalização parcial de um produto de decom-posição (por exemplo, ácido acetilsalicílico) na fase fundida.

Tabela 1

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Claims (25)

1. Complexo de substância ativa formado de um sal do ácido o-acetilsalicílico com um aminoacido básico e glicina.

2. Complexo de substância ativa de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que o complexo de substância ativa consisteem 8 até 12 % em peso, de glicina.

3. Complexo de substância ativa de acordo com uma das reivin-dicações 1 até 2 com lisina como aminoacido básico.

4. Complexo de substância ativa de acordo com uma das reivin-dicações 1 até 3 com D.L-lisina como aminoacido básico.

5. Complexo de substância ativa de acordo com a reivindicação-4, caracterizado pelo fato de que o complexo de substância ativa consisteem 10 % em peso, de glicina e a faixa de fusão do complexo de substânciaativa apresenta uma temperatura de pico endotérmica de 148 + 2°C e umatemperatura de pico exotérmica de 153 + 2°C.

6. Complexo de substância ativa de acordo com uma das reivin-dicações 1 até 5, caracterizado pelo fato de que a distribuição do tamanhodo grão apresenta um tamanho médio do grão abaixo de 100 um.

7. Processo para a preparação de um complexo de substânciaativa, tal como mencionado em uma das reivindicações 1 até 6, caracteriza-do pelo fato de que o ácido o-acetilsalicílico e um aminoacido básico sãojuntados rapidamente em água ou em um solvente orgânico miscível comágua a uma temperatura menor igual a 40°C, em seguida, a mistura homo-gênea é resfriada para -5 até 10°C, são acrescentados acetona e glicina,agitados por, pelo menos, uma hora, o cristalizado é isolado e durante a cris-talização não pode ser ultrapassada uma temperatura de 5°C.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o monohidrato de D.L-lisina é utilizado como aminoacido básico.

9. Processo de acordo com uma das reivindicações 7 até 8, ca-racterizado pelo fato de que são utilizados 8 até 12 % em peso, de glicina,em relação ao complexo de substância ativa.

10. Processo de acordo com uma das reivindicações 7 até 9,caracterizado pelo fato de que a glicina é utilizada como suspensão.

11. Processo de acordo com uma das reivindicações 7 até 10,caracterizado pelo fato de que os cristais de vacinação são acrescentadosantes da adição de acetona.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que após a adição dos cristais de vacinação, estes são agitadospor 2 até 8 horas de 0 até 5°C.

13. Processo de acordo com uma das reivindicações 7 até 12,caracterizado pelo fato de que a proporção dos mol-equivalentes de ácido o-acetilsalicílico para aminoácido na solução de reação perfaz 1:1,05 até 1:1,2.

14. Processo de acordo com uma das reivindicações 7 até 13,caracterizado pelo fato de que durante a cristalização, a energia de agitaçãonão importa em mais do que 0,1 W por litro de meio de reação.

15. Processo de acordo com uma das reivindicações 7 até 14,caracterizado pelo fato de que o processo é efetuado com condições estéreis.

16. Complexo de substância ativa obtenível conforme um pro-cesso de acordo com uma das reivindicações 7 até 15.

17. Medicamento contendo pelo menos um complexo de subs-tância ativa de acordo com uma das reivindicações 1 até 5 ou 16.

18. Medicamento de acordo com a reivindicação 17, caracteriza-do pelo fato de que se trata de uma forma de aplicação parenteral.

19. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 17 até 18, caracterizado pelo fato de se tratar de uma preparação de injeção e infu-são na forma de uma solução, suspensão ou emulsão.

20. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 17 até 18, caracterizado pelo fato de se tratar de uma forma de aplicação, na qual ocomplexo de substância ativa se apresenta, por exemplo, como liofilizado oupó estéril separado do solvente de injeção ou infusão e a preparação de in-jeção ou infusão pronta pode ser preparada somente pouco antes da aplica-ção através da mistura com o solvente.

21. Medicamento de acordo com a reivindicação 20 com águacomo solvente de injeção ou infusão.

22. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 17 até-21, para a aplicação intravenosa, intra-arterial, intracardial, intra-espinhal,intralombar, intramuscular, subcutânea, intracutânea ou intraperitonial.

23. Utilização de um complexo de substância ativa de acordocom uma das reivindicações 1 até 5 ou 16, para a preparação de um medi-camento para o tratamento da artrite, nevralgias, mialgias e/ou cefaléia.

24. Utilização de um complexo de substância ativa de acordocom uma das reivindicações 1 até 5 ou 16, para a preparação de um medi-camento para o tratamento do infarto do miocardio, ataque de apoplexia,doenças cardíacas isquêmicas, angina do peito, operações de bypass, PT-CA e/ou implante de stent.

25. Utilização de um complexo de substância ativa de acordocom uma das reivindicações 1 até 5 ou 16, para a preparação de um medi-camento para o tratamento de asma por meio de inalação do complexo desubstância ativa.