ES2373917T3 - Complejos de principios activos estables de sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos y glicina. - Google Patents

Complejos de principios activos estables de sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos y glicina. Download PDF

Info

Publication number
ES2373917T3
ES2373917T3 ES06743005T ES06743005T ES2373917T3 ES 2373917 T3 ES2373917 T3 ES 2373917T3 ES 06743005 T ES06743005 T ES 06743005T ES 06743005 T ES06743005 T ES 06743005T ES 2373917 T3 ES2373917 T3 ES 2373917T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
complex
active ingredients
glycine
basic amino
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06743005T
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Franckowiak
Wolfram Ledwoch
Eberhard Schweinheim
Yutaka Hayauchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36649662&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2373917(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG, Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2373917T3 publication Critical patent/ES2373917T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Complejo de principios activos constituido por una sal de ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico y glicina, caracterizado porque la distribución de tamaño de grano presenta un tamaño de grano promedio inferior a 100 µm.

Description

Complejos de principios activos estables de sales del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos y glicina
La presente invencion se refiere a complejos de principios activos estables de sales del acido acetilsalicilico con aminoacidos basicos y glicina, a un procedimiento para su preparacion y a su uso como medicamentos.
5 La actividad analgesica del acido o-acetilsalicilico (Aspirina®) se ha aprovechado terapeuticamente desde hace tiempo. De este modo, se usa el acido o-acetilsalicilico como analgesico, antipiretico, antirreumatico y como principio activo no esteroideo antiinflamatorio, por ejemplo para el tratamiento de artritis, neuralgias y mialgias.
De todas las maneras, el acido acetilsalicilico es soluble solo hasta un limite y, por lo tanto, la velocidad de reabsorcion esta limitada. Precisamente en el caso de dolores, sobre todo de migranas, para el efecto terapeutico es
10 deseable y necesario un flujo rapido del principio activo en el organismo. Hasta la fecha esto pudo lograrse solo mediante formas farmaceuticas adecuadas, tales como, por ejemplo, comprimidos efervescentes o comprimidos masticables tamponados.
Una posibilidad de lograr rapidamente un nivel en sangre alto del principio activo es el aumento de la velocidad de disolucion del mismo principio activo. Esto se logra con sales del acido o-acetilsalicilico. Ademas, se puede destacar 15 en el caso de una administracion oral prolongada una buena tolerancia del o-acetilsalicilato.
Las sales conocidas del acido acetilsalicilico son, entre otras, las sales del acido acetilsalicilico con aminoacidos basicos. Como aminoacidos basicos se usan L-lisina, D,L-lisina o arginina. Tambien pueden anadirse cantidades determinadas de glicina. Terapeuticamente se usa la sal del acido acetilsalicilico (AAS) con el aminoacido lisina. En el caso del medicamento mas habitual con lisinato de AAS se trata de una forma farmaceutica para administracion
20 parenteral que contiene adicionalmente glicina. Esta en el mercado con la denominacion Aspisol® (hasta la mitad del 2005). La glicina se anade solida al lisinato de AAS de tal modo que se tiene una mezcla de lisinato de AAS y glicina.
Una cierta desventaja del o-acetilsalicilato reside hasta la fecha en su insuficiente estabilidad. Por una parte, se tiene como resultado de ello una durabilidad limitada de los preparados farmaceuticos preparados a partir de estas sales.
25 Por otra parte, no puede llevarse a cabo una esterilizacion dado el caso necesaria del principio activo debido a la insuficiente estabilidad termica de estas sales mediante una termoesterilizacion, sino que debe realizarse por otras vias tales como, por ejemplo, mediante gasificacion con oxido de etileno.
La estabilidad reducida del o-acetilsalicilato se puede atribuir una reaccion inversa del producto conocida por el experto para dar acido o-acetilsalicilico y el aminoacido correspondiente. El aminoacido reacciona despues con el
30 acido o-acetilsalicilico con disociacion del grupo acetilo (amidolisis) y liberacion del acido salicilico. No obstante, la presencia de acido salicilico libre en preparados farmaceuticos no es deseada y, por lo tanto, se limita a un valor reducido aceptable (Arch. Pharm. 318, 120, 1985).
En el documento WO 02/005782 y el documento WO 03/059323 se describen sales de acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos que presentan una estabilidad elevada y, por lo tanto, no presentan la desventaja del o35 acetilsalicilato conocido hasta la fecha con relacion a su almacenamiento y/o esterilizabilidad. Las sales se preparan segun un procedimiento especial y destacan por una distribucion de tamano de grano medida en condiciones estandar con un aparato Malvern 2600D por un tamano de grano promedio superior a un tamano de grano de 160 mm y una proporcion superior al 60 % de particulas con un tamano de grano en un intervalo de 100 a 200 !m. Pueden presentar un contenido determinado de glicina anadida. Ademas, en el documento WO 02/005782 y en el
40 documento WO 03/059323 se describe que la adicion de glicina no es necesaria y que el tipo de adicion no tiene ninguna influencia sobre las propiedades del o-salicilato; en particular, la presencia de glicina no tiene ninguna influencia sobre la estabilidad del o-salicilato.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el tipo de adicion de la glicina en la preparacion del o-salicilato tiene una influencia notable sobre las propiedades del o-salicilato.
45 La presente invencion se refiere a complejos de principios activos de sales del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos y glicina segun las reivindicaciones.
El complejo de principios activos segun la invencion destaca por una alta estabilidad y presenta una forma cristalina caracteristica. Esto se explica con mas detalle mediante las ilustraciones adjuntas:
Figura 1: Fotografia con el microscopio electronico de los cristales de aspisol (en el mercado hasta mitad del 2005).
50 Figura 2: Fotografia con el microscopio electronico de un cristal del complejo de principios activos segun la invencion del D,L-lisinato del acido acetilsalicilico con glicina segun el ejemplo 1.
Figura 3: Datos de estabilidad de aspisol (en el mercado hasta la mitad del 2005) y del ejemplo 1, condiciones de almacenamiento: 25 DC / 60 % de humedad relativa del aire - se mide la formacion de acido salicilico.
La figura 1 muestra cristales de aspisol (en el mercado hasta la mitad del 2005), en el que estan presentes el D,Llisinato, el acido o-acetilsalicilico y la glicina como mezcla unos junto a otros. Esto esta basado en el procedimiento de preparacion en el que la glicina y el D,L-lisinato del acido o-acetilsalicilico, finalmente, se mezclan entre si secas como sustancias solidas. La figura 2 refleja, por el contrario, la forma cristalina claramente diferente del ejemplo 1 segun la invencion.
La figura 3 muestra la estabilidad claramente aumentada del ejemplo 1 frente a aspisol (en el mercado hasta la mitad del 2005). El acido salicilico liberado se reduce, por ejemplo, despues de 30 meses en un tercio.
Los aminoacidos basicos adecuados segun la invencion para la formacion del o-acetilsalicilato pueden presentarse en la configuracion L o en la D o tambien como mezcla de la forma D y la L. El termino "aminoacidos" se refiere segun la invencion en particular a los L-aminoacidos de origen natural, pero comprendiendo ademas tambien sus solvatos tales como, por ejemplo, hidratos, homologos, isomeros y derivados. Como ejemplo de isomeros pueden mencionarse los enantiomeros. Los derivados pueden ser, por ejemplo, aminoacidos provistos de grupos protectores. Como ejemplos tipicos de aminoacidos basicos se pueden mencionar: lisina, arginina, ornitina, acido diaminobutirico. Se menciona preferentemente la sal del acido o-acetilsalicilico con lisina.
Por medio de la expresion segun la invencion "complejo de principios activos" se describe un producto que esta constituido por cristales entrecrecidos en estrecha conexion de una sal del acido o-acetilsalicilico con un aminoacido basico y glicina. A este respecto no existe ninguna mezcla de cristales de los componentes individuales oacetilsalicilato y glicina.
El contenido en glicina en los cristales segun la invencion es del 8 al 12, preferentemente del 9 al 11, de modo particularmente preferente del 10 por ciento en peso con relacion al complejo de principios activos.
Las propiedades ventajosas de la presente invencion se observan independientemente del tamano de grano del complejo de principios activos segun la invencion. La distribucion del tamano de grano del complejo de principios activos segun la invencion presenta un tamano de grano promedio inferior a 100 !m, de modo particularmente preferente inferior a 70 !m.
Preparacion:
Segun la presente invencion se disponen conjuntamente soluciones de los reactantes, es decir, de acido oacetilsalicilico y del aminoacido correspondiente, a una temperatura inferior o igual a 40 DC, preferentemente de 20 a 35 DC, a presion normal, lo mas rapidamente posible, preferentemente en menos de 20 minutos, y se mezclan dando una fase homogenea, de tal modo que la temperatura no sobrepase los 40 DC. A la mezcla homogenea preparada de este modo se anaden, dado el caso, germenes cristalinos, se enfria a de -5 a 10 DC, preferentemente a de 0 a 5 DC y a esta temperatura se agita de 2 a 8 horas, preferentemente de 3 a 5 horas. Se anade acetona enfriada y la cantidad necesaria de glicina dado el caso enfriada. La suspension debera mantenerse para completar la cristalizacion al menos una hora en las condiciones indicadas anteriormente. Segun la invencion es preferente un periodo de cristalizacion de 1 a 10 horas en las condiciones indicadas anteriormente, siendo particularmente preferente un periodo de 1 a 8 horas. Segun la presente invencion es muy importante que la temperatura durante el proceso de cristalizacion se mantenga entre limites lo mas estrechos posible. La temperatura no debe superar los 5 DC y deberia mantenerse preferentemente por debajo de 3 DC, de modo particularmente preferente entre 0 y 2 DC. Como germenes cristalinos pueden usarse cristales de los productos deseados. La cristalizacion se realiza preferentemente a presion normal.
El cristalizado se aisla a continuacion de un modo habitual, por ejemplo por filtracion o centrifugacion. El solido se lava varias veces con disolventes organicos, siendo preferentes segun la invencion alcoholes tales como, por ejemplo, etanol y/o cetonas tales como acetona o mezclas de alcoholes y/o cetonas, por ejemplo mezclas de etanol y acetona, o el uso de distintos disolventes de este tipo.
El solido se seca a continuacion a presion reducida. A este respecto la temperatura debera mantenerse por debajo de 50 DC, preferentemente por debajo de 40DC y de modo particularmente preferente por debajo de 35 DC. Debera aplicarse una presion inferior a 10 kPa, preferentemente inferior a 5 kPa sobre el solido. El secado puede realizarse en condiciones habituales, por ejemplo en un aparato secador.
Como disolventes para los reactantes se consideran agua o disolventes organicos miscibles con agua tales como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, en particular etano, eteres tales como tetrahidrofurano (THF) o cetonas tales como acetona, o mezclas de los disolventes mencionados. Son preferentes agua, etanol o una mezcla de ambos.
Preferentemente, se disuelve el acido acetilsalicilico en etanol y el aminoacido, preferentemente lisina, de modo particularmente preferente D,L-lisina monohidratada, se disuelve en agua, y se mezclan.
Los reactantes se usan en cantidades tales que el aminoacido basico este presente en un ligero exceso con respecto al acido o-acetilsalicilico en moles. Es preferente segun la invencion una proporcion en moles de acido o
acetilsalicilico con respecto a aminoacido de 1:1,05 a 1:1,5, siendo particularmente preferente una proporcion de acido o-acetilsalicilico con respecto a aminoacido de 1:1,05 a 1:1,2.
Segun la presente invencion la solucion de acido o-acetilsalicilico deberia presentar un contenido del 1 al 10 % en peso, preferentemente del 5 al 10 % en peso, y de modo especialmente preferente del 6 al 8 % en peso de acido oacetilsalicilico. La solucion de aminoacido basico deberia presentar un contenido del 10 al 40 % en peso, preferentemente del 15 al 35 % en peso, y de modo especialmente preferente del 20 al 30 % en peso de aminoacido.
La glicina puede anadirse a la mezcla de reaccion segun la presente invencion como solucion en agua o en un disolvente organico miscible con agua, pudiendo usarse como disolvente organico los disolventes descritos anteriormente, de los asociados de reaccion.
No obstante, la glicina tambien puede anadirse segun la presente invencion en forma de una suspension. La suspension de glicina puede prepararse del modo habitual. Es preferente segun la invencion la preparacion de una suspension de glicina a partir de una mezcla de disolventes constituida por agua y un alcohol tal como, por ejemplo, etanol.
Tambien es importante en el procedimiento segun la invencion el mantenimiento de una determinada energia de agitacion durante la cristalizacion. La mezcla homogenea de los productos de partida solo debe agitarse delicadamente. La energia de agitacion aplicada no deberia ser superior a 0,1 W por litro de medio de reaccion. Es preferente segun la invencion una energia aplicada de 0,04 a 0,06 W por litro de medio de reaccion. Como agitadores se consideran todos los aparatos agitadores correspondientemente regulables habituales tales como, por ejemplo, un recipiente con agitador con placa de desviacion.
El procedimiento segun la invencion tambien puede llevarse a cabo totalmente en condiciones esteriles. Las desviaciones necesarias para ello del modo de operacion anterior, por ejemplo con respecto a la esterilizacion de los compuestos de partida y a los aparatos usados son conocidas por el experto.
Medicamentos:
A la presente invencion pertenecen tambien preparaciones farmaceuticas que ademas de coadyuvantes adecuados, farmaceuticamente inertes, no toxicos, contienen el complejo de principios activos segun la invencion, y procedimientos para la preparacion de estas preparaciones.
El complejo de principios activos segun la invencion puede actuar sistemica y/o localmente. Con este fin puede administrarse de modo adecuado, tal como, por ejemplo, por via oral o parenteral. Para estas vias de administracion, el complejo de principios activos puede administrarse en formas de administracion adecuadas.
Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion conocidas que suministran el complejo de principios activos de forma rapida y/o modificada, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos y recubiertos, por ejemplo con recubrimiento resistente a los jugos gastricos, FDT (comprimidos de disolucion rapida), comprimidos efervescentes, comprimidos masticables), capsulas, grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones y soluciones.
La administracion parenteral puede tener lugar evitando una etapa de reabsorcion (por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusion de una reabsorcion (por ejemplo, por via intramuscular, subcutanea, intracutanea o intraperitoneal). Para la administracion parenteral, son adecuadas como formas de administracion, entre otras, preparaciones de inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones.
Es preferente una administracion como preparaciones de inyeccion y de infusion. A este respecto puede tratarse de preparaciones de inyeccion o infusion ya preparadas en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones o tambien, no obstante, de formas de administracion en las que el complejo de principios activos, por ejemplo como liofilizado o polvo esteril, esta presente de forma separada a los disolventes de inyeccion o infusion y solo se pueden preparar la preparacion de inyeccion o infusion lista para su uso poco antes de la administracion mezclando con el disolvente, por ejemplo, agua.
La administracion topica en forma de supositorios o de sistemas transdermicos (por ejemplo, parches, sistemas ETS) y en cremas, pomadas, geles, pulverizados o disuelto en disolventes organicos o inorganicos son otras posibilidades de administracion.
El complejo de principios segun la invencion puede transformarse de un modo conocido por si mismo en las formas de administracion mencionadas. Esto se realiza usando coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. Para ello se consideran, entre otros, vehiculos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo, polietilenglicol liquido), emulsionantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio), dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), biopolimeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizantes (por ejemplo
antioxidantes tales como acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como oxido de hierro) o correctores del sabor y/o el olor.
En general, se ha demostrado que es ventajoso, tanto en medicina como tambien en veterinaria, administrar el complejo de principios activos segun la invencion en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis, para lograr los resultados deseados. Una monodosis contiene el complejo de principios activos segun la invencion, preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en particular de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
Uso:
Los medicamentos segun la invencion pueden usarse como analgesicos, antipireticos, antirreumaticos y como medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades reumaticas, artritis, neuralgias, mialgias y/o migranas. En particular, no obstante, tambien pueden usarse como inhibidores de la agregacion de trombocitos en la prevencion y la terapia de enfermedades cardio- y cerebro-vasculares, por ejemplo en cardiopatias isquemicas, apoplejia, angina de pecho estable e inestable, infarto de miocardio (por ejemplo infarto de miocardio agudo), operaciones de derivacion, PTCA (angioplastia coronaria trasluminal percutanea) y/o implante de endoprotesis vasculares. Otros sectores de aplicacion son la estimulacion del sistema inmunitario en pacientes con VIH y la profilaxis tumoral (por ejemplo, carcinoma de colon, esofago o pulmon), ralentizacion del decaimiento cognitivo en el sindrome demencial (por ejemplo la enfermedad de Alzheimer), inhibicion de la formacion de calculos biliares y el tratamiento de enfermedades diabeticas.
Ademas, el complejo de principios activos segun la invencion muestra actividad antiasmatica cuando se inhala.
Ejemplos de realización:
Ejemplo 1: Acetilsalicilato de D,L-lisina con un 10 % de glicina
En un recipiente con agitador esteril y exento de pirogenos con placa de desviacion se dispone por medio de un filtro esteril una solucion exenta de pirogenos de 40,0 kg de acido o-acetilsalicilico en 500 kg de etanol. A de 20 a 30 DC se anaden con agitacion y refrigeracion en un periodo corto (inferior a 15 minutos) una solucion por filtro esterilizada y exenta de pirogenos de 36,4 kg de D,L-lisina monohidratada en 110 kg de agua exenta de pirogenos, de tal modo que no se supere una temperatura de 35 DC. Se anaden al menos 20 g de germenes cristalinos esteriles y la mezcla que ya cristaliza se enfria con un numero de revoluciones de agitacion reducido a 2 DC. A continuacion se anaden 490 kg de acetona exenta de pirogenos y templada y una suspension preparada previamente templada de 8,0 kg de glicina en 25,0 kg de agua exenta de pirogenos y 90 kg de etanol. Con un enfriamiento adicional a 2 DC, la suspension se agita adicionalmente de 1 a 8 horas. Solo entonces se aisla la mezcla cristalina en condiciones asepticas mediante un filtro o una centrifugadora. El producto humedo se lava en el aparato de separacion con etanol exento de pirogenos y acetona y se seca en condiciones asepticas a una presion < 5 kPa y a una temperatura inferior a 40 DC. A continuacion, el producto preparado se envasa en recipientes con bolsitas de PE y estos se sellan. Se obtienen de 60 a 70 kg (del 75 al 87 % del valor teorico) del producto del epigrafe con un humedad residual < 0,3 % con un diametro de grano de 41 mm.
Determinacion del punto de fusion mediante DSC (calorimetria diferencial de barrido):
Las determinaciones de los puntos de fusion por DSC se llevan a cabo con un aparato Pyris-1 de la empresa PerkinElmer con una velocidad de calentamiento de 20 K/min. Como gas de proteccionse usa nitrogeno seco. Las curvas DSC caracteristicas de Aspisol® (en el mercado hasta la mitad del 2005) y el producto segun el ejemplo 1 muestran dos picos, uno endotermico seguido de uno exotermico. El pico endotermico es el resultado del proceso de fusion; por el contrario, el pico exotermico es el resultado de un solapamiento de descomposicion y cristalizacion parcial de un producto de descomposicion (por ejemplo acido acetilsalicilico) en la fase fundida.
Tabla 1: 5
Carga
Temperatura de pico ['C] (endotermico) Temperatura de pico ['C] (exotermico)
Aspisol® (en el mercado hasta la mitad del 2005)
144,4 ± 2,48 149,0 ± 2,0
Ejemplo 1
147,9 ± 1,44 153,0 ± 1,0

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Complejo de principios activos constituido por una sal de acido o-acetilsalicilico con un aminoacido basico y glicina, caracterizado porque la distribucion de tamano de grano presenta un tamano de grano promedio inferior a 100 !m.
  2. 2.
    Complejo de principios activos segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido del 8 al 12 por ciento en peso por glicina.
  3. 3.
    Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 1 a 2 con lisina como aminoacido basico.
  4. 4.
    Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 1 a 3 con D,L-lisina como aminoacido basico.
  5. 5.
    Complejo de principios activos segun la reivindicacion 4, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido en un 10 por ciento en peso por glicina y el intervalo de fusion del complejo de principios activos presenta una temperatura de pico endotermico de 148 ± 2 DC y una temperatura de pico exotermico de 153 ± 2 DC.
  6. 6.
    Complejo de principios activos constituido por una sal de acido o-acetilsalicilico con un aminoacido basico y glicina obtenible mezclando rapidamente en agua o en un disolvente organico miscible con agua acido oacetilsalicilico y un aminoacido basico a una temperatura inferior o igual a 40 DC, enfriando la mezcla a continuacion a de -5 a 10 DC y, a continuacion, anadiendo acetona enfriada y una suspension de glicina enfriada, agitando despues al menos durante una hora, aislando el cristalizado, no sobrepasando una temperatura de 5 DC durante la cristalizacion y presentando el solido un tamano de grano inferior a 100 !m.
  7. 7.
    Complejo de principios activos segun la reivindicacion 6, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido del 8 al 12 por ciento en peso por glicina.
  8. 8.
    Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 7 con lisina como aminoacido basico.
  9. 9.
    Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 7 con D,L-lisina como aminoacido basico.
  10. 10.
    Complejo de principios activos segun la reivindicacion 9, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido en un 10 por ciento en peso por glicina y el intervalo de fusion del complejo de principios activos presenta una temperatura de pico endotermico de 148 ± 2 DC y una temperatura de pico exotermico de 153 ± 2 DC.
  11. 11.
    Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque durante la cristalizacion la energia de agitacion no es superior a 0,1 W por litro de medio de reaccion.
  12. 12.
    Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en condiciones esteriles.
  13. 13.
    Procedimiento para la preparacion de una sustancia tal como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se mezclan rapidamente en agua o en un disolvente organico miscible con agua acido oacetilsalicilico y un aminoacido basico a una temperatura inferior o igual a 40 DC, se enfria la mezcla a continuacion a de -5 a 10 DC y, a continuacion, se anade acetona enfriada y una suspension de glicina enfriada, se agita despues al menos durante una hora, se aisla el cristalizado y durante la cristalizacion no se sobrepasa una temperatura de 5 DC.
  14. 14.
    Procedimiento segun la reivindicacion 13, caracterizado porque durante la cristalizacion la energia de agitacion no es superior a 0,1 W por litro de medio de reaccion.
  15. 15.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en condiciones esteriles.
  16. 16.
    Medicamento que contiene al menos un complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 1 a 12.
  17. 17.
    Medicamento segun la reivindicacion 16, caracterizado porque se trata de una forma de administracion parenteral.
  18. 18.
    Medicamento segun una de las reivindicaciones 16 a 17, caracterizado porque se trata de una preparacion de inyeccion e infusion en forma de una solucion, suspension o emulsion.
  19. 19.
    Medicamento segun una de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque se trata de una forma de administracion en la que el complejo de principios activos esta presente como liofilizado o polvo esteril separado del disolvente de inyeccion o infusion y solo pueden prepararse la composicion de inyeccion o infusion lista poco antes de la administracion mezclando con el disolvente.
  20. 20.
    Medicamento segun una de las reivindicaciones 16 a 19 para el tratamiento de artritis, neuralgias, mialgias, migrana, infarto de miocardio, apoplejia, cardiopatias isquemicas, angina de pecho, operaciones de derivacion, implantes de endoprotesis vasculares de PTCA y/o de asma, tratandose el asma mediante inhalacion del complejo de principios activos.
    FIGURAS
ES06743005T 2005-06-02 2006-05-20 Complejos de principios activos estables de sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos y glicina. Active ES2373917T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005025283A DE102005025283A1 (de) 2005-06-02 2005-06-02 Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin
DE102005025283 2005-06-02
PCT/EP2006/004799 WO2006128600A2 (de) 2005-06-02 2006-05-20 Stabiler wirkstoffkomplex von salzen der o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren und glycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2373917T3 true ES2373917T3 (es) 2012-02-10

Family

ID=36649662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06743005T Active ES2373917T3 (es) 2005-06-02 2006-05-20 Complejos de principios activos estables de sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos y glicina.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8063243B2 (es)
EP (1) EP1890994B1 (es)
JP (1) JP2008542316A (es)
KR (1) KR101347522B1 (es)
CN (1) CN101248036B (es)
AR (1) AR057341A1 (es)
AT (1) ATE526974T1 (es)
AU (1) AU2006254429B2 (es)
BR (1) BRPI0610734A2 (es)
CA (1) CA2610194C (es)
CR (1) CR9556A (es)
CY (1) CY1112185T1 (es)
DE (1) DE102005025283A1 (es)
DK (1) DK1890994T3 (es)
ES (1) ES2373917T3 (es)
HR (1) HRP20120003T1 (es)
IL (1) IL187772A (es)
MA (1) MA29604B1 (es)
MX (1) MX2007014988A (es)
NO (1) NO20076592L (es)
NZ (1) NZ563871A (es)
PL (1) PL1890994T3 (es)
PT (1) PT1890994E (es)
RS (1) RS52111B (es)
RU (1) RU2433995C2 (es)
SG (1) SG162744A1 (es)
SI (1) SI1890994T1 (es)
TN (1) TNSN07452A1 (es)
TW (1) TWI374740B (es)
UA (1) UA89827C2 (es)
WO (1) WO2006128600A2 (es)
ZA (1) ZA200710251B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008004386A1 (de) * 2008-01-14 2009-07-23 Activaero Gmbh Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen
RU2391986C2 (ru) * 2008-09-09 2010-06-20 Борис Иванович Блескин Средство для лечения бронхиальной астмы
SG176880A1 (en) * 2009-06-25 2012-02-28 Tetra Sia Novel acetylsalicylic acid salts
KR20120050437A (ko) * 2009-06-25 2012-05-18 테트라, 시아 신규한 아세틸살리실산 염들
FR2950625B1 (fr) * 2009-09-30 2016-12-02 Holis Tech Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue
FR2965261B1 (fr) * 2009-09-30 2012-10-26 Holis Technologies Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue par ce procede
TWI478715B (zh) * 2010-12-03 2015-04-01 Tetra Sia 新穎乙醯柳酸鹽
RU2011132483A (ru) * 2011-08-02 2013-02-10 Елена Александровна Моренко Биологически активный продукт для применения в ветеринарии и животноводстве, способ его получения и способы повышения выживаемости, стимуляции роста, иммуностимуляции и повышения общей неспецифической резистентности организма сельскохозяйственных животных
CN102503845A (zh) * 2011-09-28 2012-06-20 广州普星药业有限公司 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用
ITMI20121144A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un sale di un farmaco antinfiammatorio non steroideo
LV14963B (lv) 2013-06-28 2015-10-20 Tetra, Sia Endoteliālās disfunkcijas korektors
ES2781433T3 (es) * 2016-02-23 2020-09-02 Merck Patent Gmbh Partículas de glicina, así como procedimiento para su preparación y su uso
WO2018115434A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Ventaleon Gmbh Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles
US11096949B2 (en) 2017-05-30 2021-08-24 Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. In-vial deposition of a stable, sterile and crystalline O-acetyl salicylic acid
CN112592286B (zh) * 2020-11-23 2024-02-02 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种阿司匹林与碱性氨基酸的络合物的制备方法
US20250073250A1 (en) 2022-01-05 2025-03-06 Aspiair Gmbh Improved synthesis of lysine acetylsalicylate - Glycine particles

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5610110A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Green Cross Corp:The Acetyl salicylate salt preparation for injection
JPS5665816A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Green Cross Corp:The Acetylsalicylate pharmaceutical for injection
US4446132A (en) * 1982-03-11 1984-05-01 Dynatech Laboratories Incorporated Nontoxic aspirin composition
CS247688B1 (cs) * 1984-12-22 1987-01-15 Evzen Kasafirek Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou
EP0499142A3 (en) * 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
FR2741534B1 (fr) * 1995-11-23 1998-09-11 Mazal Pharma Composition pharmaceutique stable a base d'acide acetylsalicylique et de tocopherol
JPH11222425A (ja) * 1997-10-27 1999-08-17 Ss Pharmaceut Co Ltd 関節疾患治療用関節内投与製剤
DE10034802A1 (de) * 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren
RU2203064C2 (ru) * 2001-03-11 2003-04-27 Каменев Виктор Федорович Способ лечения аспириновой бронхиальной астмы
DE10202019A1 (de) * 2002-01-18 2003-07-24 Bayer Ag Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II
DE102004025535A1 (de) 2004-05-25 2005-12-22 Bayer Healthcare Ag Kombination von Salzen der o-Acetylsalicylsäure und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
PT1890994E (pt) 2012-01-05
TNSN07452A1 (en) 2009-03-17
BRPI0610734A2 (pt) 2010-07-20
AU2006254429A1 (en) 2006-12-07
PL1890994T3 (pl) 2012-03-30
CA2610194C (en) 2013-11-05
EP1890994A2 (de) 2008-02-27
WO2006128600A3 (de) 2007-04-26
IL187772A0 (en) 2008-08-07
NZ563871A (en) 2011-02-25
NO20076592L (no) 2007-12-20
MX2007014988A (es) 2008-02-15
KR20080030578A (ko) 2008-04-04
JP2008542316A (ja) 2008-11-27
UA89827C2 (ru) 2010-03-10
MA29604B1 (fr) 2008-07-01
DK1890994T3 (da) 2012-02-06
CY1112185T1 (el) 2015-12-09
CA2610194A1 (en) 2006-12-07
DE102005025283A1 (de) 2006-12-07
AU2006254429B2 (en) 2011-11-10
SG162744A1 (en) 2010-07-29
AR057341A1 (es) 2007-11-28
ATE526974T1 (de) 2011-10-15
TW200716138A (en) 2007-05-01
CN101248036B (zh) 2016-03-16
TWI374740B (en) 2012-10-21
RU2007148709A (ru) 2009-07-20
SI1890994T1 (sl) 2012-02-29
US20090226524A1 (en) 2009-09-10
RS52111B (sr) 2012-08-31
WO2006128600A2 (de) 2006-12-07
IL187772A (en) 2013-06-27
RU2433995C2 (ru) 2011-11-20
CR9556A (es) 2008-03-03
US8063243B2 (en) 2011-11-22
ZA200710251B (en) 2009-09-30
KR101347522B1 (ko) 2014-01-02
CN101248036A (zh) 2008-08-20
EP1890994B1 (de) 2011-10-05
HRP20120003T1 (hr) 2012-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2373917T3 (es) Complejos de principios activos estables de sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos y glicina.
TWI659028B (zh) 苯并咪唑衍生物（（Ｓ）-４-（５，７-二氟唍-４-基氧基）-Ｎ，Ｎ，２-三甲基-１Ｈ-苯并[ｄ]咪唑-６-甲醯胺）之酸加成鹽
CN102421438B (zh) 乙酰水杨酸和茶氨酸的水溶性共结晶体的静脉制剂
US6773724B2 (en) Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids
BRPI0718546A2 (pt) Formas cristalinas de hemifumarato de alisquireno
ES2899367T3 (es) Forma amorfa de trifenatato de vilanterol y procedimientos para su preparación
CN103833713B (zh) 硝克柳胺化合物晶iii型、其制法和其药物组合物与用途
ES2297166T3 (es) Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos ii.
IT8520338A1 (it) Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attività terapeutica, derivati salini organici dell&#39;acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione.
JPH06509817A (ja) グルタチオンアルキルエステルと非アミノ酸類との塩類
JP2878844B2 (ja) Ｎ▲ｇ▼−モノメチル−ｌ−アルギニン塩酸塩誘導体および敗血性ショックの治療におけるこれらの使用
HK1123543A (en) Stabile active ingredient complex of salts of the o-acetylsalicylic acid with basic amino acids and glycine
AU2016278040B2 (en) Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
WO2000030637A1 (en) Use of fumarate salt of l-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
AU2004218728B8 (en) Stable salts of O-acetylsalicyclic acid with basic amino acids
CN103788044B (zh) 硝克柳胺化合物晶i型、其制法和其药物组合物与用途
JP2004175788A (ja) ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］プリンビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの結晶