BRPI0610770A2 - composição; composição farmacêutica; terapia de combinação; aparelho médico; método para administração de pelo menos uma glicilciclina e de pelo menos uma varfarina; método para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (ciai) e infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (csssi); método para a admnistração de um antibiótico; artigo de manufatura; estojo; uso de um estojo; uso de uma glicilciclina da fórmula i ou um sal da mesma aceitável do ponto de vista farmacêutico; e produto - Google Patents
composição; composição farmacêutica; terapia de combinação; aparelho médico; método para administração de pelo menos uma glicilciclina e de pelo menos uma varfarina; método para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (ciai) e infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (csssi); método para a admnistração de um antibiótico; artigo de manufatura; estojo; uso de um estojo; uso de uma glicilciclina da fórmula i ou um sal da mesma aceitável do ponto de vista farmacêutico; e produto Download PDFInfo
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Abstract
A presente divulgação é direcionada a terapias decombinação de tigeciclina e varfarina e métodos de administração de tigeciclina e varfarina.
Description
"COMPOSIÇÃO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; TERAPIA DE COMBINAÇÃO; APARELHO MÉDICO; MÉTODO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE PELO MENOS UMA GLICILCICLINA E DE PELO MENOS UMA VARFARINA; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES INTRA-ABDOMINAIS COMPLICADAS (CIAI) E INFECÇÕES COMPLICADAS DA PELE E DA ESTRUTURA DA PELE (CSSSI); MÉTODO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM ANTIBIÓTICO; ARTIGO DE MANUFATURA; ESTOJO; USO DE UM ESTOJO; USO DE UMA GLICILCICLINA DA FÓRMULA I OU UM SAL DA MESMA ACEITÁVEL DO PONTO DE VISTA FARMACÊUTICO; E PRODUTO".
Em uma modalidade, a presente divulgação é direcionada a terapias de combinação de tigeciclina e varfarina e métodos de administração de tigeciclina e varfarina.
Tigeciclina, (9-(t-butil-glicilamida)-mino-ciclina, TBA-MINO, (4 S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(terc-butilamino) acetamido]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a, 6, 11, 12a-octai-dro-3,10,12,12a-tetraidróxi-l,ll-dioxo-2-naftacenecarboxami-da é um antibiótico glicilciclina e um análogo da tetra-ciclina semi-sintético, minociclina. Tigeciclina é um 9-t-butilglicilamido derivado de minociclina, fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
Tigeciclina, desenvolvida em resposta à ameaça mundial da emergente resistência aos antibióticos, expandiu a atividade antibacteriana de amplo espectro tanto in vitro quanto in vivo. Antibióticos glicilciclina, como os antibió-ticos tetraciclina, agem inibindo a tradução de proteína na bactéria.
Tigeciclina é ativa contra muitas bactérias patogênicas gram-positivas resistentes a antibióticos, tais como Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, e enterococci resistente a vancomicina (Eliopoulos, G. M. et al. 1994. Antimicrob Agents Chemother 38:534-41; Fraise, A. P. et al. 1995. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 35:877-81. [erratum appears in J Antimicrob Chemother 1996 May;37(5):1046]; Garrison, M. W. et al. 2005. Clinicai Therapeutics 27:12-22; Goldstein, F. W. et al. 1994. Antimicrobial Agents & Chemotherapy. 38:2218-20; Postier, R. G. et al. 2004. Clin Ther 26:704-714; Weiss, W. J. et al. 1995. Journal de Antimicrobial Chemotherapy. 36:225-30.) Tigeciclina também é ativa contra linhagens bacterianas portando as duas principais formas de resistência a tetraciclina, efluxo e proteção ribossômica (Hirata, T. et al. 2004. Antimicrob Agents Chemother. 48:2179-84; Orth, P. et al. 1999. Journal of Molecular Biology 285:455-61; Projan, S. J. 2000. Pharmacotherapy 20:219S-223S; discussion 224S-228S; Schnappinger, D., and W. Hillen. 1996. Archives of Microbiology 165:359-69; Someya, Y. et al. 1995. Antimicrob Agents Chemother. 39:247-249.).
Tigeciclina pode ser usada no tratamento de muitas infecções bacterianas, tais como infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), Pneumonia Adquirida na Comunidade(CAP), e indicações de Pneumonia Adquirida no Hospital (HAP), que podem ser causadas por patógenos gram-negativos e gram-positivos, bactérias anaeróbicas e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA). Adicionalmente, tigeciclina pode ser usada para tratar ou controlar infecções bacterianas em animais de sangue quente causadas por bactéria com os determinantes resistentes a TetM e TetK. Também, tigeciclina pode ser usada para tratar infecções ósseas e de articulações, bacteremia relacionada com cateter, Neutropenia, infecções obstétricas e ginecológicas, ou para tratar outros patógenos resistentes, tais como VRE, ESBL, entéricos, micobactéria de crescimento rápido e semelhantes. Hlavaka, et al., patente US 5.529.990, divulga um método para tratar ou controlar infecções bacterianas em animais de sangue quente compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente efetiva de um 7-substituído-9-(amino substituído)-6-demetil-6-deoxitetraciclina, do qual tigeciclina é um elemento do gênero descrito. A patente US 5.529.990 também divulga um método para tratar ou controlar infecções bacterianas em animais de sangue quente causadas por bactéria com os determinantes resistentes a TetM e TetK compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente efetiva de um 7-substituído-9-(amino substituído)-6-demetil-6-deoxitetraciclina, do qual tigeciclina é um elemento do gênero descrito. A patente US 5.529.990 é aqui incorporada na sua íntegra pela referência.Tigeciclina pode ser preparada por liofilização e formulada, por exemplo, composta na farmácia do hospital, por reconstituição como uma solução IV. Freqüentemente, a tigeciclina será administrada simultaneamente com outros diluentes e medicamentos. Assim, em uma modalidade, tigeciclina não pode interagir com a administração de outros medicamentos ou pode afetá-la adversamente quando os medicamentos são dados juntos.
Varfarina sódica é um anticoagulante amplamente usado que age inibindo fatores de coagulação dependentes de vitamina K. Em 2004, norte-americanos emitiram cerca de 16,1 milhões de prescrições para varfarina. [Top 200 Generic Drugs by Prescription in 2004, http://www.drugtopics.com/ drugtopics/article/articleDetail.jsp?id=150069. acessado em 25 de março de 2005]
Quimicamente, varfarina é 3-(α-acetonilbenzil)-4-hidroxicumarina e é uma mistura racêmica dos enantiômeros R-e S-. Varfarina sódica cristalina é um clatrato de isopropanol. Sua fórmula empírica é C19 H15 Na04, e sua fórmula estrutural pode ser representada pelo seguinte:
<formula>formula see original document page 5</formula>
0 objetivo da terapia anticoagulante é diminuir a capacidade de coagulação do sangue para que a trombose seja impedida, evitando ao mesmo tempo o sangramento espontâneo.Varfarina é indicada, por exemplo, para a profi-laxia e/ou tratamento de trombose venosa e sua extensão, e embolia pulmonar; para a profilaxia e/ou tratamento de complicações tromboembólicas associadas com fibrilação atrial e/ou substituição de válvula cardíaca; e para reduzir o risco de morte, infarto do miocárdio recorrente, e eventos tromboembólicos tais como derrame ou embolização sistêmica depois do infarto do miocárdio.
A concentração plasmática terapêutica ideal de varfarina mostra grande variação interindividual, assim como a concentração tóxica; varfarina foi descrita tendo um estreito índice terapêutico. (Ansell, J., and D. Berggvist. Drugs. 2004, 64 Suppl 1:1-5; Glasheen, J. J. 2005. Southern Medicai Journal 98:96-103; Wittkowsky, A. K. 2004. American Journal of Managed Care 10:S297-306; discussion S312-7). Portanto, qualquer mudança nesta concentração, em decorrência de uma interação farmacocinética (PK) com outros medicamentos usados ao mesmo tempo, pode levar tanto a uma redução clinicamente importante na resposta .farmacológica quanto a um aumento na incidência de efeitos tóxicos indesej ados.
A classe tetraciclina (por exemplo, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetra-ciclina, metaciclina e doxiciclina), uma classe de antibiótico amplamente usada, é conhecida por ter uma interação adversa com varfarina sódica ("varfarina") ocasionando, no geral, um aumento na razão normalizada internacional (INR) em comparação com a administração somente devarfarina. (World Health Organization Technical Report Series. 1983, 687:1-184; Loeliger, Ε. Δ. et al. 1985. Thrombosis & Haemostasis 53:148-54; Poller, L. 2004. Journal of Thrombosis & Haemostasis 2:849-60.)
Por exemplo, minoeielina, da qual Tigecielina é um análogo, tem uma demonstrada incompatibilidade com varfarina. (Caraco, Y., and A. Rubinow. 1992. Annals of Pharmacotherapy 26:1084-6; Ceccaldi, B. et al. 1998. Presse Medicale 27:571; Ciancio, S. G. et al. 1980. Journal of Periodontology 51:530-4; Baciewicz, A. M., and B. S. Bal. Archives of Internai Medicine. 2001, 161:1231; Danos, E. A. 1992. Clinicai Pharmacy 11:806-8; Raasch, R. H. 1987. Geriatrics 42:69-74; Westfall, L. K. et al. 1980. American Journal of Hospital Pharmacy 37:1620.)
Entretanto, surpreendentemente, descobriu-se aqui que tigeciclina pode ser administrada com varfarina. Adicionalmente, por exemplo, tigeciclina pode ser administrada com varfarina sem ajustar a dose de varfarina.
É divulgada uma composição compreendendo pelo menos uma glicilciclina, tais como tigeciclina e varfarina. Uma outra modalidade é uma terapia de combinação compreendendo a administração de pelo menos uma glicilciclina e varfarina. Uma outra modalidade é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma glicilciclina e varfarina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, tigeciclina, da forma aqui usada, pode ser substituída ou combinada com outras glicilciclinas. Também são divul-gados métodos para usar pelo menos uma glicilciclina e varfarina.
Uma outra modalidade da divulgação é um aparelho médico compreendendo pelo menos dois compartimentos separados, em que um primeiro compartimento compreende pelo menos uma glicilciclina e um segundo compartimento compreende varfarina, e em que o primeiro e o segundo compartimentos são conectados por um tubo. Por exemplo, o primeiro e o segundo compartimentos podem ser conectados para o mesmo conjunto de administração e os conteúdos dos primeiro e segundo compartimentos podem ser misturados antes da administração. Como um exemplo adicional, o conjunto de administração pode conter um local Y onde os conteúdos do primeiro e segundo compartimentos são misturados antes da administração.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 mostra concentrações médias (SE) de R-Varfarina em sujeitos saudáveis recebendo uma única dose oral de 25 mg somente de Varfarina, e com múltiplas doses IV de 50 mg de Tigeciclina ao mesmo tempo, a cada 12 horas.
A Figura 2 mostra concentrações médias (SE) de plasma S-Varfarina em sujeitos saudáveis recebendo uma única dose oral de 25 mg somente de Varfarina, e com múltiplas doses IV de 50 mg de Tigeciclina ao mesmo tempo, a cada 12 horas.
A Figura 3 mostra tempo de protrombina médio (SE) INR em sujeitos saudáveis recebendo uma única dose oral de25 mg somente de Varfarina, e com múltiplas doses IV de 50 mg de Tigeciclina ao mesmo tempo, a cada 12 horas.
DEFINIÇÕES
Por toda o relatório descritivo e reivindicações, incluindo a descrição detalhada a seguir, aplicam-se as seguintes definições.
Deve-se notar que, da forma usada neste relatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem os referentes plurais, a menos que o conteúdo claramente determine de outra forma. Assim, por exemplo, a referência a uma composição contendo "um composto" inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Também percebe-se que o termo "ou" é empregado, no geral, em seu sentido incluindo "e/ou", a menos que o conteúdo claramente determine de outra forma.
"Glicilciclina", da forma aqui usada, refere-se a qualquer derivado de glicila de qualquer tetraciclina e inclui todas as formas de sal, tais como quaisquer sais, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis. Ver, Sum P.E. et al. J Med Chem 1993; 37:184-188. Glicilciclina, da forma aqui usada, pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos na tecnologia.
"Tigeciclina", da forma aqui usada, inclui tigeci-clina na forma de base livre e formas de sal, tais como quaisquer sais, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuti-camente aceitáveis. Tigeciclina, da forma aqui usada, pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos na tecnologia. A titulo de exemplo não limitante, tigeciclina podeser opcionalmente combinada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e pode ser administrada oralmente em formas tais como comprimidos, cápsulas, pós dispersiveis, grânulos ou suspensões contendo, por exemplo, de cerca de 0,05 até 5% de agente de suspensão, xaropes contendo, por exemplo, de cerca de 10 até 50% de açúcar, e elixires contendo, por exemplo, de cerca de 20 até 50% de etanol e semelhantes, ou parenteralmente na forma de soluções injetáveis estéreis ou suspensões contendo de cerca de 0,05 até 5% de agente de suspensão em um meio isotônico. Tais preparações farmacêuticas podem conter, por exemplo, de cerca de 25 até cerca de 90% do ingrediente ativo em combinação com o carreador, mais usualmente, entre cerca de 5% e 60% em peso. Outras formulações são discutidas nas patentes US 5.494.903 e 5.529.990, que são aqui incorporadas pela referência.
"Varfarina", da forma aqui usada, inclui varfarina e seus derivados incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de sódio, e todos os enantiômeros e estereoisômeros. Varfarina também pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos na tecnologia.
"Composição farmacêutica", da forma aqui usada, refere-se a uma composição médica.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável", da forma aqui usada, refere-se a carreadores ou veículos farmacêuticos adequados para a administração dos compostos aqui providos, incluindo todos tais carreadores conhecidos pelos versados na técnica como adequados para o modo particular deadministração. Por exemplo, soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir um diluente estéril (por exemplo, água para injeção, solução salina, óleo fixo e semelhantes); um óleo vegetal de ocorrência natural (por exemplo, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e semelhantes); um veiculo gorduroso sintético (por exemplo, oleato de etila, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol e semelhantes, incluindo outros solventes sintéticos); agentes antimicrobianos (por exemplo, álcool benzilico, metilparabenos e semelhantes); antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, bissulfito de sódio e semelhantes); agentes quelantes (por exemplo, ácido etilenodiamino-tetracético (EDTA) e semelhantes); tampões (por exemplo, acetatos, citratos, fosfatos e semelhantes); e/ou agentes para o ajuste de tonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, dextrose e semelhantes); ou misturas destes. Como exemplo adicional, quando administrados de forma intravenosa, carreadores adequados incluem salina fisiológica, solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes tais como glicose, polietileno glicol, polipropilenoglicol e semelhantes, e misturas destes.
"Conjunto de administração", da forma aqui usada, refere-se a um dispositivo usado para administrar fluidos de um recipiente para o sistema vascular de um paciente por meio de uma agulha ou cateter inserido em uma veia. O dispositivo pode, por exemplo, incluir uma agulha oucateter, tubulação, reguladores de fluxo, câmaras de goteja-mento, filtros em linha, conjunto de válvulas IV reguladoras, tubulação de distribuição de fluido, bomba de infusão, conectores entre partes do conjunto, local Y ou tubo lateral com uma tampa para servir como um local de injeção, furadores ocos para penetrar na tubulação e conectá-la a bolsas IV ou outro recipiente de fluido de infusão.
"Co-administração", da forma aqui usada, refere-se à administração do medicamento A junto com o medicamento B, antes ou depois da administração do medicamento B. Em uma modalidade, a administração é imediatamente antes ou depois. Em uma modalidade da invenção, o medicamento A é tigeciclina e o medicamento B é varfarina.
"Terapia de combinação", da forma aqui usada, refere-se a uma terapia que utiliza co-administração de medicamento A e medicamento B. Em uma modalidade da invenção, o medicamento A é tigeciclina e o medicamento B é varfarina.
"Administração", da forma aqui usada, refere-se a prover uma composição oralmente, parenteralmente (por meio de injeção intravenosa (IV), injeção intramuscular (IM) , depo-IM, injeção subcutânea (SC ou SQ), ou depo-SQ), de forma sublingual, de forma intranasal (inalação), de forma intratecal, de forma tópica, ou de forma retal.
"Quantidade terapeuticamente efetiva", da forma aqui usada, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico administrado a um hospedeiro para tratar ou impedir uma condição tratável pela administração de uma composição descrita na invenção. A quantidade é a quantidade suficientepara reduzir ou moderar pelo menos um sintoma da doença tratada ou para reduzir ou atrasar o inicio de um ou mais sinais clínicos ou sintomas da doença.
Os termos "sal farmaceuticamente aceitável" e "seus sais" referem-se a sais de adição ácida ou sais de adição básica dos compostos na presente divulgação. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retém a atividade do composto pai e não transmite nenhum efeito danoso ou indesejado para o sujeito a quem ele é administrado e no contexto no qual ele é administrado. Sais farma-ceuticamente aceitáveis incluem sais tanto de ácidos inorgânicos quanto de ácidos orgânicos. Sais farmacêutica-mente aceitáveis incluem sais ácidos tais como acético, aspártico, axetílico, benzenossulfônico, benzóico, bicarbônico, bissulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de cálcio, cansílico, carbônico, clorobenzóico, ciloexetilico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esila, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucônico, glutâmico, glicolilarsa-nílico, hexâmico, hexilresorcinóico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroxinaftóico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucônico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanossul-fônico, pamóico, pantotênico, fosfórico, monoidrogênio fosfórico, diidrogênio fosfórico, ftálico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfônico, sulfúrico, tânico, tartárico, teólico, toluenossulfônico e semelhantes. Outros saisaceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em Stahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; Ist edition (June 15, 2002).
"Forma de dosagem unitária" aqui usada refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado.
"Artigo de manufatura", "aparelho médico" e "produto médico", da forma aqui usada, referem-se a materiais usados para prevenção ou tratamento usando, por exemplo, tigeciclina e varfarina, tais como um compar-timento, recipiente, ou vaso com ou sem um rótulo. O rótulo pode estar associado com o artigo de manufatura de diversas maneiras incluindo, por exemplo, o rótulo pode estar no compartimento ou o rótulo pode estar no compartimento como uma bula de embalagem. Compartimentos adequados incluem, por exemplo, embalagem tipo ampola, garrafas, bolsas, frascos, seringas, tubos de ensaio e semelhantes. Os compartimentos podem ser formados de uma variedade de materiais tais como vidro, metal, plástico, borracha, papel e semelhantes. 0 artigo de manufatura pode conter grandes quantidades ou menos de tigeciclina. 0 rótulo no compartimento ou associado com ele pode prover instruções para o uso de tigeciclina, instruções para a quantidade de dosagem e para os métodos de administração incluindo compatibilidade com varfarina. 0 artigo de manufatura pode compreender adicionalmente múltiplos compartimentos, também aqui referidos como um estojo.Ele pode incluir adicionalmente outros materiais desejados do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas, e/ou bulas de embalagem com instruções de uso.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Tigeciclina é um antibiótico que pode ser usado no tratamento de muitas infecções bacterianas, tais como infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), Pneumonia Adquirida na Comunidade (TAMPA), e sinais de Pneumonia Adquirida no Hospital (HAP), que pode ser causada por patógenos gram-negativo e gram-positivo, bactérias anaeróbicas, e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA) . Adicionalmente, tigeciclina pode ser usada para tratar ou controlar infecções bacterianas em animais de sangue quente causadas por bactéria com os determinantes resistentes a TetM e TetK. Também, tigeciclina pode ser usada para tratar infecções ósseas e de juntas, bacteremia relacionada a catéter, Neutropenia, infecções obstétricas e ginecológicas, ou para tratar outros patógenos resistentes, tais como VRE, ESBL, entéricos, micobactéria de crescimento rápido e semelhantes.
Outros antibióticos glicilciclina podem ser usados no lugar de tigeciclina ou em combinação com tigeciclina na prática da divulgação. Exemplos não limitantes de outras glicilciclinas incluem ( 9- (N,N-dimetilglicilamida)-6-demetil -6-deoxitetraciclina), (9- (N,N-dimetilglicilamida)-minoci-clina), e compostos incluídos na patente US 5.494,903, que é aqui incorporada pela referência.
Tigeciclina será freqüentemente administrada simultaneamente com outros diluentes e medicamentos. Assim, em uma modalidade, a tigeciclina pode não interagir com outros medicamentos ou proporcionar efeito adverso na dose deles quando os medicamentos são dados juntos.
Descobriu-se que tigeciclina pode ser administrada com varfarina e, por exemplo, pode ser administrada com varfarina sem ajustar a dose de varfarina. Especificamente, descobriu-se que a administração de varfarina com um regime terapêutico de tigeciclina aumentou a exposição (AUC) de R-varfarina e S-varfarina em 68% e 29%, respectivamente, mas este aumento nas AUCs não alterou significativamente o perfil anti-coagulante da varfarina (medido por INR) . Nenhuma preocupação relacionada a segurança é identificada em sujeitos saudáveis depois de uma administração combinada de múltiplas doses IV de 50 mg de tigeciclina e uma única dose oral de 25 mg de varfarina. Portanto, nenhum ajuste de dosagem é autorizado quando tigeciclina é administrada com varfarina.
É divulgada uma composição compreendendo pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
ou
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: X é selecionado de amino, NR1R2, ou halogênio; o halogênio é selecionado de bromo, cloro, flúor ou iodo; R1 é selecionado de hidrogênio, metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila e 1-metilpropila; R2 é selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, e 1,1-dimetiletila de maneira tal que quando X=NR1R2 e R1 =hidrogênio, R2 = metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n- butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou 1,1-dimetiletila; e quando R1 = metila ou etila, R2 = metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila; e quando R1 = n-propila, R2 = n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila;
e quando R1 = 1-metiletila,
R2 = n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila;
e quando R1 = n-butila, R2 = n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila;
e quando R1 = 1-metilpropila, R2 = 2-metilpropila;R é selecionado de R4(CH2)nCO- ou R4 (CH2) nS02-; e
n=0-4;
e quando R=R4(CH2)nCO- e n-0,
R4 é selecionado de amino; amino monossubstituido 5 selecionado de alquilamino(Ci-Cs) , ciclopropilamino, ciclo-butilamino, benzilamino ou fenilamino; diamino substituído selecionado de dimetilamino, dietilamino, etil(1-metil-etil)amino, monometilbenzilamino, piperidinila, morfolinila, 1-imidazolila, 1-pirrolila, 1-(1,2,3-triazolila) ou A-10 (1,2,4-triazolila) reto ou ramificado; um grupo ciclo-alquila (C3-C6) substituído com substituição selecionada de ciano, amino ou acila (Ci-C3) ; um grupo arila (Cê-Cio) substituído com substituição selecionada de halo, alcóxi(C1-C4), trialo -alquila(Ci-C3) , nitro, amino, ciano, alcoxicar-15 bonila (Ci-C4) , alquilamino (Ci-C3) ou carbóxi; -amino-alqüila (Ci-C4) selecionado de aminometila, -aminoetila, -aminopropila ou -amino-butila; carbóxi -alquilamino(C2-C4) selecionado de ácido aminoacético, -ácido aminobutírico ou -ácido aminopropiônico e os seus isômeros óticos; 20 aralquilamino (C7-Cg) ; grupo alquila (Ci-C4) substituído com alcoxicarbonilamino (Ci-C4) ;
-hidroxialquila(Ci-C3) selecionado de hidroximetila, -hidroxietila ou -hidróxi-l-metiletila ou -hidroxipropila; -mercaptoalquila(C1-C3) selecionado de mercaptometila, -mer-25 captoetila, -mercapto-l-metiletila ou -mercaptopropila ; grupo halo-alquila(Ci-C3) ; um heterociclo selecionado do grupo que consiste de um anel aromático ou saturado com cinco elementos com um heteroátomo de N, 0, S ou seopcionalmente com um anel benzo ou pirido fundido ali, um anel aromático com cinco elementos com dois heteroátomos de N, 0, S, ou Se opcionalmente com um anel benzo ou pirido fundido ali, um anel aromático com seis elementos com um até três heteroátomos de N, O, S ou Se, ou um anel saturado com seis elementos com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O adjacente anexo; grupo acila ou haloacila selecionado de acetila, propionila, cloroacetila, trifluoracetila; cicloalcilcarbonila (C3-C6) , aroila (C6-Ci0) selecionado de benzoila ou naftoíla; aroila(C6-Cio) substituído com halo; alquilbenzoíIa(Ci-C4) ou (heterociclo)-carbonila, o heterociclo da forma definida anteriormente;
alcoxicarbonila(Ci-C4) selecionado de metoxicar-bonila, etoxicarbonila, propoxilcarbonila reto ou ramificado, butoxicarbonila ou aliloxicarbonila reto ou ramificado; um grupo vinila substituído com substituição selecionada de halogênio, haloalquila (Ci-C3) , ou um grupo arila (C6-Cio) substituído com substituição selecionada de halo, -alcóxi (Ci-C4) , trialoalquila (Ci-C3) , nitro, amino, ciano, alcoxicarbonila(Ci-C4), alquilamino(C1-C3) ou carbóxi;
grupo alcóxi(Ci-C4); -arilóxiC6 selecionado de fenóxi ou fenóxi substituído com substituição selecionada de halo, alquila(Ci-C4), nitro, ciano, tiol, amino, carbóxi, dialquilamino (Ci-C3) ; aralquilóxi (C7-Ci0) ; vinilóxi ou um grupo vinilóxi substituído com substituição selecionada de alquila (Ci-C4) , ciano, carbóxi, ou arila (C6-Ci0) selecionado de fenila, -naftila ou -naftila; grupo RaRb aminoalcóxi(Ci-C4), em que RaRb é um alquila (Ci-C4) reto ou ramificadoselecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila ou RaRb é (CH2)m, m=2-6, ou (CH2) 2 W(CH2)2- em que W é selecionado de -Nalquila (C1-C3) , O, S, -NH, -NOB e B é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ; ou grupo RaRb aminóxi, em que RaRb é um alquila (C1-C4) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, ou 1,1-dimetiletila ou RaRb é (CH2)m, m=2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2 em que W é selecionado de -Nalquila(Ci-C3), O, S, -NH, -NOB e B é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ;
e quando R=R4 (CH2)n CO- e n-1-4, R4 é selecionado de amino;
um grupo cicloalquila(C3-Ce) substituído com substituição selecionada de ciano, amino ou acila(Ci-C3); um grupo -arila (C6-Ci0) substituído com substituição selecionada de halo, -alcóxi (Ci-C4) , trialoalquila (Ci-C3) , nitro, amino, ciano, alcoxicarbonila(Ci-C4) , alquilamino(Ci-C3) ou carbóxi; grupo acilóxi ou haloacilóxi selecionado de acetila, propionila, cloroacetila, triclorocetila, cicloalquil-carbonila(C3-C6), aroíla (C6-C10) selecionado de benzoíla ou naftoíla, aroíla (C6-Ci0) substituída com halo, alquil-benzoíIa(Ci-C4) ou (heterociclo)-carbonila, o heterociclo da forma definida anteriormente;
alcóxi (Ci-C4) ; -arilóxiC6 selecionado de fenóxi ou fenóxi substituído com substituição selecionada de halo, -alquila (Ci-C4) , nitro, ciano, tiol, amino, carbóxi, di-alquilamino (Ci-C3) ; aralquilóxi (C7-C10) ; grupo alquiltio (C1-C3) selecionado de metiltio, etiltio, propiltio ou aliltio; grupo -ariltioC6 selecionado de feniltio ou feniltio substituído com substituição selecionada de halo, alquila (Ci-C4), nitro, ciano, tiol, amino, carbóxi, dialquila-mino(Ci-C3) ; grupo -arilsulfOnilaC6 selecionado de fenilsul-fonila ou fenilsulfonila substituída com substituição selecionada de halo, alcóxi (Ci-C4) , trialoalquila (Ci-C3) , nitro, amino, ciano, alcoxicarbonila(Ci-C4) , alquilamino(Ci-C3) ou carbóxi; grupo aralquilatio (C7-C8) ; um heterociclo da forma definida anteriormente; hidróxi; mercapto; cadeia mono- ou di- reto ou ramificado -alquilamino (Ci-Ce) com o alquila selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila, 1, 1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila ou 1-metil-l-etilpropila; grupo azacicloalquila (C2-C5) ; um grupo carboxialquilamino(C2-C4) com o carbóxi alquila selecionado de ácido aminoacético, -ácido aminopropiônico, -ácido aminobutírico e os isômeros óticos destes; -hidroxialquila(Ci-C3) selecionado de hidroximetila, -hidroxietila ou -hidróxi-l-metiletila ou -hidroxipropila; grupo haloalquila(Ci-C3) ; acila ou haloacila selecionado de acetila, propionila, cloroacetila, trifluoracetila; cicloalquilcarbonila (C3-Ce) ; aroíla (C6-Cio) selecionado de benzoíla ou naftoíla; aroíla(C6-Ci0) substituída com halo; alquilbenzoíIa (Ci-C4) ou (heterociclo) carbonila, o heterociclo da forma definida anteriormente;alcoxicarbonilamino(Ci-C4) , grupo selecionado de terc-butoxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino, metoxicar-bonilamino, etoxicarbonilamino ou propoxicarbonilamino; grupo alcoxicarbonila(Ci-C4) selecionado de metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila reto ou ramificado, alilo-xicarbonila ou butoxicarbonila reto ou ramificado; grupo RaRb - aminoalcóxi (Cx-C4) em que RaRb é um alquila (Ci-C4) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila n-butila, 1-metilpropila, ou 2-metilpropila ou RaRb é (CH)m m=2-6 ou -(CH2)2 W(CH2)2 em que W é selecionado de -N-alquila (Ci-C3) , 0, S, -NH, -NOB, e B é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ; ou grupo RaRb aminóxi, em que RaRb é um -alquila (Ci-C4) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou RaRb é (CH2)m, m=2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2 em que W é selecionado de -N-alquila (Ci-C3) , 0, S, -NH, -NOB e B é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C3) , e quando R=R4' (CH2)n S02-e n=0
R4 é selecionado de amino; amino monossubstituido selecionado de alquilamino (Ci-C6) reto ou ramificado, ciclopropilamino, ciclobutilamino, benzilamino ou fenila-mino; diamino substituído selecionado de dimetilamino, dietilamino, etil(1-metiletil)amino, monometilbenzilamino, piperidinila, morfolinila, 1-imidazoila, 1-pirrolila, 1-(1,2,3-triazolila) ou 4-(1,2,4-triazolila); um grupo cicloalquila(C3-C6) substituído com substituição selecionada de ciano, amino ou acila (Ci-C3) ; grupo haloalquila (Ci-C3) ; um heterociclo da forma definida anteriormente;Grupo RaRb amino alcóxi (Ci-C4) , em que RaRb é um -alquila (Ci-C4) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metil-etila, n-butila, 1-metilpropila, ou 2-metilpropiIa ou RaRb é (CH2)m, m=2-6, ou -(CH2)2 W-(CH2 em que W é selecionado de -Nalquila(Ci-C3), O, S, -NH, -NOB e B é selecionado de hidrogênio ou -alquila(C1-C3); ou grupo RaRb aminóxi, em que RaRb é um alquila (Ci-C4) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metil-propila, ou 2-metil-propila ou RaRb é (CH2) m, m=2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2 em que W é selecionado de -Nalquila(Ci-C3), 0, S, -NY, -NOB e B é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ; e quando R=R4 (CH2)n SO2 e n=l-4,
R4 é selecionado de Carboxialquila(Ci-C4); um grupo cicloalquila (C3-Ce) substituído com substituição selecionada de ciano, amino ou -acila (Ci-C3) ; alcóxi(Ci-C4) ; -arilóxiC6 selecionado de fenóxi ou fenóxi substituído com substituição selecionada de halo, alquila(Ci-C3) , nitro, ciano, tiol, amino, carbóxi, dialquilamino (Ci-C3) ; aralquilóxi (C7-C10) ; RaRb amino alcóxi (Ci-C4) , em que RaRb é um -alquila (Ci-C4) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila, ou RaRb é (CH2) m, m=2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2 em que W é selecionado de -Nalquila(Ci-C3), 0, S, -NY, ou NOB e B é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ; ou grupo RaRb aminóxi, em que RaRb é um alquila (Ci-C4) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila, ou RaRb é (CH2)m,m=2-6, ou -(CH2) 2 W(CH2)2 em que W é selecionado de -Nalquila(Ci-C3), O, S, -NH, -NOB e B é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ; alquiltio (Ci-C3) selecionado de metiltio, etiltio ou n-propiltio; -ariltioC6 selecionado de feniltio ou feniltio substituído com substituição selecionada de halo, alquila(Ci-C3) , nitro, ciano, tiol, amino, carbóxi, dialquilamino (Ci-C3) ; aralquiltio (C7-C8) ; um hetero-ciclo da forma definida anteriormente; hidróxi; mercapto; grupo mono- ou di-alquila- (Ci-C6) amino reto ou ramificado, o alquila selecionado de metila, etila, n-propila, 1-metiletila n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila, 1, 1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila ou 1-metil-l-etilpropila; haloalquila(C1-C3) ; acila ou haloacila selecionado de acetila, propionila, cloro-acetila, trifluoracetila ; cicloalquilcarbonila (C3-C6) ; aroila (C6-Ci0) selecionado de benzoíIa ou naftoíla; aroila (C6-Ci0) substituída com halo, alquilbenzoíla(Ci-C4) , ou (heterociclo)carbonila, o hetero-ciclo da forma definida anteriormente; alcoxicarbonila(C1-C4) selecionado de metoxicarbonila, etoxicarbonila, pro-poxicarbonila reto ou ramificado, aliloxicarbonila ou butoxicarbonila reto ou ramificado; R5 é selecionado de hidrogênio; alquila (Ci-C3) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila ou 1-metiletila; arila(C6-C10) selecionado de fenila, -naftila ou -naftila; grupo aral-quila(C7-C9) ; um heterociclo da forma definida anterior-mente; ou -(CH2)n COOR7 em que n=0-4 e R7 é selecionado de hidrogênio; grupo alquila (Ci-C3) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila ou 1-metiletila; ou grupo arila (C5-Ci0) selecionado de fenila, -naftila ou -naftila;
R6 é selecionado de hidrogênio; grupo alquila(Ci-C3) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila ou 1-metiletila; grupo arila (Cõ-Cio) selecionado de fenila, -naftila ou -naftila; grupo -aralquila(C7-C9) ; um heterociclo da forma definida anteriormente; ou -(CH2)n (C00R7) em que n=0-4 e R7 é selecionado de hidrogênio; alquila (C1-C3) reto ou ramificado selecionado de metila, etila, n-propila ou 1-metiletila; ou arila (C6-Ci0) selecionado de fenila, -naftila ou -naftila; com a condição de que nem R5 nem R6 podem ser hidrogênio; ou R5 e R6 tomados juntos são -(CH2)2 W(CH2)2, em que W é selecionado de (CH2)q e q=0-l, -NH, -N-alquila (Ci-C3) , -Nalcóxi (C1-C4) , oxigênio, enxofre ou congêneres substituídos selecionados de (L ou D) prolina, etil (L ou D) prolinato, morfolina, pirrolidina ou piperidina;
ou compostos incluídos na patente US 5.494.903, que é aqui incorporada pela referência e pelo menos uma varfarina.
Em uma modalidade da divulgação, a pelo menos uma glicilciclina é tigeciclina. Por exemplo, uma composição compreendendo pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 26</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos uma varfarina. Por exemplo, a varfarina pode ser varfarina sódica. Em uma outra modalidade, a composição é adequada para administração parenteral, especificamente, intravenosa.
Uma outra modalidade é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma glicilciclina, pelo menos uma varfarina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a varfarina pode ser varfarina sódica. Em uma outra modalidade, a composição é adequada para administração parenteral, especificamente, intravenosa.
Uma outra modalidade é uma terapia de combinação compreendendo a administração de pelo menos uma glicilciclina e pelo menos uma varfarina tanto seqüencialmente quanto em uma mistura. Por exemplo, a varfarina pode ser varfarina sódica. Como exemplo adicional, a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da terapia de combinação. Em uma outra modalidade, a terapia de combinação é adequada para administração parenteral, especificamente, intravenosa. Como exemplo adicional, a pelo menos uma glicilciclina e a pelo menos uma varfarina são administradas substancialmente ao mesmo tempo ou são administradas entre doze horas antes e doze horas depois quea pelo menos uma varfarina é administrada, tal como, por exemplo, 10, 8, 6, 4 ou 2 horas. Por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que a tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de, por exemplo, 6, 12, 24 ou 48 horas posteriores por pelo menos um intervalo de dosagem depois da administração inicial. Adicionalmente, por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que a tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de 12 horas posteriores por 4 dias depois da administração inicial.
Uma outra modalidade da divulgação é um aparelho médico compreendendo pelo menos dois compartimentos separados, em que um primeiro compartimento compreende pelo menos uma glicilciclina e um segundo compartimento compreende pelo menos uma varfarina, e em que o primeiro e o segundo compartimentos são conectados em um conjunto de administração. Por exemplo, o primeiro e segundo compartimentos podem ser conectados ao mesmo conjunto de administração e o conteúdo do primeiro e segundo compartimentos pode ser misturado antes da administração. Como exemplo adicional, o conjunto de administração pode conter um local Y onde o conteúdo do primeiro e do segundo compartimentos são misturados antes da administração.
Uma outra modalidade é um método para administrar pelo menos uma glicilciclina e pelo menos uma varfarina, compreendendo a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva dopelo menos uma glicilciclina, e a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de pelo menos uma varfarina. Por exemplo, este método e outros métodos e composições divulgados podem permitir que a dose de varfarina permaneça substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina. Por exemplo, a varfarina pode ser varfarina sódica. Em uma outra modalidade, a composição é adequada para administração parenteral, especificamente, intravenosa. Como exemplo adicional, a pelo menos uma glicilciclina e a pelo menos uma varfarina são administradas substancialmente ao mesmo tempo ou são administradas entre doze horas antes e doze horas depois da pelo menos uma varfarina ser administrada, tal como, por exemplo, 10, 8, 6, 4 ou 2 horas. Por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que a tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de, por exemplo, 6, 12, 24 ou 48 horas posteriormente por pelo menos um intervalo de dosagem depois da administração inicial. Adicionalmente, por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de 12 horas posteriormente por 4 dias depois da administração inicial.
Uma modalidade adicional é um método de administração de um antibiótico compreendendo a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina, e aadministração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma varfa-rina. Como exemplo adicional, a pelo menos uma glicilciclina e a pelo menos uma varfarina são administradas substancialmente ao mesmo tempo ou são administradas entre doze horas antes e doze horas depois da pelo menos uma varfarina ser administrada, tal como, por exemplo, 10, 8, 6, 4 ou 2 horas. Por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que a tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de, por exemplo, 6, 12, 24 ou 48 horas posteriormente por pelo menos um intervalo de dosagem depois da administração inicial. Adicionalmente, por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que a tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de 12 horas posteriormente por 4 dias depois da administração inicial.
Uma outra modalidade é um método para o tratamento de infecções bacterianas, tais como infecções intraabdominais complicadas (cIAI) e infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), causadas por patógenos gram-negativo e gram-positivo, bactérias anaeróbicas, e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA) compreendendo administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina, e a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de pelo menos uma varfarina. Como exemplo adicional, nos métodos divulgados, a pelo menos uma glicilciclina e a pelo menos uma varfarina são administradas substancialmente ao mesmo tempo ou são administradas entre doze horas antes e doze horas depois que a pelo menos uma varfarina for administrada, tal como, por exemplo, 10, 8, 6, 4 ou 2 horas. Por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que a tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de, por exemplo, 6, 12, 24 ou 48 horas posteriormente por pelo menos um intervalo de dosagem depois da administração inicial. Adicionalmente, por exemplo, a varfarina pode ser administrada substancialmente ao mesmo tempo em que a tigeciclina, com administração subseqüente de tigeciclina em intervalos de 12 horas posteriormente por 4 dias depois da administração inicial.
Uma outra modalidade é um método para a administração de um antibiótico em um paciente recebendo varfarina compreendendo a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina. Uma outra modalidade é um método para a administração de pelo menos uma glicilciclina em um paciente recebendo varfarina compreendendo a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina.
Uma outra modalidade é um método para o uso de, pelo menos, uma glicilciclina no tratamento de uma infecçãobacteriana, tais como aqueles aqui divulgados compreendendo prover um paciente com uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina e informar ao paciente e/ou pessoal médico de administração que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina.
Uma outra modalidade é uma composição compreendendo pelo menos uma glicilciclina, tais como uma composição farmacêutica, ou qualquer composição aqui divulgada, compreendendo embalar a composição com informação que a pelo menos uma glicilciclina, tal como tigeciclina, pode ser administrada com varfarina. Por exemplo, a embalagem pode explicar que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina. Também é divulgado um método para o suprimento de uma composição como esta para o pessoal médico ou para um paciente com necessidade destes.
Uma outra modalidade é um método ou composição aqui divulgados que compreendem adicionalmente um recipiente ou compartimento com rótulo impresso informando que a pelo menos uma glicilciclina, tal como tigeciclina, pode ser administrada com varfarina. Por exemplo, informar que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina. Por exemplo, uma composição ou método aqui divulgados pode adicionalmente prover informação de que quando uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos umaglicilciclina é administrada com varfarina, a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina. Como exemplo adicional, uma composição ou método aqui divulgados pode adicionalmente prover informação de que quando uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina é administrada com varfarina, a dose de glicilciclina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma varfarina.
Uma modalidade é a embalagem de uma composição compreendendo pelo menos uma glicilciclina com a informação de que a pelo menos uma glicilciclina pode ser administrada com varfarina, em que, por exemplo, a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina, e métodos para o uso de uma composição como esta.
Em uma outra modalidade, pelo menos uma glicilciclina pode ser provida em estojos, opcionalmente incluindo partes de componente que podem ser montadas para uso. Por exemplo, pelo menos uma glicilciclina em forma liofilizada e um diluente adequado podem ser providos como componentes separados para combinação antes do uso. Um estojo pode incluir uma pluralidade de compartimentos, cada compar-timento contendo pelo menos uma dose unitária de pelo menos uma glicilciclina. Os compartimentos são, preferivelmente, adaptados para o modo desejado de administração, incluindo, por exemplo, pílula, comprimido, cápsula, pó, gel ou cápsula gel, cápsula de liberação sustentada, ou forma de elixir,e/ou combinações destes e semelhantes, para administração oral, produtos de depósito, seringas pré-enchidas, ampolas, frascos e semelhantes para administração parenteral, e emplastros, almofadas médicas, cremes e semelhantes, para administração tópica.
Por exemplo, um estojo pode compreender (a) pelo menos uma forma de dosagem de pelo menos uma glicilciclina; (b) pelo menos um compartimento no qual pelo menos uma glicilciclina é armazenada; e também pode compreender (c) uma bula de embalagem compreendendo: i) informação com relação à quantidade de dosagem e duração da exposição de uma forma de dosagem de pelo menos uma glicilciclina e/ou ii) desde que a forma de dosagem de pelo menos uma glicilciclina possa ser administrada com varfarina em que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina.
Em uma outra modalidade, um artigo de manufatura pode compreender um compartimento contendo pelo menos uma glicilciclina em combinação com instruções impressas em rótulo provendo uma discussão que indica a compatibilidade de varfarina e da pelo menos uma glicilciclina, por exemplo, em oposição a outras tetraciclinas. As instruções de rótulo podem ser consistentes, por exemplo, com os métodos de tratamento supradescritos. 0 rótulo pode ser associado com o compartimento por qualquer dispositivo que mantenha uma proximidade física entre os dois, a título de exemplo não limitante, ambos podem estar contidos em um material deembalagem tais como uma caixa ou uma embalagem termo-contrátil plástica, ou pode ser associado com as instruções que estão sendo ligadas ao compartimento tal como com cola que não obscureça as instruções de rótulo ou outro dispositivo de ligação ou fixação.
Por exemplo, um artigo de manufatura pode compreender (a) uma forma de dosagem de pelo menos uma glicil-ciclina, (b) uma bula de embalagem ou rótulo impresso desde que uma forma de dosagem do pelo menos uma glicilciclina possa ser co-administrada com varfarina em que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicilciclina; e (c) pelo menos um compartimento no qual a pelo menos uma glicilciclina é armazenada.
Como um exemplo não limitante, uma quantidade efetiva de tigeciclina que varia de 0,5 mg/kg do peso corpóreo até 100 mg/kg do peso corpóreo, por exemplo, de 0,5 até 15 mg/kg do peso corpóreo, como exemplo adicional, de 0,5 até 1 mg/kg do peso corpóreo, pode ser administrada de uma até cinco vezes por dia. Por exemplo, tigeciclina pode ser administrada como uma dose de carga de 100 mg seguida por administração subseqüente de 50 mg, ambas administradas no paciente por meio de infusão durante um período de 30-60 minutos. No exemplo anterior, a dose de carga de 100 mg pode ser preparada adicionando dois frascos de tigeciclina reconstituída em 100 mL de Salino Normal ou dextrose 5% em água ("D5W") em compartimentos intravenosos resultando em uma concentração final de 1 mg/mL, contanto que a dosesubseqüente de 50 mg possa ser preparada adicionando um frasco de tigeciclina reconstituída em 100 mL de Salino Normal ou D5W em compartimentos intravenosos resultando em uma concentração final de 0,5 mg/mL. Entretanto, entende-se que o nível específico de dosagem e a freqüência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variadas e vão depender de uma variedade de fatores, incluindo, idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, regime alimentar, a severidade da condição que está sendo tratada e semelhantes.
Os versados na técnica entenderão a reconstituição de tigeciclina, por exemplo, seguindo instruções incluídas pelo fabricante ou distribuidor ou usando procedimentos médicos comuns, os quais são inclusivos de uso somente um meio de reconstituição estéril aceitável e compartimentos de admi-nistração estéril aqui descritos e no rótulo do produto tigeciclina, para reconstituir e administrar a base livre de tigeciclina liofilizada fornecida pelo fabricante.
A dosagem e administração de varfarina são relacionadas com a resposta do paciente ao medicamento medida por PT/INR. 0 tempo de protrombina (PT) reflete a depressão de vitamina K que depende de fatores coagulantes VII, X e II e representa o grau de anti-coagulação. Um sistema de padronização do PT em controle anti-coagulante oral foi introduzido pela Organização Mundial de Saúde em 1983. World Health Organization Technical Report Series. 1983, 687:1-184 .
É com base na determinação de uma Razão Normalizada Internacional (INR) que provê uma base comum paracomunicação de resultados e interpretações de PT de faixas terapêuticas. 0 sistema INR de informação é baseado em um relacionamento logaritmico entre as taxas PT do teste e preparação de referência. O INR é a taxa PT que será obtida se a Preparação de Referência Internacional (IRP), que tem um ISI de 1,0, foi usada para realizar o teste. Estudos clínicos anteriores de anti-coagulantes orais, que formaram a base para as faixas terapêuticas recomendadas de 1,5 até 2,5 vezes o PT normal médio de controle, usaram tromboplastina cerebral humana sensível. 0 INR pode ser calculado desta forma: INR = (taxa PT observada)ISI em que o ISI (índice de Sensibilidade Internacional) é o fator de correção na equação que relaciona a taxa PT do local reagente com a preparação de referência e é uma medida da sensibilidade de uma dada tromboplastina em relação à redução de fatores de coagulação que dependem de vitamina K; quanto menor o ISI, mais "sensível" o reagente e o mais perto o INR derivado estará da taxa PT observada. 0 INR mais comumente reportado da American College of Chest Physicians (ACCP) é 2,0-3,0. Geerts, W. H. et al. 2004. Chest 126:338S-400S; Monagle, P. et al. 2004. Chest 126:645S-687S; Rockson, S. G., e G. W. Albers. 2004. Journal of the American College of Cardiology 43:929-35; Yim, J. M. et al. 1996. Annals of Pharmacotherapy 30:1390-5.
Exceto nos exemplos, e onde for de outra forma indicado, todos os números usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Desta maneira, a menosque indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados nesta especificação e nas reivindicações anexas são aproxi-mações que podem variar dependendo das propriedades dese-jadas que procura-se obter pela presente divulgação. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e abordagens ordinárias de arredon-damento.
Apesar de que as faixas numéricas e parâmetros apresentando o amplo escopo da divulgação sejam aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos específicos são reportados de forma tão precisa quanto possível. Entretanto, todo valor numérico contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
Pretende-se que o exemplo seguinte ilustre a invenção de uma maneira não limitante.
Exemplo 1: Estudo de Farmacocinética da Potencial Interação do Medicamento entre tigeciclina e varfarina
Este é um estudo aberto, não aleatório, hospitalar /ambulatorial, de 2 períodos, com 2 tratamentos realizado em sujeitos saudáveis em um único sítio de investigação.
DOSE E ADMINISTRAÇÃO
Pó tigeciclina estéril para injeção é fornecido em 5 mL, frascos de vidro cristal, cada qual contendo base livre liofilizada equivalente a 50 mg de tigeciclina sem aditivos ou conservantes. 0 conteúdo dos frascos é recons-tituído com Salino Normal estéril (injeção de 0,9% NaCl, USP). Varfarina sódica é fornecida como comprimidos de Coumadin® 10 mg e 5 mg.
Todos os sujeitos receberam uma dose oral de 25 mg de varfarina no dia de estudo 1 do período 1. Eles são descarregados do sítio do estudo no dia de estudo 8 para iniciar.um intervalo de 5 dias de depuração total, durante o qual nenhum artigo de teste é dado. Nos dias de estudo 1 até 8 do período 2, os sujeitos receberam uma dose de 100 mg de carga de tigeciclina, seguida por 15 doses de 50 mg de tigeciclina IV, 1 dose a cada 12 horas. Todas as infusões de tigeciclina são administradas em um volume de 100 mL de Salino Normal durante 30 minutos a 200 mL/h por meio de uma bomba de infusão. No dia de estudo 5 do período 2, sujeitos recebem uma dose oral de 25 mg de varfarina imediatamente antes da administração de tigeciclina. Todos os sujeitos consomem uma refeição com teor médio de gordura aproximadamente 1 hora antes da administração do(s) item(s) de teste.
FARMACOCINÉTICA, FARMACODINÂMICA, E MÉTODOS ESTATÍSTICOS:
Amostras de sangue são coletadas no dia 1 do período 2 antes da infusão de tigeciclina e nos dias 4 e 5 no momento 0 (pré-dose), 0,5 (fim da infusão), 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, e 12 horas depois do início da infusão de tigeciclina para determinação de concentrações séricas de tigeciclina. Adicionalmente, amostras de sangue são coletadas no momento 0 (pré-dose), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, e 168 horas depois da administração devarfarina no dia 1 do período 1 e no dia 5 do período 2 para determinação de concentrações plasmáticas de R-varfarina e S-varfarina e para determinação de tempo de protrombina (PT) e razão normalizada internacional (INR). Métodos PK não compartimentais padrões são usados para analisar os dados de concentração sérica de tigeciclina e os dados de concentração plasmática de R-varfarina e S-varfarina. Uma análise de variância de 2 fatores (ANOVA) é usada para comparar as concentrações séricas de tigeciclina, as concentrações plasmáticas de R-varfarina e S-varfarina, e os parâmetros PK entre a monoterapia e à terapia de combinação, e uma análise de covariância de 2 fatores (ANCOVA) é usada para comparar o PT e o INR entre a monoterapia de varfarina e a terapia de combinação.
COLETA E PROCESSAMENTO DE AMOSTRA DE SANGUE:
Amostras de sangue venoso (3 mL) para determinação de concentração de varfarina no soro são coletadas nos dias de estudo 1 até 8 do período 1 e nos dias de estudo 5 até 12 do período 2 nos seguintes momentos: em 2 horas antes da administração da dose de varfarina sódica, e em 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 e 168 horas depois da administração da dose de varfarina sódica.
Amostras de sangue venoso (7 mL) para determinação PK de tigeciclina no soro são coletadas durante o período 2 do estudo nos seguintes momentos: dia de estudo 1 (pré-dose - coletada 2 horas antes da administração de tigeciclina), em 12 horas (antes da dose noturna de tigeciclina) , e nos dias de estudo 4 e 5 imediatamente antes da administraçãomatutina de tigeciclina em 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, e 12 horas depois da dose das 8 horas da manhã.
Amostras de sangue com tigeciclina são coletadas de um catéter residente ou por venipuntura direta. Se um catéter for usado para coleta de sangue, então, aproximadamente 0,5 mL de sangue deve ser descartado antes da coleta da amostra em um tubo que não contém nenhum anti-coagulante.
A quantidade total de coleta de sangue de cada sujeito é de aproximadamente 640 mL.
Sangue para análise de varfarina é suavemente misturado com a varfarina no tubo de coleta e o tubo é colocado no gelo imediatamente. Os tubos são centrifugados em 15 minutos de coleta em aproximadamente 1.000 g por cerca de 10 minutos. Então, o plasma separado é transferido para um tubo de polipropileno hermético rotulado e armazenado congelado em uma posição vertical a -70 0C ou mais frio até que seja transportado.
Tubos de sangue para análise de tigeciclina são colocados imediatamente no gelo até que um coágulo se forme. 20 Os tubos são centrifugados em aproximadamente 1.000 g por cerca de 10 minutos em uma centrifuga refrigerada. O soro é coletado e transferido para um tubo de polipropileno rotulado e armazenado em uma posição vertical a -70 0C ou mais frio até que seja transportado.
ANÁLISE DA AMOSTRA:
Concentrações de tigeciclina no soro são determinadas por métodos de cromatografia liquida sensíveis e detecção de espectrômetro de massa em tandem (LC/MS/MS), eas concentrações de R( + )-varfarina e S (-)-varfarina no plasma são determinadas por um procedimento LC/MS/MS separado. 0 desempenho dos ensaios de tigeciclina e varfarina durante a análise das amostras séricas e plasmáticas deste estudo é sumarizado nas tabelas 1, 2 e 3.
TABELA 1: Faixa e Sensibilidade de Ensaios
<table>table see original document page 41</column></row><table>
TABELA 2: Sumário do Desempenho do Exame para Exames de Soro com Tigeciclina
<table>table see original document page 41</column></row><table>
TABELA 3: Sumário do Desempenho do Exame para Exames de 10 Plasma com Varfarina
<table>table see original document page 41</column></row><table>
ANÁLISE FARMACOCINÉTICA
Os dados de concentração sérica de tigeciclina em estado estacionário para cada sujeito são analisados usando métodos farmacocinéticos empíricos, independentes de modelo. Assim, a concentração de pico (Cmax) e o tempo até a concen-tração de pico (tmax) são tomados diretamente dos dados observados. A área sob a curva concentração-tempo durante o intervalo de 1 dosagem (AUC0-i2h) é calculada usando a regra log-trapezoidal para a diminuição de concentrações e a regra linear-trapezoidal para o aumento de concentrações. Depuração sistêmica (Cl) é calculada como dose/AUC, e é apresentada tanto corrigida quanto não corrigida para peso corpóreo.
Os dados de concentração plasmática de dose única de R-varfarina e S-varfarina para cada sujeito também são analisados usando métodos farmacocinéticos empíricos que dependem de modelo. A constante da taxa de disposição da fase terminal aparente (λζ) é estimada por uma regressão log-linear das últimas 2 a 5 concentrações séricas observadas que determina-se que estejam na fase de eliminação log-linear por inspeção visual. A meia vida de disposição da fase terminal aparente (t^) é calculada por t^ = 0,693/λζ. A área sob a curva concentração-tempo (AUCt) para a última concentração observável (Ct) no momento T é calculada usando a regra log-trapezoidal para a diminuição de concentrações e a regra linear-trapezoidal para o aumento de concentrações, e o AUC total é estimado por AUC = AUCt + 0τ/λζ. A depuração de dose oral (Cl/F) é calculada como dose/AUC, e o volume de distribuição da fase terminal aparente (Vz/F) é estimado como Vz/F = [Cl/F] /Xz.
ANÁLISE FARMACODINÂMICA
Para avaliar a relevância clinica de qualquer efeito potencial de tigeciclina nas concentrações plasmá-ticas de R-varfarina e S-varfarina, o tempo de protrombina(expresso em segundos e INR) é medido em pré-dose e em 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, e 168 horas depois da administração de cada dose única de varfarina. O INR máximo (INRmax) e o tempo até o INR máximo são tomados diretamente dos dados observados. A área sob a curva INR em função do tempo durante o intervalo de observação de 168 horas é calculada usando a regra linear trapezoidal.
RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS:
A seguinte tabela sumariza o perfil PK de tigeciclina.
Parâmetros Farmacocinéticos de Tigeciclina em Estado Estacionário (Média + SP)
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Abreviaturas:
AUC0_12h = área sob a curva concentração-tempo durante o intervalo de
dose 0 até 12 horas Ci2h = concentração na hora 12 Cmax = concentração máxima CL = limites de confiança CI = depuração intravenosa tmax = tempo até concentração máxima
a: Tratamento p-valor de um 2-fator ANOVA de dados log-transformados
b: Taxa geométrica média e limites de confiança de 90%Seguindo a co-administração de varfarina, a depuração e exposição sistêmicas de tigeciclina em estado estacionário médio (Cmax, Ci2h, e AUC) estão em 10% dos valores médios para a monoterapia de tigeciclina. Adicionalmente, os limites de confiança de 90% da taxa de parâmetro geométrico média estão todos nos rigorosos critérios de intervalo de bioequivalência de 80% até 125%. Assim, a co-administração de varfarina não altera o perfil PK de tigeciclina.
A seguinte tabela sumariza o perfil farmacocinético de R-varfarina e S-varfarina.
Parâmetros Farmacocinéticos de R-Varfarina e S-Varfarina em Dose Única (Média + SD)
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Abreviaturas :
AUC = área sob a curva tempo-concentração CI/F = depuração de dose oral Cmax = concentração máximaa: Tratamento p-valor de um 2-fator ANOVA de dados log-transformados b: Taxa geométrica média e limites de confiança de 90%
A co-administração do regime terapêutico de tigeciclina diminuiu significativamente a depuração da dose oral tanto de R-varfarina quanto de S-varfarina, desse modo, aumentando o Cmax e AUC de ambos compostos.RESULTADOS DE FARMACODINÂMICA: A seguinte tabela sumariza o perfil de INR farmacodinâmico de varfarina.
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Abreviaturas:
AUC0-i68h = área sob a curva tempo-concentração para o intervalo 0 até 168 horas
INR = Razão Normalizada Internacional tmax = tempo até o valor INR máximo
a: Tratamento p-valor de um 2-fator ANOVA de dados log-transformados b: Taxa geométrica média e limites de confiança de 90%
Embora as concentrações plasmáticas R-varfarina e S-varfarina sejam maiores após a co-administração de tigeciclina, (ver figura 1: Concentrações Médias de R-Varfa-rina (SE) em Sujeitos Saudáveis Recebendo uma Única Dose Oral 25 mg Somente de Varfarina e com Concorrentes Múltiplas Doses IV de 50 mg de Tigeciclina a Cada 12 Horas e figura 2: Concentrações Plasmáticas Médias de (SE) S-Varfarina em Sujeitos Saudáveis Recebendo uma Única Dose Oral de 25 mg Somente de Varfarina e com Concorrentes Múltiplas Doses IV de 50 mg de Tigeciclina a Cada 12 Horas), os valores médios de INRmax ficam 10% menores depois da administração do tratamento de combinação, e os valores médios de INR AUC0-i68h ficam inalterados (ver figura 3: (SE) Tempo de protrombinaINR Médio (SE) em Sujeitos Saudáveis Recebendo uma Única Dose Oral de 25 mg Somente de Varfarina e com Concorrente Múltiplas Doses IV de 50 mg de Tigeciclina a Cada 12 Horas). Adicionalmente, o INRmax e o INR AUCo-i68h satisfazem os rigo—rosos critérios de bioequivalência para comparações entre a monoterapia de varfarina e a terapia de combinação de varfarina mais tigeciclina.
A co-administração de Varfarina não altera o perfil PK de tigeciclina. Entretanto, a administração do regime terapêutico de tigeciclina aumentou a exposição (AUC) de R-varfarina e S-varfarina em 68% e 29%, respectivamente, mas este aumento em AUCs não altera significativamente o perfil anti-coagulante da varfarina (medido por INR) . Nenhuma consideração relacionada à segurança é identificada nos sujeitos saudáveis depois da administração de uma única dose oral de 25 mg somente de varfarina, múltiplas doses IV de 50 mg de tigeciclina, e a administração combinada de múltiplas doses IV de 50 mg de tigeciclina e de uma única dose oral de 25 mg de varfarina. Portanto, nenhum ajuste de dosagem é autorizado com a co-administração de tigeciclina e de varfarina. Entretanto, de acordo com as boas práticas médicas, o nivel apropriado de atividade anti-coagulante deve ser monitorado toda vez que o tratamento do paciente for alterado, tal como na iniciação de um tratamento com um outro medicamento.
Este estudo somente avalia o efeito de uma única dose de varfarina no perfil farmacocinético de tigeciclina. Entretanto, dadas as rotas de eliminação principais detigeciclina de excreção biliar de tigeciclina não modificada, de excreção renal de tigeciclina não modificada, e glucuronidação, não espera-se que a administração de varfa-rina em doses repetidas produza um grande efeito na depuração sistêmica de tigeciclina.
Embora a invenção tenha sido descrita pela discussão de modalidades da invenção e seus exemplos não limitantes, versados na técnica podem, mediante a leitura da especificação e das reivindicações, visualizar outras modalidades e variações que também estão no escopo pretendido da invenção e, portanto, o escopo da invenção deverá ser interpretado e definido somente pelo escopo das reivindicações anexas.
Claims (22)
1. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 48</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos uma varfarina.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a glicilciclina é uma base livre.
3. Composição, de acordo com reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a varfarina é varfarina sódica.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é adequada para administração parenteral.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é adequada para administração intravenosa.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Terapia de combinação, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a administração de pelo menos umaglicilciclina escolhida de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 49</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos uma varfarina, em que a administração é simultânea, separada ou seqüencial.
8. Terapia de combinação, de acordo com reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da dita terapia de combinação.
9. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 7 ou a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a glicilciclina e a varfarina são administradas entre doze horas antes e doze horas depois que a pelo menos uma varfarina é administrada.
10. Aparelho médico compreendendo pelo menos dois compartimentos separados, CARACTERIZADO pelo fato de que um primeiro compartimento compreende pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula I <formula>formula see original document page 49</formula>
11. Aparelho médico, de acordo com reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e o segundo compartimentos são conectados ao mesmo conjunto de administração e são misturados antes da administração.
12. Aparelho médico, de acordo com reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e o segundo compartimentos são conectados ao mesmo conjunto de administração e são misturados em um local Y antes da administração .
13. Aparelho médico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com pelo menos uma glicil-ciclina.
14. Método para a administração de pelo menos uma glicilciclina e de pelo menos uma varfarina, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva do pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 50</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva da pelo menos uma varfarina .
15. Método para o tratamento de ínfecções intra-abdominais complicadas (cIAI) e ínfecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), causadas por patógenos gram-negativo e gram-positivo, bactérias anaeróbicas, e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 51</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma varfarina.
16. Método para o tratamento de ínfecções intra-abdominais complicadas (cIAI) e ínfecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), causadas por patógenos gram-negativo e gram-positivo, bactérias anaeróbicas, e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA) em um paciente com necessidades destes, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a provisão, para o dito paciente, de uma quantidade efetiva de uma combinação compreendendo uma glicilciclina da fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável desta e uma varfarina ou sal farmaceuticamente aceitável desta.
17. Método para a administração de um antibiótico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula I <formula>formula see original document page 52</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a administração, em um paciente com necessidade destes, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma varfarina.
18. Artigo de manufatura, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende (a) um forma de dosagem de pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula I <formula>formula see original document page 52</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,(b) uma bula de embalagem ou rótulo impresso, desde que uma forma de dosagem da glicilciclina possa ser co-administrada com varfarina em que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes daadministração com o glicilciclina; e(c) pelo menos um compartimento no qual a glicilciclina é armazenada.
19. Estoj o, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) pelo menos uma forma de dosagem de pelo menos uma glicilciclina escolhida de um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 53</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (b) pelomenos um compartimento no qual ela é armazenada; e (c) uma bula de embalagem compreendendo: i) informação em relação à quantidade de dosagem e à duração da exposição de uma forma de dosagem da glicilciclina e ii) desde que a forma de dosagem da glicilciclina possa ser administrada com varfa-rina em que a dose de varfarina pode permanecer substancialmente a mesma que a dose antes da administração com a glicilciclina.
20. Uso de uma glicilciclina da fórmula I ou umsal farmaceuticamente aceitável desta, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) e infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), causadas por patógenos gram-negativo e gram-positivo, bactérias anaeróbicas, e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA) em um paciente com necessidadedestes cujo tratamento também compreende a administração de uma varfarina ou um sal farmacêutico desta.
21. Uso de uma varfarina ou um sal farmaceuti-camente aceitável desta, CARACTERIZADO pelo fato de que é napreparação de um medicamento para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) e infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), causadas por pató-genos gram- negativo e gram-positivo, bactérias anaeróbicas, e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA) em um paciente com necessidade destes cujo tratamento também compreende a administração de uma glicilciclina da fórmula I ou um sal farmacêutico desta.
22. Produto, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma glicilciclina da fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável desta e uma varfarina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) e infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), causadas por patógenos gram-negativo e gram-positivo, bactérias anaeróbicas, e linhagens de Staphylococcus aureus tanto suscetíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA) em um paciente com necessidade destes.
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