BRPI0611070A2 - composição; composição farmacêutica; terapia de combinação; aparelho médico; método para a administração de pelo menos uma glicilciclina e pelo menos uma heparina; método para a administração de glicilciclina e heparina; método de tratamento de infecções intra-abdominais com complicações (ciai) e infecções cutáneas e da estrutura cutánea com complicações (csssi) causadas por patógenos gram negativos e gram positivos, anaeróbios e cepas tanto suscetìveis a meticilina quanto aquelas resistentes a meticilina de staphylococcus aureus (mssa e mrsa); método de tratamento de infecções intra-abdominais com complicações (ciai) e infecções cutáneas e da estrutura cutánea com complicações (csssi) causadas por patógenos gram negativos e gram positivos, anaeróbios e cepas tanto suscetìveis a meticilina quanto as resistentes a meticilina de staphylococcus aureus (mssa e mrsa) em um paciente que dele necessite; método de administração de antibiótico; artigo de fabricação; kit; uso de uma glicilcilina de fórmula i ou seu sal farmaceuticamente aceitável; uso de uma heparina ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e produto - Google Patents

Abstract

A presente exposição refere-se a terapias de combinação de tigeciclina e heparina e a métodos de administração de tigeciclina e heparina.

Description

"COMPOSIÇÃO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; TERAPIA DECOMBINAÇÃO; APARELHO MÉDICO; MÉTODO PARA A ADMINISTRAÇÃO DEPELO MENOS UMA GLICILCICLINA E PELO MENOS UMA HEPARINA;MÉTODO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE GLICILCICLINA E HEPARINA;MÉTODO DE TRATAMENTO DE INFECÇÕES INTRA-ABDOMINAIS COMCOMPLICAÇÕES (CIAI) E INFECÇÕES CUTÂNEAS E DA ESTRUTURACUTÂNEA COM COMPLICAÇÕES (CSSSI) CAUSADAS POR PATÓGENOS GRAMNEGATIVOS E GRAM POSITIVOS, ANAERÓBIOS E CEPAS TANTOSUSCETÍVEIS A METICILINA QUANTO AQUELAS RESISTENTES AMETICILINA DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MSSA E MRSA); MÉTODO DETRATAMENTO DE INFECÇÕES INTRA-ABDOMINAIS COM COMPLICAÇÕES(CIAI) E INFECÇÕES CUTÂNEAS E DA ESTRUTURA CUTÂNEA COMCOMPLICAÇÕES (CSSSI) CAUSADAS POR PATÓGENOS GRAM NEGATIVOS EGRAM POSITIVOS, ANAERÓBIOS E CEPAS TANTO SUSCETÍVEIS AMETICILINA QUANTO AS RESISTENTES A METICILINA DESTAPHYLOCOCCUS AUREUS (MSSA E MRSA) EM UM PACIENTE QUE DELENECESSITE; MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO DE UM ANTIBIÓTICO; ARTIGODE FABRICAÇÃO; KIT; USO DE UMA GLICILCICLINA DE FÓRMULA I OUSEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL; USO DE UMA HEPARINA OUSEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL; E PRODUTO"

Este pedido reivindica a prioridade do pedidoprovisório co-pendente, número 60/678.203, depositado em 6de maio de 2005 cuja exposição encontra-se integralmenteincorporada ao presente por referência"

CO-ADMINISTRAÇÃO DE TIGECICLINA E HEPARINA

Em uma modalidade, a presente exposição refere-sea terapias de combinação de tigeciclina e heparina e amétodos de administração de tigeciclina e heparina.A tigeciclina, (GAR-936 (9-(t-butil-glicilaraido)-minociclina, TBA-MINO, (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(tert-butila-mino)acetamido]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-l,ll-dioxo-2-naftacenocar-boxamida), é um antibiótico de glicilciclina e um análogo datetraciclina semi-sintética, minociclina. A tigeciclina é umderivado 9-t-butilglicilamido de minociclina, de fórmula (I) :

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A tigeciclina, desenvolvida em reposta à ameaçamundial de crescimento da resistência a antibióticos,expandiu a atividade antibacteriana de amplo espectro tantoin vitro, quanto in vivo. Antibióticos de glicilciclina,como antibióticos de tetraciclina, agem por inibição datradução de proteínas em bactérias.

A tigeciclina é ativa contra muitas bactériaspatogênicas Gram positivas, como Staphylococcus aureusresistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistentea penicilina e enterococos resistentes a vancomicina(Eliopoulos, G. M. et al. 1994. Antimicrob Agents Chemother38:534-41; Fraise, A.P. et al. 1995. Journal ofAntimicrobial Chemotherapy. 35:877-81. [a errata aparece noJ Antimicrob Chemother maio de 1996;37(5):1046]; Garrison,M.W. et al. 2005. Clinicai Therapeutics 27:12-22; Goldstein,F.W. et al. 1994. Antimicrobial Agents & Chemotherapy.38:2218-20; Postier, R.G. et al. 2004. Clin Ther 26:704-714;Weiss, W.J. et al. 1995. Journal of AntimicrobialChemotherapy. 36:225-30). A tigeciclina também é ativacontra cepas bacterianas portadoras das duas principaisformas de resistência a tetraciclina, efluxo e proteçãoribossomal (Hirata, T. et al. 2004. Antimicrob AgentsChemother. 48:2179-84; Orth, P. et al. 1999. Journal ofMolecular Biology 285:455-61; Projan, S.J. 2000.Pharmacotherapy 20:219S-223S; discussão 224S-228S;

Schnappinger, D., e W. Hillen. 1996. Archives of Microbiology165:359-69; Someya, Y. et al.1995. Antimicrob AgentsChemother. 39:247-249).

A tigeciclina pode ser usada no tratamento demuitas infecções bacterianas, como indicação de infecçõesintra-abdominais com complicação (cIAI), infecções cutânease da estrutura cutânea com complicação (cSSSI), PneumoniaAdquirida na Comunidade (CAP) e Pneumonia Adquirida em Hospi-tais (HAP), que podem ser causadas patógenos Gram negativose Gram positivos, anaeróbios e tanto cepas suscetíveis ameticilina, quanto resistentes a meticilina de Staphylococcusaureus (MSSA e MRSA). Além disso, a tigeciclina pode serusada para tratar ou controlar infecções bacterianas emanimais de sangue quente causadas por bactérias com deter-minantes resistentes a TetM e TetK. Da mesma forma, atigeciclina pode ser usada para tratar infecções ósseas earticulares, bacteremia relacionada a cateteres, neutro-penia, infecções obstétricas e ginecológicas ou para trataroutros patógenos resistentes, como VRE, ESBL, entéricos,micobactérias de crescimento rápido e outros.

Hlavaka, et al., patente norte-americana n°5.52 9.990 apresentam um método de tratamento ou controle deinfecções bacterianas em animais de sangue quente, compre-endendo a administração de uma quantidade farmacologicamenteeficaz de uma 7-substituida-9-(amino substituida)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, das quais a tigeciclina é ummembro do gênero descrito. A patente norte-americana n°5.529.990 também apresenta um método de tratamento oucontrole de infecções bacterianas em animais de sanguequente causadas por bactérias com os determinantes resis-tentes a TetM e TetK compreendendo a administração de umaquantidade farmacologicamente eficaz de uma 7-substituida-9-(amino substituida)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, dasquais a tigeciclina é um membro do gênero descrito. Apatente norte-americana n° 5.529.990 é aqui incorporada porreferência em sua inteireza.

A tigeciclina pode ser fabricada por liofilizaçãoe formulada, por exemplo, combinada na farmácia do hospital,para reconstituição como uma solução IV. A tigeciclinafreqüentemente é administrada simultaneamente com outrosdiluentes ou fármacos. Como a tigeciclina e os outros dilu-entes ou fármacos estão freqüentemente contidos em "bolsas"de infusão separadas, os pontos em Y no equipamento deadministração permitem que as duas soluções sejam misturadasentre si antes de se usar um ponto de acesso intravenosocomum no paciente. Assim, em uma modalidade, a tigeciclinadeve ser compatível com os outros diluentes ou fármacos,quando as duas soluções são misturadas entre si.

Heparina ("heparina"), um anticoagulante, é umgrupo heterogêneo de mucopolissacarídeos aniônicos de cadeialinear chamados de glicosaminoglicanos, com propriedadesanticoagulantes. Heparina sódica injetável, por exemplo, éindicada para terapia anticoagulante na profilaxia e trata-mento de trombose venosa e sua extensão; em um regime debaixa dose para a prevenção de trombose venosa profunda pós-operatória e embolismo pulmonar em pacientes que soframgrandes cirurgias abdomino-torácicas ou que, por outrasrazões, estejam em risco de desenvolver doença trombo-embólica; na profilaxia e tratamento de embolismo pulmonar;na fibrilação atrial com embolização; no diagnóstico etratamento de coagulopatias de consumo agudas e crônicas(coagulação intravascular disseminada) ; na prevenção dacoagulação em cirurgia arterial e cardíaca; na profilaxia etratamento de embolismo arterial periférico; e como umanticoagulante em transfusões de sangue, circulação extra-corpórea e em procedimentos de diálise em amostras de sanguepara fins laboratoriais.

A classe da tetraciclina (por exemplo, tetra-ciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina,oxitetraciclina, metaciclina e doxiciclina) é uma classe deantibióticos amplamente usada. Sabe-se que alguns anti-bióticos nessa classe são incompatíveis com a administraçãode heparina. Misgen, R., American Journal of HospitalPharmacy (1965), 22(2), 92-4; Monnier, H. et al. ASHPMidyear Clinicai Meeting, (Dez 1990) Vol. 25, p. P-186E.

Essa incompatibilidade resulta em desvantagens na adminis-tração de tetraciclinas e heparina, como na administração nomesmo local em um paciente.

Por exemplo, a minociclina, da qual a tigeciclinaé um análogo, demonstrou incompatibilidade com heparina.Veja Minocin Prescribing Information, p. 14, http://www.wyeth.com/content/ShowLabeling.asp?id=118, revisado em 5de maio de 2005, (que declara que "Minocin IV não deve sermisturada antes ou durante a administração com quaisquersoluções contendo heparina sódica../')

A incompatibilidade entre heparina e algumastetraciclinas e derivados de tetraciclinas anteriormenteconhecidos freqüentemente se manifesta como uma incompati-bilidade visual indicada por precipitação de sólidos. Porexemplo, quando algumas tetraciclinas e cloreto de heparinasão administrados no mesmo equipamento de administração,observa-se uma precipitação. Essa incompatibilidade normal-mente requer uma lavagem com salina ou outra antes ou depoisde uma dose de heparina ou requer um local de administraçãoseparado no paciente.

Descobriu-se aqui surpreendentemente, entretanto,que a tigeciclina pode ser administrada com heparina. Porexemplo, tigeciclina e heparina podem ser administradasatravés de um único local de administração, como por meio deum ponto de misturação em Y, sem uma lavagem com salina. Emuma modalidade, tigeciclina e heparina não têm pelo menosuma das incompatibilidades de tetraciclinas ou derivados detetraciclina e heparina.

Apresenta-se uma composição compreendendo pelomenos uma glicilciclina, como tigeciclina e heparina. Outramodalidade é uma terapia de combinação compreendendo aadministração de pelo menos uma glicilciclina e heparina.

Uma modalidade adicional é a co-administração de pelo menosuma glicilciclina e heparina. Outra modalidade é umacomposição farmacêutica compreendendo pelo menos uma glicil-ciclina e heparina e pelo menos um excipiente farmaceuti-camente aceitável. Em uma modalidade, tigeciclina, conformeaqui usado, pode ser substituída ou combinada com outrasglicilciclinas. Também se apresentam métodos de uso pelomenos uma glicilciclina e heparina.

Outra modalidade da exposição é um aparelho médicocompreendendo pelo menos dois compartimentos separados, emque um primeiro compartimento compreende pelo menos umaglicilciclina, e um segundo compartimento compreende hepa-rina, e em que o primeiro e o segundo compartimentos estãoconectados por uma linha. Por exemplo, o primeiro e o segundocompartimentos podem estar conectados ao mesmo equipamentode administração, e os conteúdos dos primeiro e segundocompartimentos podem ser misturados antes da administração.

Como exemplo adicional, o equipamento de administração podeconter um ponto em Y, em que os conteúdos dos primeiro esegundo compartimentos são misturados antes da administração.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 ilustra uma situação clinica comum, emque a tigeciclina misturada está no compartimento IV"Secundário", e os outros diluentes ou fármacos estão nocompartimento IV "Primário".

Definições

Em todo o relatório e reivindicações, incluindo adescrição detalhada abaixo, aplicam-se as seguintes definições.

Deve-se notar que, conforme usadas neste relatórioe nas reivindicações anexas, as formas singulares "um","uma" e "o/a" incluem os referentes plurais, a menos que oconteúdo claramente indique de outra forma. Assim, porexemplo, referência a uma composição contendo "um composto"inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Também se devenotar que o termo "ou" é genericamente empregado em seusentido que inclui "e/ou", a menos que o conteúdo claramenteindique de outra forma.

"Glicilciclina", conforme aqui usado, se refere aqualquer derivado glicila de qualquer tetraciclina e incluiqualquer forma de sal, como qualquer sal farmaceuticamenteaceitável, enantiômeros e estereoisômeros. Veja Sum P.E. etal. J Med Chem 1993; 37:184-188. Glicilciclina, conformeaqui usado, pode ser formulada de acordo com métodosconhecidos na técnica.

"Tigeciclina", conforme aqui usado, inclui tigeci-clina em forma de base livre e formas de sal, como qualquersal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e estereoisô-meros. Tigeciclina, conforme aqui usado, pode ser formuladade acordo com métodos conhecidos na técnica. A titulo deexemplo não limitativo, a tigeciclina pode ser opcionalmentecombinada com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis, e pode ser administrada por via oral em formascomo comprimidos, cápsulas, pós dispersáveis, grânulos oususpensões contendo, por exemplo, de cerca de 0,05 a 5% deagente de suspensão, xaropes contendo, por exemplo, de cercade 10 a 50% de açúcar, e elixires contendo, por exemplo, decerca de 20 a 50% de etanol, e outros, ou por via parenteralna forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreiscontendo de cerca de 0,05 to 5% de agente de suspensão em ummeio isotônico. Essas preparações farmacêuticas podem conter,por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 90% do ingredienteativo em combinação com o veiculo, mais normalmente entrecerca de 5% e 60% em peso. Outras formulações são discutidasnas patentes norte-americanas n° 5.494.903 e 5.529.990, quesão aqui incorporadas por referência.

"Heparina", conforme aqui usado, inclui heparina eseus derivados, incluindo heparinas de peso molecular baixoe ultrabaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis, como saisde cloro e sódio. A heparina também pode ser formulada deacordo com métodos conhecidos na técnica.

"Composição farmacêutica", conforme aqui usado, serefere a uma composição medicinal.

"Excipiente farmaceuticamente aceitável", conformeaqui usado, se refere a carreadores ou veículos farmacêuti-cos adequados para administração dos compostos aqui apresen-tados, incluindo quaisquer carreadores conhecidos por aquelesversados na técnica como sendo adequados para o modo deadministração particular. Por exemplo, soluções ou suspen-sões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcu-tânea ou tópica podem incluir um diluente estéril (porexemplo, água para injeção, solução salina, óleo fixado, eoutros); um óleo vegetal de ocorrência natural (por exemplo,óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo desemente de algodão, e outros); um veiculo graxo sintético(por exemplo, oleato de etila, polietileno glicol, glicerina,propileno glicol, e outros, incluindo outros solventes sin-téticos); agentes antimicrobianos (por exemplo, álcoolbenzilico, metil parabéns, e outros); antioxidantes (porexemplo, ácido ascórbico, bissulfito de sódio, e outros);agentes quelantes (por exemplo, ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA) e outros) ; tampões (por exemplo, acetatos,citratos, fosfatos, e outros); e/ou agentes para o ajuste datonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, dextrose, eoutros); ou suas misturas. Como exemplo adicional, quandoadministrados por via intravenosa, carreadores adequadosincluem salina fisiológica, salina tamponada com fosfato(PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubili-zantes, como glicose, polietileno glicol, polipropilenoglicol, e outros, e suas misturas.

"Equipamento de administração", conforme aquiusado, se refere a um dispositivo usado para administrarfluidos de um compartimento ao sistema vascular de umpaciente através de uma agulha ou cateter inserido em umaveia. O dispositivo pode incluir uma agulha ou cateter,orificio(s) para o equipamento de administração, torniquetesde enrolar, pinças deslizantes, compartimentos ou recipi-entes de fluido IV "primário" e "secundário", pontos deinjeção em Y, adaptadores, recipiente de coleta de amostraou ponto de acesso venoso em um paciente, tubos, reguladoresde fluxo, câmaras de gotejamento, filtros em linha,torneiras para o equipamento IV, tubos de distribuição defluido, bomba de infusão, conectores entre partes do equi-pamento, tubo lateral com tampa para servir de ponto deinjeção, pontas ocas para penetrar e conectar os tubos abolsas IV ou outros compartimentos de fluido de infusão.

"Ponto em Y", conforme aqui usado, se refere a umlocal de misturação de um equipamento de administração. Umexemplo não limitativo é mostrado na Figura 1.

"Incompatibilidade", conforme aqui usado, se referea inadequação de uso de dois fármacos ou diluentes juntos,por causa da interação química ou fisica.

"Co-administração", conforme aqui usado, se refereà administração de fármaco A ao mesmo tempo que o fármaco B,antes ou depois da administração do fármaco B. Em umamodalidade, a administração é imediatamente antes ou depois.

Em uma modalidade da invenção, o fármaco A é tigeciclina, eo fármaco B é heparina sódica.

"Terapia de combinação", conforme aqui usado, serefere a uma terapia que utiliza a co-administração de fár-maco A e fármaco B. Em uma modalidade da invenção, o fármacoA é tigeciclina, e o fármaco B é heparina sódica."Administração", conforme aqui usado, se refere afornecer uma composição por via oral, parenteral (medianteinjeção intravenosa (IV), injeção intramuscular (IM), IM dedepósito, injeção subcutânea (SC ou SQ), ou SQ de depósito),sublingual, intranasal (inalação) , intratecal, tópica ou retal.

"Quantidade terapeuticamente eficaz", conforme aquiusado, se refere a uma quantidade de um agente terapêuticoadministrado a um hospedeiro para tratar ou prevenir umacondição tratável pela administração de uma composiçãodescrita na invenção. A quantidade é a quantidade suficientepara reduzir ou retardar o inicio de um ou mais marcadoresclinicos ou sintomas da doença.

Os termos "sal farmaceuticamente aceitável" e"seus sais" se refere a sais de adição de ácido ou sais deadição de base dos compostos da presente exposição. Um salfarmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha aatividade do composto de origem e não apresente nenhum efeitoprejudicial ou indesejável no sujeito ao qual é administradoe no contexto em que é administrado. Sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem sais tanto de ácidos inorgânicos, quantoorgânicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais deácidos como acético, aspártico, axetilico, benzenossul-fônico, benzóico, bicarbônico, bissulfúrico, bitartárico,butirico, edetato de cálcio, camsilico, carbônico, cloro-benzóico, cilexetilico, citrico, edético, edisilico, estó-lico, esilico, esilico, fórmico, furmárico, glucéptico,glucônico, glutâmico, glicolilarsanilico, hexâmico, hexilre-sorcinóico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico,hidroxinaftóico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico,málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, metilnítrico,metilsufúrico, múcico, mucônico, napsílico, nítrico, oxálico,p-nitrometanossulfônico, pamóico, pantotênico, fosfórico,monoidrogênio fosfórico, diidrogênio fosfórico, itálico,poligalactourônico, propiônico, salicílico, esteárico, suc-cínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfônico, sulfúrico, tânico,tartárico, teoclícico, toluenossulfônico, e outros. Outrossais aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em Stahlet al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse, Wiley-VCH; Ia edição (15 de junho de 2002).

"Forma de dosagem unitária", conforme aqui usado,se refere a unidades fisicamente distintas adequadas comodosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de material ativo, calculada para produzir oefeito terapêutico desejado.

"Artigo de fabricação", "aparelho médico" e "pro-duto médico", conforme aqui usados, se refere a materiaisutilizáveis para a prevenção ou tratamento usando, porexemplo, tigeciclina e heparina, como um compartimento comum rótulo. O rótulo pode estar associado ao artigo defabricação de várias maneiras, incluindo, por exemplo, orótulo pode estar no compartimento, ou o rótulo pode estarno compartimento como uma bula. Compartimentos adequadosincluem, por exemplo, embalagens de blíster, garrafas,bolsas, frascos, seringas, tubos de ensaio e outros. Os com-partimentos podem ser formados com vários materiais, comovidro, metal, plástico, borracha, papel e outros. 0 artigode fabricação pode conter quantidades a granel ou menores detigeciclina. 0 rótulo no ou associado ao compartimento podefornecer instruções para o uso da tigeciclina, instruçõespara a quantidade de dosagem e para os métodos de admi-nistração, incluindo compatibilidade com heparina. 0 artigode fabricação também pode compreender múltiplos compar-timentos, também chamado aqui de kit. Também pode incluiroutros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial edo usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros,agulhas, seringas e/ou bulas com instruções para uso."AEPI" é água estéril para injeção."SN" é salina normal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A tigeciclina é um antibiótico que pode ser usadono tratamento de muitas infecções bacterianas, como asindicações infecções intra-abdominais com complicações(cIAI), infecções cutâneas e da estrutura cutânea comcomplicações (cSSSI), Pneumonia Adquirida na Comunidade(CAP) e Pneumonia Adquirida em Hospitais (HAP), que podemser causadas por patógenos Gram negativos e Gram positivos,anaeróbios e tanto cepas suscetíveis a meticilina, quantoresistentes a meticilina de Staphylococcus aureus (MSSA eMRSA) . Além disso, a tigeciclina pode ser usada para tratarou controlar infecções bacterianas em animais de sanguequente causadas por bactérias com os determinantes resis-tentes TetM e TetK. Da mesma forma, a tigeciclina pode serusada para tratar infecções ósseas e articulares, bacteremiarelacionada a cateter, neutropenia, infecções obstétricas eginecológicas, ou para tratar patógenos resistentes, comoVRE, ESBL, entéricos, micobactérias de crescimento rápido, eoutros.

Outros antibióticos de glicilciclina podem serusados no lugar da tigeciclina ou em combinação com tige-ciclina na prática da invenção. Exemplos de outras glicil-ciclinas incluem (9-(N,N-dimetilglicilamido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina), (9-(N,N-dimetilglicilamido)-minociclina) ,e compostos incluídos na patente norte-americana n° 5.494.903,que é aqui incorporada por referência.

Além da tigeciclina, os pacientes podem estarrecebendo outros diluentes ou fármacos no mesmo local deadministração. A Figura 1 ilustra uma situação clinica comum,em que a tigeciclina misturada estaria no compartimento IV"Secundário", e os outros diluentes ou fármacos estariam nocompartimento IV "Primário". A misturação dos dois fluidosocorre no ponto em Y, e o periodo em que os dois fluidosestão juntos está relacionado a inúmeras variáveis (porexemplo, taxas de fluxo de cada fluido, localização do pontoem Y e volume de fluido no equipamento de administração doponto em Y até o local de acesso venoso).

Em uma modalidade, como pode haver um ponto comumde administração e, portanto, misturação de tigeciclina e umou mais diluentes ou fármacos, o diluente ou fármaco deveser compatível com tigeciclina.

Descobriu-se que a tigeciclina é compatível com aadministração de heparina e, por exemplo, pode ser adminis-trada a um paciente em um ponto comum de administração. Emuma modalidade, a tigeciclina e a heparina podem ser admi-nistradas através de um local de administração com um únicoponto comum, como através de um ponto de misturação em Y,sem uma lavagem com salina. Em uma modalidade, a tigeciclinae a heparina não têm pelo menos uma das incompatibilidadesde tetraciclinas ou derivados de tetraciclina com heparina.

Apresenta-se uma composição compreendendo pelomenos uma glicilciclina escolhida de um composto de fórmula

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e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em gue:

X é selecionado de amino, NR1R2, ou halogênio; ohalogênio é selecionado de bromo, cloro, flúor ou iodo; R1 éselecionado de hidrogênio, metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila e 1-metilpropila; R2 é selecionado demetila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, e 1,1-dimetiletila de modoque, quando X = NRXR2 e R1 = hidrogênio,R2 = metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou 1,1-dimetiletila;e, quando R1 = metila ou etila,

R2 = metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila; e, quando R1 = n-propila,

R2 = n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila;

e, quando R1 = 1-metiletila,

R2 = n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila;e, quando R1 = n-butila,

R2 = n-butila, 1-metilpropila ou 2-metilpropila;e, quando R1 = 1-metilpropila,

R2 = 2-metilpropila;

R é selecionado de R4 (CH2)n CO- ou R4' (CH2)n S02-;e n = 0 - 4;

e, quando R = R4 (CH2)n CO- e n = 0,

R4 é selecionado de um grupo amino; amino monos-substituido selecionado de (Ci -C6)alquilamino linear ouramificado, ciclopropilamino, ciclobutilamino, benzilaminoou fenilamino; amino dissubstituido selecionado de dime-tilamino, dietilamino, etil(1-metiletil)amino, monometilben-zilamino, piperidinila, morfolinila, 1-imidazolila, 1-pirrolila, 1-(1,2,3-triazolila) ou 4-(1,2,4-triazolila); umgrupo (C3-C6)cicloalquila substituído, com substituiçãoselecionada de ciano, amino ou (C1-C3) acila; um grupo (Ce~Cio)arila substituído, com substituição selecionada de halo,(C1-C4) alcóxi, trialo (C1-C3) -alquila, nitro, amino, ciano,(Ci-C4) alcoxicarbonila (C1-C3) alquilamino ou carbóxi; -amino-(C1-C4)alquila selecionada de aminometila, -aminoetila,-aminopropila ou -amino-butila; carbóxi (C2-C4)-alquilaminoselecionado de ácido aminoacético, ácido -aminobutirico ouácido -aminopropiônico e seus isômeros ópticos; (C7-C9)aral-quilamino; (C1-C4) alquila (C1-C4)alcoxicarbonilamino substi-tuído;

Grupo -hidróxi(C1-C3)alquila selecionada de hidro-ximetila, -hidroxietila ou -hidróxi-l-metiletila ou -hidro-xipropila; -mercapto (C1-C3)alquila selecionada de mercapto-metila, -mercaptoetila, -mercapto-l-metiletila ou -mercap-topropila; halo- (C1-C3) alquila; um heterociclo selecionadodo grupo que consiste em um anel aromático ou saturado decinco elementos com um heteroátomo N, O, S ou Se, opcio-nalmente com um anel benzo ou pirido fusionado a ele, umanel aromático de cinco elementos com dois heteroátomos N,0, S, ou Se, opcionalmente com um anel benzo ou piridofusionado .a ele-, um anel aromático de seis elementos com uma três heteroátomos N, 0, S ou Se heteroátomos, ou um anelsaturado de seis elementos com um ou dois heteroátomos N, 0,S ou Se e um heteroátomo 0 anexado adjacente; grupo acila ouhaloacila selecionado de acetila, propionila, cloroacetila,trif luoroacetila; (C3-C6) cicloalcilcarbonila, (C6-C10) aroilaselecionado de benzoila ou naftoila; (C6-C10)aroila halosubstituída; (C1-C4) alquilbenzoila, ou (heterociclo)-carbo-nila, o heterociclo conforme acima definido;

(C1-C4) alcoxicarbonila selecionada de metoxicar-bonila, etoxicarbonila, propoxilcarbonila linear ou ramifi-cada, butoxicarbonila ou aliloxicarbonila linear ou ramifi-cada; um grupo vinila substituído, com substituição selecio-nada de halogênio, halo (C1-C3) alquila, ou um grupo (C6-Cio)arila substituído, com substituição selecionada de halo,(C1-C4)-alcóxi, trialo (C1-C3) alquila, nitro, amino, ciano,(C1-C4) alcoxicarbonila, (C1-C3)alquilamino ou carbóxi;

Grupo (C1-C4) alcóxi; C6'-arilóxi selecionado defenóxi ou fenóxi substituído, com substituição selecionadade halo, (C1-C4) alquila, nitro, ciano, tiol, amino,carbóxi, di (C1-C3) alquilamino; (C7 -Cio) aralquilóxi; vinilóxiou um grupo vinilóxi substituído, com substituição sele-cionada de (C1-C4) alquila, ciano, carbóxi, ou (C6-C10) arilaselecionado de fenila, -naftila ou -naftila; grupo RaRbamino (C1-C4) alcóxi, em que RaRb é uma (C1-C4) alquila linear ouramificada, selecionada de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, ou 2-metilpropila, ouRaRb é (CH2)m, m = 2-6, ou (CH2)2 W(CH2)2-, em que W éselecionado de -N (C1-C3) alquila, 0, S, -NH, -NOB e B é sele-cionado de hidrogênio ou (C1-C3) alquila; ou grupo RaRbaminóxi, em que RaRb é uma (C1-C4) alquila linear ouramificada, selecionada de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, ou1, 1-dimetiletila, ou RaRb é (CH2)m, m = 2-6, ou -(CH2)2W(CH2)2 -, em que W é selecionado de -N (C1-C3) alquila, 0,S,-NH, -NOB e B é selecionado de hidrogênio ou (C1-C3)alquila;

e, quando R=R4 (CH2)n CO- e n = 1-4, R4 é selecio-nado de amino;um grupo (C3-C6) cicloalquila substituído, comsubstituição selecionada de ciano, amino ou (C1-C3)acila; umgrupo (C6-C10)-arila substituído, com substituição selecio-nada de halo, (Ci-C4) -alcóxi, trialo (C1-C3) alquila, nitro,amino, ciano, (C1-C4) alcoxicarbonila, (C1-C3) alquilamino oucarbóxi; grupo acilóxi ou haloacilóxi selecionado de acetila,propionila, cloroacetila, triclorocetila, (C3-C6) cicloal-quilcarbonila, (C6-Ci0)aroila selecionado de benzoila ounaftoila, (Cô-Cio) aroila halo substituída, (C1-C4) alquilben-zoila, ou (heterociclo)-carbonila, o heterociclo conformeacima definido;

(C1-C4)alcóxi; C6~arilóxi selecionado de fenóxi oufenóxi substituído, com substituição selecionada de halo,(C1-C4) -alquila, nitro, ciano, tiol, amino, carbóxi, di(Ci-C3)-alquilamino; (C7 -Cio) aralquilóxi; grupo (C1-C3) alquiltioselecionado de metiltio, etiltio, propiltio ou aliltio;grupo C6-ariltio selecionado de feniltio ou feniltio subs-tituído, com substituição selecionada de halo, (C1-C4)alquila, nitro, ciano, tiol, amino, carbóxi, di(Ci-C3)alquilamino; grupo C6-arilsulfonila selecionado de fenilsul-fonila ou fenilsulfonila substituída, com substituição sele-cionada de halo, (C1-C4) alcóxi, trialo (C1-C3) alquila, nitro,amino, ciano, (C1-C4) alcoxicarbonila, (C1-C3) alquilamino oucarbóxi; grupo (C7 -Cg)aralquiltio; um heterociclo conformeacima definido; hidróxi; mercapto; mono- ou di(Ci-Cô)-alqui-lamino de cadeia linear ou ramificada, com a alquilaselecionada de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila, 1,1-dimetilbutila,2, 2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila ou 1-metil-l-etilpropila; grupo (C2-C5) azaci-cloalquila; um grupo carbóxi (C2-C4) alquilamino, com acarbóxi alquila selecionada de ácido aminoacético, ácido-aminopropiônico, ácido -aminobutirico e seus isômeros ópti-cos; -hidróxi (C1-C3) alquila selecionada de hidroximetila,-hidroxietila ou -hidróxi-l-metiletila ou -hidroxipropila;grupo halo (C1-C3) alquila; acila ou haloacila selecionada deacetila, propionila, cloroacetila, trifluoroacetila; (c3-Cô) cicloalquilcarbonila; (C6-C10) aroila selecionada debenzoila ou naftoila; (C6-Ci0) aroila halo substituída; (Ci~C4)alquilbenzoila, ou (heterociclo)carbonila, o heterocicloconforme acima definido;

Grupo (C1-C4) alcoxicarbonilamino, selecionado detert-butoxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino, metoxicarbo-nilamino, etoxicarbonilamino ou propoxicarbonilamino; grupo(C1-C4)alcoxicarbonila selecionado de metoxicarbonila,etoxicarbonila, propoxicarbonila linear ou ramificada,alilo-xicarbonila ou butoxicarbonila linear ou ramificada;grupo RaRb - amino (C1-C4) alcóxi, em que RaRb é uma (Cx-C4)alquila linear ou ramificada, selecionada de metila,etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, ou2-metilpropila, ou RaRb é (CH)m, m = 2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2-,em que W é selecionado de -N (C1-C3) -alquila, 0, S, -NH,-NOB, e B é selecionado de hidrogênio ou C1-C3) alquila; ougrupo RaRb aminóxi, em que RaRb é uma (C1-C4) -alquila linearou ramificada, selecionada de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, ouRaRb é (CH2)m, m = 2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2 -, em que W éselecionado de -N (C1-C3)-alquila, 0,S, -NH, -NOB, e B éselecionado de hidrogênio ou (C1-C3) alquila, e, quando R =R4' (CH2)n S02-, e n = 0,

R4' é selecionado de amino; amino monossubstituidoselecionado de (Ci-C6) alquilamino linear ou ramificado,ciclopropilamino, ciclobutilamino, benzilamino ou fenila-mino; amino dissubstituido selecionado de dimetilamino,dietilamino, etil(1-metiletil)amino, monometilbenzilamino,piperidinila, morfolinila, 1-imidazoila, 1-pirrolila, 1-(1, 2,3-triazolila) ou 4-(1,2,4-triazolila); um grupo (C3-C6)cicloalquila substituído, com substituição selecionada deciano, amino ou (C1-C3) acila; grupo halo (C1-C3) alquila; umheterociclo conforme acima definido;

Grupo RaRb amino (C1-C4) alcóxi, em que RaRb é uma(C1-C4) -alquila linear ou ramificada, selecionada de metila,etila, n-propila, 1-metil-etila, n-butila, 1-metilpropila,ou 2-metilpropila, ou RaRb é (CH2)m, m = 2-6, ou ~(CH2)2 W-(CH2)2 -, em que W é selecionado de -N(Ci-C3) alquila, O, S,-NH, -NOB, e B é selecionado de hidrogênio ou (C1-C3)-alquila; ou grupo RaRb aminóxi, em que RaRb é uma (Ci~C4)alquila linear ou ramificada, selecionada de metila,etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metil-propila,ou 2-metil-propila, ou RaRb é (CH2)m, m = 2-6, ou -(CH2)2W(CH2)2 -, em que W é selecionado de -N(Ci-C3) alquila, O, S,-NY, -NOB, e B é selecionado de hidrogênio ou (C1-C3)alquila; e, quando R = R4' (CH2)n S02 - e n = 1 - 4,

R4' é selecionado de (C1-C4) carboxialquila; uma (C3-Cõ)cicloalquila substituída, com substituição selecionada deciano, amino ou (C1-C3)-acila; (C1-C4) alcóxi; C6-arilóxiselecionado de fenóxi ou fenóxi substituído, com substi-tuição selecionada de halo, (C1-C3)alquila, nitro, ciano,tiol, amino, carbóxi, di (C1-C3) alquilamino; (C7-C10)aralquilóxi; RaRb amino (C1-C4) alcóxi, em que RaRb é uma (Cj.-C4)-alquila linear ou ramificada, selecionada de metila,etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, ou2-metilpropila, ou RaRb é (CH2)m, m = 2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2-,em que W é selecionado de -N (C1-C3) alquila, 0,S, -NY, ouNOB, e B é selecionado de hidrogênio ou (C1-C3) alquila; ougrupo RaRb aminóxi, em que RaRb é uma (C1-c4) alquila linear ouramificada, selecionada de metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, ou 2-metilpropila, ouRaRb é (CH2)m, m = 2-6, ou -(CH2)2 W(CH2)2 -, em que W é sele-cionado de -N (C1-C3) alquila, 0,S, -NH, -NOB, e B é selecio-nado de hidrogênio ou (C1-C3) alquila; (C1-C3) alquiltioselecionado de metiltio, etiltio ou n-propiltio; C6~ariltioselecionado de feniltio ou feniltio substituído, com subs-tituição selecionada de halo, (C1-C3)alquila, nitro, ciano,tiol, amino, carbóxi, di (C1-C3) alquilamino; (C7-C8) aralquil-tio; um heterociclo conforme acima definido; hidróxi;mercapto; mono- ou di (Ci-C6) alquilamino linear ou ramifica-do, o grupo alquila selecionado de metila, etila, n-propila,1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila,1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila ou 1-metil-l-etilpropila;halo (C1-C3) alquila; acila ou haloacila selecionado deacetila, propionila, cloro-acetila, trifluoroacetila; (C3-Cõ) cicloalquilcarbonila; (C6-Ci0) aroíla selecionado debenzoíla ou naftoila; (C6-C10) aroila halo substituída, (Ci-C4) alquilbenzoila, ou (heterociclo) carbonila, oheterociclo conforme acima definido; (C1-C4 )alcoxicarbonilaselecionado de metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicar-bonila linear ou ramificada , aliloxicarbonila ou butoxicar-bonila linear ou ramificada; R5 é selecionado de hidrogênio;(C1-C3) alquila linear ou ramificada selecionado de metila,etila n-propila ou 1-metiletila; (C6-Cio)arila selecionado defenila, -naftila ou -naftila; grupo (C7-C9) aralquila; umheterociclo conforme acima definido; ou -(CH2)n COOR7, em quen = 0-4, e R7 é selecionado de hidrogênio; grupo (C1-c3)alquila linear ou ramificada, selecionado de metila, etila,n-propila ou 1-metiletila; ou grupo (C6-Ci0)arila selecionadode fenila, -naftila ou -naftila;

R6 é selecionado de hidrogênio; grupo (C1-C3)alquila linear ou ramificada, selecionada de metila, etila,n-propila ou 1-metiletila; grupo (C6-Ci0)arila selecionado defenila, -naftila ou -naftila; grupo (C7-C9)-aralquila; umheterociclo conforme acima definido; ou -(CH2)n (COOR7'), emque n = 0-4, e R7' é selecionado de hidrogênio; (C1-C3)alquila linear ou ramificada, selecionada de metila, etila,n-propila ou 1-metiletila; ou (C6-C10)arila selecionada defenila, -naftila ou -naftila; contanto que R5 e R6 não possamser ambos hidrogênio; ou R5 e R6 tomados juntos são -(CH2) 2W(CH2)2 -/ em que W é selecionado de (CH2)q, e q = 0-1, • -NH,-N (C1-C3)-alquila, -N(Ci-C4) alcóxi, oxigênio, enxofre, oucongêneres substituídos, selecionados de (L ou D) prolina,etil (L ou D) prolinato, morfolina, pirrolidina ou piperidina;

ou compostos incluídos na patente norte-americanan° 5.494.903, que é aqui incorporada por referência e pelomenos uma heparina.

Em uma modalidade da invenção, a pelo menos umaglicilciclina é tigeciclina. Por exemplo, uma composiçãocompreendendo pelo menos uma glicilciclina escolhida de umcomposto de fórmula I

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e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelomenos uma heparina. Por exemplo, a heparina pode ser hepa-rina sódica. Em outra modalidade, a composição é adequadapara administração parenteral, especificamente intravenosa.

Outra modalidade é uma composição farmacêuticacompreendendo pelo menos uma glicilciclina, pelo menos umaheparina e pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável. Por exemplo, a heparina pode ser heparina sódica.Em outra modalidade, a composição é adequada para adminis-tração parenteral, especificamente intravenosa.

Outra modalidade é uma terapia de combinaçãocompreendendo a administração de pelo menos uma glicilci-clina e pelo menos uma heparina seqüencialmente ou como umamistura. Por exemplo, a terapia de combinação não podeproduzir nenhuma incompatibilidade, conforme determinado porpelo menos um teste escolhido de alteração de cor, formaçãode gás, formação de partículas visiveis, turvação e formaçãode partículas subvisiveis. Por exemplo, a heparina pode serheparina sódica. Em outra modalidade, a terapia de combi-nação é adequada para administração parenteral, especifi-camente intravenosa. Como exemplo adicional, a pelo menosuma glicilciclina e a pelo menos uma heparina são adminis-tradas substancialmente ao mesmo tempo ou são administradasentre duas horas antes e duas horas depois da pelo menos umaheparina ser administrada, como por exemplo 15 minutos, 30minutos, 1 hora ou 2 horas. Por exemplo, a heparina pode seradministrada substancialmente ao mesmo tempo que a tigeci-clina, com administração subseqüente da tigeciclina a, porexemplo, intervalos de 6, 12, 24 ou 48 horas depois, parapelo menos um intervalo de dosagem após uma administraçãoinicial. Além disso, por exemplo, a heparina pode ser admi-nistrada substancialmente ao mesmo tempo que a tigeciclina,com administração subseqüente da tigeciclina a intervalos de12 horas depois para 4 dias após a administração inicial.

Outra modalidade da exposição é um aparelho médicocompreendendo pelo menos dois compartimentos separados, emque um primeiro compartimento compreende pelo menos umaglicilciclina, e um segundo compartimento compreende pelomenos uma heparina, e em que o primeiro e o segundo compar-timentos estão conectados a um equipamento de administração.Por exemplo, o primeiro e o segundo compartimentos podemestar conectados ao mesmo equipamento de administração, e osconteúdos dos primeiro e segundo compartimentos podem sermisturados antes da administração. Opcionalmente, cada com-partimento pode ser uma bolsa IV separada. Como exemplo adi-cional, o equipamento de administração pode conter um pontoem Y, em que os conteúdos dos primeiro e segundo compar-timentos são misturados antes da administração. Em outramodalidade, não é requerida a lavagem do equipamento deadministração ou ponto de misturação.

Outra modalidade é um método para a administraçãode pelo menos uma glicilciclina e pelo menos uma heparina,compreendendo a administração a um paciente necessitado deum quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umaglicilciclina, e a administração a um paciente necessitadode uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umaheparina. Por exemplo, a pelo menos uma glicilciclina e aheparina podem ser administradas através do mesmo local deadministração. Por exemplo, esse método e outros métodos ecomposições apresentados não podem produzir nenhuma incom-patibilidade, conforme determinado por pelo menos um testeescolhido de alteração de cor, formação de gás, formação departículas visiveis, turvação e formação de partículassubvisiveis. Por exemplo, a heparina pode ser heparinasódica. Em outra modalidade, a composição é adequada paraadministração parenteral, especificamente intravenosa. Comoexemplo adicional, a pelo menos uma glicilciclina e a pelomenos uma heparina são administradas substancialmente aomesmo tempo ou são administradas entre duas horas antes eduas horas depois da pelo menos uma heparina ser adminis-trada, como por exemplo 15 minutos, 30 minutos, 1 hora ou 2horas. Por exemplo, a heparina pode ser administrada subs-tancialmente ao mesmo tempo que a tigeciclina, com adminis-tração subseqüente da tigeciclina a, por exemplo, intervalosde 6, 12, 24 ou 48 horas depois, para pelo menos um inter-valo de dosagem após uma administração inicial. Além disso,por exemplo, a heparina pode ser administrada substancial-mente ao mesmo tempo que a tigeciclina, com administraçãosubseqüente da tigeciclina a intervalos de 12 horas depoispara 4 dias após a administração inicial.

Uma modalidade adicional é um método de admi-nistração de um antibiótico, compreendendo a administração aum paciente necessitado de um quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos uma glicilciclina, e a administração aum paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos uma heparina. Por exemplo, a glicil-ciclina e a heparina são administradas através do mesmolocal de administração. Como exemplo adicional, a pelo menosuma glicilciclina e a pelo menos uma heparina são adminis-tradas substancialmente ao mesmo tempo ou são administradasentre duas horas antes e duas horas depois da pelo menos umaheparina ser administrada, como por exemplo 15 minutos, 30minutos, 1 hora ou 2 horas. Por exemplo, a heparina pode seradministrada substancialmente ao mesmo tempo que a tigeci-clina, com administração subseqüente da tigeciclina a, porexemplo, intervalos de 6, 12, 24 ou 48 horas depois, parapelo menos um intervalo de dosagem após uma administraçãoinicial. Além disso, por exemplo, a heparina pode seradministrada substancialmente ao mesmo tempo que a tigeci-clina, com administração subseqüente da tigeciclina a intervalos de 12 horas depois para 4 dias após a administraçãoinicial.

Outra modalidade é um método de tratamento deinfecções bacterianas, como infecções intra-abdominais comcomplicações (cIAI) e infecções cutâneas e da estruturacutânea com complicações (cSSSI), causadas por patógenosGram negativos e Gram positivos, anaeróbios, e tanto cepassuscetíveis a meticilina, quanto resistentes a meticilina deStaphylococcus aureus (MSSA e MRSA), compreendendo a admi-nistração a um paciente necessitado de um quantidade tera-peuticamente eficaz de pelo menos uma glicilciclina, e aadministração a um paciente necessitado de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos uma heparina. Comoexemplo adicional, nos métodos apresentados, a pelo menosuma glicilciclina e a pelo menos uma heparina são adminis-tradas substancialmente ao mesmo tempo ou são administradasentre duas horas antes e duas horas depois da pelo menos umaheparina ser administrada, como por exemplo 15 minutos, 30minutos, 1 hora ou 2 horas. Por exemplo, a heparina pode seradministrada substancialmente ao mesmo tempo que a tigeci-clina, com administração subseqüente da tigeciclina a, porexemplo, intervalos de 6, 12, 24 ou 48 horas depois, parapelo menos um intervalo de dosagem após uma administraçãoinicial. Além disso, por exemplo, a heparina pode ser admi-nistrada substancialmente ao mesmo tempo que a tigeciclina,com administração subseqüente da tigeciclina a intervalos de12 horas depois para 4 dias após a administração inicial.

Outra modalidade é um método de administração deum antibiótico a um paciente que esteja recebendo heparina,compreendendo a administração a um paciente necessitado deum quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umaglicilciclina. Outra modalidade é um método de administraçãode pelo menos uma glicilciclina a um paciente que estejarecebendo heparina, compreendendo a administração a umpaciente necessitado de um quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos uma glicilciclina.

Outra modalidade é um método de uso de pelo menosuma glicilciclina no tratamento de uma infecção bacteriana,como aquelas aqui apresentadas, compreendendo o fornecimentoa um paciente de uma quantidade terapêutica de pelo menosuma glicilciclina e a informação ao paciente e/ou pessoalmédico administrativo de que a pelo menos uma glicilciclinaé compatível com heparina, por exemplo, a glicilciclina nãoproduzirá uma incompatibilidade com heparina em um ponto deadministração comum.

Outra modalidade é uma composição compreendendopelo menos uma glicilciclina, como uma composição farma-cêutica, ou qualquer composição aqui apresentada compreen-dendo uma embalagem com informações de que a pelo menos umaglicilciclina, como tigeciclina, pode ser administrada comheparina. Por exemplo, a embalagem pode explicar que não hánenhuma incompatibilidade em um ponto de administração comum.

Também se apresenta um método de suprimento dessa composiçãoao pessoal médico ou a um paciente necessitado.

Outra modalidade é um método ou composição aquiapresentada que também compreende um recipiente ou comparti-mento com uma etiqueta impressa informando que a pelo menosuma glicilciclina, como tigeciclina, pode ser administradacom heparina. Por exemplo, informando que há incompati-bilidade em um ponto de administração comum ou que a compo-sição aqui apresentada pode ser administrada com heparina,por exemplo, em um ponto de administração comum. Por exem-pio, uma composição ou método aqui apresentado também podefornecer informações de que a administração de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma glicilciclinacom heparina não produz uma incompatibilidade em um ponto deadministração comum.

Uma modalidade é a embalagem de uma composiçãocompreendendo pelo menos uma glicilciclina com informaçõesde que a pelo menos uma glicilciclina pode ser administradacom heparina em um ponto de administração comum sem lavagemdo ponto de administração comum, e métodos de uso dessacomposição.

Em outra modalidade, pelo menos uma glicilciclinapode ser fornecida em kits, opcionalmente incluindo partescomponentes que possam ser montadas para uso. Por exemplo,pelo menos uma glicilciclina em forma liofilizada e umdiluente adequado podem ser fornecidos como componentesseparados para combinação antes do uso. Um kit pode incluiruma pluralidade de compartimentos, cada compartimento retendopelo menos uma dose unitária de pelo menos uma glicilci-clina. Os compartimentos são, de preferência, adaptados parao modo de administração desejado, incluindo, por exemplo, naforma de pilulas, comprimidos, cápsulas, pós, géis ou cápsu-las de gel, cápsulas de liberação prolongada ou elixir, eoutras para administração oral, produtos de depósito,seringas pré-enchidas, ampolas, frascos e outras para admi-nistração parenteral, e emplastros, curativos, cremes eoutras para administração tópica.

Por exemplo, um a kit pode compreender (a) pelomenos uma forma de dosagem de pelo menos uma glicilciclina;(b) pelo menos um compartimento em que pelo menos umaglicilciclina seja armazenada; e (c) uma bula compreendendopelo menos uma de: i) informações referentes à quantidade dedosagem e duração de exposição de uma forma de dosagem depelo menos uma glicilciclina e ii) indicação de que a formade dosagem de pelo menos uma glicilciclina pode ser adminis-trada com heparina em um ponto de administração comum.

Em outra modalidade, um artigo de fabricação podecompreender um compartimento retendo pelo menos uma glicil-ciclina em combinação com instruções de rótulo impressasapresentando uma discussão que indica a compatibilidade deheparina e a pelo menos uma glicilciclina, por exemplo, emoposição a outras tetraciclinas. As instruções de rótulopodem ser consistentes, por exemplo, com os métodos detratamento conforme aqui descritos. 0 rótulo pode estarassociado ao compartimento por qualquer meio que mantenhauma proximidade física dos títulos, a título de exemplo nãolimitativo, podem estar ambos contidos em um material deembalagem, como uma caixa ou invólucro plástico, ou podeestar associado às instruções presas ao compartimento comocom cola que não obscureça as instruções de rótulo ou outrosmeios de ligação ou retenção.

Por exemplo, um artigo de fabricação pode compreender:

(a) uma forma de dosagem de pelo menos uma glicil-ciclina, (b) uma bula ou rótulo impresso informando que aforma de dosagem de pelo menos uma glicilciclina pode serco-administrada com heparina sem lavagem do local deadministração comum; e (c) pelo menos um compartimento emque a pelo menos uma glicilciclina esteja armazenada.

A compatibilidade dos dois ou mais compostos oucomposições, como tigeciclina e heparina, é testada usando-se pelo menos um de alteração de cor, formação de gás,formação de partículas visíveis, turvação e formação departículas subvisíveis.

Por exemplo, a alteração de cor, formação de gás,formação de partículas visíveis e turvação podem ser medidasusando-se uma caixa de luz com fundo preto e branco, com umalâmpada fluorescente capaz de produzir uma intensidade deiluminação entre 2.000 e 3.750 lux.

A formação de partículas subvisíveis pode sermedida por obscurecimento de luz (HIAC) como na FarmacopéiaAmericana USP Capitulo 788 Material em Partículas em Injeções.

Como um exemplo não limitativo, uma quantidadeeficaz de tigeciclina varia de 0,5 mg/kg de peso corporal a100,0 mg/kg de peso corporal, por exemplo, de 0,5 a 15 mg/kgde peso corporal, como exemplo adicional, de 0,5 a 1 mg/kgde peso corporal, podem ser administrados de uma a cincovezes ao dia. Por exemplo, a tigeciclina pode ser adminis-trada como uma dose de carga de 100 mg, seguida pelaadministração subseqüente de 50 mg, ambas administradas aopaciente mediante infusão durante um periodo de 30 - 60minutos. No exemplo acima, a dose de carga de 100 mg podeser preparada por adição de dois frascos de tigeciclinareconstituída a compartimentos intravenosos de 100 mL deSalina Normal ou dextrose a 5% em água ("D5W"), resultandoem uma concentração final de lmg/mL, ao passo que a dosesubseqüente de 50 mg pode ser preparada por adição de umfrasco de tigeciclina reconstituída a compartimentosintravenosos de 100 mL Normal Saline ou D5W, resultando emuma concentração final de 0,5 mg/mL. Deve-se entender,entretanto, que o nivel de dose especifico e a freqüência dedosagem para qualquer paciente particular podem variar edependerão de vários fatores, incluindo idade, peso corpo-ral, saúde geral, sexo, dieta, gravidade do estado que estásendo tratado, e outros.

A reconstituição de tigeciclina seria compreendidapor aqueles versados na técnica, por exemplo, seguindo-se. asinstruções incluídas pelo fabricante ou distribuidor ouusando procedimentos médicos comuns, que incluem o uso deapenas um meio de reconstituição aceitável estéril" e com-partimentos de administração estéreis, conforme aqui des-critos e no rótulo do produto de tigeciclina, para recons-tituir e administrar a base livre de tigeciclina liofilizadafornecida pelo fabricante.

Quantidades terapeuticamente eficazes de heparinae formulações de heparina são bem conhecidas na técnica. Porexemplo, para administração intravenosa continua, uma doseinicial de 5.000 Unidades por injeção IV seguida por dosagemcontinua de 20.000 a 40.000 Unidades/ 24 horas em 1.000 mLInjeção de Cloreto de Sódio a 0,9% USP (ou em qualquersolução para injeção compatível). Como é sabido por aquelesversados na técnica, a dosagem de heparina deve ser ajustadade acordo com os resultados do teste de coagulação dopaciente. Por exemplo, quando se dá heparina sódica porinfusão intravenosa continua, o tempo de coagulação deve serdeterminado aproximadamente a cada quatro horas nos estágiosiniciais do tratamento. Quando o fármaco é administradointermitentemente por injeção intravenosa, os testes decoagulação devem ser efetuados antes de cada injeção duranteos estágios iniciais do tratamento e em intervalos apro-priados depois disso. A dosagem pode ser considerada adequadaquando o tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) forde 1,5 a 2 vezes o normal, ou quando o tempo de coagulaçãodo sangue total estiver elevado aproximadamente 2,. 5 a 3vezes o valor de controle. Depois, testes de injeçõessubcutâneas profundas (intragordurosas) para adequação dadosagem são melhor efetuados em amostras colhidas quatro aseis horas após as injeções.

Além de nos exemplos, e quando indicado de outraforma, todos os números usados no relatório e nas reivin-dicações devem ser entendidos como modificados em todos oscasos pelo termo "cerca de". Portanto, a menos que indicadodo contrário, os parâmetros numéricos expostos neste rela-tório e reivindicações anexas são aproximações que podemvariar dependendo das propriedades desejadas que se buscaobter pela presente invenção. No minimo, e não como uma ten-tativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes aoâmbito das reivindicações, cada parâmetro numérico deve sertomado à luz do número de digitos significativos e abordagens de arredondamento ordinárias.

Apesar de as faixas numéricas e parâmetros queexpõe o âmbito genérico da invenção serem aproximações, osvalores numéricos expostos nos exemplos específicos sãorelatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valornumérico, entretanto, contém inerentemente certos errosnecessariamente resultantes do desvio padrão encontrado emsuas respectivas medições de teste.

0 exemplo a seguir se destina a ilustrar ainvenção de maneira não limitativa.

Exemplo 1

Realiza-se um estudo para determinar a compati-bilidade de soluções de tigeciclina com heparina. A heparinaé preparada para este estudo conforme as instruções dadas nabula. 0 teste de compatibilidade é realizado usando-se umatécnica de "ponto em Y simulado" desenvolvido e publicadopor Trissel et. al. "Compatibility of Fenoldopam Mesylatewith other Drugs during Simulated Y-site Administration",Am. J. Health-System Pharmacy, Vol. 60, 80-85, 2003;Trissel, et. al. "Physical Compatibility of AntithymocyteGlobulin (Rabbit) with Heparin Sodium and HydrocortisoneSodium", Vol. 60, 1650-1652, 2003; Trissel et. al."Compatibility Screening of Bivalirudin during Simulated Y-site Administration with Other Drugs, e Trissel et. al.

"Compatibility of piperacillin sodium plus tazobactum withselected drugs during simulated Y-site injection", Am. J.Hosp. Pharm., Vol. 51, 672-678, 1994.

Para "simular" o ponto em Y, soluções tanto detigeciclina, quanto de heparina são misturadas em uma razãode 1:1/ e a compatibilidade da solução comum é avaliadaquanto a Aparência e Descrição (isto é, cor, partículasvisiveis ou turvação), partículas subvisiveis por obscureci-mento de luz (isto é, HIAC) , e pH durante um periodo dequatro horas, à temperatura ambiente. Esse periodo de tempose tornou padrão quando se efetuam esses estudos de "pontoem Y simulado", embora o tempo de permanência real para asduas soluções no equipamento de administração possa nãoexceder oito minutos antes de entrar no sistema venoso. Asolução de teste de tigeciclina, antes e depois damisturação com a contra-solução de teste, é protegida dooxigênio atmosférico por uma camada de nitrogênio, que imitaum sistema "fechado" real de um equipamento de administração.Os critérios de aceitação de "nenhuma alteraçãoindicadora de incompatibilidade" durante o período de ava-liação de quatro horas são aplicados ao ensaio de Aparênciae Descrição, assim como ao ensaio de partículas subvisiveisHIAC. Assim, por exemplo, a formação de partículas visíveisou o aumento de partículas subvisiveis indicaria umaincompatibilidade e resultaria em uma classificação "incom-patível em ponto em Y" para esse diluente ou fármaco. Alémdos testes de Aparência e Descrição e HIAC, o pH dassoluções é monitorizado "apenas para informação". Antes dese misturarem as duas soluções de teste entre si, os testesde Aparência e Descrição, de partículas subvisiveis HIAC e opH são determinados em cada uma como controles.

Preparação das Soluções de TestePreparação da Solução de Tigeciclina, 1 mg/ mL, emSalina Normal ("SN"). Para reconstituição e misturação datigeciclina, usa-se Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%, USP,100 mL.

1. Duas x 5,3 mL de SN são retirados de umabolsa de solução IV de 100 mL.

2. Duas x frascos de 50 mg de tigeciclina sãocada um reconstituídos com 5,3 mL de SN. Os frascos sãomisturados com agitação suave, evitando-se uma agitaçãoexcessiva ou vigorosa do frasco.

3. Duas x 5,0 mL de tigeciclina reconstituídasão transferidos para a bolsa de solução IV de 100 mL de SNpara a reconstituição. A solução é suavemente misturada parase obter homogeneidade.4. Cem (100) mL da solução de tigeciclina a 1mg/mL são transferidos para um béquer de 250 mL, lavados comnitrogênio e cobertos com Parafilm®

Preparação de Heparina

1. Para preparar heparina na dosagem usual de 10Unidades de bolus em 1 mL, 10 mL são transferidos de 10frascos de 10 Unidades/mL para um béquer limpo, pararesultar em 10 Unidades/mL.

2. Para preparar heparina na dosagem usual de0,75 - 2 Unidades/hora continuamente, 10 mL de solução sãoremovidos de uma bolsa de 100 mL de Injeção de Cloreto deSódio a 0,9%, USP. 10 mL de solução de heparina sãotransferidos de um frasco de 1.000 Unidades/mL x 10 mL paraa bolsa de volume depletado de SN, para resultar em 100Unidades/mL.

Testes dos Controles

1. Aproximadamente 30 mL da tigeciclina e dasolução de heparina são transferidos para béqueres separadose avaliados quanto aos testes de Aparência e Descrição,partículas subvisiveis por HIAC e pH antes de os doisartigos de teste serem misturados entre si.

2. Os volumes restantes dos dois artigos deteste são usados imediatamente.

Preparação e Teste de Soluções Combinadas

1. Setenta (70) mL da solução de heparina sãotransferidos para o béquer contendo aproximadamente 70 mL dasolução de tigeciclina, combinados e misturados, criando aamostra inicial. Aproximadamente 30 mL da solução combinadasão imediatamente removidos para testes de Aparência eDescrição, partículas subvisiveis por HIAC e pH em 0 hora. Obéquer com a solução restante é, então, recoberto comParafilm, e o espaço superior lavado com nitrogênio.

2. A amostragem e teste de alíquotas de 30 mL érepetida após uma e quatro horas.

Testes Efetuados

Os seguintes testes são efetuados imediatamenteapós a amostragem:

1. Aparência e Descrição quanto a cor, partí-culas visíveis e turvação medidas usando-se uma caixa de luzcom fundo preto e branco, com uma lâmpada fluorescente capazde produzir uma intensidade de iluminação entre 2.000 e3.750 lux.

2. As partículas subvisiveis são medidas porobscurecimento de luz (HIAC) como na Farmacopéia AmericanaUSP Capitulo 788 Material em Partículas em Injeções.

3. O pH é medido usando-se um medidor poten-ciométrico capaz de medir valores de pH reproduzíveis a 0,02unidades de pH e com eletrodos adequados para uso na mediçãode pH.Tabela 1. Resultados de teste para estudo de compatibilidade "em ponto em Y simulado" deTigeciclin.a, 1 mg/mL, em SN, e Heparina, 10 Unidades/mL, em SN

<table>table see original document page 42</column></row><table>Tabela 2. Resultados de teste para estudo de compatibilidade "em ponto em Y simulado" deTigeciclina, 1 mg/mL, em SN, e Heparina, 100 Unidades/mL, em SN

<table>table see original document page 43</column></row><table>Exemplo 2

Realiza-se um estudo para determinar a compatibi-lidade de soluções de tigeciclina com vários outros diluentes e fármacos.

Todos os produtos medicamentosos são preparadosconforme as instruções das bulas; alguns fármacos com amplasfaixas terapêuticas são testados a múltiplas concentrações,e alguns fármacos com diferentes formulações são testados.Usa-se uma simulação da misturação que ocorreria em um equi-pamento de administração intravenosa de ponto em Y, e operiodo de avaliação da compatibilidade exagerou o tempo emgeral curto em que os dois agentes estariam juntos antes dacirculação venosa. Soluções de teste antes e depois damisturação são medidas por observação visual, por obscure-cimento de luz para partículas subvisíveis (HIAC), e porpotenciometria durante um período de quatro horas.

Os critérios de aceitação de "nenhuma alteraçãoindicadora de incompatibilidade" são usados na avaliação dosdados. Os resultados são classificados nas quatro classi-ficações a seguir, conforme indicado pelas declarações nasbulas:

1. "Compatível", isto é, misturas de tigeciclinacom diluentes ou outros fármacos não mostra nenhuma alte-ração indicadora de incompatibilidades.

2. "Compatível com restrições do fabricante",isto é, misturas de tigeciclina com o fármaco B não mostramnenhuma alteração indicadora de incompatibilidades, mas ofabricante do fármaco B indica que a administração em pontoem Y não deve ser realizada com seu fármaco.

3. "Incompatível", isto é, misturas de tigeci-clina com diluentes ou outros fármacos mostram alteraçõesindicadoras de incompatibilidade.

4. "Incompatível com restrições do fabricante",isto é, misturas de tigeciclina com outros fármacos mostramalterações indicadoras de incompatibilidade, e o fabricantede outros fármacos indica que a administração em ponto em Ynão deve ser realizada com seu fármaco.

Os resultados de compatibilidade são apresentadosna Tabela 3 e estão resumidos a seguir:Tabela 3

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>Farmacos intravenosos potencialmente administrados com tigeciclina por infusão intermitente <table>table see original document page 49</column></row><table>

*A amostra de teste não é protegida da luz, usam-se concentrações mais elevadas<table>table see original document page 50</column></row><table>Farmacos intravenosos potencialmente administrados com tigeciclina por infusão intermitente

<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>Farmacos intravenosos potencialmente administrados com tigeciclina por infusão intermitente <table>table see original document page 53</column></row><table>

*A amostra de teste não é protegida da luz, usam-se concentrações mais elevadas<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>Tabela 4

Exemplo de solução de tigeciclina - pH mais elevado mais solução de Dobutamina - pH maisbaixo, resultando em pH mais elevado (após a misturação) sem alteração na Aparência e

<table>table see original document page 60</column></row><table>Tabela 5

Exemplo de solução de tigeciclina - pH mais elevado mais solução de Dopamina - pH mais baixo,resultando em pH mais baixo (após a misturação) sem alteração na Aparência e Descrição e

<table>table see original document page 61</column></row><table>Tabela 6

Exemplo de solução de tigeciclina - pH mais elevado mais solução de Clorpromazine - pH maisbaixo, resultando em pH mais elevado (após a misturação) com alteração na Aparência e

<table>table see original document page 62</column></row><table>Embora a invenção tenha sido descrito pordiscussão de modalidades da invenção e seus exemplos nãolimitativos, aqueles versados na técnica podem, com aleitura do relatório e reivindicações perceber outrasmodalidades e variações que também estão dentro do âmbitodesejado da invenção e, portanto, o âmbito da invençãosomente deve ser tomado e definido pelo âmbito dasreivindicações anexas.

Claims (23)

1. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de com-preender pelo menos uma glicilciclina escolhida de umcomposto de fórmula I<formula>formula see original document page 64</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelomenos uma heparina.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a glicilciclina é uma baselivre.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a heparina é heparina sódica.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é adequada paraadministração parenteral.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é adequada paraadministração intravenosa.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA adicionalmente pelo fato de quecompreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Terapia de combinação compreendendo a admi-nistração de pelo menos uma glicilciclina escolhida de umcomposto de fórmula I <formula>formula see original document page 65</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelomenos uma heparina, CARACTERIZADA pelo fato de que aadministração é simultânea, separada ou seqüencial.

8. Terapia de combinação, de acordo com a rei-vindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que não há nenhumaincompatibilidade conforme determinado por pelo menos umteste escolhido de alteração de cor, formação de gás, forma-ção de partículas visiveis, formação de partículas subvi-siveis e turvação.

9. Terapia de combinação, de acordo com a rei-vindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a glicilciclinaé administrada entre duas horas antes e duas horas depois dea heparina ser administrada.

10. Aparelho médico compreendendo pelo menos doiscompartimentos separados, em que um primeiro compartimentocompreende pelo menos uma glicilciclina escolhida de umcomposto de fórmula I<formula>formula see original document page 66</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e umsegundo compartimento compreende pelo menos uma heparina,CARACTERIZADO pelo fato de que os primeiro e segundo compar-timentos estão conectados a pelo menos um equipamento deadministração.

11. Aparelho médico, de acordo com a reivindi-cação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e segundocompartimentos estão conectados ao mesmo equipamento deadministração e são misturados antes da administração.

12. Aparelho médico, de acordo com a reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e segundocompartimentos estão conectados ao mesmo equipamento deadministração e são misturados em um ponto em Y antes daadministração.

13. Aparelho médico, de acordo com a reivindi-cação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que uma lavagem doequipamento de administração não é requerida.

14. Método para a administração de pelo menos umaglicilciclina e pelo menos uma heparina, CARACTERIZADO pelofato de que compreende a administração a um paciente neces-sitado de um quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos uma glicilciclina escolhida de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 67</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e aadministração a um paciente necessitado de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos uma heparina.

15. Método para a administração de glicilciclinae heparina, compreendendo a administração a um pacientenecessitado de um quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos uma glicilciclina escolhida de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 67</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e aadministração a um paciente necessitado de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos uma heparina,CARACTERIZADO pelo fato de que a glicilciclina e a heparinasão administradas através do mesmo local de administração.

16. Método de tratamento de infecções intra-abdominais com complicações (cIAI) e infecções cutâneas e daestrutura cutânea com complicações (cSSSI), causadas porpatógenos Gram negativos e Gram positivos, anaeróbios, etanto cepas suscetíveis a meticilina, quanto resistentes ameticilina de Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA),CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração aum paciente necessitado de um quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos uma glicilciclina escolhida de umcomposto de fórmula I <formula>formula see original document page 68</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e aadministração a um paciente necessitado de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos uma heparina.

17. Método de tratamento de infecções intra-abdominais com complicações (cIAI) e infecções cutâneas e daestrutura cutânea com complicações (cSSSI), causadas porpatógenos Gram negativos e Gram positivos, anaeróbios, etanto cepas suscetíveis a meticilina, quanto resistentes ameticilina de Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA) em umpaciente necessitado, CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende o fornecimento ao dito paciente de uma quantidadeeficaz de uma combinação compreendendo uma glicilciclina defórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável e umaheparina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

18. Método de administração de um antibiótico,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração aum paciente necessitado de um quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos uma glicilciclina escolhida de umcomposto de fórmula I<formula>formula see original document page 69</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e aadministração a um paciente necessitado de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos uma heparina.

19. Artigo de fabricação, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende (a) uma forma de dosagem pelo menos umaglicilciclina escolhida de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 69</formula>e seus sais farmaceuticaraente aceitáveis, (b) umabula ou rótulo impresso que indique que a forma de dosagemda glicilciclina pode ser co-administrada com heparina semlavagem do local de administração comum; e (c) pelo menos umcompartimento em que a glicilciclina seja armazenada.

20. Kit, CARACTERIZADO por compreender: (a) pelomenos uma forma de dosagem de pelo menos uma glicilciclinaescolhida de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 70</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (b) pelomenos um compartimento em que a glicilciclina seja armaze-nada; e (c) uma bula compreendendo: i) informações referen-tes à quantidade de dosagem e duração de exposição de umaforma de dosagem da glicilciclina e ii) indicação de que aforma de dosagem da glicilciclina pode ser administrada comheparina em um ponto de administração comum.

21. Uso de uma glicilciclina de fórmula I ou seusal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato deque é para a preparação de um medicamento para o tratamentode infecções intra-abdominais com complicações (cIAI) einfecções cutâneas e da estrutura cutânea com complicações(cSSSI), causadas por patógenos Gram negativos e Gram posi-tivos, anaeróbios, e tanto cepas suscetíveis a meticilina,quanto resistentes a meticilina de Staphylococcus aureus(MSSA e MRSA) em um paciente necessitado, esse tratamentotambém compreendendo a administração de uma heparina ou seusal farmacêutico.

22. Uso de uma heparina ou seu sal farmaceuti-camente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que é para apreparação de um medicamento para o tratamento de infecçõesintra-abdominais com complicações (cIAI) e infecções cutâ-neas e da estrutura cutânea com complicações (cSSSI),causadas por patógenos Gram negativos e Gram positivos,anaeróbios, e tanto cepas suscetíveis a meticilina, quantoresistentes a meticilina de Staphylococcus aureus (MSSA eMRSA) em um paciente necessitado, esse tratamento tambémcompreendendo a administração de uma glicilciclina de fór-mula I ou seu sal farmacêutico.

23. Produto, CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende uma glicilciclina de fórmula I ou seu sal farmaceu-ticamente aceitável e uma heparina ou seu sal farmacêutica-mente aceitável como uma preparação combinada para usosimultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de infec-ções intra-abdominais com complicações (cIAI) e infecçõescutâneas e da estrutura cutânea com complicações (cSSSI) ,causadas por patógenos Gram negativos e Gram positivos,anaeróbios e cepas tanto suscetíveis a meticilina, quantoresistentes a meticilina de Staphylococcus aureus (MSSA eMRSA) em um paciente que dele necessite.