BRPI0610833A2 - derivados de acetileno - Google Patents

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BRPI0610833A2
BRPI0610833A2 BRPI0610833-4A BRPI0610833A BRPI0610833A2 BR PI0610833 A2 BRPI0610833 A2 BR PI0610833A2 BR PI0610833 A BRPI0610833 A BR PI0610833A BR PI0610833 A2 BRPI0610833 A2 BR PI0610833A2
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BR
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hydroxy
chloro
cyclohexyl
phenylethynyl
compound
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BRPI0610833-4A
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Inventor
Ralf Glatthar
Thomas J Troxler
Thomas Zoller
Joachim Nozulak
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE ACETILENO. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) em que R˜ representa hidrogênio ou alquila; R representa um heterociclo não substituído ou substituído ou R representa uma arila não substituida ou substituida; R representa alquíla ou halogeno; X representa uma ligação única ou um grupo aícandiila, opcionalmente interrompido por um ou mais átomos de oxigênio ou grupos carbonila ou grupos carbonílóxi em forma de sal de adição de ácido ou base livre, processos para sua preparação e seu uso como farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ACETILENO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de acetileno,sua preparação, seu uso como farmacêuticos e composições farmacêuticascontendo os mesmos.
Mais particularmente a invenção proporciona um composto defórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 representa hidrogênio ou alquila;
R2 representa um heterociclo não substituído ou substituído ou
R2 representa uma arila não substituída ou substituída;
R3 representa alquila ou halogeno;
X representa uma ligação única ou um grupo alcandiila, opcional-mente interrompido por um ou mais átomos de oxigênio ou grupo carbonilaou grupo carbonilóxi
em forma de sal de adição de ácido ou base livre.
Na presente especificação, as seguintes definições se aplicarãocaso não seja dada outra definição específica:
"Alquila" representa um grupo alquila de cadeia reta ou de ca-deia ramificada, preferencialmente representa um Cm2 alquila de cadeia retaou de cadeia ramificada, particularmente preferencialmente representa umC-i-6 alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada; por exemplo, metila, etila,n- ou iso-propila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, com particular preferênciadada a metila, etila, n-propila e iso-propila."Alxandiila" representa um grupo de cadeia reta ou de cadeiaramificada alcandiila ligado por dois diferentes átomos de Carbono à molécu-la, preferencialmente representa um C1-12 alcandiila de cadeia reta ou de ca-deia ramificada, particularmente preferencialmente representa um C1-6 al-candiila de cadeia reta ou de cadeia ramificada; por exemplo, metandiila (-CH2-), 1,2-etanodiila (-CH2-CH2-), 1,1-etanodiila ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodiila e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodiila, com particular preferência da-da a metandiila, 1,1-etanodiila, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila.
Cada parte alquila de "alcóxi", "alcoxialquila", "alcoxicarbonl","alcoxicarbonilalquila" e "halogenalquila" terá o mesmo significado conformedescrito na definição de "alquila" mencionada acima.
"Alquenila" representa um grupo alquenila de cadeia reta ou decadeia ramificada, preferencialmente C2-e alquenila, por exemplo, vinila, alila,1-propenila, isopropenila, 2-butenila, 2-pentenila, 2-hexenila, e etc. e prefe-rencialmente representa C2-4 alquenila.
"Alquendiila" representa um grupo alquendiila de cadeia reta oude cadeia ramificada ligado por dois diferentes átomos de Carbono à molé-cula, preferencialmente representa um C2-6 alcandiila de cadeia reta ou decadeia ramificada; por exemplo, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-,-C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, com particular preferência da-da a -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-.
"Alquinila" representa um grupo alquinila de cadeia reta ou decadeia ramificada, preferencialmente C2-6 alquinila, por exemplo, etenila,propargila, 1-propinila, isopropenila, 1- (2- ou 3) butinila, 1- (2- ou 3) penteni-la, 1- (2- ou 3) hexenila, e etc, preferencialmente representa C2-4 alquinila eparticularmente preferencialmente representa etinila.
"Arila" representa um grupo hidrocarboneto aromático, preferen-cialmente um grupo hidrocarboneto aromático C6-io; por exemplo fenila, nafti-la, especialmente fenila.
"Aralquila" denota um "Arila" ligado a um "Alquila" (ambos con-forme definido acima) e representa, por exemplo, benzila, a-metilbenzila, 2-feniletila, a,a-dimetilbenzila, especialmente benzila.
"Heterociclo" representa um sistema de anéis saturado, parcial-mente saturado ou aromático contendo no mínimo um heteroátomo. Prefe-rencialmente, heterociclos consistem em 3 a 11 átomos do anel dos quais 1a 3 átomos do anel são heteroátomos. Heterociclos podem estar presentescomo um sistema de anel único ou como sistemas de anéis bicíclicos ou tri-cíclicos; preferencialmente como sistema de anel único ou como sistema deanel benz-anelado. Sistemas de anéis bicíclicos ou tricíclicos podem serformados por anelação de dois ou mais anéis, por um átomo de formação deponte, por exemplo, Oxigênio, enxofre, nitrogênio ou por um grupo de forma-ção de ponte, por exemplo, alcanodiila ou alquenodiila. Um heterociclo podeser substituído por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo con-sistindo em Oxo (=0), Halogeno, Nitro, Ciano, Alquila, Alcandiila, Alquenodii-la, Alcóxi, Alcoxialquila, Alcoxicarbonl, Alcoxicarbonlalquila, Halogenalquila,Arila, Arilóxi, Arilalquila. Exemplos de porções heterocíclicas são: pirrol, pir-rolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imi-dazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, diidrofurano, tetrai-drofurano, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, diidrotiofeno, tetraidrotio-feno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tia-zol, tiazolina, tiazlolidina, isotiazola, istotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tia-diazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina,triazina, pirano, tetraidropirano, tiopirano, tetraidrotiopirano, oxazina, tiazina,dioxina, morfolina, purina, pterina, e os heterociclos benz-anelados corres-pondentes, por exemplo, indol, isoindol, cumarina, cumaronacinolina, isoqui-nolina, cinolina e semelhantes.
"Heteroátomos" são átomos diferentes de Carbono e Hidrogênio,preferencialmente Nitrogênio (N), Oxigênio (O) ou Enxofre (S).
"Halogeno" representa Flúor, Cloro, Bromo ou lodo, preferenci-almente representa Flúor, Cloro ou Bromo e de modo particularmente prefe-rencial representa Cloro.
Compostos de fórmula (I) existem em forma de sal de adição deácido ou livre. Nesta especificação, a menos que indicado de modo diverso,expressão tal como "compostos de fórmula (I)" deve ser entendida comoenglobando os compostos em qualquer forma, por exemplo, forma de sal deadição de ácido ou base livre. Sais os quais são adequados para usos far-macêuticos mas os quais podem ser empregados, por exemplo, para o iso-lamento ou a purificação de compostos livres de fórmula (I), tais como picra-tos ou percloratos, também são incluídos. Para uso terapêutico, somentesão empregados sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres(onde aplicáveis sob a forma de preparações farmacêuticas), e portanto sãopreferenciais.
Por conta do um ou mais átomos de carbono assimétricos quepodem estar presentes nos compostos de fórmula (I) e seus sais, os com-postos podem existir em forma oticamente ativa ou em forma de misturas deisômeros óticos, por exemplo, sob a forma de misturas racêmicas ou mistu-ras diastereoméricas. Todos os isômeros óticos s suas misturas, inclusive asmisturas racêmicas , são parte da presente invenção. São preferenciais osIsômeros trans dos compostos de fórmula (I).
Substituintes preferenciais, alcances preferenciais de valoresnuméricos ou alcances preferenciais dos radicais presentes na fórmula (I),(I1) e os compostos intermediários correspondentes são definidos abaixo.
R1 preferencialmente representa hidrogênio ou C1-4 alquila.
R1 particularmente preferencialmente representa hidrogênio.
R3 preferencialmente representa Flúor, Cloro, C1-4 alquila.
R3 particularmente preferencialmente representa cloro ou metila.
R2 preferencialmente representa um heterociclo não substituído ousubstituído tendo 3 a 11 átomos do anel 1 a 4 heteroátomos; os heteroáto-mos sendo selecionados entre o grupo consistindo em N, O, S, os substituin-tes sendo selecionados entre o grupo consistindo em Oxo (=0), Hidróxi, Ha-logeno, Amina, Nitro, Ciano, Cia Alquila, C1-4 Alcóxi, C1-4 Alcoxialquila, (^-4Alcoxicarbonila, C1-4 Alcoxicarbonilalquila, C1.4 Halogenalquila, . C6-10 Arila,Halogeno- C6-io Arila, C6-io Arilóxi, C6-io-Arila-C-i-4 alquila.R2 adicionalmente preferencialmente representa fenila ou fenilasubstituída, os substituintes sendo selecionados entre o grupo consistindoem Hidróxi, Amina, Halogeno, Nitro, Ciano, d-4 Alquila, C1-4 Alcóxi, C1.4 Al-coxialquila, C1.4 Alcoxicarbonila, C1.4 Alcoxicarbonilalquila, C1.4 Halogenalqui-la, C6-io Arila, Halogeno- C6-io Arila, C6-io Arilóxi, C6-io-Arila-Ci-4 alquila.
R2 particularmente preferencialmente representa um heterociclonão substituído, um heterociclo único ou duas vezes substituído tendo 5 a 9átomos do anel e 1 a 3 beteroátomos; os heteroatomos sendo selecionadosentre o grupo consistindo em N, O; os substituintes sendo selecionados en-tre o grupo consistindo em Halogeno, Ci-4 Alquila.
R2 particularmente preferencialmente representa um fenila nãosubstituído, um fenila único ou duas vezes substituído, os substituintes sen-do selecionados entre o grupo consistindo em flúor, cloro, hidróxi, metila,metóxi, metoxicarbonila, trifluormetóxi, amina, dimetilamino, metiltio, metilsul-fonila.
R2 muito particularmente preferencialmente representa um hetero-ciclo não substituído, um heterociclo único ou duas vezes substituído sele-cionados entre o grupo consistindo em
e os substituintes selecionados entre o grupo consistindo emflúor, cloro, metila, metiltio, amina.
R2 adicionalmente muito particularmente preferencialmente repre-senta um substituinte selecionado entre o grupo consistindo emX preferencialmente representa Ci-6 alcandiila, Ci-6 alcandiila comum grupo de oxigênio na extremidade ou Ci-6 alcandiila com um grupo car-bonila na extremidade, Ci-6 alcandiila com um grupo carbonilóxi na extremi-dade.
X particular preferencialmente representa, metandiila (-CH2-), 1,2-etanodiila (-CH2-CH2-), 1,1-etanodiila ((-CH(CH3)-), , metandiilóxi (-0-CH2-),1,2-etanodiilóxi (-0-CH2-CH2-), 1,1-etanodiilóxi ((-0-CH(CH3)-), metandiilcar-bonila (-CO-CH2-), 1,2-etanodiilcarbonila (-CO-CH2-CH2-), 1,1-etanodiilcarbonila ((-CO-CH(CH3)-), metandiilcarbonilóxi (-C(0)0-CH2-), 1,2-etanodiilcarbonilóxi (-C(0)0-CH2-CH2-), 1,1-etanodiilcarbonilóxi ((-C(O)O-CH(CH3)-). Os grupos funcionais conforme definidos para X são preferenci-almente ligados ao grupo R2.
Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um com-posto de fórmula (I1)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R1 representa hidrogênio ou alquila;
R2 representa um heterociclo não substituído ou substituído ou
R2 representa uma arila não substituída ou substituída;
R3 representa alquila ou halogeno;
em forma de sal de adição de ácido ou base livre.As definições de radicais gerais ou preferenciais mencionadasacima se aplicam tanto aos produtos finais da fórmula (I) quanto também, demodo correspondente, às matérias-primas ou intermediários requeridos emcada caso para a preparação. Estas definições de radicais podem ser com-binadas umas com as outras à vontade, isto é, incluindo combinações entreos alcances preferenciais dados. Adicionalmente, definições individuais po-dem não se aplicar.
É dada preferência de acordo com a invenção a compostos dafórmula (I) os quais contêm uma combinação dos significados mencionadosacima como sendo preferenciais.
É dada preferência particular de acordo com a invenção a com-postos da fórmula (I) os quais contêm uma combinação dos significados lis-tados acima como sendo particularmente preferenciais.
É dada preferência muito particular de acordo com a invençãoaos compostos da fórmula (I) os quais contêm uma combinação dos signifi-cados listados acima como sendo muito particularmente preferenciais.
São preferenciais compostos de fórmula (I) em que R2 represen-ta um heterociclo não substituído ou substituído.
Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um com-posto de fórmula (I")
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1 e R2 são conforme definido acima.
Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um com-posto de fórmula (I") conforme definido acima, em que R2é conforme defini-do acima e R1 representa hidrogênio.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processopara a produção dos compostos de fórmula I e seus sais, os quais compre-endem a etapa de reagir um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R1 e R3 são conforme definido acima, com um composto de fórmula(III)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
X e R2 são conforme definido acima
e recuperando o composto resultante de fórmula (I) em forma desal de adição de ácido ou base livre.
A reação do processo a) pode ser realizada de acordo com mé-todos convencionais, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 1. Opcio-nalmente, a reação é realizada sob condições básicas, por exemplo, usandouma amina como uma base adequada, por exemplo, trietilamina.
Materiais de partida de fórmula (III) são conhecidos ou obtení-veis por métodos conhecidos.
Os materiais de partida de fórmula (II) são obteníveis por cliva-gem de um ácido carbâmico de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em queR1 e R3 são conforme definido acima e R4 representa C1-C4 al-quila, preferencialmente tercbutila ou metila, sob condições ácidas, por e-xemplo, usando HCI em um solvente orgânico, tal como dioxana.
Compostos de fórmula (IV) são conhecidos, por exemplo, dapublicação de patente internacional NQ WO 03/047581.
Um composto de fórmula (I) obtido deste modo pode ser conver-tido em outro composto de fórmula (I) de acordo com métodos convencio-nais.
As considerações seguintes se aplicam às etapas de reação in-dividuais descritas acima:
a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo carbóxi, hidróxi,amina, ou mercapto, podem precisar ser protegidos nas matérias-primas porgrupos protetores. Os grupos protetores empregados podem já estar presen-tes em precursores e devem proteger os grupos funcionais de interesse con-tra reações secundárias indesejadas, tais como acilações, eterificações, es-terificaçõês, oxidações, solvólise, e reações similares. É uma característicade grupos protetores que eles se prestam prontamente, isto é, sem reaçõessecundárias indesejadas, a remoção, tipicamente por solvólise, redução,fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo, sob condiçõesanálogas a condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos pro-dutos finais. O especialista sabe, ou pode estabelecer facilmente, quais gru-pos protetores são adequados com as reações mencionadas acima e naspartes que se seguem. A proteção de semelhantes grupos funcionais porsemelhantes grupos protetores, os próprios grupos protetores, e suas rea-ções de remoção são descritas, por exemplo, em trabalhos de referência derotina, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press, Londres e New York 1973, em T. W. Greene, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, em "The Peptides";Volume 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres eNew York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de quí-mica orgânica), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Ver-lag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosáuren, Pepti-de, Proteine" (Aminoácidos, peptídeos, proteínas), Verlag Chemie, Wei-nheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie derKohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carboidratos:monossacarídeos e derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
b) Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir dasbases livres em maneira conhecida, e vice-versa. Compostos de fórmula (I)em forma oticamente pura podem ser obtidos a partir dos racematos corres-pondentes de acordo com procedimentos de conhecimento geral, por exem-plo, HPLC com matriz quiral. Alternativamente, podem ser usados materiaisde partida oticamente puras.
c) Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diaste-reômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes emuma maneira conhecida per se por meio de métodos de separação adequa-dos. Misturas estereoisoméricas, por exemplo, podem ser separadas emseus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, croma-tografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separaçãopode ocorre ou no nível de um composto de partida ou em um próprio com-posto de fórmula I. Os enantiômeros podem ser separados através da for-mação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com umácido quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, porexemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com ligantes quirais.
d) Diluentes adequados para realizar os acima descritos são es-pecialmente solventes orgânicos inertes. Estes incluem, em particular, hidro-carbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, opcionalmente halogenados,tais como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno,diclorobenzeno, benzina, hexano, cicloexano, diclorometano, clorofórmio,tetracloreto de carbono; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico,dioxana, tetraidrofurano ou éter dimetílico de etileno glicol ou éter dietílico deetileno glicol; cetonas, tais como acetona, butanona ou metila isobutila ceto-na; nitrilos, tais como acetonitrilo propionitrilo ou butironitrilo; amidas, taiscomo N.N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metila-formanilida, N-metila-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tais como metilaacetato ou acetato de etila, sulfóxidos, tais como dimetila sulfóxido, álcoois,tais como metanol, etanol, n- ou i-propanol, éter monometílico de etileno gli-col, éter monoetílico de etileno glicol, éter monometílico de dietileno glicol,éter monoetílico de dietileno glicol. Além disso, podem ser empregadas mis-turas de diluentes. Dependendo dos materiais de partida, das condições edos auxiliares das reações, podem ser adequados água ou diluentes con-tendo água. Também é possível usar um material de partida como diluentesimultaneamente.
e) As temperaturas das reações podem ser variadas dentro deum alcance relativamente amplo. Em geral, os processos são realziados emtemperaturas entre 0°C e 150°C, preferencialmente entre 10°C e 120°C. Asreações de desprotonação podem ser variadas dentro de um alcance relati-vamente amplo. Em geral, os processos são realziados em temperaturasentre -150°C e +50°C, preferencialmente entre -75°C and 0°C.
f) As reações são geralmente realizadas sob pressão atmosféri-ca. No entanto, também é possível realizar os processos de acordo com ainvenção sob pressão elevada ou reduzida - em geral entre 0,01 MPa e 1MPa (0,1 bar e 10 bar).
g) Os materiais de partida são geralmente empregados emquantidades aproximadamente eqüimolares. No entanto, também é possívelusar um excesso relativamente grande de um dos componentes. A reação égeralmente realizada em um diluente adequado na presença de um auxiliarda reação, e a mistura da reação é geralmente agitada na temperatura re-querida por uma série de horas.
h) A elaboração é realizada por métodos habituais (conferir osExemplos de Preparações).
Compostos de fórmula (I) e seus sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis, referidos nas partes que se seguem como agentesda invenção, apresentam valiosas propriedades farmacológicas e portantosão úteis como farmacêuticos.
Em particular, os agentes da invenção apresentam uma açãomoduladora notável e seletiva, especialmente antagonista, em receptores deglutamato metabotrópicos humanos (mGluRs). Isto pode ser determinado invitro, por exemplo, em receptores de glutamato metabotrópicos humanosrecombinantes, especialmente subtipos dos mesmos ligados a PLC tais co-mo mGluR5, usando diferentes procedimentos como, por exemplo, mediçãoda inibição da elevação da concentração de Ca2+ intracelular induzida poragonista de acordo com L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pgs. 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, páginas 58-63 (1996) oupor determinação de em qual extensão é inibida a elevação do turnover dofosfato de inositol induzida por agonista conforme descrito por T. Knoepfel etal., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pgs. 389-392 (1994), L. P. Daggett et al.,Neuropharm. Vol. 67, pgs. 58-63 (1996) e referências citadas nos mesmos.
O isolamento e a expressão de subtipos de mGluR humanos são descrito naPatente dos Estados Unidos NQ 5.521.297. Agentes selecionados da inven-ção apresentam valores da IC50 para a inibição da elevação da concentra-ção de Ca2+ intracelular induzida por agonista (por exemplo, glutamato ouquisqualato) ou do turnover do fosfato de inositol induzida por agonista (porexemplo, glutamato ou quisqualato), medida em células recombinantes ex-pressando hmGluR5a de cerca de 1 nM a cerca de 50 jiM.
Os agentes da invenção são portanto úteis na prevenção, trata-mento ou atraso da progressão de distúrbios associados com irregularidadesda transmissão de sinal glutamatérgico, do trato gastrointestinal e urinário ede distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ou em parte por m-GluR5.
Distúrbios associados com irregularidades da transmissão desinal glutamatérgico são, por exemplo, epilepsia, isquemias cerebrais, espe-cialmente isquemias agudas, doenças isquêmicas dos olhos, espasmosmusculares tais como espasticidade local ou geral, distúrbios da pele, distúr-bios de obesidade e, em particular, convulsões ou dor.
Distúrbios do trato gastrointestinal incluem íleo pós-operatório,distúrbios gastrointestinais funcionais (FGID) como, por exemplo, dispepsiafuncional (FD), doença de refluxo gastroesofágico (GÈRD), síndrome do ins-testino irritável (IBS), timpanite funcional, diarréia funcional, constipação crô-nica, distúrbios funcionais do trato biliar bem como outras condições de a-cordo com Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II.
Distúrbios do Trato Urinário compreendem condições associa-das com dor e/ou desconforto do trato urinário e bexiga hiperativa (OAB).
Distúrbios dos sistema nervoso mediados no todo ou em partepor mGluR5 são, por exemplo, processos degenerativos do sistema nervosoagudos, traumáticos e crônicos, tais como doença de Parkinson, demênciasenila, doença de Alzheimer, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotró-fica, esclerose múltipla e síndrome de X frágila, doenças psiquiátricas taiscomo esquizofrenia e ansiedade, depressão, dor, prurido e abuso de drogas.Distúrbios relacionados com ansiedade incluem distúrbios de pânico, ansie-dade social, distúrbios obsessivos compulsivos (OCD), distúrbios de stresspós-traumático (ATSD), distúrbios de ansiedade generalizada (GAD), fobias.
A utilidade dos agentes da invenção na prevenção, tratamentoou atraso da progressão dos distúrbios mencionados acima pode ser confir-mada em uma série de testes padronizados inclusive os indicados abaixo:
A atividade dos agentes da invenção em ansiedade pode serdemonstrada em modelos de rotina tais como a hipertermia induzida por s-tress em camundongos [conferir A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261]. Em doses de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg por via oral, agentesselecionados da invenção revertem a hipertermia induzida por stress.
Em doses de cerca de 4 a cerca de 50 mg/kg por via oral, agen-tes selecionados da invenção apresentam reversão de hiperalgesia induzidapor adjuvante completo de Freund (FCA) [conferir J. Donnerer et al., Neu-roscience 49, 693-698 (1992) e C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331(1994)].
Para todas as indicações mencionadas acima, a dosagem apro-priada logicamente variará dependendo, por exemplo, do composto empre-gado, do hospedeiro, do modo de administração è da natureza e da gravida-de da condição sendo tratada. No entanto, em geral, resultados satisfatóriosem animais são indicados para serem obtidos em uma dosagem diária de apartir de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do animal. Emmamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indi-cada é dentro do alcance de cerca de 5 a 1500 mg, preferencialmente cercade 10 a cerca de 1000 mg do composto administrado convenientemente emdoses divididas até 4 vezes ao dia ou em forma de liberação gradual.
De acordo com o precedente, a presente invenção também pro-porciona um agente da invenção para uso como um farmacêutico, por e-xemplo, na prevenção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbiosassociados com irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, e dedistúrbios dos sistema nervoso mediados no todo ou em parte por mGluR5.
A invenção também proporciona o uso de um agente da inven-ção, na prevenção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbios asso-ciados com irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, do tratogastrointestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados notodo ou em parte por mGluR5.
Além disso a invenção proporciona o uso de um agente da in-venção para a fabricação de uma composição farmacêutica designada paraa prevenção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbios associadoscom irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, e de distúrbiosdo sistema nervoso mediados no todo ou em parte por mGluR5.
Em um aspecto adicional a invenção se refere a um método paratratar distúrbios mediados no todo ou em parte por mGluR5, cujo métodocompreende administrar a um organismo de sangue quente que necessitede semelhante tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umagente da invenção.
Além disso a invenção se refere a uma composição farmacêuticacompreendendo um agente da invenção em associação com um ou maisveículos farmacêuticos ou um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitá-veis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãocomposições para administração enteral, tal como nasal, retal ou oral, ouparenteral, tal como intramuscular ou intravenosa, a animais de sanguequente (seres humanos e animais) que compreendem uma dose eficaz doingrediente ativo farmacológico sozinho ou junto com uma quantidade signi-ficativa de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingredienteativo depende da espécie de animal de sangue quente, do peso corporal, daidade e da condição individual, de dados farmacocinéticos individuais, dadoença a ser tratada e do modo de administração.
As composições farmacêuticas compreendem a partir de apro-ximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferencialmente a partir deaproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. Com-posições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exem-plo, em forma de unidade de dose, tal como sob a forma de ampolas, fras-cos, supositórios, drágeas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas em uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de proces-sos convencionais de dissolução, liofilização, misturação, granulação ouconfecção.
Os agentes preferenciais da invenção incluem a [(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de ácido furan-3-carboxílico for-ma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou base livre.
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do furan-3-carboxílico inibe o turnover do fosfato de inositol induzido porquinqualato em células expressando hmGluRõ com uma concentração deIC50 de 28 nM.
Com [(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amidade ácido furan-3-carboxílico, uma hipertermia induzida por stress de 0,82 ±0,1 °C foi reduzida para 0,37 ± 0,10°C a 3 mg/kg por via oral, para 0,02 ±0,08°C a 10 mg/kg por via oral e para -0,49 ± 0,12°C a 30 mg/kg por via oral(p < 0,01; p < 0,001; p < 0,001 respectivamente).
Além disso, agentes adequadamente marcados com isótopo dainvenção apresentam valiosas propriedades como agentes de marcação his-topatológica, agentes de estudo por imagens e /ou biomarcadores, nas par-tes que se seguem "marcadores", para a marcação seletiva do subtipo dereceptor de glutamato metabotrópico 5 (receptor mGlu5). Mais particular-mente os agentes da invenção são úteis como marcadores para marcar osreceptores de mGluõ centrais e periféricos in vitro ou in vivo. Em particular,compostos da invenção os quais são adequadamente marcados isotopica-mente são úteis como marcadores de PET. Os marcadores de PET referidossão marcados com um ou mais átomos selecionados entre o grupo consis-tindo em 11C, 13N, 150, 18F.
Os agentes da invenção são portanto úteis, por exemplo, paradeterminar os níveis de ocupação de receptores de um fármaco atuandosobre o receptor de mGluõ, ou fins diagnósticos para doenças resultantes deum desequilíbrio ou disfunção de receptores de mGluõ, e para monitorar aeficácia das farmacoterapias das doenças referidas.
De acordo com o acima, a presente invenção proporciona umagente da invenção para uso como um marcador para estudo de neuroima-gens.
Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona umacomposição para marcar estruturas cerebrais e do sistema nervoso periféri-co envolvendo receptores de mGluõ in vivo e in vitro compreendendo umagente da invenção.
Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção proporcio-na um método para marcar estruturas do cérebro e do sistema nervoso peri-férico envolvendo receptores de mGluõ in vitro ou in vivo, o qual compreen-de contactar tecido cerebral com um agente da invenção.
O método da invenção pode compreender uma etapa adicionalque tem por objetivo determinar se o agente da invenção marcou a estrutu-ra-alvo. A etapa adicional referida pode ser realizada observando a estrutu-ra-alvo usando tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografiacomputadorizada por emissão de único foton (SPECT), ou qualquer disposi-tivo que permita a detecção de radiações radioativas.
Os seguintes Exemplos não limitantes ilustram a invenção. Umalista de Abreviações usadas é dada abaixo.
BOC terc-butoxicarbonln-BuLi n-butila lítioDCM diclorometano
DMF N,N'-dimetilformamida
EDC 1 -etila-3-[3-(dimetilamino)propila]-carbodiimida hidrocloreto
EtOAc acetato de etila
h horas
HCI ácido clorídrico
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
min minutos
Mp ponto de fusão
MS espectroscopia de massa
MTBE metila-terc-butila éter
Rf fator de retenção (Cromatografia de Camada Fina)
Rt tempo de retenção (LC/MS)
rt temperatura ambiente
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
Exemplo 1:
[(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de ácido furan-3-carboxílico
(+)-(1R,3R)-3-Amina-1-(3-cloro-feniletinila)-ciclohexanol (115 mg, 0,46 mmol)foi dissolvido em DMF (5 ml) e tratado com ácido furan-3-carboxílico ((63mg, 0,55 mmol) e EDC (108 mg, 0,55 mmol). Depois de agitar por 1,5 h emtemperatura ambiente, Et3N (0,55 mmol) foi adicionado e a agitação foi man-tida por 18 h. Um segundo lote de EDC (108 mg, 0,55 mmol) foi adicionado ea agitação foi mantida por 6 h. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavadacom bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. Secagem da fase orgânicacom Na2S04, filtração e evaporação proporcionou um produto bruto (263mg) o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para proporcionaro composto do título como um sólido branco (105 mg, 66%). MS (LC/MS):344,2 [M+H]; [oc]D = + 95,6° (c = 0,5, MeOH).
O material de partida foi preparada conforme descrito nas partesque se seguem:
i) Ester terc-butílico de ácido (3-oxo-cicloexila)-carbâmico
Uma solução de 2-ciclohexen-1-on (14 ml, 150 mmols) e t-butilacarbamato (17 g, 145,11 mmols) em DCM (30 ml) foi tratada com pentaidratode nitrato de bismuto (14 g, 28,8 mmols) e agitada em temperatura ambientepor 21 h. Diluição com DCM adicional, filtração sobre hyflo, lavagem do fil-trado com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secagem da faseorgânica com Na2S04, filtração e evaporação do solvente proporcionou 22,1g do produto bruto. Cromatografia sobre sílica-gel (EtOAc/cicloexanol a 3:7),seguida por cristalização do mesmo sistema solvente proporcionou ésterterc-butílico de ácido (3-oxo-cicloexila)-carbâmico (14,43 g, 47%).
ii) rac-[(trans)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-carbâmico ácidoterc-butila éster
1-Cloro-3-etinila-benzeno (9,0 ml, 71 mmols) foi dissolvido emTHF (250 ml) e esfriado até -20°. Uma solução de n-Buü em hexanos (44ml, 1,6 M, 70 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a -20°por 2 h. Depois de esfriar até -60°, uma solução de éster terc-butílico de áci-do (3-oxo-cicloexila)-carbâmico (15,15 g, 71 mmols) em THF (100 ml) foiadicionada lentamente. A mistura foi deixada para atingir a temperatura am-biente e em seguida agitada por 16 h. Diluição da mistura com EtOAc, lava-gem com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secagem da fase or-gânica com Na2S04, filtração e evaporação do solvente proporcinou um pro-duto bruto como uma mistura de isômeros eis e trans. Cuidadosa cromato-grafia sobre sílica-gel com EtOAc/ciclohexano a 4:6 proporcionou primeiro oisômero rac-(trans) desejado ('trans' para -OH e -NH, 2,48 g, 10%), seguidopelo isômero rac-(cis) ('eis'para-OHe-NH, 8 g).
iii) do ácido 3terc-2butílico éster (+)-[(i R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-carbâmico do ácido terc-butílico éster rac-[(1R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-carbâmico (2,26 g) foi separado em seus e-nantiômeros através de HPLC usando Chiralcel OD como estacionado e he-xanos/EtOH como eluente. 1,1 g de cada enantiômero foi isolado. [a]o =+98,5° (c = 0,5, MeOH) e -94,3° (c = 0,6, MeOH), respectivamente.iv) (+)-(1R,3R)-3-Amina-1-(3-cloro-feniletinila)-cicloexanol do ácido terc-butílico éster (+)-[(1 R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-carbâ-mico
(1,03 g, 2,94 mmols) foi dissolvido em EtOAc (15 ml) e esfriadoaté 0o. Uma solução de HCI em dioxana (11 ml, 4M, 44 mmols) foi adiciona-da gota a gota e a mistura fói agitada por 4,5 h a 0o. A solução clara foi verti-da sobre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e as fases foram se-paradas. Extração da fase aquosa com EtOAc, lavagem das fases orgânicascombinadas com salmoura e evaporação proporcionou um produto bruto quefoi purificado por cromatografia sobre sílica-gel. Foram obtidos 740 mg(100%) do (+)-(1R,3R)-3-amina-1-(3-cloro-feniletinila)-ciclohexanol de aminaprimária oticamente puro.
Seguindo o mesmo procedimento, podem ser obtidos os seguin-tes compostos:
Exemplo 1.1:
[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de ácido furan-3-carboxílico
[cc]D = -94,3° (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 344,2 [M+H]
Exemplo 1.2:
[(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de ácido furan-2-carboxílico
[oc]D = +55,4° (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 344,4 [M+H]
Exemplo 1.3:
[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de ácido furan-2-carboxílico
[ct]D = -58,8° (c = 0,45, MeOH)MS (LC/MS): 344,4 [M+H]
Exemplo 1.4:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 3H-imidazol-4-carboxílico[<x]D = +72,0° (c = 0,25, MeOH)MS (LC/MS): 344,5 [M+H]
Exemplo 1.5:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 3H-imidazol-4-carboxílico[oc]D = -83,8° (c = 0,27, MeOH)MS (LC/MS): 334,5 [M+H]
Exemplo 1.6:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico[a]D = +84,5° (c = 0,25, MeOH)MS (LC/MS): 345,4 [M+H]
Exemplo 1.7:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico[oc]D = -92,3° (c = 0,25, MeOH)MS (LC/MS): 345,4 [M+H]
Exemplo 1.8:
[(±)-(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido 2-metila-furan-3-carboxílicoMS (LC/MS): 358,4 [M+H]TLC Rf: 0,55 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.9:
N-[(±)-(1R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-3,4-difluoro-benzamidaMS (LC/MS): 390,4 [M+H]TLC Rf: 0,45 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.10:
[(±)-(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílicoMS (LC/MS): 398,4 [M+H]TLC Rf: 0,34 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)Exemplo 1.11:
[(±)-(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido 5-metila-pirazina-2-carboxílicoMS (LC/MS): 370,6 [M+H]TLC Rf: 0,18 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.12:
[(±)-(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido quinoxalina-2-carboxílicoMS (LC/MS): 406,4 [M+H]TLC Rf: 0,22 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.13:
[(±)- (1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido benzofuran-2-carboxílicoMS (LC/MS): 394,0 [M+H]TLC Rf: 0,37 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.14:
[(±)- (1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido benzooxazol-2-carboxílicoMS (LC/MS): 395,3 [M+H]TLC Rf: 0,32 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)Exemplo 1.15:
[(±)- (1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido 2,5-dimetila-furan-3-carboxílicoMS (LC/MS): 372,5 [M+H]TLC Rf: 0,58 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.16:
[(±)-(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido (R,S)-tetraidro-furan-3-carboxílicoMS (LC/MS): 348,3 [M+H]TLC Rf: 0,24 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.17:
((1R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido fu-ran-3-carboxílico
[ct]D = +99,9° (c = 1, MeOH)
MS (LC/MS): 324,2 [M+H]
Exemplo 1.18:
((1S,3S)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido fu-ran-3-carboxílico
[a]D = -101,5° (c = 1, MeOH)
MS (LC/MS): 324,2 [M+H]
Exemplo 1.19:
((±)-(1 R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácidofuran-3-carboxílico
Ponto de fusão: 135-138°C
MS (LC/MS): 324,3 [M+H]
Exemplo 1.20:
((1R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido fu-ran-2-carboxílico
[oc]D = +66,2° (c = 1, MeOH)
Ponto de fusão: 139-142°C
MS (LC/MS): 324,3 [M+H]
Exemplo 1.21:
((1S,3S)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido fu-ran-2-carboxílico
[a]D =-61,9° (c = 1, MeOH)
Ponto de fusão: 139-140°C
MS (LC/MS): 324,3 [M+H]
Exemplo 1.22:
((±)-(1 R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácidofuran-2-carboxílico
MS (LC/MS): 324,3 [M+H]
TLC Rf: 0,58 (EtOAc/MeOH a 9:1)
Exemplo 1.23:
((1R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido iso-xazol-5-carboxílico
[a]D = +61,2° (c = 1, MeOH)
TLC Rf: 0,42 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.24:
((lS,3S)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido iso-xazol-5-carboxílico[a]D = -64,4° (c = 1, MeOH)TLC Rf: 0,42 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.25:
((±)-(lR,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácidoisoxazol-5-carboxílicoMS (LC/MS): 325,2 [M+H]TLC Rf: 0,42 (EtOAc/ciclohexano a 1:1)
Exemplo 1.26:
((±) -(1R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido5-metila-pirazina-2-carboxílicoMS (LC/MS): 350,2 [M+H]TLC Rf: 0,54 (EtOAc/MeOH a 9:1)
Exemplo 1.27:
((±)-(lR,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílicoMS (LC/MS): 325,2 [M+H]TLC Rf: 0,42 (EtOAc)
Exemplo 1.28:
((±)- (1R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido
3H-imidazol-4-carboxílicoMS (LC/MS): 324,2 [M+H]TLC Rf: 0,12 (EtOAc)
Exemplo 1.29:
((±)-(lR,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácidotetraidro-piran-4-carboxílicoMS (LC/MS): 342,2 [M+H]TLC Rf: 0,48 (EtOAc)
Exemplo 1.30:
((±)-(1 R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido1 -metila-1 H-imidazol-4-carboxílicoMS (LC/MS): 338,4 [M+H]TLC Rf: 0,20 (EtOAc)
Exemplo 1.31:
((±)-(1 R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido(R,S)-tetraidro-furan-2-carboxílicoMS (LC/MS): 328,4 [M+H]TLC Rf: 0,54 (EtOAc)
Exemplo 1.32:
((±)-(1 R,3R)-3-hidróxi-3-m-toliletinila-cicloexila)-amida de ácido(R,S)-tetraidro-furan-3-carboxílicoMS (LC/MS): 328,4 [M+H]TLC Rf: 0,55 (EtOAc)
Exemplo 1.33:
[(1R,3R)-3-(3-fluoro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido furan-3-carboxílico[oc]d = +96,1° (c = 0,3, MeOH)MS (LC/MS): 328,1 [M+H]
Exemplo 1.34:
[(1S,3S)-3-(3-fluoro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido furan-3-carboxílico[ot]D = -89,9 (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 328,2 [M+H]
Exemplo 1.35:
[(1R,3R)-3-(3-fluoro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido furan-2-carboxílico[a]D = +65,5 (c = 0,25, MeOH)MS (LC/MS): 328,2 [M+H]Exemplo 1.36:
[(1S,3S)-3-(3-fluoro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido furan-2-carboxílico[a]D = -61,5 (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 328,2 [M+H]Exemplo 1.37:
[(±)-(1R,3R)-3-(3-fluoro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida deácido 3H-imidazol-4-carboxílicoPonto de fusão: 190-191 °CMS (LC/MS): 328,2 [M+H]Exemplo 1.38:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-3,4-difluoro-benzamida[a]D = -68,7 (c=2.5, MeOH)MS (LC/MS): 392,1 [M+H]Exemplo 1.39:
N-fílR.SRJ-S-ÍS-Cloro-feniletinilaJ-S-hidróxi-cicloexilal-S^-difluoro-benzamida[<x]D = +68,9 (c = 1.5, MeOH)MS (LC/MS): 392,1 [M+H]Exemplo 1.40:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do piridina-2-carboxílico[a]D = -62,6 (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 355,1 [M+H]Exemplo 1.41:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do piridina-2-carboxílico[cc]D =+53,1 (c = 1,7, MeOH)MS (LC/MS): 355,1 [M+H]Exemplo 1.42:
N-[( 1 S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-nicotinamida
[a]D = -69,4 (c = 0,7, MeOH)MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1.43:
N-[(1R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-nicotinamida
[a]D = +70,2 (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1.44:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico[oc]d = -83,8° (1% EtOH)MS (LC/MS): 420 [M+Na]
Exemplo 1.45:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-metila-pirazina-2-carboxílico[a]D =-34,5° (1% EtOH)MS (LC/MS): 370 [M+H]
Exemplo 1.46:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 2-metila-furan-3-carboxílico[a]D =-78,3° (1% EtOH)MS (LC/MS): 380 [M+Na]
Exemplo 1.47:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do (R)-tetraidro-furan-2-carboxílico[oc]D = +56,4 (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 348 [M+H]
Exemplo 1.48:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do (S)-tetraidro-furan-2-carboxílico[oc]D = +66,8 (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 348 [M+H]Exemplo 1.49:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do isoxazol-5-carboxílico[a]D = -76,9° (1% EtOH)MS (LC/MS): 367 [M+Na]Exemplo 1.50:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-metila-pirazina-2-carboxílico[ol]d - +7,3° (1% EtOH)MS (LC/MS): 392 [M+Na]Exemplo 1.51:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 2-metila-furan-3-carboxílico[a]D = +119,6°(1% EtOH)MS (LC/MS): 380 [M+Na]Exemplo 1.52:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do isoxazol-5-carboxílico[a]D = +95,7° (1% EtOH)MS (LC/MS): 367 [M+Na]Exemplo 1.53:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-furan-2-carboxílico[cc]D = +18,54 (c = 0,6, MeOH)MS (LC/MS): 379,1 [M+H]Exemplo 1.54:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-furan-2-carboxílico[cc]D = -18,9 (c = 0,7, MeOH)MS (LC/MS): 379,1 [M+H]Exemplo 1.55:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do (S)-tetraidro-furan-3-carboxílicoMS (LC/MS): 348 [M+H]TLC Rf: 0,10 (EtOAc/ciclohexano 2:1)
Exemplo 1.56:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do (R)-tetraidro-furan-3-carboxílicoMS (LC/MS): 348 [M+H]TLC Rf: 0,10 (EtOAc/ciclohexano 2:1)
Exemplo 1.57:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-
isonicotinamida[oc]D = -83,11 ° (c = 0,8, MeOH)MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1.58:
N-[(1R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-
isonicotinamida[oc]D = 39,14° (c = 0,7, MeOH)MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1.59:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico[a]D = 60,2° (c = 0,85, MeOH)MS (LC/MS): 391,3 [M+H]
Exemplo 1.60:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico[oc]D = -59,25° (c = 0,94, MeOH)MS (LC/MS): 391,3 [M+H]
Exemplo 1.61:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 6-metila-piridina-2-carboxílico[<x]D = -25,67° (c = 0,63, MeOH)MS (LC/MS): 369,1 [M+H]
Exemplo 1.62:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 6-metila-piridina-2-carboxílico[a]D = 30,2° (c = 1, MeOH)MS (LC/MS): 369,1 [M+H]
Exemplo 1.63:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-piridina-2-carboxílico[a]D = 32,26° (c = 0,68, MeOH)MS (LC/MS): 390,3 [M+H]
Exemplo 1.64:
[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-piridina-2-carboxílico[a]D = -30,27° (c = 0,74, MeOH)MS (LC/MS): 390,3 [M+H]
Exemplo 1.65:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 6-cloro-piridina-2-carboxílico[<x]D= 12,6° (c = 0,5, MeOH)MS (LC/MS): 390,3 [M+H]
Exemplo 1.66:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 6-cloro-piridina-2-carboxílico[oc]D = -9,33° (c = 0,45, MeOH)MS (LC/MS): 390,3 [M+H]
Exemplo 1.67:
[(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-1-metila-1 H-pirrol-2-carboxílico[<x]d = 87,2° (c = 0,66, MeOH)MS (LC/MS): 392,3 [M+H]
Exemplo 1.68:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-1 -metila-1 H-pirrol-2-carboxílico[a]D = -97° (c = 0,65, MeOH)MS (LC/MS): 392,3 [M+H]
Exemplo 1.69:
[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-1 H-pirrol-2-carboxílico[a]D = 83,1° (c = 0,58, MeOH)MS (LC/MS): 378,3 [M+H]
Exemplo 1.70:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico[a]D = -79,32° (c = 0,58, MeOH)MS (LC/MS): 378,3 [M+H]
Exemplo 1.71:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-dimetila-amina-benzamidaMS (LC/MS): 397 [M+H]TLC Rf: 0,33 (EtOAc/hexano a 1:1)
Exemplo 1.72:
[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 1 H-pirrol-3-carboxílicoMS (LC/MS): 365 [M+Na]TLC Rf: 0,10 (EtOAc/hexano a 1:1)
Exemplo 1.73:
N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-metila-benzamida
Uma solução de TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-ila)-1,1,3,3-tetrametilurônio) ( 29,9 mg, 0,093 mmol) em DMA (0,23 ml) eDIPEA (36 Dl, 0,213 mmol) foi adicionada a ácido 4-metilbenzóico sólido(11,6 mg, 0,085 mmol) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente.Depois de agitar por 20 min., uma solução de (1S,3S)-3-amina-1-(3-cloro-feniletinila)-ciclohexanol (21,2 mg, 0,085 mmol) em DMA ( 0,43 ml) foi adi-cionada e a mistura da reação bruta foi purificada sem tratamento adicionaldepois de agitar por 24 h em um sistema de LC/MS do preparativo, produ-zindo o composto do título (25,1 mg, 0,068 mmol).
MS (LC/MS): 368 [M+H]
HPLC Rt: 7,01 min (gradiente de elutriação)
Condições Gerais de Purificação por LC/MS:
A mistura da reação bruta foi injetada sobre uma coluna WatersAtlantis C-18 (dimensões: 19 x 100 mm, medida de partícula: 5 Dm, medidade poro: 100 A) e elutriada usando um índice de fluxo de gradiente de 15ml/min. O gradiente usado é como se segue:
0 min: água contendo 0,1% de TFA (95%), acetonitrilo (5%)
1 min: água contendo 0,1% de TFA (95%), acetonitrilo (5%)7 min: água contendo 0,1% de TFA (5%), acetonitrilo (95%)9 min: água contendo 0,1 % de TFA (5%), acetonitrilo (95%)
As frações foram iniciadas por detecção por MS (modo ES+) dopico iônico molecular esperado e a absorção de UV foi medida a 254 nm. Osdados registrados foram processados usando o programa MassLynx 4.0 daWaters.
Seguindo o mesmo procedimento, podem ser obtidos os seguin-tes compostos:
Exemplo 1.74:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-metila-benzamida
MS (LC/MS): 368 [M+H]
HPLC Rt: 7,01 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.75:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-3-fluoro-benzamida
MS (LC/MS): 372 [M+H]HPLC Rt: 6,68 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.76:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-etila-butiramida
MS (LC/MS): 348 [M+H]
HPLC Rt: 6,82 min (gradiente de elutriação)Exemplo 1.77:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-(2,5-dimetóxi-fenila)-4-oxo-butiramida
MS (LC/MS): 470 [M+H]
HPLC Rt: 6,68 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.78:
2-(2-Benzilóxi-etóxi)-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-acetamida
MS (LC/MS): 442 [M+H]
HPLC Rt: 6,97 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.79:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-fenila-acetamida
MS (LC/MS): 368 [M+H]
HPLC Rt: 6,64 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.80:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-3-(1H-indol-4-ila)-propionamida
MS (LC/MS): 421 [M+H]
HPLC Rt: 6,46 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.81:
2-Benzo[1,3]dioxol-5-ila-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletiníla)-3-hidróxi-cicloexila]-acetamida
MS (LC/MS): 412 [M+H]
HPLC Rt: 6,56 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.81:N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-fenóxi-propionamidaMS (LC/MS): 398 [M+H]HPLC Rt: 6,97 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.82:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-(2-fiuoro-fenila)-acetamidaMS (LC/MS): 386 [M+H]HPLC Rt: 6,69 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.83: t
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-hidróxi-1 H-indole-2-carboxílicoMS (LC/MS): 409 [M+H]HPLC Rt: 6,06 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.84:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 1-metila-1 H-pirrol-2-carboxílicoMS (LC/MS): 357 [M+H]HPLC Rt: 6,62 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.85:
éster metílico de ácido N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-tereftalâmicoMS (LC/MS): 412 [M+H]HPLC Rt: 6,62 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.86:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-(2-trifluorometóxi-fenila)-acetamidaMS (LC/MS): 452 [M+H]HPLC Rt: 7,04 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.87:
5-Cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-hidróxi-benzamidaMS (LC/MS): 404 [M+H]
HPLC Rt: 7,34 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.88:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-hidróxi-benzamida
MS (LG/MS): 370 [M+H]
HPLC Rt: 5,95 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.89:
N-[(1S,3S)-3-(3-Gloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-hidróxi-benzamida
MS (LC/MS): 370 [M+H]
HPLC Rt: 6,97 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.91:
4-Amina-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-benzamida
MS (LC/MS): 369 [M+H]
HPLC Rt: 5,36 min (gradiente de elutriação)
Exemplo Í.92:
4-Amina-5-cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-metóxi-benzamidaMS (LC/MS): 433 [M+H]HPLC Rt: 6,60 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.93:
3-Amina-4-cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cloexila]-benzamidaMS (LC/MS): 403 [M+H]HPLC Rt: 6,51 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.94:
3-Amina-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-metila-benzamida
MS (LC/MS): 383 [M+H]
HPLC Rt: 5,16 min (gradiente de elutriação)Exemplo 1.95:
2-Amina-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-nicotinamidaMS (LC/MS): 370 [M+H]HPLC Rt: 4,84 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.96:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-hidróxi-3-metóxi-benzamidaMS (LC/MS): 400 [M+H]HPLC Rt: 5,95 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.97:
N-[( 1 S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-f luoro-benzamida
MS (LC/MS): 372 [M+H]
HPLC Rt: 6,75 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.98:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-metanossulfonila-benzamida
MS (LC/MS): 432 [M+H]
HPLC Rt: 6,05 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.99:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do piridina-2-carboxílicoMS (LC/MS): 355 [M+H]HPLC Rt: 6,52 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.100:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 3-amina-pirazina-2-carboxílicoMS (LC/MS): 371 [M+H]HPLC Rt: 6,45 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.101:
6-Amina-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-nicotinamida
MS (LC/MS): 370 [M+H]
HPLC Rt: 4,77 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.102:
[(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 4-(4-amina-benzoilamino)-benzóicoMS (LC/MS): 488 [M+H]HPLC Rt: 5,67 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.103:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carboxílicoMS (LC/MS): 388 [M+H]HPLC Rt: 5,34 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.104:
N-[(1 S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-isonicotinamidaMS (LC/MS): 355 [M+H]HPLC Rt: 4,79 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.105:
3-Cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-benzamida
MS (LC/MS): 388 [M+H]
HPLC Rt: 7,08 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.106:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2,3-dimetóxi-benzamida
MS (LC/MS): 414 [M+H]
HPLC Rt: 6,97 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.107:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-oxo-4-fenila-butiramida
MS (LC/MS): 410 [M+H]HPLC Rt: 6,65 min (gradiente de elutriação)Exemplo 1.108:
2-Cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-nicotinamida
MS (LC/MS): 389 [M+H]
HPLC Rt: 6,21 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.109:
5-Bromo-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-nicotinamida
MS (LC/MS): 433 [M+H]
HPLC Rt: 6,58 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.110:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do isoquinolina-1-carboxílico
MS (LC/MS): 405 [M+H]
HPLC Rt: 6,97 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.111:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do pirazina-2-carboxílico
MS (LC/MS): 356 [M+H]
HPLC Rt: 6,17 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.112:
[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 3-benzoila-piridina-2-carboxílico
MS (LC/MS): 459 [M+H]
HPLC Rt: 6,54 min e 7,10 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.113:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-metila-nicotinamida
MS (LC/MS): 369 [M+H]
HPLC Rt: 4,73 min (gradiente de elutriação)Exemplo 1.114:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do quinoxalina-2-carboxílicoMS (LC/MS): 406 [M+H]HPLC Rt: 6,95 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.115:
[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do piridazina-4-carboxílicoMS (LC/MS): 356 [M+H]HPLC Rt: 5,60 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.116:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-metilsulfanil-nicotinamidaMS (LC/MS): 401 [M+H]HPLC Rt: 6,47 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.117:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-4-trifluorometila-nicotinamidaMS (LC/MS): 423 [M+H]HPLC Rt: 6,28 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.118:
2-Cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-isonicotinamidaMS (LC/MS): 389 [M+H]HPLC Rt: 6,49 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.119:
2-Cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-6-metila-nicotinamidaMS (LC/MS): 403 [M+H]HPLC Rt: 6,34 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.120:
6-Cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-nicotinamida
MS (LC/MS): 389 [M+H]
HPLC Rt: 6,45 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.121:
2-Cloro-N-[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-6-metila-isonicotinamidaMS (LC/MS): 403 [M+H]HPLC Rt: 6,69 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.122:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-(4,5-dimetóxi-3-oxo-1,3-diidro-isobenzofuran-1 -ila)-acetamidaMS (LC/MS): 484 [M+H]HPLC Rt: 6,17 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.123:
[(1S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 1,4,5,6-tetraidro-ciclopentapirazol-3-carboxílicoMS (LC/MS): 384 [M+H]HPLC Rt: 6,10 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.124:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-3-(1H-indol-2-ila)-propionamidaMS (LC/MS): 421 [M+H]HPLC Rt: 6,59 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.125:
éster isopropílico de ácido 6-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexilcarbamoila]-piridina-2-carboxílicoMS (LC/MS): 441 [M+H]HPLC Rt: 6,97 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.126:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do quinolina-6-carboxílicoMS (LC/MS): 405 [M+H]HPLC Rt: 4,95 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.127:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do 5-metila-isoxazol-4-carboxílicoMS (LC/MS): 359 [M+H]
HPLC Rt: 6,23 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.128:
[(1 S,3S)-3-(3-cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-amida de áci-do benzofuran-3-carboxílico
MS (LC/MS): 394 [M+H]
HPLC Rt: 7,01 min (gradiente de elutriação)
Exemplo 1.129:
N-[(1S,3S)-3-(3-Cloro-feniletinila)-3-hidróxi-cicloexila]-2-(2-metóxi-fenóxi)-acetamida
MS (LC/MS): 414 [M+H]
HPLC Rt: 6,76 min (gradiente de elutriação)

Claims (11)

1. Um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 42</formula>em queR representa hidrogênio ou alquila;R2 representa um heterociclo não substituído ou substituído ouR2 representa uma arila não substituída ou substituída;R3 representa alquila ou halogeno;X representa uma ligação única ou um grupo alcandiila, opcional-mente interrompido por um ou mais átomos de oxigênio ou grupos carbonilaou grupos carbonilóxiem forma de sal de adição de ácido ou base livre.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, emque X representa uma ligação única.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 representa cloro.
4. Isômero trans de um composto de fórmula (I) de acordo comqualquer uma das reivindicações anteriores.
5. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, o qual compreendeas etapas de reagir um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 42</formula>em queR1 e R3 são conforme definido na reivindicação 1, com um com-posto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 43</formula> em queX e R2 são como definido na reivindicação 1, e recuperar o com-posto de fórmula (I) resultante em forma de sal de adição de ácido ou baselivre.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou base livre, para uso co-mo um farmacêutico.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou base livre, para uso naprevenção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbios associadoscom irregularidades da transmissão de sinal glutamatérgico, do trato gastro-intestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ouem parte por mGluR5.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido na reivindicação 1, em forma de sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável ou base livre, em associação com um veículo ou di-luente farmacêutico.
9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, emforma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou base livre,na prevenção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbios associadoscom irregularidades da transmissão de sinal glutamatérgico, do trato gastro-intestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ouem parte por mGluR5.
10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, emforma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou base livre,para a fabricação de uma composição farmacêutica designado para a pre-venção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbios associados comirregularidades da transmissão de sinal glutamatérgico, do trato gastrointes-tinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ou emparte por mGluRõ.
11. Método para tratar distúrbios associados com irregularidadesda transmissão de sinal glutamatérgico, e distúrbios do sistema nervoso me-diados no todo ou em parte por mGluR5, cujo método compreende adminis-trar a um sujeito que necessite de semelhante tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou baselivre.
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