BRPI0610856A2 - diazepanos farmaceuticamente ativos - Google Patents

diazepanos farmaceuticamente ativos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0610856A2
BRPI0610856A2 BRPI0610856-3A BRPI0610856A BRPI0610856A2 BR PI0610856 A2 BRPI0610856 A2 BR PI0610856A2 BR PI0610856 A BRPI0610856 A BR PI0610856A BR PI0610856 A2 BRPI0610856 A2 BR PI0610856A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
oxo
methyl
phenyl
compound
Prior art date
Application number
BRPI0610856-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Berndt Oberhauser
Dieter Scholz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0610856A2 publication Critical patent/BRPI0610856A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a diazepanos farmaceuticamente ativos, por exemplo úteis como fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIAZEPANOS FARMACEUTICAMENTE ATIVOS".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, por e-xemplo diazepanos farmaceuticamente ativos.
O antígeno associado à função leucocitária um (LFA-1) é umamolécula de adesão celular seletivamente expressa em leucócitos, e de-sempenha um papel importante na ativação e no tráfico de linfócitos T notecido em pontos de inflamação. Na última década foi acumulado um grandevolume de dados pré-clínicos para estabelecer a importância do LFA-1 comoalvo biológico, particularmente em condições inflamatórias crônicas induzi-das por células T.
Surpreendentemente é oferecida uma nova classe de compostosque medeiam, por exemplo, inibem, a atividade de LFA-1, por exemplo aatividade de interações LFA-1/ICAM-1, LFA-1/ICAM-2, LFA-1/ICAM-3 ouLFA-1/JAM-1.
Em um aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
por exemplo incluindo um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou de fórmula<formula>formula see original document page 3</formula>
onde
R1 é alquila por exemplo (Ci.4)alquila,
R2 é alquila, alquenila, ou alquinila, tal como (C-|.8)alquila, ou (C2-6)alquenila, ou (C2-6)alquinila, por exemplo alquila, alquenila ou alquinila não-substituída, ou alquila, alquenila ou alquinila substituída com
- amino,
- heterociclila,
- alcoxicarbonila, tal como (Ci-4)alcoxicarbonila,
- ariloxicarbonila, tal como (C6-i8)arila(Ci-4)alcoxicarbonila,
- heterocicliloxicarbonila,
- aminocarbonila
onde amino é substituída, por exemplo uma ou mais vezes por,
- alquila, tal como (Ci-8)alquila,
- alquenila, tal como (C2-8)alquenila,
- alquinila, tal como (C2-8)alquinila,
- cicloalquila(C0-4)alquila, tal como (C3.18)cicloalquila(Co-4)alquila,
- cicloalquenila(C0-4)alquila, tal como (C3-i8)cicloalquenila(Co-4)alquila,
- arila(C0-4)alquila, tal como (C6-i8)arila(Co-4)alquila,
- alcóxi, por exemplo incluindo (Ci-8)alcóxi,
- alquenilóxi, por exemplo incluindo (C2-8)alquenilóxi,
- alquinilóxi, por exemplo incluindo (C2-8)alquinilóxi,
- arilóxi, por exemplo incluindo (C6-i8)arilóxi,
- heterociclilóxi,
- alquilcarbonila, por exemplo incluindo (Ci-8)alquilcarbonila,
- alquenilcarbonila, por exemplo incluindo (C2-8)alquenilcarbonila,
- alquinilcarbonila, por exemplo incluindo (C2-8)alquinilcarbonila,
- arila(C0-4)alquilcarbonila, tal como {C3-i8)arila(Co-4)alquilcarbonila,- heterociclila(Co-4)alquilcarbonila,
- alquilsulfonila, por exemplo incluindo (Ci.8)alquilsulfonila,
- alquenilsulíonila, por exemplo incluindo (C2-8)alquenilsulfonila,
- alquinilsulfonila, por exemplo incluindo (C2-8)alquinilsulfonila,
- ciclo(Co-4)alquilsulfonila, por exemplo incluindo (C3.18)cicloalquilsulfonila,
- ciclo(Co-4)alquenilsulfonila, por exemplo incluindo (C3-i8)cicloalquilsulfonila,arila(C0-4)alquilsulfonila, por exemplo incluindo (C6-i8)anla(Co-4)alquilsulfonila,
- heterociclila(Co-4)alquilsulfonila,
por exemplo onde alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,arila e heterociclila são não-substituídas ou substituídas, por exemplo ondeos substituintes incluem (Ci-4)alquila, (Ci.4)alcóxi halo(Ci-6)alquila, halo(Ci-6)alcóxi, ciano, carbóxi, hidróxi, amina, (Ci-6)alquila- e (C^dialquilamino,(Ci-6)alquilcarbonilamino, (Ci.6)alcoxicarbonilamino, (Ci.8)alcoxicarbonila,heterociclila, ou halogênio, e
onde heterociclila inclui heterociclila alifatica e aromática apresentando 3 a18 membros no anel, por exemplo fundidos, tal como heterociclila onde doisou mais anéis são anelados, e apresentando 1 a 6 heteroátomos seleciona-dos de N, O, S, e onde heterociclila contendo nitrogênio está opcionalmentena forma de um N-óxido, e
R3 é substituída (C6-i8)arila, por exemplo substituída uma ou mais vezes, porexemplo onde os substituintes incluem (Ci-4)alquila, (Ci-4)alcóxi halo(Ci-6)alquila, halo(Ci-6)alcóxi, ciano, carbóxi, hidróxi, amino, (Ci.6)alquila- e (C-\.6)dialquilamino, (Ci-6)alquilcarbonilamino, (d^alcoxicarbonilamino, (Ci-8)alcoxicarbonila, heterociclila, ou halogênio, de preferência halogênio.Em um composto de fórmula I de preferênciaRi é (Ci-4)alquila,
R2 é (Ci.6)alquila ou (C2-6)alquenila, por exemplo alquila ou alquenila não-substituída, ou alquila ou alquenila substituída com
- amino,
- heterociclila alifatica ou aromática,
- (Ci-4)alcoxicarbonila,- aminocarbonila,
onde amino é substituída, por exemplo uma ou mais vezes por,
- alquila, tal como (Ci.6)alquila,
por exemplo amino é substituída com 1 a 3 alquila, onde no caso de 3 alquilahá üm ânion presente tal como cloreto,
- (C3-8)cicloalquila(C0-4)alquila, por exemplo incluindo ciclohexila,
- (C6-i2)arila(Co-4)alquila, por exemplo incluindo fenila, naftanlenila, (Ci-4)alquilfenila, por exemplo alquilfenila hidróxi-substituída,
- (C6-i2)arilóxi, por exemplo fenóxi,
- (Ci-8)alquilcarbonila, por exemplo incluindo metilcarbonila carboxialquilcar-bonila, hidroxialquilcarbonila, alquiloxicarbonilalquilcarbonila, tal como (C1-4)alquiloxicarbonilalquilcarbonila, aminoalquilcarbonila,
- (C3-i8)arila(Co-4)alquilcarbonila,
- heterociclila(C0-4)alquilcarbonila,
- heterociclila(C0-4)alquilsulfonila,
por exemplo onde alquila, alquenila, cicloalquila, arila e heterociclila são não-substituídas ou substituídas, por exemplo onde os substituintes incluem (C1-4)alquila, (Ci-4)alcóxi halo(Ci-6)alquila, haloíCveJalcóxi, ciano, carbóxi, hidró-xi, amino, (Ci-6)alquila- e (Ci.6)dialquilamino, (Cvejalquilcarbonilamino, (C1.6)alcoxicarbonilamino, (Ci.s)alcoxicarbonila, heterociclila, ou halogênio,
onde heterociclila inclui heterociclila alifatica e aromatica apresentando 3 a12 membros no anel, e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, por e-xemplo fundidos, tal como heterociclila onde dois ou mais anéis são anela-dos, e onde o heterociclila contendo nitrogênio está opcionalmente na formade um N-óxido, e
R3 é substituída (C6-i2)arila, tal como fenila, por exemplo substituída uma oumais vezes, por exemplo onde os substituintes incluem (Ci-4)alquila, (C-i-4)alcóxi halo(Ci-6)alquila, halo(Ci-6)alcóxi, ciano, carbóxi, hidróxi, amino, (C-i-6)alquila- e (Ci-6)dialquilamino, (Ci.6)alquilcarbonilamino, (C1-6)alcoxicarbonilamino, (Ci.8)alcoxicarbonila, heterociclila, ou halogênio, depreferência halogênio; mais preferivelmente R3 é fenila substituída na posi-ção 3, por exemplo substituída com halogênio.Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode fórmula I, onde Ri é metila e R2 e R3 são como definidos acima.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode fórmula I onde
R2 é metila ou etila substituída com amino, onde amino é substituída commetila, e/ou substituída com di-n-butila, 1-hidróxi-3-fenila-propan-2-ila, 1-hidróxi-1-fenila-propan-2-ila, ciclohexila, metilcarbonila, aminometilcarbonila,piperazinilmetilcarbonila, piridinilmetilcarbonila, opcionalmente na forma deum N-óxido, pirimidinmetilcarbonila, quinolinilmetilcarbonila, benz-1,3-dioxolil-metilcarbonila, N-Boc-aminoetilcarbonila, carboxietilcarbonila, piridini-letilcarbonila, fenilcarbonila, fluorfenilcarbonila, metoxiaminofenilcarbonila,Boc-amino-fenilcarbonila, naftalenilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, N-Boc-pirrolidinilcarbonila, piperidinilpirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, N-metila-piperidinilcarbonila, N-Boc-piperidinilcarbonila, piridinilcarbonila, piri-midinilcarbonila, etilaminocarbonila, morfolinoetilsulfonila, 1,2-dimetila-1H-imidazolila-sulfonila, ouR2 é piridinilmetilaminocarbonilmetila, ouR2 é alila ou propenila, ou
R2 é metila substituída com morfolina, imidazolila, carboxitriazolila, hidroxie-tiltriazolila, N,N-dimetilamino-metiltriazolila ou piridiniltriazolila, eR1 e R3 são como definidos acima.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode fórmula I, onde R3 é fenila substituída comum ou mais, por exemplo dois,halogênio, e R2 e Ri são como definidos acima.
Em um composto de fórmula I cada substituinte individual defini-do pode ser um substituinte preferido, por exemplo independentemente deoutro substituinte definido.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece3-(C6-i2)Arila-5-(Ci-4)alquila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamidas, tal como 3-(C6)arila-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamidas, que são acuadas na posição 4 do anel diaze-pano, onde (C6-i2)arila é substituída arila, por exemplo substituída comodescrito no significado de R3 acima.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostoselecionado do grupo que consiste nos compostos apresentados nos exem-plos 1 a 65 (Tabela 1) abaixo.
Os compostos fornecidos pela presente invenção são doravantedesignados "compostos da (de acordo com a) presente invenção". Um com-posto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por e-xemplo na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na for-ma de um sal e um solvato.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostoda presente invenção na forma de um sal.
Estes sais incluem de preferência sais farmaceuticamente acei-táveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis estejam incluídos, porexemplo para fins de preparação/isolamento/purificação.
Um sal de um composto da presente invenção inclui sais de umcomposto de fórmula I com um ácido, por exemplo ácido trifluoracético, áci-do clorídrico, ou um sal de trialilamônio, tal como um sal de cloreto de trial-quilamônio.
Um composto da presente invenção na forma livre pode ser con-vertido em um composto correspondente na forma de um sal; e vice-versa.
Um composto da presente invenção na forma de um sal e na forma de umsolvato pode ser convertido em um composto correspondente na forma livreou na forma de um sal em forma não solvatada; e vice-versa.
Um composto da presente invenção pode existir na forma deisômeros e misturas dos mesmos; por exemplo isômeros óticos, diastereoi-sômeros, isômeros conformacionais cis/trans. Um composto da presenteinvenção pode por exemplo conter átomos de carbono assimétricos e podemportanto existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros e misturasdos mesmos, por exemplo racematos. Um composto da presente invençãopode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)- de preferência naconfiguração (R)- ou (S)-, com respeito as posições específicas no compostoda presente invenção. Um composto fornecido pela presente invenção podeestar na configuração (R)- e na configuração (S)-, por exemplo incluindo mis-turas dos mesmos, com respeito ao substituinte na posição indicada comuma estrela em um composto de fórmula I, e está de preferência na configu-ração (R)- ou na configuração (S)-. Um composto da presente invençãotambém pode estar na forma de conformação eis ou trans, por exemplo seR1 for alquenila.
As misturas isoméricas podem ser separadas de maneira apro-priada, por exemplo de acordo, por exemplo por analogia, com um métodoconvencional, para obter isômeros puros. A presente invenção inclui umcomposto da presente invenção em qualquer forma isomerica e em qualquermistura isomerica.
A presente invenção também inclui tautômeros de um compostoda presente invenção, onde possa existir tautômeros.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um processopara a preparação de um composto da presente invenção compreendendoacilar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1 e R3 são como definidos acima,
por exemplo reagindo com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R2 é como definido acima,
na presença de um agente condensante, por exemplo uma car-bodiimida, e uma base, por exemplo uma amina, tal como diisopropiletilami-na ou dimetilaminopiridina, em um solvente orgânico, por exemplo um sol-vente orgânico polar, tal como N,N-dimetilformamida, e isolar um compostode fórmula I, onde R-i, R2 e R3 são como definidos acima, da mistura reacional.
Em um intermediário de fórmula II, III ou IV (materiais de parti-da), os grupos funcionais, se presentes, podem estar opcionalmente em umaforma protegida ou na forma de um sal, se um grupo formador de sal estiverpresente. Os grupos protetores, opcionalmente presentes, podem ser remo-vidos em um estágio apropriado, por exemplo de acordo, por exemplo poranalogia, com um método convencional.
Um composto de fórmula I obtido dessa maneira pode ser con-vertido em outro composto de fórmula I, por exemplo ou um composto defórmula I obtido na forma livre pode ser convertido em um sal de um com-posto de fórmula I e vice-versa.
Um grupo R2 de fórmula III ou IV opcionalmente protegido porexemplo inclui fenila substituída com uma amina. Tal amina pode ser prote-gida por um grupo protetor apropriado, por exemplo incluindo terc-butoxicarbonila (Boc), grupo protetor este que pode ser removido depois dareação um composto de fórmula II com um composto de fórmula III para ob-ter um grupo amina livre. A conversão em um outro composto de fórmula Ipor exemplo inclui alquilar ou acilar tal como grupo amina conforme apropri-ado, por exemplo de acordo, por exemplo por analogia, com um métodoconvencional, ou da maneira especificada nesta invenção.3-(C6-i2)Arila-5-(Ci-4)alquila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamidas, tais como 3-fenila-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamidas, que são acuadas na posição 4 do anel diaze-pano podem ser preparadas por acilação do átomo de nitrogênio na posição4 de 3-(C6-i2)Arila-5-(Ci.4)alquila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamidas, tais como 3-fenila-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamidas, por um método apropriado, por exemplo deacordo, por exemplo por analogia, com um método convencional, ou da ma-neira especificada nesta invenção.Um procedimento geral para a síntese dos compostos da pre-sente invenção incluindo a síntese de materiais de partida está apresentadoabaixo nos procedimentos A1 a A8.
Procedimento A1
Síntese de um cetal intermediário
<formula>formula see original document page 10</formula>
Naftilalanina amida de fórmula A1 e 0,3 equivalente de N-metila-morfolinasão dissolvidos em dioxano e 1,5 equivalente de metilvinilcetona é adiciona-do. A mistura obtida é agitada à temperatura ambiente por 15 horas e 5 e-quivalentes de 2-metoxidioxolano e 1,5 equivalente de TsOH-monohidratosão adicionados. A mistura obtida é agitada e diluída com EtAc. A fase orgâ-nica obtida é lavada e secada, o solvente é evaporado e é obtido um cetalintermediário de fórmula A2, que é opcionalmente purificado ou usado sempurificação posterior.
Procedimento A2
Proteção de (C6-i8)arilglicinas com amina
<formula>formula see original document page 10</formula>
Um composto de fórmula Phe-gly, onde R3 é como definido aci-ma, é dissolvido em MeOH. 2 equivalentes de NaHC03 e 1,2 equivalente deBoc-anidrido são adicionados à solução obtida e a suspensão obtida é a-quecida a 50° com agitação. O solvente é evaporado da mistura obtido eH20 e tolueno são adicionados. As fases obtidas são separadas e a faseorgânica obtida é extraída com NaOH a 1 N. O pH da fase aquosa obtida éajustado em pH 3 e a mistura obtida é extraída com EtAc. A fase orgânicaobtida é secada, o solvente é evaporado e é obtida a Boc-fenilglicina racê-mica de fórmula A3, onde R3 é como definido acima.Procedimento A3
Acilação de amina
<formula>formula see original document page 11</formula>
1 equivalente de um composto de fórmula A2, onde R3 é como definido aci-ma, 1,5 equivalente de Boc-fenilglicina racêmica (substituída) de fórmula A3,onde R3 tem o significado definido acima, e 0,12 equivalente de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol são dissolvidos em DMF. 1,5 equivalente de diisopropileti-lamina e 1,5 equivalente de EDC na forma de base livre são adicionadosdurante 15 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado, o resí-duo obtido da evaporação é diluído com EtAc e extraído com HCI 1 N e so-lução de NaHC03 a 5%. A fase orgânica obtida é secada e o solvente é e-vaporado. Um composto de fórmula A4, onde R3 é como definido acima, éobtido na forma de uma mistura diastereoisomérica.
Procedimento A4
Desproteção e fechamento com redução do anel
<formula>formula see original document page11</formula>
Um composto de fórmula A4, onde R3 é como definido acima, édissolvido em TFA/H20 a 0o. A mistura obtida é agitada, resfriada brusca-mente com H20 e o solvente é evaporado. Uma mistura diastereoisoméricade um composto de fórmula A4, onde o grupo Boc-NH- é desprotegido é ob-tida e dissolvida em MeOH/H20. O pH da mistura obtida é ajustado em pH 5.0,5 equivalente de uma solução de NaCNBH3 em MeOH/H20 é adicionado a0o à mistura obtida, a mistura obtida é agitada, o solvente é evaporado e oresíduo obtido da evaporação é diluído com EtAc. 3,5 M de tampão fosfatode pH 4 são adicionados à mistura obtida, duas fases são obtidas e separa-das. A fase orgânica obtida é extraída com solução de NaHC03 a 5%, seca-da e o solvente é evaporado. É obtido um composto de fórmula A5, onde R3é como definido acima.
Em uma modalidade específica a da presente invenção umcomposto de fórmula I onde e R3 são como descritos acima e R2 é (Ci.4)alquila substituída com amino pode ser obtido de acordo com o procedi-mento A5:
Procedimento A5
Derivado de cloreto de cloro-(Ci-4)alquilcarbonila (ALK = (Ci-4)alquila)
<formula>formula see original document page 12</formula>
Composto da Fórmula A5
Cloreto de cloro-(Ci-4)alquilcarbonila é lentamente adicionado auma solução de um composto de fórmula A5 e diisopropilamina em CH2CI2 a0o. Depois de 4 horas a mistura obtida é diluída com acetato de etila e extra-ida com solução aquosa de NaHC03 a 5% e HCI aq. a 1 N. O solvente éevaporado e é obtido um composto de fórmula A6 (mistura de diastereômeros).
Procedimento A6
Derivado de azido-acetila
<formula>formula see original document page 12</formula>
Composto da FórmulaA6
Uma solução de um composto de fórmula A6 e 2 equivalentesde NaN3 é agitada em DMF a 60° por 4 horas e o solvente é evaporado, oresíduo obtido da evaporação é diluído com EtAc e a mistura obtida é extraí-da com HCI aq. a 1 Ne solução aquosa de NaHC03 a 5%. Depois de secar,o solvente é evaporado e o sólido residual obtido é submetido à cromatogra-fia. É obtido um composto de fórmula A7.
Procedimento A7 ,
Derivados de amino-(C1-4)-alquilcarbonila
<formula>formula see original document page 13</formula>
Uma solução de um composto de fórmula A7 em MeOH/ HCI a 1N 10:1 é hidrogenada com Pd/C à temperatura ambiente (1 atm) por 48 ho-ras. O catalisador é removido, o solvente é evaporado e é obtido um com-posto de fórmula A8, por exemplo na forma de um cloridrato.
Um composto de fórmula A8 pode ser alquilado, acilado ou sul-fonilado conforme apropriado, por exemplo por analogia com um métodoconvencional, ou da maneira especificada nesta invenção.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
- um composto de fórmula II onde R1 e R3 são como definidos acima,
- um composto de fórmula A6, onde R1 e R2 são como definidos acima,
- um composto de fórmula A7 onde R1 e R3 são como definidos acima, e
- um composto de fórmula A8 onde R1 e R3 são como definidos acima,por exemplo na forma de um sal,
por exemplo útila como intermediários para a produção de um composto dapresente invenção.
Qualquer composto descrito neste relatório, por exemplo umcomposto da presente invenção e intermediários de fórmula II,III, IV, A1, A2,A3, A4, A5, A6, A7 e A8 podem ser preparados de maneira apropriada, porexemplo de acordo, por exemplo por analogia, com um método convencio-nal, por exemplo ou da maneira especificada nesta invenção.
Os compostos da presente invenção, por exemplo incluindo umcomposto de fórmula I, apresentam atividade farmacológica e são portantoúteis como fármacos, por exemplo úteis para terapia. Por exemplo, verificou-se que os compostos da presente invenção inibem a atividade de LFA-1, porexemplo mediando, tal como inibindo, a atividade de interações LFA-1/ICAM-1, LFA-1/ICAM-2, LFA-1/ICAM-3 ou LFA-1/JAM-1 e por conseguintemediando distúrbios onde LFA-1 desempenha um papel causai ou contribu-inte. Esta atividade pode ser determinada, por exemplo da maneira indicadaem sistemas de teste in vitro e in vivo neste relatório.
A. Sistema de teste in vitro (ensaio livre de células)
O ensaio determina a ligação de ICAM-1 humano solúvel a LFA-1 humano imobilizado. LFA-1 é purificado de células JY, uma linhagem decélulas B linfoblastóides humanas, por cromatografia por imunoafinidade demaneira análoga àquela descrita por Dustin et ai, J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992. A proteína de fusão Ck de camundongo ICAM-1 (ICAM-1) éproduzida usando o sistema de baculovírus descrito por Weitz-Schmidt et ai,Anal. Biochem. 238,184-190, 1996.
LFA-1 purificado é diluído 1:20 em solução salina tamponadacom fosfato (PBS) contendo 2 mM de MgCI2, pH 7,4 e aplicado como reves-timento em placas de microtitulação (Nunc) a 37° por 3 horas. As placas sãobloqueadas com albumina sérica bovina tratada com calor a 1% em PBS por2 horas a 37° seguido de uma etapa de lavagem usando PBS, 2 mM de Mg-CI2, 1% de soro de bezerro fetal, pH 7,4 (tampão de ensaio). Os compostosda presente invenção (solução a 10 mM em DMSO) são diluídos no tampãode ensaio e adicionados às placas. ICAM-1 recombinante biotinilado no tam-pão de ensaio (6 ng/ml) é adicionado e deixado ligar-se a 37° por uma hora.Depois da incubação, os compartimentos são lavados com tampão de en-saio. Estreptavidina-peroxidase diluída 1:5000 no tampão de ensaio é adi-cionada e incubada por 45 minutos a 37°. As placas são lavadas com tam-pão de ensaio e uma solução de substrato de sal de diamônio. de ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfônico) é adicionada a cada compartimen-to. A reação é interrompida depois de 20 minutos e a ICAM-1 ligado é de-terminado medindo-se a densidade ótica a 405 nm em uma leitora de micro-placa.
Neste ensaio os compostos da presente invenção apresentaramatividade, por exemplo os compostos da presente invenção inibiram a ade-são de LFA-1 à ICAM-1 com um IC50 na faixa de nanomolar a micromolarbaixto. Os compostos dos exemplos 13 e 14 são compostos preferidos dapresente invenção e mostram valores de IC50 de 0,43 ou 0,09 \M, respecti-vamente, neste ensaio.
Foi surpreendentemente descoberto que os compostos de fór-mula I, onde R3 é fenila substituída mostram melhores valores de IC50 paraLFA-1 no sistema de teste in vitro que os compostos de fórmula I, onde R3 éfenila não-substituída.
B. Dermatite de contato alérgica (ACD) no sistema de teste in vivo
Grupos de 8 camundongos NMRI fêmeas foram sensibilizadosno abdômen raspado com 50 jll! de oxazolona (2% em acetona) e receberamuma aplicação de 10 |xl de 0,2% oxazolona na superfície interna da orelhadireita 7 dias depois. As orelhas esquerdas sem aplicação servem de contro-les normais e a dermatite é avaliada a partir das diferenças individuais nospesos auriculares, que são tomados como uma medida de inchaço inflama-tório 24 horas depois da aplicação. Os grupos de teste são tratados com oscompostos de teste por via oral (2 horas depois da aplicação), os controlessão tratadas da mesma maneira somente com os veículos. Para administra-ção oral os compostos são administrados em uma emulsão de óleo em H2O.A dermatite é avaliada nos grupos de teste e de controle. Os animais sãoabatidos e as duas orelhas são decepadas e pesadas. A atividade inibitóriados compostos de teste é calculada a partir das diferenças nas orelhas direi-ta e esquerda (controles internos) nos camundongos tratados com compos-tos de teste comparados com animais tratadas somente com o veículo. Osdados dos grupos de controle tratados com composto de teste e com veículosão analisados estatisticamente por ANOVA seguido do teste T de Dunnet(distribuição ou dados normais) por pelo teste H e U, respectivamente.
Quando administrados p.o. a uma dose de 0,03 a 20 mg/kg, os compostosda presente invenção inibem a fase de surgimento da dermatite de contatoalérgica com base nas diferenças nos pesos auriculares.
Os compostos da presente invenção apresentam atividade nosensaios descritos acima e são por conseguinte indicados para o tratamentode distúrbios (doenças) mediados pela atividade de LFA-1 com seus ligantesenvolvidos na adesão celular, migração e ativação.
Distúrbios, por exemplo incluindo doenças, mediados pela ativi-dade de LFA-1 e que tendem a ser tratados com sucesso com antagonistasde LFA-1, por exemplo com um composto da presente invenção, incluemdistúrbios em que a atividade de LFA-1 desempenha um papel causai oucontribuinte.
Os compostos da presente invenção podem ser de preferênciaúteis para tratamento de distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúr-bios autoimunes ou câncer, mais preferivelmente distúrbios inflamatórios,distúrbios alérgicos, distúrbios autoimunes, tais como distúrbios inflamatórios.
Distúrbios mediados por LFA-1 por exemplo incluem
- distúrbios associados à inflamação
por exemplo incluindo distúrbios inflamatórios (crônicos), distúrbios relacio-nados com a inflamação dos brônquios, por exemplo incluindo bronquite,cérvice, por exemplo incluindo cervicite, conjuntiva, por exemplo conjuntivite,esôfago, por exemplo esofagite, músculo cardíaco, por exemplo miocardite,reto, por exemplo proctite, esclerótica, por exemplo esclerite, gengiva, envol-vendo osso, inflamação pulmonar (alveolite), vias aéreas, por exemplo as-ma, tal como asma bronquica, síndrome da angústia respiratória aguda(ARDS), distúrbios inflamatórios de pele tais como hipersensibilidade de con-tato, dermatite atópica; doença fibrótica (por exemplo, fibrose pulmonar),encefalite, osteólise inflamatória,
- distúrbios associados a doenças do sistema imunológico,imune, tal como distúrbios autoimunes por exemplo incluindo doença deGraves, doença de Hashimoto (tireoidite crônica), esclerose múltipla, artritereumatóide, artrite, gota, osteoartrite, escleroderma, síndrome do lúpus, lú-pus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjgren, psoríase, doença do intesti-no inflamado, incluindo doença de Crohn, colite, por exemplo colite ulcerati-va; sépsis, choque séptico, anemia hemolítica autoimune (AHA), urticáriadeflagrada por auto-anticorpo, pênfigo, nefrite, glomerulonefrite, síndrome deGoodpastur, espondilite alquilosante, síndrome de Reiter, polimiosite, derma-tomíosite, toxicidade mediada por citocinas, toxicidade por interleucina-2,alopecia em áreas, uveíte, líquen plano, penfigóide bolhoso, epidermólisebolhosa, miasternia grave,
- distúrbios associados à toxicidade mediada por citocinaspor exemplo incluindo toxicidade por interleucina-2,
- distúrbios associados ao osso,por exemplo incluindo osteoporose, osteoartrite,
- distúrbios associados ao cérebro e aos nervos,distúrbios neurodegenerativos, por exemplo incluindo distúrbios do sistemanervoso central assim como distúrbios do sistema nervoso periférico, porexemplo distúrbios do CNS incluindo infecções do sistema nervoso central,lesões cerebrais, distúrbios cerebrovasculares e suas conseqüências, malde Parkinson, degeneração corticobasal, doença do neurônio motor, demên-cia incluindo ALS, esclerose múltipla, distúrbios traumáticos, incluindo trau-ma e conseqüências inflamatórias do trauma, lesão cerebral traumática, der-rame, pós-derrame, lesão cerebral pós-traumática,
doença cerebrovascular dos vasos pequenos, distúrbios alimentares; outrasdemências, por exemplo incluindo mal de Alzheimer, demência vascular,demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal e parkinsonismoligado ao cromossoma 17, demências frontotemporais, incluindo doença dePick, paralisia nuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença deHantington, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld Jakob, demênciapor HIV, esquizofrenia com demência, psicose de Korsakoff,distúrbios relacionados com a cognição, tais como enfraquecimento cogniti-vo brando, enfraquecimento da memória associado à idade, declínio cogniti-vo relacionado com a idade, enfraquecimento cognitivo vascular, distúrbiospor deficiência de atenção, distúrbios por deficiência de atenção com hipera-tividade, e distúrbios de memória em crianças com dificuldade de aprendiza-do; doenças associadas ao eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal,
- distúrbios neuronais, por exemplo incluindo distúrbios de migração neuro-nal, hipotonia (tônus muscular reduzido), fraqueza muscular, convulsões,retardo do desenvolvimento (dificuldade de desenvolvimento físico ou men-tal), retardamento mental, insuficiência de crescimento, dificuldades de ali-mentação, linfedema, microcefalia, sintomas que afetam a cabeça e o cére-bro, disfunção motora;
- distúrbios associados ao olho,
por exemplo incluindo uveorritinite, vitreorretinopatia, doença corneana, irite,iridociclite, catarata, uveíte, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, conjun-tivite, ceratite,
- distúrbios associados ao trato gastrointestinal
por exemplo incluindo colite, doença do intestino inflamado, colite, Doençade Crohn, colite ulcerativa, ulceração péptica, gastrite, esofagite,
- distúrbios associados a doenças cardíacas e vasculares
- por exemplo incluindo distúrbios cardiovasculares, por exemplo incluindoinsuficiência cardíaca, infarto cardíaco, hipertrofia cardíaca, insuficiênciacardíaca, por exemplo incluindo todas as formas de insuficiência de bombe-amento do coração tais como débito alto e débito baixo, agudo e crônico, dolado direito ou do lado esquerdo, sistólico ou diastólico, independente dacausa principal; infarto do miocárdio (Ml), profilaxia do Ml (prevenção primá-ria e secundária), tratamento do infarto agudo do miocárdio, prevenção decomplicações; distúrbios cardíacos, distúrbios vasculares proliferativos, vas-culite, poliarterite nodosa, conseqüências inflamatórias da isquemia, doençado coração isquêmico, infarto do miocárdio, derrame, doença vascular peri-férica, hipertensão pulmonar,
distúrbios isquêmicos, por exemplo incluindo isquemia do miocárdio, por e-xemplo angina estável, angina instável, angina do peito, bronquite; arritmiasassintomáticas tais como todas as formas de taquiarritmias atriais e ventricu-lares, taquicardia atrial, flutter atrial, fibrilação atrial, taquicardia reentranteatrio-ventricular, síndrome de pré-excitação, traquicardia ventricular, flutterventricular, fibrilação ventricular, formas bradicardíacas de arritmias; arritmia,doença pulmonar obstrutiva crônica,
hipertensão, pressão sangüínea sistólica ou diastólica alta, porexemplo hipertensão essencial e secundária, por exemplo incluindo distúr-bios vasculares hipertensivos, tais como os tipos primários bem como todosos tipos secundários de hipertensão arterial, renal, endócrjna, neurogênica eoutras;
distúrbios vasculares periféricos nos quais o fluxo arterial e/ouvenoso é reduzido resultando em um desequilíbrio entre o fornecimento desangue e a demanda de oxigênio tecidual, por exemplo incluindo arteroes-clerose, doença oclusiva arterial periférica crônica (PAOD), trombose arterialaguda e embolia, distúrbios vasculares inflamatórios, fenômeno de Raynaude distúrbios venosos; aterosclerose, uma doença na qual a parede do vaso éremodelada, por exemplo incluindo acumulação de células, tanto células domúsculo liso como monócitos/macrófagos inflamatórios, na íntima da parededo vaso;
hipotensão,
- distúrbios associados ao fígado e aos rins,
por exemplo incluindo distúrbios renais, distúrbios hepaticos, por exemploinsuficiência hepática aguda, doença renal aguda, distúrbios hepaticos, porexemplo cirrose, hepatite, insuficiência hepátiça, colestase, hepatite agu-da/crônica, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, glomerulonefriteintersticial aguda/crônica, doenças granulomatosas,
- distúrbios associados a doenças de estômago ou pâncreasdoenças do estômago, por exemplo úlcera gástrica, úlcera gastrointestinal,distúrbios pancreáticos tal como fadiga pancreática,
- distúrbios associados ao trato respiratório e pulmãopor exemplo incluindo distúrbios pulmonares, doença pulmonar crônica, sín-drome aguda da angústia respiratória (do adulto), asma, bronquite asmática,bronquiectasia, distúrbios interesticiais difusos do pulmão, pneumoconiose,alveolite fibrosante, fibrose pulmonar, COPD,
- distúrbios associados a doenças de pele e do tecido conjuntivopor exemplo incluindo eczema, dermatite atópica, dermatite de contato, pso-ríase, acne, dermatomiosite, síndrome de Sjõrgen, síndrome de Churg-Struass, queimadura de sol, câncer de pele, cicatrização de feridas, urticária,necrólise epidérmica tóxica,
- distúrbios associados a doenças alérgicas,por exemplo incluindo hipersensibilidade tardia, conjuntivite alérgica, alergiaa medicamentos, rinite, rinite alérgica, vasculite, dermatite de contato;
- distúrbios associados à angiogênese,por exemplo incluindo capacidade insuficiente para recrutar suprimento desangue, distúrbios caracterizados por angiogênese modificada ("odified an-giogenesis"), angiogênese associada a tumor,
- distúrbios associados a câncer e superproliferação celular,por exemplo incluindo condições pré-malignas, distúrbios hiperproliferativos,cânceres primários ou metastáticos, câncer cervical e metastático, câncercom origem em proliferação celular descontrolada, tumores sólidos, tais co-mo aqueles descritos no documento WO02066019, incluindo câncer de pul-mão de células não pequenas, câncer cervical; crescimento de tumor, linfo-ma, linfoma de células B ou de células T, tumores benignos, distúrbios dis-proliferativos benignos, carcinoma renal, câncer de esôfago, câncer de es-tômago, carcinoma renal, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de có-lon, câncer de pulmão, melanoma, câncer nasofaríngeo, osteocarcinoma,câncer de ovário, câncer de útero; câncer de próstata, câncer de pele, leu-cemia, neovascularização de tumor, angiomas, distúrbios mielodisplásicos,insensibilidade a sinais de indução de morte natural (imortalização), motili-dade e invasividade celular aumentadas, instabilidade genética, expressãogênica desregulada, câncer (neuro)endócrino (carcinóides), câncer no san-gue, leucemias linfocíticas, neuroblastoma; câncer de tecido mole, preven-ção de metástase,
- distúrbios associados a doenças diabéticas,por exemplo incluindo diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II), retinopatiadiabética, diabetes dependente de insulina, diabetes melito, diabetes gesta-cional), hipossecreção de insulina, obesidade;
- distúrbios associados à endometriose, disfunções testiculares,- distúrbios associados a distúrbios infecciosos, por exemplo doenças infec-ciosas crônicas,
por exemplo incluindo doenças bacterianas, otite média, doença de Lyme,tireoidite, doenças virais, doenças parasitárias, doenças fúngicas, malária,por exemplo malária com anemia, sépsis, sépsis severa, choque séptico, porexemplo choque séptico induzido por endotoxina, choque séptico induzidopor exotoxina, choque infecciosos (séptico verdadeiro), choque séptico cau-sado por bactérias Gram-negativas, doença inflamatória pélvica, AIDS, ente-rite, pneumonia; meningite, encefalite;
- distúrbios associados à nefrite,por exemplo incluindo glomerulonefrite, nefrite intersticial, granulomatose deWegener,
- distúrbios associados à dor,
por exemplo associados a distúrbios do CNS, tais como esclerose múltipla,lesão do cordão espinhal, ciática, síndrome de cirurgia fracassada nas cos-tas, lesão cerebral traumática, epilepsia, mal de Parkinson, pós-derrame, elesões vasculares no cérebro e cordão espinhal (por exemplo, infarto, he-morragia, malformação vascular);
dor neuropatica não central, por exemplo incluindo aquela associada à dorpós-mastectomia, dor do membro-fantasma, distrofia simpático-reflexa(RSD), neuralgia do trigêmeo, radiculopatia, dor pós-cirúrgica, dor relaciona-da com HIV/AIDS, dor de câncer, neuropatias metabólicas (por exemploneuropatia diabética, neuropatia vasculítica secundária à doença do tecidoconjuntivo), polineuropatia paraneoplásica associada, por exemplo, a carci-noma de pulmão, ou leucemia, ou linfoma, ou carcinoma de próstata, cólonou estômago, neuralgia do trigêmeo, neuralgias cranianas, e neuralgia pós-herpética;
dor associada com lesão do nervo periférico, dor central (isto é, devido àisquemia cerebral) e várias dores crônicas, isto é, lumbago, dor no dorsoinferior), dor inflamatória e/ou reumática;
cefaléia (por exemplo, hemicrania com aura, hemicrania sem aura, e outrashemicrânias), cefaléia de tensão episódica e crônica, cefaléia similar à cefa-leia de tensão, cefaléia em cacho, e hemicrânia paroxística crônica;dor visceral tal como pancreatite, cistite intestinal, dismenorréia, síndrome dointestino irritado, doença de Crohn, eólica biliar, eólica ureteral, iníarto domiocárdió e síndromes de dor da cavidade pélvica, por exemplo, vulvodinia,orquialgia, síndrome uretral e protatodinia;
dor aguda, por exemplo dor pós-operatória, e dor pós-trauma;
- distúrbios associados a distúrbios reumáticos,por exemplo incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriáti-ca, artropatias cristalinas, gota, pseudo-gota, doença da deposição de piro-fosfato de cálcio, síndromes do lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, esclero-se, escleroderma, esclerose múltipla, arterosclerose, arteriosclerose, espon-diloartropatias, esclerose sistêmica, artrite reativa, síndrome de Reiter.es-pondilite anquilosante, polimiosite,
- distúrbios associados à sarcoidose,
- distúrbios associados a transplante,
por exemplo incluindo crise de rejeição a transplante e outros distúrbios sub-seqüentes a transplantes, tais como rejeição a transplante de órgão ou teci-do, por exemplo para o tratamento de receptores de por exemplo transplan-tes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas,pele, córnea, doença do enxerto versus hospedeiro, tal como subseqüente atransplante de medula óssea, lesão por reperfusão isquêmica.
Um composto da presente invenção pode ser de preferência úti-la para o tratamento de psoríase, artrite reumatóide, doenças do intestinoinflamado (doença de Crohn, colite ulcerativa), lúpus eritematoso (sistêmico),dermatite atópica, síndrome de Sjõgren, rejeição após transplante e doençado enxerto versus hospedeiro. Em um aspecto preferido um composto dapresente invenção pode ser útila no tratamento de doenças autoimunes, porexemplo artrite reumatóide, doença do intestino inflamado, ou doenças in-flamatórias, por exemplo psoríase ou dermatite atópica.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
- um composto da presente invenção para uso como fármaco,
- o uso de um composto da presente invenção como fármacopor exemplo para o tratamento de distúrbios mediados pela atividade de IFA-1.
Para uso farmacêutico pode-se usar um ou mais compostos dapresente invenção, por exemplo um, ou uma combinação de dois ou maiscorripostos da presente invenção, de preferência usa-se, um composto dapresente invenção. :
Um composto da presente invenção pode ser usado como fár-maco na forma de uma composição farmacêutica.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma compo-sição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção emassociação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, porexemplo um carreador e/ou diluente apropriado, por exemplo incluindo car-gas, aglutinantes, desintegradores, condicionadores de fluxo, lubrificantes,açúcares ou adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabilizantes, agentesumectantes e/ou emuísificantes, solubilizantes, sais para regular a pressãoosmótica e/ou tampões.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
- uma composição farmacêutica da presente invenção para uso no tratamen-to de distúrbios que são mediados pela atividade de LFA-1.
- o uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para tratardistúrbios que são mediados pela atividade de LFA-1.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um métodode tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de LFA-1, porexemplo incluindo os distúrbios especificados acima, tratamento este quecompreende administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamentouma quantidade eficaz de um composto da presente invenção; por exemplona forma de uma composição farmacêutica.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
- um composto da presente invenção para a produção de um medicamento,
- o uso de um composto da presente invenção para a produção de um medi-camento, por exemplo uma composição farmacêutica, para o tratamento dedistúrbios que são mediados pela atividade de LFA-1.Tratamento inclui tratamento e profilaxia (prevenção).Para tal tratamento, a dosagem apropriada vai naturalmente va-riar dependendo, por exemplo, da natureza química e dos dados farmacoci-néticos do composto da presente invenção usado, do hospedeiro individual,do modo de administração e da natureza e severidade da doença sendo tra-tada. No entanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos mai-ores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada inclui umafaixa
- de cerca de 0,001 g a cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g a 1,5 g;
- de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 20 mg/kg de peso cor-poral, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal,por exemplo administrados em doses fracionadas até quatro vezes ao dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado amamíferos maiores, por exemplo seres humanos, por modos de administra-ção similares àqueles convencionalmente usados com outros mediadores,por exemplo inibidores de baixo peso molecular da atividade de IFA-1.
Um composto da presente invenção pode ser administrado porqualquer via convencional, por exemplo por via entérica, por exemplo inclu-indo administração nasal, bucal, retal, oral; por via parenteral, por exemploincluindo administração intravenosa, intramuscular, subcutânea; ou por viatópica; por exemplo incluindo administração epicutânea, intranasal, intratra-queal; via dispositivos médicos para distribuição loca, por exemplo stents,por exemplo na forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsu-las, soluções (injetáveis), soluções sólidas, suspensões, dispersões, disper-soes sólidas; por exemplo na forma de ampolas, frascos, na forma de cre-mes, géis, pastas, pó para inalar, espumas, tinturas, batões, gotas, sprays,ou na forma de supositórios.
Para uso tópico, por exemplo incluindo administração ao olho,resultados satisfatórios podem ser obtidos com a administração local de umaconcentração de 0,5 - 10%, tal como 1 - 3% da substância ativa, por exem-plo várias vezes ao dia, por exemplo 2 a 5 vezes ao dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou na forma livre; opcio-nalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção naforma de um sal e/ou na forma de um solvato pode apresentar a mesma or-dem de atividade que um composto da presente invenção na forma livre.
Um composto da presente invenção pode ser usado por qual-quer método ou uso descrito nesta invenção isolado ou em combinação comuma ou mais, pelo menos uma, outra, segunda substância farmacologica.Em um outro aspecto a presente invenção fornece
- Uma combinação de um composto da presente invenção com pelo menosuma segunda substância farmacologica;
- Uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da presenteinvenção em combinação com pelo menos uma segunda substância farma-cologica;
- Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presenteinvenção em combinação com pelo menos uma segunda substância farma-cologica e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
- Um composto da presente invenção em combinação com pelo menos umasegunda substância farmacologica, por exemplo na forma de uma combina-ção ou composição farmacêutica, para uso em qualquer método definidonesta invenção, por exemplo
- Uma combinação, uma combinação farmacêutica ou uma composição far-macêutica, compreendendo um composto da presente invenção e pelo me-nos uma segunda substância farmacologica para uso como fármaco;
- O uso como fármaco de um composto da presente invenção em combina-ção com pelo menos uma segunda substância farmacologica, por exemplona forma de uma combinação ou composição farmacêutica;
- Um método para tratar distúrbios mediados pela atividade de IFA-1 em umindivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo co-administrar, con-comitantemente ou seqüencialmente, uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da presente invenção e pelo menos uma segundasubstância farmacologica, por exemplo na forma de uma combinação oucomposição farmacêutica;- Um composto da presente invenção em combinação com pelo menos umasegunda substância farmacologica, por exemplo na forma de uma combina-ção ou composição farmacêutica, para uso na preparação de um medica-mento para uso em distúrbios mediados pela atividade de IFA-1.
Combinações incluem combinações fixas, nas quais um com-posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmaco-logica estão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da presenteinvenção e pelo menos uma segunda substância farmacologica em formula-ções separadas são fornecidos na mesma embalagem, por exemplo cominstruções de co-administração; e combinações livres nas quais um compos-to da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacolo-gica estão embalados separadamente, mas são fornecidas instruções paraadministração concomitante ou seqüencial.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
- Uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primeira substânciafarmacologica que é um composto da presente invenção e pelo menos umasegunda substância farmacologica, além de instruções para administraçãocombinada;
- Uma embalagem farmacêutica compreendendo um composto da presenteinvenção além de instruções para administração combinada com pelo menosuma segunda substância farmacologica;
- Uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo menos uma segundasubstância farmacologica além de instruções para administração combinadacom um composto da presente invenção.
O tratamento com combinações de acordo com a presente in-venção pode proporcionar aprimoramentos em comparação com o tratamen-to individual.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
- Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de umcomposto da presente invenção e uma quantidade de uma segunda subs-tância farmacologica, onde as quantidades são apropriadas para produzirum efeito terapêutico sinergístico;- Um método para melhorar a utilidade terapêutica de um, composto da pre-sente invenção compreendendo co-administrar, por exemplo concomitante-mente ou seqüencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção e uma segunda substância farmacológica.
- Um método para melhorar a utilidade terapêutica de uma segunda subs-tância farmacológica compreendendo co-administrar, por exemplo concomi-tantemente ou seqüencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção e uma segunda substância farmacológica.
Uma combinação da presente invenção e uma segunda subs-tância farmacológica como parceiro de combinação pode ser administradapor qualquer via convencional, por exemplo da maneira descrita acima paraum composto da presente invenção. Um segundo fármaco pode ser adminis-trado em dosagens apropriadas, por exemplo em faixas de dosagem quesão similares àquelas usadas para tratamento individual, ou, por exemplo nocaso de sinergia, mesmo abaixo das faixas de dosagem convencionais.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção podem ser produzidas de acordo, por exemplo por analogia, com ummétodo convencional, por exemplo por misturação, granulação, revestimen-to, dissolução ou processos de liofilização. As formas de dosagem unitáriaspodem conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500 mg, tal co-mo 1 mg a cerca de 1000 mg.
As composições farmacêuticas compreendendo uma combina-ção da presente invenção e as composições farmacêuticas compreendendouma segunda droga como descrito neste relatório podem ser fornecidas damaneira apropriada, por exemplo de acordo, por exemplo por analogia, comum método convencional, ou da maneira descrita neste relatório para umacomposição farmacêutica da presente invenção.
Pelo termo "segunda substância farmacológica" entende-se umfármaco quimioterápico, especialmente qualquer agente quimioterápico dife-rente de um composto da presente invenção, tal como um composto de fór-mula I.Por exemplo, uma segunda substância farmacológica conformeusado nesta invenção inclui por exemplo
fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladoros, íármacos anticâncer,fármacos antialérgicos, íármacos anestésicos.
Fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladoros que podemser úteis em combinação com um composto da presente invenção incluempor exemplo
- mediadores, por exemplo inibidores da atividade de mTOR, incluindo ra-pamicinas, por exemplo rapamicinas de fórmula
<formula>formula see original document page 28</formula>
40-O-(2-hidroxietila)-rapamicina, 32-deoxorapamicina, rapamicinas 16-0-substituídas tal como 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -dihidro-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-dihidro-40-O-(2-hidroxietila)-rapamicina, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metila)-2-metilpro-panoato]-rapamicina (também conhecida como CCI779), 40-epi-(tetrazolila)-rapamicina (também conhecida como ABT578), os chamados rapálogos, porexemplo descritos nos documentos WO9802441, WO0114387 eWO0364383, tal como AP23573, e compostos apresentados sob o nomeTAFA-93 e biolimus (biolimus A9);
- mediadores, por exemplo inibidores, de calcineurina, por exemplo ciclospo-rina A, FK 506;
- ascomicinas com propriedades imunossupressoras, por exemplo ABT-281,ASM981;
- corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomidá; mizoribina;
- ácido micofenólico ou sal; micofenolato mofetila;
- 15-desoxispergualina ou um homólogo, análogo ou derivado imunossu-preósor da mesma;
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de bcr-abl tirosina cinase;
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de tirosina cinase recep-tora de c-kit;
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de tirosina cinase recep-tora de PDGF, por exemplo Gleevec (imatinib);
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da cinase p38 MAP,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de tirosina cinase recep-tora de VEGF,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de PKC, por exemplodescritos nos documentos WO0238561 ou WO0382859, por exemplo ocomposto do exemplo 56 ou 70;
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da cinase JAK3, por e-xemplo N-benzila-3,4-dihidróxi-benzilideno-cianoacetamida a-ciano-(3,4-dihidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosina 25-C(PNU156804), [4-(4'-hidroxifenila)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), ^-(S^bromo^-hidroxilfenilaJ-amino-ej-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4,-hidroxilfenila)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina]WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metila-3-[metila-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ila)-amino]-piperidin-1-ila}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou na forma deum sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo monocitrato (também co-nhecido como CP-690,550), ou um composto descrito nos documentosWO2004052359 ou WO2005066156;
- mediadores, por exemplo agonistas ou moduladores da atividade do recep-tor S1P, por exemplo FTY720 opcionalmente fosforilado ou um análogo domesmo, por exemplo 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenila]etila-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexila-3-trifluormetila-benziloxiimino)-etila]-2-etila-benzila}-azetidina-3-carboxílico ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
-anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos mo-noclonais para receptores de leucócitos, por exemplo, receptor deBlys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45,CD52, CD58, CD80, CD86, receptor de IL-12, receptor de IL-17, receptor deIL-23 ou seus ligantes;
- outros compostos imunomoduladores, por exemplo uma molécula de liga-ção recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular deCTLA4 ou um mutante da mesma, por exemplo pelo menos uma porção ex-tracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma unida a seqüência de proteí-na diferente de CTLA4, por exemplo CTLA4lg (por exemplo designadaATCC 68629) ou um mutante da mesma, por exemplo LEA29Y;
- mediadores, por exemplo inibidores das atividades das moléculas de ade-são, por exemplo outros antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou
-3 diferentes daqueles fornecidos pela presente invenção, antagonistas deVCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,
- mediadores, por exemplo antagonistas da atividade de ÇCR9,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de MIF,
- agentes de 5-aminossalicilato (5-ASA), tal como sulfasalazina, Azulfidine®,Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por exemplofarmacos contendo mesalamina; por exemplo mesalazina em combinaçãocom heparina;
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de TNF-alfa, por exemploincluindo anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, por exemplo infliximab (Re-micade®),
- farmacos antiinflamatórios não-esteróides liberadoras de oxido nítrico(NSAIDs), por exemplo incluindo farmacos doadores de NO inibidoras deCOX(CINOD);
- fosforodiesterase, por exemplo mediadorestal como inibidores da atividadede PDE4B,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de caspase,
- mediadores, por exemplo agonistas, do receptor GPBAR1 acoplado à pro-teína G,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de ceramida cinase,
- fármacos 'antiinílamatórios multifuncionais' (MFAIDs), por exemplo inibido-res de fosfolipase A2 citosólica (cPLA2), tal como inibidores de fosfolipaseA2 ancoradas e membranas ligadas a glicosaminoglicanos;
- antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetracicli-nas, sulfonamidas, tais como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, tal comodapsona; pleuromutilinas, fluorquinolonas, por exemplo metronidazol, quino-lonas tais como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos e bactérias comen-sais por exemplo Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
- fármacos antivirais, tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir,zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadina, dida-nosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saqui-navir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.
Fármacos anticâncer que podem ser úteis como um parceiro decombinação com um composto da presente invenção por exemplo incluemmediadores, tal como inibidores de catecol-O-metiltransferase, por exemploentacapona, mediadores, por exemplo inibidores, de análogos do hormônioliberador de gonadotropina (LH-RH), por exemplo leuprolida, ispinesib, oxali-platin, triciribina, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248), temozolidina,daunorubicina, dactinomicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina, mostar-da nitrogenada, clorambucila, melfalan, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina (CA), 5-fluoruracila(5-FU), floxuridina (5-FUdR), meto-trexato (MTX), colchicina, vincristina, vimblastina, etoposida, teniposida, cis-platina, dietilstilbestrol (DES), tipifarnib, bortezomib e fármacos tais como osdescritos como "agentes quimioterápicos" no documento WO02066019, porexemplo nas páginas 5 e 6 nos itens i) a x), mais detalhadamente nas pági-nas 6 a 11, a saber agentes que estão apresentados como sendo úteis notratamento combinado de tumores sólidos. O documento WO02066019 estáaqui incorporado a título de referência.
Na terapia do câncer, naturalmente qualquer tratamento de a-cordo com a presente invenção pode ser combinado com radioterapia.Anestésicos que podem ser úteis como parceiro de combinaçãocom um composto da presente invenção por exemplo incluem etanol, bupi-vacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína,ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflura-no, codeína, fentanila, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, mor-fina, oxicodona, remifentanila, sufentanila, butorfanol, nalbufina, tramadol,benzocaína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína, e fenazopiridina.
Se os compostos da presente invenção forem administrados emcombinações com outros fármacos as dosagens do segundo fármaco co-administrada naturalmente vão variar dependendo do tipo de co-fármacoempregado, do fármaco específico empregada, da doença sendo tratada,como no caso de um composto da presente invenção. Em geral dosagenssimilares àquelas previstas pelo fabricante do segundo fármaco podem serapropriadas.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde
R1 é (Ci-4)alquila,
R2 é (Ci-4)alquila substituída com amino, (Ci.4)alcoxicarbonila, heterociclilaapresentando 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados deN, O, S, ou heterociclila(Ci-2)alquilaminocarbonila onde heterociclila apresen-ta 5 ou membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S,R3 é (C6-i8)arila substituída uma ou mais vezes com halogênio, halo(C-|.6)alquila, halo(Ci-6)alcóxi, ciano, fenila ou heterociclila apresentando 5 a 6membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ouonde
R1 é metila,R2 é (C2-4)alquenila, e
R3 é fenila substituída com cloro.
Nos exemplos e a seguir e nos procedimentos acima todas astemperaturas estão em graus (°) Celsius. Nos esquemas de reação e nadescrição correspondente R2 e R3 são como definidos acima.
São usadas as seguintes abreviações:
<table>table see original document page 33</column></row><table>Z benziloxicarbonila
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
2-[3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-4-(2-metilamino-acetila)-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida
Uma solução de 2-{[3-(3-Cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida e um excesso debenzaldeído em MeOH tem o pH ajustado em 4 com ácido acético e EkN etratada com NaCNBH3 à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, são adi-cionados uma solução de formalina e mais NaCNBH3. A mistura reacionalobtida é diluída com EtAc, diluída com tampão fosfato 0,2 N pH = 8 e o sol-vente é evaporado. O resíduo obtido da evaporação é tratado com Me-OH/H20, acidificado com HCI aquoso 1 N e hidrogenado à temperatura am-biente e (1 bar) por 20 horas com Pd/C como catalisador. O catalisador éremovido por filtração, o solvente é evaporado e o resíduo obtido da evapo-ração é submetido à cromatografia.
(R)-2-[(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-4-(2-metilamino-acetila)-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida é obtida na forma de umtrifluoracetato.
EXEMPLO 2
N-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-N-metila-nicotinamida
2-[3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-4-(2-metilamino-acetila)-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida (Exemplo 1) é reagido com ácido nicotínicoem TFA e DMF na presença de CDI.
N-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-N-metila-nictotinamida é obtidana forma de um cloridrato.
EXEMPLO 3
2-[3-(3-Cloro-fenila)-4-(3-dibutilamino-propionila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida
147 mg do composto do exemplo 56 descrito abaixo são dissolvidos em 3 mlde THF, 38 mg de triflato de itérbio (III) e 1,5 mmol da amina são adiciona-dos. A mistura obtida é agitada, diluída com CH2CI2l extraída com HCI 1 N,secada, filtrada, HCI etéreo é adicionado e o solvente é evaporado.(R)-2-[3-(3-Cloro-fenila)-4-(3-dibutilamino-propionila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida é obtida na forma de umcloridrato.
EXEMPLOS 4 a 8
2-[3-(3-Cloro-fenila)-4-(3-ciclohexilamino-propionila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida
2-[4-[3-(1 -Benzila-2-hidróxi-etilamino)-propionila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
2-[3-(3-Cloro-fenila)-4-[3-(2-hidróxi-1-metila-2-fenila-etilamino)-propionila]-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida, e
2-(3-(3-Cloro-fenila)-4-{3-[(2-hidróxi-1-metila-2-fenila-etila)-metila-amino]-propionila}-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida
De maneira análoga ao método descrito para o exemplo 3, po-rém usando materiais de partida apropriados, são obtidos os compostos
(R)-2-[3-(3-Cloro-fenila)-4-(3-ciclohexilamino-propionila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
(R)-2-[4-[3-((R)-(1-Benzila-2-hidróxi-etilamino)-propionila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
(R)-2-[4-[3-((S)-1-Benzila-2-hidróxi-etilamino)-propionila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
(R)-2-[3-(3-Cloro-fenila)-4-[3-((1R,2S)-2-hidróxi-1-metila-2-fenila-etilamino)-propionila]-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,e
(R)-2-(3-(3-Cloro-fenila)-4-{3-[((1S,2R)-2-hidróxi-1-metila-2-fenila-etila)-metila-amino]-propionila}-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida
(compostos dos exemplos 4 a 8 da Tabela 1 abaixo).
EXEMPLO 9
2-[4-(2-Acetilamino-acetila)-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida
2-{[3-(3-Cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naítalen-1-ila-propionamida é reagida com um excesso de anidrido acético eNaOAc em CH2CI2 à temperatura ambiente. A mistura reacional obtida é di-luída com EtAc e extraída com solução aquosa de NaHC03 e salmoura. Osolvente é evaporado da mistura obtida e o resíduo obtido da evaporação ésubmetido à cromatografia.
(R)-2-[(3S,5R)-4-(2-Acetilamino-acetila)-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida é obtida.
EXEMPL010
Ácido N-{2-[4-(1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-feni-la)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-succinâmico
Uma solução de 2-{[3-(3-cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida é tratada com umexcesso de anidrido succínico e N,N-dimetila-4-aminopiridina em DMF àtemperatura ambiente. Depois de 24 horas, a mistura obtida é diluída comEtAc, extraída com 1 N HCI e salmoura e o solvente é evaporado. Ácido N-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-succinâmico é obtido.
EXEMPLO 11
2-[4-[2-Amino-acetilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]dia-zepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida
Uma solução de 2-{[3-(3-Cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida em DMF, 1,5 equiv.de ácido N-carboximetila-succinâmico, opcionalmente protegido com N-Boc,e 2 eq. de base (diisopropiletilamina ou DMAP) é agitada com 1,5 equiv. deN-etila-N'-(3-dimetilaminopropila)-carbodiimida por 15 horas. A mistura rea-cional é diluída com EtAc, extraída com solução de NaHC03 e HCI 1 N, osolvente é evaporado e o resíduo obtido da evaporação é submetido à cro-matografia. (R)-2-[(3S,5R)-4-[2-Amino-acetilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida, opcional-mente na forma protegida com N-Boc, é obtida na forma de um trifluoraceta-to.
A desproteção é opcionalmente efetuada dissólvendo-se a (R)-2-[(3S,5R)-4-[2-amino-acetilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida protegida com N-Boc emTFA7H20 10:1 e agitando-se a 0o por 4 horas. O solvente é evaporado damistura obtida e o resíduo obtido é liofilizado na presença de HC11 N.(R)-2-[(3S,5R)-4-[2-Amino-acetilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida é obtida na forma deum cloridrato.
EXEMPLOS 12 e 13
Ester terc-butílico do ácido (2-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etilcarbamoila}-etila)-carbâmico
N-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-benzamida
De maneira análoga ao método descrito no exemplo 11, porémusando materiais de partida apropriados, são obtidos os compostoséster terc-butílico do ácido (2-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etilcarba-moila}-etila)-carbâmico, e
N-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-benzamida (compostos dosexemplos 12 e 13 na Tabela 1 abaixo). No exemplo 12 não é feita a despro-teção.
EXEMPL014
{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico
Uma solução de 2-{[3-(3-cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida em CH2CI2) 1,5 e-quiv. de ácido [(pirrolidina-2-carbonila-amino]-acético e 2 equivalentes debase suportada com polímero (dietilaminometilpoliestireno) é agitada com1,5 equiv. de EDC por 15 horas. Um sólido é removido da mistura obtida porfiltração e o filtrado obtido é submetido à cromatografia.{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-me-tila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico é obtido na forma de um trifluoracetato.
EXEMPLOS 15 ao 34
De maneira análoga ao método descrito no exemplo 14, porémusando materiais de partida apropriados, são obtidos os compostos dos e-xemplos 15 a 34 da Tabela 1, a saber os compostos
{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-me-tila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico do ácido 2-{2-[-4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etilcarbamoila]-pirrolidin-1-carboxílico, tal como
éster terc-butílico do ácido (S)-2-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etilcar-bamoila]-pirrolidin-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (R)-2-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etilcarbamoila]-pirrolidin-1-carboxílico,
{2-[4-(1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido 1 -Piperidina-4-ila-pirrolidina-2-carboxílico, tal como
{2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido (S)-1 -piperi-
dina-4-ila-pirrolidina-2-carboxílico,
{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido piperidina-2-carboxílico, talcomo {2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido (S)-pipe-
ridina-2-carboxílico, e {2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de á-cido (R)-piperidina-2-carboxílico,éster terc-butílico do ácido (2-{2-[4-(1-carbamoila-2-nafta(en-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etilcarbamoila}-piperi-dina-1-carboxílico, tal como éster terc-butílico do ácido (S)-2-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etilcarbamoila}-piperidina-1-carboxílico e ésterterc-butílico do ácido (R)-2-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etilcarba-moila}-piperidina-1-carboxílico,
{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido piperidina-4-carboxílico, talcomo {2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido piperidina-4-carboxílico,
{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido 1-metila-piperidina-4-carbo-xílico, tal como
{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-me-tila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido 1-metila-piperidina-4-carboxílico,
2-[4-[2-(3-amino-propionilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-[(3S,5R)-4-[2-(3-Amino-propionilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido pirimidina-2-carboxílico, talcomo {2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido pirimidina-2-carboxílico,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piperazina-1-ila-acetilamino)-a-cetila]-[1.4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3R,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piperazina-1-ila-acetilami-no)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida e (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piperazina-1-ila-acetilami-no)-acetila]-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-4-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3R,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-4-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
2-{3-(3-Cloro-4-fluor-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-4-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ilá-propionamida, tal como (R)-2-{(3R,5R)-3-(3-Cloro-4-fluor-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-4-ila-acetila-mino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida e (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-eioro-4-fluor-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-4-ila-acetila-mino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(3-piridin-3-ila-propionilamino)-ace-tila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(3-piridin-3-ila-propionilami-no)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-pirimidin-2-ila-acetilamino)-ace-tila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-pirimidin-2-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida, e
2-{4-[2-(3-Amino-propionilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3R,5R)-4-[2-(3-Amino-propionilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]dia-zepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida.
EXEMPLO 35
2-[4-[3-(3-Amino-propilamino)-propionila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftal-1 -ila-propionamida
Um composto do exemplo 56 é tratado com Boc-aminopro-pilamina em THF na presença de AcOH à temperatura ambiente por 1 dia. Éobtida a (R)-2-[4-[3-(3-Amino-propilamino)-propionila]-3-(3-cloro-fenila)-5-me-tila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftal-1 -ila-propionamida na forma protegidacom Boc-amino da qual 79 mg são dissolvidos em 3 ml de CH2CI2 e 1,5 mlde HCI 2 M em éter é adicionado. A solução obtida é agitada por 2 horas, amistura obtida é filtrada e (R)-2-[4-[3-(3-Amino-propilamino)-propionila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftal-1 -ila-propionamida éobtida na forma de um cloridrato em forma sólida.
EXEMPLO 36
Cloreto de ({2-[4-(1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-me-tila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etilcarbamoila}-metila)-trimetila-amônio
O composto do exemplo 11 é dissolvido em CH2CI2 na presençade uma solução de K2C03 e tratado com CH3I com agitação vigorosa à tem-peratura ambiente. O solvente é parcialmente evaporada da mistura obtida eo resíduo obtido da evaporação é diluído com MeOH, a mistura obtida ésubmetida a um cartucho de extração de fase sólida, lavada com HCI aquo-so e eluída com um gradiente escalonado de MeOH/H20 contendo HCI.
É obtido o cloreto de ({2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etilcarbamoila}-metila)-trimetila-amônio.
EXEMPLO 37
2-{3-(3-Cloro-fenila)-4-[2-(3-etila-ureido)-acetila]-5-metila-2-oxo-[1,4]diaze-pan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida
Uma solução de 2-{[3-(3-cloro-fenila)-5-amino-metóxi]-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida em CH2CI2 é tratada comum excesso de etilisocianato e DIEA à temperatura ambiente. A mistura rea-cional obtida é diluída com EtAc, extraída com solução de NaHC03 + HCI 1N, o solvente é evaporado e o resíduo obtido da evaporação é submetido àcromatografia. É obtida a (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-4-[2-(3-etila-ureido)-acetila]-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida.
EXEMPLO 38
2-[4-{2-[(3-Amino-propionila)-metila-amino]-acetila}-3-(3-cloro-fenila)-5-me-tila-2-oxo-1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida
Um excesso de a-alanina protegida com Boc (3 equiv.) é pré-ativado com CDI (3 equiv.) em DMF à temperatura ambiente por várias ho-ras. O pH da mistura obtida é ajustado em 4 por adição de TFA e a misturaobtida é adicionada a uma solução de 2-{[3-(3-cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naítalen-1 -ila-propionamida (1 equiv.)em DMF. O pH da mistura reacional é ajustado em 4 com TFA e a misturaobtida é agitada à temperatura ambiente até não ser mais detectado consu-mo do material de partida (cromatografia em camada fina). A mistura obtidaé diluída com EtAc, extraída com tampão fosfato pH = 8 ou HCI diluído, ouambos. O solvente é evaporado e o resíduo obtido da evaporação é purifica-do por extração de fase sólida de cartuchos C-18. A desproteção é efetuadada maneira descrita no exemplo 11.
(R)-2-[(3S,5R)-4-{2-[(3-Amino-propionila)-metila-amino]-acetila}-3-(3-cloro-fe-nila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida é obti-da na forma de um trifluoracetato.
EXEMPLOS 39 a 50
De maneira análoga ao método descrito para o exemplo 38, po-rém usando materiais de partida apropriados, por exemplo e usando o ácidocarboxílico apropriado na forma desprotegida, são obtidos os seguintescompostos:
{2-[4-(1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido piridina-2-carboxílico, tal co-mo {2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido piridina-2-carboxílico,
N-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-nicotinamida, tal como N-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]dia-zepan-1 -ila]-2-oxo-etila}-nicotinamida,
N-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-isonicotihamida, tal como N-{2-[4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-isonicotinamida,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-2-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-2-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-3-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-3-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
2-{3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-4-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-piridin-4-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
N-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etila]-3-fluor-benzamida, tal como N-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-
[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila]-3-fluor-benzamida,4-Acetilamino-N-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-benzamida, tal como 4-Acetilamino-N-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etila}-benzamida,éster terc-butílico do ácido (3-{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etilcarbamoila}-fenila)-carbâmico, tal como éster terc-butílico do ácido (3-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diaze-pan-1 -ila]-2-oxo-etilcarbamoila}-fenila)-carbâmico,
{2-[4-(1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, talcomo {2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido naftaleno-2-carboxílico,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-quinolin-6-ila-acetilamnino)-ace-tila]-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(2-quinolin-6-ila-acetilamino)-acetila]-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida, e2-[4-[2-(2-Benzo[1,3]dioxo-5-ila-acetilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-me-tila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-[(3S,5R)-4-[2-(2-Benzo[1,3]dioxo-5-ila-acetilamino)-acetila]-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida: (compos-tos dos exemplos 39 a 50 na Tabela 1):
EXEMPLO 51
2-(3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-{2-[2-(1-óxi-piridin-4-ila)-acetilamíno]-acetila}-[1,4]diazepan-1 -ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida
O composto do exemplo 44 é dissolvido em CH2CI2 e tratadocom CH3Re03 e H2O2 com agitação vigorosa à temperatura ambiente por 7horas. A mistura obtida é diluída com EtAc, extraída com solução aquosa deNaHC03 e HCI 1 N, o solvente é evaporado e o resíduo obtido da evapora-ção é submetido à cromatografia.
É obtida a (R)-2-((R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-{2-[2-(1-óxi-piridin-4-ila)-acetilamino]-acetila}-[1,4]diazepan-1 -ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida.
EXEMPLO 52
2-{3-(3-Cloro-fenila)-4-[2-(1,2-dimetila-1H-imidazole-4-sulfonilamino)-acetila]-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida
Uma solução bifásica de 2-{[3-(3-cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida em CH2CI2 euma pequena quantidade de NaHC03 aquoso é tratada com um excesso decloreto de 1,2-dimetila-imidazolila-4-sulfonila à temperatura ambiente comagitação vigorosa. Depois do consumo do material de partida (cromatografiaem camada fina), a fase aquosa é removida da mistura obtida e a solução deCH2CI2 é submetida à cromatografia.
É obtida a (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-4-[2-(1,2-dimetila-1 H-imidazole-4-sulfonilamino)-acetila]-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naf-talen-1-ila-propionamida.
EXEMPLO 53
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-4-[2-(2-morfolin-4-ila-ethanesulfo-nilamino)-acetila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida
Uma solução de 2-{[3-(3-cloro-fenila)-4-amino-metóxi-5-metila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida em CH2CI2 é reagi-da com cloreto de morfolinoetanossulfonila em um excesso de DIEA à tem-perátura ambiente. A mistura reacional obtida é extraída com NaHC03 a-quoso e tampão fosfato saturado pH = 4. O solvente é evaporado da misturaobtida e o resíduo obtido da evaporação é submetido à crómatografia.
É obtida a (R)-2-{(R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-4-[2-(2-morfolin-4-ila-etanossulfonilamino)-acetila]-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida.
EXEMPLO 54
Ester etílico do ácido 3-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-etila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-oxo-propiônico
80 mg de 2-{[3,5-dimetila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida são dissolvidos em 2 ml de CH2CI2, 62 |il de DIPEA e 113jil de cloreto de ácido mono etila malônico são adicionados à temperaturaambiente e a mistura obtida é agitada por 4 horas, diluída com CH2CI2, afase orgânica obtida é lavada com NaHC03> secada, o solvente é evaporadoe o resíduo obtido da evaporação é submetido à crómatografia.
É obtido o éster etílico do ácido 3-[4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-etila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-oxo-propiônico.
EXEMPLO 55
2-(3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-{2-[(piridin-3-ila-metila)-carbamoila]-a-cetila}-[1,4]diazepan-1 -ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida
Ácido N-piridin-3-ila-metila-malonâmico é preparado em umareação de 2 etapas por tratamento de éster metílico do ácido clorocarbonila-acético com um excesso de piridina-3-ila-metilamina em CH2CI2 a 0o. Depoisde esquentar até a temperatura ambiente a mistura obtida é diluída com E-tAc e extraída com HCI 0,1 N. A fase aquosa obtida tem o pH ajustado em 8e é extraída com EtAc e é obtida a amida de éster malônico de 2-(3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-{2-[(piridin-3-ila-metila)-carbamoila]-acetila}-[1,4]diazepan-1-ila)-3-naftalen-1-ila-propionamida, que é saponificada comNaOH aquoso à temperatura ambiente. A mistura obtida tem o pH ajustadoem 7, é saturada com Na2S04 e extraída com EtAc/MeOH para dar o ácidolivre que é acoplado a um composto de fórmula A5, onde R3 é como definidona Tabela 1, Exemplo 55, de acordo com o procedimento de reação A5.
É obtida a (R)-2-((3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-{2-[(piridin-3-ilmetila)-carbamoila]-acetila}-[1,4]diazepan-1 -ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida.
EXEMPLO 56
2-[4-Acriloila-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1- ila-propionamida
874 jllI de DIPEA e 749 de cloreto de ácido acrílico são adicio-nados a 2 g de 2-{[3,5-dimetila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida em 10 ml de CH2CI2 à temperatura ambiente e a mistura obti-da é agitada por 1 hora, diluída com CH2Cl2, lavada com NaHC03, o solven-te é evaporado e o resíduo obtido da evaporação é submetido à cromatografia.
É obtida uma mistura diastereoisomérica de (R)-2-[4-Acryloyl-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida.
EXEMPLO 57
2- [4-(But-2-enoyl)-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naf-talen-1 -ila-propionamida
De maneira análoga ao método descrito para o exemplo 56, po-rém usando materiais de partida apropriados é obtido o composto (R)-2-[4-((E)-But-2-enoila)-3-(3-cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naf-talen-1 -ila-propionamida (Exemplo 57 na Tabela 1).
EXEMPLO 58
2-[3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-4-(2-morfolin-4-ila-acetila)-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida
2-{[3,5-Dimetila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida é reagida com um excesso de morfolina em DMF à temperatu-ra ambiente. Depois de 24 horas, a mistura reacional obtida é diluída comEtAc e extraída com salmoura. O solvente é evaporado e o resíduo obtido daevaporação é submetido à cromatografia.
É obtida a (R)-2-[(3S)5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-4-(2-morfo-lin-4'-ila-acetila)-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1 -ila-propionamida.
EXEMPLO 59
Ácido 1 -{2-[4-(1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-clóro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etila}-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Uma solução de 2-{[3-(3-cloro-fenila)-5-azo-metóxi]-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida e um excesso de ácidopropiônico em terc-BuOH/HaO 1:1 é agitada com pó de cobre à temperaturaambiente por 24 horas. O pó de cobre é removido, por exemplo por centrifu-gação, e o filtrado obtido é tratado por extração e submetido à cromatografia.
É obtido o ácido 1-{2-[(2S,7R)-4-((R)-1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-2-oxo-etila}-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico.
EXEMPLOS 60 ao 63
De maneira análoga ao método descrito no exemplo 59, porémusando materiais de partida apropriados, são obtidos os compostos
2-(3-(3-Cloro-fenila)-4-{2-[4-(2-hidróxi-etila)-[1,2,3]triazol-1 -ila]-acetila}-5-me-tila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida, tal como (R)-2-((3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-4-{2-[4-(2-hidróxi-etila)-[1,2,3]triazol-1-ila]-acetila}-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida,2-{3-(3-Cloro-fenila)-4-{2-[4-dimetilaminometila-[1,2,3]triazol-1-ila]-acetila}-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-4-{2-[4-dimetilaminometila-[1,2,3]triazol-1-ila]-acetila}-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila)-3-naftalen-1 -ila-propionamida,
2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(4-piridin-3-ila-[1,2,3]triazol-1-ila]-a-cetila}-[1,4]diazepan-1-ila}-3-naftalen-1-ila-propionamida tal como (R)-2-
{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(4-piridin-3-ila-[1,2,3]triazol-1 -ila]-acetila}-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida, e2-{3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(4-piridin-2-ila-[1,2,3]triazol-1 -ila]-acetila}-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida, tal como (R)-2-{(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)-5-metila-2-oxo-4-[2-(4-piridin-2-ila-[1,2(3]triazol-1-ila]-acetila}-[1,4]diazepan-1 -ila}-3-naftalen-1 -ila-propionamida, (composto dosexemplos 60 a 63 na Tabela 1).
Exemplo 64 e 65
De maneira análoga a um método descrito acima, porém usandomateriais de partida apropriados, são obtidos os compostos2-[3-(3-Cloro-fenila)- 4-(2-1 H-imidazol-4-ila-acetila}-5-metila-2-oxo-[1,4]diaze-pan-1-ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida, tal como (R)-2-[(3S,5R)-3-(3-Cloro-fenila)- 4-(2-1 H-imidazol-4-ila-acetila}-5-metila-2-oxo-[1,4]diazepan-1 -ila]-3-naftalen-1-ila-propionamida, e
{2-[4-(1-carbamoila-2-naftalen-1-ila-etila)-2-(3-cloro-4-fluor-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácido piperidina-4-carboxílico,tal como {2-[(2S,7R)-4-((R)-1 -carbamoila-2-naftalen-1 -ila-etila)-2-(3-cloro-4-fluor-fenila)-7-metila-3-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-2-oxo-etila}-amida de ácidopiperidina-4-carboxílico (Exemplos 64 e 65 na Tabela 1).
Na Tabela 1 abaixo estão apresentados compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 48</formula>
por exemplo incluindo compostos de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>
onde R2 e R3 são cpmo descritos na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Na Tabela 1 os compostos dos exemplos 1, 11, 12, 14, 15, 18,19, 20, 23, 24, 27, 28, 34 e 38 são obtidos na forma de um trifluoracetato, oscompostos dos exemplos 2 a 8, 25, 26, 30 a 33, 35, 49, 60 a 65 são obtidosna forma de um cloridrato, o composto do exemplo 35 é obtido na forma deum cloreto de trimetilamônio e todos os outros compostos são obtidos naforma da base livre.
Na coluna "DADOS" na Tabela 1, os dados de MS (espectros-copia de massa) e os dados de ESI e os valores indicados de Rf de croma-tografia em camada fina estão dados para os compostos junto com o materi-al de camada fina e o sistema de solventes usados para cromatografia.Preparação de intermediários (materiais de partida)Preparação de naftilalanina amida (compostos de fórmula A1)
Ácido naftaleno-1-carboxílico é dissolvido em THF seco e 5 e-quivalentes de complexo borano dimetila sulfeto são adicionados. A misturaobtida é agitada à temperatura ambiente, diluída com EtAc, lavada com HCI1 N e solução de NaHC03 a 5%, secada e o solvente é evaporado. É obtido(naftaleno-l-ila)-metanol, que é dissolvido em CH2CI2. À solução obtida adi-ciona-se 1,5 equivalente de reagente de Dess-Martin à temperatura ambien-te. A mistura obtida é diluída com EtAc, extraída com HCI 1 N e solução deNaHC03 a 5%, secada e o solvente é evaporado. O naftaleno-1-carboxaldeído é obtido e dissolvido com 1 equivalente de éster trimetílico deBoc-a-fosfoglicina racêmica em CH2CI2 e 1,1 equivalente de DBU é adicio-nado. A mistura obtida é agitada à temperatura ambiente e tratada em se-qüência com HC11 Ne solução de NaHC03 a 5%. As fases obtidas são se-paradas, a fase orgânica obtida é secada e o solvente é evaporado. Éstermetílico de ácido 2-Boc-amino-3-(naftaleno-1-ila)-acrílico (mistura cis/trans) éobtido, dissolvido em MeOH/H20 a pH 6,5 (tampão fosfato) e 20% p/p de10% Pd/C são adicionados. A mistura obtida é hidrogenada à temperaturaambiente e 5 Mpa (50 bar), o catalisador é removido por filtração e o solven-te é evaporado do filtrado obtido. Éster metílico de naftilalanina é obtido, dis-solvido em NH3 metanólico e agitado. A mistura obtida é submetida a trata-mento extrativo. Naftilalanina amida racêmica é obtida.

Claims (11)

1. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 59</formula>ondeR1 é (Ci-4)alquila,R2 é (Ci-8)alquila, ou (C2.6)alquenila ou (C2-6)alquinila não-substituída, ou (Ci,8)alquila, ou (C2-6)alquenila ou (C2.6)alquinila substituídacom- amino,- heterociclila,- (Ci-4)alcoxicarbonila,- (C6-i8)anla(Ci-4)alcoxicarbonila,- heterocicliloxicarbonila,- aminocárbonilaonde amina é substituída, por exemplo uma ou mais vezes por,- (Ci-8)alquila,- (C2.8)alquenila,- (Ç2.8)alquinila,- (C3-i8)cicloalquila(C0-4)alquila,- (C3-i8)cicloalquenila(Co-4)alquila,- (C6-i8)arila(Co-4)alquila,- (Ci-s)alcóxi,- (C2-8)alquenilóxi,- (C2.8)alquinilóxi,- (C6-i8)arilóxi,- heterociclilóxi,- (Ci-e)alquilcarbonila,- (C2-8)alquenilcarbonila,- (C2.8)alquinilcarbonilá,- (C3-i8)anla(Co-4)alquilcarbonila,- heterociclila(C0-4)alquilcarbonila,- (Ci-8)alquilsulfonila,- (C2.8)alquenilsulfonila,- (C2.8)alquinilsulfonila,- (C3-i8)cicloalquilsulfonila,- (C3-i8)cicloalquilsulfonila,- (C6-i8)arila(Co-4)alquilsulfonila, ou- heterociclila(C0-4)alquilsulfonila,onde heterociclila inclui heterociclila alifático e aromático apre-sentando 3 a 18 membros no anel, por exemplo fundidos, tal como heteroci-clila onde dois ou mais anéis são anelados, e apresentado 1 a 6 heteroáto-mos selecionados de N, O, S, e onde o heterociclila contendo nitrogênio estáopcionalmente na forma de um N-óxido, eR3 é (C6-i8)arila substituída uma ou mais vezes por (Ci-4)alquila,(Ci-4)alcòxi halo(Ci-6)alquila, halo(Ci-6)alcóxi, ciano, carbóxi, hidróxi, amino,(Ci-6)alquila- e (Ci.6)dialquilamino, (Ci-6)alquilcarbonilamino, (Ci-6)alcoxicar-bonilamino, (Ci-8)alcoxicarbonila, heterociclila, ou halogênio.^
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueRi é (Ci-4)alquila,R2 é (Ci-6)alquila ou (C2.6)alquenila não-substituída, ou (C1-6)alquila ou (C2.6)alquenila substituída com- amino,- heterociclila,- (Ci-4)alcoxicarbonila,- aminocarbonila,onde amina é substituída, por exemplo uma ou mais vezes por,- alquila, tal como (Ci-6)alquila,- (C3-8)cicloalquila(C0-4)alquila,- (C6-i2)arila(Co-4)alquila,- (C6.i2)arilóxi,- (Ci-8)alquilcarbonila,- (C3.i8)arila(Co.4)alquilcarbonila,- heterociclila(Co-4)alquilcarbonila, ou- heterociclila(Co-4)alquilsulfonila, :onde alquila, alquenila, cicloalquila, arila e heterociclila são não-substituídas ou substituídas com (Ci-4)alquila, (Ci.4)alcóxi halo(Ci-6)alquila,halo(Ci-6)alcóxi, ciano, carbóxi, hidróxi, amino, (Ci-6)alquila- e (Ci.6)dial-quilamino, (Ci-6)alquilcarbonilamino, (Ci-6)alcoxicarbonilamino, (Ci-e)alcoxi-carbonila, heterociclila, ou halogênio, eonde heterociclila inclui heterociclila alifática e aromático apre-sentando 3 a 12 membros no anel, e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N,O, S, por exemplo fundidos, tal como heterociclila onde dois ou mais anéissão anelados, e onde a heterociclila contendo nitrogênio está opcionalmentena forma de um N-óxido, eR3 é substituída (C6-i2)arila, por exemplo substituída uma oumais vezes com (d^alquila, (Ci-4)alcóxi halo(Ci.6)alquila, halo(Ci.6)alcóxi,ciano, carbóxi, hidróxi, amino, (d^alquila- e (Ci-6)dialquilamino, (C1-6)alquilcarbonilamino, (Ci-6)alcoxicarbonilamino, (Ci-8)alcoxicarbonila, hete-rociclila, ou halogênio.
3. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 ou 2, em queR1 é metila,R2 é metila ou etila substituída com amina, onde amina é substi-tuída com metila, e/ou substituída com di-n-butila, 1-hidróxi-3-fenila-propan-2-ila, 1-hidróxi-1-fenila-propan-2-ila, ciclohexila, metilcarbonila, aminometil-carbonila, piperazinilmetilcarbonila, piridinilmetilcarbonila, opcionalmente naforma de um N-óxido, pirimidinmetilcarbonila, quinolinilmetilcarbonila, benz-1,3-dioxolila-metilcarbonila, N-Boc-aminoetilcarbonila, carboxietilcarbonila,piridiniletilcarbonila, fenilcarbonila, fluorfenilcarbonila, metoxiaminofenilcar-bonila, Boc-amino-fenilcarbonila, naftalenilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, N-Boc-pirrolidinilcarbonila, piperidinilpirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, N-metila-piperidinilcarbonila, N-Boc-piperidinilcarbonila, piridinilcarbonila, piri-midinilcarbonila, etilaminocarbonila, morfolinoetilsulfonila, ou 1,2-dimetila-1H-imidazolila-sulfonila, ouR2 é piridinilmetilaminocarbonilmetila, ouR2 é alila, propenila, ouR2 é metila substituída com morfolino, imidazolila, carboxitriazoli-la, hidroxietiltriazolila, N,N-dimetilamino-metiltriazolila, ou piridiniltriazolila, eR3 é fenila substituída com um ou mais halogênios.
4. 3-(C6.i2)Arila-5-(Ci.4)alquila-2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila]-3-nafta-len-1-ila-propionamidas, que são acuadas na posição 4 do anel diazepano eonde arila é substituída com (d-^alquila, (Ci-4)alcóxi halo(Ci-6)alquila, ha-lo(Ci-6)alcóxi, ciano, carbóxi, hidróxi, amina, (Ci-6)alquila- e (Ci.6)dialqui-lamino, (Ci-6)alquilcarbonilamino, (Ci.6)alcoxicarbonilamino, (Ci-8)alcoxicar-bonila, heterociclila, ou halogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 4 na forma de um sal.
6. Composto de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para uso como fármaco.
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em associação com pelomenos um excipiente farmacêutico.
8. Método para tratar distúrbios mediados pela atividade de LFA-1, tratamento este que compreende administrar a um indivíduo com necessi-dade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5 para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbiosque são mediados pela atividade de LFA-1.
10. Combinação de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 5 com pelo menos uma segunda substância far-macológica.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5 em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacológicapara uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 8.
BRPI0610856-3A 2005-04-19 2006-04-19 diazepanos farmaceuticamente ativos BRPI0610856A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0507918.1 2005-04-19
GBGB0507918.1A GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-04-19 Organic compounds
PCT/EP2006/003583 WO2006111371A1 (en) 2005-04-19 2006-04-19 Pharmaceutically active diazepanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0610856A2 true BRPI0610856A2 (pt) 2010-08-03

Family

ID=34630941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0610856-3A BRPI0610856A2 (pt) 2005-04-19 2006-04-19 diazepanos farmaceuticamente ativos

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20080300237A1 (pt)
EP (2) EP2206704A1 (pt)
JP (1) JP2008538357A (pt)
KR (2) KR20070121768A (pt)
CN (1) CN101163685A (pt)
AT (1) ATE469134T1 (pt)
AU (1) AU2006237177A1 (pt)
BR (1) BRPI0610856A2 (pt)
CA (1) CA2600774A1 (pt)
DE (1) DE602006014530D1 (pt)
ES (1) ES2345628T3 (pt)
GB (1) GB0507918D0 (pt)
MX (1) MX2007013007A (pt)
PL (1) PL1874739T3 (pt)
PT (1) PT1874739E (pt)
RU (1) RU2007142498A (pt)
WO (1) WO2006111371A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016274175B2 (en) 2015-06-12 2021-02-18 Mackay Medical Foundation The Presbyterian Church In Taiwan Mackay Memorial Hospital Methods and polypeptides for modulation of immunoresponse
WO2018106945A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US20200253506A1 (en) 2016-12-14 2020-08-13 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
CN107759606B (zh) * 2017-11-29 2018-12-21 南京诺希生物科技有限公司 具有抗肿瘤活性的氮杂环烯烃并二氮卓药物分子及其制备方法
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
EP3883635A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU735648B2 (en) 1996-07-12 2001-07-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
ATE264863T1 (de) 1999-08-24 2004-05-15 Ariad Gene Therapeutics Inc 28-epirapaloge
ECSP003707A (es) * 1999-10-13 2002-05-23 Novartis Ag Diazepanes
US6399599B1 (en) * 1999-10-13 2002-06-04 Novartis Ag Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes
EP2070921A1 (en) 2000-11-07 2009-06-17 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
MX368013B (es) 2001-02-19 2019-09-13 Novartis Ag Tratamiento de cáncer.
PT1478648E (pt) 2002-02-01 2014-07-15 Ariad Pharma Inc Compostos contendo fósforo e suas utilizações
TW200918046A (en) 2002-04-03 2009-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
CA2506432A1 (en) 2002-12-09 2004-06-24 Robert A. Kirken Methods for selectively inhibiting janus tyrosine kinase 3 (jak3)
TWI311557B (en) * 2003-01-23 2009-07-01 Novartis A Pharmaceutically active diazepanes
GB0328674D0 (en) 2003-12-10 2004-01-14 Euroflow Uk Ltd Chromatography columns and their operation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1874739B1 (en) 2010-05-26
ATE469134T1 (de) 2010-06-15
DE602006014530D1 (de) 2010-07-08
CA2600774A1 (en) 2006-10-26
EP2206704A1 (en) 2010-07-14
PL1874739T3 (pl) 2010-10-29
US20080300237A1 (en) 2008-12-04
MX2007013007A (es) 2008-01-11
ES2345628T3 (es) 2010-09-28
EP1874739A1 (en) 2008-01-09
AU2006237177A1 (en) 2006-10-26
GB0507918D0 (en) 2005-05-25
WO2006111371A1 (en) 2006-10-26
CN101163685A (zh) 2008-04-16
PT1874739E (pt) 2010-07-27
KR20070121768A (ko) 2007-12-27
KR20100017724A (ko) 2010-02-16
RU2007142498A (ru) 2009-05-27
JP2008538357A (ja) 2008-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105814021B (zh) 作为激酶抑制剂的取代的烟酰胺衍生物
JP4714673B2 (ja) 新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体並びにこれらの医薬としての使用
CA2993918A1 (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
TW200815342A (en) Novel sulphonylpyrroles
JP2003514762A (ja) Ｓｒｃファミリーｓｈ２ドメインインヒビターとしてのピリドン
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
JP2010535834A (ja) 新規ピペラジンアミド誘導体
CN101528685A (zh) 作为缓激肽拮抗剂的新苯甲酰胺衍生物
CA2602250A1 (en) Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
JP2003511447A (ja) 置換ジアゼパン類
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
BRPI0610856A2 (pt) diazepanos farmaceuticamente ativos
JP2004524295A (ja) ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト
PT88543B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina
CN101272783B (zh) 作为大麻素cb1受体的激动剂的(吲哚-3-基)杂环衍生物
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists
WO2006108671A1 (en) 3,4-dihydro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ones
CN116354924B (zh) 一种2-咪唑酮衍生物及其应用
JPH111472A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
BRPI0616880A2 (pt) 1,1 dióxidos de tetrahidro-pirrol [1,2-b]isotiazol farmaceuticamente ativos, uso dos mesmos, composição e combinação farmacêutica contendo os mesmos
AU2006299017B2 (en) Tetrahydro-pyrrolizinone compounds as LFA-I mediators
CN101679457B (zh) 作为nk拮抗剂的哌嗪和[1,4]二氮杂环庚烷衍生物
CN103459379B (zh) 甘氨酸转运体抑制物质
JP2020524708A (ja) Ｒｏｃｋを阻害する化合物及びその使用
JP2012521395A (ja) 抗癌化合物、この調製およびこの治療的使用

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 5A E 6A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.