BRPI0611074A2 - agentes farmacêuticos concomitantes e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0611074A2
BRPI0611074A2 BRPI0611074-6A BRPI0611074A BRPI0611074A2 BR PI0611074 A2 BRPI0611074 A2 BR PI0611074A2 BR PI0611074 A BRPI0611074 A BR PI0611074A BR PI0611074 A2 BRPI0611074 A2 BR PI0611074A2
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BR
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drug
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acid
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BRPI0611074-6A
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Jun Anabuki
Fumihiko Akahoshi
Yuji Abe
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

AGENTES FARMACêUTICOS CONCOMITANTES E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um agente concomitante para ser usado simultânea ou separadamente, o qual compreende uma combinação de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2- ilcarbonilltiazolidina, um sal desse composto com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico ou um solvato desse composto, e (b) pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionado de (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco de baixamento do nível de lipídeo, (iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fármaco terapêutico para complicações diabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi) um fármaco antiplaquetas e (vii) um anticoagulante, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e um solvato deste.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTES FARMACÊUTICOS CONCOMITANTES E USO DOS MESMOS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um agente concomitante para serusado simultânea ou separadamente, o qual compreende uma combinação de (a)3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbo-nil}tiazolidina, um sal desse composto com um ácido orgânico ou inorgânico mo-no· ou dibásico ou um solvato desse composto, e (b) pelo menos uma espécie deingrediente ativo selecionado do grupo que consiste do ingrediente ativo de umagente farmacêutico selecionado de (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármacode baixamente do nível de lipídeo, (iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fár-maco terapêutico para complicações diabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi)um fármaco antiplaquetas e (vii) um anticoagulante, um sal farmaceuticamenteaceitável desse agente farmacêutico e um solvato deste.
Antecedente da Invenção
Diabetes refere-se a uma condição com concentração de glicose a -normalmente elevada no sangue (nível de glicose plasmática) e é um dos impor-tantes fatores de risco de doenças arterioscleróticas tais como doenças cardíacasisquêmicas e similares, além de microangiopatia diabética.
Portanto, exige-se aperfeiçoar o estilo de vida, bem como controle donível de glicose plasmática em um nível apropriado tomando um fármaco antidia-bético.
Atualmente, vários fármacos antidiabéticos são comercializados eusados em situações clínicas. Entretanto, nenhum agente farmacêutico isolada-mente é capaz de melhorar suficientemente a complicada patologia de diabetes, eagentes farmacêuticos múltiplos são usados em combinação para tratamento dediabetes.
Um fármaco concomitante representativo para tratamento de diabe-tes é um agente de sulfoniluréia (daqui por diante às vezes referida como SU). Noentanto, uma vez que agentes de SU apresentam um risco de causar hipoglicemia,uma particular atenção é exigida quando se usam agentes farmacêuticos múltiplosem combinação. Adicionalmente, teme-se que um uso a longo prazo de agente deSU leve à exaustão de células β.
Em anos recentes, tem-se observado um risco altamente elevado dedoenças arterioscleróticas devido ao desenvolvimento duplicative de fatores derisco múltiplos, incluindo metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormalde lipídeos, obesidade, hipertensão e similares. Essa patologia que envolve fato-res de risco múltiplos atrai atenção como "síndrome metabólica" ou "síndrome defatores de risco múltiplos". Com relação a essa patologia, um tratamento de hiper-lipidemia, hipertensão e obesidade é exigido além do controle de nível de glicoseplasmática. Nessa patologia, ademais, trombos poderão facilmente desenvolver-se devido ao aumento de viscosidade sangüínea. Portanto, um agente farmacêu-tico que suprima formação de trombos, isto é, um fármaco antiplaquetas ou umanticoagulante, poderá também ser usado em combinação.
Peptídeo-1 semelhante a glucagon (daqui por diante às vezes referi-do como GLP-1) e peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (daqui por dian-te às vezes referido como GIP), que são secretados a partir do trato gastrointesti-nal após uma refeição, apresentam um forte efeito secretagogo de insulina. Entre-tanto, uma vez que GLP-1 e GIP são degradados por dipeptidil peptidase IV (da-qui por diante às vezes referida como DPP-IV), eles poderão falhar em exibir seuefeito suficientemente no corpo vivo.
Um inibidor de DPP-IV promove secreção de insulina mediante su-pressão de degradação de GLP-1 e GIP, e mostra um efeito hipoglicêmico. Assim,ele está sob desenvolvimento como um fármaco terapêutico para diabetes tipo 2(ver referência não de patente 1).
Adicionalmente, um método de tratamento que tenta controlar glicoseplasmática por meio de combinação de um inibidor de DPP-IV e outro fármacoantidiabético é conhecido (ver referências de patentes 1, 2). Além disso, um resul-tado recente documenta estudos clínicos de controle de glicose plasmática medi-ante uma combinação de um inibidor de DPP-IV LAF237 e metformina (ver refe-rência não de patente 2).
No entanto, todas essas combinações são entre um composto parti-cular que apresenta um efeito inibidor de DPP-IV e outro fármaco antidiabético,sem nenhuma descrição específica de uma combinação de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um saldesse composto com um ácido orgânico ou inorgânico mono- ou dibásico ou umsolvato desse composto, como inibidor de DPP-IV, e outro fármaco antidiabético, eum efeito terapêutico sobre diabetes proporcionado pela combinação não é demodo algum conhecido.
referência de patente 1: W001/052825
referência de patente 2: WOOI/097808
referência não de patente 1: Drucker DJ1 Expert Opin Investig Drugs2003,12: 87-100
referência não de patente 2: Ahren B e outros, Diabetes Care. 2004,27:2874-80
Descrição da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos Pela Invenção
O problema a ser resolvido pela presente invenção é proporcionar umagente farmacêutico superior para o tratamento de diabetes tipo 2, que será aindaestabelecido, e um método de tratamento que usa esse agente.Meios de Solução dos Problemas
Os presentes inventores conduziram intensos estudos em vista doexposto acima e verificaram que um controle apropriado de glicose plasmática épermitido combinando 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal desse composto com um ácido orgânicoou inorgânico mono- ou dibásico ou um solvato desse composto e, por exemplo,um fármaco antidiabético tais como metformina, voglibose e similares. Eles estu-daram a combinação em detalhes e também verificaram que uma combinaçãocom um inibidor de α-glicosidase tais como voglibose e similares fornece um efeitohipoglicêmico que é quase livre de indução de secreção de insulina.
Efeito da Invenção
O agente concomitante da presente invenção é eficaz como um fár-maco para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes tipo 2, complicações diabéticase similares, e pode ser administrado para a profilaxia, progresso retardado ou tra-tamento de, por exemplo, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertri-gliceridemia, diabetes, um distúrbio de metabolismo de glicose resistente a insulina,uma condição de tolerância a glicose prejudicada (daqui por diante às vezes tam-bém referida como IGT), uma condição de glicose plasmática em jejum prejudica-da, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, glomerulosclerose, neu-ropatia diabética, síndrome metabólica, uma doença cardíaca coronária, falênciarenal crônica e aguda ou hipertensão e similares em mamíferos de sangue quenterepresentados por humanos. Particularmente, uma vez que uma combinação de3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina e um inibidor de α-glicosidase mostra um efeito hipoglicêmicosem acompanhamento de secreção de insulina, ela proporciona um novo métodode tratamento de diabetes.
Breve Descrição Concisa dos Desenhos
Figura 1 - A figura mostra o efeito de composto 3 e voglibose sobrevalores de área de aumento de concentração de glicose plasmática-tempo apóscarga oral de carboidrato, bem como o efeito de uma combinação de composto 3e voglibose em rato ZF. Cada coluna mostra média ± erro padrão. O valor de áreacom tempo foi calculado a partir das alterações no nível de glicose plasmática por60 min após carga de carboidrato. * P<0,05: comparação entre composto 3 ou vogli-bose isoladamente (grupo 2 ou 3) e uso combinado (grupo 4) (teste t de Student).
Figura 2 - A figura mostra o efeito de composto 3 e voglibose sobrevalores de área de aumento de concentração de glicose plasmática-tempo apóscarga oral de carboidrato, bem como o efeito de uma combinação de composto 3e voglibose em rato ZF. Cada coluna mostra média ± erro padrão. O valor de áreacom tempo foi calculado a partir das alterações no nível de insulina plasmática por60 min após carga de carboidrato. * P<0,05: comparação entre composto 3 ouvoglibose isoladamente (grupo 2 ou 3) e uso combinado (grupo 4) (teste t de Student).
Figura 3 - A figura mostra o efeito de composto 3 e metformina sobrevalores de área de aumento de concentração de glicose plasmática-tempo apóscarga oral de carboidrato, bem como o efeito de uma combinação de composto 3e metformina em rato ZF. Cada coluna mostra média ± erro padrão. O valor deárea com tempo foi calculado a partir das alterações no nível de glicose plasmáticapor 120 min após carga de carboidrato. * P<0,05: comparação entre composto 3ou metformina isoladamente (grupo 2 ou 3) e uso combinado (grupo 4) (teste t deStudent).
Modalidade Preferida Para Realização da Invenção
Isto é, a presente invenção refere-se aos agentes concomitantesdescritos em (1) a (12) seguintes e aos métodos profilácticos e/ou terapêuticosdescritos em (13) a (23).
(1). Agente concomitante para ser usado simultânea ou separada-mente, o qual compreende uma combinação de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal desse compos-to com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico ou um solvato dessecomposto, e
(b) pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do gru-po que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionadode (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco de baixamente do nível de lipídeo,(iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fármaco terapêutico para complicaçõesdiabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi) um fármaco antiplaquetas e (vii) umanticoagulante, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico eum solvato deste.
(2). Agente concomitante para ser usado simultânea ou separada-mente, o qual compreende uma combinação de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal desse compos-to com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico ou um solvato dessecomposto;
(b) pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do gru-po que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionadode (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco de baixamente do nível de lipídeo,(iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fármaco terapêutico para complicaçõesdiabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi) um fármaco antiplaquetas e (vii) umanticoagulante, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico eum solvato deste; e
(c) um veículo farmaceuticamente aceitável.
(3). Agente concomitante de (1) ou (2) acima mencionado, no qual (b)é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado de um ingredienteativo de um agente farmacêutico selecionado de (i) um fármaco antidiabético, (ii)um fármaco de baixamento do nível de lipídeo e (iii) um fármaco anti-hipertensivo,um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e um solvato deste.
(4). Agente concomitante de qualquer de (1) a (3) acima mencionado,no qual o ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido clorídrico, áci-do bromídrico, ácido nitríco, mesilato, tosilato, besilato, ácido maléico, ácido nafta-leno-1-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, gallic acid ou ácido canfossulfônico.
(5). Agente concomitante de qualquer de (1) a (4) acima mencionado,no qual o ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido bromídrico 2,0,ácido bromídrico 2,5, ácido maléico 2, tosilato 2, ácido clorídrico 2,5, ácido naftale-no-1 -sulfônico 2, mesilato 2, mesilato 3 ou ácido naftaleno-2-sulfônico 2.
(6). Agente concomitante de qualquer de (1) a (5) acima mencionado,no qual o fármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em um ingrediente ativo de um agente farma-cêutico selecionado de insulina, um secretagogo de insulina, um sensibilizador deinsulina, um modulador de transdução de sinal de insulina, um agente farmacêuti-co que compreende, como ingrediente ativo, um composto que influencia regula-ção anormal de produção de glicose no fígado e um inibidor de absorção de car-boidrato, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e umsolvato deste.
(7). Agente concomitante de (6) acima mencionado, no qual o secre-tagogo de insulina é um agente de sulfoniluréia, um secretagogo de insulina não-sulfoniluréia, um hormônio de incretina ou um inibidor de co-transportador de íonssódio-glicose, o sensibilizador de insulina é um derivado de tiazolidinodiona, umagonista de PPARy não-glitazona, um agonista duplo de PPARa/γ, um agonista dereceptores de retinóide X ou um inibidor de hidroxiesteróide desidrogenase tipo 111 β, o modulador de transdução de sinal de insulina é um inibidor de proteína tiro-sina fosfatase, um inibidor de ácido glutamino-frutose-6-fosfórico amidotransferase,um composto mimético antidiabético de moléculas não-pequenas, um inibidor deGSK-3, um inibidor de JNK ou um inibidor de ΙΚβ, o agente farmacêutico compre-endendo, como ingrediente ativo, um composto que influencia regulação anormalde produção de glicose no fígado é uma biguanida, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase, um inibidor de glicogênio fosfori-Iase1 um antagonista de receptores de glucagônio, um inibidor de fosfoenolpiruvatocarboxiquinase ou um inibidor de piruvato desidrogenasequinase, e o inibidor deabsorção de carboidrato é um inibidor de excreção de conteúdo estomacal ou uminibidor de a-glicosidase.
(8). Agente concomitante de qualquer de (1) a (5) acima mencionado,no qual o fármaco de baixamento do nível de lipídeo é selecionado do grupo queconsiste em um inibidor de proteína microssômica de transferência de triglicerídeo,um inibidor de HMG-CoA reductase, uma resina de troca aniônica, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de esqualeno sintase, um inibidor de proteínade transferência de éster colesterílico, um derivado de ácido fíbrico, um fármacoque controla aumento na atividade de receptores de LDL1 um inibidor de Iipoxige-nase e um inibidor de ACAT.
(9). Agente concomitante de qualquer de (1) a (5) acima mencionado,no qual o fármaco anti-hipertensivo é selecionado do grupo que consiste em uminibidor de ACE, um antagonista de receptores de AT1, um inibidor de renina, uminibidor de NEP/ACE, um antagonista de canais de cálcio, an α1 -adrenoceptorblocker, a β-adrenoceptor blocker, um diurético, um inibidor de enzima conversorade endotelina e um antagonista de receptores de endotelina.
(10). Agente concomitante de qualquer de (1) a (5) acima menciona-do, no qual o fármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em glimepirida, glipizida, tolbutamida,clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliburida, repaglinida, nateglinida, miti-glinida, exenatida, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, pioglitazona, troglita-zona, rosiglitazona, MCC-555, GI-262570, JTT-501, muraglitazar, tesaglitazar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, met-formina, CS-917, BAY27-9955, insulina, amilina, acarbose, voglibose, miglitol, T-1095 e KGA2727, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, ofármaco de baixamento do nível de lipídeo é pelo menos uma espécie de ingredi-ente ativo selecionado do grupo que consiste em implitapida, JTT-130, pravastati-na, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cerivastatina, fenofibrato,gemfibrozil, clofibrato, colestimida (colestilana), resina de colestiramina, colestipol,cloridrato de sevelâmero, cloridrato de colesevelam e ezetimiba, sais farmaceuti-camente aceitáveis destes e solvatos destes, o fármaco anti-hipertensivo é pelomenos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste emcaptopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, o-mapatrilat, fasidotril, irbesartana, losartana, valsartana, candesartana, telmisartana,olmesartana, besilato de amlodipina, nifedipina, felodipina, nitrendipina, propranolol,metoprolol, atenolol, carvedilol, betaxolol, prazosina, terazosina, doxazosina, espi-ronolactona e eplerenona, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatosdestes, o fármaco terapêutico para complicações diabéticas é pelo menos umaespécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em epalrestat,fidarestat, zenarestat, AS-3201, ruboxistaurina, ALT-946, MCC-257, TAK-428 eTAK-128, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, o fármacoantiobesidade é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do gru-po que consiste em YM-178, CL-316243, orlistat, cetilistat, sibutramina, mazindol erimonabante, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, o fár-maco antiplaquetas é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionadodo grupo que consiste em aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol,sarpogrelato, ozagrel e prasugrel, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e sol-vatos destes, e o anticoagulante é pelo menos uma espécie de ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em warfarina, ximelagatrana, aragatrobana,heparina de baixo peso molecular e MCC-977, sais farmaceuticamente aceitáveisdestes e solvatos destes.
(11). Agente concomitante de qualquer de (1) a (5) acima menciona-do, no qual (b) é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado dogrupo que consiste em metformina e um inibidor de α-glicosidase, sais farmaceuti-camente aceitáveis destes e solvatos destes.
(12). Agente concomitante de qualquer de (1) a (11) acima mencio-nado, o qual é administrado para a profilaxia, retardamento de progresso ou trata-mento de hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dia-betes, um distúrbio de metabolismo de glicose resistente a insulina, uma condiçãode tolerância a glicose prejudicada, uma condição de glicose plasmática em jejumprejudicada, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, glomeruloscle-rose, neuropatia diabética, síndrome metabólica, uma doença cardíaca coronária,falência renal crônica e aguda ou hipertensão em um mamífero de sangue quentecom necessidade de tal profilaxia, retardamento de progresso ou tratamento.
(13). Agente concomitante de qualquer de (1) a (11) acima mencio-nado, o qual é administrado para o tratamento que visa a diminuir um alto nível deglicose plasmática de um mamífero de sangue quente sem causar secreção deinsulina.
(14). Método para prevenção e/ou tratamento de hiperglicemia, hipe-rinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, um distúrbio de metabo-lismo de glicose resistente a insulina, uma condição de tolerância a glicose preju-dicada, uma condição de glicose plasmática em jejum prejudicada, obesidade,retinopatia diabética, nefropatia diabética, glomerulosclerose, neuropatia diabética,síndrome metabólica, uma doença cardíaca coronária, falência renal crônica ouaguda ou hipertensão, which comprises administrating pelo menos uma espéciede ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um saldesse composto com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico ou umsolvato desse composto, e
(b) pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do gru-po que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionadode (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco de baixamente do nível de lipídeo,(iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fármaco terapêutico para complicaçõesdiabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi) um fármaco antiplaquetas e (vii) umanticoagulante, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico eum solvato deste.
(15). Método de (14) acima mencionado, no qual (b) é pelo menosuma espécie de ingrediente ativo selecionado de um ingrediente ativo de um a-gente farmacêutico selecionado de (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco debaixamente do nível de lipídeo e (iii) um fármaco anti-hipertensivo, um sal farma-ceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e um solvato deste.
(16). Método de (14) ou (15) acima mencionado, no qual o ácido or-gânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido clorídrico, ácido bromídrico, áci-do nitríco, mesilato, tosilato, besilato, ácido maléico, ácido naftaleno-1-sulfônico,ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido gálico ou ácido canfossulfônico.
(17). Método de qualquer de (14) a (16) acima mencionado, no qual oácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido bromídrico 2,0, ácidobromídrico 2,5, ácido maléico 2, tosilato 2, ácido clorídrico 2,5, ácido naftaleno-1-sulfônico 2, mesilato 2, mesilato 3 ou ácido naftaleno-2-sulfônico 2.
(18). Método de qualquer de (14) a (17) acima mencionado, no qual ofármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionadodo grupo que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico sele-cionado de insulina, um secretagogo de insulina, um sensibilizador de insulina, ummodulador de transdução de sinal de insulina, um agente farmacêutico que com-preende, como ingrediente ativo, um composto que influencia regulação anormalde produção de glicose no fígado e um inibidor de absorção de carboidrato, um salfarmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e um solvato deste.
(19). Método de (18) acima mencionado, no qual o secretagogo deinsulina é um agente de sulfoniluréia, um secretagogo de insulina não-sulfoniluréia,um hormônio de incretina ou um inibidor de co-transportador de íons sódio-glicose,o sensibilizador de insulina é um derivado de tiazolidinodiona, um agonista dePPARy não-glitazona, um agonista duplo de PPARa/γ, um agonista de receptoresde retinóide X ou um inibidor de hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 11 β, o mo-dulador de transdução de sinal de insulina é um inibidor de proteína tirosina fosfa-tase, um inibidor de ácido glutamino-frutose-6-fosfórico amidotransferase, umcomposto mimético antidiabético de moléculas não-pequenas, um inibidor deGSK-3, um inibidor de JNK ou um inibidor de ΙΚβ, o agente farmacêutico compre-endendo, como ingrediente ativo, um composto que influencia regulação anormalde produção de glicose no fígado é uma biguanida, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase, um inibidor de glicogênio fosfori-lase, um antagonista de receptores de glucagônio, um inibidor de fosfoenolpiruvatocarboxiquinase ou um inibidor de piruvato desidrogenasequinase, e o inibidor deabsorção de carboidrato é um inibidor de excreção de conteúdo estomacal ou uminibidor de a-glicosidase.
(20). Método de qualquer de (14) a (17) acima mencionado, no qual ofármaco de baixamento do nível de lipídeo é selecionado do grupo que consisteem um inibidor de proteína microssômica de transferência de triglicerídeo, um ini-bidor de HMG-CoA reductase, uma resina de troca aniônica, um inibidor de absor-ção de colesterol, um inibidor de esqualeno sintase, um inibidor de proteína detransferência de éster colesterílico, um derivado de ácido fíbrico, um fármaco quecontrola aumento na atividade de receptores de LDL, um inibidor de Iipoxigenase eum inibidor de ACAT.
(21). Método de qualquer de (14) a (17) acima mencionado, no qual ofármaco anti-hipertensivo é selecionado do grupo que consiste em um inibidor deACE, um antagonista de receptores de AT1, um inibidor de renina, um inibidor deNEP/ACE, um antagonista de canais de cálcio, um bloqueador de a1-adrenoceptores, um bloqueador de β-adrenoceptores, um diurético, um inibidor deenzima conversora de endotelina e um antagonista de receptores de endotelina.
(22). Método de qualquer de (14) a (17) acima mencionado, no qual ofármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionadodo grupo que consiste em glimepirida, glipizida, tolbutamida, clorpropamida, tola-zamida, acetoexamida, gliburida, repaglinida, nateglinida, mitiglinida, exenatida,NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona,MCC-555, GI-262570, JTT-501, muraglitazar, tesaglitazar, LY-465608, LG100268,LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, metformina, CS-917,BAY27-9955, insulina, amilina, acarbose, voglibose, miglitol, T-1095 e KGA2727,sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, o fármaco de baixa-mento do nível de lipídeo é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecio-nado do grupo que consiste em implitapida, JTT-130, pravastatina, lovastatina,simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cerivastatina, fenofibrato, gemfibrozil,clofibrato, colestimida (colestilana), resina de colestiramina, colestipol, cloridrato desevelâmero, cloridrato de colesevelam e ezetimiba, sais farmaceuticamente acei-táveis destes e solvatos destes, o fármaco anti-hipertensivo é pelo menos umaespécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em captopril, fosi-nopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilat, fasi-dotril, irbesartana, losartana, valsartana, candesartana, telmisartana, olmesartana,besilato de amlodipina, nifedipina, felodipina, nitrendipina, propranolol, metoprolol,atenolol, carvedilol, betaxolol, prazosina, terazosina, doxazosina, espironolactonae eplerenona, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, o fár-maco terapêutico para complicações diabéticas é pelo menos uma espécie deingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em epalrestat, fidarestat, ze-narestat, AS-3201, ruboxistaurina, ALT-946, MCC-257, TAK-428 e TAK-128, saisfarmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, o fármaco antiobesidadeé pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consisteem YM-178, CL-316243, orlistat, cetilistat, sibutramina, mazindol e rimonabante,sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, o fármaco antiplaque-tas é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que con-siste em aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, sarpogrelato, oza-grel e prasugrel, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes, e o anti-coagulante é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo queconsiste em warfarina, ximelagatrana, aragatrobana, heparina de baixo peso molecu-lar e MCC-977, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes.
(23). Método de qualquer de (14) a (17) acima mencionado, no qual(b) é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que con-siste em metformina e um inibidor de α-glicosidase, sais farmaceuticamente acei-táveis destes e solvatos destes.
As definições dos termos no presente relatório descritico são mostra-das abaixo. No entanto, as definições seguintes não limitam o escopo da presenteinvenção.
"3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (daqui por diante indicada como composto 2)" é um compos-to representado pela fórmula química (2) seguinte.
<formula>formula see original document page 13</formula>
O cloridrato 3 de composto 2 pode ser produzido de acordo com ométodo de síntese descrito como Exemplo 222 de WO 02/14271. Adicionalmente,este pode ser convertido em composto 2 usando uma base adequada. Composto2, um sal desse composto com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibá-sico ou um solvato desse composto, que é o ingrediente ativo do fármaco conco-mitante da presente invenção, pode ser formado mediante conversão de compos-to 2 em várias novas formas de sal de acordo com um método convencional.
O "ácido mono- ou dibásico" é um ácido capaz de doar 1 ou 2 prótons,e o ácido mono- ou dibásico poderá ser um ácido orgânico ou ácido inorgânico.Exemplos do "ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico" incluem ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido nitríco, mesilato, tosilato, besilato, ácido maléico,ácido naftaleno-1-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido gálico, ácido can-fossulfônico e similares. Preferidos são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidomaléico, mesilato, tosilato, ácido naftaleno-1-sulfônico, 2-ácido naftaleno-2-sulfônico e similares.
O "solvato" é um composto no qual um solvente encontra-se ligado, equando o solvente é água, o solvato poderá às vezes ser particularmente referidocomo hidrato. Um sal como ingrediente ativo no fármaco concomitante da presen-te invenção poderá estar presente como qualquer solvato, e hidrato é mais preferível.
"Fármaco antidiabético" significa um agente farmacêutico que contémuma substância biológica tais como insulina e similares como ingrediente ativo, umsecretagogo de insulina que promove secreção de insulina a partir de células βpancreáticas, um sensibilizador de insulina ou o modulador de transdução de sinalde insulina que aumenta a sensibilidade a insulina mediante recuperação da reati-vidade a insulina prejudicada, um agente farmacêutico que contém, como ingredi-ente ativo, um composto que influencia regulação anormal de produção de glicoseno fígado, um inibidor de absorção de carboidrato que inibe absorção de carboi-drato a partir do trato gastrointestinal, e similares.
Especificamente, um agente farmacêutico que contém uma substân-cia biológica como ingrediente ativo [insulina, etc.], um secretagogo de insulina[agente de sulfoniluréia, secretagogo de insulina não-sulfoniluréia, hormônio deincretina, inibidor de transportador de glicose dependente de sódio (daqui por dian-te referido como SGLT), etc.], um sensibilizador de insulina [derivado de tiazolidi-nadiona (daqui por diante referido como glitazona), um agonista de PPARy não-glitazona, um agonista duplo de PPARoc/γ, um agonista de receptores de retinóideX (daqui por diante referido como RXR), um inibidor de 11β hidroxiesteróide desi-drogenase tipo 1 (daqui por diante referido como 11β-HSDI), etc.], um moduladorde transdução de sinal de insulina [inibidor de proteína tirosino fosfatase (daqui pordiante referido como PRPase), inibidor de glutamino-frutose-6-fosfato amidotrans-ferase (daqui por diante referido como GFAT), composto mimético antidiabético demoléculas não-pequenas, inibidor de GSK-3, inibidor de JNK, um inibidor de ΙΚβ,etc.], um agente farmacêutico que contém, como ingrediente ativo, um compostoque influencia regulação anormal de produção de glicose no fígado [biguanida,inibidor de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6-BPase), inibidor de glicogênio fosforilase (daqui por diante referido como GP),antagonista de receptores de glucagônio, inibidor de fosfoenolpiruvato carboxiqui-nase (daqui por diante referido como PEPCK), inibidor de piruvato desidrogenase-quinase (daqui por diante referida como PDHK), etc.], um inibidor de absorção decarboidrato [inibidor de excreção de conteúdo estomacal, um inibidor de oc-glicosidase, etc.] e similares podem ser mencionados.
Dos exemplos específicos do agente farmacêutico que contém umasubstância biológica intrinsecamente como ingrediente ativo, exemplos de "insuli-na e similares" incluem Berlinsulina (BerIin-Chemie), Huminsulina (Eli Lillγ), Insuli-na Actrapid (Novo Nordisk), Insuman (Aventis) e similares.
Exemplos específicos do secretagogo de insulina incluem os seguin-tes respectivos grupos de fármacos.
Exemplos do "agente de sulfoniluréia" incluem glimepirida, glipirida,tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, 4-cloro-N-[(1-pirrolidinilamino)carbonil]-benzenessulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gli-burida), gliclazida, 1 -butil-3-metanililuréia, carbutamida, glibonurida, glipizida, gli-quidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida, glimidina, glipinamida, fenbuta-mida, tolilciclamida e similares, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Exemplos do "secretagogo de insulina não-sulfoniluréia" incluem na-teglinida, mitiglinida, repaglinida e similares e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos. Exemplos do "hormônio de incretina" incluem agonista de GLP-1 eGLP-1 e similares. Aqui, o "GLP-1" è, por exemplo, uma proteína de aumento desecreção de insulina descrita na Patente U.S. N°. 5705483. Adicionalmente, "ago-nista de GLP-1" significa variante, análogo e similares de GLP-1(7-36)NH2 particu-larmente descritos na Patente U.S. N°. 5120712, Patente U.S. N°. 5118666 e Pa-tente U.S. N0. 5512549 e WO 91/11457. Ele é particularmente um composto talcomo GLP-1 (7-37), um composto no qual grupo funcional amida com término car-bóxi de Arg36 é substituído por Gly na posição 37 da molécula GLP-1 (7-36)NH2,uma variante desta e um análogo da mesma, tal como GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetil LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) e particular-mente incluindo GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1 (7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-1. Adcionalmente,particularmente preferidos são exenatida, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902e similares.
Exemplos do "inibidor de transportador de glicose dependente desódio (SGLT)" incluem T-1095, KGA2727 e similares.
Mais exemplos específicos do sensibilizador de insulina incluem osseguintes respectivos grupos de fármacos.
Exemplos do "derivado de tiazolidinadiona (glitazona)" incluem isagli-tazona, (S)-((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (eneglitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-cicloexil)metóxi]-fenil}metil)-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naphtilsulfonil)-tiazolidino-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietóxi]benzyl}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1 -fenil-1 -ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidino-2,4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenil]metil}-tiazolidino-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil)]-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidino-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil)]-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidino-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)etóxi)fenil]metil}-tiazolidino-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidino-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil}-tiazolidino-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidino-2,4-diona (MCC-555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidino-2,4-diona (T-174) ou 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamido (KRP297) e similares. Maispreferidos são, por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona e similares.
Exemplos do "agonista de PPARy não-glitazona" incluem análogo deN-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, e, mais especificamente, GI-262570, JTT501 e simila-res podem ser mencionados.
"Um agonista duplo de PPARa/y significa um composto que é simul-taneamente agonistas de PPARy e PPARa. Exemplos preferíveis do agonista du-plo de PPARy/PPARa incluem muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-465608,a>[(oxoquinazolinilalkóxi)fenil]alcanoato e análogo dos mesmos, composto NN622descrito no Exemplo 22 da Patente U.S. N°. 6054453, composto DRF-554158 (àsvezes referido como DRF4158), composto NC-2100 (Fukui, Diabetes 2000, 49(5),759-767) e similares.
"Agonista de receptores de retinóide X (RXR)" significa, de acordocom a medição por meio de um método de detecção conhecido daqueles versa-dos no estado da técnica (descrito na Patente U.S. N°. 4981784, Patente U.S. N°.5071773, Patente U.S. N°. 5298429 e Patente U.S. N°. 5506102, W089/05355,W091/06677, W092/05447, W093/11235, W095/18380 e similares), "co-transfecção" ou método de detecção "cis-trans" e similares, um composto ou com-posição que aumenta a atividade reguladora de transcrição de RXR quando com-binado com homodímero ou heterodímero de RXR. Ele inclui um composto queativa preferencialmente RXR em vez de RAR (isto é, agonista específico de RXR)e um composto que ativa tanto RXR quanto RAR (isto é, panagonista). Adicional-mente, ele também inclui um composto que ativa RXR em vez de outros sob cer-tas condições celulares (isto é, agonista parcial).
Exemplos do "agonista de RXR" incluem compostos descritos na Pa-tente U.S. N°. 5399586, Patente U.S. N°. 5466861, W096/05165, W094/15901,W093/11755, W094/15902 e W093/21146 e similares.
Exemplos do "agonista específico de RXR" incluem ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil)-ciclopropil]piridino-5-carboxílico
(LG100268), ácido 4-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzóico (LGD1069), análogos dos mesmos, derivados dos mesmos, sais farma-ceuticamente aceitáveis desses compostos e similares. As estruturas e síntesesde LG100268 e LGD1069 são descritas in Boehm e outros, J. Med. Chem. 38,3146-3155,1995.
Exemplos do "pan-agonista" incluem alitretinoína (pan-retina), análo-gos desta, derivados desta, sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma e similares.
Exemplos do "inibidor de hidroxiesteróide desidrogenase tipo 111P" incluem BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225 e compostos descritos na PatenteU.S. N°. 6849636, WO 2003/65983, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO2005/16877, WO 2004/11410, WO 2004/33427, WO 2004/41264, WO2004/56745, WO 2004/65351, WO 2004/89471, WO 2004/89896 e WO2005/44192 e similares.
Como exemplos específicos do modulador de transdução de sinal deinsulina, os seguintes respectivos grupos de fármacos podem ser mencionados.
Exemplos do "inibidor de proteína tirosino fosfatase (PTPase)" inclu-em compostos descritos na Patente U.S. N°. 6057316, Patente U.S. N°. 6001867,WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO99/46237, WO 99/46236 e WO 99/15529 e similares.
Exemplos do "inibidor de glutamino-frutose-6-fosfato amidotransfera-se (GFAT)" incluem um composto descrito no Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1),67-77 e similares.
Exemplos do "composto mimético antidiabético de moléculas não-pequenas" incluem compostos descritos na Science 1999, 284, 974-97, particu-larmente L-783281, CLX-901 e WO 99/58127 e similares.
Exemplos do "inibidor de GSK-3" incluem compostos descritos noWO 00/21927 e WO 97/41854 e similares.
Como exemplos específicos do agente farmacêutico que contém,como ingrediente ativo, um composto que influencia regulação anormal de produ-ção de glicose no fígado, os seguintes respectivos grupos de fármacos podem sermencionados.
Exemplos da "biguanida" incluem metformina, buformina, fenforminae similares. "Inibidor de glicose-6-fosfatase (G6Pase)" significa um composto oucomposição que diminui ou inibe gliconeogênese no fígado mediante diminuiçãoou inibição de atividade de G6Pase, e similares. Exemplos de compostos preferí-veis incluem compostos descritos no WO 00/14090, WO 99/40062, WO 98/40385,EP-B-682024 e Diabetes 1998, 47, 1630-1636 e similares. "Inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6-BPase)" significa um composto ou composição que diminui ouinibe gliconeogênese no fígado mediante diminuição ou inibição de atividade de F-1,6-Bpase, e similares. Exemplos de compostos preferíveis incluem CS-917, com-postos descritos no WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 eWO 98/39342 e similares.
"Inibidor de glicogênio fosforilase (GP)" significa um composto oucomposição que diminui ou inibe gliconeogênese no fígado mediante diminuiçãoou inibição de atividade de GP, e similares. Exemplos de compostos preferíveisincluem compostos descritos na EP-B-978279, Patente U.S. N°. 5998463, EP-B-846464, WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384, WO 96/39385 e CP-91149descrito in Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998,95,1776-1781 e similares.
Exemplos dos "antagonistas de receptores de glucagônio" incluemum composto descrito no WO 98/04528 e similares, particularmente BAY27-9955.Adicionalmente, um composto descrito in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918 e similares podem ser mencionados. Mais especificamente, CP-99711, umcomposto descrito inJ. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157, NNC92-1687, um com-posto descrito in J. Bioi Chem. 1999, 274, 8694-8697, L-168049, compostos des-critos na Patente U.S. N°. 5880139, Patente U.S. N°. 5776954, W099/01423,W098/22109, W098/22108, W098/21957 e WO 97/16442 e similares podem sermencionados.
"Inibidor de fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK)" significa umcomposto ou composição que diminui ou inibe gliconeogênese no fígado mediantediminuição ou inibição de atividade de PEPCK, e similares. Exemplos de compos-tos preferíveis incluem compostos descritos na Patente U.S. N°. 6030837 e Mol.Bioi Diabetes 1994,2,283-99 e similares.
Exemplos do "inibidor de piruvato desidrogenasequinase (PDHK)"incluem um composto descrito na Aicher e outros, J. Med. Chem. 1999, 42, 2741 -2746, e similares. Como exemplos específicos de inibidores de absorção de car-boidratos, os seguintes respectivos grupos de fármacos podem ser mencionados.Exemplos do "inibidor de excreção de conteúdo estomacal" incluemCCK-8 e um composto descrito na Diabetes Care 1998, 21, 897-893, e similares,e, particularmente, amilina e análogo desta, por exemplo, pramlintida e similares,são preferíveis. Amilina é descrita in, por exemplo, O. G. Kolterman e outros, Dia-betologia 1996,3,492-499.
Exemplos do "inibidor de α-glicosidase" incluem voglibose, acarbose,miglitol e similares. Miglitol é descrito na Patente U.S. N°. 4639436. Miglitol podeser administrado, por exemplo, em forma de uma dosagem comercialmente disponí-vel tal como a marca registrada DIASTABOL 50 (DIASTABOL, marca registrada).
O "fármaco de baixamente do nível de lipídeo" é um agente farma-cêutico que diminui colesterol (particularmente, colesterol LDL) e gorduras neutrasno sangue e/ou aumenta HDL no sangue. Exemplos específicos incluem inibidorde proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos (daqui por diante àsvezes referido como MTP), inibidor de HMG-CoA reductase, resina de troca aniô-nica, inibidor de absorção de colesterol, inibidor de esqualeno sintase, inibidor deproteína de transferência de éster colesterílico, derivado de ácido fíbrico, um fár-maco que controla aumento na atividade de receptores de LDL, inibidor de Iipoxi-genase, inibidor de ACAT e similares.
Como exemplos específicos de fármaco de baixamente do nível delipídeo, os seguintes respectivos grupos de fármacos podem ser mencionados.
Exemplos do "inibidor de MTP" incluem implitapida (BAY-13-9952),CP-346086, JTT-130, BMS-212122, GR-328713 e similares.
Exemplos do "inibidor de HMG-CoA reductase" incluem pravastatina,lovastatina, simvastatina, fluvastatin, atorvastatina, pitavastatina, cerivastatina, ita-vastatin, visastatin, preferencialmente pravastatina, lovastatina, simvastatina, umsal farmaceuticamente aceitável desses compostos e similares.
Exemplos da "resina de troca aniônica" incluem colestimida (colestila-na), resina de colestiramina, colestipol, cloridrato de sevelâmero, cloridrato de co-Iesevelam e similares.
Exemplos "inibidor de absorção de colesterol" incluem ezetimiba esimilares.
Exemplos do "inibidor de esqualeno sintase" incluem TAK-475 e simi-lares.
Exemplos do "inibidor de proteína de transferência de éster colesterí-lico" incluem JTT-705 e similares.
Como "derivado de ácido fíbrico", um fármaco comercialmente dispo-nível é preferível, e fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato e similares são mais preferíveis.
Exemplos do "inibidor de ACAT' incluem pactimibe, avasimibe, eflu-cimibe, CS-505, SR-45023A, SMP-797, K-604, TS-962 e similares.
O "fármaco anti-hipertensivo" é um agente farmacêutico que diminuipressão sangüínea mediante supressão de produção de uma substância biológicaque aumenta a pressão sangüínea (hormônio ou proteína que aumenta o fluxocirculatório de sangue, ou hormônio ou proteína que apresenta um efeito de modoa potencializar vasoconstrição ou contração do miocárdio, etc.) ou compete com asubstância biológica. Exemplos desta incluem inibidor de enzima conversora deangiotensina (daqui por diante às vezes referido como inibidor de ACE), antagonis-tas de receptores de angiotensina Il tipo 1 (daqui por diante às vezes referida co-mo AT1), inibidor de renina, inibidor de NEP/ACE, antagonista de canais de cálcio,bloqueador de α1 -adrenoceptores, bloqueador de β-adrenoceptores, diurético (an-tagonista de receptores de corticóides minerais) e similares.
Como exemplos específicos do fármaco anti-hipertensivo, os seguin-tes respectivos grupos de fármacos podem ser mencionados.
Exemplos do "inibidor de ACE" incluem um composto selecionado dogrupo que consiste em alacepril (EP-B-7477), benazepril (EP-B-72352), benazepri-lat (EP-B-72352), captopril (Patente U.S. N°. 4105776), ceronapril (EP-B-229520),cilazapril (EP-B-94095), delapril (EP-B-51391), enalapril (EP-B-12401), enaprilat(EP-B-12401), fosinopril (EP-B-53902), imidapril (EP-B-95163), Iisinopril (EP-B-12401), moveltipril (África do Sul-B-82/3779), perindopril (EP-B-49658), quinapril(EP-B-49605), ramipril (EP-B-79022), spirapril (ver EP-B-50800), temocapril (EP-B-161801) e trandolapril (EP-B-551927), um sal farmaceuticamente aceitável des-tes e similares. Inibidor de ACE preferível é um fármaco comercialmente disponível,e mais preferidos são benazepril, enalapril, Iisinopril e similares. Um ingrediente ativoque corresponde a estes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes pode serusado como solvato a fim de ser utilizado em cristalização, tal como hidrato.Exemplos dos "antagonistas de receptores de AT1" incluem um com-posto selecionado do grupo que consiste em valsartana, losartana, candesartana,eprosartan, irbesartana, saprisartan, tasosartan, telmisartana, olmesartana, um salfarmaceuticamente aceitável desses compostos e similares. Mais preferidos sãovalsartana, candesartana, um sal farmaceuticamente aceitável desses compostose similares.
Exemplos do "inibidor de renina" incluem, particularmente, um inibidornão-peptídico correspondente, preferencialmente 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamide (alisquireno, especificamente descrito na EP-A-678503) e similares, preferencialmente hemifumarato, detiquireno (EP-A-173481),terlaquireno (EP-A-266950) e zanquireno (EP-A-229667), particularmente de pre-ferência, alisquireno, hemifumarato deste e similares.
Exemplos do "inibidor de NEP/ACE" incluem omapatrilat, MDL100240,fasidotril, GW796406, um sal farmaceuticamente aceitável destes e similares.
Exemplos do "antagonista de canais cálcio" incluem um compostoselecionado do grupo que consiste em verapamil, nifedipina, diltiazem, azelnidipi-na, lercanidipina, nitrendipina, um sal farmaceuticamente aceitável destes e simila-res. Preferidos são besilato de amlodipina, nifedipina, felodipina, um sal farmaceu-ticamente aceitável destes e similares.
Exemplos do "bloqueador de α1 -adrenoceptores" incluem um com-posto selecionados do grupo que consiste em prazosina e terazosina, um sal far-maceuticamente aceitável desses compostos e similares. Preferidos são doxazo-sina, um sal farmaceuticamente aceitável deste e similares.
Exemplos do "bloqueador de β-adrenoceptores" incluem um compos-to selecionado do grupo que consiste em propanoloi, betaxolol, atenolol, um salfarmaceuticamente aceitável destes e similares. Preferidos são metoprolol, ateno-lol, carvedilol, um sal farmaceuticamente aceitável destes e similares.
Exemplos do "diurético" incluem antagonista de receptores mineraisde corticóides tais como espironolactona, eplerenona, etc. e similares.
"Fármaco terapêutico para complicações diabéticas" significa um a-gente farmacêutico que trata uma doença crônica que ocorre em associação comdiabetes, tais como retinopatia diabética, nefropatia diabética, neuropatia diabética,arteriosclerose e similares. Como fármaco terapêutico para neuropatia diabética eretinopatia diabética, inibidor de proteína quinase C-β (PKC-β) e similares podemser mencionados, como fármaco terapêutico para nefropatia diabética, o antago-nista de receptores de AT1 acima mencionados e similares podem ser menciona-dos, e como fármaco terapêutico para neuropatia diabética, inibidor de aldose re-ductase e similares podem ser mencionados.
Como exemplos específicos do fármaco terapêutico para complicaçõesdiabéticas, os seguintes respectivos grupos de fármacos podem ser mencionados.
Exemplos do "inibidor de PKC-β" incluem ruboxistaurina (LY-333531)e similares.
Exemplos do "inibidor de aldose reductase" incluem epalrestat, fida-restat, zenarestat, AS-3201, NA-314, um sal farmaceuticamente aceitável destes esimilares.
Exemplos do fármaco terapêuticopara complicações diabéticas inclu-em ALT-946, MCC-257, TAK-428, TAK-128 e similares.
O "fármaco antiobesidade" é um agente farmacêutico que suprimeganho inadequado de peso corporal ou aumento de gordura visceral, e exemplosdesse agente incluem agonista de β3 adrenérgico, inibidor de lipase, inibidor dereabsorção de serotonina (inibidor de reabsorção de serotonina no presente relató-rio descritivo abrange inibidor de reabsorção de dopamina), agonista de receptoresda tireóide, inibidor de aP2, inibidor de apetite e similares.
Como exemplos específicos do fármaco antiobesidade, os seguintesrespectivos grupos de fármacos podem ser mencionados.
Exemplos do "agonista β3 adrenérgico" incluem YM-178, CL-316243(Lederle Laboratories), compostos descritos no WO 99/29672, WO 98/32753, WO98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556, WO 97/37646 e Patente U.S. N°.5705515 e similares.
Exemplos do "inibidor de lipase" incluem orlistat, cetilistat (ATL-962) esimilares. O inibidor de apetite é um agente farmacêutico que suprime apetite me-diante inibição de reabsorção de serotonina e noradrenalina ou antagonização dereceptor de canabinóide, e exemplos específicos desse agente farmacêutico in-cluem sibutramina (efeito anorético central), mazindol (nome comercial: Sanorex),rimonabante e similares.
O "fármaco antiplaquetas" é um agente farmacêutico que suprimecapacidade de coagulação de plaquetas e inibe formação de trombos por plaque-tas. Exemplos desse agente farmacêutico incluem aspirina, clopidogrel, ticlopidina,dipiridamol, cilostazol, sarpogrelato, ozagrel, prasugrel e similares.
O "anticoagulante" é um agente farmacêutico que suprime a funçãode fator de coagulação e inibe formação de trombos. Exemplos desse agente far-macêutico incluem warfarina, ximelagatrana, aragatrobana, heparina de baixo pe-so molecular, MCC-977 e similares. Os ingredientes ativos exemplificados acimapodem estar presentes em cada caso como uma forma livre, um sal farmaceuti-camente aceitável ou um solvato desses ingredientes.
"Pelo menos uma espécie de ingrediente ativo" significa um ou mais,preferencialmente duas ou três espécies, de um ou mais, preferencialmente doisou três grupos, de ingredientes ativos diferentes de composto 2.
O "fármaco concomitante" nas reivindicações deste pedido compre-ende caracteristicamente composto 2, um sal com o composto e ácido orgânicoou inorgânico e mono- ou dibásico ou um solvato desse composto, e o "pelo me-nos uma espécie de ingrediente ativo" acima mencionado. Particularmente de pre-ferência, uma combinação de composto 2, um sal com ácido orgânico ou inorgâ-nico e mono- ou dibásico ou um solvato desse composto, e metformina ou vogli-bose pode ser mencionada.
No fármaco concomitante da presente invenção, um ingrediente ativodesse fármaco poderá estar contido em preparações separadas como prepara-ções múltiplas, ou contido em uma preparação como preparação única.
"Uso simultâneo" significa um estado em que agentes farmacêuticosmúltiplos ou ingredientes ativos destes são substancial e simultaneamente admi-nistrados a pacientes. Preferencialmente, agentes farmacêuticos múltiplos ou in-gredientes ativos destes poderão ser formulados em uma preparação, ou duas oumais preparações são pelo menos substancial e simultaneamente administradas,por exemplo, em cerca de 1 h uma da outra.
"Uso separado" significa um estado em que agentes farmacêuticosmúltiplos ou ingredientes ativos destes são administrados a pacientes em qualquerordem. Os agentes farmacêuticos múltiplos ou ingredientes ativos destes poderãoser administrados no mesmo número de vezes ou diferentes números de vezes.Especificamente, um deles poderá ser administrado primeiro e o outro isolada-mente poderá ser admninistrado múltiplas vezes a pacientes em dados intervalos,e similares.
A atividade farmacêutica exibida pela administração do fármaco con-comitante da presente invenção pode ser demonstrada, por exemplo, usando mo-delos farmacológicos correspondentes conhecidos no campo farmacêutico. Aque-les versados no estado da técnica deverão ser capazes de estabelecer suficien-temente a indicação de tratamento e efeitos benéficos mencionados acima e a-queles que serão mencionados abaixo, usando os modelos de teste animal cor-respondentes.
Portanto, o fármaco concomitante da presente invenção pode serusado, por exemplo, para a profilaxia, progresso retardado ou tratamento de do-ença, sintoma e distúrbio mencionados acima e aqueles que serão mencionadosabaixo.
Isto é, "doença ou distúrbio cardiovascular" tais como hipertensão,insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, glomerulosclerose, falência renal crô-nica e aguda, uma doença cardíaca coronária, angina de peito, infarto do miocár-dio, apoplexia, restenose, disfunção endotelial, complacência degradada de vasossangüíneos, insuficiência cardíaca congestiva e similares podem ser mencionados.Particularmente, a "hipertensão" branda, moderada e grave definida in J. Hyper-tension 1999,17,151-183, particularmente à página 162, é preferencialmente tra-tada, em que particular e preferencialmente tratada é "hipertensão sistólica isola-da" (ISH).
Além do apresentado acima, "diabetes ou distúrbio diabético" taiscomo hiperglicemia, hiperinsulinemia, diabetes, um distúrbio de metabolismo deglicose resistente a insulina, uma condição de IGT, uma condição de glicoseplasmática em jejum prejudicada, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia dia-bética, glomerulosclerose, neuropatia diabética, síndrome metabólica e similares,e "hiperlipidemia ou distúrbio hiperlipidêmico" tais como hiperlipidemia, hipertrigli-ceridemia, uma doença cardíaca coronária, restenose, disfunção endotelial, obesi-dade, complacência degradada de vasos sangüíneos e similares podem ser men-cionados.
No fármaco concomitante da presente invenção, um sal de composto2 com ácido orgânico ou inorgânico mono- ou dibásico ou um solvato desse com-posto e um outro ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionado defármaco antidiabético, inibidor de HMG-Co A reductase e fármaco anti-hipertensivo, um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um solvato dessesagentes são administrados em combinação, por meio do que um efeito terapêuticoacentuado ou sinérgico particularmente benéfico pode ser obtido para as doençasacima mencionadas e similares.
Uma vantagem adicional do fármaco concomitante da presente in-venção é possível redução de dose usando uma baixa dose de agentes farmacêu-ticos individuais a serem combinados. Por exemplo, as vantagens incluem não sóa dose baixa como também menor freqüência de aplicação, menor desenvolvi-mento de efeitos colaterais e similares. Observa-se que a vantagem é sujeita aalteração dependendo do desejo dos pacientes de serem tratados, condições ne-cessárias e similares.
O fármaco concomitante da presente invenção é usado para admi-nistração oral em mamíferos de sangue quente e podem conter o composto far-macologicamente ativo acima mencionado isoladamente ou juntamente com veí-culo para preparações e similares. Por exemplo, o fármaco concomitante da pre-sente invenção contém o composto ativo em uma proporção de cerca de 0,1% -cerca de 90%, preferencialmente de cerca de 1% - cerca de 80%. Este pode serproduzido por um método intrínseco, por exemplo mistura convencional, granula-ção, revestimento, solubilização ou etapas de secagem por congelamento.
Por exemplo, uma composição farmacêutica oral pode ser obtida mis-turando o composto ativo com um excipiente sólido, granulando, onde desejado, amistura obtida, adicionando uma substância auxiliar apropriada conforme neces-sário e processando a mistura ou grânulos em comprimidos ou núcleos de com-primidos revestidos com açúcar e similares.
Embora a dose do fármaco concomitante da presente invenção a seradministrada a um mamífero-alvo de sangue quente varie dependendo de váriosfatores, por exemplo, método de administração e espécie, idade e/ou condiçãoindividual do mamífero de sangue quente, aqueles versados no estado da técnicapodem apropriadamente determinar a dose. Dose preferível do ingrediente ativodo fármaco concomitante da presente invenção é uma quantidade terapeutica-mente eficaz, particularmente uma dose comercialmente disponível.
Convencionalmente, para administração oral do fármaco concomitan-te da presente invenção, uma dose diária geral para um paciente com peso corpo-ral de 75 kg é, por exemplo, de cerca de 1 mg - cerca de 360 mg, preferencial-mente de cerca de 1 mg - cerca de 100 mg, mais preferencialmente de cerca de 1mg - cerca de 50 mg, de um sal de composto 2 com ácido mono- ou dibásico ouum solvato desse composto, e outro agente farmacêutico pode ser administradasimultaneamente ou em quaisquer intervalos.
Exemplos específicos de uma combinação de um sal de composto 2com ácido orgânico ou inorgânico mono- ou dibásico ou um solvato desse com-posto e um outro agente farmacêutico representativo são mostrados abaixo.
Para uma combinação com um secretagogo de insulina, o secreta-gogo de insulina é administrado em uma faixa de doses de cerca de 0,01 mg -cerca de 8 mg, preferencialmente de cerca de 0,5 - cerca de 6 mg.
Para uma combinação com um inibidor de HMG-CoA reductase, suaforma de dose unitária preferível é, por exemplo, um comprimido ou cápsula quecontém um inibidor de HMG-CoA reductase em cerca de 5 mg - cerca de 120 mg.Preferencialmente, quando se usa fluvastatina, por exemplo, uma combinaçãoque contém 20 mg, 40 mg ou 80 mg (que corresponde a ácido livre) de fluvastati-na é administrada, por exemplo, uma vez ao dia.
Para uma combinação com um inibidor de ACE, sua forma de doseunitária preferível inclui, por exemplo, um comprimido ou cápsula que contém be-nazepril em cerca de 5 mg - cerca de 20 mg, preferencialmente 5 mg, 10 mg, 20mg, mais preferencialmente 40 mg, um comprimido ou cápsula que contém cap-topril em cerca de 6,5 mg - cerca de 100 mg, preferencialmente 6,25 mg, 12,5 mg,25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg, um comprimido ou cápsula que contém enalaprilem cerca de 2,5 mg - cerca de 20 mg, preferencialmente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou20 mg, um comprimido ou cápsula que contém fosinopril em cerca de 10 mg - cer-ca de 20 mg, preferencialmente 10 mg ou 20 mg, um comprimido ou cápsula quecontém perindopril em cerca de 2,5 mg - cerca de 4 mg, preferencialmente 2 mgou 4 mg, um comprimido ou cápsula que contém quinapril em cerca de 5 mg -cerca de 20 mg, preferencialmente 5 mg, 10 mg ou 20 mg, e um comprimido oucápsula que contém ramipril em cerca de 1,25 mg - cerca de 5 mg, preferencial-mente 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg.
Para uma combinação com valsartana, que é um antagonista de re-ceptores de AT1 representativo, o agente é alimentado sob uma forma de doseunitária apropriada (por exemplo, cápsula ou comprimido) que contém uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de valsartana administrável a pacientes (por exem-plo, cerca de 20 mg - cerca de 320 mg, preferencialmente cerca de 80 mg - cercade 320 mg).
Embora a presente invenção tenha sido explicada tomando um fár-maco concomitante por exemplo acima, a explicação acima mencionada aplica-sediretamente ao método profilático e/ou terapêutico da presente invenção.
Exemplos
A presente invenção é explicada em detalhes a seguir mediantereferência a Exemplos, que não devem ser considerados como limitativos.Nos Exemplos seguintes, composto 2 sintetizado de acordo com o método deprodução descrito como Exemplo 222 de W002/14271 foi processado para forne-cer bromidreto 2,5 hidratado por meio de um método convencional e usado como"composto 3".
No experimento, comprimido Basen (Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.) foi usado como Voglibose e metformina adquirida de Sigma-Aldrich Corporation.
Exemplo Experimental 1:
Efeito de composto 3, voglibose (inibidor de α-glicosidase) e combi-nação destes sob nível plasmático de glicose e concentração de insulina em testede ratos obesos Zucker (daqui por diante indicados como ZF) com carga oral decarboidratos.
Método de teste
Para este teste, foram usados ratos ZF em jejum da noite para o dia.Quatro grupos contendo cada um 5 ratos foram formados. Substâncias de admi-nistração mostradas na Tabela seguinte foram administradas aos animais de cadagrupo. Isto é, solução de hidroxipropilmetilcelulose a 0,5%, que foi o veículo usadopara a preparação de composto 3 e voglibose, foi dada ao grupo 1, composto 3(0,1 mg/kg) foi dado ao grupo 2, voglibose (0,1 mg/kg) foi dado ao grupo 3, e umacombinação de composto 3 (0,1 mg/kg) e voglibose (0,1 mg/kg) foi dada ao grupo4. A dose foi de 2 mL/kg em todos os casos. Após 15 min, uma solução mista decarboidratos de amido, sacarose e Iactose (taxa de mistura de 6:3:1) foi oralmenteadministrada sob 3,5 g/kg. A dose da solução de carboidratos foi de 10 mL/kg.
Amostras de sangue foram coletadas com o tempo e concentração plasmática deglicose e concentração plasmática de insulina medidas. Os resultados das medi-ções são respectivamente mostrados nas Figura 1 e 2.
Tabela 1
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Resultados
Em ratos ZF1 composto 3 e voglibose suprimiram um aumento deglicose plasmática em torno de 33% e 34% após carga oral de carboidratos, res-pectivamente, em comparação com o grupo de veículo. Quando composto 3 evoglibose foram usados em combinação, o efeito supressor sobre aumento deglicose plasmática foi mais potente, levando a 71 % de supressão, mostrando umadiferença significativa de uso isolado de cada agente farmacêutico. Adicionalmente,quando composto 3 foi usado isoladamente, a concentração de insulina plamáticaaumentou cerca de 3 vezes quando comparada com o grupo de veículo. Entretan-to, quando combinado com voglibose, o efeito total de secreção de insulina foi a-tenuado. O resultado indica que composto 3 combinado com voglibose permitecontrole de glicose plasmática com a menor quantidade de secreção de insulina.Exemplo Experimental 2:
Efeito de combinação de composto 3 e metformina em teste de ratosZF com carga oral de carboidratos.
Método de teste
Para este teste, foram usados ratos ZF em jejum da noite para o dia.Quatro grupos contendo cada um 5 ratos foram formados. Substâncias de admi-nistração mostradas na Tabela seguinte foram administradas aos animais de cadagrupo. Isto é, solução de hidroxipropilmetilcelulose a 0,5%, que foi o veículo usadopara a preparação de composto 3 e voglibose, foi dada ao grupo 1, composto 3(0,3 mg/kg) foi dado ao grupo 2, metformina (50 mg/kg) foi dada ao grupo 3, e umacombinação de composto 3 (0,3 mg/kg) e metformina (50 mg/kg) foi dada ao gru-po 4. A dose foi de 2 mL/kg em todos os casos. Após 15 min, uma solução mistade carboidratos de amido, sacarose e Iactose (taxa de mistura de 6:3:1) foi oral-mente administrada sob 3,5 g/kg. A dose da solução de carboidratos foi de 10mL/kg. Amostras de sangue foram coletadas com o tempo e concentração plas-mática de glicose medida. Os resultados das medições são mostrados na Figura 3.
Table 2
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Resultados
Em ratos ZF, composto 3 e metformina suprimiram um aumento deglicose plasmática em torno de 33% e 13% após carga oral de carboidratos, res-pectivamente, em comparação com o grupo de veículo. Quando composto 3 emetformina foram usados em combinação, o efeito supressor sobre aumento deglicose plasmática foi mais potente, levando a 70% de supressão, mostrando umadiferença significativa de uso isolado de cada agente farmacêutico.Aplicabilidade Industrial
O fármaco concomitante da presente invenção é eficaz como fárma-co terapêutico e/ou profilático para diabetes tipo 2, complicações diabéticas e simi-lares, e promove desenvolvimento como produto farmacêutico.
Este pedido baseia-se em pedido No. 2005-164213 depositado noJapão, cujo conteúdo é incorporado aqui como referência.

Claims (23)

1. Agente concomitante para ser usado simultânea ou separada-mente, o qual compreende uma combinação de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal desse compos-to com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico ou um solvato dessecomposto, e (b) pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do gru-po que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionadode (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco de baixamente do nível de lipídeo,(iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fármaco terapêutico para complicaçõesdiabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi) um fármaco antiplaquetas e (vii) umanticoagulante, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico eum solvato deste.
2. Agente concomitante para ser usado simultânea ou separadamen-te, o qual compreende uma combinação de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal desse compostocom um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico ou um solvato dessecomposto;(b) pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do gru-po que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionadode (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco de baixamente do nível de lipídeo,(iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fármaco terapêutico para complicaçõesdiabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi) um fármaco antiplaquetas e (vii) umanticoagulante, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico eum solvato deste; e(c) um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Agente concomitante, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, noqual (b) é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado de um ingre-diente ativo de um agente farmacêutico selecionado de (i) um fármaco antidiabéti-co, (ii) um fármaco de baixamente do nível de lipídeo e (iii) um fármaco anti-hipertensivo, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e umsolvato deste.
4. Agente concomitante, de acordo com qualquer das reivindicações-1 a 3, no qual o ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido nitríco, mesilato, tosilato, besilato, ácido maléico, ácidonaftaleno-1 -sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido gálico ou ácido canfossul-fônico.
5. Agente concomitante, de acordo com qualquer das reivindicações-1 a 4, no qual o ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido bromí-drico 2,0, ácido bromídrico 2,5, ácido maléico 2, tosilato 2, ácido clorídrico 2,5, áci-do naftaleno-1-sulfônico 2, mesilato 2, mesilato 3 ou ácido naftaleno-2-sulfônico 2.
6. Agente concomitante, de acordo com qualquer das reivindicações-1 a 5, no qual o fármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em um ingrediente ativo de um agentefarmacêutico selecionado de insulina, um secretagogo de insulina, um sensibiliza-dor de insulina, um modulador de transdução de sinal de insulina, um agente far-macêutico que compreende, como ingrediente ativo, um composto que influenciaregulação anormal de produção de glicose no fígado e um inibidor de absorção decarboidrato, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e umsolvato deste.
7. Agente concomitante, de acordo com a reivindicação 6, no qual osecretagogo de insulina é um agente de sulfoniluréia, um secretagogo de insulinanão-sulfoniluréia, um hormônio de incretina ou um inibidor de co-transportador deíons sódio-glicose,o sensibilizador de insulina é um derivado de tiazolidinodiona, umagonista de PPARy não-glitazona, um agonista duplo de PPARa/γ, um agonista dereceptores de retinóide X ou um inibidor de hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 11 β,o modulador de transdução de sinal de insulina é um inibidor de pro-teína tirosina fosfatase, um inibidor de ácido glutamino-frutose-6-fosfórico amido-transferase, um composto mimético antidiabético de moléculas não-pequenas, uminibidor de GSK-3, um inibidor de JNK ou um inibidor de ΙΚβ,o agente farmacêutico que compreende, como ingrediente ativo, umcomposto que influencia regulação anormal de produção de glicose no fígado éuma biguanida, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase, um inibidor de glicogênio fosforilase, um antagonista de receptoresde glucagônio, um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxiquinase ou um inibidor depiruvato desidrogenasequinase, eo inibidor de absorção de carboidrato é um inibidor de excreção deconteúdo estomacal ou um inibidor de a-glicosidase.
8. Agente concomitante, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, no qual o fármaco de baixamente do nível de lipídeo é selecionado dogrupo que consiste em um inibidor de proteína microssômica de transferência detriglicerídeo, um inibidor de HMG-CoA reductase, uma resina de troca aniônica,um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de esqualeno sintase, um inibi-dor de proteína de transferência de éster colesterílico, um derivado de ácido fíbrico,um fármaco que controla aumento na atividade de receptores de LDL, um inibidorde Iipoxigenase e um inibidor de ACAT.
9. Agente concomitante, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, no qual o fármaco anti-hipertensivo é selecionado do grupo que consis-te em um inibidor de ACE, um antagonista de receptores de AT1, um inibidor derenina, um inibidor de NEP/ACE, um antagonista de canais de cálcio, um bloque-ador de α1-adrenoceptores, um bloqueador de β-adrenoceptores, um diurético,um inibidor de enzima conversora de endotelina e um antagonista de receptoresde endotelina.
10. Agente concomitante, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, no qual o fármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de in-grediente ativo selecionado do grupo que consiste em glimepirida, glipizida, tolbu-tamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliburida, repaglinida, nateglini-da, mitiglinida, exenatida, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, pioglitazona,troglitazona, rosiglitazona, MCC-555, GI-262570, JTT-501, muraglitazar, tesaglita-zar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, metformina, CS-917, BAY27-9955, insulina, amilina, acarbose, voglibose,miglitol, T-1095 e KGA2727, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatosdestes,o fármaco de baixamente do nível de lipídeo é pelo menos uma es-pécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em implitapida, JTT-130, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cerivasta-tina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, colestimida (colestilana), resina de colesti-ramina, colestipol, cloridrato de sevelâmero, cloridrato de colesevelam e ezetimiba,sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes,o fármaco anti-hipertensivo é pelo menos uma espécie de ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril,quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilat, fasidotril, irbesartana, losartana,valsartana, candesartana, telmisartana, olmesartana, besilato de amlodipina, nife-dipina, felodipina, nitrendipina, propranolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, betaxo-Iol1 prazosina, terazosina, doxazosina, espironolactona e eplerenona, sais farma-ceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes,o fármaco terapêutico para complicações diabéticas é pelo menosuma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em epalrestat,fidarestat, zenarestat, AS-3201, ruboxistaurina, ALT-946, MCC-257, TAK-428 eTAK-128, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes,o fármaco antiobesidade é pelo menos uma espécie de ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em YM-178, CL-316243, orlistat, cetilistat,sibutramina, mazindol e rimonabante, sais farmaceuticamente aceitáveis destes esolvatos destes,o fármaco antipiaquetas é pelo menos uma espécie de ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiri-damol, cilostazol, sarpogrelato, ozagrel e prasugrel, sais farmaceuticamente acei-táveis destes e solvatos destes, eo anticoagulante é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo se-lecionado do grupo que consiste em warfarina, ximelagatrana, aragatrobana, he- parina de baixo peso molecular e MCC-977, sais farmaceuticamente aceitáveisdestes e solvatos destes.
11. Agente concomitante, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, no qual (b) é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecio-nado do grupo que consiste em metformina e um inibidor de α-glicosidase, saisfarmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes.
12. Agente concomitante, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 11, o qual é administrado para a profilaxia, retardamento de progressoou tratamento de hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceride-mia, diabetes, um distúrbio de metabolismo de glicose resistente a insulina, umacondição de tolerância a glicose prejudicada, uma condição de glicose plasmáticaem jejum prejudicada, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, glo-merulosclerose, neuropatia diabética, síndrome metabólica, uma doença cardíacacoronária, falência renal crônica e aguda ou hipertensão em um mamífero de san-gue quente com necessidade de tal profilaxia, retardamento de progresso ou tra-tamento.
13. Agente concomitante, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 11, o qual é administrado para o tratamento que visa a diminuir um altonível de glicose plasmática de um mamífero de sangue quente sem causar secre-ção de insulina.
14. Método para prevenção e/ou tratamento de hiperglicemia, hipe-rinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, um distúrbio de metabo-lismo de glicose resistente a insulina, uma condição de tolerância a glicose preju-dicada, uma condição de glicose plasmática em jejum prejudicada, obesidade,retinopatia diabética, nefropatia diabética, glomerulosclerose, neuropatia diabética,síndrome metabólica, uma doença cardíaca coronária, falência renal crônica ouaguda ou hipertensão, método este que compreende administrar pelo menos umaespécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, umsal desse composto com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico ouum solvato desse composto, e(b) pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do gru-po que consiste em um ingrediente ativo de um agente farmacêutico selecionadode (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármaco de baixamento do nível de lipídeo,(iii) um fármaco anti-hipertensivo, (iv) um fármaco terapêutico para complicaçõesdiabéticas, (v) um fármaco antiobesidade, (vi) um fármaco antiplaquetas e (vii) umanticoagulante, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico eum solvato deste.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, no qual (b) é pelo me-nos uma espécie de ingrediente ativo selecionado de um ingrediente ativo de umagente farmacêutico selecionado de (i) um fármaco antidiabético, (ii) um fármacode baixamento do nível de lipídeo e (iii) um fármaco anti-hipertensivo, um sal far-maceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e um solvato do mesmo.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, no qual o ácidoorgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido nitríco, mesilato, tosilato, besilato, ácido maléico, ácido naftaleno-1-sulfônico,ácido naftaleno-2-sulfônico, gallic acid ou ácido canfossulfônico.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16,no qual o ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou dibásico é ácido bromídrico 2,0,ácido bromídrico 2,5, ácido maléico 2, tosilato 2, ácido clorídrico 2,5, ácido naftale-no-1 -sulfônico 2, mesilato 2, mesilato 3 ou ácido naftaleno-2-sulfônico 2.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17,no qual o fármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em um ingrediente ativo de um agente farma-cêutico selecionado de insulina, um secretagogo de insulina, um sensibilizador deinsulina, um modulador de transdução de sinal de insulina, um agente farmacêuti-co que compreende, como ingrediente ativo, um composto que influencia regula-ção anormal de produção de glicose no fígado e um inibidor de absorção de car-boidrato, um sal farmaceuticamente aceitável desse agente farmacêutico e umsolvato deste.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, no qual o secretagogode insulina é um agente de sulfoniluréia, um secretagogo de insulina não-sulfoniluréia, um hormônio de incretina ou um inibidor de co-transportador de íonssódio-glicose,o sensibilizador de insulina é um derivado de tiazolidinodiona, umagonista de PPARy não-glitazona, um agonista duplo de PPARa/γ, um agonista dereceptores de retinóide X ou um inibidor de hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 11 β,o modulador de transdução de sinal de insulina é um inibidor de pro-teína tirosina fosfatase, um inibidor de ácido glutamino-frutose-6-fosfórico amido-transferase, um composto mimético antidiabético de moléculas não-pequenas, uminibidor de GSK-3, um inibidor de JNK ou um inibidor de ΙΚβ,o agente farmacêutico compreendendo, como ingrediente ativo, umcomposto que influencia regulação anormal de produção de glicose no fígado éuma biguanida, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase, um inibidor de glicogênio fosforilase, um antagonista de receptoresde glucagônio, um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxiquinase ou um inibidor depiruvato desidrogenasequinase, eo inibidor de absorção de carboidrato é um inibidor de excreção deconteúdo estomacal ou um inibidor de a-glicosidase.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17,no qual o fármaco de baixamente do nível de lipídeo é selecionado do grupo queconsiste em um inibidor de proteína microssômica de transferência de triglicerídeo,um inibidor de HMG-CoA reductase, uma resina de troca aniônica, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de esqualeno sintase, um inibidor de proteínade transferência de éster colesterílico, um derivado de ácido fíbrico, um fármacoque controla aumento na atividade de receptores de LDL, um inibidor de Iipoxige-nase e um inibidor de ACAT.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17,no qual o fármaco anti-hipertensivo é selecionado do grupo que consiste em uminibidor de ACE, um antagonista de receptores de AT1, um inibidor de renina, uminibidor de NEP/ACE, um antagonista de canais de cálcio, um bloqueador de a1-adrenoceptores, um bloqueador de β-adrenoceptores, um diurético, um inibidor deenzima conversora de endotelina e um antagonista de receptores de endotelina.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17,no qual o fármaco antidiabético é pelo menos uma espécie de ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em glimepirida, glipizida, tolbutamida,clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliburida, repaglinida, nateglinida, miti-glinida, exenatida, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, pioglitazona, troglita-zona, rosiglitazona, MCC-555, GI-262570, JTT-501, muraglitazar, tesaglitazar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, met-formina, CS-917, BAY27-9955, insulina, amilina, acarbose, voglibose, miglitol, T-1095 e KGA2727, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes,o fármaco de baixamente do nível de lipídeo é pelo menos uma es-pécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em implitapida, JTT--130, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cerivasta-tina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, colestimida (colestilana), resina de colesti-ramina, colestipol, cloridrato de sevelâmero, cloridrato de colesevelam e ezetimiba,sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes,o fármaco anti-hipertensivo é pelo menos uma espécie de ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril,quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilat, fasidotril, irbesartana, losartana,valsartana, candesartana, telmisartana, olmesartana, besilato de amlodipina, nife-dipina, felodipina, nitrendipina, propranolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, betaxo-Iol1 prazosina, terazosina, doxazosina, espironolactona e eplerenona·, sais farma-ceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes,o fármaco terapêutico para complicações diabéticas é pelo menosuma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em epalrestat,fidarestat, zenarestat, AS-3201, ruboxistaurina, ALT-946, MCC-257, TAK-428 eTAK-128, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes,o fármaco antiobesidade é pelo menos uma espécie de ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em YM-178, CL-316243, orlistat, cetilistat,sibutramina, mazindol e rimonabante, sais farmaceuticamente aceitáveis destes esolvatos destes,o fármaco antiplaquetas é pelo menos uma espécie de ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiri-damol, cilostazol, sarpogrelato, ozagrel e prasugrel, sais farmaceuticamente acei-táveis destes e solvatos destes, eo anticoagulante é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo se-lecionado do grupo que consiste em warfarina, ximelagatrana, aragatrobana, he-parina de baixo peso molecular e MCC-977, sais farmaceuticamente aceitáveisdestes e solvatos destes.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17,no qual (b) é pelo menos uma espécie de ingrediente ativo selecionado do grupoque consiste em metformina e um inibidor de α-glicosidase, sais farmaceuticamen-te aceitáveis destes e solvatos destes.
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