BRPI0611165A2 - compostos orgánicos para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas, composições farmacêuticas contendo os referidos compostos, usos e processo para a preparação dos ditos compostos - Google Patents

compostos orgánicos para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas, composições farmacêuticas contendo os referidos compostos, usos e processo para a preparação dos ditos compostos Download PDF

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BRPI0611165A2
BRPI0611165A2 BRPI0611165-3A BRPI0611165A BRPI0611165A2 BR PI0611165 A2 BRPI0611165 A2 BR PI0611165A2 BR PI0611165 A BRPI0611165 A BR PI0611165A BR PI0611165 A2 BRPI0611165 A2 BR PI0611165A2
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BR
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alkyl
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chloro
formula
benzyl
Prior art date
Application number
BRPI0611165-3A
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Jake Axford
Urs Baettig
Brian Cox
Kamlesh Jagdis Bala
Catherine Leblanc
David Andrew Sandham
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Novartis Ag
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, onde R1, R2, R3, R4, R5,R6, R7, m, n, w, X e Y possuem os significados indicados no relatório descritivo, que são úteis para tratar condições mediadas pelo receptor CRTh2, especialmente doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES INFLAMA-TÓRIAS OU ALÉRGICAS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTEN-DO OS REFERIDOS COMPOSTOS, USOS E PROCESSO PARA A PRE-PARAÇÃO DOS DITOS COMPOSTOS".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre-paração e seu uso como produtos farmacêuticos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona com-postos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que
R1 é selecionado de R1aS-, R1aO- e R1aNR9, em que R1a é
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1b e R10 são independentemente selecionados entre H, CrC8-alquila, e juntamente com o átomo de carbono ao qual estes estão ligadosformam um grupo C3-C8-cicloalifático divalente;
R2 e R3 são independentemente selecionados entre H, CrC8-alquila, e juntamente com o átomo de carbono ao qual estes estão ligadosformam um grupo C3-C 8-cicloalifático divalente;
R4 e R5 são independentemente selecionados entre H, halogê-nio, CrC8-alquila, Ci-C8-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ci-ano, SO2R5a, Ci-C8-alquilcarbonila, Ci-C8-alcoxicarbonila, CrC8-alcóxi, C1-C8-haloalcoxi, -SR5b, carbóxi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, amino(CrC8-alquila), Ci-C8-alquilamino(CrC8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Ci-C8-alquila), CrC8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, SO2NR5cR5d1C(O)NR5eR5f1 CrCe-hidroxialquila, NR5gSO2R5h1 NR5i(CO)R5i1 SOR5k1 umgrupo C6-Ci5-carbocíclico aromático e um grupo heterocíclico de 4 a 10membros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;
R5a1 R5k e R5b são independentemente selecionados entre C1-C8-alquila, CrC8-hidroxialquila, Ci-C8-alquilamino(Ci-C8-alquila), di(Ci-C8-alquil)amino(Ci-C8-alquila), Ci-C8-CianoaIquiIa1 um grupo C3-C15-carbocíclico, Ci-C8-haloalquila e um grupo heterocíclico com 4 a 10 mem-bros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;
R5c1 R5d1 R5e e R5f são, independentemente, H, Ci-C8-alquila, C1-C8-hidroxialquila, Ci-C8-alquilamino(CrC8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Ci-C8-alquila), C1-C8-Cianoalquilal um grupo C3-Ci5-carbocíclico, C1-C8-haloalquila, um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros que possui um oumais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio,nitrogênio e enxofre, ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual es-tes estão ligados, formam um grupo C4-Cio-heterocíclico;
R5g e R5' são independentemente selecionados entre H, C1-C8-alquila, C1-C8-Iiidroxialquila, CrC8-alquilamino(CrC8-alquila), di(CrC8-alquil)amíno(CrC8-alquila), C1-C8-Cianoalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, CrC8-haloalquila e um grupo heterocíclico com 4 a 10 mem-bros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;
R5h e R5i são independentemente selecionados entre C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, um grupo heterocíclico com 4 a 10membros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, C1-C8-Iiidroxialquila,amino(C1-C8-alquila), Ci-C8-alquilamino(CrC8-alquíla), d^CrCs-alquiOaminotCrCs-alquila) e C1-C8-Cianoalquila;
R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual estes estão liga-dos, formam um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros que contém o á-tomo de nitrogênio indicado como um anel heteroátomo e opcionalmentepelo menos um anel heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R8 é selecionado entre H, CrCe-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, C1-C8-alquil(C6-Ci5-grupo carbocíclico aromático) e grupo C6-Ci5-carbocíclicoaromático;
R9 é selecionado entre H, CrCe-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, C1-C8-alquil(grupo C6-Ci5-carbocíclico aromático) e grupo C6-Ci5-carbocíclicoaromático;
X é -CH2-, -CH(Ci-C8-alquil)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OCi-Ce-alquil)-, -C(halogênio)2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou uma ligação;
Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR7(CrC8-alquil)-;
Cada m e η é, independentemente, um número inteiro selecio-nado de O a 3;
ν é um número inteiro selecionado de 1 a 3; e
w é um número inteiro selecionado de O a 3.
De acordo com a fórmula (I), R1 é R1aO-, onde R1a éR* R1e
<formula>formula see original document page 4</formula>
- e R1b e R1c são H.
De acordo com a fórmula (I), R2 e R3 são, independentemente, Hou CrCe-alquila, por exemplo, metila.
De acordo com a fórmula (I), R6 e R7, juntamente com o nitrogê-nio ao qual estes estão ligados, formam um grupo heterocíclico com 4 a 10membros que contém o átomo de nitrogênio indicado como um anel heteroá-tomo e opcionalmente pelo menos um anel heteroátomo selecionado a partirdo grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, tal anel é não-substituído ou substituído por Ci-C4-alquila, por exemplo, metila, Ciano-C1-C4-alquila, C-i-Ce-alquilamino ou dKCrCs-alquilamino). Exemplos do grupoheterocíclico com 4 a 10 membros incluem, porém sem caráter limitativo, umanel de pirrolidina, um anel de morfolina, um anel de piperazina, e um anelde piperidina. Onde o grupo heterocíclico com 4 a 10 membros é um anel depiperazina, o anel de piperazina é adequadamente substituído por metila ouum grupo propionitrila.
De acordo com a fórmula (I), R12 e R13 são, independentemente,H ou halogênio.
De acordo com a fórmula (I), X é adequadamente -CH2-, -S-, -SO- ou -SO2-.
De acordo com a fórmula (I), Y é adequadamente -O-;De acordo com a fórmula (I), ν é 1;
De acordo com a fórmula (I), w é um número inteiro selecionadoentre O a 3.
Outra modalidade da presente invenção proporciona compostos,em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, onde o composto é dafórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R2 e R3 são, independentemente, H ou CrCs-alquila;
R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual estes estão liga-dos, formam um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros que contém o á-tomo de nitrogênio indicado como um anel de heteroátomo e opcionalmentepelo menos um anel de heteroátomo selecionado a partir do grupo que con-siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, tal anel é não-substituído ou substi-tuído por CrC4-alquila ou ciano-Ci-C4-alquila;
X é -CH2-, -S-, -SO- ou -SO2-, de preferência -CH2-.
R12 e R13 são, independentemente, H1 ou halogênio; e w é 1.
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uso deum composto da fórmula (I) em qualquer modalidade previamente mencio-nada, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabrica-ção de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória oualérgica, particularmente uma doença inflamatória ou doença obstrutiva dasvias aéreas.
Entende-se que qualquer e todas as modalidades da presenteinvenção podem ser dadas em conjunto com qualquer outra modalidade pa-ra descrever modalidades adicionais da presente invenção. Ademais, qual-quer elemento de uma modalidade deve ser considerado para ser combina-do com qualquer e todos os outros elementos de qualquer uma das modali-dades para descrever modalidades adicionais.
Definições
Os termos usados no relatório descritivo possuem os seguintessignificados:
Opcionalmente substituído", como usado aqui, significa que ogrupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por uma ouqualquer combinação dos radicais listados posteriormente.
"Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; depreferência é bromo ou cloro ou flúor.
"C1-Cs-Alquila" se refere a Ci-C8-alquila de cadeia linear ou rami-ficada, que pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila linear ou ramificada, hexila linear ouramificada, heptila linear ou ramificada ou octila linear ou ramificada. De pre-ferência, CrCe-alquila é CrC4-alquila.
"Grupo C3-Ci5-carbocíclico", como usado aqui, se refere a umgrupo carbocíclico que possui 3 a 15 átomos de carbono no anel, por exem-pio, um grupo monocíclico, tanto cicloalifático, tal como um C3-Cs-cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila,ciclo-heptila ou ciclo-octila; como aromático, tal como fenila; ou um grupobicíclico, tal como biciclo-octila, biciclononila, inclusive indanila e indenila, ebiciclodecila, inclusive, naftila. De preferência, o grupo C3-Ci5-carbocíclico éum grupo C3-Ci0-carbocíclico, por exemplo, fenil ou naftil. O grupo C3-Ci5-carbocíclico pode ser substituído por 1 a 3 substituintes ou não-substituído.
Os substituintes preferidos incluem halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, CrC8-alquila, CrC8-haloalquila, CrC8-alcóxi, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-haloalcoxi, carbóxi-CrC8-alquila, CrC8-alquilamino,di(CrC8-alquilamino), CrC8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (CrC8-alquilamino)sulfonila, di(Ci-C8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilaminocarbonila e di(CrC8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-Cio-carbocíclico um grupo heterocíclico com 5 a 12 membros que possui pelomenos um anel de heteroátomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio e en-xofre.
"Grupo C6-Ci5-carbocíclico aromático", como usado aqui, se re-fere a um grupo aromático divalente que possui 6 a 15 átomos de carbonono anel, por exemplo, fenileno, naftileno ou antrileno. O grupo C6-Cis-aromático pode ser substituído por 1 a 3 substituintes ou pode ser não-substituído. Os substituintes preferidos incluem halo, ciano, amino, nitro,carbóxi, CrC8-alquila, halo-CrC8-alquila, CrC8-alcóxi, CrC8-alquilcarbonila,CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-haloalcóxi, carbóxi CrC8-alquila, CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquilamino), CrC8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (CrC8-alquilamino)sulfonila, di(CrC8-alquil)amjnossulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilaminocarbonila e di(CrC8-alquil)aminocarbonila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico e um grupo heterocíclico com 5 a 12 membros que possui pelomenos um anel de heteroátomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
"C3-C8-cicloalifático divalente" se refere a cicloalquileno que pos-sui 3 a 8 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico, talcomo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno, ciclo-heptileno ou ciclo-octileno, sendo que qualquer um destes pode ser substitu-ído por um ou mais, geralmente um ou dois, grupos CrC4-alquila; ou umgrupo bicíclico, tal como biciclo-heptileno ou biciclo-octileno. De preferência"C3-C8-cicloalquileno" é C3-Cs-Cicloalquileno, por exemplo, ciclopropileno,ciclobutileno ou ciclopentileno.
"C rC8-Alcóxi" se refere a Crc8-alcóxi de cadeia linear ou ramifi-cada que pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi linear ou ramificado, hexilóxilinear ou ramificado, heptilóxi linear ou ramificado ou octilóxi linear ou ramifi-cado. De preferência, CrCe-alcóxi é Ci-C4-alcóxi.
"CrC8-HaIoaIquiIa" e "Ci-C8-haloalcóxi" se refere a CrC8-alquilae Ci-C8-alcóxi, como definido antes, substituído por um ou mais átomos dehalogênio, de preferência um, dois ou três átomos de halogênio, de prefe-rência, átomos de flúor, bromo ou cloro. De preferência, Ci-C8-haloalquila éCi-C4-alquila substituída por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou clo-ro. De preferência, CrC8-haloalcóxi é CrC4-alcóxi substituído por um, doisou três átomos de flúor, bromo ou cloro.
"CrCe-Alquilsulfonila", como usado aqui, se refere a CrC8-alquila, como definido antes, ligada a -SO2-. De preferência, CrC8-alquilsulfonila é CrC4-alquilsulfonila, especialmente metilsulfonila.
"Amino-Ci-C8-alquN" e "amino-CrC8-alcóxi" se refere a aminoligado por um átomo de nitrogênio a Ci-C8-alquila, por exemplo, NH2-(CrC8)-, ou a CrC8-alcóxi, por exemplo, NH2-(C1-C8)-O-, respectivamente, comodefinido antes. De preferência, amino-Ci-C8-alquila e amino-CrC8-alcóxisão, respectivamente, amino-CrC4-alquila e amino-CrC4-alcóxi.
"Amino-(hidróxi)-C rC8-alquila" se refere a amino ligado por umátomo de nitrogênio a CrC8-alquila e hidróxi ligado por um átomo de oxigê-nio à mesma CrC8-alquila. De preferência, amino-(hidróxi)-C rC8-alquila éamino-(hidróxi)-C2-C4-alquila.
"Carbóxi-CrC8-alquila" e "carbóxi-CrC8-alcóxi" se referem acarbóxi ligado por um átomo de carbono a Ci-C8-alquila ou CrC8-alcóxi,respectivamente, como definido antes. De preferência, carbóxi-Ci-C8-alquilae carbóxi-CrC8-alcóxi são, respectivamente, carbóxi-Ci-C4-alquila e carbóxi-CrC4-alcóxi.
"Ci-C8-AIquiIcarboniIa", "Ci-C8-alcoxicarbonila" e "CrC8-haloalquilcarbonila" se referem a Ci-C8-alquila, CrC8-alcóxi ou CrC8-haloalquila, respectivamente, como definido antes, ligados por um átomo decarbono a um grupo carbonila. "Ci-C8-Alcoxicarbonila" se refere a CrC8-alcóxi, como definido antes, onde o oxigênio do grupo alcóxi é ligado ao car-bono carbonil. De preferência, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila eCi-C8-haloalquilcarbonila são, respectivamente, Ci-C4-alquilcarbonila, CrC4-alcoxicarbonila e CrC4-haloalquilcarbonil.
"CrC8-alquilamino" e "di(CrC8-alquil)amino" se referem a CrC8-alquila, como definida antes, ligada por um átomo de carbono a um grupoamino. Os grupos CrC8-alquila em di(Ci-C8-alquil)amino podem ser iguaisou diferentes. De preferência, CrC8-alquilamino e di(CrC8-alquil)amino são,respectivamente, CrC4-alquilamino e di(C-i-C4-alquil)amino.
"Ci-C8-Alquilaminocarbonila" e "di(Ci-C8-alquil)aminocarbonila"se referem a CrC8-alquilamino e di(CrC8-alquil)amino, respectivamente,como definidos antes, ligados por um átomo de nitrogênio ao átomo de car-bono de um grupo carbonil. De preferência, C i-C8-alquilaminocarbonila e di-(Ci-C8-alquil)-aminocarbonila são, respectivamente, CrC4-alquilaminocarbonila e di(CrC4-alquil)-aminocarbonil.
Como usado aqui, o termo "grupo heterocíclico com 4 a 10membros" pretende se referir a um anel heterocíclico monocíclico ou bicícli-co estável que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromáti-co), e que consiste em pelo menos um anel de heteroátomo selecionado apartir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, por exemplo,furano, tetra-hidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol,tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, pi-ridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, triazina,oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxa-zol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofurano, indol, indazol ou benzimidazol.Os grupos heterocíclicos preferidos incluem piperazina, morfolina, tiomorfoli-na, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, pirrolidina, furano, oxazol, oxadiazol,isoxazol, tiazol, benzotiofeno tetrazol, benzoxazol, benzotiazol e benzofura-no. O grupo heterocíclico com 4 a 10 membros pode ser não-substituído ousubstituído. Os substituintes preferidos incluem halo, ciano, oxo, hidróxi, car-bóxi, nitro, CrC8-alquila opcionalmente substituída por ciano, C1-C8-alquilcarbonila, hidróxi-CrC8-alquila, CrC8-haloalquila, amino-CrC8-alquila,CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquil)amino amino(hidróxi)CrC8-alquila e CrC8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonil. Os substituintes especi-almente preferidos incluem halo, oxo, CrC4-alquila, CrC4-alquilcarbonila,hidróxi-Ci-C4-alquila, Ci-C4-haloalquila, amino-Ci-C4-alquila e ami-no(hidróxi)Ci-C4-alquila. Ao longo deste relatório descritivo e nas reivindica-ções em anexo, salvo exigência em contrário, a palavra "compreender", ouvariações, tais como, "compreende" ou "compreendendo", serão considera-das para indicar a inclusão de um número inteiro determinado ou etapa ougrupo de números inteiros ou etapas, porém não à exclusão de nenhum nú-mero inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Muitos dos compostos representados pela fórmula (I) são capa-zes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuti-camente aceitáveis do composto da fórmula (I) incluem aqueles de ácidosinorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos, tais como, ácido clorídrico oubromídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; e ácidos orgânicos,por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tais como, ácido fórmico,ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácidodicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiônico e ácidobutírico; ácidos hidróxi alifáticos, tais como, ácido lático, ácido cítrico, ácidoglucônico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxí-licos, tais como, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâ-mico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sebácico ou ácido succiníco; áci-dos carboxílicos aromáticos, tais como, ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ou ácido nicotínico; ácidos hidróxi aromáticos, tais como, áci-do o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfônicos, taiscomo, ácido etanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido metanossulfônico, (+)-ácido cânfora-10-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nafta-leno-1,5-dissulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Estes sais podem serpreparados a partir de compostos da fórmula (I) através de procedimentosde formação de as conhecidos.
Os compostos da fórmula (I) que contêm grupos acídicos, porexemplo, carboxila, também são capazes de formar sais com bases, em par-ticular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas bem conhe-cidas na técnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particularmente,sais de metal álcali ou de metal de terra alcalina, tais como, sais de sódio,potássio, magnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amônia ou aminas orgâni-cas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, tais como, bene-tamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxietil)morfolina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, /V-metil glucamina, piperazina, trietanolamina outrometamina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos dafórmula (I) através de procedimentos de formação de sal conhecidos.
Nos compostos onde há um átomo de carbono assimétrico ouum eixo de quiralidade, há os compostos em formas isoméricas opticamenteativas individuais ou como misturas destes, por exemplo, como misturas ra-cêmicas ou diastereoméricas. A presente invenção inclui tanto isômeros Rcomo S opticamente ativos individuais, bem como misturas, por exemplo,misturas racêmicas ou diastereoméricas destes.
Os compostos específicos especialmente preferidos da fórmula(I) incluem aqueles descritos a seguir nos Exemplos.
Uma vez que os pró-fármacos são conhecidos por aumentar i-numeras qualidades desejadas de produtos farmacêuticos, por exemplo,solubilidade, biodisponibilidade, produção, etc., os compostos da presenteinvenção podem ser distribuídos em forma de pró-fármaco. Desta maneira, apresente invenção pretende abranger os pró-fármacos dos compostos atu-almente reivindicados, métodos de distribuição dos mesmos e composiçõesque contêm os mesmos. "Pró-fármacos" pretendem incluir qualquer veículocovalentemente ligado que libera um fármaco de origem ativo da presenteinvenção in vivo quando tal pró-fármaco for administrado em um mamífero.Os pró-fármacos da presente invenção são preparados ao modificar os gru-pos funcionais presentes no composto de tal maneira que as modificaçõessejam clivadas, tanto na manipulação rotineira como in vivo, no composto deorigem. Os pró-fármacos incluem compostos da presente invenção onde umgrupo hidróxi, amino ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando opró-fármaco da presente invenção for administrado em um mamífero, estese cliva para formar um grupo hidroxila livre, amino livre ou sulfidril livre, res-pectivamente. Os exemplos de pró-fármacos incluem, porém sem caráterlimitativo, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais deálcool e amina nos compostos da presente invenção.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir umaquantidade de um composto da presente invenção separado ou uma quanti-dade da combinação de compostos reivindicada ou uma quantidade de umcomposto da presente invenção em combinação com outros ingredientesativos eficazes para tratar as doenças inflamatórias descritas aqui.
Como usado aqui, "tratar" ou "tratamento" inclui o tratamento deum estágio da doença em um mamífero, particularmente em um humano, einclui:
(a) impedir que o estágio da doença ocorra em um mamífero, emparticular, quando tal mamífero estiver predisposto ao estágio da doença,porém ainda não foi diagnosticado com o mesmo;
(b) inibir o estágio da doença, ou seja, proibindo que o mesmose desenvolva; e/ou
(c) aliviar o estágio da doença, ou seja, causando a regressãodo estágio da doença.
Síntese
Outra modalidade da presente invenção proporciona um proces-so para a preparação de compostos da fórmula (I) em forma livre ou de salfarmaceuticamente aceitável, que compreende as etapas de:
(i) (A) para a preparação de compostos da fórmula (I), onde R1 éR1aS-, R1aO- ou R1aNR9,
onde R1a é R1aS-, R1aO- ou R1aNR9,
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1a é
e todos os outros símbolos são como definido a seguir;(B) clivar um grupo éster -COOR8 em um composto da fórmula(I), onde R1 é RlaS-, R1aO- ou R1aNR9,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1a é e
R8 é selecionado entre CrC8-alquila, C3-C5-cicloalquila, C1-C8-alquil(grupo C6-Ci5-carboxílico aromático), e grupo C6-Ci5- carboxílico aro-mático; e todos os outros símbolos são como definido a seguir; e
(ii) recuperar o composto resultante da fórmula (I), em forma livreou de sal farmaceuticamente aceitável. O processo para a preparação decompostos da fórmula (I) pode ser realizado utilizando procedimentos co-nhecidos para clivagem de éster ou analogamente como descrito a seguirnos Exemplos.
Os materiais de partida para o processo de preparação de com-postos da fórmula (I), e compostos para a preparação daqueles materiais departida, podem ser novos ou conhecidos; estes podem ser preparados deacordo com procedimentos conhecidos ou analogamente como descrito aseguir nos Exemplos.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados, por exem-plo, utilizando as reações e técnicas descritas abaixo. As reações podem serrealizadas em um solvente apropriado aos reagentes e materiais emprega-dos e adequados para as transformações que serão efetuadas. Será enten-dido pelos versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidadepresente na molécula deveria ser compatível com as transformações propos-tas. Isto, às vezes, irá requerer um julgamento para modificar a ordem dasetapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo particular poroutra para obter um composto desejado da invenção.
Os diversos substituintes sobre os intermediários sintéticos eprodutos finais mostrados nos seguintes esquemas de reação podem estarpresentes em suas formas completamente elaboradas, com grupos de pro-teção adequados quando requeridos como entendido por um versado natécnica, ou em formas precursoras que podem ser posteriormente elabora-das em suas formas finais através de métodos conhecidos pelo versado natécnica. Os substituintes também podem ser adicionados em várias etapasao longo da seqüência sintética ou após o término da seqüência sintética.Em muitos casos, as manipulações de grupo funcional comumente usadaspara transformar um intermediário em outro intermediário, ou um compostoda fórmula (I) em outro composto da fórmula (I). Exemplos de tais manipula-ções são conversão de um éster ou uma cetona em um álcool; conversão deum éster em uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos e amidas; al-quilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitas outras. Ossubstituintes também podem ser adicionados utilizando reações comuns,tais como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação. Tais manipulaçõessão bem conhecidas na técnica, e muitos trabalhos de referência resumemprocedimentos e métodos para tais manipulações. Alguns trabalhos de refe-rência que fornecem exemplos e referências à literatura principal de sínteseorgânica para muitas manipulações de grupo funcional, bem como outrastransformações comumente usadas na técnica de síntese orgânica são Mar-ch's Organic Chemistry, 5â Edição, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Com-prehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehen-sive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series edi-tors), Pergamon (1995); e Comprehensive Organic Synthesis1 Trost andFleming (series editors), Pergamon (1991).
Geralmente, os compostos descritos no escopo deste pedido depatente podem ser sintetizados pelas rotas descritas nos Esquemas 1 e 2.
No Esquema 1, a alquilação de um fenol 1 substituído com uméster haloacetato (de preferência, bromoacetato de metila) na presença deuma base inorgânica gera intermediário 2. A redução da porção de aldeídode intermediário 2 com boroidreto de sódio proporciona o derivado de álcool3. A brominação de derivado de álcool 3 com tribrometo fosforoso proporcio-na intermediário 4. Depois, o intermediário 4 é acoplado com um ácido borô-nico aromático que utiliza um catalisador de paládio para gerar o intermediá-rio 5. A alquilação de intermediário 5 com um éster de halocarboxilato (depreferência, bromopropionato de terc-butila) produz o derivado de éster terc-butila 6. A clivagem subsequente do éster de terc-butila proporciona 7 quepode ser transformado em uma amida cíclica 8 utilizando uma amina secun-dária cíclica polímero sustentado por di-imidazol carbonila e N-hidroxibenzotriazol em acetonitrila com irradiação de micro-ondas de acordocom Org Lett1 Vol. 5, p. 4721 (2003). Por fim, a hidrólise proporciona o composto 9.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 15</formula>
Alternativamente, como mostrado no Esquema 2, quando R4 eR5 forem iguais, o intermediário 10 pode ser seletivamente alquilado utilizan-do um derivado de bromoacetato, tal como bromoacetato de benzila, de a-cordo com o procedimento de Synlett, p. 199 (2003) para proporcionar o in-termediário 11_. A partir do intermediário 11, os intermediários 12, 13, 14 ecomposto 15 podem ser gerados similares aos procedimentos descritos noEsquema 1.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
EXEMPLOS
<formula>formula see original document page 16</formula><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
Condições gerais
LCMS estão registradas em um sistema Agilent 1100 LC comuma coluna Waters Xterra MS C18 4,6 χ 100 5 μΜ, eluindo com 5-95% debicarbonato de amônio aquoso a 10 mM em acetonitrila durante 2,5 minutos,com ionização por electrospray de íon negativo ou 5-95% de água + 0,1% deTFA em acetonitrila com ionização por electrospray de íon positivo. MH+ serefere a pesos moleculares monoisotópicos.
Os pontos de fusão (p.f.) não estão corrigidos.RMN estão registrado a 400 MHz em CDCI3, salvo observaçãoem contrário. O instrumento de micro-ondas Emrys(TM) Optimiser (Perso-nalChemistry AB) é usado na configuração padrão conforme distribuído.
Abreviações
CHCI3 clorofórmio
MgSO4 sultafo de magnésio
DCM diclorometano
NaHCO3 bicarbonato de sódio
DIPEA di-isopropiletilamina
NaH hidreto de sódio
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
NaOH hidróxido de sódio
DME 1,2-dimetoxietano
Na2SO4 ulfato de sódio
DMF dimetilformamida
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0)
EtOAc acetato de etila
PS-CDI polímero sustentado por carbodi-imida
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,A/',A/',tetrametilurônioPS-EDC polímero sustentado por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
HCI ácido clorídrico
TA temperatura ambiente
HOAT 1-hidróxi-7-azabenzotriazol
TEA trietilamina
HObt 1-hidroxibenzotriazol
TFA ácido trifluoroacético
HPLC cromatografia líquida de alta performance
THF tetra-hidrofurano
IPA álcool isopropila
MeOH metanol
Preparação de Intermediários
Intermediário A
ácido_2-[2-(2-Benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxil-propiônico
A1) Preparação de benzil éster de ácido í4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxil-acético
2,2'-Metileno-£>/s(4-cloro-fenol) (12 g, 44,6 mmols) é dissolvidoem DMF (100 ml). Carbonato de lítio (3,3 g, 44,6 mmols) é adicionado, se-guido por benzil-2-bromoacetato (7,7 mL, 49 mmols). A suspensão é agitadaa 80°C durante 8 horas. Benzil-2-bromoacetato adicional (1 ml, 6,4 mmols) éadicionado e a agitação continua a IO0C durante 4 horas. A mistura de rea-ção é evaporada até secar, adiciona-se água ao resíduo que é acidificadoem pH 1 com HCI aquoso a 2M e extraído com EtOAc. A camada orgânica élavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto é purifi-cado por cromatografia em coluna instantânea sobre sílica-gel eluindo com4:1 /'so-hexano:EtOAc. O produto é suspenso em /so-hexano, dissolvido novolume mínimo de EtOAc, semeado e deixar que o mesmo repouse. O sóli-do resultante é coletado por filtração, lavado com /'so-hexano e seco paraproduzir benzil éster de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético; p.f. = 135 a 137°C.Α2) Preparação de terc-butil éster de ácido 2-f2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxfl-propiônico
A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-bromopropiônico(0,827 g, 3,95 mmols) em DMF (15 ml) adiciona-se benzil éster de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-ácido acético (1,5 g, 3,60 mmols) ecarbonato de potássio (0,547 g, 3,95 mmols). A mistura de reação é agitadaem TA durante a noite e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto édissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com água (50 ml) e salmoura (50 ml).
A parte orgânica é seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir umóleo amarelo que é seco em um forno a vácuo durante 2 horas para propor-cionar o produto do título que é usado na próxima etapa sem purificação.A3) Preparação de ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxil-propiônico
Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-propiônico (1,736 g,3,18 mmol) em DCM (10 ml) é tratada com TFA (5 ml) e permitida para seagitar em TA durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo para produzir ocomposto do título como um sólido esbranquiçado.
Intermediário B
Ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenóxi1-propiônicoB1) Preparação de metil éster de ácido (2-bromometil-4-cloro-fenóxi)-acético
A uma solução resfriada (O0C) de metil éster de ácido (4-cloro-2-hidroximetil-fenóxi)-acético (5 g, 0,022 mmol) em DCM (50 ml) sob uma at-mosfera inerte de nitrogênio adiciona-se tribrometo fosforoso (1,03 ml, 0,011mol) e a mistura é agitada a O0C durante 90 minutos. A mistura de reação éB2) Preparação de metil éster de ácido f4-cloro-2-(2-hidróxi-benzil)-fenóxfl-acético
(i) Uma solução de Na2CO3 a 2M (70 ml, 0,053 mol) é tratadacom ácido 2-hidroxifenil borônico (9,7 g, 0,074 mol) em DME (200 ml). A estamistura adiciona-se cloreto de jb/s(trifeηiIfosfina) de paládio (II) (3,24 g, 4,72mmols) seguida por metil éster de ácido (2-bromometil-4-cloro-fenóxi)-acético em DME (200 ml) e a mistura de reação é aquecida para refluxo du-rante a noite. Após resfriamento em TA, a mistura de reação é filtrada atra-vés de Celite® e concentrada a vácuo para produzir uma mistura de 1:1 de[4-cloro-2-(2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-ácido acético e metil éster de ácido [4-cloro-2-(2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético.
(ii) Uma solução que compreende uma mistura de 1:1 de ácido[4-cloro-2-(2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético e metil éster de ácido [4-cloro-2-(2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético (3,32 g, 0,011 mol - aprox.) em metanol (70ml) é tratada gota a gota com ácido sulfúrico concentrado (2,2 ml) e aqueci-da para refluxo durante 2 horas. A mistura é resfriada em TA e o solvente éremovido a vácuo. O produto bruto é dissolvido em EtOAc (300 ml) e lavadocom solução de bicarbonato de sódio saturada (300 ml). A camada orgânicaé separada e a parte aquosa é extraída com EtOAc (200 ml). Os extratosorgânicos são combinados, lavados com água (300 ml), salmoura (300 ml),secos MgSO4 e concentrados a vácuo para produzir um sólido em um fornoa vácuo a 40°C para produzir o produto do título.
B3) Preparação de ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenóxil-propiônico
O composto do título é preparado de forma análoga a ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-propiônico ao subs-tituir benzil éster de ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acéticopor metil éster de ácido [4-cloro-2-(2-hidróxi-benzil)-fenóxi]-acético.Intermediário C
O composto do título é preparado de forma análoga a ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-propiônico (Inter-mediário A) ao substituir terc-butil éster de ácido 2-bromopropiônico por terc-butil bromoacetato.
Exemplo 1
Ácido_(4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzill-fenóxi)-acético
a) Preparação de benzil éster de ácido (4-cloro-2-f5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzil1-fenóxi)-acético
A uma suspensão de ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-propiônico (Intermediário A) (100 mg, 0,204mmol), HOBt (27,6 mg, 0,204 mmol) e PS-CDI (326,4 mg, 1,25 mmol/g,0,408 mmol) em acetonitrila (15 ml) adiciona-se pirrolidina (17,1 μΙ, 0,204mmol). A mistura de reação é aquecida utilizando radiação de micro-ondasem um reator de micro-ondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a100°C durante 5 minutos. A resina PS-CDI é removida por filtração, enxa-guada com DCM e MeOH e o filtrado é concentrado a vácuo. O produto bru-to é dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com água (50 ml), solução de car-bonato de sódio aquosa (30 ml), salmoura (50 ml) e então seco (MgSO4). Osolvente é removido a vácuo e a purificação do produto bruto por cromato-grafia em sílica elução com EtOAc//'so-hexano (1:4) proporciona o produto dotítulo como uma mistura racêmica; MH+ = 542.
b) Preparação de ácido (4-cloro-2-r5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzil1-fenóxi)-acético
Uma solução que compreende benzil éster de ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético (63 mg,0,116 mmol) em MeOH (1 ml) é tratada com NaOH a 2M (145 μΙ) e permitidapara se agitar em TA durante a noite. A suspensão resultante é filtrada, dis-solvida em água (1 ml) e o pH da solução é ajustado para pH 1 utilizandoHCI a 2M. Um precipitado se forma e este é filtrado e seco em um forno avácuo para produzir o produto do título; MH+ = 452.
Exemplo 2
Ácido (4-cloro-2-r5-cloro-2-((R/S)-1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzin-fenóxi-acético - Enantiômero 1 e Enantiômero 2
Os enantiômeros preparados no Exemplo 1a são resolvidos utili-zando uma coluna chiralcel OD que elui com 30% de IPA em hexanos paraproduzir o enantiômero A (tempo de retenção = 8,44 minutos) e o enantiô-mero B (tempo de retenção = 12,7 minutos). O enantiômero 1 é preparadoutilizando um procedimento análogo a ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético ao substituir a mistura racê-mica de benzil éster de ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2- oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético por enantiômero A; MH+ = 452. O enantíô-mero 2 é preparado de forma análoga utilizando o procedimento descritoacima ao substituir o Enantiômero A por Enantiômero B; MH+ = 452.
Exemplos 3 e 4
Estes compostos, especialmente,
• Ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1 -metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético (Exemplo 3); e
• Ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1 -metil-2-oxo-2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético (Exemplo 4),
são preparados de forma análoga a ácido de {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etôxi)-benzil]-fenóxi}-acético (Exemplo 1) ao substituirpirrolidina pela amina cíclica apropriada.
Exemplos 5-7
Estes compostos, especialmente,
• Ácido [4-cloro-2-(2-{2-[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-2-oxo-etóxi}-benzil)-fenóxij-acético (Exemplo 5);
Ácido (4-cloro-2-{2-[1-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etóxi]-benzil}-fenóxi)-acético (Exemplo 6); e
• Ácido {4-cloro-2-[2-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxil-acético (Exemplo 7),
são preparados de forma análoga ao Exemplo 1 ao substituir ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetóxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-propiônico (Intermedi-ário A) por ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenóxi]-propiônico (Intermediário B) e ao substituir pirrolidina pela amina cíclica a-propriada.
Exemplo 8
Ácido (4-cloro-2-f2-((R/S)-1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzill-fenóxi)-acético - Enantiômero 1 e Enantiômero 2
Estes compostos são preparados de forma análoga ao Exemplo2 por resolução quiral do racemato de precursor metil éster de ácido ({4-cloro-2-[2-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético) paraproduzir o Enantiômero C (Tempo de retenção = 5,93 minutos) e o Enantiô-mero D (Tempo de retenção = 7,66 minutos). O Enantiômero C e Enantiô-mero D são então hidrolisados utilizando as condições descritas no Exemplo1b para produzir o Enantiômero 2 e Enantiômero 1, respectivamente.
Exemplo 9
(4-Cloro-2-r2-( 1 -metil-2-oxo-2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzill-fenóxi}-ácido acétiço
a) Preparação de metil éster de ácido l4-cloro-2-f2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etóxi)-benzilHenóxi)-acético
A uma solução de PS-EDC (0,558 g, 1,42 mmol/g, 0,792 mmol)em DMF (2 mL) adiciona-se ácido de 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenóxi]-propiônico (Intermediário B) (150 mg, 0,396 mmol) em DMF (2ml) e HOAT (80,8 mg, 0,594 mmol) em DMF (2 ml). A mistura de reação éagitada durante 50 minutos e então tratada com piperidina (39,2 μΙ, 0,396mmol) e agitada em TA durante 2 dias. O polímero sustentado por trisamina(0,475 g, 1,42 mmol/g, 1,98 mmol) é então adicionado e a mistura é adicio-nalmente agitada durante a noite. A mistura de reação é filtrada para remo-ver as resinas e enxaguada com metanol e DCM. O filtrado é reduzido a vá-cuo e o sólido bruto é redissolvido em DCM e lavado com água. A parte or-gânica é separada utilizando um separador de fase e concentrada a vácuopara produzir um sólido que é purificado por cromatografia em sílica eluindocom EtOAc//'so-hexano (30% aumentando para 50% de EtOAc) para produ-zir o produto de título como um óleo amarelo pálido; MH+ = 446.
b) Preparação de ácido de (4-cloro-2-í2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etóxi)-benzill-fenóxil-acético
O composto do título é preparado de forma análoga a ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético(Exemplo 1) ao substituir benzil éster de ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético por metil éster de ácido {4-cloro-2-[2-(1 -metil-2-oxo-2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético; MH<+>= 432.
Exemplo 10
Trifluoroacetato de ácido (4-cloro-2-(5-cloro-2-r2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etóxi1-benzil)-fenóxi)-acético
a) Preparação de benzil éster de ácido (4-cloro-2-{5-cloro-2-r2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etóxi1-benzil)-fenóxi)-acético
A uma solução de ácido [2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenóxi]-acético (Intermediário C) (0,1 g, 0,211 mmol) em DCM(1 ml) adiciona-se DIPEA (37 μΙ, 0,211 mmol) e HATU (80 mg, 0,211 mmol).
Após agitação em TA durante 1 hora, a mistura de reação é tratada com 1-metil piperidina (24 μΙ, 0,211 mmol) e permitida para se agitar em TA durante2 dias. A solução resultante é purificada por cromatografia em sílica eluindocom EtOAc/MeOH (95:5) para produzir o produto do título.
b) Preparação de trifluoroacetato de ácido (4-cloro-2-(5-cloro-2-f2-(4-metil-piperazin-1 -iD-2-οχο- etóxi1-benzilHenóxi)-acético
A uma solução de benzil éster de ácido (4-cloro-2-{5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etóxi]-benzil}-fenóxi)-acético (76 mg, 0,137mmol) em MeOH (1 ml) adiciona-se NaOH a 2M (137 μΙ) e a mistura de rea-ção é agitada em TA durante 3 dias. O solvente é removido a vácuo e o pro-duto bruto resultante é dissolvido em água (5 ml). O pH da solução é ajusta-do através da adição de HCI para formar um precipitado que é purificado porHPLC preparativa para proporcionar o produto do título; MH<+> = 467.
Uso Farmacêutico e Análise
Os compostos da fórmula (I) e (Ia) e seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis, daqui por diante referidos alternativamente como "agentes dainvenção", são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os com-postos possuem boa atividade antagonista CRTh2 de receptor e podem sertestados nas seguintes análises.
Protocolo de análise de ligação de filtração
A ligação de antagonistas CRTh2 é determinada utilizandomembranas preparadas a partir de células do Ovário de Hamster Chinês queexpressam CRTh2 humano (CHO. KI-CRTh2). Para produzir membranascelulares, CHO- KI-CRTh2 cultivadas em garrafas rotatórias são colhidasutilizando tampão de dissociação celular (Invitrogen). As células são peleta-das por centrifugação (167 g, 5 minutos). O pélete de célula é incubado emtampão hipotônico (Tris-OH a 15 mM, MgCI2 a 2 mM, EDTA a 0,3 mM, EGTAa 1mM de, 1 χ comprimido Complete™) a 4°C durante 30 minutos. As célu-las são homogeneizadas a 4°C utilizando um Polytron® (IKA Ultra TurraxT25) para 5 ionizações bruscas (bursts) de 1 segundo. O homogenato é cen-trifugado (Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge, 48.000 g, 30 minutos a4°C). O sobrenadante é descartado e o pélete de membrana ressuspensoem tampão de homogeneização (Tris-OH a 75 mM, MgCI2 a 12,5 mM, EDTAa 0,3 mM, EGTA a 1 mM, Sucrose a 250 mM, 1 χ comprimido Complete™).As alíquotas de preparações de membrana são calculadas e estas são ar-mazenadas a 80°C. O teor de proteína é estimado utilizando Bradford Prote-in Assay Dye (Bio Rad).
A ligação de [3HJ-PGD2 (157 Ci/mmol) a membranas CHO.K1-CRTh2 é determinada na ausência (ligação total) e presença (ligação não-específica) de PGD2 não-marcado (1 μΜ). A subtração das cpm (contagenspor minuto) de ligação de [3HJ-PGD2 na presença de PGD2 não-marcado emexcesso a partir daquele observado na ausência de PGD2 não-marcado édefinida como ligação específica. Os antagonistas CRTh2 ativos são capa-zes de se completar com [3HJ-PGD2 para ligação ao receptor CRTh2 e sãoidentificados em uma redução no número de cpm de ligação.
A análise é realizada em placas de 96 cavidades com fundo emformato de U Greiner, em um volume final de 100 μΙ/cavidade. As membra-nas de CHO-KI-CRTh2 foram diluídas em tampão de análise (HEPES-KOHa 10 mM (pH 7,4), EDTA a 1 mM e MnCI2 a 10 mM) e 10 ppg são adiciona-dos em cada cavidade. [3HJ-PGD2 é diluído em tampão de análise e adicio-nado em cada cavidade em uma concentração final de 2,5 nM. Para deter-minar a ligação não-específica, a ligação de [3HJ-PGD2 ao receptor CRTh2compete com o uso de PGD2 não-marcado em uma concentração final decavidade de 1 μΜ. O experimento é realizado em triplicata, com reagentesadicionados à cavidade como se segue:• 25 μl de tampão de análise para ligação total ou
• 25 μl de PGD2 para determinar ligação não-específica
• 25 μl de [3H]PGD2
• 50 μl de membranas
• 25 μl de composto de teste em DMSO/ tampão de análise
As placas são incubadas em TA sobre um agitador durante 1hora, e então colhidas (Tomtec Harvester 9600) sobre placas de filtro GF/Cutilizando um tampão de lavagem (HEPES-KOH a 10 mM, pH 7,4). A placa éseca durante 2 horas, antes da adição de prior Micro-Scint 20™ (50 μΙ) evedação com TopSeal-S™. As placas são então contadas utilizando um ins-trumento Packard Top Count. As placas são então lidas sobre o PackardTopcount com o programa de Cintilação 3H (1 minuto/cavidade).
Os valores Ki (constante de dissociação para a inibição) para osantagonistas CRTh2 são informados. Os valores Ki são determinados utili-zando o software Sigma Plot™, utilizando a equação de Cheng-Prussoff.
Ki = IC50 /1 + [S]/Kd
onde S é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação.Protocolo de análise funcional de CRTH? cAMP
Esta análise é conduzida em células CHO. KI-CRTh2. cAMP égerado na célula estimulando as células com forscolina a 5 μΜ, um ativadorde adenilato ciclase. PGD2 é adicionado para ativar o receptor CRTh2 queresulta na atenuação do acúmulo de cAMP induzido por forscolina. Os anta-gonistas CRTh2 potenciais são testados para sua capacidade de inibir a ate-nuação mediada por PGD2 do acúmulo de cAMP induzido por forscolina emcélulas CHO. KI-CRTh2.
Para cada valor de concentração sobre a curva de resposta-dose, os compostos de teste são preparados em tampão de estimulação deanálise (HBSS, HEPES a 5 mM, IBMX a 10 μΜ +- 0,1% de albumina de sorohumano) que contém DMSO (3% de vol/vol) e 5 μΙ/cavidade são adicionadosa uma placa de análise (optiplate branca de 384 cavidades).
CHO. KI-CRTh2 cultivadas em frascos de cultura de tecido sãolavadas com PBS e colhidas com tampão de dissociação. As células sãolavadas com PBS e ressuspensas em tampão de estimulação a uma con-centração de 0,4 χ 106/ml e adicionadas à placa de análise (10 μΙ/cavidade).
A placa de análise é incubada em temperatura ambiente sobreum agitador durante 15 minutos.
Uma mistura de agonista (Prostaglandina D2 a 10 nM) e forsco-lina a 5 μΜ é preparada em tampão de estimulação de análise e adicionadaà placa de análise (5 pLVcavidade).
Ademais, um cAMP padrão é diluído em série em tampão deestimulação de análise e adicionado para separar cavidades vazios sobre aplaca de análise (20 pL/cavidade). O cAMP padrão permite a quantificaçãode cAMP gerado em células CHO. KI-CRTH2.
A placa de análise é incubada em temperatura ambiente sobreum agitador durante 60 minutos.
O tampão de Iise celular (Tampão de lise: Milli-Q H2O1 HEPES a5 mM, 0,3% de Tween-20, 0,1% de albumina de soro humano) é adicionadoa uma mistura de conta (que contém contas de aceitador anti-cAMP Alphas-creen™ 0,06 unidade/μΙ, contas de doador cobertas com estreptavidina Al-phascreen™ 0,06 unidades/μΙ, cAMP biotinilado 0,06 unidades/μΙ, 10 μΜ deIBMX) é preparado sob condições escurecidas 60 minutos antes da adição àplaca de análise. A mistura de Iise resultante é adicionada a todos as cavi-dades da placa de análise (40 μΙ/cavidade).
A placa de análise é vedada com Topseal-S™ e incubada noescuro em temperatura ambiente sobre um agitador durante 45 minutos. Aplaca é então contada utilizando um instrumento Packard Fusion™.
As contagens por minuto resultantes são convertidas em nMcAMP utilizando a curva padrão de cAMP preparada. Os valores de IC5o(concentração de antagonista CRTh2 requerida para inibir 50% da atenuaçãomediada por PGD2 de acúmulo de cAMP induzido por forscolina em célulasCHO.K1-CRTh2) são então determinadas utilizando o software Prism™.
Os compostos dos Exemplos neste geralmente possuem valoresKi na análise de ligação SPA abaixo de 1 μΜ. Os compostos também pos-suem geralmente valores de IC5o nas análises funcionais abaixo de 1 μΜ.Os compostos dos Exemplos neste abaixo possuem geralmentevalores Ki na análise de ligação SPA abaixo de 1 μΜ. Por exemplo, os com-postos dos Exemplos 1, 3, 7 e 8 (enantiômero 1) possuem valores Ki de0,0403, 0,0950 0,0824 e 0,0602 μΜ, respectivamente.
Os compostos dos Exemplos neste abaixo possuem geralmentevalores Ki na análise funcional abaixo de 1 μΜ. Por exemplo, os compostosde Exemplos 1, 3, 7 e 8 (enantiômero 1) possuem valores de ICso de 0,0225,0,0225 0,0375 e 0,0250 μΜ, respectivamente.
Os compostos da fórmula (I) e (Ia), em forma livre ou de sal, sãoantagonistas do receptor CRTh2 qumioatraente acoplado por proteína G,expressos sobre células Th2, eosinófilos e basófilos. PGD2 é o Iigante naturalde CRTh2. Desta maneira, os antagonistas que inibem a ligação de CRTh2 ePGD2 são úteis no tratamento de condições alérgicas e anti-inflamatórias. Otratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Consequentemente, os agentes da invenção são úteis no trata-mento de doenças inflamatórias ou doenças obstrutivas das vias aéreas,resultando, por exemplo, na redução de dano no tecido, inflamação das viasaéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelagem ou progressão da doen-ça. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a pre-sente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese queinclui tanto asma intrínseca (não-alérgica) como asma extrínseca (alérgica),asma leve, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzidapelo exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana.O tratamento de asma também deve ser entendido como incluindo o trata-mento de indivíduos, por exemplo, com menos de 4 ou 5 anos de idade, queapresentam sintomas de sibilo e diagnosticados ou diagnosticáveis como"lactentes sibilantes", uma categoria de pacientes estabelecida de maiorpreocupação médica e agora geralmente identificada como incipiente ouasmáticos em fase precoce. (Para conveniência, esta condição asmáticaparticular é referida como "síndrome de Iactente sibilante").
A eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciadapor freqüência ou gravidade reduzida de ataque sintomático, por exemplo,de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, aperfeiçoamento na funçãopulmonar ou hiper-reatividade de vias aéreas aperfeiçoada. Pode ser adicio-nalmente evidenciado por exigência reduzida para outra, terapia sintomática,ou seja, terapia de ou proposta para restringir ou abortar o ataque sintomáti-co quando este ocorrer, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corti-costeroide) ou broncodilatador. O benefício profilático em asma pode, emparticular, ser visível em indivíduos passíveis de "morning dipping". "Morningdipping" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagemsubstancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo,entre as horas de cerca de 4 a 6 a.m., ou seja, em um momento normal esubstancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática anteri-ormente administrada.
Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas de viasaéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar a-guda (ALI), síndrome de dificuldade respiratória do adulto (ARDS), doençapulmonar obstrutiva crônica, doença das vias aéreas ou pulmonar (COPD,COAD ou COLD), inclusive bronquite crônica ou dispnéia associada com amesma, enfisema, bem como irritação de hiper-reatividade de vias aéreasconseqüente a outra terapia com fármaco, em particular, outra terapia comfármaco inalado. A invenção também é aplicável para o tratamento de bron-quite de qualquer tipo ou gênese que inclui, por exemplo, bronquite aguda,araquídica, catarral, fibrinosa, crônica ou ftinoide. As doenças inflamatóriasou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável in-cluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional,dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas,seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qual-quer tipo ou gênese que inclui, por exemplo, aluminose, antracose, asbesto-se, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Com relação à sua atividade anti-inflamatória, em particular, comrelação à inibição de ativação de eosinófilo, os agentes da invenção tambémsão úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilo, por e-xemplo, eosinofilia, em particular, distúrbios relacionados com eosinófilosdas vias aéreas, por exemplo, que envolvem infiltração eosinofílica mórbidade tecidos pulmonares que incluem hipereosinofilia visto que afeta as viasaéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados comeosinófilo das vias aéreas consecutivos ou concomitantes à síndrome deLóffler; pneumonia eosinofílica; parasítica, em particular, metazoário, infes-tação que inclui eosinofilia tropical; aspergilose broncopulmonar; poliarteritenodosa que inclui síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; e dis-túrbios relacionados com eosinófilo que afeta as vias aéreas ocasionadospor reação ao fármaco.
Os agentes da invenção também são úteis no tratamento decondições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, derma-tite de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme,dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angeíte de hipersensibilidade,urticária, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolho-sa adquirida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os agentes da invenção também podem ser usados para o tra-tamento de outras doenças ou condições, em particular, doenças ou condi-ções que possuem um componente inflamatório, por exemplo, tratamento dedoenças e condições do olho, tais como, conjuntivite, ceratoconjuntivite secae conjuntivite primaverila; doenças que afetam o nariz inclusive rinite alérgi-ca; e doença inflamatória, onde reações autoimunes são causadas ou pos-suem um componente autoimune ou etiologia, inclusive distúrbios hematoló-gicos autoimunes, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, ane-mia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática; lúpus sistêmico eritemato-so; policondrite; esclerodoma; granulamatose de Wegener; dermatomiosite;hepatite crônica ativa; miastenia grave; síndrome de Steven-Johnson; espruidiopático; doença inflamatória intestinal autoimune, por exemplo, colite ulce-rativa e doença de Crohn; oftalmopatia endócrina; doença de Grave; sarcoi-dose; alveolite; pneumonite por hipersensibilidade crônica; esclerose múlti-pia; cirrose biliar primária; uveíte (anterior e posterior); ceratoconjuntivite se-ca e ceratoconjuntivite primaverila; fibrose pulmonar intersticial; artrite psorí-atica; e glomerulonefrite, com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, queinclui síndrome idiopática nefrótica ou nefropatia de alteração mínima.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a-gentes da invenção incluem choque séptico; artrite reumatoide; osteoartrite;doenças proliferativas, tais como, câncer; aterosclerose; rejeição ao aloen-xerto após transplante; acidente vascular cerebral; obesidade; restenose;diabetes, por exemplo, diabetes melito tipo I (diabetes juvenil) e diabetesmelito tipo II; doenças diarreicas; lesões de isquemia/reperfusão; retinopatia,tais como, retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbá-rico; e condições caracterizadas por pressão intraocular elevada ou secre-ção de humor aquoso ocular, tal como, glaucoma.
A eficácia de um agente da invenção para inibir condições infla-matórias, por exemplo, em doenças das vias aéreas inflamatórias, pode serdemonstrada em um modelo de animal, por exemplo, um modelo de camun-dongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamató-rias, por exemplo, como descrito por et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp.49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993);Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al.,Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); and Williams e Galli, JExp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000).
Os agentes da invenção também são úteis como agentes cote-rapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármaco,tais como, substâncias de fármaco anti-inflamatórias, broncodilatadoras ouanti-histamina, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreasobstrutivas ou inflamatórias, tais como, aquelas mencionadas antes, por e-xemplo, como potenciadores de atividade terapêutica de tais fármacos oucomo um meio para reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais po-tenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com aoutra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou estepode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou a-pós a outra substância de fármaco. Consequentemente, a invenção incluiuma combinação de um agente da invenção como descrito antes com umasubstância de fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora, anti-histamina ouantitosse, sendo que o dito agente da invenção e dita substância de fármacoestá na mesma composição farmacêutica ou diferente.
Tais fármacos anti-inflamatórios incluem esteroides, em particu-lar, glucocorticosteroides, tais como budesonida, dipropionato de beclometa-sona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida ou mometasona; ouesteroides, descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO02/00679 (especialmente aqueles de Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37,39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO03/062259, WO 03/064445 e WO 03/072592, WO 04/039827, WO04/066920; agonistas de receptor de glucocorticoide não-esteroidais, taiscomo aqueles descritos em WO 00/00531 , WO 02/10143 DE 10261874(2004), WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932,WO 04/019935, WO 04/018429, WO 04/005229, WO 03//086294 e WO04/26248; antagonistas LTB4, tais como aqueles descritos na Patente No.U.S.5.451.700; antagonistas LTD4, tais como montelucaste e zafirlucaste;inibidores PDE4, tais como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast(Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Sche-ring-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis),AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004(Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205,WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), bem como aque-les descritos em WO 98/18796 e WO 03/39544; agonistas A2a, tais comoaqueles descritos em EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01/60835, WO01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 e WO 03/086408;antagonistas A2b, tais como aqueles descritos em WO 02/42298; e agonis-tas beta (P)-2-adrenoceptor, tais como albuterol (salbutamol), metaprotere-nol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterole sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e compostos (em forma livre oude sal ou solvato) da fórmula (I) de WO 00/75114, tal documento está incor-porado aqui à guisa de referência, de preferência compostos dos Exemplosdestes, especialmente um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 34</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como compostos (em for-ma livre ou de sal ou solvato) da fórmula (I) de WO 04/16601. Os agonistasde β-2-adrenorreceptor adicionais incluem compostos de JP 05025045, WO93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462,W0/02 66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO 03/042164, WO 03/099764,WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921 , WO 04/037773, WO04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083,WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773 e EP 1440966.
Tais fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgi-cos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo deoxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), porém também aqueles des-critos em WO 01/04118, WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021 , Paten-te No. U.S. 5.171.744, Patente No. U.S. 3.714.357 e WO 03/33495.
Tais substâncias de fármaco anti-histamina coterapêuticas inclu-em cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometa-zina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina.
Combinações de agentes da invenção e esteroides, agonistas β-2, inibidores PDE4 ou antagonistas LTD4 podem ser usadas, por exemplo,no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combinações de agen-tes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, inibidoresPDE4, agonistas de receptor de dopamina ou antagonistas LTB4 podem serusadas, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma-cos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimi-ocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7,CCR-8, CCR-9, CCR-101 CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5; osantagonistas CCR-3 são particularmente úteis, tais como aqueles descritosem WO 2002/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobenzil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-benzamida e aqueles descritos em WO 2003/077907,WO 2003/007939 e WO 2002/102775.
Os antagonistas CCR-5 também são particularmente úteis, taiscomo antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; an-tagonistas Takeda, tais como cloreto de /V-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-/V,/\/-dimetil-2H-piran-4-amônio (TAK-770); e antagonistas CCR-5, descritos na PatenteNo. U.S. 6.166.037, WO 00/66558 e WO 00/66559.
Os agentes da invenção podem ser administrados através dequalquer rota apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma deum comprimido ou cápsula; de forma parenteral, por exemplo, de forma in-travenosa; por inalação, por exemplo, no tratamento de doença inflamatóriaou obstrutiva das vias aéreas; de forma intranasal, por exemplo, no trata-mento de rinite alérgica; de forma tópica na pele, por exemplo, no tratamentode dermatite atópica; ou de forma retal, por exemplo, no tratamento de do-ença inflamatória intestinal.
A presente invenção também proporciona uma composição far-macêutica que compreende um composto da fórmula (I) em forma livre ou naforma de um sal farmaceuticamente aceitável, de forma opcional juntamentecom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição po-de conter um agente coterapêutico, tal como um fármaco anti-inflamatório,broncodilatador ou anti-histamina como descrito antes. Tais composiçõespodem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes convencionais etécnicas conhecidas na técnica galênica. Desta maneira, as formas de dosa-gem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para admi-nistração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou siste-mas de entrega transdérmica, por exemplo, adesivos. As composições parainalação podem compreender aerossol ou outras formulações passíveis deatomização ou formulações em pó seco.
A presente invenção também proporciona o uso de um compos-to da presente invenção em qualquer uma das modalidades previamentemencionadas, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflama-tória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva dasvias aéreas.
A presente invenção também proporciona um método para tratarou prevenir condições inflamatórias ou alérgicas que compreendem adminis-trar, em um paciente necessitado deste, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção, em forma livre ou de um salfarmaceuticamente aceitável.
Quando a composição compreender uma formulação em aeros-sol, esta contém de preferência, por exemplo, um propelente hidrofluoroal-cano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e podeconter um ou mais cossolventes conhecidos na técnica, tal como etanol (até20% por peso); e/ou um ou mais tensoativos, tal como, ácido oleico ou trio-Ieato de sorbitano; e/ou um ou mais agentes de volume, tal como lactose.Quando a composição compreender uma formulação em pó seco, esta con-tém de preferência, por exemplo, o composto da fórmula (I) que possui umdiâmetro de partícula de até 10 mícrons, de forma opcional juntamente como diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partí-cula desejado e um composto que ajuda a proteger contra deterioração daperformance do produto devido à umidade. Quando a composição compre-ender uma formulação nebulizada, esta contém de preferência, por exemplo,o composto da fórmula (I) tanto dissolvido, como suspenso, em um veículoque contém água, um cossolvente, tal como etanol ou propileno glicol e umestabilizador, que pode ser um tensoativo.
A invenção inclui:(a) um agente da invenção em forma inalável, por exemplo, emum aerossol ou outra composição passível de atomização ou em particuladoinalável, por exemplo, forma micronizada;
(b) um medicamento inalável que compreende um agente dainvenção em forma inalável;
(c) um produto farmacêutico que compreende tal agente da in-venção em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e
(d) um dispositivo de inalação que contém um agente da inven-ção em forma inalável.
As dosagens dos agentes da invenção empregadas na práticada presente invenção irão, naturalmente, variar dependendo, por exemplo,da condição particular que será tratada, do efeito desejado e do modo deadministração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administraçãooral são da ordem de 0,01-100 mg/kg.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1) <formula>formula see original document page 38</formula> em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em queR1 é selecionado de R1aS-, R1aO- e R1aNR9, em que R1a é <formula>formula see original document page 38</formula> em queR1b e R1c são independentemente selecionados entre H, C1-C8-alquila, e juntamente com o átomo de carbono ao qual estes estão ligadosformam um grupo C3-C8-cicloalifático divalente;R2 e R3 são independentemente selecionados entre H, CrC8-alquila, e juntamente com o átomo de carbono ao qual estes estão ligadosformam um grupo C3-C8-cicloalifático divalente;R4 e R5 são independentemente selecionados entre H, halogê-nio, CrC8-alquila, CrC8-haloalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ci-ano, SO2R5a, CrC8-alquilcarbonila, C rC8-alcoxicarbonila, Ci-C8-alcóxi, C1-C8-haloalcoxi, -SR5b, carbóxi, carbóxi-Ci-C8-alquila, amino, aminoíCrCs-alquila), CrC8-alquilamino(CrC8-alquila), di(Ci-C8-alquil)amino(CrC8-alquila), Ci-C8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, SO2NR5cR5d,C(O)NR5eR5f, Ci-C8-hidroxialquila, NR59SO2R5h, NR5i(CO)R5j1 SOR5k, umgrupo C6-Ci5-carbocíclico aromático e um grupo heterocíclico de 4 a 10membros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;R5a, R5k e R5b são independentemente selecionados entre C1-C8-alquila, C1-C8-Iiidroxialquila, CrCe-alquilaminoíCrCs-alquila), di(C-i-C8-alquil)-amino(Ci-C8-alquila), CrC8-CianoaIquiIa, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8-haloalquila e um grupo heterocíclico com 4 a 10 mem-bros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;R5c, R5d1 R5e e R5f são, independentemente, H, CrC8-alquila, CrCs-hidroxialquila, Ci-C8-alquilamino(CrC8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(C1-C8-alquila), Ci-C8-Cianoalquila1 um grupo C3-Ci5-carbocíclico, C1-C8-haloalquila, um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros que possui um oumais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio,nitrogênio e enxofre, ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual es-tes estão ligados, formam um grupo C4-Ci0-heterocíclico;R5g e R5' são independentemente selecionados entre H, CrC8-alquila, Ci-C8-hidroxialquila, CrC8-alquilamino(CrC8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(Ci-C8-alquila), CrC8-cianoalquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, CrC8-haloalquila e um grupo heterocíclico com 4 a 10 mem-bros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;R5h e R5i são independentemente selecionados entre CrC8-alquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, um grupo heterocíclico com 4 a 10membros que possui um ou mais heteroátomos selecionados a partir dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, CrC8-hidroxialquila,amino(CrC8-alquila), CrC8-alquilamino(Ci-C8-alquila), di(CrC8-alquil)amino(CrC8-alquila) e CrC8-cianoalquila;R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual estes estão Iiga-dos, formam um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros que contém o á-tomo de nitrogênio indicado como um anel heteroátomo e opcionalmentepelo menos um anel heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem nitrogênio, oxigênio e enxofre;R8 é selecionado entre H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, CrC8-alquil(C6-Ci5-grupo carbocíclico aromático) e grupo C6-Ci5-carbocíclicoaromático;R9 é selecionado entre H, CrC8-alquila, C3-Ci5-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo C6-Ci5-carbocíclico aromático) e grupo C6-Ci5-carbocíclicoaromático;X é -CH2-, -CH(CrC8-alquila)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(C)Ci-C8-alquila)-, -C(halogênio)2-, -O-, -S-, -S0-, -SO2- ou uma ligação;Y é -O-, -S-, -CH2- ou -NR7(CrC8-alquila)-;Cada m e η é, independentemente, um número inteiro selecio-nado de O a 3;ν é um número inteiro selecionado de 1 a 3; ew é um número inteiro selecionado de O a 3.
2. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, emforma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato dequeR1 é R1aO-, onde R1a é ° · eem que R1b e R1c são H;R2 e R3 são, independentemente, H ou CrC8-alquila;R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual estes estão liga-dos, formam um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros que contém o á-tomo de nitrogênio indicado como um anel heteroátomo e opcionalmentepelo menos um anel heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem nitrogênio, oxigênio e enxofre, tal anel é não-substituído ou substituídopor CrC4-alquila, ciano-CrC4-alquila, CrC8-alquilamino ou di(CrC8-alquilamino);R12 e R13 são, independentemente, H, ou halogênio;X é -CH2-, -S-, -SO- ou -SO2-;Y é -O-;m e η são 1;ν é 1; ew é um número inteiro selecionado de O a 3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma livre oude sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o com-posto é da fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 41</formula> em queR2 e R3 são, independentemente, H ou CrCe-alquila;R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual estes estão Iiga-dos, formam um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros que contém o á-tomo de nitrogênio indicado como um anel heteroátomo e opcionalmentepelo menos um anel heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem nitrogênio, oxigênio e enxofre, tal anel é não-substituído ou substituídopor CrC4-alquila ou ciano-CrC4-alquila;X é -CH2-, -S-, -SO- ou -SO2-, de preferência, -CH2-.R12 e R13 são, independentemente, H, ou halogênio; ew é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que é selecionado a partir de:ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético;ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-((/:i/S)-1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético;ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético;ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1 -metil-2-oxo-2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético;ácido [4-Cloro-2-(2-{2-[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-2-oxo-etóxi}-benzil)-fenóxi]-acético;ácido (4-Cloro-2-{2-[1 -metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etóxi]-benzil}-fenóxi)-acético;ácido {4-Cloro-2-[2-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético;ácido {4-Cloro-2-[2-((fi/S)-1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético;ácido {4-Cloro-2-[2-(1 -metil-2-oxo-2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzil]-fenóxi}-acético; etrifluoroacetato de ácido (4-Cloro-2-{5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etóxi]-benzil}-fenóxi)-acético.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso como um produto farmacêutico.
6. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecompreendem um composto, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação deum medicamento para tratamento de uma doença mediada pelo receptorCRTh2.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação deum medicamento para tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica,particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
9. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I), co-mo definido na reivindicação 1, em forma livre ou de sal farmaceuticamenteaceitável, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(i) (A) preparação de compostos da fórmula (I), em que R1 éR1aS-, R1aO- ou R1aNR9,em que R1a é R1aS-, R1aO- ou R1aNR9, <formula>formula see original document page 42</formula> em que R1a é 0 ;e todos os outros símbolos são como definidos a seguir;(B) clivagem de um grupo éster -COOR8 em um composto dafórmula (I), onde R1 é R1aS-, R1aO- ou R13NR91 <formula>formula see original document page 43</formula> em que R1a éR8 é selecionado entre C-i-Cs-alquila, Ca-Cs-cicloalquila, CrC8-alquil(grupo C6-Ci5-carboxílico aromático), e grupo C6-C15- carboxílico aro-mático; etodos os outros símbolos são como definidos a seguir; e(ii) recuperação do composto resultante da fórmula (I), em formalivre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
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