BRPI0611176A2 - derivados do tiazol e o uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0611176-9A
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David Covini
Anna Quattropani
Vincent Pomel
Jerome Dorbais
Thomas Rueckle
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Serono Lab
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Abstract

particularmente para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças dos rins, agregação pIaquetária, câncer, transplantes, rejeição de enxerto ou lesões pulmonares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDO TIAZOL E O USO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se ao uso de derivados do tiazolde acordo com a Fórmula (I) para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbiosauto-imunes e/ou de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, do-enças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, alergia, asma,pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação pla-quetária, câncer, transplantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitá-ria, mobilidade do esperma, rejeição de enxerto ou lesões pulmonares. Es-pecificamente, a presente invenção está relacionada a derivados do tiazolpara a modulação, notavelmente a inibição da atividade ou a função das fos-foinositídeo 3-quinases, PI3Ks.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As fosfoinositídeo 3-quinases (PI3Ks) têm um papel sinalizadorcrítico na proliferação celular, sobrevivência celular, vascularização, tráficode membrana, transporte de glicose, crescimento de neurites, enrugamentode membrana, produção de superóxido, reorganização actínica e quimiotaxia(Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 e Vanhaesebroeck et ai, 2001,Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602).
O termo que PI3K é dado a uma família de lipídio quinases que,nos mamíferos, se compõe de oito PI3Ks identificadas que são divididas emtrês subfamílias segundo a sua estrutura e a sua especificidade ao substrato.
O grupo das PI3Ks da Classe I consiste em dois sub-grupos,Classe IA e Classe IB.
A Classe IA consiste em uma unidade reguladora de 85 kDa(responsável por interações de proteína a proteína via a interação do domí-nio da Src homologia 2 (SH2) com resíduos de fosfotirosina de outras prote-ínas) e uma subunidade catalítica de 110 kDa. Três formas catalíticas(ρ100α, ρ110β e ρ110δ) e cinco isoformas reguladoras (ρ85α, ρ85β, ρ55γ,.ρ55α e ρ50α) existem para esta classe.A Classe IB é estimulada pelas subunidades βγ da proteína G daG proteína heterodimérica. O único membro caracterizado da Classe IB é aΡΙ3Κγ (subunidade catalítica ρ110γ complexada com uma proteína regulado-ra p101 de 101 kDa).
As PI3Ks classe Il compreendem as isoformas α, β e δ, que sãode aproximadamente 170 kDa e caracterizados pela presença de uma termi-nação C no domínio C2.
As PI3Ks classe Ill incluem as fosfatidilinositol 3-quinases espe-cíficas.
As isoformas evolutivas conservadas p110a e β são expressasem toda parte, enquanto que as formas γ e δ são mais especificamente ex-pressas no sistema celular hematopoiético, nas células do músculo liso, nosmiócitos e nas células endoteliais (Vanhaesebroeck et aí., 1997, Trends Bio-chem Sci., 22(7), 267-72). As suas expressões também poderiam ser regu-ladas de uma maneira induzível dependendo do tipo celular, do tipo de teci-do e do contexto da doença, bem como de estímulos.
As PI3Ks são enzimas envolvidas na sinalização de fosfolipídio esão ativadas em resposta a vários sinais extracelulares tais como, por e-xemplo, fatores de crescimento, mitogênicos, integrinas (interações célula-célula) hormônios, citoquinas, vírus e neurotransmissores e também pelaregulação cruzada intracelular por outras moléculas sinalizadoras (linha cru-zada, onde o sinal original pode ativar algumas rotas paralelas que em umasegunda etapa transmitem sinais para as PI3Ks por eventos sinalizadoresintracelulares), como as GTPases pequenas, as quinases ou fosfatases.
O fosfatidilinositol (PtdIns) é o bloco de construção básico doslipídios intracelulares do inositol em células eucarióticas, consistindo em D-mio-inositol-1 -fosfato (InsIP) ligado via seu grupo fosfato ao diacilglicerol. Ogrupo inositol principal do Ptdlns tem cinco grupos hidróxi livres e três des-ses são encontrados como estando fosforilados nas células, em diferentescombinações. O Ptdlns e os seus derivados fosforilados são coletivamentereferidos como fosfolipídios do inositol ou fosfoinositídeos (PI). Oito espéciesde Pl foram documentadas nas células eucarióticas (Vanhaesebroeck et ai.,2001, acima). Todos os Pl residem em membranas e são substratos paraquinases, fosfatases e lipases.
Em um meio in vitro, as PI3Ks fosforilam o grupo 3-hidroxila doanel do inositol em três substratos diferentes: o fosfatidilinositol (Ptdlns), fos-fatidiIinositol-4-fosfato (PI(4)P) e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2),respectivamente, gerando três produtos com lipídio, a saber 3-monofosfatode fosfatidilinositol (PI(3)P), 3,4-bisfosfato de fosfatidilinositol (PI(3,4)P2) e3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol (PI(3,4,5)P3 (ver o Esquema A, abaixo).
<formula>formula see original document page 4</formula>
O substrato preferido da PI3Ks Classe I é a PI(4,5)P2. A PIKsclasse Il tem forte preferência pela Ptdlns como substrato sobre a PI(4)P e aPI(4,5)P2. A PI3Ks Classe Ill só pode usar a Ptdlns como substrato in vivo eprovavelmente é responsáveis pela geração da maior parte da PI(3)P nascélulas (Vanhaesebroeck et ai., 2001, acima).
A rota sinalizadora intracelular dos fosfoinositídeos começa coma ligação de uma molécula sinalizadora (ligante extracelular, estímulos, di-merização do receptor, transativação por receptor heterólogo (por exemplo,receptor tirosina quinase)) a uma proteína G ligada ao receptor transmem-brana integrado na membrana do plasma resultando na ativação do PI3Ks.
Uma vez ativado, o PI3Ks converte o fosfolipídio da membranaPI(4,5)P2 no PI(3,4,5)P3 que por sua vez pode ser também convertido emoutras formas 3' fosforiladas de fosfoinositídeos pelas fosfoinositídeo fosfa-tases específicas da 5', e assim a atividade enzimática do PI3K resulta oudiretamente ou indiretamente na geração de dois sub-tipos de fosfoinositídeo3' que funcionam como os segundos mensageiros na transdução do sinalintracelular (Toker et ai, 2002, Cell Mol. Life Sei. 59(5) 761-79).
O papel dos produtos fosforilados como os segundos mensagei-ros da ação do Ptdlns está envolvido em vários caminhos de transdução desinal, incluindo aqueles essenciais para a proliferação celular, a diferencia-ção celular, o crescimento celular, o tamanho celular, a sobrevivência celu-lar, a apoptose, a aderência, a mobilidade celular, a migração celular, a qui-miotaxia, a invasão, o rearanjo citoesquelético, as alterações da forma celu-lar, o tráfico das vesículas e a rota metabólica (Stein, 2000, Mol. Med. Today6(9) 347-57). A quimiotaxia, definida como o movimento celular orientado emdireção a um gradiente de concentração de um produto químico atrativo,também chamada de quimiocinese, está envolvida em muitas doenças im-portantes tais como inflamação/auto-imunidade, neurodegeneração, angio-gênese, invasão/metástase e cura de ferimentos (Wyman et ai, 2000, Im-munol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53;Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11) 2019-21 e Gerard et al., 2001, Nat Im-munoi 2(2) 108-15).
A ativação da PI3-quinase, é assim acreditada como estandoenvolvida em diversas respostas celulares, inclusive no crescimento celular,na diferenciação e na apoptose (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yaoetal., 1995, Science, 267, 2003-05).
Estudos bioquímicos recentes revelaram que, as PI3Ks da Clas-se I (por exemplo, a isoforma ΡΙ3Κγ da Classe IB) são enzimas quinase es-pecíficas duais, isto é elas expõem ambas a atividade lipídio quinase (fosfori-lação de fosfoinositídeos) bem como a atividade proteína quinase, sendoassim capazes de induzir a fosforilação de outra proteína como substratos,inclusive a autofosforilação, como mecanismo regulador intramolecular.
As PI3Ks parecem estar envolvidos em diversos aspectos daativação leucocitária. Uma atividade de PI3-quinase associada com p85 foimostrada como estando fisicamente associada com o domínio citoplasmáti-co do CD28, que é uma importante molécula co-estimuladora da ativaçãodas células T em resposta ao antígeno. Esses efeitos são ligados a aumen-tos na transcrição de diversos genes incluindo a interleucina-2 (IL-2), umimportante fator de crescimento da célula T (Fraser et ai, 1991, Science,251, 313-16). A mutação do CD28 de tal modo que ele pode interagir pormais tempo com a PI3-quinase leva a falha de se iniciar a produção da IL-2,sugerindo um papel crítico do PI3-quinase na ativação da célula T.
Os processos celulares nos quais o PI3Ks desempenha um pa-pel essencial incluem a supressão da apoptose, a reorganização do esquele-to actínico, crescimento do miócito cardíaco, a síntese do glicogênio estimu-lada pela insulina, a iniciação neutrofílica mediada pelo TNFa e a geraçãosuperóxido, e migração leucocitária e a aderência nas células endoteliais.
O ΡΙ3Κγ tem sido identificado como um mediador da regulaçãodependente da gama beta G da atividade JNK em que as gama beta G sãosubunidades heterotriméricas das proteínas G.
Recentemente, foi descrito que o ΡΙ3Κγ retransmite sinais infla-matórios através de vários receptores ligados às G(i) (Laffargue et ai., 2002,Immunity 16(3) 441-51) e o seu papel central na função dos mastócitos, porexemplo, nos estímulos no contexto dos leucócitos, na imunologia o que in-clui as citoquinas, as quimiocinas, as adenosinas, os anticorpos, as integri-nas, os fatores de agregação, os fatores de crescimento, os vírus ou oshormônios (Lawior et ai., 2001, J. Ceil. Sci., 114 (Pt 16) 2903-1).
Os inibidores específicos contra membros individuais de umafamília de enzimas fornecem instrumentos valiosos para decifrar as funçõesde cada enzima.Dois compostos, o LY294002 e o wortmanina (citados mais adi-ante), foram amplamente usados como inibidores da PI3-quinase. Essescompostos são inibidores não específicos da PI3K, pois eles não distinguementre os quatro membros PI3-quinases da Classe I.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Os valores de IC50 da wortmanina contra cada uma das váriasclasses das PI3-quinases estão na faixa de 1 nM a 10 nM e os valores deIC50 da LY294002 contra cada uma dessas PI3-quinases são de aproxima-damente 15 μΜ a 20 μΜ (Fruman etal., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), e também de 5 mM a 10 mM sobre a proteína CK2 quinase e algumaatividade inibidora sobre as fosfolipases.
A wortmanina é um metabólito fúngico que inibe irreversivelmen-te a atividade da PI3K se ligando covalentemente ao domínio catalítico des-sa enzima. A inibição da atividade da PI3K pela wortmanina elimina a res-posta celular subseqüente para o fator extracelular (Thelen et a!., 1994,Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 91, 4960-64). Experimentos com wortmaninamostram que a atividade da PI3K em células da linhagem hematopoiética,em particular os neutrófilos, monócitos, e outros tipos de leucócitos, estáenvolvida em muitas respostas imunes sem memória associadas com a in-flamação aguda e crônica.
Baseado em estudos utlizando a wortmanina, há evidências deque a função da PI3-quinase também é necessária para alguns aspectos doleucócito que sinaliza através de receptores ligados na proteína G (Thelen etal., 1994). Além disso, foi mostrado que a wortmanina e a LY294002 blo-queiam a migração meutrofílica e a liberação de superóxido. Entretanto, co-mo esses compostos não distinguem entre as várias isoformas de PI3K,permanece pouco nítido qual, ou quais determinadas isoformas do PI3K es-tão envolvidas nesses fenômenos.Alguns resultados indicaram que os inibidores da PI3K, por e-xemplo, a LY294002, pode aumentar a atividade antitumor in vivo de certosagentes citotóxicos (por exemplo, o paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).
Recentemente, os derivados do tiazol foram desenvolvidos comoinibidores do PI3K (WO 2005/021519; WO 04/078754 e WO 04096797).
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O WO 2005/021519 divulga derivados do tiazol com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>
A alta relevância da via PI3K em algumas doenças amplamentedisseminadas realça a necessidade de se desenvolver inibidores, inclusiveinibidores seletivos, das PIKs.
SUMÁRIO DA INVENÇÃOUma modalidade de acordo com a presente invenção fornecesubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de dis-túrbios relacionados com as fosfoinositídeo-3 quinases, PI3Ks.
Outra modalidade de acordo com a presente invenção fornecesubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de dis-túrbios auto-imunes e/ou inflamatórios.
Outra modalidade de acordo com a presente invenção fornecesubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de do-enças cardiovasculares.
Outra modalidade de acordo com a presente invenção fornecesubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de dis-túrbios neurodegenerativos.
Outra modalidade de acordo com a presente invenção fornecesubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de umdistúrbio selecionado de infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pan-creatite, falência múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação plaquetá-ria, câncer, transplantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitária,rejeição de enxertos, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condiçõesisquêmicas.
Outra modalidade de acordo com a presente invenção fornececompostos químicos que são capazes de modular, especialmente inibir aatividade ou a função das fosfoinositídeo-3 quinases, PI3Ks, em estadosdoentios em mamíferos, especialmente em seres humanos. Em uma moda-lidade preferida a enzima PI3K é a PI3 quinase γ.
Outra modalidade de acordo com a presente invenção forneceuma nova categoria de formulações farmacêuticas para o tratamento e/ouprevenção de doenças mediadas selecionadas de distúrbios auto-imune,distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegene-rativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite, falênciamúltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação plaquetária, câncer, trans-plantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitária, rejeição de enxerto,lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmicas.Outra modalidade de acordo com a presente invenção forneceum método de tratamento e/ou de prevenção dos distúrbios selecionados dedsitúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares,distúrbios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma,pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação pla-quetária, câncer, transplantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitá-ria, rejeição de enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condi-ções isquêmicas.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece derivados dotiazol de acordo com a Fórmula (I):
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em que R11 R2 e R3 são definidos na descrição detalhada abaixo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece umcomposto de acordo com a Fórmula (I) para uso como um medicamento.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um uso deum composto de acordo com a Fórmula (I) para a preparação de uma com-posição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado de dis-túrbios auto-imunes, inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neu-rodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite,falência múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação plaquetária, cân-cer, transplantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitária, rejeiçãode enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmi-cas e outras doenças e distúrbios associados com o fosfoinositídeo-3 quina-ses, PI3Ks, compreendendo o PI3K α e γ.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma compo-sição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordocom a Fórmula (I) e um veículo, um diluente ou um excipiente farmaceutica-mente aceitável da mesma.Em outra modalidade, a presente invenção fornece um métodopara tratar um paciente que sofre de um distúrbio selecionado de distúrbiosauto-imunes, inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurode-generativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite, falên-cia múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação plaquetária, câncer,transplantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitária, rejeição deenxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmicas eoutras doenças e distúrbios associados com as fosfoinositídeo-3 quinases,PI3Ks. O método compreende a administração de um composto de acordocom a Fórmula (I).
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um métodode síntese de um composto de acordo com a Fórmula (I).
BREVE DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
Figura 1: Modelo de transferência de soro K/BXN de artrite depois do tra-tamento com o composto 39.
Figura 2: Artrite induzida por colágeno (rato) depois de tratamento com ocomposto 39. Mostra a variação da avaliação clínica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os parágrafos seguintes fornecem definições de vários meiosquímicos que formam os compostos de acordo com a presente invenção esão destinadas serem uniformemente aplicados em todas as partes da pre-sente especificação e das reivindicações a menos que uma outra definiçãoexpressamente estabelecida forneça uma definição mais abrangente.
O termo "alquila(Ci-C6)" se refere a grupos alquila monovalentespossuindo de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por gru-pos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila,n-hexila e assim por diante. Por analogia, o termo "alquila(CrCi2)" se referea grupos alquila monovalentes possuindo de 1 a 12 átomos de carbono, in-cluindo os grupos "alquila(Ci-C6)" e heptila, octila, nonila, decanoíla, unde-canoíla e grupos dodecanoíla.
O termo "heteroalquila" se refere ao aiquila(CrCi2), preferivel-mente alquila(Ci-C6), em que pelo menos um carbono foi substituído por umheteroátomo selecionado de O, N ou S, incluindo o 2-metóxi etila.
O termo "arila" se refere a um grupo carbocíclico aromático nãosaturado de 6 a 14 átomos de carbono possuindo um anel único (por exem-plo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftil). As arilas in-cluem o fenil, naftil, fenantrenil e assim por diante.
O termo "heteroarila" se refere a um anel heteroaromático mo-nocíclico, ou um grupo bicíclico ou um tricíclico fundido heteroaromático. E-xemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem os grupos piridila,pirrolidila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-diidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila,benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazo-lila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quina-zolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, pirido[3,4-p]piridila,pirido[3,2- P]piridila, pirido[4,3- p]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila,5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pteridinila,carbazolila, xantenila ou benzoquinolila, opcionalmente substituídos.
O termo "alquenila(C2-C6)" se refere a grupos alquenila que pre-ferivelmente possuem de 2 a 6 átomos de carbono e possuempelo menos 1ou 2 sítios de insaturação alquenila. Os grupos alquenila preferíveis incluemetenil (-CH=CH2), n-propenil-2 (alila, -CH2CH=CH2) e semelhantes.
O termo "alquinila(C2-C6)" se refere a grupos alquinila que prefe-rivelmente possuem de 2 a 6 átomos de carbono e têm pelo menos 1 a 2sítios de insaturação alquinila, os grupos alquinila preferidos incluem o etinil(-C=CH), o propargil (-CH2CsCH), e semelhantes.
O termo "cicloalquila(C3-C8)" se refere a um grupo carbocíclicosaturado de 3 a 8 átomos de carbono que possuem um anel único (por e-xemplo, cicloexila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norborni-la). Os cicloalquila(C3-C8) incluem a ciclopentila, cicloexila, norbornila e as-sim por diante.
O termo "heterocicloalquila" se refere a um grupo cicloalquila(C3-Ce) de acordo com a definição acima, na qual até 3 átomos de carbono sãosubstituídos por heteroátomos escolhido do grupo composto em O, S, N,NR, R sendo definido como hidrogênio ou metila. Os grupos heterocicloalqui-la incluem pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetraidrofurano, 6,8-dioxo-3-azobiciclo[3.2.1 ]octano e assim por diante.
O termo "acila" se refere ao grupo -C(O)R onde R inclui H, "al-quila(CrCi2)", preferivelmente "alquila(CrC6)", "alquenila(C2-C6)", "alquini-la(C2-C6)", "cicloalquila(C3-C8)", "heterocicloalquila".
O termo "acóxi" se refere ao grupo -O-R onde R inclui "alqui-la(Cr-C6)" ou "arila" ou "hetero-arila". Os grupos alcóxi preferidos icluem, porexemplo, metóxi, etóxi, fenóxi e semelhantes.
O termo "alcóxicarbonila" se refere ao grupo -C(O)OU onde Rinclui H, "alquila(Ci-C6)" ou "arila" ou "heteroarila" ou "heteroalquila".
O termo "aminocarbonila" se refere ao grupo -C(O)NRR' ondecada R1 R' inclui independentemente hidrogênio ou alquila(CrC6) ou arila ouheteroarila.
O termo "carbamato" se refere ao grupo -NRC(O)OU' onde cadaR, R' é independentemente hidrogênio, "alquila(CrC6)", "alquenila(C2-C6)","alquinila(C2-C6)", "cicloalquila(C3-C8)", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila".
O termo "amino" se refere ao grupo -NRR' onde cada R, R' éindependentemente hidrogênio ou "alquila(C-i-C6)" ou "arila" ou "heteroarila"ou "cicloalquila", ou "heterocicloalquila", a onde R e R', juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual estejam ligados, podem opcionalmente formarum anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
O termo "amônio" se refere ao grupo positivamente carregado -N+RR'R", onde cada R, R', R" é independentemente "alquila(CrC6)" ou "ci-cloalquila", ou "heterocicloalquila", a onde R e R', juntamente com o átomode nitrogênio ao qual estejam ligados, podem opcionalmente formar um anelheterocicloalquila de 3 a 8 membros.
O termo "halogênio" se refere aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.O termo "sulfonila" se refere ao grupo "-SO2-R" em que R é se-lecionado de "arila", "heteroarila", "alquila(CrC6)", "alquila(CrC6)" substituí-do com halogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "alquenila(C2-C6)","alquinila(C2-C6)", "cicloalquila(C3-C8)", "heterocicloalquila", "heteroalquila".
O termo "sulfinila" se refere ao grupo "-S(O)-R" em que R é se-lecionado de H1 "alquila(Ci-C6)", "alquila(CrC6)" substituído com halogênios,por exemplo, a -SO-CF3 group, "alquenila(C2-C6)", "alquinila(C2-C6)", "ciclo-alquila(C3-C8)", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila".
O termo "sulfanil" se refere aos grupos -S-R onde R inclui H,"alquila(Ci-C6)", "alquila(CrC6)" substituído com halogênios, por exemplo,um grupo -SO-CF3, "alquenila(C2-C6)", "alquinila(C2-C6)", "ciclo alquila(C3-C8)", "heterociclo alquila", "arila", "heteroarila". Os grupos sufanil preferidosincluem a metilsulfanila, etilsulfanila, e semelhantes.
O termo "sulfonilamino" se refere ao grupo -NRSO2-R' onde ca-da R, R' inclui independentemente hidrogênio, "alquila(CrÇ6)", "alquenila(C2-C6)", "alquinila(C2-C6)", "cicloalquila(C3-C8)", "heterocicloalquila", "arila", "he-teroarila".
O termo "aminossulfonila" se refere ao grupo -SO2-NRR' ondecada R, R' inclui independentemente hidrogênio, "alquila(Ci-C6)", "alqueni-la(C2-C6)", "alquinila(C2-C6)", "cicloalquila(C3-C8)", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "heteroalquila" e onde R e R', juntamente com o átomo de ni-trogênio ao qual estejam ligados, podem opcionalmente formar um anel he-terocicloalquila de 3 a 8 membros.
O termo "substituído" se refere a grupos substituídos com de 1 a5 substituintes selecionados de um grupo consistindo em "alquila(Ci-C6)","alquenila(C2-C6)", "alquinila(C2-C6)", "cicloalquila(C3-C8)", "heterociclo alqui-la", "arila", "heteroarila", "halogênio", "amino", "aminossulfonila", "amônio","aminocarbonila", "sulfinila", "sulfanila", "sulfonila", hidróxi, "alcóxi", "alcóxi-carbonila", "carbamato", trialometila, ciano, mercapto, nitro e semelhantes.
O termo "sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" serefere a sais ou complexos dos compostos abaixo identificados da Fórmula(I) que conservam a atividade biológica desejada. Os exemplos de tais saisincluem, mas não estão restritos a sais de adição ácidos formados com áci-dos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfú-rico, ácido fosfórico, ácido nítrico e assim por diante), e sais formados comácidos orgânicos tais como o ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico,ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbi-co, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poli-glutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico e ácido po-ligalacturônico. Os ditos compostos também podem ser administrados comosais quaternário farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por uma pessoaversada na técnica, que especificamente incluam o sal de arnônio quaterná-rio da fórmula -NR, R', R" + Z, em que R1 R', R" são independentementehidrogênio, alquila, ou benzil, alquila(CrC6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), alquila(CrC6) arila, alquila(CrC6) heteroarila, cicloalquila, heterocicloal-quila, e Z é um contra-íon, incluindo cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, to-luenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato ou carboxilato (como ben-zoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tarta-rato, ascorbato, cinamoato, mandeloato e difenilacetato).
O termo "derivado farmaceuticamente ativo" se refere a qualquercomposto que quando da administração ao recebedor, seja capaz de forne-cer diretamente ou indiretamente, a atividade aqui divulgada. O termo "indi-retamente" também abrange prodrogas que podem ser convertidas à formaativa da droga via enzimas endógenas ou através do metabolismo.
Foi encontrado agora o que compostos de acordo com a Fórmu-la (I) da presente invenção são moduladores da fosfstosinositídeo 3-quinases (PI3Ks), compreendendo PI3K α e γ. Quando a enzima fosfstosi-nositídeo 3-quinase (PI3K) é inibida pelos compostos da Fórmula (I), a PI3Kse torna incapaz de exercer os seus efeitos biológicos e/ou farmacológicosenzimáticos.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) de acordo com apresente invenção são, por isso, úteis no tratamento e na prevenção de dis-túrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares,doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, alergia, asma,pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação pla-quetária, câncer, transplantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitá-ria, rejeição de enxertos ou lesões pulmonares.
A Fórmula (I) de acordo com a presente invenção também com-preende os seu tautômeros, os seus isômeros geométricos, as suas formasoticamente ativas tais como enanciômeros, diastereoisômeros e as suasformas racêmicas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.Os sais farmaceuticamente preferidos aceitáveis de acordo com a Fórmula(I) são sais de adição ácidos formados com ácidos farmaceuticamente acei-táveis tais como sais de cloridrato, bromidrato, sulfato ou bisulfato, fosfato oubifosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato,tartarato, gluconato, metanossulfonato, benzenossulfonato, e para-toluenossulfonato.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) são adequados paraa modulação, notavelmente a inibição da atividade da fosfatoinositídeos 3-quinases (PI3K). Os compostos da presente invenção de acordo com a Fór-mula (I) são também especialmente úteis para o tratamento e/ou a preven-ção de distúrbios, que são mediadas por PI3Ks, em particular a PI3K α e/oua PI3K γ. O dito tratamento implicando na modulação, notavelmente na inibi-ção, ou na infra-regulação das fosfatoinositídeos 3-quinases.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) são adequados parao uso como um medicamento.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece derivados dotiazol de acordo com a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
O R1 é selecionado de H ou acila; opcionalmente uma acilasubstituída;O R2 é uma alquila(CrC6); opcionalmente uma alquila(CrC6)substituída;
O R3 é selecionado dos seguintes grupos tienila, definidos comoT1 e T2:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
O R4 é selecionado de:
um grupo sulfonila SO2-R, em que R é selecionado de arila, he-teroarila, alquila(CrC6) (por exemplo, metil sulfonila), alquila(CrC6) substitu-ída com halogênios, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) alquinila(C2-C6), ciclo-alquila(C3-C8), heterocicloalquila, heteroalquila; opcionalmente arila, heteroa-rila, alquila(CrC6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C8), he-terocicloalquila, tal como piperidina (por exemplo, 3-hidróxi piperidinil-1 sul-fonila, 4-hidróxi piperidinil-1 sulfonila, 4-metóxi piperidinil-1 sulfonila, 4-metilamino piperidinil-1 sulfonila, piperidinil-4-(metilcarbamato-terc-butil) sul-fonila), morfolina (por exemplo, morfolinil-4 sulfonila), piperazina (por exem-plo, piperazinil-1 sulfonila, 4-acetil piperazinil-1 sulfonila, 4-metil piperazinil-1sulfonila), pirrolidina (por exemplo, 3-pirrolidinil-1 sulfonila, 3-hidróxi pirrolidi-nil-1 sulfonila), 6,8-dioxo-3-azobiciclo[3.2.1]octil-3 (por exemplo, 7-(hidroximetil)-6,8-dioxo-3-azobiciclo [3.2.1 ]octil-3 ), e 8-(1,4-dioxo-8-azoespiro[4.5]decano), heteroalquila, substituídos;
dependentemente selecionados de hidrogênio, alquila(CrC6), alquenila(C2-C6) (por exemplo, alilamino sulfonila), alquinila(C2-C6) (por exemplo, 2-propinil-1 amino sulfonila), cicloalquila(C3-Ce), heterocicloalquila, arila, hete-roarila, heteroalquila; opcionalmente uma alquila(CrCe) (por exemplo, dime-tilamino sulfonila, (2-hidroxietil) amino sulfonila, 2-(metilamino) etilamino sul-
um grupo aminossulfonila S02-NRR' em que cada R, R' são in-fonila, 2-(dimetilamino) etilamino sulfonila, 2-hidroxietil aminossulfonila, 2-(acetilamino) etilamino sulfonila, 2-(dimetilamino etil) metilamino sulfonila, 2-(dimetilamino etil) etilamino sulfonila, 2-(dietilamino etil) metilamino sulfonila,2-(metoxietil) metilamino sulfonila, 3-(dimetilamino) propilamino sulfonila, 2,3-diidroxipropilamino sulfonila, 3-hidroxipropilamino sulfonila) substituídos, al-quenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C8), heterocicloalquila (porexemplo, 2-morfolinil-4-etilamino sulfonila, 2-piperidinil-1 -etilamino sulfonila,1-metil piperidinil-4-amino sulfonila, 4-hidróxi cicloexilamino sulfonila), arila,heteroarila (por exemplo, 1 H-tetrazolil-5 amino sulfonila), heteroalquila, e emque R e R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga-dos, opcionalmente formam um anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros;
Os R5 e R6 são independentemente selecionados de H, e gruposalquila(CrC6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6); opcionalmente de gruposalquila(CrC6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) substituídos e halogênio;bem como. os seus isômeros geométricos, as suas formas oti-camente ativas tais como enanciômeros, diastereoisômeros e as suas for-mas racêmicas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade específica* a presente invenção fornecederivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é acetila.
Em outra modalidade específica, a presente invenção fornecederivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em que R2 é metila.
Em outra modalidade específica, a presente invenção fornecederivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em que R3 é o tienila T1.
Em outra modalidade específica, a presente invenção fornecederivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em que R3 é o tienila T2.
Em outra modalidade específica, a presente invenção fornecederivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em que R4 é um grupo sul-fonila SO2-R.
Em outra modalidade específica, a presente invenção fornecederivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em que R4 é um grupo ami-nossulfonila SO2-NRR'.
Em outra modalidade específica, a presente invenção fornecederivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em que R5 e R6 são H.
Em outra modalidade preferida os compostos de acordo com aFórmula (I) de acordo com a presente invenção possuem um IC50 tal comomedido pelo ensaio de lipídio PI3K quinase igual ou mais baixo do que 0,5μΜ, preferivelmente 0,05 μΜ.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) da presente inven-ção incluem especialmente alguns dos seguintes compostos representadosna Tabela I a seguir:
Tabela I.
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) e quaisquer doscompostos de 1 a 49 da Tabela I, de acordo com a presente invenção, sãoúteis como medicamentos. Eles podem ser usados para a preparação de ummedicamento para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios auto-imunese/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodege-nerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças dos rins, agregação pla-quetária, câncer, transplantes, deficiência eritrocitária, rejeição de enxertosou lesões pulmonares.
Em uma modalidade, os compostos de acordo com a Fórmula (I)são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doenças auto-imunes ou do-enças inflamatórias como esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatóide,lúpus eritematoso sistêmico, doença da inflamação intestinal, inflamação dopulmão, trombose ou infecção/inflamação cerebral tal como meningite ouencefalite.
Em outra modalidade, os compostos de acordo com a Fórmula(I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças neurodegenerati-vas incluindo o mal de Alzheimer, doença de Huntington, lesões do SNC1derrame ou condições isquêmicas.
Em ainda uma modalidade adicional de acordo com a presenteinvenção, os compostos de acordo com a Fórmula (I) são úteis para o trata-mento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares como aterosclerose, ohipertrofia do coração, a disfunção do miócito cardíaco, pressão alta do san-gue ou vasoconstrição.
Em ainda uma modalidade adicional de acordo com a presenteinvenção, os compostos de acordo com a Fórmula (I) são úteis para o trata-mento e/ou a profilaxia da deficiência eritrocitária tal como uma anemia, in-cluindo a anemia hemolítica, anemia aplásica e anemia da célula vermelhapura.
Em ainda outra modalidade de acordo com a presente invenção,os compostos de acordo com a Fórmula (I) são úteis para o tratamento e/oua profilaxia da doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose, choque anafilác-tico, psoríase, doenças alérgicas, asma, derrame ou condições isquêmicas,isquemia-reperfusão, agregação/ativação plaquetárias, atrofia/hipertrofia domúsculo esquelético, recrutamento leucocitário no tecido canceroso, angio-gênese, invasão metastásica, particularmente em melanoma, sarcoma deKarposi, infecções bacterianas e virais agudas e crônicas, septcemia, trans-plantes, rejeição de enxertos, glomérulo esclerose, glomérulo nefrite, fibroserenal progressiva, danos endoteliais e epiteliais no pulmão ou na inflamaçãogeral das vias aéreas de pulmão.
Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, é for-necido um processo para a preparação do derivado tiazol de acordo com aFórmula (I), compreendendo a etapa de reagir um composto da Fórmula(P1) com um derivado da Fórmula (P2) na presença de complexos de palá-dio, tais como Pd(PPh3)4, cloreto de [1,1'-bis(difenil fosfina) ferroceno] palá-dio (II) (Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2 e uma base:
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em que X pode ser Br ou I, R7 pode ser H, para derivados do ácido borônico,ou quaisquer grupos ^IquiIa(C1-C6) ou alquila(CrC6)substituídos para deri-vados do éster borônico e em que o grupo -B(OR7)2 pode formar opcional-mente um heterociclo tal como éster pinacol do ácido borônico.
Em outra modalidade, de acordo com a presente invenção, éfornecido um processo para a preparação do derivado tiazol de acordo coma Fórmula (I), compreendendo a etapa de reagir um composto da Fórmula(P1) com um derivado do estanho da Fórmula (P3) na presença de comple-xos de paládio, tais como Pd(PPh3)4, cloreto de [1,1'-bis(difenil fosfina) ferro-ceno] paládio (II) (Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2:
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em que X pode ser Br ou I e R8 é metil ou n-butil.
Os derivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I), exemplifica-dos na presente invenção, podem ser preparados de materiais iniciais pron-tamente disponíveis que utilizam os seguintes métodos e procedimentos ge-rais. Será apreciado se onde forem dadas as condições experimentais típi-cas ou preferidas (isto é, as temperaturas de reação, o tempo, os moles dosreagentes, os solventes, etc.), outras condições experimentais também pu-derem ser utilizadas a menos que de outra maneira seja afirmado. As condi-ções ótimas de reação podem variar com determinados reagentes ou sol-ventes utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pes-soa versada na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina.
Quando empregado como produtos farmacêuticos, os compos-tos de acordo com a Fórmula (I) são tipicamente administrados na forma deuma composição farmacêutica. Assim, as composições farmacêuticas quecompreendem um composto da Fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipi-ente farmaceuticamente aceitáveis, desse modo, estão também dentro doalcance da presente invenção. Uma pessoa versada na técnica é conscientede toda uma variedade de tais veículos, diluentes ou excipientes adequadospara formular uma composição farmacêutica.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I), em conjunto comum adjuvante, veículo, diluente ou excipiente convencionalmente emprega-dos podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e nasdosagens unitárias da mesma, de tal modo que podem ser empregadas co-mo sólidos, como pílulas ou cápsulas preenchidas, ou líquidos como solu-ções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas preenchidas com osmesmos, todos para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreispara uso parenteral (incluindo o subcutâneo). Tais composições farmacêuti-cas e as formas das dosagens unitárias das mesmas podem compreendercomponentes em proporções convencionais, com ou sem compostos ouprincípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conterqualquer quantidade eficaz conveniente do componente ativo proporcional àfaixa de dosagem diária desejada a ser empregada.
As composições farmacêuticas contendo derivados tiazol de a-cordo com a Fórmula (I) podem ser preparadas de um modo bem conhecidana técnica farmacêutica e compreender pelo menos um composto ativo. Ge-ralmente, os compostos de acordo com a presente invenção são administra-dos em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do verda-deiro compostomente administrado será tipicamente determinada por ummédico, à luz das condições relevantes, incluindo a condição a ser tratada, avia escolhida para administração, o verdadeiro composto administrado, aidade, o peso, e a resposta individual do paciente, a gravidade dos sintomasdo paciente, e assim por diante.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção podem ser administradas por várias vias incluindo as vias oral, retal,transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As com-posições para administração oral podem estar na forma de soluções líquidasou de suspensões, ou aglomerado em pó. Mais comumente, entretanto, ascomposições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitara dosagem exata. O termo "formas de dosagem unitária" se refere a unida-des fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para indiví-duos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada do material ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Astípicas formas de dosagem unitária incluem ampolas ou seringas preenchi-das até os volumes previamente medidos das composições líquidas ou pílu-las, cápsulas ou semelhantes em caso de composições sólidas. Em taiscomposições, o derivado tiâzol é normalmente um componente em menorquantidade (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% em pesoou preferivelmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% empeso) com o restante sendo vários outros componentes como carreadoresou veículos e auxiliares de processamento para estruturar a forma de dosa-gem desejada.
As formas líquidas adequadas para a administração oral podemincluir um veículo adequado aquoso ou não-aquoso tamponado, com agen-tes de suspensão e dispersão, corantes, sabores e assim por diante. As for-mas sólidas podem incluir, por exemplo, quaisquer dos seguintes componen-tes, ou compostos de natureza semelhante: um Iigante como celulose micro-cristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido oulactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, ou amidode milho; um lubrificante como estearato de magnésio; um lubrificante comoo dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacari-na; ou um agente aromatizante como a menta, salicilato de metila, ou aro-matizante de laranja.
As composições injetáveis são tipicamente baseadas em umasolução injetável salina estéril ou solução salina tamponada em fosfato ououtros veículos injetáveis conhecidas na técnica. Tal como acima menciona-do, os derivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) em tais composiçõessão tipicamente um componente menor, que freqüentemente varia entre0,05% e 10% em peso com o restante sendo o veículo injetável e assim pordiante.
Os componentes acima descritos para composições administra-das oralmente ou para composições injetáveis são simplesmente represen-tativos. Os materiais, bem como as técnicas de processamento, adicionais esemelhantes são estabelecidos na Parte 5 do Remingtorís PharmaceuticalSciences, 20- Edição, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvâ-nia, que aqui é incorporado pela referência.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) da presente inven-ção também podem ser administrados em formas de liberação controlada ouem forma de sistemas de liberação de droga com liberação controlada. Umadescrição de materiais representativos para liberação controlada tambémpode ser encontrada nos materiais incorporados no Remington's Pharma-ceutical Sciences.
Síntese dos Compostos de Acordo com a Fórmula (I):
Os novos derivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I) po-dem ser preparados de materiais iniciais prontamente disponíveis por váriasaproximações sintéticas, usando tanto protocolos de reação química em faselíquida como em fase sólida (Brummond et al., 1999, J.O.C., 64, 1723-1726).
Os exemplos das vias sintéticas para a síntese serão descritos.
As seguintes abreviaturas se referem respectivamente às defini-ções abaixo:
Á (Angstróm), cm (centímetro), eq (equivalente), h (hora), g(grama), M (molar), MHz (Megahertz), μΙ (microlitro), min (minuto), mg (mili-grama), ml (mililitro), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), nm(nanometro), t.a. (temperatura ambiente), BSA (albumina de soro bovino),CDI (Ν,Ν'-carbonil diimidazol), CMC (carboximetil celulose), DCC (dicicloexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIEA (diisopropil etilamina), DMF (di-metil formamida), DMSO (dimetil sulfóxido), EDC (cloridrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida), HOBt (1-hidroxibenzo triazol), HPLC (Cro-matografia Líquida de Alto Desempenho), IHC (imuno-histoquímica), InsIP(D-mio-inositol-1 -fosfato), LC (Cromatografia Líquida), MS (Espectrometriade Massa), NBS (N-bromo succinimida), NIS (N-iodo succinimida), RMN(Ressonância Magnética Nuclear), PBS (tampão de fosfato salina),Pd(dppf)CI2 (cloreto do complexo [1,1 '-bis(difeniifosfina) ferroceno] palá-dio(ll)), Pls (Fosfoinositídeos), PI3Ks (fosfoinositídeo-3-quinases), PI(3)P(fosfatidilinositol-3-monofosfato), PI(3,4)P2 (fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato),PI(3,4,5)P3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato), PI(4)P (fosfatidilinositol-4-fosfato), PI(4,5)P2) (fosfatidil inositol-4,5-bifosfato), Ptdlns (Fosfatidilinositol),PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazolilóxi-1) tripirrolidil fosfônio), SPA(Ensaio de Proximidade por Cintilação), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluo-racético), THF (tetraidrofurano), TLC (Cromatografia em Camada Fina), UV(ultravioleta).
Os derivados do tiazol de 1 a 49 (ver a Tabela I) exemplificadona presente invenção podem ser preparados de materiais iniciais pronta-mente disponíveis utilizando os seguintes métodos gerais e procedimentos.
Será apreciado que onde forem fornecidas condições experimentais típicasou preferidas (isto é, temperatura de reação, tempo, moles de reagentes,solventes, etc.), outras condições experimentais também poderão ser usa-das a menos que do contrário seja afirmado. As condições ótimas de reaçãopodem variar com os diferentes reagentes ou solventes utilizados, mas taiscondições podem ser determinadas pela pessoa versada na técnica, usandoprocedimentos de otimização de rotina.No processo ilustrado nos esquemas seguintes R11 R21 R3, R4,R5 e R6 são definidos talcomo acima na descrição.
Geralmente, os derivados do tiazol de acordo com a Fórmula (I)geral podem ser obtidos por várias aproximações sintéticas, usando tantoprotocolos de reação química por métodos convencionais em fase líquidacomo de fase sólida (Kodomari et ai., 2002, Tetrahedron Lett., 43, 1717-1720), ou por técnicas auxiliadas por microonda.
Os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostosda presente invenção estão prontamente preparados reagindo as formasácidas com uma base apropriada, normalmente um equivalente, em um co-solvente. As bases típicas são o hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etó-xido de sódio, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de potássio,hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina, dietanolamina,etilenodiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina e trometa-mina. O sal é isolado pela concentração até a secura ou pela adição de umsolvente no qual seja insolúvel. Em alguns casos, os sais podem ser prepa-rados misturando uma solução do ácido com uma solução do cátion (etilexa-noato de sódio, oleato de magnésio), empregando um solvente no qual o salcatiónico desejado se precipite, ou possa ser de outra maneira isolado porconcentração ou adição de um solvente no qual seja insolúvel.
Métodos para Preparação dos Intermediários dos Compostos da Fórmula (I).
Dependendo das naturezas de X, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 diferen-tes estratégias sintéticas podem ser selecionadas para a síntese dos com-postos de acordo com a Fórmula (I).
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser obtidospor reações de ligação cruzada catalisadas por metal. Por exemplo, elespodem ser obtidos pela reação de ligação da Suzuki entre um haleto de arila(P1), onde X pode ser Br ou I, e um ácido ou éster borônico (P2), onde R7pode ser H, para os derivados do ácido borônico, ou quaisquer grupos alqui-Ia ou alquila substituídos para derivados do éster borônico, incluindo opcio-nalmente a formação do -B(OR7)2 cíclico tal como o éster pinacólico do ácidoborônico (Esquema 1, abaixo) (Bellina et ai, 2004, Synthesis, 2419).Diferentes complexos de paládio podem ser usados, tais como oPd(PPh3)4, cloreto de [1,1'-bis(difenil fosfina) ferroceno] paládio(ll),(Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, com a adição possível de Iigantesfosfina tais como a PPh3. Diferentes bases orgânicas ou inorgânicas podemser usadas, tais como TEA, DlEA, alcolato de sódio, tais como NaOMe ouNaOEt, KF, ou qualquer sal de carbonato, tal como K2CO3, Na2CO3 eCs2CO3. O solvente ou a mistura de solventes podem ser selecionados entreTHF, tolueno, dioxano, MeOH, MeCN, DMF, ágüa, etc. A escolha do solven-te ouda mistura de solventes pode depender das naturezas da base, (P1) e(P2). A mistura reacional resultante pode ser aquecida, sob uma atmosferainerte, em diferentes temperaturas, com o possível uso da ação de microon-das. Todas as combinações diferentes acima descritas podem ser usadas.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 29</formula>
A ligação de Stille pode ser usada para a preparação de com-postos de acordo com a Fórmula (I), implicando na reação entre um haletode arila (P1), onde X pode ser Br ou I, e um reagente de estanho (P3), ondeR8 é metila ou n-butila (Esquema 2, abaixo). Esta reação pode ser catalisadapor diferentes complexos de paládio, tais como Pd(PPh3)4, cloreto de [1,1'-bis(difenil fosfina) ferroceno] paládio(ll), (Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2,Pd(OAc)2, com a possível adição de um Iigante da fosfina, tal como a PPh3,e sais de cloro, tais como o LiCI ou o ZnCI2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 29</formula>
Se as condições ajustadas do catalisador metálico para as rea-ções de ligação cruzada acima mencionadas não forem aplicáveis para seobterem os compostos de acordo com a Fórmula (I), devem ser usados osmétodos adequados de preparação conhecidos por uma pessoa versada natécnica.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser converti-dos em compostos alternativos da Fórmula (I), empregando técnicas inter-conversão adequadas bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
Quando R4 for H, os compostos de acordo com a Fórmula (Ia), onde R3 podeser T1 ou T2, podem ser também funcionalizados por substituições eletrofíli-cas (Esquema 3, abaixo). Por exemplo, a clorossulfonação com o ácido clo-rossulfônico, seguido pela reação com PCI5/POCI3 pode produzir o corres-pondente cloreto de sulfonila (P4).
O intermediário (P4) pode reagir também com uma aminaHNR9R10, em que R9 e R10 são selecionados de H, alquila(CrC6) opcional-mente substituída (por exemplo, alila, 2-hidroxietila), opcionalmente o -NR9R10 pode formar um anel, e pode ser selecionado de heterocicloalquilasubstituída, como a piperidina opcionalmente substituída (por exemplo, 3-hidroxipiperidinil-1, 4-hidroxipiperidinil-1), a morfolina opcionalmente substitu-ída (por exemplo, morfolinil-4) e 8-(1,4-dioxo-8-azoespiro[4.5]decano opcio-nalmente substituído), na presença de uma base, por exemplo, TEA, DIEA,piridina, etc., produzindo os compostos da Fórmula (Ib) (Compostos de Fór-mula (I) em que R4 = SOaNR9R10), uma amino sulfonila tal como definidoacima e onde R3 pode ser T1 ou T2. Outras substituições eletrofílicas podemser realizadas no composto da fórmula (Ia), tal como a bromação, nitração,formilação, acilação, etc. usando condições conhecidas por uma pessoaversada na técnica (por exemplo, ver Beaton et ai, 1976, J. Chem. Soc.,Perkin I, 2355-2363).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 30</formula>O composto da Fórmula (Ia) podendo ser obtido diretamente dareação de ligação cruzada catalisada por um metal, realizando a reação en-tre (P1) e o substituiu tiofeno (P2) ou (P3) adequado.
O ácido ou éster borônico (P2) podem estar comercialmente dis-poníveis de várias fontes ou serem sintetizados, tal como será detalhadoabaixo nos exemplos, usando condições conhecidas por uma pessoa versa-da na técnica. Um ácido borônico (P2a) pode ser transformado no éster bo-rônico correspondente (P2b), aquecendo o (P2a) na presença de um álcoolou um diol (Esquema 4, abaixo). Éster borônico (P2b) pode ser transformadoem um éster borônico alternativo, usando condições conhecidas por umapessoa versada na técnica.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 31</formula>
O éster pinacol borônico (P2c) pode ser preparado por uma rea-ção de ligação metálica entre o haleto de tiofeno correspondente (P4), ondeX = Br, I, etc., e bis -(pinacolato)-diborônico (P5) ou pinacol borano (P6) (Es-quema 5, abaixo). Esta reação pode ser catalisada por diferentes complexosde paládio que podem ser utilizados, tais como d(PPh3)4, cloreto de [1,1'-bis(difeni! fosfina) ferroceno] paládio(ll), (Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2,Pd(0Ac)2, com a possível adição de um Iigante da fosfina tal como a PPh3.
As diferentes bases orgânicas ou inorgânicas podem ser usa-das, como TEA1 DIEA, KF, KOH, ou qualquer sal de carbonato, comoK2CO3, Na2CO3, Cs2CO3. O solvente ou uma mistura de solventes podemser selecionados entre THF, tolueno, dioxano, MeOH, MeCN, DMF, água,etc. A mistura reacional resultante pode ser aquecida, sob uma atmosferainerte, em temperaturas diferentes, com o uso possível da ação de microon-das. Todas as combinações diferentes acima descritas podem ser usadas.Esquema 5
<formula>formula see original document page 32</formula>
O haleto de tiofeno (P4) pode ser primeiro transformado no cor-respondente reagente de Grignard do tiofeno (P7), que pode reagir com tri-alquilborato, por exemplo, B(OMe)3, seguido por um ataque ácido pra produ-zir o correspondente ácido borônico (P2a) ou por um tratamento com umálcool ou diol adequado R7OH para produzir o éster borônico corresponden-te (P2b).
A boração-2 direta pode ser obtida pela reação catalisada deirídio de derivados tiofeno-2 não-substituídos (P8) (Esquema 6, abaixo). Ocomplexo de irídio (I) gerado a partir de 1/2[lr(OMe)(COD)]2 e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina catalisou a boração direta de derivados tiofenos em quantida-des estequiométricas em relação ao bis (pinacolato) diborônico, produzindotiofeno-2-éster borônico (P2c').Esquema 6
<formula>formula see original document page 33</formula>
Se o conjunto de combinações de condições acima mencionadonão for aplicável para se obter éster borônico ou o ácido (P2), devem serusados os métodos adequados de preparação conhecidos por uma pessoaversada na técnica. Os reagentes organoestanosos (P3) podem estar co-mercialmente disponíveis a partir de várias fontes ou ser sintetizado, usandocondições conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
Os compostos de acordo com a Fórmula (P1) com X = Br ou Ipodem ser preparados por halogenação do tiazol correspondente (P9) comreagentes tais como Br2, I2 ou NBS, NIS (Esquema 7, abaixo). Dependendoda natureza de R1, a proteção da amina secundária pode ser necessária an-tes da halogenação, com por exemplo PG = acetila ou qualquer outro grupoque seja facilmente removível.
Esquema
<formula>formula see original document page 33</formula>
O tiazol (P9) pode estar comercialmente disponível a partir devárias fontes ou ser sintetizado, usando condições conhecidas por uma pes-soa versada na técnica, usando tanto protocolos de reação químicaem faselíquida como em fase sólida (Kodomari et ai, 2002, acima). Por exemplo, ocomposto pode ser obtido em duas etapas (Esquema 8, abaixo), começandocom α-halogenação de uma cetona (P10), usando, por exemplo, Br2 parauma bromação ou cloreto de tionila para uma cloração, produzindo um in-termediário (P11). O termo "hal" no intermediário (P11) pode ser também umgrupo tosilóxi, que pode ser introduzido com reagentes adequados tais comoo hidróxi (tosilóxi) iodobenzeno. O intermediário (P11) pode então ser acres-centado a uma solução de uma tiouréia R1NHC(S)NH2 substituída (P12) emum solvente adequado, preferivelmente um solvente polar, por exemplo, E-tOH, levando ao intermediário (P9). O intermediário resultante (P11) podereagir com a tiouréia, produzindo o tiazol (P13) que pode ser também substi-tuído com R11 tal como definido acima, usando condições conhecidas poruma pessoa versada na técnica.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 34</formula>
As tiouréías (P12) usadas no Esquema 8 de síntese acima estãoou comercialmente disponíveis a partir de várias fontes ou podem ser sinteti-zadas, usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
Por exemplo, as tiouréias (P12) podem ser obtidas ligando umsal de uma amina R1NH2, preferivelmente um sal de HCI, com o tiocianatode potássio usado na equimolaridade em THF sob refluxo, tal como mostra-do no Esquema 9 abaixo, Rota A.
Esquema 9<formula>formula see original document page 35</formula>
A amina R1NH2 pode ser primeiro ativada com isotiocianato deetoxicarbonila produzindo um intermediário etoxicarbonil tiouréia, tal comoapresentado acima no Esquema 9, Rota B. Quando da desproteção sobcondições ácidas, com HCI concentrado, por exemplo, a tiouréia desejada(P12) é liberada. A amina R1NH2 também pode ser ativada com isotiocianatode benzoíla, que é obtido pela adição do cloreto de benzoíla ao tiocianato deamônio, produzindo um intermediário benzoil tiouréia, como mostrado acimano Esquema 9, Rota C. Quando da desproteção em condições básicas, porexemplo, NaOH, a tiouréia desejada (P12) é liberada. Alternativamente, aamina R1NH2 pode reagir com tiofosgênio, seguido pela adição de amônia,tal como apresentado acima no Esquema 9, Rota D. Se o acima mencionadoconjunto de métodos sintéticos não for aplicável para se obter a N-tiouréiasubstituída (P12), os métodos adequadas da preparação conhecidos poruma pessoa versada na técnica devem ser usados.
Métodos de Preparação dos Intermediários dos Compostos de acordo com aFórmula (1)
De acordo com um novo processo geral, os compostos de acor-do com a Fórmula (I) podem ser convertidos a compostos alternativos daFórmula (I), empregando técnicas de interconversão adequadas bem conhe-cidas por uma pessoa versada na técnica.
Se o acima mencionado conjunto de métodos sintéticos geraisnão for aplicável para se obterem compostos de acordo com a Fórmula (I)e/ou os intermediários necessários para a síntese de compostos de acordocom a Fórmula (I), devem ser usados os métodos adequados para a prepa-ração conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Em geral, as rotas desíntese de qualquer composto individual da Fórmula (I) dependerão dossubstituintes específicos de cada molécula e da pronta disponibilidade dosintermediários necessários; novamente tais fatores serão apreciados poraqueles com habilidade normal na técnica. Para todos os métodos de prote-ção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", GeorgThieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, e, Theodora W- Greene e Peter G.M. Wuts em "Protective Groúps in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3ãEdição, 1999.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem serisolados em associação com moléculas de solventes por cristalização pelaevaporação de um solvente adequado. Os sais de adição ácidos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I), contendoum centro básico, podem ser preparados de uma maneira convencional. Porexemplo, uma solução da base livre pode ser tratada com um ácido adequa-do, ou ajustado em uma solução adequada, e o sal resultante pode ser iso-lado por filtração ou por evaporação do solvente da reação sob vácuo. Ossais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos emuma maneira análoga tratando uma solução do composto da Fórmula (I)com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ouinterco η vertidos usando técnicas de resina troca-íon.
Em seguida a presente invenção será ilustrada por meio de al-guns exemplos, que não são estruturados para serem interpretados comoIimitantes do alcance da presente invenção.
EXEMPLOS
Qs seguintes Materiais de Partida Comercialmente Disponíveis Foram Usados:
PyBOP (Novabiochem)1 2-(tributilestanil)tiofeno (Aldrich), ácido5-(diidroxiboril)-2-tiofenocarboxílico (Acros), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolanil-2)tiofeno (Boron-Mol), ácido 5-formil-2-tiofenoborônico (Aldri-ch), 2-acetamido-4-metiltiazol (Aldrich), pinacol (Aldrich), (trimetilsi-lil)diazometano solução 2N (Aldrich), Pd(dppf)CI2 (Avocado), carbonato decésio (Fluka), fluoreto de potássio (Fluka), acetato de cobre (Fluka), alilami-na (Fluka), morfolina (Fluka), etanolamina (Fluka), 4-hidroxipiperidina (Aldri-ch), 3-hidroxipiperidina (Aldrich), amônia em MeOH solução 2N (Aldrich),1,4-dioxo-8-azoespiro[4.5]decano (Aldrich), ácido clorossulfônico (Fluka),pentacloreto de fósforo (Aldrich), oxicloreto de fósforo (Aldrich), cloridrato dehidroxilamina (Fluka).
Os dados de HPLC, RMN e EM são fornecidos nos exemplosdescritos abaixo e obtidos tal como se segue: HPLC: coluna Waters Symme-try C8 50 χ 4,6 mm, Condições: MeCN/H20, 5% a 100% (8 min), plotagemmáxima 230-400 nm; Especto de Massa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI eESI), Espectro LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz.
OS preparativos das purificações com HPLC foram realizadoscom o Sistema HPLC Waters Prep LC 4000 equipado com colunas Prep No-va-Pak®HR C186 pm 60Â, 40x30 mm (até 100 mg) ou com XTerra® PrepMS C8, 10 pm, 50x300 mm (até 1g). Todas as purificações foram realizadascom um gradiente de MeCN/H20 0,09% TFA. Os semipreparativos da HPLCem fase reversa foram realizados com o Sistema Biotage Parallex Flex equi-pado com colunas SupeIcosiITM ABZ+PIus (25 cm χ 21,2 mm, 12 pm); adetecção por UV foi realizada a 254 nm e 220 nm; com um fluxo de 20ml/min (até 50 mg). A análise TLC foi realizada em placas Merck pré-revestidas 60 F254. A purificação por Cromatografia de Flash foi realizadasobre um suporte de SiO2, usando misturas de cicloexano/EtOAc ouDCM/MeOH como eluentes.
A química de microondas foi realizada de um modo simples emum reator de microondas tipo Emrys® Optimiser da Personal Chemistry.
Intermediário 1:
Preparação do N-(5-iodo-4-metil-1,3-tiazolil-2) acetamida(Intermediário (P1) em que R1 é C(O)CH3, R2 é CH3 e X é I).
<formula>formula see original document page 38</formula>
Intermediário 1
A uma solução de 2-acetamido-4-metiltiazol (5 g; 32,01 mmols; 1eq.) em MeCN (100 ml) é acrescentado N-iodo succinimida (8,642 g; 38,41mmols; 1,2 eq.)· A solução homogênea resultante é agitada na t.a. Depoisde 5 minutos, um precipitado é formado. É filtrado e lavado com MeCN a frio.
Da primeira betelada do Intermediário 1 é isolado um sólido branco (5,072 g;57%). Os licores mãe são evaporados e dissolvidos em EtOAc. Os precipita-dos são lavados com duas frações de Na2S2O3 1N solução e seca sobreMgO4. Depois da filtração e evaporação dos solventes, o sólido resultante ésuspenso em MeCN, filtrado e seco sob vácuo, produzindo uma segundabatelada do Intermediário 1 como um sólido branco (1,813 g; 20%). O ren-dimento total desta reação é de 77%. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,88(s, 3H), 2,02 (s, 3H), 12,02 (s, 1H), M-(ESI): 281,02; M+(ESI): 283,09; HPLC,Rt: 2,55 min (pureza: 100%).
Exemplo 1:N-(4-metil-5-(5 -f(2-propinil-1 amino) sulfonila]-2-tienilal-1.3-tiazolil-2) aceta-mida (1).
<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa I:
N-í4-metil-5-(2-tienila)-1.3-tiazolil-21 acetamida.
N-(5-iodo-4-metil-1,3-tiazolil-2) acetamida, Intermediário 1 (2 g;7,09 mmols; 1 eq.) e Pd(dppf)CI2 (0,52 g; 0,71 mmol; 0,10 eq.) são dissolvi-dos em DMF (35 ml). É acrescentado 2-(tributil estanil) tiofeno (2,68 ml; 8,44mmols; 1,19 eq.). A mistura reacional é esgotada com argônio e aquecida a100°C por 1h 30 min. Os solventes foram evaporados e a mistura bruta foidissolvida em EtOAc (100 ml), lavada com a água (3x100 ml). A fase aquosaé combinada e extraída com EtOAc (2x50 ml). As fases orgânicas combina-das são lavadas com salmoura e secas sobre Mg04- Depois da evaporaçãodos solventes, o produto bruto é purificado por um preparativo HPLC, produ-zindo N-[4-metil-5-(2-tienila)-1,3-tiazolil-2] acetamida como um sólido branco(1,24 g; 73,5%). 1H RMN (DMSO-de) δ 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 7,15 (dd, J= 3,8, 5,3 Hz1 1H), 7,20 (dd, J = 1,1, 3,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,1, 5,3 Hz,1H), 12,19 (s, 1H), M-(ESI): 237,01; M+(ESI): 239,01, HPLC, Rt: 3,01 min(pureza: 98,7%).
Etapa II:
Cloreto de 5-í2-(acetilamino)-4-metil-1.3-tiazolil-5l tiofeno-2 sulfonila.
O composto N-[4-metil-5-(2-tienila)-1,3-tiazolil-2] acetamida, pre-parado na Etapa I (500 mg; 2,10 mmols; 1 eq.) é dissolvido em DCM (30 ml).
A mistura reacional é resfriada a O0C e o ácido clorossulfônico (0,70 ml;10,49 mmols; 5 eq.) dissolvido em DCM (30 ml) é acrescentado gota a gotapor mais de 15 minutos. A solução fica cor de rosa. É agitada 15 minutos a0°C. Pentacloreto de fósforo (873,7 mg; 4,20 mmols; 2 eq.) e oxicloreto defósforo (0,78 ml; 8,39 mmols; 4 eq.) são acrescentados sucessivamente. Amistura reacional é agitada durante 2 horas adicionais na temperatura ambi-ente. É vazada em gelo e o produto desejado é extraído com 2 porções deEtOAc, seco sobre MgO4, e evaporado, produzindo o cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2 sulfonila como sólido amarelo(650 mg; 92%). "M" (ESI): 335,08; M (de ESI): 337,08.
Etapa lll:
N-(4-metil-5-(5-r(2-propinil-1-amino)sulfonila1-2-tienilaM,3-tiazolil·2)aceta-mida (1)
O cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2sulfonila, preparado na Etapa Il (200 mg; 0,59 mmol; 1 eq) é dissolvido emDCM anidro (10 ml). A reação é colocada sob nitrogênio. São acrescentadossucessivamente Propinil-2 amina (0,08 ml; 1,19 mmol; 2 eq), diisopropil eti-Iamina (0,61 ml; 3,56 mmols; 6 eq) e a mistura reacional é agitada durante 3horas na temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o produtobruto resultante foi purificado por HPLC preparativa. O composto (1) é isola-do como um pó bege (25 mg; 12%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,13 (t, J=3Hz,1H), 3,77 (q, J=6Hz, 2H), 7,20 (d, J=3Hz, 1H), 7,58 (d, J=6Hz, 1H), 8,4 (t,J=6Hz, 1H), 12,31 (s, 1H), M-(ESI): 354,2; M+(ESI): 356,1, HPLC (method A),Rt: 2,88 min (pureza: 100%).
Exemplo 2:
N-(5-(5-f(4-acetilpiperazinil-1) sulfonila1-2-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-2) ace-tamida (2)
<formula>formula see original document page 40</formula>
O cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (100 mg; 0,3 mmol; 1eq) é dissolvido em DCM anidro (5 ml). A reação é colocada sob nitrogênio.São acrescentados sucessivamente 1-piperazinil-1-etanona (76,1 mg; 0,59mmol; 2 eq), diisopropil etilamina (0,3 ml; 1,78 mmol; 6 eq) e a mistura rea-cional é agitada durante 3 horas na temperatura ambiente. Os solventes fo-ram evaporados e o produto bruto é purificado por HPLC preparativo. Ocomposto (2) é isolado como um pó amarelo pálido (35 mg; 27%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (m,J=21 Hz, 4H), 3,38 (d, J=3Hz, 4H), 7,15 (d, J=6Hz, 1H), 7,45 (d, J=3Hz, 1H),12,18 (s, 1H), M-(ESI): 427,1; M+(ESI): 429,0, HPLC (method A), Rt: 2,86 min(pureza: 99,8%).
Exemplo 3:
N-(5-r5-((í2-(dimetilamino)etin amino) sulfonila)-2-tienila1-4-metil-1,3-tiazolil-2lacetamida (3)
<formula>formula see original document page 41</formula>
O cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (1000 mg; 2,97 mmols;1 eq) é dissolvido em DCM anidro (100 ml). A reação é colocada sob nitro-gênio. 2-Dimetilamino etilamina (0,97 ml; 8,91 mmol; 3 eq), trietilamina (1,66ml; 11,9 mmols; 4 eq) são acrescentados sucessivamente e a mistura rea-cional é agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois de 15 ho-ras, para concluir a reação, são acrescentadas trietilamina (4 eq) e 2-dimetilamino etilamina (3 eq). Depois de uma hora a reação é completada. Amistura reacional é então lavada com NH4CI saturado (duas vezes) e comsalmoura. A camada orgânica é seca sobre MgO4 e os solventes foram eva-porados. O produto bruto resultante é dissolvido em DCM e extraído comHCI 1N. A fase aquosa é lavada com DCM (3 vezes) e alcalinizada com Na-OH 5N até pH 10. O produto desejado é extraído com EtOAc (3 vezes). Asfases orgânicas combinadas são secas sobre MgO4, filtradas e evaporadas,produzindo o Composto (3) como um sólido bege (480 mg; 40%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,08 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (t, J=6Hz,2Η), 2,43 (s, 3Η), 2,94 (t, J=9Hz, 2H), 7,20 (d, J=3Hz, 1H), 7,55 (d, J=6Hz,1H), 7,81 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), M (ESI): 387,2; M+(ESI): 389,2, HPLC (mé-todo A), Rt: 1,96 min (pureza: 98,0%).
Exemplo 4:
N-r4-metil-5-(5-(í(1 -metilpiperidinil-4)amino1 sulfonila)-2-tienila)-1,3-tiazolil-21acetamida (4)
<formula>formula see original document page 42</formula>
O Icoreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa 1 do Exemplo 9 (110 mg; 0,33 mmol; 1eq.), é dissolvido em uma mistura de DCM/DMF (1/1, 10 ml). São acrescen-tados 4-amino-1-metilpiperidina (188 mg; 1,65 mmol; 5 eq.) e DIEA (0,17 ml;0,98 mmol; 3 eq.). Depois de 3 horas, os solventes foram evaporados. Oproduto bruto é dissolvido em DCM e lavado com solução saturada deNH4CI, água e seco sobre MgO4- Depois da evaporação dos solventes, omaterial bruto é dissolvido em DCM (3 ml) e o composto do título precipitadocom Et2O produzindo o composto (4) como um pó branco (120 mg; 90%)depois da filtração.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,25 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 2H),2,25 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 6,95 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3Hz, 1H), 12,23 (m, 1H), M-(ESI): 413,30; M+(ESI): 415,30, HPLC, Rt: 2,08min (pureza: 99,33%).
Exemplo 5:
N-(5-{5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamoill-tiofenil-2M-metil-tiazolil-2)-ace-tamida (5)<formula>formula see original document page 43</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sul-fonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (500 mg; 1,48 mmol; 1 eq),é dissolvido em DCM anidro (50 ml). A reação é colocada sob nitrogênio.Ν,Ν,Ν'- trimetil-etano-1,2-diamina (0,58 ml; 5,94 mmols; 3 eq) e trietilamina(0,83 ml; 5,94 mmol; 4 eq) são acrescentados sucessivamente e a misturareacional é agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura rea-cional é lavada com NH4CI saturado (2 vezes), água (3 vezes), salmoura, eseca sobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto ésuspenso em ACN, filtrado e seco sob vácuo, produzindo o Composto (5)como um sólido bege (309 mg; 41%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,14 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,40 (t, J=6Hz,2H), 2,44 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,10 (t, J=6Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,63 (s, 1H),12,33 (s, 1H), M-(ESI): 401,2; M+(ESI): 403,3, HPLC (método A), Rt: 2,10min (pureza: 94,4%).
Exemplo 6:
5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazolil-5)-N-(2-morfolinil-4-etil)tiofeno-2-sulfonamida(6)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ao composto N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolinil-4-etil)amino] sulfoni-la}-2-tienila)-1,3-tiazolil-2] acetamida (9) (240 mg; 0,56 mmol; 1 eq) é acres-centado ácido clorídrico 1,25 M em EtOH (8,9 ml; 1,25 M; 11,2 mmols; 20eq). A mistura é agitada durante a noite a 90°C. A mistura é resfriada à tem-peratura ambiente. O precipitado resultante é filtrado e enxaguado com E-tOH frio, produzindo o Composto (6) como um sólido amarelado (241,5 mg; 94%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.33 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,22 (m, 2H),3,29 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 7,17 (d, J = 4 Hz11H), 7,63 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,72 (br s, 2H), 11,06 (br s,1H), HPLC (método A), Rt: 1,02 min (pureza: 99,8%), M (ESI): 387,20;M+(ESI): 389,20.
Exemplo 7:
5-([4-metN-5-(5-(r(2-morfolinil-4-eti0amino1 sulfonila)-2-tienila)-1,3-tiazolil-21amino)-5-oxopentanoato(7) de metila
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução degaseificada de 5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazolil-5)-N-(2-morfolinil-4-etil)tiofeno-2-sulfonamida (6) (100 mg; 0,22 mmol; 1 eq)em THF anidro (10 ml), são acrescentados sucessivamente tetrafluoroboratode N-[(1 H-1,2,3-benzotriazolilóxi-1 )(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanoa-mino (104,4 mg; 0,33 mmol; 1.50 eq), mono-metila glutarate (68 μ I; 0,54mmol; 2,50 eq) e Ν,Ν-diisopropil etilamina (148 μΙ; 0,87 mmol; 4 eq). A mis-tura reacional é agitada na temperatura ambiente durante três dias. Os sol-ventes são evaporados sob vácuo. O produto bruto resultante é dissolvidoem EtOAc e lavado com uma solução saturada de NH4CI, água, salmoura eseco sobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto épurificado por cromatografia instantânea (gradiente de CH3CI/MeOH de 1/0 a1/1 por mais de 40 minuto), produzindo o Composto (7) como um sólido a-marelo (68,5 mg; 61,18%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,05 (quint., J = 6 Hz, 2H), 2,34 (m, 4H),2,46 (m, 9H), 3,13 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 5,38 (br s, 1H), 7,01(d, J = 4 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 4 Hz, 1H), 9,17 (br s, 1H), HPLC (método A),Rt: 2,28 min (pureza: 95,7%), M"(ESI): 515,21; M+(ESI): 517,40.
Exemplo 8:
N-(4-metil-5-(5-r(4-metilpiperazinil-1)sulfonilal-2-tienila)-1,3-tiazolil-2)acetami-da (8)<formula>formula see original document page 45</formula>
O cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (280 mg; 0,84 mmols; 1eq), é dissolvido em DCM (10 ml). São acrescentados N-metil piperazina(8,4 ml; 8,4 mmol; 10 eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq). Depois de qua-tro horas, a água (1 ml) é acrescentada e os solventes são evaporados àsecura. O produto bruto é redissolvido em DCM e lavado com solução satu-rada de NH4CI, água e seco sobre MgO4. Depois da evaporação dos solven-tes, o material bruto é precipitado em uma mistura de DCM e éter dietílico,produzindo depois da filtração, o Composto (8) como um sólido branco (173mg; 51%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (m, 7H), 2,80(m, 4H), 7,10 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6 Hz, 1H), 12,14 (m, 1H), M(ESI): 399,3; M+(ESI): 401,3. HPLC (método A), Rt: 2,13 min (pureza: 100%).
Exemplo 9:
N-(4-metil-5-(5-f(2-morfolinil-4-etil)amino]sulfonila)-2-tienila)-1.3-tiazolil-2)a-cetamida (9)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa I do Exemplo 9 (4000 mg; 11,9 mmols; 1eq), é dissolvido em DCM anidro (400 ml). A reação é colocada sob nitrogê-nio. São acrescentados sucessivamente 2-morfolinil-4-etilamina (4638 mg;35,6 mmols; 3 eq), trietilamina (6,6 ml; 47,5 mmols; 4 eq) e a mistura reacio-nal é agitada durante a noite na temperatura ambiente. O HCI 1N é acres-centado à mistura reacional. A fase aquosa é lavada com DCM (3 vezes) ealcalinizada com NaOH 5N até pH 10. O produto desejado é extraído comEtOAc (3 vezes), produzindo o composto (22) como branco sólido (3.134mg; 60%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,30 (m, 4H), 2,34 (t, J=6Hz,2H), 2,43 (s, 3H), 2,98 (t, J=9Hz, 2H), 3,50 (t, J=6Hz, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,56(s, 1H), 7,83 (s, 1H), 12,31 (s, 1H) M-(ESI): 429,3; M+(ESI): 431,3, HPLC(método A), Rt: 1,95 min (pureza: 99,3%).
Exemplo 10:
N-(5-í5-((f3-(dimetilamino)propin amino) sulfonila)-2-tienilal-4-metil-1,3-tiazolil-2) acetamida (10)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (280 mg; 0,84 mmol; 1eq), é dissolvido em DCM (10 ml). São acrescentados N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (0,89 ml; 8,4 mmols; 10 eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq).
Depois da reação durante a noite, a água (1 ml) é acrescentada e os solven-tes foram evaporados à secura. O produto bruto é redissolvido em DCM elavado com solução saturada de NH4CI, a água e seco sobre MgO4. Depoisda evaporação dos solventes, o material bruto é precipitado em uma misturade DCM e éter dietílico, produzindo depois da filtração, o composto (10) co-mo um sólido branco (105 mg; 28%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,80 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,71(s, 6H), 2,94 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 7,23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 10,22 (m, 1H), M-(ESI): 401,4; M+(ESI): 403,4,HPLC (método A), Rt: 2,07 min (pureza: 99,7%).
Exemplo 11:
N-(4-metil-5-(5-f(piperazinil-1)sulfonila1-2-tienila)-1.3-tiazolil-2)acetamida (11)<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (280 mg; 0,84 mmol; 1eq), é dissolvido em DCM (10 ml). São acrescentados N-metila piperazina(1,4 g; 16,8 mmol; 20 eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq). Depois de umareação da noite, a água (1 ml) é acrescentada e os solventes evaporados àsecura. O produto bruto é redissolvido em DCM e lavado com solução satu-rada de NH4CI, a água e secou sobre MgO4. Depois da evaporação dos sol-ventes, o material bruto é precipitado em uma mistura de DCM e éter dietíli-co, produzindo depois da filtração o composto (11) como um sólido branco(125 mg; 40%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,24 (s, 8H), 7,38(d, J = 6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 6 Hz, 1H), 9,12 (m, 1H), 12,39 (m, 1H), M".(ESI): 385,3; M+(ESI): 387,3, HPLC (método A), Rt: 2,09 min (pureza: 100%).
Exemplo 12:
N-2-((5-r2-(acetilamino)-4-metil-1.3-tiazolil-51-2-tienila)sulfonil)-N-metilqlicina-mida (12)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfo-nila, preparado na Etapa Il do Exemplo 1 (110 mg; 0,33 mmol; 1 eq), é dis-solvido em uma mistura de DCM/DMF (1/1, 10 ml). São acrescentados 2-amino-N-metil-acetamida (145 mg; 1,65 mmol; 5 eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98mmol; 3 eq) sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 3 horas, os solven-tes foram evaporados. O produto bruto é dissolvido em DCM e lavado comsolução saturada de NH4CI1 a água e seco sobre MgO4. Depois da evapora-ção dos solventes, o material bruto é purificado por HPLC preparativo, pro-duzindo o composto (12) como um óleo (4 mg; 3%).
1H RMN (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ 1,99 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,55 (d, J = 3 Hz,3H), 3,50 (d, J = 6 Hz1 2H), 7,21 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz1 1H),7,85 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,24 (t, J= 6 Hz, TH), 12,32 (m, 1H), M-(ESI): 387,10;M+(ESI): 389,10, HPLC (método A), Rt: 2,37 min (pureza: 100%).
Exemplo 13:
N-(5-(5-f(2-(acetilamino)etil)amino1sulfonila-2-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-2)a-cetamida (13).
<formula>formula see original document page 48</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (110 mg; 0,33 mmol; 1 eq), édissolvido em uma mistura de DCM/DMF (1/1, 10 ml). São acrescentados N-acetiletileno diamina (168 mg; 1,65 mmol; 5 eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol;3 eq). Depois de 3 horas, os solventes foram evaporados. O produto bruto édissolvido em DCM e lavado com solução saturada de NH4CI, a água e secosobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes, o material bruto é dissol-vido em DCM (3 ml) e o composto do título precipita com o éter dietílico,produzindo depois da filtração o composto (13) como um pó amarelo (14 mg; 11%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,90(q, J = 6 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 12,31 (m, 1H), M (ESI): 401,20; M+(ESI): 403,20, H-PLC (método A), Rt: 2,41 min (pureza: 92,1%).
Exemplo 14:
N-f5-(5-ir(2.2-dimetil-1,3-dioxolanil-4)metil1 aminossulfonila)-2-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-21 acetamida (14)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfo-nila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (110 mg; 0,33 mmol; 1 eq), édissolvido em DCM (10 ml). São acrescentados 2,2-dimetil-1,3-dioxolane-4-metanoamina (216 mg; 1,65 mmol; 5 eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq).Depois de uma hora, os solventes foram evaporados. O produto bruto é dis-solvido em DCM e lavado com Solução saturada de NH4CI, a água e secosobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes, o material bruto é dissol-vido em DCM (3 ml). O composto do título precipita com a adição do éterdietílico, produzindo depois da filtração o composto (14) como um pó branco(65 mg; 46%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz)-δ 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50(s, 3H), 3,10 (m, J = 6 Hz, 1H), 3,30 (m, J = 6 Hz1 1H), 3,70 (m, J = 6 Hz,1H), 4,05 (m,J = 6 Hz, 1H), 4,25 (m, J = 6 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 6 Hz, 1H),7,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), M-(ESI): 430,2; M+(ESI): 432,3,HPLC (método A), Rt: 3,06 min (pureza: 95,44%).
Exemplo 15:
N-({5-í2-(acetilaminoM-metil-1,3-tiazolil-51-2-tienila) sulfoniPserinato de meti-la (15)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (110 mg; 0,33 mmol; 1eq), é dissolvido em uma mistura de DCM/DMF (1/1, 10 ml). Éster metílicodo ácido de 2-amino-3-hidróxi-propiônico (0,2 ml; 1,65 mmol; 5 eq) e DIEA(0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq) são acrescentados. Depois de uma hora, os sol-ventes foram evaporados à secura. O produto bruto é redissolvido em DCMe lavado com solução saturada de NH4CI, água e seco sobre MgO4. Depoisda evaporação dos solventes, o material bruto é precipitado em ACN, produ-zindo depois da filtração o composto (15) como um pó branco (54 mg; 39%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4 (m,2H), 4,15 (m, 1H), 5,75 (d, J = 3 Hz1 1H), 7,14 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,61 (d, J =3 Hz, 1H), 12,35 (m, 1H), M(ESI): 418,2; M+(ESI): 420,2, HPLC (método A),Rt: 2,50 min (pureza: 99,41%).
Exemplo 16:
N-((5-í2-(acetilamino)-4-metil-1.3-tiazolil-51-2-tienila)sulfonil)serina (16).
<formula>formula see original document page 50</formula>
N-(5-(5-f(2.3-diidroxipropilamino)sulfonila1-2-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-nato de metila (15) (48 mg; 0,11 mmol; 1 eq), é dissolvido em THF (2 ml). Asolução resultante é resfriada a 0°C e hidróxido de sódio (5M) (0,3ml; 14mmols; 12,5 eq) é acrescentado lentamente. A mistura reacional é agitadana temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois neutralizada com HCI(1M). Os solventes foram evaporados à secura e o composto esperado éextraído com EtOAc (3 vezes) e seco sobre MgO4. Depois da evaporaçãodos solventes, o material bruto é precipitado em ACN, produzindo depois dafiltração o composto (16) como um sólido branco (5 mg; 10%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,75 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,83(m, 1H), 7,17 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 9 Hz, 1H),12,37 (m, 1H), M-(ESI): 404,2; M+(ESI): 406,2, HPLC (método A), Rt: 2,23min (pureza: 93,44%).
Exemplo 17:
N-({5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-2-tienila}sulfonil)seri-2)acetamida (17).
<formula>formula see original document page 51</formula>
N-[5-(5-{[(2,2-dimetil-1,3-dioxolanil-4)metil]aminossulfonila}-2-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2] acetamida (14) (48 mg; 0,11 mmol; 1 eq), é dis-solvido em DCM (5 ml). O ácido trifluoroacético (0,2 ml) é acrescentado e amistura reacional agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Ossolventes foram evaporados e o produto bruto purificado diretamente porHPLC preparativo, produzindo o composto (17) como como um sólido bran-co (7 mg; 16%). M (ESI): 390,2; M+(ESI): 392,2. HPLC (método A), Rt: 2,13minutos (pureza: 83,5%).
Exemplo 18:
N-(5-(5-f(dimetilamino)sulfonila1-2-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil·2)acetamida (18)
<formula>formula see original document page 51</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (110 mg; 0,33 mmol; 1eq), é dissolvido em DMF (10 ml). Dimetilamina (0,1 ml; 1,65 mmol; 5 eq) eDIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq) são acrescentados. Depois de uma hora, ossolventes foram evaporados à secura. O produto bruto é redissolvido emDCM e lavado com Solução saturada de NH4CI, a água e seco sobre MgO4-Depois da evaporação dos solventes, o material bruto é precipitado em umamistura de DCM e éter dietílico, produzindo depois da filtração o composto(18) como um pó amarelo (52 mg; 46%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 7,11(d, J = 3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3 Hz, 1H). M-(ESI): 344,1; M+(ESI): 346,1. H-PLC (método A), Rt: 3,26 min (pureza: 99.4%).
Exemplo 19:
N-(4-metil-5-r5-((metilí2-(metilamino)etil1amino)sulfonila)-2-tienila1-1.3-tiazolil-2) acetamida (19)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (500 mg; 1,48 mmol;1,00 eq), é dissolvido em DCM (30 ml). A solução é degaseificada com N2 eesfriado a 0°C. Trietilamina (1 ml; 7,42 mmols; 5,00 eq) seguido por N1N'-dimetiletileno diamina (0,79 ml; 7,42 mmols; 5,00 eq) são acrescentados.
Depois de 30 minutos a 0°C, a reação é completada. A mistura reacional élavada com NaHCO3 saturado (duas vezes) e água (duas vezes). A fase or-gânica é seca sobre MgO4, filtrada e concentrada sob vácuo, produzindo ocomposto (19) como um sólido bege (457 mg; 79%)
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,68(t, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), M" (ESI): 387,2;M+(ESI): 389,3, HPLC (método A), Rt: 2,06 min (pureza: 99,2%).
Exemplo 20:
N-r5-(5-(íf2-(dietilamino)etilKmetil)amino1sulfonila)-2-tienila)-4-metil-1.3-tiazo-lil-21acetamida (20)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfo-nila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (500 mg; 1,48 mmol; 1,00eq) é dissolvido em DCM (30ml). A solução é degaseificada com N2 e esfria-da a 0°C. Trietilamina (1,0 ml; 7,42 mmols; 5,00 eq) seguido por Ν,Ν-dietil-N'-metileno diamina (1,2 ml; 7,42 mmol; 5,00 eq) são acrescentados. Depoisde 1 hora a 0°C, a reação é completada. A mistura reacional é lavada comNaHCOs saturado (duas vezes) e água (duas vezes). A fase orgânica é secasobre MgO4, filtrada e concentrada sob vácuo, produzindo o composto (20)como um sólido bege (570 mg; 89%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,97 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,49 (m, 7H), 2,59(t, 2Η), 2,84 (s, 3Η), 3,11 (t, 2Η), 7,33 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 12,36 (s, 1H), M-(ESI): 429,2; M+(ESI): 431,3, HPLC (método A), Rt: 2,35 min (pureza:98,9%).
Exemplo 21:
N-f5-(5-(f(2-metoxietil)(metil)amino1sulfonila)-2-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-21acetamida (21).
<formula>formula see original document page 53</formula>
5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]tiofeno-2-sulfonila, prepa-rado tal como na Etapa Il do Exemplo 1 (500 mg; 1,48 mmol; 1,00 eq) emDCM (30 ml). A solução é degaseificada com N2 e resfriada até 0°C. Sãoadicionadas arietilamina (1,0 ml; 7,42 mmols; 5,00 eq) seguida de N-(2-metoxietil) metilamina (0,80 ml; 7,42 mmols; 5,00 eq). Depois de 45 minutosa 0°C, a reação está completada. A mistura reacional é lavada com NaHCOssaturado (duas vezes) e água (duas vezes). A fase orgânica é seca sobreMgO4, filtrada e concentrada sob vácuo, produzindo o composto (21) comoum sólido bege (478 mg; 83%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,19 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,23(t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 12,38 (s, 1H), M"(ESI): 388,2; M+(ESI): 390,2, HPLC (método A), Rt: 3,27 min (pureza:99,9%).
Exemplo 22:
N-r5-(5-(ír2-(dimetilamino)etill(etil)aminolsulfonila)-2-tienila)-4-metil-1.3-tia-zolil-21 acetamida (22).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5] tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Il do Exemplo 1 (500 mg; 1,48 mmol;1,00 eq) em DCM (30 ml). A solução é degaseificada com N2 e resfriada a0°C. Trietilamina (1,0 ml; 7,42 mmols; 5,00 eq) seguido por N,N-dimetil-N'-etileno diamina (1,2 ml; 7,42 mmol; 5,00 eq) são acrescentados. Depois de30 minutos a 0°C, a reação é completada. A mistura reacional é lavada comNaHCO3 saturado (duas vezes) e água (duas vezes). A fase orgânica é secasobre Mg04, filtrada, concentrada sob vácuo, produzindo o composto (22)como um sólido bege (544 mg; 88%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (t, 3H), 2,19 (m, 9H), 2,45 (t, 2H), 2,49(s, 3H), 3,25 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 12,37 (s, 1H), M'(ESI):415,2; M+(ESI): 417,3, HPLC (método A), Rt: 2,35 min (pureza: 98,6%).
Exemplo 23:
Sal trifluoroacético da N-(5-{5-((2-(dimetilamina)etil1amino)sulfonila)-3-tienilal-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida (23)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa I:
N-[4-metil5-(3-tienila)-1,3-tiazolil-2]acetamida
Em um tubo de microondas, N-(5-iodo-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida, Intermediário 1 (564,2 mg; 2 mmol; 1 eq) e Pd(dppf)CI2 (73,2mg; 0,10 mmol; 0,05 eq) são suspensos em tolueno (7ml). Uma solução defluoreto de potássio (464,8 mg; 8 mmols; 4 eq) em MeOH (7ml) é acrescen-tada. 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolani!-2)tiofeno (630,3 mg; 3 mmols;1,50 eq) é finalmente acrescentado como um sólido. A solução resultante éesgotada com argônio, o tubo é fechado e aquecido pela ação de microon-das a 120°C durante 15 minutos. A mistura reacional é filtrada sobre Celite eos solventes são evaporados. O produto bruto resultante é dissolvido emEtOAc, lavado com água e salmoura e seco sobre MgO4. Então é purificadopor HPLC preparativo, produzindo o composto do título como um sólidobranco (316,7 mg; rendimento de 66%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,28 (dd, J = 1,5,4,9 Hz, 1Η), 7,58 (dd, J = 1,5, 3,0 Hz, 1 Η), 7,67 (dd, J = 3,0, 4,9 Hz, 1Η),12,09 (s, 1 Η), M (ESI): 237,03; M+(ESI): 239,03, HPLC (método Α), Rt: 2,92min (pureza: 99,6%).
Etapa II:
N-[5-(2-bromo-tiofenil-3)-4-metil-tiazolil-2]-acetamida
O composto N-[4-metil-5~ 1,3-tiazolil-2 (3-tienila)] acetamida ob-tido na Etapa I como descrito acima (3.880 mg; 16,3 mmols; 1 eq) é dissolvi-do em ACN (375 ml). N-bromossuccinimida (2,898 mg; 16,3 mmols; 1 eq) éacrescentada e a solução resultante é agitada na temperatura ambiente du-rante 30 minutos. Os solventes são concentrados. A água é acrescentada eo produto desejado é extraído com EtOAc (3 vezes). As fases orgânicas sãolavadas com água (3 vezes) e secas sobre MgO4, produzindo o composto dotítulo (5.000 mg; 97%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 2,13 (S, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,70(s, 1H), 12,13 (s, 1H), M (ESI): 317,2; M+(ESI): 319,1. HPLC (método A), Rt:1,27 min (pureza: 80,7%).
Etapa III:
4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofeno-2-sulfonila
Uma mistura de N-[5-(2-bromo-tiofenil-3)-4-metil-tiazolil-2]-acetamida obtida na Etapa II, como descrito acima (1.100 mg; 3,47 mmols; 1eq), em DCM (60 ml) é resfriada a 0°C com um banho de gelo. A reação édegaseificada com nitrogênio e ácido clorossulfônico (1,16 ml; 17,3 mmols; 5eq) dissolvido em DCM (30 ml) é acrescentado gota a gota. A mistura rea-cional é agitada a 0°C durante 15 minutos. Pentacloreto de fósforo (1,444mg; 6,94 mmols; 2 eq) é acrescentado seguido diretamente pelo oxicloretode fósforo (1,3 ml; 13,9 mmol; 4 eq). A reação é agitada durante umas 2 ho-ras adicionais na temperatura ambiente. Então a mistura reacional é vazadaem um copo grande com gelo esmagado e diretamente transferida em umfunil separador. É extraída com 2 porções de EtOAc. A camada orgânica éseca sobre MgO4, produzindo o composto do título (1.440 mg; rendimentoquantitativo).
M (ESI): 415.1; M+(ESI): 417,1. HPLC (método A), Rt: 3,94 min (pureza:95,5%).
Etapa IV:
N-{5-[2-Bromo-5-í2-dimetilamino-etilsulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2l·acetamida
Cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofe-no-2-sulfonila obtido na Etapa Ill como descrito acima (586 mg; 1,41 mmol; 1eq), é dissolvido em DCM anidro (15 ml). A reação é colocada sob nitrogê-nio. Trietilamina (1,9 ml; 14,1 mmols; 10 eq) e N,N-dimetil-etano-1,2-diamina(0,17 ml; 2,82 mmols; 2 eq) são acrescentados sucessivamente e a misturareacional é agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solven-tes foram evaporados e a mistura bruta é purificada por HPLC preparativa,produzindo o composto do título (68 mg; 10%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (m,J=21Hz, 4H), 3,38 (d, J=3Hz, 4H), 7,15 (d, J=6Hz, 1H), 7,45 (d, J=3Hz, 1H),12,18 (s, 1H) M (ESI): 467,2; M+(ESI): 469,2, HPLC (método A), Rt: 2,22 min(pureza: 100%).
Etapa V:
Sal trifluoroacético da N-{5-[5-({[2~(dimetilamina)etitlamino}sulfonila)-3-tienila 1-4-metil-1.3-tiazolil-2} acetamida (23)
N-{5-[2-bromo-5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida, (68 mg; 0,15 mmol; 1 eq) é dissolvido em THF anidro(10 ml). A mistura reacional é resfriada a -70°C e colocada sob nitrogênio.N-butil lítio (0,73 ml; 1,6 M; 1,16 mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota.Depois de 15 minutos a -78 eC, a reação é completada. A reação é extintacom a água. Os solventes foram evaporados e o produto bruto é purificadopor HPLC preparativo, produzindo o sal trifluoroacéticoo do Composto (23)como um pó branco (34 mg; 46%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 3,20(S, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), M"(ESI): 387,3; M+(ESI): 389,3, HPLC (método A), Rt: 1,80 min (pureza: 100%).
Exemplo 24:
Sal trifluoroacético da N-r4-metil-5-(5-(f(2-morfolinil-4-etil)aminol sulfonila)-3-tienila)-1.3-tiazolil-21 acetamida (24)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa I:
N-f5-í2-Bromo-5-(2-morfolinil-4-etilsulfamoil)-tiofenil-31-4-metH-tiazolH-2}-acetamida
4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofeno-2-cloretode sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23, (586 mg; 1,41mmol; 1 eq) é dissolvido em DCM anidro (15 ml). A reação é colocada sobnitrogênio. Então trietilamina (1,96 ml; 14,1 mmols; 10 eq) e 2-morfolinil-4-etilamina (367 mg; 2,82 mmols; 2 eq) são acrescentados sucessivamente ea mistura reacional é agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos.Os solventes foram evaporados e o produto bruto resultante é purificado porHPLC preparativo, produzindo o composto do título (100 mg; 14%).M-(ESI): 509,4; M+(ESI): 511,3. HPLC (método A), Rt: 2,25 min (pureza:99,3%).
Etapa II:
Sal trifluoroacético da N-f4-metil-5-(5-(í(2-morfolinil-4-etil)aminol sulfonila}-3-tienila)-1,3-tiazolil-21 acetamida (24).
N-{5-[2-Bromo-5-(2-morfolinil-4-etilsulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (100 mg; 0,2mmol; 1 eq), é dissolvido em THF anidro (12 ml). A mistura reacional é res-inada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (0,98 ml; 1,6 M; 1,57mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depois de 15 minutos a reação écompletada e extinta com a água. Os solventes são evaporados e o produtobruto é purificado por HPLC preparativa, produzindo o sal trifluoroacético doComposto (24) como um sólido branco (44 mg; 40%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,14 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,94-3,12 (m,12H), 7,74 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,17 (s, 1H) M-(ESI): 429,3; M+(ESI): 431,3, HPLC (método A), Rt: 1,86 min (pureza:98,47%).
Exemplo 25:
Sal trifluoroacético da N-f4-metil-5-(5-(f(2-piperidinil-1 etiPaminoT sulfonila}-3-tienila)-1.3-tiazolil-21 acetamida (25)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa I:
N-{5-[2-Bromo-5-(2-DÍDeridinil-1-etilsulfamoil)-tiοίθηίΙ-31-4-ηΊθΰΙ-ϋ8ζοΙΐΙ-2}-acetamida
Cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofe-no-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (200 mg; 0,48mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (10 ml). A mistura reacional é res-friada a 0°C e colocada sob nitrogênio. Trietilamina (0,4 ml; 2,88 mmols; 6eq) e 2-piperidinil-1 -etilamina (0,16 ml; 1,16 mmol; 2,4 eq) são acrescenta-das sucessivamente e a mistura reacional é agitada a 0°C durante 2 horas.A mistura é lavada com a água, NaHCO3 e seca sobre MgO4, produzindo ocomposto do título (170 mg; 68%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (m,J=21Hz, 4H), 3,38 (d, J=3Hz, 4H), 7,15 (d, J=6Hz, 1H), 7,45 (d, J=3Hz, 1H),12,18 (s, 1H) M-(ESI): 401,2; M+(ESI): 403,3. HPLC (método A), Rt: 2,10 min(pureza: 94,4%).
Sal trifluoroacético da N-[4-metil-5-(5-{[(2-DÍDeridinil-1-etil)aminolsulfonila}-3-tieníla)-1.3-tiazolH-21 acetamida (25)
Etapa II:
N-{5-[2-Bromo-5-(2-piperidinil-1-etilsulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I, tal como descrito acima (170 mg;0,33 mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (50 ml). A mistura reacional éresfriada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (1,67 ml; 1,6 M; 2,68mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depois de 30 minutos a reação écompletada e extinta com água. Os solventes são evaporados e a misturabruta resultante é purificada por HPLC preparativo, produzindo o sal trifluo-roacético do Composto (25) como sólido branco (10 mg; 5%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,64-1,77 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),2,88-2,92 (q, 2H), 3,17-3,25 (m, 4H), 3,42-3,46 (d, J=6Hz, 2H), 7,73 (s, 1H),7,99 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 12,17 (s, 1H) M-(ESI): 427,4; M+(ESI):429,5. HPLC (método A), Rt: 2,11 min (pureza: 93,5%).
Exemplo 26:
Sal trifluoroacético da N-(4-metil-5-f5-(piperazinil-1 sulfonila)-3-tienila1-1,3-tiazolil-2) acetamida (26)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa I:
Ester terc-butílico do ácido 4-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazolil-5)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonila 1-piperazina-1 -carboxílico.
Cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofe-no-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (400 mg; 0,96mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (20 ml). A solução é resfriada a0°C e colocada sob nitrogênio. Trietilamina (0,54 ml; 1,92 mmol; 4 eq) e 1-Boc-piperazina (358,4 mg; 1,92 mmol; 2 eq) são acrescentados sucessiva-mente e a mistura reacional é agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura rea-cional é lavada com a água, NaHC03 e seca sobre Mg04, produzindo ocomposto do título (440 mg; 76%).
M (ESI): 565,3; M+(ESI): 567,2. HPLC (método A), Rt: 4,16 min (pureza;93,91%).
Etapa II:
Sal trifluoroacético da N-{4-metil-5-[5-(piperazinil-1 sulfonila)-3-tienilal-1,3-tiazolil-2} acetamida (26).
<formula>formula see original document page 59</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazolil-5)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonila]-piperazina-1-carboxilico obtido na Etapa I talcomo descrito acima (440 mg; 0,78 mmol; 1 eq), é dissolvido em THF anidro(50 ml). A mistura reacional é resfriada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (3,9 ml; 1,6 M; 6,22 mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. De-pois de 1 hora a reação é completada e extinta com água. Os solventes sãoevaporados e o produto bruto é purificado por HPLC preparativo. Depois daevaporação das frações na presença de TFA, é observada a clivagem dogrupo protetor Boc. O produto isolado é suspenso em éter, produzindo o saltrifluoroacético do Composto (26) como um sólido branco (25 mg; 6%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,11 (s, 8H), 7,85(s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), M(ESI): 385,3; M+(ESI):387,3. HPLC (método A), Rt: 1,98 min (pureza: 100%).
Exemplo 27:
N-(5-r5-((í3-(dimetilamino)propillamino)sulfonila)-3-tienila1-4-metil-1,3-tiazolil-2) acetamida (27)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa I:
N-{5-[2-Bromo-5-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2}-acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (200 mg; 0,48mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (10 ml). A mistura reacional é res-friada a 0°C e colocada sob nitrogênio. Trietilamina (0,33 ml; 2,41 mmols; 5eq) e N, N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,3 ml; 2,41 mmols; 5 eq) são acres-centados sucessivamente e a mistura reacional é agitada a 0°C durante 1hora. Então é lavada com água, NaHCO3 e seca sobre MgO4, produzindo ocomposto do título (200 mg; 86%).
M (ESI): 481,3; M+(ESI): 483,3. HPLC (método A), Rt: 2,30 min (pureza:100%).
Etapa II:
N-f545-(fí3-(dimetilamino)propillamino}sulfonil)-3-tienila ]-4-metil-1,3-tiazolil-2}acetamida (27)
N-{5-[2-Bromo-5-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (200 mg;0,42 mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (50 ml). A mistura reacional éresfriada abaixo de -70 qC e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (2,1 ml; 1,6M; 3,32 mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depois de 2 h 30 min, areação é completada e é extinta com água. Os solventes são evaporados ea mistura resultante é purificada por HPLC preparativo produzindo o com-posto (27) como um óleo marrom (120 mg; 68%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,72 (d, J=3Hz,6H), 3,46-3,58 (m, 6H), 7,68 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05-8,09 (t, J=6Hz, 1H),9,90 (s, 1H), 12,16 (s, 1H) M (ESI): 401,3; M+(ESI): 403,3, HPLC (método A),Rt: 1,88 min (pureza: 94,3%).
Exemplo 28:
Sal cloridrato de N-[4-metil-5-(5-{[(1-metilpiperidinil-4)amino]sul-
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa I:
N-f5-í2-Bromo-5-(1-metil-piperidinil-4-sulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2l·acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado tal como na Etapa Ill do Exemplo 23 (200 mg;0,48 mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (10 ml). A mistura reacional éresfriada a O0C e colocada sob nitrogênio. Trietilamina (0,27 ml; 1,92 mmol;4 eq) e 1-metil-piperidinil-4-amina (0,11 ml; 0,96 mmol; 2 eq) são acrescen-tados sucessivamente e a mistura reacional é agitada a O0C durante 40 mi-nutos. Então é lavada com água, NaHCO3 e seca sobre MgO4, produzindo ocomposto do título (185 mg; 74%).
M (ESI): 493,2; M+(ESI): 495,3, HPLC (método A), Rt: 2,32 min (pureza:95,5%)
Etapa II:
Sal cloridrato de N44-metil-5-(5-ff(1-metilpiperidinil-4)aminolsulfonila}-3-tienila)-1.3-tiazolil-21acetamida (28)
N-{5-[2-Bromo-5-(1-metil-piperidinil-4-sulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtido na Etapa I como descrito acima (185 mg;0,37 mmol; 1 eq), é dissolvido em THF anidro (50 ml). A mistura reacional éresfriada a -70 sC e colocada sob nitrogênio. N-butil Iftio (1,87 ml; 1,6 M; 3mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depois de 2 h 30 min a reação écompletada e extinta com a água. Os solventes são evaporados e o produtobruto resultante é purificado por HPLC preparativa. As frações contendo oproduto desejado puro são concentradas, neutralizadas com NaHCO3 e ex-traídas com EtOAc. A fase orgânica é seca sobre MgO4 e evaporada. O pro-duto resultante (59,7 mg) é dissolvido em MeOH e HCI 1,25M a solução emMeOH é acrescentada (115 μΙ). Depois da evaporação dos solventes, o salde cloridrato do Composto (28) é isolado como um sólido bege (65 mg; 37%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,75-1,80 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),2,61 (d, 3H), 2,90-3,40 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 12,25(s, 1H), M (ESI): 413,3; M+(ESI): 415,4, HPLC (método A), Rt: 1,89 min (pu-reza: 95,5%).
Exemplo 29:
N-(4-metil-5-(5-í(4-metilpiperazinil-1)sulfonila1-3-tienila)-1.3-tiazolil-2)acetamida (29)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa I:N-{5-[2-Bromo-5-f4-metil-DÍDerazina-1-sulfonila)-tiofenil-3lacetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (4.200 mg;10,1 mmols; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (200 ml). A reação é coloca-da sob nitrogênio. Trietilamina (7,0 ml; 50,5 mmols; 5 eq) e 1-metilpiperazina(5,61 ml; 50,5 mmols; 5 eq) são acrescentados sucessivamente e a misturareacional é agitada durante 3 horas na temperatura ambiente. É lavada comágua, NH4CI saturado, salmoura e seca sobre MgO4, produzindo o compostodo título (4.200 mg;, 87%).
M (ESI): 479.3; M+(ESI): 481,3. HPLC (método A), Rt: 2,38 min (pureza: 91,3%)
Etapa ll:
N-(4-metil-5-f5-f(4-metilpiDerazinil-1)sulfonilal-3-tienila}-1.3-tiazolil-2)acetami-da (29)
N-{5-[2-Bromo-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtido na Etapa I como descrito acima (400 mg; 0,83mmol; 1 eq), é dissolvido em THF anidro (50 ml). A mistura reacional é res-friada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (4,2 ml; 1,6 M; 6,67mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depois de 1 hora a reação é com-pletada e extinta com água. Os solventes são evaporados e o produto brutoé dissolvido em EtOAc. A fase orgânica resultante é lavada com a água (2vezes), salmoura e seca sobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes,o produto resultante é precipitado em uma mistura éter/DCM, produzindo ocomposto (29) como como um sólido branco (125 mg; 37%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,35(s, 8H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), M-(ESf): 399,3; M+(ESI):401,3, HPLC (método A), Rt: 1,99 min (pureza: 98,8%).
Exemplo 30:
Terc-butiin-((4-f2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5l-2-tienila)sulfonila)piperi-dinil-41 metilcarbamato (30)<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa I:
Éster terc-butílico do ácido f 1 -í4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazolil-5)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonilal-piperidinil-4)-metil-carbâmico
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (300 mg; 0,72mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (20 ml). A mistura reacional é co-locada sob nitrogênio. Trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmols; 5 eq) e éster terc-butílico do ácido metil-piperidinil-4 carbâmico (773,2 mg; 3,61 mmols; 5 eq)são acrescentados sucessivamente e a mistura reacional é agitada durante30 minutos na temperatura ambiente. Então é lavada com água, NaHCOssaturado, salmoura e seco sobre MgO4, produzindo o composto do título(470 mg; quantitativo).
M (ESI): 593,5; M+(ESI); 595,3. HPLC (método A), Rt: 4,41 min (pureza: 91%).
Etapa II:
Terc-butl[1-({4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-51-2-tienila}sulfonila)piperi-dinil-41metilcarbamato (30)
Éster terc-butílico do ácido {1-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazolil-5)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonila]-piperidinil-4} metil carbâmico obtido na Etapa Icomo descrito acima (470 mg; 0,79 mmol; 1 eq), é dissolvido em THF anidro(20 ml). A mistura reacional é resfriada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (5 ml; 1,6 M; 7,92 mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depoisde 30 minutos a reação é completada e extinto com a água. Os solventessão evaporados e o EtOAc é acrescentado. A solução resultante é lavadacom água (2 vezes), salmoura e seca sobre MgO4. Depois da evaporaçãodos solventes, o produto bruto é suspenso em éter a 4°C durante 2 horas.Então é filtrado, produzindo o composto (30) como um sólido marrom (348mg; 71%).M (ESI): 513,4; M+(ESI): 515,35. HPLC (método A), Rt: 4 min (pureza: 82,7%).
Exemplo 31:
Sal trifluoroacético da N-(5-{5-r(3-hidroxipirrolidinil-1)sulfonila1-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida (31)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa I:
N-{5-í2-Bromo-5-(3-hidróxi-oirrolidina-1-sulfonila)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2}-acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromo-tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (300 mg;0,72 mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (20 ml). A solução é colocadasob nitrogênio. Trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmol; 5 eq) e 3-pirrolidinol (0,3 ml;3,61 mmols; 5 eq) são acrescentados sucessivamente. O DMF (0,2 ml) éacrescentado e a mistura reacional é agitada durante 1 hora na temperaturaambiente. Então é lavada com água, NaHCOs saturado, salmoura e secasobre MgO4, produzindo o composto do título (310 mg; 83%).
M (ESI): 466,1; M+(ESI): 468,1. HPLC (método A), Rt: 2,91 min (pureza:91,8%).
Etapa II:
Sal trifluoroacético da N-(5-f5-í(3-hidroxipirrolidinil-1)sulfonilal-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida (31)
N-{5-[2-Bromo-5-(3-hidróxi-pirrolidina-1-sulfonila)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (310 mg;0,52 mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (20 ml). A mistura reacional éresfriada a abaixo de -70 -C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (2 ml; 1,6M; 3.13 mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depois de 5 horas a reaçãoé completada e extinta com água. Os solventes são evaporados e o produtobruto resultante é purificado por HPLC preparativo, produzindo o sal trifluo-roacético do Composto (31) como um sólido marrom (132 mg; 50%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,63-1,85 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),3,07-3,11 (d, J=12Hz, 1H), 3,28-3,36 (m, 4H), 4,20 (m, 4H), 7,71 (s, 1H),7,98 (s, 1H), 12,14 (s, 1H), M-(ESI): 386,2; M+(ESI): 388,2, HPLC (métodoA), Rt: 2,50 min (pureza: 99,4%).
Exemplo 32:
N-[5-(5-(r(3-hidroxipropil)amino1sulfonila)-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-21 ace-tamida (32)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa I:
N-{5-[2-Bromo-5-(3-hidróxi-propilsulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2}-acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromo-tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (300 mg;0,72 mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (20 ml). A reação é colocadasob nitrogênio. Trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmols; 5 eq) e 3-amino-1-propanol(0,27 ml; 3,61 mmols; 5 eq) são acrescentados sucessivamente e a misturareacional é agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. A mistura élavada com a água, NaHCC>3 saturado, salmoura e seca sobre MgC>4, produ-zindo o composto do título (230 mg; 70%).
M-(ESI): 454,2; M+(ESI): 456,2. HPLC (método A), Rt: 2,71 min (pureza: 98,7%).
Etapa II:
N-[5-(5-fí(3-hidroxipropil)aminol sulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-21 ace-tamida (32)
N-{5-[2-Bromo-5-(3-hidróxi-propilsulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tia-zolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (230 mg; 0,51mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (20 ml). A mistura reacional é res-friada a -70 eC e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (1,9 ml; 1,6 M; 3,04mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Depois de 4 horas a reação é ex-tinta com a água. Os solventes são evaporados e o produto bruto resultanteé purificado por HPLC preparativo, produzindo o composto (32) como um umpó branco (80,2 mg; 32%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,49-1,60 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),2,89-2,95 (q, J=6Hz, 2H), 3,36-3,40 (t, J=6Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,79-7,83 (t,J=6Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), IVT(ESI): 374,2; M+(ESI): 376,2, H-PLC (método A), Rt: 2,22 min (pureza: 99,7%).
Exemplo 33:
N-[5-(5-{r(cis-4-hidroxicicloexila)amino1 sulfonila)-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-21 acetamida (33)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa I:
N-{5-[2-Bromo-5-(4-hidróxi-cicloexilsulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolH-2l·acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (300 mg; 0,72mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (20 ml). A reação é colocada sobnitrogênio. Trietilamina (0,7 ml; 5,05 mmols; 7 eq) e cloridrato trans-4-aminociclohexanol (547,1 mg; 3,61 mmols; 5 eq) são acrescentados suces-sivamente. O DMF (0,2 ml) é acrescentado para dissolver a amina e a mistu-ra reacional é agitada durante a noite na temperatura ambiente. A misturareacional então é lavada com a água, NH4CI saturado, salmoura e seca so-bre MgO4, produzindo o composto do título (120 mg; 21%).
M (ESI): 493,04; M+(ESI):495,03. HPLC (método A), Rt: 2,98 min (pureza:62,8%).
Etapa II:
N45-(5-ff(cis-4-hidroxicicloexila)aminolsulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2] acetamida (33)N-{5-[2-Bromo-5-(4-hidróxi-cicloexilsulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (120 mg; 0,24mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (10 ml). A mistura reacional é res-friada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (1,5 ml; 1,6 M; 2,43mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada durante a noitee extinta com a água. Os solventes são evaporados e o produto bruto resul-tante é purificado por HPLC preparativo, produzindo o composto (33) comoum pó branco (28 mg; 21 %).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,05-1,26 (m, 4H), 1,63-1,74 (m, 4H), 2,13(s, 3H), 2,36 (S, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,88-7,90 (t,J=3Hz, 2H), 12,15 (s, 1H), M-(ESI): 414,3; M+(ESI): 416,3, HPLC (método A),Rt: 2,42 min (pureza: 95%).
Exemplo 34:
N-(5-(5-r(4-metoxipiperidinil-1)sulfonila1-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-2)aceta-mida (34)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa I:
N-{5-f2-Bromo-5-(4-metóxi-piperidina-1-sulfonila)-tiofenil-3l-4-metil-tiaacetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (300 mg; 0,72mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (20 ml). A reação é colocada sobnitrogênio. Trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmols; 5 eq) e cloridrato 4-metóxi-piperidina (314,3 mg; 3,61 mmols; 5 eq) são acrescentados sucessivamentee a mistura reacional é agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente.
A mistura é lavada com a água, NH4CI saturado, salmoura e seca sobreMgO4, produzindo o composto do título (250 mg; 60%).M-(ESI): 494,15; M+(ESI): 495,5. HPLC (método A), Rt: 2,98 min (pureza:62,8%).Etapa II:
N-(5-{5-[(4-metoxipiperidinil-1 )sulfonila]-3-tienita}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida (34).
N-{5-[2-Bromo-5-(4-metóxi-piperidina-1-sulfonila)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (250 mg;0,51 mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (20 ml). A mistura reacional éresfriada a -70 sC e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (2 ml; 1,6 M; 4,04mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada 40 minutos eextinta com a água. Os solventes são evaporados e o produto bruto resultan-te é purificado por HPLC preparativa, produzindo o composto (34) como umum pó branco (127 mg; 47%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,52-1,62 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 2,13(s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 2H), 3,13-3,17 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,26-3,29 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), M (ESI): 414,3;M+(ESI): 416,3, HPLC (método A), Rt: 3,21 min (pureza: 99,17%).
Exemplo 35:
Sal trifluoroacético da N-í4-metil-5-(5-{f4-(metilamino)piperidinil-1 Isulfonila)-3-tienila)-1,3-tiazolil-21 acetamida (35)
<formula>formula see original document page 69</formula>
[1 -({4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-2-tienila} sulfonil)piperidinil-4]metilcarbamato de terc-butila (30), (300 mg; 0,58 mmol; 1 eq), édissolvido em DCM anidro (25 ml). O ácido trifluoroacético (2.2 ml) é acres-centado e a reação é agitada durante a noite. A mistura reacional então élavada com água, salmoura e seca sobre MgO4. Depois da evaporação dossolventes, o produto bruto é purificado por HPLC preparativa, produzindo osal trifluoroacético do Composto (35) como um sólido amarelo (68 mg; 21%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,51-1,62 (m, 2H), 1,92-2,10 (m, 2H), 2,14(s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,46-2,58 (m, 4H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 3H),7,70 (s, 1 Η), 8,06 (s, 1 Η), 8,63 (s, 1Η), 12,16 (s, 1Η), M-(ESI): 413,3;M+(ESI): 415,3, HPLC (método Α), Rt: 2,01 min (pureza: 95%).
Exemplo 36:
N-f5-(5-(ff2-(dimetilamino)etil1 (metiPaminol sulfonila)-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-21 acetamida (36)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa I:
N-(5-{2-Bromo-5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamzolil-2)-acetamida.
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (800 mg; 1,92mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (50 ml). A reação é colocada sobnitrogênio. Trietilamina (0,8 ml; 5,77 mmol; 3 eq) e Ν,Ν,Ν-trimetilenodiamina(0,75 ml; 5,77 mmols; 3 eq) são acrescentados sucessivamente e a misturareacional é agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. A misturaé lavada com a água, NaHCOs saturado, salmoura e seca sobre MgO^ pro-duzindo o composto do título (730 mg; 76%).
M"(ESI): 481,2; M+(ESI): 483,2. HPLC (método A), Rt: 2,40 min (pureza: 96,88%).
Etapa II:
N-í5-(5-frí2-(dimetilamino)etill(metil)aminolsulfonila}-3-tienila)-4-metil-1.3-tia-zolil-21 acetamida (36)
N-(5-{2-Bromo-5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-tiofenil-3}-4-metil-tiazolil-2)-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (750 mg;1,56 mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (60 ml). A mistura reacional éresfriada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (6,2 ml; 1,6 M; 12,5mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada 1 hora e extin-ta com a água. Os solventes são evaporados e o resíduo resultante é dissol-vido em EtOAc, lavado com água (2 vezes), salmoura e seca sobre MgO4.Depois da evaporação do solvente, o produto resultante é suspenso em umamistura de éter-DCM e filtrado, produzindo o composto (36) como um sólidomarrom (582 mg; 87%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s,3H), 2,84 (s, 13H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), M"(ESI): 401,3; M+(ESI): 403,3, HPLC (método A), Rt: 1,98 min (pureza: 93,6%).
Exemplo 37:
N-f5-(5-{[(1S.5S,7S)-7-(hidroximetil)-6.8-dioxo-3-azobiciclof3.2.1loctil-31sul-fonila)-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-2T acetamida (37)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa I:
N-f5-í2-Bromo-5-(7-hidroximetil-6,8-dioxo-3-azo-bicicloí3.2.1 loctane-3-sul-fonila)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2}-acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (400 mg; 0,96mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (40 ml). A reação é colocada sobnitrogênio. Trietilamina (0,67 ml; 4,81 mmols; 3 eq) e (6,8-dioxo-3-azo-biciclo[3.2.1] octil-7)-metanol (349,2 mg; 2,41 mmols; 2,5 eq) são acrescentadossucessivamente e a mistura reacional é agitada durante a noite na tempera-tura ambiente. Então é lavada com a água, NH4CI saturado, salmoura e secasobre MgO4, produzindo o composto do título (450 mg; 77%).
M-(ESI): 524,2; M+(ESI): 526,2. HPLC (método A), Rt: 2,94 min (pureza: 86,8%).
Etapa II:
N-Í5-Í5-ÍÍÍ 1S.5S, 7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxo-3-azobicicloí3.2.1loctH-3l sul-fonila}-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-21 acetamida (37)
N-{5-[2-bromo-5-(7-hidroximetil-6,8-dioxo-3-azo-biciclo [3,2,1 ]octano-3-sulfonil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtido na Etapa Icomo descrito acima (450 mg; 0,86 mmol; 1 eq), é dissolvido em THF anidro(45 ml). A mistura reacional é resfriada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (3,4 ml; 1,6 M; 6,86 mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. Areação é agitada 1 hora e é extinto com a água. Os solventes são evapora-dos e o produto bruto resultante é purificado por HPLC preparativa, produ-zindo o composto (37) como como um sólido branco (74,1 mg; 15%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (d, J=9Hz,1H), 2,90 (d, J=12Hz, 1H), 3,17 (dd, J=9Hz, 1H), 3,31 (t, 1H), 3,35 (d, 1H),3.46 (d, 1H), 4,06 (t, J=6Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,05(s,1 H), 12,17 (s, 1H), M (ESI): 444,3; M+(ESI): 446,3, HPLC (método A), Rt:2.47 min (pureza: 97,7%).
Exemplo 38:
N-[5-(5-(f(2-hidroxietinamino1 sulfonila)-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-21 aceta-mida (38)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa 1:
N-{5-f2-Bromo-5-(2-hidróxi-etilsulfamoil)-tiofenil-31-4-mmetil-1,3-tiazolil-21 aceta-mida
4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofeno-2-sulfo-nila, preparado tal como na Etapa Ill do Exemplo 23 (1.900 mg; 4,57 mmols;1 eq), é dissolvido em DCM anidro (180 ml). A reação é colocada sob nitro-gênio. Trietilamina (3,2 ml; 22,9 mmols; 5 eq) e etanolamina (1,1 ml; 18,3mmol; 4 eq) são adicionadas sucessivamente e a mistura reacional é agitadapor uma noite na temperatura ambiente. Ela é então lavada com água,NH4CI saturado, salmoura e seca sobre MgO4, produzindo o composto dotítulo (1.760 mg; 88%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,82 (m,J=21Hz, 4H), 3,38 (d, J=3Hz, 4H), 7,5 (d, J=6Hz, 1H), 7,45 (d, J=3Hz, 1H),12,18 (s, 1H). M-(ESI): 440,1; M+(ESI): 442,1. HPLC (método A), Rt: 2,61 min(pureza: 89,7%).
Etapa II:
N-{545-{2^idróxi-etilsulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2}-aceta (38)
<formula>formula see original document page 73</formula>
N-{5-[2-Bromo-5-(2-hidróxi-etilsulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (1.760 mg; 4 mmols; 1eq), é dissolvida em THF anidro (100 ml). A mistura reacional então é resfri-ada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (48 ml; 1,6 M; 95,9mmols; 24 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada por 2 horas a-70°C e extinta com água. Os solventes são evaporados e o resíduo resul-tante é purificado por HPLC preparativo, produzindo o composto (38) comoum sólido branco (135 mg; 9%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,88-2,94 (q,J=6Hz, 2H), 3,39-3,43 (t, J=6Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,89-7,93 (t, J=3Hz, 2H),12,16 (s, 1H). M (ESI): 360,1; M+(ESI): 362,2. HPLC (método A), Rt: 2,06 min(pureza: 99,7%).
Exemplo 39:
N-(5-(5-f(4-hidroxipiperidinil-1)sulfonilal-3-tienilaM-metil-1.3-tiazolil-2)amida (39)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa I:
N-f542-Bromo-5-í4-hidróxi-piperidina-1-sulfonila)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2)-acetamida
Cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (3.000 mg;7,22 mmols; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (400 ml). A reação é coloca-da sob nitrogênio. Trietilamina (5,0 ml; 36,1 mmols; 5 eq) e 4-hidroxipiperidina (3.649,4 mg; 36,1 mmols; 5 eq) são acrescentados sucessi-vamente e a mistura reacional é agitada durante 6 horas na temperaturaambiente. Depois é lavada com a água, NaHCO3 saturado, salmoura, e secasobre MgO4, produzindo o composto do título (3.500 mg; 88%).
M (ESI): 480,2; M+(ESI): 482,1. HPLC (método A), Rt: 3,09 min (pureza:86,8%).
Etapa II:
N-(5-{54(4-hidroxipiperidinil-1)sulfonilal-3-tienila}-4-metil-1.3-tiazolil-2)aceta-mida (39)
A N-{5-[2-Bromo-5-(4-hidróxi-piperidina-1-sulfonil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (3500 mg;6,27 mmols; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (150 ml). A mistura reacionalé resfriada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (18,8 ml; 1,6 M;37,6 mmols; 6 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada durante ofim de semana e extinta com a água. Os solventes são evaporados e o pro-duto bruto resultante é dissolvido em EtOAc, lavado com a água (2 vezes),salmoura e seco sobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes, o produ-to resultante é suspenso em ACN e filtrado, produzindo o composto (39) co-mo um sólido bege (830 mg; 32%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,46 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),2,37 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,72 (d, J=3Hz, 1H),7,95 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), M (ESI): 400,2; M+(ESI): 402,2, H-PLC (método A), Rt: 2,63 min (pureza: 97,3%).
Exemplo 40:
N-f5-(5-(r(2,3-diidroxipropil)amino1sulfonila)-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-21acetamida (40)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa I:
N-{542-Bromo-5-(2,3-diidróxi-propilsulfamoil)-tiofenil-31-4-macetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (500mg; 1,2 mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (30 ml). A reação é colo-cada sob nitrogênio. Trietilamina (0,34 ml; 2,41 mmols; 2 eq) e 2,2-dimetil-1,3-dioxolane-4-metanoamina (0,31 ml; 2,41 mmols; 2 eq) são acrescenta-dos sucessivamente e a mistura reacional é agitada durante a noite na tem-peratura ambiente. A mistura então é lavada com água, NH4CI saturado,salmoura e secada sobre MgO4, produzindo o composto do título (3.650 mg; 94%).
M (ESI): 509.57; M+(ESI):511,2. HPLC (método A), Rt: 3,36 min (pureza: 89,2%).
Etapa II:
N-f5-(5-ff(2,3-diidroxipropil)aminolsulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-21acetamida (40).
N-{5-[2-Bromo-5-(2,3-diidróxi-propilsulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtido na Etapa I como descrito acima (790 mg; 1,38mmol; 1 eq), é dissolvido em THF anidro (50 ml). A mistura reacional é res-friada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (6,9 ml; 1,6 M; 11,0mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada 2 horas e extin-ta com a água. Os solventes são evaporados e o produto bruto resultante épurificado por HPLC preparativo, produzindo o composto (40) como um sóli-do cor de rosa claro (224 mg; 42%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 1H),3,24-3,33 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,79-7,83 (t, J=6Hz, 1H),7,92 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), M (ESI): 390,2; M+(ESI): 392,2. HPLC (métodoA), Rt: 1,94 min (pureza: 100%).
Exemplo 41:
N-(4-metil-5-(5-IY 1 H-tetrazolil-5amino)sulfonila1-3-tienilá)-1.3-tiazolil-2)aceta-mida (41)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Etapa I:N-{5-f2-Bromo-5-í1 H-tetrazolil-5-sulfamoil)-tiofenil-31-4-metil-tiazolil-2}-acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (500mg; 1,2 mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (30 ml). A reação é colo-cada sob nitrogênio. Trietilamina (0,34 ml; 2,41 mmols; 2 eq) e 5-amino-1H-tetrazol (204,6 mg; 2,41 mmols; 2 eq) são acrescentados sucessivamente ea mistura reacional é agitada durante a noite na temperatura ambiente. Amistura reacional então é lavada com água, NH4CI saturado, salmoura e se-ca sobre MgO4, produzindo o composto do título (550 mg; 64%).
M (ESI): 401,2; M+(ESI): 403,3. HPLC (método A), Rt: 3,10 min (pureza:65,4%).
Etapa II:
N-(4-metil-5-{5-[( 1 H-tetrazolil-5-amino)sulfonila 1-3-tienila}-1,3-tiazolil-2)aceta-mida (41)
N-{5-[2-Bromo-5-(1 H-tetrazolil-5sulfamoil)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (220 mg; 0,37mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (20 ml). A mistura reacional é res-friada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (1,9 ml; 1,6 M; 2,99mmols; 8 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada por 2 horas eextinta com água. Os solventes são evaporados e o produto bruto resultanteé purificado por HPLC preparativo, produzindo o composto (41) como umsólido bege (8,5 mg; 6%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,13 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,70(s, 1H), 12,13 (s, 1H). HPLC (método A), Rt: 1,87 min (pureza: 93,8%).
Exemplo 42:
N-l4-metil-5-[5-(pirrolidinil-1 sulfonila)-3-tienila1-1,3-tiazolil-2) acetamida (42)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa I:N-{5-[2-Bromo-5-(2,5-diidro-Dirroíe-1-sulfonilai-tiofenil-SM-metil-tiazolil^}-acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (500 mg; 1,2mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM anidro (30 ml). A reação é colocada sobnitrogênio. Trietilamina (0,34 ml; 2,41 mmol; 2 eq) e 3-pirrolina (166,2 mg;2,41 mmol; 2 eq) são acrescentadas sucessivamente e a mistura reacional éagitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura reacional entãoé lavada com a água, NH4CI saturado, salmoura e seca sobre MgO4, produ-zindo o composto do título (600 mg; 99%).
M (ESI): 447,07; M+(ESI): 449,2. HPLC (método A), Rt: 3,63 min (pureza: 88,7%).
Etapa II:
N-f4-metil-5-í5-(Dirrolidinil-1 sulfonila)-3-tienilal-1,3-tiazolil-2} acetamida (42)
N-{5-[2-bromo-5-(2,5-diidro-pirrol-1 -sulfonila)-tiofenil-3]-4-metil-tiazolil-2}-acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (612 mg; 1,21mmol; 1 eq), é dissolvida em THF anidro (50 ml). A mistura reacional é res-friada a -70°C e colocada sob nitrogênio. N-butil lítio (15,5 ml; 1,6 M; 9,69mmol; 8 eq) é acrescentado gota a gota. A reação é agitada por 2 horas eextinta com a água. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purifi-cado por HPLC preparativo, produzindo o composto (42) como um sólidobranco (36 mg; 8%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,77-1,82 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),3,30-3,34 (t, J=6Hz, 4H), 7,84 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,26 (s, 1H). M-(ESI):370,1; M+(ESI): 372,1. HPLC (método A), Rt: 3,24 min (pureza: 100%).
Exemplo 43:
4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazinil-1)sulfonila1-3-tienila)-1,3-tiazol-2-amine (43)
<formula>formula see original document page 77</formula>
N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazinil-1)sulfonila]-3-tienila}-1,3-tia-zolil-2)acetamida (34) (978,5 mg; 2,44 mmols; 1 eq) é dissolvida em ácidoclorídrico 1,25 M em EtOH (39,09ml; 1,25 M; 48,9 mmols; 20 eq). A misturaé agitada durante a noite a 90°C. É resfriada a temperatura ambiente, filtra-da, produzindo o composto (43) como um sólido branco (1.084,3 mg; 91%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,29 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,16(m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz1 1H), 8,18 (d, J = 1,5Hz, 1H), 9,21 (br s, 1H), 11,24 (br s, 1H). HPLC (método A), Rt: 1,11 min(pureza: 88,3%). IVr(ESI): 357,17; M+(ESI): 359,19.
Exemplo 44:
5-r(4-metil-5-(5-r(4-metilpiperazinil-1)sulfonilal·5-oxopentanoato de metila
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução degaseificada de 4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazinil-1)sulfonila]-3-tienila}-1,3-tiazol-2-amina (43) (53 mg; 0,12 mmol; 1 eq) emTHF anidro (5 ml), são acrescentados tetrafluoroborato de N-[(1 H-1,2,3-benzotriazolilóxi-1) (dimetilamino)metileno]-N-metilmetanoamina (59,2 mg;0,18 mmol; 1,50 eq), mono-metil glutarato (38,5 μΙ; 0,31 mmol; 2,50 eq) eN,N-diisopropiletilamina (647 μΙ; 0,76 Μ; 0,49 mmol; 4 eq). A mistura reacio-nal é agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. Os solventes são e-vaporados e a mistura bruta resultante é dissolvida em EtOAc. É lavada comsolução saturada de NH4CI, água, salmoura e seca sobre MgO4. Depois daevaporação dos solventes, o produto bruto é purificado por cromatografiainstantânea (gradiente de CH3CI/MeOH de 1/0 até 1/1 por mais de 40 minu-tos), produzindo o composto (44) como um sólido branco (21,9 mg; 37%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,06 (quint., J = 6 Hz, 2H), 2,29 (m, 3H),2,39 (s, 3H), 2,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,53 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 3,68 (s, 3H),7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9 (br s, 1H). HPLC (métodoA), Rt: 2,33 min (pureza: 96,0%). M"(ESI): 485,48; M+(ESI): 487,38.
Exemplo 45:
Sal cloridrato de 1-(r4-(2-amino-4-metil-1,3-tiazolil-5)-2-tienila1 sulfonila) pipe-ridinol-4 (45)<formula>formula see original document page 79</formula>
À N-(5-{5-[(4-hidroxipiperidinil-1 )sulfonila]-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2) acetamida (39) (400 mg; 1 mmol; 1 eq) é acrescentado ácido clorí-drico 1,25 M em EtOH (16 ml; 1,25 M; 19,9 mmols; 20 eq) e a mistura é a-quecida a 90°C por 8h 30min. A mistura reacional é resfriada até a tempera-tura ambiente e um precipitado é formado. É filtrado e lavado com EtOH frio,produzindo o sal de cloridrato do Composto (45) como pó amarelo-claro(328,3 mg; 83%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,47 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,27 (s, 3H),2,85 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 7,67 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,07 (s,1H), 8,96 (br s, 2H), HPLC (método A), Rt: 1,99 min (pureza: 98,3%), M"(ESI): 358,10; M+(ESI): 360,10.
Exemplo 46:
N-(4-metil-5-f5-(morfolinil-4 sulfonila)-3-tienila1-1.3-tiazolil-2) acetamida (46)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa I:
15 N-{542-bromo-5-ímorfolinil-4-sulfonil)-3-tienilal-4-metil-1.3-tiazolil-2]aceta-mida.
O cloreto de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (136 mg; 0,33mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM (10 ml). Morfolina (0,25 ml; 1,65 mmol; 5eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq) são acrescentadas sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Depois de 3 horas, os solventes são evaporados. O produtobruto é dissolvido em DCM e lavado com solução saturada de NH4CI, lavadocom água e seco sobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes, o mate-rial bruto é purificado por cromatografia instantânea usando cicloexa-no/EtOAc (1/1) como eluente, produzindo o composto esperado como umóleo (118 mg; 77%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,32 (s, 6H), 3,16 (m, 4H), 3,86 (m, 4H),7,43 (s, 1H), 10,75 (m, 1H). M (ESI): 466,1; M+(ESI): 468,1. HPLC (métodoA), Rt: 3,39 min (pureza: 96%).
Etapa II:
N-{4-metil-5-í5-ímorfolinH-4 sulfonil)-3-tienilal-1.3-tiazolil-2}acetamida (46)N-{5-t2-bromo-5-(morfolinil-4-sulfonil)-3-tienila]-4-metil-1,3-tiazolil-2} acetamida (54 mg; 0,12 mmol; 1 eq) é dissolvida em THF seco (5ml) a -70 qC sob uma atmosfera inerte. N-butil lítio (0,16 ml; 1,6 M; 0,26mmol; 2,20 eq) é acrescentado lentamente e a reação é agitada a -70 gCdurante 25 minutos antes de ser hidrolizada com a água (0,3 ml). O materialbruto é aquecido até a temperatura ambiente antes de ser concentrado àsecura. O resíduo então é tomado com água (2 ml) e EtOAc (10 ml). As fa-ses orgânicas são decantadas, secas sobre MgO4, filtradas e evaporadas. Omaterial bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel u-sando cicloexano/EtOAc (10/90) como eluente, produzindo o composto es-perado (46) como um óleo (30 mg; 67%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,29 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,81(m, 4H), 7,56 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 1,5 Hz, 1H). M (ESI): 386,2;M+(ESI): 388,2. HPLC (método A), Rt: 3,05 min (pureza: 94,4%).
Exemplo 47:
N-(5-(2-cloro-5-í(4-metilpiperazinil-1)sulfonila1-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida (47)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa I:
N-[5-(2-cloro-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-2l acetamida.
N-[4-metil-5-(3-tienila)-1,3-tiazolil-2] acetamida, preparado comona Etapa I do Exemplo 23 (600 mg; 2,52 mmols; 1 eq) é dissolvido em ACN(20 ml) na presença de 100 μΙ de HCI04 na temperatura ambiente. Uma so-lução de N-clorossuccinimida (369,8 mg; 2,77 mmols; 1,10 eq) em ACN (2ml) é acrescentada lentamente na temperatura ambiente durante o períodode uma hora. A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente durante1 noite antes de ser extinta com a água (1 ml). Então é concentrada sob vá-cuo e o composto esperado é extraído com EtOAc1 lavado com solução sa-turada de NH4CI1 água e seco sobre MgO4. Depois da evaporação dos sol-ventes, ACN (5 ml) é acrescentado, produzindo depois da precipitação, ocomposto do título como um sólido (600 mg; 95%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,40 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 7,38 (m, 1H). M-(ESI): 271,1; M+(ESI): 273,1. HPLC (método A), Rt: 3,56 min (pureza:91,4%).
Etapa II:
N-(5-f2-cloro-5-í(4-me tilpiperazinil-1 )sulfonila l-3-tienila}-4-metil-1.3-tiazolil-2)acetamida (47)
N-[5-(2-cloro-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2] acetamida (105 mg;0,38 mmol; 1 eq), preparada na Etapa I, é sulfonilada de acordo com o pro-cedimento usado no Etapa Ill do Exemplo 23. Então é posteriormente reagi-da com a N-metil piperazina (0,3 ml; 3,8 mmols; 10 eq) tal como descrito an-tes na Etapa Ill do Exemplo 23. Depois de terminada a reação, os solventessão evaporados. O produto bruto é dissolvido em DCM e lavado com solu-ção saturada de NH4CI, água e seco sobre MgO4. Depois da evaporaçãodos solventes, o composto esperado é precipitado usando uma mistura deDCM/Et20 (1/1), produzindo o composto (47) como um sólido branco (65mg; 35%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,97(m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 10,93 (m,1H). M'(ESI): 433,3; M+(ESI): 435,3. HPLC (método A), Rt: 2,55 min (pureza: 99%).
Exemplo 48:
N-(5-l5-f(3-hidroxipiperidinil-1)sulfonila1-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-2)aceta-mida (48)
<formula>formula see original document page 81</formula>Etapa I:
N-(5-f2-bromo-5-í(3-hidroxiDÍDeridinil-1)sulfonilal-S-tienilai^-metil-l ,3-tiazolil-2)acetamida
O cloreto de 4-[2-(acetilamina)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromo-tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (136 mg;0,33 mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM (10 ml). Hidróxi piperidina-3 (0,20 ml;1,65 mmol; 5 eq) e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq) são acrescentadas sobuma atmosfera de nitrogênio. Depois da reação de 2 horas, os solventes sãoevaporados. O produto bruto é dissolvido em DCM e lavado com soluçãosaturada de NH4CI, água e seco sobre MgO4. Depois da evaporação dossolventes, o material bruto é purificado por HPLC preparativa inversa, produ-zindo N-(5-{2-bromo-5-[(3-hidroxipiperidinil-1 )sulfonila]-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida como um óleo (31 mg; 20%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,53 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),2,23 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 7,15 (s, 1H). M-(ESI):480,2; M+(ESI): 482,3. HPLC (método A), Rt: 3,15 min (pureza: 97,2%).Etapa II:
N-(5-f5-[(3-hidroxipiperidinil-1)sulfonilal-3-tie^^mida (48)
N-(5-{2-bromo-5-[(3-hidroxipiperidinil-1)sulfonila]-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida obtido na Etapa I tal como descrito acima (54mg; 0,112 mmol; 1 eq), é dissolvido em THF seco (5 ml) a -70 2C sob umaatmosfera inerte. N-butil lítio (0,15 ml; 1,6 M; 0,24 mmol; 2,20 eq) é acres-centado lentamente e reação agitada a -70 2C durante 1 hora antes de serhidrolizada com a água (0,3 ml). A reação é aquecida até a temperatura am-biente antes de ser concentrada à secura. O resíduo é tomado com a água(2 ml) e EtOAc (10 ml). As fases orgânicas são decantadas, secas sobreMgO4, filtradas e evaporadas. O composto do título é purificado por HPLCpreparativo reverso, produzindo o composto esperado (48) como um sólidobranco (20 mg; 43%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,48 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,89 (m, 2H),2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,45 (m,1 Η), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1Η), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), M (ESI): 400,2;M+(ESI): 402,2, HPLC (método A), Rt: 2,78 min (pureza: 99,7%).
Exemplo 49:
N-(5-(5-r(alilamina)sulfonilal-3-tienila)-4-metil-1.3-tiazolil-2)acetamida (49)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa I:
N-{5-{5-í(alilamina)sulfonilal-2-bromo-3-tienila}-4-m mida
Cloreto de 4-[2-(Acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-5-bromotio-feno-2-sulfonila, preparado como na Etapa Ill do Exemplo 23 (100 mg; 0,229mmol; 1 eq) é dissolvido em DCM (10 ml). Alilamina (0,15 ml; 1,14 mmol; 5eq) e DIEA (0,17 ml; 0,70 mmol; 3 eq) são acrescentadas sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Depois de 2 horas de reação, os solventes são evaporados.
O produto bruto é dissolvido em DCM e lavado com solução saturada deNH4CI, água e seca sobre MgO4. Depois da evaporação dos solventes, omaterial bruto é purificado por HPLC preparativo reverso, produzindo N-(5-{5-[(alilamina)sulfonila]-2-bromo-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamidacomo um sólido branco (35 mg; 35%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,51 (t, J = 6 Hz,2H) 4,85 (dd, J = 12 Hz e 3 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 15 Hz e 3 Hz), 5,51 (dd, J= 15 Hz e 12 Hz), 7,55 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 12,22 (m, 1H), M (ESI): 436,2;M+(ESI): 438,2, HPLC (método A), Rt: 3,36 min (pureza: 99,9%).
EtagaJl:
N-(5-{5-[(alilamina)sulfonilal-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida (49)
N-(5-{5-[(alilamina)sulfonila]-2-bromo-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida obtida na Etapa I como descrito acima (35 mg; 0,08mmol; 1 eq), é dissolvido em THF seco (5 ml) a -70°C sob uma atmosferainerte. N-butil lítio (0,18 ml; 1 M; 0,18 mmol; 2,20 eq) é acrescentado lenta-mente e reação agitada a -70°C durante 1 hora antes de ser hidrolizada coma água (0,3 ml). A reação é aquecida até a temperatura ambiente antes deser concentrada à secura. O resíduo é tomado com água (2 ml) e EtOAc (10ml). As fases orgânicas são decantadas, secas sobre MgO4, filtradas e eva-poradas. O composto do título é purificado por HPLC preparativa reversa,produzindo o composto (49) como um pó branco (3 mg; 10%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 4,72(t, J = 6 Hz, 1H), 5,18 (dd, J= 12 Hze 1 Hz1 1H), 5,25 (dd, J= 15 Hz e1 Hz),5,81 (dd, J= 15 Hze 12 Hz), 7,37 (d, J = 1,5 Hz1 1H), 7,56 (d, J= 1,5 Hz,1H), M (ESI): 356,2; M+(ESI): 358,2, HPLC (método A), Rt: 3,02 min (pureza:98,5%).
Exemplo 50:
Ensaios Biológicos
Os compostos da presente invenção podem ser submetidos aosseguintes ensaios:
a) Ensaio de Rendimento Máximo da lipfdio PI3K quinase (ensaio de Iigacão):
A eficácia de compostos da presente Invenção na inibição dafosforilação induzida por lipídio do PI3K pode ser testada no seguinte ensaiode ligação.
O ensaio combina a tecnologia de ensaio de proximidade de cin-tilação (SPA, Amersham) com a capacidade da neomicina (um antibióticopolicatiônico) em ligar fosfolipídios com alta afinidade e especificidade. OEnsaio de Proximidade de Cintilação é baseado nas propriedades de isóto-pos de emissão fraca (como 3H, 125I, 33P). Revestindo as contas do SPA comneomicina permite a detecção dos substratos lipídio fosforilados depois daincubação com PI3K recombinante e ATP radioativo no mesmo cavidade,prendendo os fosfolipídios radioativos às contas de SPA pela sua ligaçãoespecífica a neomicina.
A uma microplaca de 384 poços contendo 5 μΙ do composto deteste da Fórmula (I) (solubilizedo em DMSO a 6%; para produzir uma con-centração de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 01 μΜ do composto deteste), os seguintes componentes de ensaio são acrescentados. 1) 5 μΙ (58ng) de GST-PI3Ky recombinante humano (em Hepes 40 mM, pH 7,4, DTT 1mM e etilenoglicol a 5%); 2) 10 μΙ de micélios de lipídio; e 3) 10 μΙ de tampãoquinase ([33Pfr-ATP 45 μΜ/60 nCi, MgCI2 30 mM, DTT 1 mM, β-gIicerofosfato 1 mM, Na3VO4 100 μΜ, colato de Na 0,3%, em Hepes 40 mM,pH 7,4). Depois da incubação na temperatura ambiente durante 180 minu-tos, com a agitação branda, a reação é parada pela adição de 60 μΙ de umasolução contendo 100 μg de contas de SPA PVT revestidas com neomicinaem PBS contendo ATP 10 mM e EDTA 5 mM. O ensaio é também incubadona temperatura ambiente durante 60 minutos com agitação branda para pro-duzir a ligação dos fosfolipídios com as contas de NEOMICINA-SPA. Depoisda precipitação das contas de PVT SPA revestidas com neomicina durante 5minutos em 1.500 χ g, Ptdlns(3)P radioativo é quantificado pela cintilaçãocontad em uma placa de contagem Wallac Micro-Beta®.
Os valores indicados na Tabela Il abaixo se referem ao IC5o (μΜ)com relação ao ΡΙ3Κγ, isto é, a quantidade necessária para se atingir umainibição de 50% do dito objetivo. Os ditos valores mostram uma potênciainibidora considerável de compostos do tiazol com relação ao ΡΙ3Κγ.
Os exemplos de atividades inibidoras para os compostos da in-venção são mostrados na Tabela Il abaixo.
Tabela II: Valores de IC50 dos derivados do tiazol contra ΡΙ3Κγ
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
b) ELISA em base celular para controlar a inibição do PI3K:
A eficácia de compostos da invenção na inibição do PI3K induzi-da pela fosforilação de Akt/PKB pode ser testada no seguinte ensaio emba-se celular.
A medição da fosforilação de Akt/PKB em macrófagos depois deestimulação com Complemento 5a: 264 brutos: 264-7 macrófagos brutos(cultivado em meio DMEM-F12 contendo soro fetal de bezerro a 10% e anti-bióticos) são semeados em placas a 20.000 células/cavidade em micropla-cas de 96 poços 24 h antes da estimulação celular. Antes da estimulaçãocom 50 nM do Complemento 5a durante 5 minutos, as células são deixadassem soro por 2 horas e pré-tratadas com inibidores durante 20 minutos. De-pois da estimulação as células são fixadas em formaldeído a 4% durante 20minutos e lavadas 3 vezes em PBS contendo Triton X-100 a 1%(PBS/Triton). A peroxidase endógena é bloqueada por uma incubação de 20minutos em H2O2 a 0,6% e azida de sódio a 0,1% em PBS/Triton e lavadas 3vezes em PBS/Triton. As células então são bloqueadas por incubação de 60minutos com o soro fetal de bezerro a 10% em PBS/Triton. Depois, Akt/PKBfosforilados são detectados por uma incubação noturna a 4°C com o anticor-po primário (anti fosfo Serina 473 Akt IHC, Sinalização celular) diluído 800vezes em PBS/Triton, contendo 5% de albumina de soro bovino (BSA). De-pois 3 lavagens com PBS/Triton, as células são incubadas durante 60 minu-tos com um anticorpo secundário de cabra anticoelho conjugado com pero-xidase (diluição de 1/400 em PBS/Triton, contendo BSA a 5%), lavadas 3vezes em PBS/Triton, e 2 vezes em PBS e também incubadas em 100 μΙ dasolução reagente com substrato Iuminescente (Pierce) durante 2 minutos,seguidos da leitura (1 s/cavidade).
Os valores indicados na Tabela Ill abaixo refletem a porcenta-gem da inibição da fosforilação do AKT quando comparada com o nível ba-sal. Os ditos valores mostram um efeito claro dos compostos de tiazol naativação da fosforilação do AKT em macrófagos.
Os exemplos de atividades inibidoras de compostos da invençãosão mostrados na Tabela Ill abaixo.
Tabela III: valores de IC50 dos Derivados do Tiazol em Ensaio Celular
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Exemplo 51:
Modelo de Recrutamento de Células da Cavidade Peritoneal Induzida porTioglicolato
A eficácia in vivo dos compostos da presente invenção para ainibição da migração leucocitária durante um desafio intraperitoneal com tio-glicolato pode ser testada com o seguinte ensaio.Protocolo Experimental:
Ratos C3H fêmeas com idade de 8 a 10 semanas são jejuadosdurante 18 horas. 15 minutos antes da injeção intraperitoneal de tioglicolato(1,5%, 40 ml/kg), os ratos são tratados oralmente com tiazóis da Fórmula (I).Os ratos de controle recebem CMC/Tween como veículo (10 ml/kg). Os ratosentão são sacrificados por inalação de CO2 e a cavidade peritoneal é lavadaduas vezes com 5 ml de PBS/1 mM EDTA resfriado com gelo. As lavagenssão feitas 4 horas ou 48 horas depois do desafio com tioglicolato para avaliaro recrutamento de neutrófilos ou macrófagos, respectivamente. As célulasbrancas do sangue (neutrófilos, linfócitos ou macrófagos) são contadas u-sando um Beckman Coulter® ACT 5diff®. A dexametasona é usada comodroga de referência.
Exemplos de atividades inibidoras para compostos da invençãosão estabelecidos nas Tabela IV e Tabela V abaixo.
Tabela IV:
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Exemplo 52
Modelo de transferência de soro K/BxN de artrite em ratos.
Protocolo Experimental:
Rato: Balb/c (Charles River) (8 semanas) administrada por via intravenosa150 μΙ de soro K/BxN, contendo alto nível de auto-anticorpos contra glicose-6-fosfato isomerase. Eles desenvolveram uma artrite severa avaliada comuma pontuação clínica (de Oa 12), avaliando a presença de inchaço, erite-ma, edema, rigidez das juntas e anquilose. O composto 39 foi oralmenteadministrado duas vezes por dia como uma suspensão em 10 ml/kgCMC/Tween nas doses indicadas na Figura 1, começando no dia 3. Os re-sultados são expressos em termos de valores médios da área sob a curva(AUC) durante todo o período experimental e os valores são calculados co-mo variações em comparação com o ponto inicial do tempo (dia 1).
A avaliação final foi a soma da pontuação sobre cada pata indi-vidualmente. A inchação de tornozelo, da pata dianteira e da pata traseira foimedida usando um paquímetro. A pontuação clínica e o inchaço foram de-terminados a cada dia. No fim do experimento as pernas foram retiradas efixadas na formalina para radiologia de raio X e histologia.
Exemplo 53
Artrite Induzida por Coláqeno, AIC (rato)
Protocolo Experimental
Ratos machos DBA/1 da colônia Charles River Japonesa (am-plamente aceitos como um modelo experimental, a ninhada selecionada foidocumentada quanto à suscetibilidade à AIC) são imunizados no dia 0 inje-tando intradermicamente na base da cauda 0,2 ml de uma emulsão compos-ta de 100 pg de colágeno bovino tipo Il (Morwell Diagnostics, Zurique, Suiça)em Adjuvante de Freund Completo (CFA, Difco1Detroit, USA) contendo 0,4mg de Mycobacterium tuberculosis. Esses procedimentos resultam no sur-gimento de sinais aproximadamente nos dias 18 a 20, pelo surgimento desinais de inflamação afetando um ou diversos membros. Começando do dia19, os animais são individualmente classificados quanto a gravidade da do-ença por meio de uma pontuação clínica composta da pontuação do númerode dedos inflamados (até 2 no total) e a pontuação da espessura da pata(até 3 para cada pata). O inchaço de pata da primeira pata artrítica (aqueleque permitiu o recrutamento clínico sendo esse o mais envolvido) também édiariamente medido e considerado como um índice da progressão de doen-ça. O tratamento com compostos ou veículos começa para cada animalquando atinge uma pontuação clínica > 1,5 (tratamento curativo) e é conti-nuado durante 7 dias consecutivos (com 8 a 10 animais por grupo de trata-mento). As amostras para análise histológica são tomadas no final do perío-do de tratamento de 7 dias. Todos os animais são sacrificados 2 horas de-pois do último tratamento. O composto 39 foi administrado oralmente duasvezes por dia como uma suspensão em 10 ml/kg CMC/Tween nas dosesindicadas na Figura 2. Os resultados são expressos como os valores médiosda área embaixo da curva (AUC) durante todo o período experimental e osvalores são calculados como variações comparadas com o ponto inicial dotempo (dia 1).
A Tabela Vl abaixo mostra a redução da pontuação clínica naartrite induzida por colágeno para o composto 39.
Tabela VI:
<table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 54:
Preparação de uma formulação farmacêutica
Formulação 1-Pílulas
Um composto da Fórmula (I) é misturado como um pó seco comum Iigante de gelatina seca em uma razão ponderai aproximada de 1:2. Umapequena quantidade de estearato de magnésio é acrescentada como umlubrificante. A mistura é formada em pílulas de 240 a 270 mg (80 a 90 mg docomposto ativo do tiazol por pílula) em uma prensa para pílulas.
Formulação 2-Cápsulas
Um composto da Fórmula (I) é misturado como um pó seco comum diluente de amido em uma razão ponderai aproximada de 1:1. A misturaé preenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg do composto ativo de tiazolpor cápsula).
Formulação 3-Líquido
Um composto da Fórmula (I) (1.250 mg), sacarose (1,75 g) e agoma xantana (4 mg) são misturados, passados através de uma peneira demalha 10 US, e depois misturado com uma solução anteriormente preparadade celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg)em água. O benzoato de sódio (10 mg), aromatizante e corante são duluídoscom água e acrescentados com agitação. Água suficiente é então acrescen-tada para produzir um volume total de 5 ml.
Formulação 4-Pílulas
Um composto da Fórmula (I) é misturado como um pó seco comum Iigante de gelatina seca em uma razão ponderai aproximada de 1:2. Umapequena quantidade de estearato de magnésio é acrescentada como umlubrificante. A mistura é conformada em pílulas de 450 a 900 mg (150 a 300mg do composto ativo do tiazol) em uma prensa de pílulas.
Formulação 5-lniecão
Um composto da Fórmula (I) é dissolvido em um meio aquososalina injetável estéril tamponado em uma concentração de aproximadamen-te 5 mg/ml.

Claims (18)

1. Derivado do tiazol de acordo com a Formula (I),<formula>formula see original document page 92</formula>em que:R1 é selecionado de H ou acila, opcionalmente uma acila substituída;R2 é uma alquila(Ci-C6), opcionalmente uma alquila(CrC6) substituída;R3 é selecionado do seguinte grupo tienila, definido como T1 e T2:<formula>formula see original document page 92</formula>em que:R4 é selecionado de:Um grupo sulfonila SO2-R, em que R é selecionado de arila, he-teroarila, alquila(CrC6) (por exemplo, metil sulfonila), alquila(C-i-C6) substitu-ída com halogênios, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) CiCloaIquiIa(C3-C8),heterocicloalquila, heteroalquila; opcionalmente arila, heteroarila, alquila(CrC6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C8), heterocicloalquila,tal como piperidina (por exemplo, 3-hidróxi piperidinil-1 sulfonila, 4-hidróxipiperidinil-1 sulfonila, 4-metóxi piperidinil-1 sulfonila, 4-metilamina piperidinil-1 sulfonila, piperidinil-4-(metilcarbamato-terc-butil) sulfonila), morfolina (porexemplo, morfolinil-4 sulfonila), piperazina (por exemplo, piperazinil-1 sulfoni-la, 4-acetil piperazinil-1 sulfonila, 4-metil piperazinil-1 sulfonila), pirrolidina(por exemplo, 3-pirrolidinil-1 sulfonila, 3-hidróxi pirrolidinil-1 sulfonila), 6,8-dioxo-3-azobiciclo[3.2.1]octil-3 (por exemplo, 7-(hidroximetil)-6,8-dioxo-3-azobiciclo [3.2.1 ]octil-3), e 8-(1,4-dioxo-8-azoespiro[4.5]decano), heteroalqui-Ia, substituída;um grupo aminassulfonil SO2-NRR' em que cada R, R' são inde-pendentemente selecionados de hidrogênio, alquila(CrC6), alquenila(C2-C6),cicloalquila(C3-C8), heterocicloalquila, arila, heteroarila, heteroalquila; e emque R e R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga-dos, opcionalmente formam um anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros;os R5 e R6 são independentemente selecionados de H, e gruposalquila(Ci-C6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6); opcionalmente de gruposalquila(Ci-C6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) substituídos e halogênio;bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas oticamente ativastais como enanciômeros, diastereoisômeros e as suas formas racêmicas,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Derivado tiazol de acordo com a reivindicação 1, em que R1 éacetila.
3. Derivado tiazol de acordo com as reivindicações 1 ou 2, emque R2 é a metila.
4. Derivado tiazol de acordo com quaisquer dasde 1 a 3, em que R3 é o grupo tienila T1.
5. Derivado tiazol de acordo com quaisquer dasde 1 a 3, em que R3 é o grupo tienila T2.
6. Derivado tiazol de acordo com quaisquer dasprecedentes, em que R4 é um grupo sulfonila S02-R.
7. Derivado tiazol de acordo com quaisquer dasde 1 a 5, em que R4 é um grupo aminassulfonil S02-NRR'.
8. Derivado tiazol de acordo com quaisquer dasprecedentes, em que R5 e R6 são H.
9. Derivado tiazol de acordo com quaisquer dasprecedentes, selecionadas dos seguintes compostos:N-(4-metil-5-{5-[(2-propinil-1-amina)sulfonila]-2-tienila}-1,3-tiazolil-2)aceta-mida;N-(5-{5-[(4-acetilpiperazinil-1)sulfonila]-2-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)aceta-mida;N-{5-[5-({[2-(dimetilamina)etil]amina}sulfonila)-2-tienila]-4-metil-1,3-tiazolil--2}acetamida;N-[4-metil-5-(5-{[(1-metilpiperidinil-4)amina]sulfonila}-2-tieniía)-1,3-tiazolil--2]acetamida;-N-[5-(5-{[[2-(dimetilamina)etil](metil)amina]sulfonila}-2-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]acetamida;-5-(2-amina-4-metil-1,3-tiazoli!-5)-N-(2-morfolinil-4-etil)tiofeno-2-sulfonam-5-{[4-metil-5-(5-{[(2-morfolinil-4-etil)amina]sulfonila}-2-tienila)-1,3-tiazolil--2]amina}-5-oxopentanoato de metila;N-(4-metil-5-{5-[(4-metil piperazinil-1 )sulfonila]-2-tienila}-1,3-tiazolil--2)acetamida;N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolinil-4-etil)amina]sulfonila}-2-tienila)-1,3-tiazolil^-2]acetamida;N-{5-[5-({[3-(dimetilamina)propil]amina}sufo^-2}acetamida;N-{4-metil-5-[5-(piperazinil-1 -sulfonila)-2-tienila]-1,3-tiazolil-2}acetamida;N ~ 2 ~-({5-[2-(acetilamina)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-2-tienila}sulfonila)-N ~ 1 —metil glicinamida;N-{5-[5-({[2-(acetilamina)etil]amina}sulfonil)-2-tienila]-4-metil-1,3-tia^-2}acetamida;N45-[5-({[(2,2-dimetil-1,3-dioxolanil-4)metil]amina}sulfonil)-2-tienila]-4-^-1,3-tiazolil-2}acetamida;N-({5-[2-(acetilamina)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-2-tienila}sulfonila)serinato metila;N-({5-[2-(acetilamina)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-2-tienila}sulfonil)serina;N-[5-(54[(2,3-diidroxipropil)amina]sulfonila}-2-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil--2]acetamida;N-(5-{5-[(dimetilamina)sulfonila]-2-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamidN44-metil-5-[5-({metil[2-(metilamina)etil]amina}sulfonil)-2-tienila]-1,3-tiazoli-2}acetamida;N-[5-(54[[2-(dietilamina)etil](metil)amina]sulfonila}-2-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-[5-(5-{[(2-metoxietil)(metil)amina]sulfonila}-2-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-[5-(5-{[[2-(dimetilamina)etil](etil)amina]sulfonil}-2-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-{5-[5-({[2-(dimetilamina)etil]amina}sulfonila)-3-tienila]-4-metil-1,^2}acetamida;N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolinil-4-etil)amina]sulfonila}-3-tienila)-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-[4-metil-5-(5-{[(2-piperidinil-1 -etil)amina]sulfonil}-3-tienila)-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-{4-metil-5-[5-(piperazinil-1 -sulfonila)-3-tienila]-1,3-tiazolil-2}acetamida;N-{5-[5-({[3-(dimetilamina)propil]amina}sulfonila)-3-tienila]-4-metil-1^2}acetamida;N-[4-metil-5-(5-{[(1 -metilpiperidinil-4)amina]sulfonila}-3-tienila)-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazinil-1 )sulfonila]-3-tienila}-1,3-tiazolil-2)ace-tamida;terc-butil[1 -({4-[2-(acetilamina)-4-metil-1,3-tiazolil-5]-2-tienila}sulfonila)piperi-dinil-4]metilcarbamato;N-(5-{5-[(3-hidroxipirrolidinil-1)sulfonila]-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)aceta-mida;N-[5-(5^[(3-hidroxipropil)amina]sulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]ace-tamida;N-[5-(5-{[(cis-4-hidroxicicloexila)amina]sulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,34iazoli2]acetamida;N-(5-{5-[(4-metoxipiperidinil-1 )sulfonila]-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)aceta-mida;N-[4-metil-5-(5-{[4-(metilamina)piperidinil-1]sulfonila}-3-tienila)-1,3-tiazolN2]acetamida;N-[5-(5-{[[2-(dimetilamina)etil](metil)amina]sulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-[5-(5-{[(1S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxo-3-azobiciclo[3.2.1]octil-3]sulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]acetamida;N-[5-(5-{[(2-hidroxietil)amina]sulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil-2]aceta-mida;N-(5-{5-[(4-hidroxipiperidinil-1)sulfonila3-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)aceta-mida;N-[5-(5-{[(2,3-diidroxipropil)amina]sulfonila}-3-tienila)-4-metil-1,3-tiazolil--2]acetamida;N-(4-metil-5-{5-[(1H-tetrazolil-5amina)sulfonila]-3-tienila}-1,3-tiazolil-2)ace-tamida;N-{4-metil-5-[5-(pirrolidinil-1 -sulfonila)-3-tienila]-1,3-tiazolil-2}acetamida;-4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazinil-1)sulfonila]-34ienila}-1,3-tiazol-2-amiMetil 5-[(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazinil-1)sulfonila]-3-tienila}-1,3-tiazolil--2)amina]-5-oxopentanoato;-1 -{[4-(2-amina-4-metil-1,3-tiazolil-5)-2-tienila]sulfonila}piperidinol-4 ;N-{4-metil-5-[5-(morfolinil-4 sulfonila)-3-tienila]-1,3-tiazolil-2}acetamida;N-(5-{2-cloro-5-[(4-metilpiperazinil-1)sulfonila]-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil--2)acetamida;N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidinil-1)sulfonila]-3-tienila}-4-metil· ,3-tiazolíl--2)acetamida;N-(5-{5-[(alil amina)sulfonila]-3-tienila}-4-metil-1,3-tiazolil-2)acetamida.
10. Derivado tiazol de acordo com as reivindicações de 1 a 9,para uso como um medicamento.
11. Uso de derivado tiazol de acordo com as reivindicações de 1a 9, bem como os isômeros e as misturas dos mesmos para a preparaçãode um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neu-rodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, alergia, asma, pancreatite,falência múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação plaquetária, cân-cer, transplantes, mobilidade do esperma, deficiência eritrocitária, rejeiçãode enxerto ou lesões pulmonares.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que as ditas do-enças são selecionadas do grupo incluindo esclerose múltipla, psoríase, ar-trite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, doença da inflamação intesti-nal, inflamação do pulmão, trombose ou infecção/inflamação cerebral comomeningite ou encefalite.
13. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que as ditas do-enças são selecionadas do grupo incluindo o mal de Alzheimer, a doença deHuntington, lesões do SNC, derrame ou condições isquêmicas.
14. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que as ditas do-enças são selecionadas do grupo incluindo aterosclerose, hipertrofia do co-ração, disfunção do miócito cardíaco, pressão alta do sangue ou vasocons-trição.
15. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que as ditas do-enças são selecionadas do grupo incluindo doença pulmonar obstrutiva crô-nica, fibrose, choque anafilático, psoríase, doenças alérgicas, asma, derra-me ou condições isquêmicas, isquemia-reperfusão, agregação/ativação pla-quetárias, atrofia/hipertrofia do músculo esquelética, recrutamento leucocitá-rio no tecido canceroso, angiogênese, invasão metastásica, melanoma, sar-coma de Karposi, infecções bacterianas e virais agudas e crônicas, septce-mia, rejeição de enxertos, glomérulo esclerose, glomérulo nefrite, fibroserenal progressiva, danos endoteliais e epiteliais no pulmão ou na inflamaçãogeral das vias aéreas do pulmão.
16. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações de 11 a 15,no qual o tratamento da doença ocorre pela modulação, particularmente pelainibição,da atividade do PI3 quinase.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o dito PI3quinase é um PI3 quinase γ.
18. Composição farmacêutica contendo pelo menos um derivadotiazol de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 9, e um veículo,diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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