BRPI0611196A2 - processo para a preparaÇço de (s)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona, intermediÁrios, sua utilizaÇço e processo para a preparaÇço de derivados de pirido [2,1-a] isoquinolina - Google Patents
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Abstract
Refere-se a presente invenção a um processo para a preparação do novo intermediário (S)-4-fluorometil-diidro-furan2-ona da fórmula e sua utilização para a manufatura de derivados de pirido[2,1,-a] isoquinolina da fórmula que são de utilidade para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com DPP IV.
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (S) -4-FLUOROMETIL-DIIDRO-FURAN-2-ONA, INTERMEDIÁRIOS, SUA UTILIZAÇÃO E PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIDO [2,1-a] ISO-QUINOLINA
Refere-se a presente invenção a um pro-cessso para a preparação do novo intermediário (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmula
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e sua utilização para a manufatura de derivados depirido[2,1-a] isoquinolina da fórmula
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os quais são de utilidade para o tratamento e/ouprofilaxia de enfermidades que se encontram associadascom DPP IV.
Os derivados de pirido [2,1-a] isoquinoli-na da fórmula<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R2, R3 e R4 são, cada um deles, seleciona-dos independentemente a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, al-coxila inferior e alquenila inferior, em que alquilainferior, alcoxila inferior e alquenila inferior podemser opcionalmente substituídos por um grupo que consis-te de alkoxicarbonil inferior, aril e heterociclil, eos seus sais farmaceuticamente aceitáveis encontram-seexpostos no pedido de patente internacional do PCT WO2005/000848.
Uma tarefa principal na síntese dos com-postos da fórmula II é a introdução do resíduo (S)-4-fluorometil-pirrolidino quiral, que na síntese atual deacordo com o pedido de patente internacional do PCT WO2005/000848 envolve o acoplamento de uma metade de ami-na tricíclica adequadamente protegida com um bloco deconstrução de cadeia lateral racêmica (isto é, com clo-reto rac-4-cloro-3-fluorometilbutiril) e isolamento doisômero desejado a partir de uma mistura de isômeros decerca de 1:1 por separação cromatográfica. Essa etapacromatográfica é difícil de realizar em grande escala ealém disso só é possível obter-se um rendimento máximode cerca de 50%. Portanto, o problema a ser soluciona-do foi encontrar um processo alternativo adequado queproporcione um rendimento mais elevado e que possa serconduzido em uma escala técnica.
Constatou-se que com o processo da presen-te invenção, tal como salientado adiante, o problemapoderá ser solucionado.
A não ser que de outro modo indicado, asdefinições seguintes são expostas para ilustrar e defi-nir o significado e escopo dos vários termos usados pa-ra descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é uti-lizado no sentido de significar um grupo que consistede um a seis, de preferência de um a quatro átomo(s) decarbono.
O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, com o flúor, bromo e cloro sendoos preferidos.
O termo "alquila", individualmente ou emcombinação com outros grupos, refere-se a um radical dehidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeiaramificada ou normal, de um a vinte átomos de carbono,de preferência de um a dezesseis átomos de carbono, commaior preferência de um a dez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior", individualmen-te ou em combinação com outros grupos, refere-se a umradical de alquila monovalente de cadeia ramificada ounormal, de um a seis átomos de carbono, de preferênciade um a quatro átomos de carbono. Este termo é aindaexemplificado por radicais tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexil, 2-etilbutiloe outros assemelhados. Preferentemente, os resíduos dealquila inferior são metilo e etilo, com o metilo sendoespecialmente preferido.
O termo "alquila inferior halogenado" re-fere-se a um grupo de alquila inferior tal como defini-do anteriormente, em que pelo menos um dos hidrogêniosdo grupo de alquila inferior é substituído por um átomode halogênio, preferentemente fluoro ou cloro. Entreos grupos de alquila inferior halogenado preferidos en-contram-se trifluorometil, difluorometil, fluorometil eclorometil.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquenila" indica um radical de cadeia de hí-drocarbonetos não-substituídos ou substituídos tendo de2 a 6 átomos de carbono, preferentemente, de 2 a 4 áto-mos de carbono, e tendo uma ou duas ligações olefínicasduplas, preferentemente, uma ligação olefínica. Exem-plos são compreendidos por vinil, 1-propenil, 2-propenil (alil) ou 2-butenil (crotil).
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila. 0 termo "alcoxila inferior"refere-se ao grupo R7-O-, em que R' é um grupo de al-quila inferior tal como definido anteriormente. Exem-pios de grupos de alcoxilo inferior são, por exemplo,metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo,isobutoxilo e hexiloxilo, com o metoxilo sendo especi-almente preferido.
0 termo "alcoxicarbonil inferior" refere-se ao grupo R'-O-C(O)-, em que R' é um grupo de alquilainferior tal como definido anteriormente.
0 termo "aril" refere-se a um radical rao-no- ou policarbociclico monovalente aromátido monova-lent, tal como fenil ou naftil, preferentemente fenil,que pode ser opcionalmente mono-, bi- ou tri-substituido, independentemente, por alquila inferior,alcoxila inferior, halo, ciano, azido, amino, alquilamino bi-inferior ou hidroxila.
0 termo "cicloalquila" refere-se a um ra-dical carbociclico monovalente de três a seis, prefe-rentemente de três a cinco átomos de carbono. Estetermo é ainda exemplificado por radicais tais como ci-clopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil e ciclo-eptil, com o ciclopropil e ciclobutil sendo especial-mente preferidos. Esses resíduos de cicloalquila podemser opcionalmente mono-, bi- ou tri-substituídos, inde-pendentemente, por alquila inferior ou por halogênio.
0 termo "heterociclil" refere-se a um re-siduo N-heterocíclico de 5- ou 6-elementos, aromáticoou saturado, o qual poderá conter opcionalmente um áto-mo de nitrogênio ou oxigênio mais, tais como imidazo-lil, pirazolil, tiazolil, piridil, pirimidil, morfoli-no, piperazino, piperidino ou pirrolidino, preferente-mente piridil, tiazolil ou morfolino. Esses anéis he-terocíclicos podem ser opcionalmente mono-, bi- ou tri-substituidos, independentemente, por alquila inferior,alcoxila inferior, halo, ciano, azido, amino, amino bi-alquila inferior ou hidroxila. 0 substituinte preferí-vel é alquila inferior, com metil sendo especialmentepreferido.
O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" abrange sais dos compostos da fórmula I com áci-dos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácidomaléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartári-co, ácido metanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico,e outros assemelhados, os quais são não tóxicos para osorganismos vivos. Sais com ácidos preferidos são for-matos, maleatos, citratos, cloridratos, bromidratos, esais de ácido metanossulfônico, com os cloridratos sen-do especialmente preferidos.
Em detalhe, a presente invenção refere-sea um processo para a preparação do novo intermediário(S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmulaque compreende a conversão de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
por meio de uma hidrogenação assimétrica catalitica napresença de um catalisador quiral.
Convenientemente, o catalisador quiral éselecionado a partir de um catalisador complexo de ru-tênio ou de ródio que contém um ligante de bifosfinaquiral.
De acordo com uma concretização preferidada presente invenção, o ligante de bifosfina quiral éum composto selecionado a partir do grupo que consisteda fórmula IV, V, VI, VII e VIII:
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
em que
<formula>formula see original document page 9</formula>
independentemente um do outro é aril, heteroaril,cicloalquila ou alquila inferior;
é alquila inferior;
é alquila inferior;
é alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxilaou -O-C(O)-alquila inferior;
R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio,alquila inferior, alcoxila inferior ou dialquila-mino inferior; ou
R8 e R9 que são vinculados ao mesmo grupo de fenil, ou
R9 e Rl0 que são vinculados ao mesmo grupo de fe-nil, ou os dois R8, tomados em conjunto, são -X-(CH2)n-Y", em que X é -0- ou -C(O)O-, Y é -0- ou-N(alquila inferior)- e η é um inteiro de 1 a 6;
ou
R8 e R9, ou R9 e R10, em conjunto com os átomos de car-bono aos quais estão vinculados, formam um anelde naftil, tetraidronaftil ou dibenzofurano;
R11 independentemente dos outros é selecionado a par-tir do grupo que consiste defenil não-substituido,
fenil substituído por 1 a 5 substituintes sele-cionados independentemente a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, alcoxila inferior,dialquilamino inferior, morfolino, fenil e trial-quilsilil inferior,naftil não-substituído, e
naftil substituído por 1 a 7 substituintes sele-cionados independentemente a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, alcoxila inferior,dialquilamino inferior, morfolino, fenil e trial-quilsilil inferior; e
R12 independentemente dos outros é alquila inferior.
Se R11 for fenil, ele é preferentementenão-substituído ou substituído por de 1 a 3 substituin-tes tais como descritos anteriormente.
Os catalisadores preferidos são seleciona-dos a partir de um catalisador de complexo de ródio quecontém um ligante de bifosfina quiral selecionado apartir do grupo que consiste de(S) - ( + )-TMBTP,(S)-BINAP,
(S)-MeOBIPHEP,
(S)-BIPHEMP,
(S)-Synphos,
(S)-Solphos,
(S) -(3-Thienyl)-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP,(S) - (S)-Walphos,
(S)-(R)-NMe2-PPh2-Mandyphos,e (S,S)-DIOP,
ou a partir de um catalisador de complexo de rutênioque contém um ligante de bifosfina quiral selecionado apartir do grupo que consiste de
(R)-BINAP,
(R)-p-Tol-BINAP,
(R)-MeOBIPHEP,
(R)-BIPHEMP,
(R)-BIPHOMP,
(R)-DiMeOBIPHEP,
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(R)-BIBFUB,
(R) -(3,5-Xyl-MeOBIPHEP) (S-DAIPEN),
(R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP,
(R)-3,5-iPr, 4-MeO-MeOBiPHEP,
e (R)-3,5-tBu, 4-MeO-MeOBIPHEP.
Cada uma destas bifosfinas quirais consti-tui individualmente uma concretização preferida da pre-sente invenção.
Catalisadores especialmente preferidoscompreendem um catalisador de complexo de ródio quecontém (S)-(+)-TMBTP como ligante de bifosfina quiralou um catalisador de complexo de rutênio que contém(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP ou (R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP como li-gante de bifosfina quiral. De maior preferência entreos catalisadores de ródio é o catalisador de complexode ródio que contém (S)-(+)-TMBTP como ligante de bi-fosfina quiral e o mais preferido entre os catalisado-res de rutênio é o catalisador de complexo de rutênioque contém (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP como ligante de bifos-fina quiral.
Nos catalisadores de complexo de ródio re-feridos anteriormente, o ródio é caracterizado pelo nú-mero de oxidação I. Esses complexos de ródio podemcompreender opcionalmente outros ligantes, sejam neu-tros ou aniônicos.
Exemplos desses ligantes neutros são, porexemplo, olefinsa, por exemplo, etileno, propileno, ci-cloocteno, 1,3-hexadieno, 1,5-hexadieno, norbornadieno(nbd = biciclo-[2.2.1]hepta-2,5-dieno), (Z,Z)-1,5-ciclooctadieno (cod) ou outros dienos que formam com-plexos facilmente solúveis com ródio ou rutênio, benze-no, hexametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, p-cimeno,ou também solventes tais como por exemplo, tetraidrofu-rano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, a-cetona, metanol e piridina.Exemplos desses ligantes aniônicos compre-endem os halogenetos ou o grupo A-COO, em que A repre-senta alquila inferior, aril, alquila inferior haloge-nado ou arila halogenado. Preferentemente, A-COO éCH3COO- ou CF3COO". Se o complexo de ródio for carrega-do, encontram-se presentes anions de coordenação, taiscomo um halogeneto, BF4", ClO4", SbF6", PF6", B(fenilo)4",B (3, 5-di-trifluorometil-fenil) 4~, CF3SO3", C6H5SO3".
Os catalisadores preferidos que compreen-dem ródio e uma bifosfina quiral são da fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que X é um halogeneto, tal como Cl", Br" ou I", e L éum ligante neutro, tal como definido anteriormente. SeL é um ligante que compreende duas ligações duplas, porexemplo, 1,5-ciclooctadieno, somente um desses L estápresente. Se L for um ligante que compreende apenasuma ligação dupla, por exemplo, etileno, estarão pre-sentes dois desses L.
Um catalisador de complexo de ródio podeser preparado, por exemplo, por reação de precursoresde ródio, tais como, por exemplo, di-r|4-cloro-bis [η4-(Z,Ζ)-1,5-ciclo-octadieno]bi-ródio(I) ([Rh(cod)Cl]2) ,di-p-cloro-bis[η^-norbornadieno]-bi-ródio(I)([Rh(nbd)Cl]2) , bis[η4-(Ζ,Ζ)-1,5-ciclooctadieno]ródio tetra-fluoroborato ([Rh(cod)2] BF4) ou bis[η4-(Ζ,Ζ)-cicloocta-dieno]ródio perclorato ([Rh(Cod)2JClO4) com um ligantede bifosfina quiral em um solvente orgânico ou aquosoinerte adequado (por exemplo, de acordo com o métodoque se encontra descrito em Experimental Chemistry, 4thedition, Vol. 18, Organometallic Complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen).
Nos catalisadores de complexo de rutênioreferidos anteriormente, o rutênio é caracterizado pelonúmero de oxidação II. Esses complexos de rutênio po-dem compreender opcionalmente outros ligantes, sejamneutros ou aniônicos. Exemplos desses ligantes neutrossão por exemplo, olefinas, por exemplo, etileno, propi-leno, cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclooctadieno, benzeno, hexametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, p-cimeno, ou também solventes tais co-mo por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, ace-tonitrilo, benzonitrilo, acetona e metanol. Exemplosdesses ligantes aniônicos são CH3COO-, CF3COO" ou halo-genetos. Na eventualidade de ser carregado complexo derutênio, nenhum anion de coordenação, tais como haloge-netos, BF4", ClO4", SbF6", PF6", B(fenil)4", B(3,5-di-trifluorometil-fenil) 4", CF3SO3", C6H5SO3" se encontrapresente.
Complexos de rutênio adequados em questãopodem ser representados, por exemplo, pela seguintefórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que Z representa halogênio ou o grupo A-COO, A re-presenta alquila inferior, aril, alquila inferior halo-genado ou arila halogenado e D representa um ligante debifosfina quiral.
Em princípio, estes complexos podem sermanufaturados de uma maneira por si conhecida, por e-xemplo, de acordo com B. Heiser et al., Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, 51 ou N. Feiken et al., Organometal-Iics 1997, 16, 537 ou J.-P. Genet, Acc. Chem. Res.2003, 36, 908 e referências citadas nos mesmos.
Convenientemente e preferentemente, oscomplexos de rutênio são manufaturados, por exemplo,pela reação de um complexo da fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que Z1 representa halogênio ou um grupo A^-COO, A1representa alquila inferior ou alquila inferior haloge-nado, L^ representa um ligante neutro tal como definidoanteriormente, m representa o número 1, 2 ou 3, ρ re-presenta o número 1 ou 2 e q representa o número 0 ou1, com um ligante de bifosfina quiral. Onde m repre-senta o número 2 ou 3, os ligantes podem ser os mesmosou diferentes.
Tipicamente, os catalisadores de rutênioexemplificados dentro da presente invenção podem serpreparados de acordo com o método descrito por M.P.Fleming et al., US 6.545.165 BI, para a preparação debifosfinas de bicarboxilato de rutênio quiral.
Catalisadores de complexo de ródio ou ru-tênio tais como descritos anteriormente também podemserpreparados in situ, isto é, logo antes do uso e sem i-solamento. A solução em que esse catalisador é prepa-rada já pode conter o substrato para a hidrogenação e-nantio-seletiva ou a solução pode ser misturada com osubstrato exatamente antes de ser iniciada a reação dehidrogenação.
A hidrogenação assimétrica de um compostoda fórmula III de acordo com a presente invenção temlugar sob uma pressão de hidrogênio em uma faixa de 1bar a 120 bar. Preferentementef a hidrogenação assimé-trica é realizada sob uma pressão de 1 bar a 20 bar.
Com maior preferência, utiliza-se uma pressão de hidro-gênio de 3 bar a 7 bar. A temperaturade reação é sele-cionada convenientemente na faixa de 0°C a 120°C. Pre-fere-se um processo em que a hidrogenação assimétrica érealizada sob uma temperatura de reação de 20°C a 70°C.
Esta reação pode ser efetuada em um solvente orgânicoinerte, tal como diclorometano, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, benzotri-fluoreto (Ph-CFa) t tetraidrofurano, etil acetato ou to-lueno, ou misturas desses solventes. Preferentemente,a hidrogenação catalisada por ródio é realizada em di-clorometano ou benzotrifluoreto e a hidrogenação cata-lisada por rutênio é realizada em um solvente tomado apartir do gruo que consiste de 2,2,2-trifluoroetanol,metanol, etanol, n-propanol e diclorometano, ou mistu-ras destes solventes. Com maior preferência, a hidro-genação catalisada por rutênio é realizada em 2,2,2-trifluoroetanol ou metanol.
Uma outra concretização da presente inven-ção é o produto da hidrogenação assimétrica, isto é, a(S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
e a (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona como um compo-nente de uma mistura enantiomérica de (S) e (R)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona tendo uma relação enan-tiomérica do isômero (S)- para (R)- de pelo menos 70 :30, com maior preferência de pelo menos 90: 10.
A invenção refere-se ainda ao extrato dahidrogenação assimétrica, que é a 4-fluorometil-5H-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
A preparação da 4-fluorometil-5H-furan-2-ona pode ser executada de acordo com os esquemas 1 ou 2adiante.Esquema 1
<formula>formula see original document page 18</formula>
Diidroxiacetona (1) é, em uma primeira e-tapa, diacetilada de maneira a formar o 3-acetóxi-2-oxo-propiléster (2) que, por meio de uma reação de Wit-tig com carbetoximetileno trifenil fosforano, é conver-tido para o etil éster de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enóico (3). Ciclização na presençade ácido clorídrico proporciona the 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (4). Alternativamente, 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (4) pode ser obtido por reação direta dediidroxiacetona (1) com o reagente de Wittig carbetoxi-metileno trifenilfosforano. A conversão de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (4) na 4-fluorometil-5H-furan-2-ona desejada da fórmula III pode ser realizadapor reação com um reagente de desoxifluorinação adequa-do tal como trifluoreto de bis-(2-metoxietil)amino-enxofre ou fluoreto de perfluorobutanossulfonil na pre-sença de uma base de trialquilamina, tal como diisopro-piletilamina (DIPEA). A reação com fluoreto de perflu-orobutanossulfonil é realizada vantajosamente na pre-sença de um tris(hidrofluoreto) de trialquilamina talcomo diisopropiletilamina (trisidrofluoreto).
Partindo-se de 2-tert-butoximetil-oxirana(5) , 4-fluorometil-5H-furan-2-ona pode ser preparado deacordo com o método descrito no esquema 2. Na primeiraetapa, o anel de oxirana é aberto com bifluoreto hidro-gênio de potássio para formar l-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol (6) que é então oxidado para a correspon-dente cetona (7) . A oxidação pode ser realizada de a-cordo com métodos conhecidos, tais como, por exemplo,com hipoclorito de sódio na presença de um catalisador,tal como o radical 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi(TEMPO). Em uma etapa seguinte faz-se reagir 1-tert-butóxi-3-fluoro-propan-2-ona (7) com tert-butil acetatona presença de uma forte base, tal como diisopropilami-na de litio (LDA) para formar tert-butil éster de áci-do 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutirico (8)que pode ser ciclizado para 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona (9) sob fortes condições ácidas (porexemplo, pelo emprego de ácido trifluoroacético ou áci-do sulfúrico 95%). Preferentemente, a ciclização é re-alizada com apenas uma pequena quantidade de ácido sul-fúrico a 95% (por exemplo, 0,025 mol equivalente em re-lação ao extrato) em um solvente tal como 1,2-dimetoxietano ou dioxana. Estas duas últimas etapaspodem ser realizadas alternativamente em um procedimen-to de um vaso, por exemplo, sem isolamento do tert-butil éster de ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico (8). Em uma etapa final obtém-se 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (III) por desidratação da 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona (9). A desi-dratação pode ser realizada de acordo com métodos co-nhecidos, por exemplo, com anidrido acético na presençade uma base de amina, tal como trietilamina. Métodosde desidratação alternativos incluem o uso de cloretode tionil na presença de piridina ou cloreto de mesilna presença de trietilamina. De acordo com um outrométodo de desidratação alternativo, faz-se reagir 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona (9) com ani-drido acético para formar o intermediário 4-acetoxi-fluorometil-diidro-furan-2-ona, o qual é então levado areagir com acetato de sódio em água desionizada para seobter o composto da fórmula III.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 20</formula>
A invenção refere-se ainda ao uso da 4-fluorometil-5H-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
para a preparação da (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmula
Mais especificamente, a invenção refere-seao uso da 4-fluorometil-5H-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
para a preparação de derivados de pirido [2,1-a] iso-quinolina da fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
em queR2, R3 e R4 são, cada um, selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, ha-logênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferiore alquenila inferior, em que o alquila inferior, alco-xila inferior e alquenila inferior pode ser opcional-mente substituídos por um grupo selecionado a partir dealcoxicarbonil inferior, aril e heterociclil;
e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferentemente, a invenção refere-se aouso da 4-fluorometil-5H-furan-2-ona da fórmula III paraa preparação de (S)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2, 1-a]iso-quinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona.
De acordo com uma outra concretização dapresente invenção a (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou uma mistura enantiomérica do isômero (S)- e (Ri-de 4-fluorometil-diidro-furan-2-ona pode ser usado paraa preparação de derivados de pirido[2,1-a] isoquinolinada fórmula<formula>formula see original document page 23</formula>
em que
R2, R3 e R4 são, cada um, selecionados independen-temente a partir do grupo que consiste de hidrogênio,halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila infe-rior e alquenila inferior, em que alquila inferior, al-coxila inferior e alquenila inferior pode ser opcional-mente substituídos por um grupo selecionado a partir dealcoxicarbonil inferior, aril e heterociclil, e de seussais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com osthe esquemas seguintes:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 23</formula>
A (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona po-de ter o anel aberto na presença de cloreto de zinco ecloreto de tionil para proporcionar o respectivo clore-to de (R)-4-cloro-3-fluorometil-butiril (XII). O clo-reto ácido pode ser então acoplado com o derivado ami-no-pirido [2,1-a] isoquinolina (XIII) para formar o de-rivado fluorometil-pirrolidin-2-ona do pirido [2,1-a]isoquinolina (XIV) que depois de desproteção proporcio-na o derivado de pirido [2,1-a] isoquinolina desejado(II) (Esquema 3).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 24</formula>
De acordo com uma outra concretização (Es-quema 4) a (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona tem oanel aberto na presença de HBr/ ácido acético para pro-porcionar o respectivo etil éster de ácido (R)-4-bromo-3-fluorometil-butirico (XV). Este éster pode ser entãoacoplado com o derivado de amino-pirido [2,1-a] isoqui-nolina (XIII) para formar o derivado fluorometil-pirrolidin-2-ona do pirido [2,1-a] isoquinolina (XIV)que depois de desproteção proporciona o derivado de pi-rido [2,1-a] isoquinolina desejado (II).Esquema 5
<formula>formula see original document page 25</formula>
De acordo ainda com uma outra concretiza-ção (Esquema 5) a (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-onaé acoplada diretamente com o derivado amino-pirido[2,1-a] isoquinolina (XIII) para formar o derivado dehidroximetil do pirido [2,1-a] isoquinolina (XIV), quefoi subseqüentemente ciclizado para o derivado fluoro-metil-pirrolidin-2-ona (XV). Este último pode ser des-protegido para proporcionar o derivado de pirido [2,1-a] isoquinolina desejado (II).
Preferentemente, a invenção refere-se a umprocesso para a preparação de (S)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, que compreende o processo para a preparação de(S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona tal como descritaanteriormente, seguido pora) acoplamento da (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
com tert-butil éster de ácido (2S, 3S, lljbS)-3-amino-9, 10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico,
b) ciclização do tert-butil éster de ácido(2Sr3SrIlbS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico obtido na presença de umabase, e
c) desproteção do tert-butil éster de ácido(2Sr3Sr11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-yl]-carbâmico obtido.
Desta forma, em uma concretização preferi-da, a invenção refere-se ao uso da (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou de uma mistura enantiomérica de (S) e (R)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona dotada de uma relaçãoenantiomérica do isômero (S)- para (R)- de pelo menos70 : 30, com maior preferência de pelo menos 90: 10,para a preparação de um derivado de pirido [2,1-a] iso-quinolina da fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R2 e R3 são metoxila e R4 é hidrogênio.
Os derivados de pirido [2,1-a] isoquinoli-na da fórmula (II) tais como expostos no pedido inter-nacional do PCT WO 2005/000848 são de utilidade para otratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estãoassociadas com DPP IV tais como diabetes, particular-mente diabetes mellitus não-dependente de insulina,e/ou tolerância a glicose prejudicada, bem como outrascondições em que a amplificação da ação de um peptideonormalmente inativado por DPP-IV proporciona um benefí-cio terapêutico. Surpreendentemente, os compostos dapresente invenção também podem ser usados no tratamentoe/ou profilaxia de obesidade, doença inflamatória in-testinal, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, e/ou sindromemetabólica ou proteção de célula-β. Além disso, oscompostos da presente invenção podem ser usados comoagentes diuréticos e para o tratamento e/ou profilaxiade hipertensão. Inesperadamente, os compostos da pre-sente invenção exibem propriedades terapêuticas e far-macológicas aperfeiçoadas em comparação com outros ini-bidores de DPP-IV conhecidos na técnica, tais como, porexemplo, no contexto com farmacocinética e biodisponi-bilidade.
Os exemplos seguintes ilustrarão a inven-ção sem limitar a mesma.
Exemplos
Abbreviaturas
DMF = dime t i1fo rmami da, (S)-DAIPEN = l,l-bis(4-metoxifenil)-3-metil-l,2-butanodiamina (disponível co-mercialmente a partir da Strem Chemicals Inc.), R,R-DPEN= (lR,2R)-(+)-l,2-DifeniIetilenodiamina (disponí-vel comercialmente a partir da Strem Chemicals Inc.). ,RT = temperatura ambiente, TBME = tert.-butil metil é-ter, THF = tetraidrofurano.
Acrônimos de ligantes de bifosfina
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
1) Estes ligantes são conhecidos e/ou podem ser prepa-rados de acordo com a os exemplos ou métodos tais comodescritos nos documentos de pedidos de patentes EP 0398 132, WO 92/16535, EP 0 104 375 ou EP 0 580 331.Exemplo 1
Preparação de 3-acetoxi-2-oxo-propil éster de ácidoacético
Um reator de 16 1, equipado com um agita-dor mecânico, um Pt-100 termômetro, um condensador derefluxo e uma entrada de nitrogênio foi carregado com1,00 kg (10,9 mol) de 1,3-diidroxiacetona e 3,25 1(4,03 mol) de piridina. A esta suspensão adicionaram-se 3,31 1 (34,8 mol) de anidrido de ácido acético du-rante 35 minutos, mantendo-se a temperatura entre 15 e22°C com um banho de refrigeração. Durante a adição asuspensão reverteu para uma solução transparente, leve-mente avermelhada. A mistura foi submetida a agitaçãodurante 2,5 h sob temperatura ambiente antes de serconcentrada em um evaporador rotativo a 50-55°C / 10mbar. O resíduo oleoso foi dissolvido em 10,0 1 de di-clorometano e lavado duas vezes com 5,0 1 de ácido clo-rídrico2N, então com 5,0 1 de água. A camada orgânicafoi concentrada em um evaporador rotativo a 400C / 10mbar e o resíduo oleoso foi ainda secado sob estas con-dições durante 1,5 h. O produto bruto vermelho escuro(2 kg) foi dissolvido em 5,7 1 de tolueno e a soluçãofoi aquecida para 30°C. Adicionaram-se 5 1 de heptanodurante 10 minutos e a solução turva resultante foi se-meada com cristais de produto, enquanto ocorria crista-lização rápida. Adicionaram-se 5 1 de heptano à sus-pensão para aperfeiçoar a capacidade de agitação. De-pois de agitação durante a noite sob temperatura ambi-ente, a suspensão foi refrigerada para O0C e submetidaa agitação durante 2 h sob essa temperatura. Os cris-tais foram então removidos por filtragem e lavados porpartes com totalmente 7 1 de heptano pré-refrigerado.
Os cristais foram secados a 30-35°C a <= 10 mbar duran-te o fim de semana, para proporcionarem 1,47 kg de 1,3-diacetoxiacetona (rendimento 78%; ensaio: 100%).
Exemplo 2
Preparação de carbetoximetileno trifenilfosforano
Um reator de 4,5 1 equipado com um agita-dor mecânico, um Pt-100 termômetro, um funil de queda euma entrada de nitrogênio foi carregado com 450 g (1,03mol) de brometo de etoxicarbonilmetil-trifenil fosfô-nio, 1,0 1 de diclorometano e 1,5 1 de água. A misturade duas fases foi refrigerada para 5°C e 565 ml (1,13mol) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 2Ndurante 30 min., mantendo-se a temperatura entre 3 e1°C. Depois de completada a adição, a mistura foi sub-metida a agitação durante 75 minutos sob essa tempera-tura, então as fases foram separadas, a camada aquosaextraída com 500 ml de diclorometano e as camadas orgâ-nicas combinadas foram concentradas em um evaporadorrotativo a 500C / 10 mbar para proporcionarem 363 g deproduto bruto na forma de cristais levemente acastanha-dos. Estes foram dissolvidos em 450 ml de diclorometa-no sob refluxo. Adicionaram-se cerca de 1,35 1 de hep-tano durante 30 minutos à mistura sob refluxo até per-sistir uma ligeira turbidez. Depois de 1 h a 40-45°C,a mistura foi semeada com cristais de produto e deixou-se a suspensão esfriar para 30-320C durante 3 horas.Nesse ponto adicionaram-se outros 450 ml de heptano e amistura foi submetida a agitação durante a noite sobtemperatura ambiente, seguida por 2 horas a 0 -4°C. Oscristais foram removidos por filtragem, lavados com 450ml de heptano pré-refrigerado e secados durante a noitea 45°C / 10 mbar, para proporcionarem 310 g de carbeto-ximetileno trifenilfosforano (rendimento 98%; ensaio:98,4%) na forma de cristais brancos.
Exemplo 3
Preparação de etil éster de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enóico
Um reator de 3,5 1 equipado com um agita-dor mecânico, um Pt-100 termômetro e uma entrada de ni-trogênio foi carregado com 127 g (731 mmol) de 1,3-diacetoxiacetona, 1,95 1 de TBME e 309 g (877 mmol) decarbetoximetileno trifenilfosforano. A solução foisubmetida a refluxo durante 5 hpras, então deixada es-friar para temperatura ambientedurante 14 horas. EntãoTBME foi trocado com 2,3 1 de heptano a 40°C / 300 mbare a mistura foi submetida a agitação durante a noitesob temperatura ambiente antes de serem adicionados 400ml de tolueno. A suspensão foi submetida a agitaçãodurante 1 h sob temperatura ambiente, então 2 h a 0 -4°C, filtrada e a torta de filtro foi lavada por partescom totalmente 600 ml de tolueno pré-refrigerado. Osfiltrados combinados foram concentrados em um evapora-dor rotativo a 45°C / 10 mbar para proporcionar 193 gde produto bruto na forma de óleo avermelhado. Estematerial foi dissolvido em 200 ml de uma mistura deheptano / etil acetato (3:1) e foi filtrado cromatogra-ficamente sobre uma coluna que continha 400 g de silicagel 60 utilizando-se heptano / etil acetato (3:1) comoo eluente, para proporcionar 174 g de etil éster de á-cido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enóico (rendimentode 98%; ensaio: 99,9%) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 4
Exemplo 4 a)
Preparação de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona
Em um reator de 1,5 1 equipado com um agi-tador mecânico, um Pt-100 termômetro, um funil de quedae uma entrada de nitrogênio, dissolveram-se 174 g (714mmol)de etil éster de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enóico em 810 ml de metanol. Adicionaram-se 5,05ml (71 mmol) de cloreto acetilico durante 10 minutossob leve refrigeração, mantendo-se a temperatura a 22 -23°C. A mistura foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 18 horas, então durante 2 horas a50°C, refrigerada para a temperatura ambiente e concen-trada em um evaporador rotativo a 450C / 10 mbar paraproporcionar 80,6 g de produto bruto na forma de um o-Ieo amarelado. Este material foi dissolvido em 161 mlde diclorometano e a solução foi refrigerada lentamentepara -5°C, enquanto ocorria cristalização a -2°C. Asuspensão foi submetida a agitação entre -5 e -IO0C du-rante 30 minutos, então adicionaram-se lentamente 645ml de heptano e prosseguiu-se com a agitação durante 30minutos. Os cristais foram removidos por filtragem,lavados com 108 ml de heptano frio (pré-refrigerado pa-ra -5°C) e secados durante 16 h sob temperatura ambien-te / 10 mbar, para proporcionarem 71,6 g de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (rendimento de 87%; ensaio: 98,6%).
Exemplo 4b)
Síntese alternativa de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona
Um balão de vidro de sulfonação de 350 mlequipado com uma barra de agitação magnética, termôme-tro, funil de queda e uma entrada de argônio, foi car-regado com 58 ml de diclorometano, 43 ml de água desio-nizada e 26,28 g (60 mmol) de brometo de etoxicarbonil-metiltrifenilfosfônio. Ao sistema transparente de duasfases foram adicionados, a cerca de 2°C durante 15 mi-nutosutos, 35 ml (70 mmol) de solução de NaOH 2N en-quanto se agitava vigorosamente. Depois de um períodode agitação adicional de 15 minutosutos as fases foramseparadas, a fase aquosa foi extraída com 24 ml de di-clorometano e as fases orgânicas combinadas foram seca-das sobre sulfato de magnésio. Depois de filtragem, asolução obtida foi adicionada a um balão de vidro desulfonação de 200 ml (equipado com barra de agitaçãomagnética, termômetro e uma entrada de argônio) que ti-nha sido previamente carregada com 4,596 g (50 mmol) de1,3-diidroxicetona. Formou-se uma solução amarela-alaranjada transparente que foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 22 horas. A soluçãoamarela transparente resultante foi vigorosamente sub-metida a agitação 4-vezes com 50 ml cada uma de águadesionizada e as fases foram separadas de cada vez. Osextratos aquosos amarelos combinados foram tratados com1 g de carvão vegetal e filtrados. A solução agora in-color foi concentrada em um evaporador rotativo a40°C/10 mbar e o resíduo foi secado azeotropicamentecom 50 ml de tolueno. 0 óleo amarelo claro resultantefoi dissolvido em 50 ml de diclorometano, e a soluçãofoi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evapo-rada para proporcionar 4,77 g de um óleo amarelo clarotransparente. Este material foi dissolvido sob tempe-ratura ambiente em 15 ml de diclorometano, a soluçãorefrigerada para -5°C, semeada com uns poucos cristaisde semeadura, pelo que ocorreu cristalização e a tempe-ratura subiu para 5°C. A suspensão foi submetida a a-gitação a 5°C durante 15 minutosutos, então a -5 a -10°C durante 30 minutosutos, então tratada lentamentecom 60 ml de heptano e ainda submetida a agitação a -5até -10°C durante 30 minutosutos. Os cristais foramremovidos por filtragem, lavados com 15 ml de heptanofrio e secados (temperatura ambiente/0,1 mbar/3h) paraproporcionarem 4,46 g de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona(rendimento de 78%; pureza HPLC 90,4%).
Exemplo 5
Exemplo 5a)
Preparação de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona
Um reator de 6 1 equipado com um agitadormecânico, um Pt-100 termômetro, um funil de queda e umaentrada de nitrogênio foi carregado com 500 g (4,38mmol) 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona e 2,0 1 diclorome-tano. A solução foi refrigerada para -IO0C e 1,12 kg(4,82 mol) de trifluoreto de bis-(2-metoxietil)aminutoso-enxofre (Deoxo-Fluor) foi adicio-nado durante 50 minutosutos, maintendo-se a temperaturaa -5 a -IO0C com um banho de refrigeração. Durante aadição formou-se uma emulsão amarelada, que se dissol-veu para uma solução laranja-avermelhada depois da adi-ção completada. Esta solução foi submetida a agitaçãodurante 1,5 h a 15-20°C, então refrigerada para -IO0C.
A solução de 250 ml de água em 1,00 1 de etanol foi a-dicionada durante 30 minutos, mantendo-se a temperaturaentre -5 e -10°C, antes de a mistura ser deixada alcan-çar 15 - 20°C. Ela foi então concentrada em um evapo-rador rotativo para um volume de cerca de 1,6 1 a 40°C/ 600-120 mbar. 0 resíduo foi dissolvido em 2,0 1 dediclorometano e foi lavado três vezes com 4,0 1 de áci-do clorídricolN. As camadas aquosas combinadas foramextraídas três vezes com 1,4 1 de diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram evaporadaa em um e-vaporador rotativo para proporcionarem 681 g de produ-to bruto na forma de um mliquido castanho escuro. Estematerial foi destilado sobre uma coluna de Vigreux a0,1 mbar, sendo as frações de produto coletadas entre71 e 75°C (312 g). Este material foi re-destilado sobas mesmas condiçõe, sendo as frações coletadas entre 65e 73°C, para proporcionar 299 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (rendimento de 58%; ensaio: 99%).
Exemplo 5b
Preparação alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona
A balão de vidro de fundo redondo de sul-fonação de 250 ml equipado com barra de agitação magné-tica, termômetro, funil de queda e entrada/saida de ar-gônio foi carregado com 10,00 g (87,64 mmol) 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona, 75 ml de etil acetato e a0°C (banho de gelo-etanol) com 30 ml (175,3 mmol) dediisopropiletil-aminutosa. A mistura foi submetida aagitação a 0°C durante 5 minutosutos. Então, 34 ml(177,9 mmol) de fluoreto de perfluoro-l-butanossulfonilforam adicionados durante 10 minutosutos. A soluçãoleitosa foi deixada atingir a temperatura ambiente, pe-lo que se formou uma solução amarela clara depois decerca de 10 minutosutos e submetida a agitação sob tem-peratura ambiente durante 3,5 horas. A mistura de rea-ção preta resultante foi evaporada no evaporador rota-tivo e o residuo secado (RT/0,1 mbar/1 h) para propor-cionar 46,3 g de um óleo negro. Filtragem sobre 70 gde sílica gel com cerca de 1,2 1 de hexano/etil acetato1:1 proporcionou 21,8 g de óleo castanho-amarelado quefoi submetido a destilação sobre uma coluna Vigreux 10cm para proporcionar 4,37 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (b.p. 60-64°C/0,l mbar) na forma de um óleo ama-relado o qual solidificou na semeadura com uns poucoscristais de semeadura (rendimento de 43%).
Exemplo 5c
Preparação alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona
Um tubo Schlenk de 50 mg equipado com sep-to de borracha e entrada/saida de argônio foi carregadocom 1,03 g (9,027 mmol) de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona, 10 ml de etil acetato e 9,35 ml (54,6 mmol) de di-isopropiletilaminutosa. Ao sistema de duas camadas re-sultante foram adicionados gota a gota por meio de se-ringas sob refrigeração (banho de gelo) 3,42 g (18,07mmol) de diisopropiletilaminutosa tris-hidrofluoreto eentão 3,45 ml (18,06 mmol) de fluoreto de perfluoro-1-butanossulfonil. A mistura verde escuro resultante Foideixada alcançar a temperatura ambiente e submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 2,5 horas. Amistura de reação foi evaporada no evaporador rotativoe o resíduo secado a 0,1 mbar para proporcionar 10,0 gde um óleo negro. Cromatografia em 50 g de sílica gelcom hexano/etil acetato 1:1 proporcionou 0,87 g do pro-duto bruto na forma de um óleo amarelo. Uma quantidadede 760 mg deste óleo foi destilada (bulb-to-bulb, tem-peratura de forno 110°C/0.1 mbar) para proporcionar 700mg de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona na forma de um óleoincolor o qual solidificou ao assentar (rendimento de 76%).
Exemplo 5d
Preparação alternativa de 4-f luorometil-5H-furan.-2-ona
(i) 1-tert-Butoxi-3-fluoro-propan-2-ol
Um balão de vidro de fundo redondo de sul-fonação com 4 gargalos, de 1,5 1, equipado com barra deagitação magnética, condensador de refluxo, termômetroe uma entrada/saida de argônio, foi carregado com 333,3ml de trietileno glicol, 235,2 g (3,012 mol) de bifluo-reto de potássio hidrogênio finamente dividido e 200 g(1,536 mol) de 2-tert-butoximetil-oxirana. A suspensãofoi aquecida sob agitação a uma temperatura interna de130°C durante 7,5 horas. A mistura foi deixada esfriarpara a temperatura ambiente durante a noite, tratadacom 670 ml de água e 350 ml de tert-butil metil éter,as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom 350 ml de tert-butil metil éter. As fases orgâni-cas combinadas foram lavadas com 350 ml de salmoura,secadas sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporadas.O resíduo oleoso castanho (286 g) foi destilado paraproporcionar 141 g (61%) de 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol na forma de um liquido incolor, ponto deebulição 80-93°C/70-40 mbar. Composição GC: 1,1% 2-tert-butoximetil-oxirana 95,1% 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol e 3,8% of 3-tert-butoxi-2-fluoro-propan-1-ol. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) : 4,45 (dxm, JH(F = 46, -CH2-F) ; 3,93 (m, br, H-C(2); 3,45 (m, -CH2-O); 2,55 (d, br,J = 6, 0H); 1,20 (s, C(CH3)3).
(ii) l-tert-Butoxi-3-fluoro-propan-2-ona
Um balão de vidro de fundo redondo de sul-fonação com 4 gargalos, de 2,5 1, equipado com agitadormecânico, funil de queda, termômetro and an entra-da/saída de argônio, foi carregado com 141 g (938,8mmol) de 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol, 400 ml dediclorometano, 30,02 g (357,3 mmol) de bicarbonato desódio, 400 ml de água desionizada e 10,68 g (89,78mmol) de brometo de potássio. 0 sistema de duas fasesfoi refrigerado para O0C e adicionaram-se 712,1 mg(4,56 mmol) de radical 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO). À mistura cor de laranla clararesultante foram adicionados durante 2 horas 609,1 g(1,072 mol) de solução de hipoclorito de sódio a 13,1%,enquanto se submetia a agitação vigorosamente, pelo quea temperatura interna subiu transitoriamente para 15°C.Δ mistura de reação foi resfriada bruscamente para 0°Ccom 9,71 ml de (46,8 mmol) solução bissulfito de sódio38-40% conduzindo ao desaparecimento da cor laranja.As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraídaduas vezes com 350 ml de diclorometano. As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com 400 ml de salmoura,secadas sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporadapara proporcionar 130,02 g (93,5%) de 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona bruto com pureza GC de 98,9%. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) : 5,13 (d, Jh,f=48, -CH2-F); 4,15(d, J=I.5, -CH2-O); 1,22 (s, C(CH3)3).
(iii) tert-Butil éster de ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutirico.
A uma solução fria de 8,08 g (79,8 mmol)de diisopropilaminutose em 50 ml de tetraidrofurano fo-ram adicionados por meio de seringa 50 ml de solução debutil-litio (1,6 M em hexano, 80 mmol) sob uma tempera-tura interna de -20°C até -10°C. A solução amarelo-claro foi submetida a agitação a -5°C durante 15 minu-tos, então refrigerada para -IA0C e 9,30 g (80 mmol) detert-butil acetato foram adicionados gota a gota duran-te 5 minutos a uma temperatura interna inferior a-65°C.deixou-se que a solução atingisse -20°C durante um pe-riodo de 30 minutos, então foi novamente refrigeradapara -lb°C e 10,8 g (72,9 mmol) de 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona foram adicionados gta a gota abaixode -650C durante 5 minutos. Deixou-se que a misturade reação atingisse 0°C, tratou-se com 80 ml de solu-ção de cloreto de amômio saturada e as fases foram se-paradas. A camada orgânica foi lavada sucessivamentecom 80 ml de solução de cloreto de amônio 5 M, 80 ml desolução de bicarbonato de sódio a 5% e 40 ml de salmou-ra, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evapo-rada para proporcionar 19,64 g de óleo levemente amare-lo que continha por análise GC 97,2% de tert-butil és-ter de ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibu-tírico; rendimento de 102% peso/peso; rendimento de 99%corrigido por ensaio. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) : 4,38(dxm, JH/F = 47, -CH2-F); 3,87 (s, OH); 3,37 (d, J =2,3, -CH2-O); 2,54 (m, -CH2-C(O); 1,47 (s, C(O)O-C(CH3)3); 1,18 (O-C(CH3)3).
(iv) 4-Fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona
Uma solução de 17,47 g de tert-butil ésterde ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico(a partir de 64,85 mmol de 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-one) bruto em 20 ml de ácido trifluoroacéticofoi submetida a agitação a 400C durante 30 minutos. Asolução castanha resultante foi evaporada e o resíduosubmetido a destilação bulbo-para-bulbo destilação a150-160°C/0,4 mbar para proporcionar 8,40 g (96,6% apartir de 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-one) 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona na forma de deum óleo amarelo. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) : 4,46 (d,J=4 7, CH2F); 4,33 (AB com estrutura fina, J = 10 e 2, -CH2-O); 3,33 (s br, OH); 2,70 (AB com estrutura fina, J=18, -CH2-C(0)).
(v) Preparação alternativa de 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-one: One-pot Pro-cedure without isolation of 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutirico tert-butil éster de ácido
Um balão de vidro de fundo redondo de sul-fonação com 4 gargalos, de 750 ml, equipado com barrade agitação magnética, condensador de refluxo, termôme-tro e uma entrada/saida de argônio, foi carregado com16,87 g (166,7 mmol) de diisopropilamino e 100 ml detetraidrofurano. A solução foi refrigerada para -74°Ce foram adicionados 100 ml de butillitio 1,6M em hexa-no, conduzindo a uma elevação da temperatura internapara -55°C. A solução de cor amarelo-claro foi subme-tida a agitação a -50°C até -IO0C durante 30 minutos(banho de refrigeração de gelo/etanol), então re-refrigerada para -74°C e adicionaram-se 19,36 g (166,7mmol) de tert-buti acetato gota a gota. A solução le-vemente turva foi submetida a agitação a -200C durante30 minutos, então novamente refrigerada para -740C eadicionaram-se 22,23 g (150 mmol) 1-tert-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona bruto gota a gota durante 15 minu-tos. O banho de acetona/CC>2 foi substituído por um ba-nho de gelo/água e a mistura de reação foi submetida aagitação a cerca de -IO0C durante 45 minutos. Depoisde nova refrigeração para -75°C, adicionaram-se 52,5 g(508, 5 mmol) de ácido sulfúrico a 95% gota a gota du-rante 15 minutos. Deixou-se que a mistura de duas fa-ses resultante atingisse a temperatura ambiente (45 mi-nutos) e então foi aquecida sob refluxo durante 2 horas(temperatura do banho de óleo 80°C, temperatura interna54-61°C, forte desprendimento de gás). Depois de re-frigeração para a temperatura ambiente a mistura foitratada com solução de cloreto de sódio 10% (50 ml), asfases foram separadas e a camada aquosa foi extraídacom etil acetato (5 χ 150 ml). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com solução de bicarbonato de só-dio saturada (2 χ 50 ml) e salmoura (2 χ 50 ml) , seca-das sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas(40°C/15 rabar) para proporcionar 15,78 g de 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona bruto na formade um óleo castanho amarelado. Este material continhaácido acético a 2% por 1H-NMR. A partir das camadasaquosas combinadas obteve-se 1,38 g adicional de 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona bruto por ex-tração adicional com etil acetato (2 χ 150 ml) seguidapor por trabalho adicional tal como descrito anterior-mente; rendimento combinado 17,16 g (85,3 %) de 4-fluorometi1-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona bruto.1H-NMR (CDCl3, 300 MHζ): 4.47 (d, J=47, CH2F); 4.31 (ABcom estrutura fina, J = 10 e 2, -CH2-O); 2.84 (s br,OH); 2.69 (AB com estrutura fina, J = 18, -CH2-C(O)).(vi) 4-Fluorometil-5H-furan-2-ona
Um balão de vidro de fundo redondo de sul-fonação com 4 gargalos, de 350 ml, equipado com barrade agitação magnética, condensador de refluxo, termôme-tro e uma entrada/saída de argônio, foi carregado com16,76 g (125 mmol) de 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona bruto e 100 ml diclorometano. A 0-3°C14,18 ml anidrido acético (150 mmol) e 19,26 ml (138,2mraol) trietilamina foram adicionados gota a gota duran-te 5 e durante 10 minutos. Então, adicionaram-se 311,7mg (2,55 mmol) de 4-dimetilaminopiridina como sólido eo banho de gelo foi removido. A temperatura de reaçãointernai subiu para 270C e a solução de reação tornou-se castanho escuro. Depois de agitação sob temperaturaambiente durante 3,5 horas a solução foi refrigeradapara 0°C, resfriada bruscamente com 23 ml de etanol,submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1hora e diluida com 50 ml de diclorometano. A soluçãofoi lavada com solução IN HCl saturada com cloreto desódio (70 ml, cerca de 30 g cloreto de sódio/100 ml INHCl) e com salmoura (3 χ 35 ml), secada sobre sulfatode magnésio e filtrada. A solução amarelo escuro-castanha foi ainda lavada com salmoura (2 χ 35 ml), se-cada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporadapara proporcionar 13,07 g de óleo amarelo escuro-castanho. Um adicional de 2,05 g de óleo amarelo escu-ro-castanho foi obtido a partir das fases aquosas com-binadas por extração com diclorometano (2 χ 50 ml) se-guida por lavagem dos extratos combinados com salmoura,secagem sobre sulfato de magnésio, filtragem e evapora-ção; rendimento combinado 15,12 g. Deste material14,87 g foram submetidas a destilação bulbo-para-bulboa cerca de 110°C/0,3 mbar para proporcionar 12,6 g(86,8%) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona na forma de umóleo amarelo-claro. Cristalização a partir de 45 ml detert-butil metil éter a -20°C durante a noite propor-cionou, depois de filtragem, lavagem com 10 ml de tert-butil metil éter frio e secagem (RT/0,1 mbar/5 horas)8,97 g (61,8%) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona na formade cristais brancos, de baixo ponto de fusão. Obteve-se um adicional de 1,53 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona cristalino, branco, a partir do licor mãe por con-centração para 13 g e armazenamento durante a noite a -20°C; rendimento combinado 10,50 g (72,4%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 6,11 (s com estrutura fina, H-C (3); 5,33 (d com estrutura fina, Jh,f = 46, -CH2F);4,89 (s com estrutura fina, -CH2-O).
Exemplo 5e
Preparação alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(i) 4-Fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona
Uma solução de 20,00 g (75,67 mmol) detert-butil éster de ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxi-butírico (conforme preparado no Exemplo 5d,etapa (ii)) em 15,1 ml 1,2-dimetoxietane foi tratadacom 200 mg (1,94 mmol) de ácido sulfúrico a 95% e amistura foi aquecida com agitação sob condições de re-fluxo durante 2,75 h. The solução de cor castanho es-curo foi tratada sob temperatura ambiente com 1,03 g(7,57 mmol) de triidrato de acetato de sódio e a mistu-ra submetida a agitação durante 30 minutos. Adiciona-ram-se etil acetato (15 ml) e sulfato de magnésio (4,7g) , e a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi evaporado(15 mbar/40°C) para proporcionar 10,24 g de óleo casta-nho escuro. Destilação (bulbo para bulbo, ponto de e-bulição, cerca de 150°C/0,1 mbar) proporcionou 9,28 g(91%) de 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona naforma de um óleo amarelo.
Uma reação análoga de 26,4 g (100 mmol) detert-butil éster de ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutirico em 20 ml 1,4-dioxana proporconou, de-pois de destilação, 12,52 g (93%) de 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona na forma de um óleo amarelo.
(ii) 4-Fluorometil-5H-furan-2-ona
A uma solução de 20,5 g (152,9 mmol) de 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona bruto em 350ml de diclorometano foram adicionados a -15°C 22,0 ml(303 mmol) de cloreto de tionil subseqüentemente, du-rante 15 minutos, 49 ml de piridina. A temperatura su-biu para 0°C. Deixou-se que a solução castanha alcan-çasse a temperatura ambiente e foi submetida a agitaçãodurante 4 horas. Análise GC mostrou < 3% de materialde partida restante. A solução castanha avermelhadafoi transferida para um funil de separação com o auxí-lico de 100 ml de diclorometano e a solução foi lavadacom ácido clorídrico IN em solução de cloreto de sódiosaturada (2 χ 100 ml e 1 χ 50 ml) que conduziu a umareação exotérmica e desprendimento de gás. A fase or-gânica foi ainda lavada com solução de cloreto de sódiosaturada (2 χ 100 ml), secada sobre sulfato de sódio,filtrada e evaporada para proporcionar 14,49 g de óleocastanho. Destilação (bulbo para bulbo, temp. de fornocerca de 130°C, 0,2 mbar) proporcionou 13,58 g de óleoamarelo. Este material foi dissolvido em 20 ml detert-butil metil éter e a solução foi armazenada em umfreezer a -20°C durante 24 horas. Os cristais formadosforam coletados por meio de filtragem, lavados com 10ml de tert-butil metil éter frio e secados (temperaturaambiente/0,1 mbar/2 h) para proporcionarem 11,96 g(67%) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona na forma de um pócristalino não-branco.
Exemplo 5f
Preparação alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona
A 76,80 g (290,5 mmol) de tert-butil ésterde ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutiricoforam adicionados a 3°C 170,4 g (1, 464 mol) de ácidotrifluoro acético sob agitação durante 12 minutos. Asolução foi submetida a agitação a 3°C durante 10 minu-tos, então sob temperatura ambiente durante 4,5 horas.A solução transparente castanho claro resultante foievaporada (15 mbar/40°C) para proporcionar 49,37 g deóleo castanho escuro que contém o intermediário 4-fluorometil-4-hidroxi-diidro-furan-2-ona. A este mate-rial foram adicionados 45,23 ml (478,5 mmol) de anidri-do acético e uma solução foi rolled em um evaporadorrotativo sob uma temperatura de banho de água de 600Cdurante 2 horas. Depois de assentar durante a noite, asolução de cor castanho escuro foi evaporada (60°C/3mbar) para proporcionar 53,5 g de óleo castanho escuro,que por 1H-NMR consistia do intermediário 4-acetoxi-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona, bem como de ácido acé-tico residual.
A uma mistura deste material em 200 ml deágua desionizada foram adicionados em uma parte 207,6 g(2,506 mol) de acetato de sódio e a suspensão castanho-avermelhado foi submetida a agitação a 50°C durante 4,5horas. A solução castanho-avermelhado resultante, lê-vemente turva, foi transferida para um funil preparató-rio e extraída com diclorometano (6 χ 100 ml). Depoisda 2a, 3a, 4a e 5a extrações foram adicionados de cadavez 50 ml de solução NaCl 10% para ajudar na decomposi-ção das emulsões. Os extratos de diclorometano combi-nados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtra-dos e evaporados (40°C/15 mbar) para proporcionar 28,12g de óleo amarelo-acastanhado. Destilação proporcionou25,49 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona na forma de lí-quido incolor, ponto de ebulição cerca de 80°C/0,1mbar. O destilado foi dissolvido em 25 ml de tert-butil metil éter e a solução incolor foi armazenada a -20°C durante a noite. O precipitado foi isolado pormeio de filtragem, lavado com 20 ml de tert-butil metiléter frio e secado (0,1 mbar/temperatura ambiente/ 2,5horas) para proporcionar 22,27 g (66% baseado no tert-butil éster de ácido 3-tert-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutirico) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona naforma de um pó cristalino branco, p.f. cerca de 30 - 40°C.
Exemplo 6
Preparação de (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona
Exemplo 6.1
a) Preparação In-situ da solução catalisadora
Em a caixa de rótula (teor de O2 < 2 ppm)carregou-se um balão de vidro Erlenmeyer com 21,2 mg[Rh(COD)ClJ2 (4,31 χ 10-5 mol), 55,9 mg (S)-(+)-TMBTP(9,47 χ 10-5 mol) e 40 ml de diclorometano. A misturafoi submetida a agitação 15 minutos sob temperatura ambiente.
b) Hidrogenação assimétrica (S/C 500)
Na caixa de rótula a solução de catalisa-dor supra foi adicionada a 5,0 g (43,1 mmol) de- 4-fluorometil-5H-furan-2-ona previamente colocada dentrode uma autoclave de 185 ml. A autoclave foi vedada epressurizada com hidrogênio (50 bar). A mistura de re-ação foi hidrogenada 18 horas a 40°C sob agitação.Neste ponto, a reação foi completada de acordo com aná-lise GC. A mistura de hidrogenação, uma solução de corlaranja, foi removida da autoclave e concentrada in va-cuo. O resíduo foi destilado a 0,05 mbar e 50-52°C pa-ra proporcionar 4,8 g (94%) (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona. A pureza química do produto foi de 99,3%(GC-área) e a relação enantiomérica (S)/(R) 96,3 : 3,7.
A pureza química do produto foi determinada utilizando-se uma Hewlett Packard GC Mod. 68 90N com uma coluna Ma-chery-Nagel Optima-I (25 m χ 0,32 mm). A relação enan-tiomérica do produto foi determinada por GC em um BGB-175 (30 m χ 0,25 mm; BGB-Analytik AG) coluna baseada emgama-ciclodextrina.
Exemplo 6.2
Realizou-se uma experiência em analogia àexperiência descrita no exemplo 6.1 utilizando-se 1,0 g(8,61 mmol) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona como osubstrato com uma relação de substrato / catalisadoraumentada S/C 1000. Utilizaram-se como solvente 2,12mg [Rh (COD) Cl] 2 (4,31 χ IO"6 mol) , 5,6 mg (S)-( + ) -TMBTP(9,47 χ IO"6 mol) e 8 ml de diclorometano. Depois dedestilação 1,0 g (98%) obteve-se (S) -4-fluorometil-diidro-furan-2-ona. A pureza química do produto foi de99,0% (GC-área) e a relação enantiomérica (S)/(R) 96,4: 3,6; [a]D-41,4 (c=l, CH2Cl2).
Exemplo 6.3
a) Preparação In-situ da solução de catalisador
Em uma caixa de rótula (conteúdo de O2 < 2ppm) carregou-se um balão de vidro Erlenmeyer com 1,59mg [Rh(COD)ClJ2 (3,23 χ 10-6 mol), 4,2 mg (S)-(+)-TMBTP(7,11 χ 10-6 mol) e 1 ml de diclorometano. A misturafoi submetida a agitação durante 15 minutos sob tempe-ratura ambiente.
b) Hidrogenação assimétrica
Na caixa de rótula a solução de catalisa-dor supra foi adicionada em um frasco para 75 mg (6,46χ 10-6 mol) 4-fluorometil-5H-furan-2-ona e o frasco foicolocado em uma autoclave. A autoclave foi vedada epressurizada com hidrogênio (50 bar). A mistura de re-ação foi hidrogenada 18 horas a 40°C sob agitação. Amistura de hidrogenação foi removida da autoclave e lê-vada a passar através de uma pequena coluna de silicagel para remover a maior parte do catalisador. O pro-duto foi coletado e analisado por GC tal como descritono exemplo 6.1. Constatou-se que a conversão foi de100% e a relação enantiomérica do produto (S)/(R) 95,9: 4,1.
Exemplos 6.4 - 6.19
As experiências na Tabela 1 foram realiza-das em analogia ao Exemplo 6.3 utilizando-se várias bi-fosfinas quirais para a formação in-situ do catalisadorcom [Rh (COD)Cl]2·
Tabela 1<table>table see original document page 55</column></row><table><formula>formula see original document page 56</formula>
a) solvente = Ph-CF3
b) 1 g-reação de escala
Exemplo 6.20
Em uma caixa de rótula (teor de O2 < 2ppm) 9,81 mg Ru (OAc)2((R)-3, 5-iPr-MeOBIPHEP) (8,61 χ10-6 mol) foi adicionada em um frasco a 100 mg de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8,61 χ 10-4 mol) seguidapor 1 ml de diclorometano. O frasco foi colocado emuma autoclave e a autoclave foi vedada e pressurizadacom com hidrogênio (50 bar) . A mistura de reação foihidrogenada 18 horas a 40°C sob agitação. A mistura dehidrogenação foi removida da autoclave e concentrada invácuo. 0 resíduo foi destilado (bulbo-para-bulbo) eanalisado por GC tal como descrito no Exemplo 6.1. Aconversão foi encontrada como sendo 100% e a relaçãoenantiomérica do produto (S)/(R) 95,2 : 4,8.
Exemplos 6.21 - 6.34
As experiências na Tabela 2 foram realiza-das em analogia ao Exemplo 6.20 utilizando-se várioscatalisadores de rutênio quiral e diclorometano comosolvente (a não ser que de outro modo determinado) . Oproduto foi separado do catalisador seja por destilaçãoou por cromatografia em pequena coluna de silica gel.
Tabela 2
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
a) Condições usadas: 75 mg de substrato em 1 ml deisopropanol + t-BuONa (3,1 mg) como um aditivo, 10 bar H2b) Condições usadas: 75 mg de substrato em 1 ml deisopropanol, 10 bar H2
Exemplo 6.35
Em uma caixa de rótula (teor de O2 < 2ppm) 10,77 mg Ru (OAc)2((R)-3, 5-tBu-MeOBIPHEP) (8,61 χ10-6 mol) foi adicionado em um frasco para 100 mg 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8,61 χ 10-4 mol) seguidopor 1 ml de metanol. 0 frasco foi colocado em uma au-toclave e a autoclave foi vedada e pressurizada com hi-drogênio (50 bar). A mistura de reação foi hidrogenada18 horas a 40°C sob agitação. A mistura de hidrogena-ção foi removida da autoclave e concentrada in vácuo.O resíduo foi destilado (bulbo-para-bulbo) e analisadopor GC tal como descrito no Exemplo 6.1. A conversãofoi encontrada como sendo de 100% e a relação enantio-mérica do produto (S)/(R) 96,2 : 3,8.
Exemplos 6.36 - 6.41
As experiências na Tabela 3 foram realiza-das em analogia ao Exemplo 6.35 utilizando-se várioscatalisadores de rutênio quirais e metanol como solvente.
Tabela 3
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 6.42
Em uma caixa de rótula (teor de O2 < 2ppm) 10,77 mg Ru (OAc)2((R)-3, 5-tBu-MeOBIPHEP) (8,61 χ10-6 mol) (S/C 1000) foi adicionado em um frasco para1,0 g 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8,61 χ 10-3 mol)seguido por 4 ml de 2,2,2-trifluoroetanol. 0 frascofoi colocado em uma autoclave (35 ml) e a autoclave foivedada e pressurizada com hidrogênio (50 bar). A mis-tura de reação foi hidrogenada 18 horas a 40°C sob agi-tação. A mistura de hidrogenação foi removida da auto-clave e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi destilado(bulbo-para-bulbo) e analisado por GC tal como descritono Exemplo 6.1. A conversão foi encontrada como sendo100% e a relação enantiomérica do produto (S)/(R) 99,7 : 0,3.
Exemplo 6.4 3
1,0 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona(8,61 χ 10-3 mol) foi hidrogenada na presença de 10,77mg Ru (OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (8,61 χ 10-6 mol)(S/C 1000) como descrito no Exemplo 6.42, entretantousando-se 4 ml de etanol como solvente em vez de 2,2,2-trifluoroetanol. A conversão foi encontrada como sendode 100% e a relação enantiomérica do produto (S)/(R)96,3 : 3,7.
Exemplo 6.4 4
1,0 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona(8,61 χ 10-3 mol) foi hidrogenada na presença de 10,77mg Ru (OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (8,61 χ 10-6 mol)(S/C 1000) tal como descrito no Exemplo 6.42, entretan-to utilizando-se 4 ml n-propanol como solvente eo lugarde 2,2,2-trifluoroetanol. A conversão foi encontradacomo sendo de 100% e a relação enantiomérica do produto(S)/ (R) 96,5 : 3,5.
Exemplo 6.4 5
Em uma caixa de rótula (teor de O2 < 2ppm) uma autoclave de 185 ml equipada com um frasco devidro e um agitador mecânico foi carregado com 4,0 g 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (3,45 χ 10-2 itiol) e 14,36 mgde Ru (OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (1,15 χ 10-5 mol)(S/C 3000) . Os componentes foram dissolvidos em 14 mlde metanol. A autoclave foi vedada e pressurizada comhidrogênio (50 bar) . A mistura de reação foi hidroge-nada 20 horas a 40°C sob agitação. Neste ponto a rea-ção foi completa de acordo com análise GC. A misturade hidrogenação foi removida da autoclave e concentradain vácuo. 0 resíduo foi destilado (bulbo-para-bulbo)para proporcionar 3,99 g (98%) (S)-4-fluorometil-dihydro-f uran-2-ona, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,41(dd, J = 17,9, 6,4 Hz, 1 Η) , 2,67 (ddd, J = 17,8,9,2, 0,8 Hz, 1 Η) , 2, 88-3, 04 (m, 1 Η) , 4,22 (dd, J =9,4, 5,6 Hz, 1 Η) , 4, 37-4, 44 (m, 1 Η) , 4,44 (ddd, J =9,3, 7,8 1,2 Hz, 1 Η) , 4,52 (ddd, J = 11,9, 9,5, 5,8Hz, 1 H) ppm; 2J (H-6, F) = 46,7 Hz. A pureza químicado produto foi de 99,5% por GC-área tal como determina-do utilizando-se um Hewlett Packard GC Mod. 6890N com acoluna Machery-Nagel Optima-I (25 m χ 0,32 mm). A re-lação enantiomérica do produto foi determinada por GCem um BGB-175 (30 m χ 0,25 mm; BGB-Analytik AG) colunabaseada em gama-ciiclodextrina como sendo (S)/(R) 97,0 : 3,0.
Exemplo 6.46
Uma autoclave de 2 1 equipada com um agi-tador mecânico foi carregada com uma solução de 96,0 gde 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8,27 χ 10-1 mol) em284 ml de metanol. A autoclave foi vedada e pressuri-zada várias vezes com argônio (7 bar) a fim de removerquaisquer resíduos de oxigênio. Sob ~1 bar de argônio,uma solução de 82, 74 mg de Ru (OAc) 2 ( (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (6,62 χ 10-5 mol) (S/C 12500) em 100 ml demetanol foi adicionada sob agitação a partir de um dis-positivo de adição de catalisador previamente carregadoem uma caixa de rótula (teor de O2 < 2 ppm) e pressuri-zada com argônio (7 bar) . A atmosfera de argônio naautoclave foi substituída por hidrogênio (5 bar). Sobesta pressão, a mistura de reação foi submetida a agi-tação (~800 rpm) durante 20 horas a 30°C e então remo-vida da autoclave e concentrada in vácuo. O resíduofoi destilado para proporcionar 91,8 g (94%) (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona. A pureza química doproduto foi 99,7% por GC-área, e a relação enantioméri-ca do produto foi determinada como sendo (S)/(R) 97,7 : 2,3.
Exemplo 7
Preparação de cloreto de (R)-4-cloro-3-fluorometil-butiril
Um reator de 350 ml de equipado com um a-gitador mecânico, um Pt-100 termômetro e uma entrada deargônio foi carregado com 226 g (1,90 mol) de (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona, 64,9 g (476 mmol) decloreto de zinco e 698 ml (9,52 mol) de cloreto de tio-nil. A mistura foi submetida a refluxo durante 66 ho-ras, então deixada esfriar para a temperatura ambiente.0 precipitado branco que se formara durante a reação,foi removido por filtragem sob uma atmosfera de argônioe lavado com uma pequena quantidade de cloreto de tio-nil. 0 filtrado foi destilado como se segue: Cloretode tionil foi coletado como uma primeira fração sobtemperatura de banho de óleo a 30°C / 20 mbar. Então atemperatura do banho de óleo foi aumentada lentamente eas frações entre 57 e 62°C / 1 mbar foram coletadas,para proporcionar 196 g de cloreto de (R)-4-cloro-3-fluorometil-butiril (rendimento 58%; ensaio: 97%).
Exemplo 8
Preparação de tert-butil éster de ácido(2 Sr 3 Sr 11£>S) -3- ( (4 S) -Fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Um reator de 4,5 1 equipado com um agita-dor mecânico, um Pt-100 termômetro, um funil de queda euma entrada de nitrogênio foi carregado com 160 g (419mmol) de tert-butil éster de ácido (2S,3S,IlbS)-3-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico 1,50 1 THF se-co e 29,3 ml (209 mmol) de trietilamina. A suspensãofoi refrigerada para 0 - 5°C e uma solução de 97,4 g(544 mmol) de cloreto de (R)-4-cloro-3-fluorometil-butiril em 417 ml THF seco foi adicionada durante 90minutos, mantendo-se a temperatura a 0 - 5°C. Depoisda adição de cerca de metade da solução de cloreto áci-do, a mistura de reação tornou-se espessa, mas aindapermaneceu suscetível de ser submetida a agitação. Amistura foi submetida a agitação durante 1,5 hora a 0-5°C, uma outra parte de 9,37 g (52,7 mmol) de cloretoácido em 35 ml de THF seco foi adicionada e a misturafoi submetida a agitação durante outros 30 minutos a 0- 5°C. Uma suspensão de 145 g (1,26 mol) de tert-butilato de potássio em 900 ml de THF seco foi adicio-nada durante 35 minutos, mantendo a temperatura abaixode 6°C. Depois de completada a adição a mistura foisubmetida a agitação durante a noite a 0°C, vazada em6,2 1 de salmoura semi-saturada e extraída com 6,2 1 deetil acetato. A camada orgânica foi lavada com 3,2 1de salmoura semi-saturada, e as fases aquosas combina-das foram extraídas duas vezes com 2,2 1 de etil aceta-to. As camadas orgânicas combinadas foram filtradassobre um chumaço de 800 g de sulfato de sódio, concen-tradas em um evaporador rotativo a 45°C / 10 mbar e se-cadas a 40°C /0,1 mbar durante 16 horas, para propor-cionar 225 g de produto bruto. Este material foi cro-matografado sobre sílica gel com diclorometano/THF 3:1como eluente, para proporcionar 168 g de produto. Estematerial foi colocado em suspensão em 800 ml metanol,aquecido para refluxo e depois de 15 minutos deixadoalcançar lentamente a temperatura ambiente, resultandoem uma suspensão espessa, mas capaz de ser submetida aagitação. Depois de 4 horas sob temperatura ambiente,a mistura castanho avermelhada foi submetida a agitaçãoa O0C durante a noite, seguida por -15 a -20°C durante2 horas. Os cristais foram removidos por filtragem,lavados por partes com totalmente 250 ml de TBME frio(pré-refrigerada para -15°°C) e secados durante 6 horasa 45°C / 9 mbar, seguido por 15 horas a 45°C / 0,1mbar, para proporcionar 127 g de lactam (rendimento de64%; ensaio: 100%).
Exemplo 9
Preparação de tert-butil éster de ácido(2S, 3S, lljbS) -3- (3-Fluorometil-4-hidroxi-butirilamino) -9, 10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Um reator de 1,5 1 equipado com um agita-dor mecânico, um Pt-100 termômetro, um funil de queda euma entrada de nitrogênio foi carregado com 50 g detert-butil éster de ácido (128 mmol) {2S,3S,llbS)-3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,1,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico, 500 ml de tolueno e2,51 g (25,6 mmol) de 2-hidroxipiridina. A esta sus-pensão levemente acastanhada, adicionaram-se 22,7 g(192 mmol) de (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona gotaa gota sob temperatura ambiente. Não foi observadaqualquer exotermia durante a adição. 0 funil de quedafoi enxaguado por partes com 100 ml totalmente de tolu-eno. A suspensão foi aquecida para refluxo, enquantoela se tornava uma solução transparente começando de60°C, depois de 40 minutos sob refluxo formou-se nova-mente uma suspensão. Depois de 23 h totalmente sob re-fluxo, a suspensão espessa foi refrigerada para tempe-ratura ambiente, diluída com 100 ml de diclorometano esubmetida a agitação durante 30 minutos sob temperaturaambiente. Depois de filtragem, a torta de filtro foilavada por partes com 200 ml totalmente de tolueno, en-tão por partes com 100 ml totalmente de diclorometano.A torta de filtro foi secada a 50°C / 10 mbar durante20 horas, para proporcionar 60,0 g do produto (rendi-mento 94%; ensaio: 100%).
Exemplo 10
Preparação de tert-butil éster de ácido(2Sr 3S, lljbS) -3- ( (4S) -Fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Um reator de 1,5 1 equipado com um agita-dor mecânico, um Pt-100 termômetro, um funil de queda,um banho de refrigeração e uma entrada de nitrogêniofoi carregado com 28 g (56,5 mmol) de tert-butil ésterde ácido (2S,3S,IlbS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico e 750 ml deTHF. A mistura foi refrigerada para 0°C e uma soluçãode 6,17 ml (79 mmol) de cloreto de metanossulfonil em42 ml de THF foi adicionada durante 10 minutos, manten-do-se a temperatura a 0-5°C. Sob 0°C uma solução de12,6 ml (90,2 mmol) de trietilamina em 42 ml de THF foiadicionada durante 15 minutos. A suspensão resultantefoi submetida a agitação durante 80 minutos a 0-5°C,enquanto ela se tornava gradualmente mais espessa. En-tão, adicionaram-se 141 ml (141 mmol) 1 M litio-bis(trimetilsilil)amida foram adicionados à mistura du-rante 15 minutos, enquanto a suspensão era dissolvida.A solução foi deixada alcançar a temperatura ambientedurante 60 minutos sob agitação. Adicionaram-se 500 mlde água sem refrigeração, a mistura foi extraída e afase aquosa foi subseqüentemente extraída com 500 ml e250 ml de diclorometano. Cada uma das camadas orgâni-cas foi lavada com 300 ml de salmoura semi-saturada,combinada e evaporada em um evaporador rotativo. A es-puma resultante foi dissolvida em 155 ml de diclorome-tano, filtrada e novamente evaporada para proporcionar30,5 g de produto bruto na forma de uma espuma levemen-te acastanhada. Este material foi dissolvido em 122 mlde metanol, resultando em uma suspensão espessa, a qualse dissolveu no aquecimento para refluxo. Depois de 20minutos de refluxo a solução foi deixada esfriar gradu-almente para a temperatura ambiente durante 2 horas,enquanto a cristalização era iniciada depois de 10 mi-nutos. Depois de 2 horas a suspensão foi refrigeradapara 0°C durante 1 hora, seguida por -25°C durante 1hora. Os cristais foram removidos por filtragem pormeio de um funil de vidro interno pré-refrigerado, La-vados por partes com 78 ml de TBME e secados durante 18horas a 45°C / 20 mbar, para proporcionarem 21,0 g deproduto R04876706 na forma de cristais brancos (rendi-mento de 77%; ensaio: 99,5%).
Exemplo 11
Preparação de etil éster de ácido (R)-4-bromo-3-fluorometil-butirico
Um balão de vidro de fundo redondo de 250ml equipado com um condensador foi carregado com 3,22 g(27,3 mmol) de (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona.
Adicionaram-se 16 ml (91 mmol) de ácido bromidrico (33%em ácido acético) em uma parte e a mistura foi submeti-da a agitação a 600C durante 45 minutos. Uma segundaparte de 16 ml (91 mmol) de ácido bromidrico (33% emácido acético) foi adicionada e prosseguiu-se com agi-tação sob a mesma temperatura durante um adicional de45 minutos, quanto então foram adicionados 96 ml de e-tanol. A mistura resultante foi submetida a agitação a60°C durante 65 minutos. 0 solvente foi evaporado sobpressão reduzida (90 mbar) e o resíduo foi dissolvidoem 300 ml tolueno. A solução orgânica foi lavada com300 ml de NaHC03 saturado aquoso e 300 ml de água. Se-guiu-se secagem sobre NaaSO4, filtragem e evaporação dosolvente, a mistura bruta foi destilada sob pressão re-duzida (82°C/1 mbar) para proporcionar 3,96 g de produ-to (64%; ensaio 98,9%).
Exemplo 12
Preparação de tert-butil éster de ácido(2S, 3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Um balão de vidro de fundo redondo de 250ml equipado com um condensador foi carregado com 3,00(7,95 mmol) de tert-butil éster de ácido (3-amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico. Adicionaram-se 15 ml dedi-n-butil éter, seguidos por 1,98 g (8,74 mmol) de e-til éster de ácido (R)-4-bromo-3-fluorometil-butirico e2,44 g (15,9 mmol) de fluoreto de césio. A mistura he-terogênea foi submetida a refluxo sob argônio e agita-ção mecânica durante 7,5 horas. Um adicional de 0,36 g(1,59 mmol) de etil éster de ácido (R)-4-bromo-3-fluorometil-butirico foi adicionado e a mistura foi re-fluida durante 16,5 horas. A mistura de reação foideixada esfriar para a temperatura ambiente e foi dilu-ída com 25 ml de diclorometano. A fase orgânica foilavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura e entãoconcentrada para secagem sob pressão reduzida (45°C).
O resíduo sólido foi recristalizado a partir de metanolpara proporcionar 1,62 g de produto na forma de cris-tais de cor bege (43%, ensaio 92,3%). O licor mãe foiconcentrado para secagem e purificado por cromatografiasobre silica gel eluição com etil acetato/etanol 93:7para proporcionar um adicional de 0,85 g de produto(22%, ensaio 99,6%).
Exemplo 13
Preparação de diidrocloreto de (2S, 3S, lljbS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluorometil-pirrolidin-2-ona
Um reator de 2,5 1 equipado com um agita-dor mecânico, um Pt-100 termômetro, um funil de queda euma entrada de nitrogênio foi carregado com 619 g (1,30mol) de tert-butil éster de ácido, (2S,3S,IlbS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico, 4,2 1 de isopropanol e 62 ml de água e asuspensão foi aquecida para 40-45°C. Em um segundo va-so, 1,98 1 de isopropanol foi refrigerado para 0°C e461 ml (6,50 mol) de cloreto de acetil foram adiciona-dos durante 35 minutos, mantendo-se a temperatura a 0-7°C. Depois de completada a adição, a mistura foi dei-xada alcançar cerca de 15°C e foi então adicionada len-tamente ao primeiro vaso durante 1,5 hora. Depois decompletada a adição, a mistura foi submetida a agitaçãodurante 18 horas a 40-45°C, enquanto a cristalizaçãoera iniciada depois de 1 hora. A suspensão branca foirefrigerada para 20°C durante 2 horas, submetida a agi-tação sob essa temperatura durante 1,5 horas e filtrada. Os cristais foram lavados por partes com 1,1 1 deisopropanol e secados durante 72 horas a 45°C / 20mbar, para proporcionarem 583 g do produto na forma decristais brancos (rendimento de 100%; ensaio: 99.0%).
Claims (30)
1. - Processo para a preparação de (S)-4-flurometil-diidro-furan-2-ona da formula <formula>formula see original document page 73</formula> caracterizado pelo fato de que compreende a conver-sao de 4-flurometil-5H-furan-2-ona da formula <formula>formula see original document page 73</formula> por meio de uma hidrogenação assimétrica catalitica napresença de um catalisador quiral.
2. - Processo de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que o catalisador quiralé selecionado a partir de um catalisador complexo derutênio ou de ródio que contém um ligante de bifosfinaquiral.
3. - Processo de acordo com a reivindicação-1 a 2, caracterizado pelo fato de que o catalisadorquiral é selecionado a partir de um catalisador comple-xo de rutênio ou de ródio que contém um ligante de bi-fosfina quiral selecionado a partir do grupo que con-siste da fórmula IV, V, VI, VII e VIII:<formula>formula see original document page 74</formula>R5 independentemente do outro é aril, heteroaril,cicloalquila ou alquila inferior;R6 é alquila inferior;R7 é alquila inferior;R8 é alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxilaou -O-C(0)-alquila inferior;R9 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio,alquila inferior, alcoxila inferior ou dialquila-mino inferior; ouR8 e R9 que são vinculados ao mesmo grupo de fenil, ouR9 e R10 que são vinculados ao mesmo grupo de fe-nil, ou os dois R8, tomados em conjunto, são -X-(CH2)n-Y-, em que X é -O- ou -C(O)O-, Y é -0- ou-N (alquila inferior)- e η é um inteiro de 1 a 6;ouR8 e R9, ou R9 e R10, em conjunto com os átomos de car-bono aos quais estão vinculados, formam um anelde naftil, tetraidronaftil ou dibenzofurano;independentemente dos outros é selecionado a par-tir do grupo que consiste defenil não-substituido,fenil substituído por 1 a 5 substituintes sele-cionados independentemente a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, alcoxila inferior,dialquilamino inferior, morfolino, fenil e trial-quilsilil inferior,naftil não-substituido, enaftil substituído por 1 a 7 substituintes sele-cionados independentemente a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, alcoxila inferior,dialquilamino inferior, morfolino, fenil e trial-quilsilil inferior; eindependentemente dos outros é alquila inferior.
4. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o catalisa-dor quiral é selecionado a partir de um catalisadorcomplexo de ródio que contém um ligante de bifosfinaquiral selecionado a partir do grupo que consiste de:(S) -( + )-TMBTP, (S)-BINAP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-BIPHEMP,(S)-Synphos, (S)-Solphos, (S) - (3-Tienil)-MeOBIPHEP,(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP, (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP, (SfS)-DIOP, (SfR)-NMe2-PPh2-Mandyphos, e (S)-(S)-Walphos.
5. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o catalisa-dor quiral é selecionado a partir de um catalisadorcomplexo de rutênio que contém um ligante de bifosfinaquiral selecionado a partir do grupo que consiste de:(R)-BINAP, (R)-p-Tol-BINAP, (R)-MeOBIPHEP, (R)-BIPHEMP,(R)-BIPHOMP, (R)-DiMeOBIPHEP, (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,(R)-BIBFUP, (R)-3,5-tBu, 4-MeO-MeOBIPHEP, (R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP, (R)-3,5-iPr, 4-MeO-MeOBIPHEP, and (R)-(3,5-Xyl- MeOBIPHEP) (S)-DAIPEN.
6. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o catalisa-dor quiral é um catalisador de ródio que contém (S)-(+)-TMBTP como ligante de bifosfina quiral.
7. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 3 e 5, caracterizado pelo fato de que o cata-lisador quiral é um catalisador de rutênio que contém(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP como ligante de bifosfina quiral.
8. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 3 e 5, caracterizado pelo fato de que o cata-lisador quiral é um catalisador de rutênio que contém(R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP como ligante de bifosfina quiral.
9. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 3 e 5, caracterizado pelo fato de que o cata-lisador quiral é um catalisador de rutênio que contém(R)-3,5-iPr, 4-MeO-MeOBIPHEP como ligante de bifosfinaquiral.
10. - Processo de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato deque a hidrogenação assimétrica é realizada em um sol-vente orgânico inerte.
11. - Processo de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato deque a hidrogenação assimétrica é realizada em um sol-vente orgânico inerte selecionado a partir do grupo queconsiste de diclorometano, metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, benzotrifluoreto,tetraidrofurano, etil acetato e tolueno.
12. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que a hi-drogenação assimétrica é realizada em diclorometano oubenzotrifluoreto.
13. - Processo de acordo com as reivindica-ções la3, 5e7a9, caracterizado pelo fato de que ahidrogenação assimétrica é realizada em 2,2,2-trifluoroetanol ou metanol.
14. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a hidroge-nação assimétrica ocorre sob uma pressão de hidrogêniode 1 bar a 120 bar.
15. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a hidroge-nação assimétrica ocorre sob uma pressão de hidrogêniode 1 bar a 20 bar.
16. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a hidroge-nação assimétrica ocorre sob uma temperatura de reaçãode 0°C a 120°C.
17. - Processo de acordo com as reivindica-ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a hidroge-nação assimétrica ocorre sob uma temperatura de reaçãode 20°C a 70°C.
18. - (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona,caracterizado pelo fato de compreender a fórmulade acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que é componente de uma mistura enantioméricade (S)- e (R)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona que sãodotados de uma relação enantiomérica do isômero (S)-para (R)- de pelo menos 70 : 30.
19. - (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona
20. - (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-onade acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que é componente de uma mistura enantioméricade (S)- e (R)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona que sãodotados de uma relação enantiomérica do isômero (S)-para (R)- de pelo menos 90 : 10.
21. - 4-Fluorometil-5H-furan-2-ona, carac-terizado pelo fato de compreender a fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>
22. - Utilização do 4-fluorometil-5H-furan-2-ona da fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>caracterizada pelo fato de ser usada na preparação de(S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona.
23. - Utilização do 4-fluorometil-5H-furan-2-ona da fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>caracterizada pelo fato de se destinar à preparação dederivados de pirido [2,1-a] isoquinolina da fórmula<formula>formula see original document page 80</formula> em queR2, R3 e R4 são, cada um deles, selecionados inde-pendentemente a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxilainferior e alquenila inferior, em que alquila inferior,alcoxila inferior e alquenila inferior podem opcional-mente ser substituídos por um grupo selecionado a par-tir de alcoxicarbonil inferior, arila e heterociclil;e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis
24. - Utilização do (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da formula <formula>formula see original document page 80</formula> ou de uma mistura enantiomérica de um (S)- e (R)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona de acordo com as reivin-dicações 19 ou 20, caracterizada pelo fato de se desti-nar à preparação de derivados de pirido [2,1-a] isoqui-nolina da fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>em queR2, R3 e R4 são, cada um deles, selecionados inde-pendentemente a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxilainferior e alquenila inferior, em que alquila inferior,alcoxila inferior e alquenila inferior podem opcional-mente ser substituídos por um grupo selecionado a par-tir de alcoxicarbonil inferior, arila e heterociclil;e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
25. - Utilização de acordo com a reivindi-cação 24 do (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona dafórmula<formula>formula see original document page 81</formula>ou de uma mistura enantiomérica de um (S)- e (R)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona de acordo com as reivin-dicações 16 ou 17, caracterizada pelo fato de se desti-nar à preparação de um derivado de pirido [2,1-a] iso-quinolina da fórmula<formula>formula see original document page 82</formula> em que R2 e R3 são compreendidos por metóxi e R4 é hi-drogênio .
26. - Utilização de acordo com a reivindi-cação 25, caracterizada pelo fato de se destinar ã pre-paração de (5)-1-( (25, 3S, lljbS)-2-amino-9,10-dimetoxi--1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona.
27. - Utilização do processo de acordo comas reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato deser usada na preparação de derivados de pirido [2,1-a]isoquinolina da fórmula <formula>formula see original document page 82</formula> em queR2, R3 e R4 são, cada um deles, selecionados inde-pendentemente a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxilainferior e alquenila inferior, em que alquila inferior,alcoxila inferior e alquenila inferior podem opcional-mente ser substituídos por um grupo selecionado a par-tir de alcoxicarbonil inferior, arila e heterociclil;e dos seus sais farmaceuticamente aceitá-veis.
28. - Utilização de acordo com a reivindi-cação 27, caracterizada pelo fato de se destinar à pre-paração de (S)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi--1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona.
29. - Processo para a preparação de deriva-dos de pirido [2,1-a] isoquinolina da fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>em que R , ReR são, cada um deles, selecionadosindependentemente a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alco-xila inferior e alquenila inferior, em que alquila in-ferior, alcoxila inferior e alquenila inferior podemopcionalmente ser substituídos por um grupo selecionadoa partir de alcoxicarbonil inferior, arila e heterociclil,caracterizado pelo fato de compreender o processode acordo com as reivindicações 1 a 17, seguido pora) acoplamento do (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmulacom um derivado de amino-pirido[2,1-a]isoquinolinada fórmula <formula>formula see original document page 84</formula> em que R2, R3 e R4 são tais como definidos anterior-mente ,b) ciclização da amida obtida da fórmula <formula>formula see original document page 84</formula> na presença de uma base para obter um composto dafórmula <formula>formula see original document page 84</formula>c) desproteção do grupo amino.
30. - Processo de acordo com a reivindica-ção 29, para a preparação de (S)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, caracterizado pelo fato de compreender o processode acordo com as reivindicações 1 a 14, seguido pora) acoplamento do (S)-4-fluorometil-diidro-furan-2-ona da fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>com tert-butil éster de ácido (2S, 3S, lljbS)-3-amino--9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmicob) ciclização do tert-butil éster de ácido(2Sf3SfIlbS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico obtido na presença de umabase, ec) desproteção do tert-butil éster de ácido(2Sf3Sf11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico obtido.
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