ES2313672T3 - Praparacion de (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. - Google Patents
Praparacion de (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula (Ver fórmula) que comprende la conversión de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de fórmula (Ver fórmula) por medio de una de hidrogenación catalítica asimétrica en presencia de un catalizador quiral elegido entre un catalizador complejo de rutenio o rodio que contiene un ligando de difosfina quiral.
Description
Preparación de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de intermedios novedosos de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
y su uso para la elaboración de
derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina
de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
los cuales son útiles para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con
DPP
IV.
Los derivados de
pirido[2,1-a]isoquinolina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados
cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno,
halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo
inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo
inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo que
consiste de alcoxicarbonilo inferior, arilo y heterociclilo, y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se describen en la
Solicitud de Patente Internacional PCT WO 2005/000848.
Una tarea principal en la síntesis de los
compuestos de fórmula II es la introducción del residuo de
(S)-4-fluorometil-pirrolidino
quiral el cual en la síntesis actual de acuerdo a la Solicitud
Internacional PCT WO 2005/000848 implica el acoplamiento de una
porción de amina tricíclica protegida de manera adecuada con un
bloque de construcción de cadena lateral racémica (es decir con
cloruro de
rac-4-cloro-3-fluorometilbutirilo)
y el aislamiento del isómero deseado de la mezcla isomérica 1:1 por
separación cromatográfica. Este paso cromatográfico es difícil de
llevar a cabo a gran escala técnica y además puede ser logrado
únicamente un rendimiento máximo del 50%. El problema a ser
resuelto por lo tanto fue encontrar una alternativa de proceso
adecuada que de un mayor rendimiento y que pueda ser conducida a
escala técnica.
Se encontró que con el proceso de la presente
invención, como se expone más adelante, el problema podría ser
resuelto.
A menos que se indique otra cosa, las siguientes
definiciones se proporcionan para ilustrar y definir el significado
y alcance de los diferentes términos usados para describir la
invención aquí.
En esta descripción el término "inferior"
es usado para significar un grupo que consiste de 1 a 6,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, siendo el flúor, bromo y cloro los
preferidos.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbúrico alifático,
saturado, monovalente, de cadena ramificada o lineal de uno a veinte
átomos de carbono, de manera preferible de 1 a 16 átomos de
carbono, de manera más preferible de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término es ejemplificado además por radicales como el metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-metilbutilo,
n-hexilo, 2-etilbutilo y similares.
Preferiblemente los residuos de alquilo inferior son metilo y
etilo, con el metilo siendo especialmente preferido.
El término "alquilo inferior halogenado" se
refiere a un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente,
donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior está
reemplazado por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o
cloro. Entre los grupos alquilo inferiores halogenados preferidos
están el trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y
clorometilo.
El término "alquenilo" como se usa aquí
denota un radical de cadena hidrocarbúrica no sustituido o
sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de
2 a 4 átomos de carbono, y que tiene uno o dos enlaces dobles
olefínicos, preferiblemente un enlace doble olefínico. Los ejemplos
son vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo(alilo) o
2-butenilo (crotilo).
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, donde R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es
un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente. Los
ejemplos de grupos alcoxi inferiores son por ejemplo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, con el
metoxi siendo especialmente preferido.
El término "alcoxicarbonilo inferior" se
refiere al grupo R'-O-C(O)-,
donde R' es un grupo alquilo inferior como se definió
anteriormente.
El término "arilo" se refiere a un radical
mono o policarbocíclico monovalente aromático, como el fenilo o
naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede estar opcionalmente
mono-, di- o tri- sustituido, independientemente, por alquilo
inferior, alcoxi inferior, halo, ciano, azido, amino,
di-alquil amino inferior o hidroxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente
tres a cinco átomos de carbono. Este término es ejemplificado además
por radicales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, con el ciclopropilo y ciclobutilo siendo los
preferidos. Estos residuos de cicloalquilo pueden estar
opcionalmente mono-, di- o tri- sustituidos, independientemente, por
alquilo inferior o por halógeno.
El término "heterociclilo" se refiere a un
residuo N-heterocíclico aromático o saturado de 5 ó
6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un átomo de
nitrógeno u oxígeno adicional, como el imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperacino, piperidino o
pirrolidino, preferiblemente piridilo, tiazolilo o morfolino. Estos
anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-
sustituido, independientemente por alquilo inferior, alcoxi
inferior, halo, ciano, azido, amino, dialquil amino inferior o
hidroxi. El sustituyente preferible es alquilo inferior, con el
metilo siendo el preferido.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula II con los
ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido salicílico,
ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales no
son tóxicos a los organismos vivientes. Las sales preferidas con
ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos,
bromhidratos y sales de ácido metansulfónico, con los clorhidratos
siendo especialmente preferidos.
\newpage
En detalle, la presente invención se refiere a
un proceso para la preparación del nuevo intermedio
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la conversión de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
por medio de una hidrogenación
catalítica asimétrica en presencia de un catalizador
quiral.
Convenientemente el catalizador quiral es
seleccionado de un catalizador complejo de rutenio o rodio que
contiene un ligando de difosfina quiral.
En una modalidad preferida de la presente
invención, el ligando de difosfina quiral es un compuesto
seleccionado del grupo que consiste de fórmula IV, V, VI, VII y
VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
y
8
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{5} independientemente entre sí es arilo,
heteroarilo, cilcoalquilo o alquilo inferior;
R^{6} es alquilo inferior;
R^{7} es alquilo inferior;
R^{8} es alquilo inferior, alcoxi inferior,
hidroxi o -O-C(O)-alquilo
inferior;
R^{9} y R^{10} son independientemente entre
sí hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o dialquilamino
inferior; o
R^{8} y R^{9} los cuales están unidos al
mismo grupo fenilo, o R^{9} y R^{10} los cuales están unidos al
mismo grupo fenilo, o ambos de R^{8}, tomados juntos son
-X-(CH_{2})_{n}-Y-, donde X es -O- o
-C(O)O-, Y es -O- o -N(alquilo inferior)- y n
es un entero de 1 a 6; o
R^{8} y R^{9}, o R^{9} y R^{10}, junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
de naftilo, tetrahidronaftilo o dibenzofurano;
R^{11} independientemente entre sí es
seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido, fenilo
sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior,
dialquilamino inferior, morfolino, fenilo y trialquilsililo
inferior, naftilo no sustituido, y naftilo sustituido por 1 a 7
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior,
dialquil-amino inferior, morfolino, fenilo y
trialquilsililo inferior; y
R^{12} independientemente entre sí es alquilo
inferior.
Si R^{11} es fenilo, éste está preferiblemente
no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes como se
describió anteriormente.
Los catalizadores preferidos son seleccionados
de un catalizador complejo de rodio que contiene un ligando de
difosfina quiral seleccionada del grupo que consiste de
(S)-(+)-TMBTP,
(S)-BINAP,
(S)-MeOBIPHEP,
(S)-BIPHEMP,
(S)-Sinfos,
(S)-Solfos,
(S)-(3-Tienil)-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP,
(S)-(S)-Walfos,
(S)-(R)-NMe_{2}-PPh_{2}-Mandifos,
y (S,S)-DIOP,
o de un catalizador complejo de rutenio que
contiene un ligando de difosfina quiral seleccionado del grupo que
consiste de
(R)-BINAP,
(R)-P-Tol-BINAP,
(R)-MeOBIPHEP,
(R)-BIPHEMP,
(R)-BIPHOMP,
(R)-DiMeOBIPHEP,
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(R)-BIBFUB,
(R)-(3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(S-DAIPEN),
(R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP,
(R)-3,5-iPr,
4-MeO-MeOBiPHEP,
y (R)-3,5-tBu,
4-MeO-MeOBIPHEP.
Cada una de esas difosfinas quirales constituye
individualmente una modalidad preferida de la presente
invención.
Los catalizadores especialmente preferidos son
un catalizador complejo de rodio que contiene
(S)-(+)-TMBTP como ligando de difosfina quiral o un
catalizador complejo de rutenio que contiene
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP
o
(R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP
como ligando de difosfina quiral. El más preferido entre los
catalizadores de rodio es el catalizador complejo de rodio que
contiene (S)-(+)-TMBTP como ligando de difosfina
quiral y el más preferido entre los catalizadores de rutenio es el
catalizador complejo de rutenio que contiene
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP
como ligando de difosfina quiral.
El catalizador complejo de rodio referido
anteriormente, el rodio se caracteriza por el número de oxidación
I. Estos complejos de rodio pueden comprender opcionalmente además
ligandos, ya sea neutros o aniónicos.
Los ejemplos de Estos ligandos neutros son por
ejemplo olefinas, por ejemplo etileno, propileno, cicloocteno,
1,3-hexadieno, 1,5-hexadieno,
norbornadieno (nbd =
biciclo-[2.2.1]hepta-2,5-dieno),
(Z,Z)-1,5-ciclooctadieno (cod) u
otros dienos los cuales forman complejos fácilmente solubles con
rodio o rutenio, benceno, hexametilbenceno,
1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno, o
también solventes como por ejemplo el tetrahidrofurano,
dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, metanol y
piridina.
Los ejemplos de Estos ligandos aniónicos son los
haluros o el grupo A-COO, donde A representa alquilo
inferior, arilo, alquilo inferior halogenado o arilo halogenado.
Preferiblemente, A-COO es CH_{3}COO^{-} o
CF_{3}COO^{-}. Si el complejo de rodio está cargado, están
presentes aniones no coordinantes como un haluro, BF_{4}^{-},
ClO_{4}^{-}, SbF_{6}^{-}, PF_{6}^{-},
B(fenil)_{4}^{-},
B(3,5-di-trifluorometil-fenil)_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, C_{6}H_{5}SO_{3}^{-}.
Los catalizadores preferidos que comprenden
rodio y una difosfina quiral son de la fórmula
IX[Rh(difosfina
quiral)LX]
donde X es un haluro como Cl^{-},
Br^{-} o I^{-}, y L es un ligando neutro como se definió
anteriormente. Si L es un ligando que comprende dos enlaces dobles,
por ejemplo 1,5-ciclooctadieno, únicamente uno de
Estos L está presente. Si L es un ligando que comprende únicamente
un enlace doble, por ejemplo etileno, dos de Estos L están
presentes.
Un catalizador complejo de rodio puede ser
preparado, por ejemplo, por la reacción de precursores de rodio
como por ejemplo
di-\eta^{4}-cloro-bis[\eta^{4}-(Z,Z)-1,5-ciclo-
octadien]dirrodio(I)
([Rh(cod)Cl]_{2}),
di-\mu-cloro-bis[\eta^{4}-norbornadien]-dirrodio(I)
([Rh(nbd)Cl]_{2}),
tetra-fluoroborato de
bis[\eta^{4}-(Z,Z)-1,5-ciclooctadien]rodio
([Rh(cod)_{2}]BF_{4}) o perclorato de
bis[\eta^{4}-(Z,Z)-ciclooctadien]rodio
([Rh(cod)_{2}] ClO_{4}) con un ligando de
disfosfina quiral en un solvente orgánico o acuoso inerte adecuado
(por ejemplo, de acuerdo al método descrito en Experimental
Chemistry, 4^{ta} edición, Vol. 18, Organometallic complexes,
pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991,
Maruzen).
En los catalizadores complejos de rutenio
referidos anteriormente, el rutenio se caracteriza por el número de
oxidación II. Estos complejos de rutenio pueden comprender
opcionalmente además ligandos, ya sea neutros o aniónicos. Los
ejemplos de Estos ligandos neutros son por ejemplo olefinas, por
ejemplo etileno, propileno, cicloocteno,
1,3-hexadieno, norbornadieno,
1,5-ciclooctadieno, benceno, hexametilbenceno,
1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno, o
también solventes como por ejemplo el tetrahidrofurano,
dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona y metanol.
Los ejemplos de Estos ligandos aniónicos son CH_{3}COO^{-},
CF_{3}COO^{-} o haluros. Si el complejo de rutenio está
cargado, están presentes aniones no coordinantes como haluros,
BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-}, SbF_{6}^{-}, PF_{6}^{-},
B(fenil)_{4}^{-},
B(3,5-di-trifluorometil-fenil)_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, C_{6}H_{5}SO_{3}^{-}.
Los complejos de rutenio adecuados en cuestión
pueden ser representados por ejemplo por la siguiente fórmula
XRu(Z)_{2}D
donde Z representa halógeno o el
grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo,
alquilo inferior halogenado o arilo halogenado y D representa un
ligando de difosfina
quiral.
Estos complejos pueden en principio ser
elaborados en una forma conocida per se, por ejemplo de
acuerdo a B. Heiser et al., Tetrahedron: Asymmetry
1991, 2, 51 o N. Feiken et al., Organometallics 1997,
16, 537 o J.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908 y
referencias aquí citadas.
De manera conveniente y preferible, los
complejos de rutenio son elaborados, por ejemplo, haciendo
reaccionar un complejo de fórmula
XI[Ru(Z^{1})_{2}L^{1}_{m}]_{p}\cdot(H_{2}O)_{q}
donde Z^{1} representa halógeno o
un grupo A^{1}-COO, A^{1} representa alquilo
inferior o alquilo inferior halogenado, L^{1} representa un
ligando neutro como se definió anteriormente, m representa el número
1, 2 o 3, p representa el número 1 o 2 y q representa el número 0 o
1, con un ligando de difosfina quiral. Donde m representa el número
2 o 3, los ligandos pueden ser los mismos o
diferentes.
Típicamente, los catalizadores de rutenio
ejemplificados dentro de la presente invención pueden ser preparados
de acuerdo al método descrito por M.P. Fleming et al., US
6,545,165 B1, para la preparación de difosfinas de dicarboxilato de
rutenio quirales.
Los catalizadores complejos de rodio o rutenio
como se describió anteriormente también pueden ser preparados in
situ, es decir justo antes de usarse y sin aislamiento. La
solución en la cual se prepara un catalizador de esta índole puede
ya contener el sustrato para la hidrogenación enantioselectiva o la
solución puede ser mezclada con el sustrato justo antes de que se
inicie una reacción de hidrogenación.
La hidrogenación asimétrica de un compuesto de
fórmula III de acuerdo a la presente invención tiene lugar a una
presión de hidrógeno en el intervalo de 1 bar a 120 bares.
Preferiblemente, la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a
presión de 1 bar a 20 bares. De manera más preferible es usada una
presión de hidrógeno de 3 bares a 7 bares. La temperatura de
reacción es elegida convenientemente en el intervalo de 0ºC a 120ºC.
Un proceso, donde la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una
temperatura de reacción de 20ºC a 70ºC, es preferido. Esta reacción
puede ser efectuada en un solvente orgánico inerte como el
diclorometano, metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, benzotrifluoruro
(Ph-CF_{3}), tetrahidrofurano, acetato de etilo o
tolueno, o una mezcla de Estos solventes. Preferiblemente, las
hidrogenación catalizada con rodio se lleva a cabo en diclorometano
o benzotrifluoruro y la hidrogenación catalizada por rutenio se
lleva a cabo en un solvente tomado del grupo que consiste de
2,2,2-trifluoroetanol, metanol, etanol,
n-propanol y diclorometano, o mezclas de Estos
solventes. De manera más preferible, la hidrogenación catalizada con
rutenio se lleva a cabo en 2,2,2-trifluoroetanol o
metanol.
Una modalidad más de la presente invención es el
producto de la hidrogenación asimétrica, es decir la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de fórmula
y la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
como componente de una mezcla enantiomérica de (S) y
(R)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
que tiene una relación enantiomérica de isómeros (S)- a (R)- de al
menos 70:30, de manera más preferible de al menos
90:10.
La invención se relaciona además con el educto
de la hidrogenación asimétrica, el cual es la
4-fluoro-metil-5H-furan-2-ona
de fórmula
La preparación de la
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
puede ser efectuada de acuerdo a los esquemas 1 ó 2 siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
La dihidroxiacetona (1) es en un primer paso
diacetilada para formar el
3-acetoxi-2-oxo-propiléster
(2) el cual por una reacción de Wittig con carbetoximetilen
trifenil fosforano es convertido a etil éster del ácido
4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enóico
(3). La ciclización en presencia de ácido clorhídrico proporciona la
4-hidroximetil-5H-furan-2-ona
(4). De manera alternativa, la
4-hidroximetil-5H-furan-2-ona
(4) puede ser obtenida por la reacción directa de dihidroxiacetona
(1) con un reactivo de Wittig de carbetoxi-metilen
trifenilfosforano. La conversión de
4-hidroximetil-5H-furan-2-ona
(4) en la
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
deseada de fórmula III puede ser efectuada por reacción con un
reactivo de desoxifluoración adecuado como el trifluoruro de
bis-(2-metoxietil)aminoazufre o fluoruro de
perfluorobutan-sulfonilo en presencia de una base de
trialquilamina como la diisopropiletilamina (DIPEA). La reacción
con fluoruro de perfluorobutansulfonilo es efectuada de manera
ventajosa en presencia de tris(fluorhidrato) de
trialquilamina como la diisopropiletilamina (trisfluorhidrato).
Partiendo de
2-ter-butoximetil-oxirano
(5), la
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
puede ser preparada de acuerdo al método descrito en el Esquema de
Reacción 2. En el primer paso, el anillo de oxirano se abre con
difluoruro ácido de potasio para formar
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol
(6) el cual se oxida luego a la cetona correspondiente (7). La
oxidación puede ser llevada a cabo de acuerdo a métodos conocidos
como por ejemplo hipoclorito de sodio en presencia de un
catalizador como el radical
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEMPO). En un siguiente paso la
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona
(7) se hace reaccionar con acetato de ter-butilo en
presencia de una base fuerte como la diisopropilamina de litio
(LDA) para formar ter-butil éster de ácido
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico
(8) el cual puede ser ciclizado a
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
(9) bajo condiciones ácidas fuertes (por ejemplo empleando ácido
trifluoroacético o ácido sulfúrico al 95%). Preferiblemente, la
ciclización se lleva a cabo con una pequeña cantidad de ácido
sulfúrico al 95% (por ejemplo 0.025 equivalentes mol con relación
al educto) en un solvente como el 1,2-dimetoxietano
o dioxano. Estos dos últimos pasos pueden ser llevados a cabo
alternativamente en un procedimiento en un solo recipiente, por
ejemplo sin aislar el ter-butil éster de ácido
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico
(8). En un paso final se obtiene la
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(III) por la deshidratación de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
(9). La deshidratación puede ser efectuada de acuerdo a métodos
conocidos, por ejemplo con anhídrido acético en presencia de una
base de amina como la trietilamina. Los métodos de deshidratación
alternativos incluyen el uso de cloruro de tionilo en presencia de
piridina o cloruro de mesilo en presencia de trietilamina. En un
método de deshidratación alternativo adicional, se hace reaccionar
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
(9) con anhídrido acético para formar la
4-acetoxi-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
intermedia la cual se hace reaccionar luego con acetato de sodio en
agua desionizada para obtener el compuesto de fórmula III.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además al uso de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para la preparación de la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de la
fórmula
De manera más específica, la invención se
refiere al uso de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
de la fórmula
\newpage
para la preparación de derivados de
pirido [2,1-a] isoquinolina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados
cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno,
halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo
inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo
inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo
seleccionado de alcoxicarbonilo inferior y arilo y
heterociclilo;
y de sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
de la fórmula III para la preparación de
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona.
En una modalidad más de la presente invención la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una mezcla enantiomérica del
isómero (S)- y (R)- de la
4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
puede ser usada para la preparación de derivados de
pirido[2,1-a]isoquinolina de la
fórmula
donde
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
seleccionados independientemente del grupo que consiste de
hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y
alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y
alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un
grupo seleccionado de alcoxicarbonilo inferior, arilo y
heterociclilo, y de sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
3
La
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
puede ser abierta en el anillo en presencia de cloruro de zinc y
cloruro de tionilo para proporcionar el cloruro de
(R)-4-cloro-3-fluorometil-butirilo
(XII) correspondiente. El cloruro de ácido puede luego ser acoplado
con el derivado de amino-pirido
[2,1-a] isoquinolina (XIII) para formar el derivado
de
fluorometil-pirrolidin-2-ona
de la pirido [2,1-a] isoquinolina (XIV), lo cual
después de la desprotección produce el derivado de pirido
[2,1-a] isoquinolina (II) deseado (Esquema de
Reacción 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
4
De acuerdo a otra modalidad (Esquema de Reacción
4) la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
es abierta en el anillo en presencia de HBr/ácido acético para
proporcionar el etil éster de ácido
(R)-4-bromo-3-fluorometil-butírico
(XV) respectivo. Este éster puede luego ser acoplado con el
derivado de amino-pirido [2,1-a]
isoquinolina (XIII) para formar el derivado de
fluorometil-pirrolidin-2-ona
de la pirido [2,1-a] isoquinolina (XIV), lo cual
después de la desprotección produce el derivado de pirido
[2,1-a] isoquinolina (II) deseado.
\newpage
Esquema de Reacción
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a otra modalidad más (Esquema de
Reacción 5) la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
es acoplada directamente con el derivado de
amino-pirido [2,1-a] isoquinolina
(XIII) para formar el derivado de hidroximetilo de la pirido
[2,1-a] isoquinolina (XIV), la cual fue
posteriormente ciclizada al derivado de
fluorometil-pirrolidin-2-ona
(XV). El último fue desprotegido para producir el derivado de
pirido [2,1-a] isoquinolina (II) deseado.
Preferiblemente, la invención se refiere a un
proceso para la preparación de
(S)-I-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
que comprende el proceso para la preparación de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
como se describió aquí anteriormente, seguido por
a) acoplamiento de la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con ter-butil éster
de ácido
(2S,3S,11bS)-3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbámico,
b) ciclización del ter-butil
éster de ácido
(2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbámico
obtenido en presencia de una base, y
c) desprotección del ter-butil
éster de ácido
(2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbámico
obtenido.
\newpage
De este modo, en una modalidad preferida, la
invención se refiere al uso de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de una mezcla enantiomérica de
(S) y
(R)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
que tiene una relación enantiomérica del isómero (S)- a (R)- de al
menos 70:30, de manera más preferible de al menos 90:10, para la
preparación de un derivado de pirido [2,1-a]
isoquinolina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} y R^{3} son metoxi
y R^{4} es
hidrógeno.
Los derivados de pirido [2,1-a]
isoquinolina de fórmula (II) como se describe en la Solicitud
Internacional PCT WO 2005/000848 son útiles para el tratamiento y/o
profilaxis de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están
asociadas con DPP IV como la diabetes, particularmente la diabetes
mellitus no insulino dependiente, y/o tolerancia a la glucosa
deteriorada, así como otras condiciones donde la amplificación de la
acción de un péptido normalmente inactivado por
DPP-IV da un beneficio terapéutico. De manera
sorprendente, los compuestos de la presente invención también
pueden ser usados en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad,
enfermedad inflamatoria del intestino, Colitis Ulcerosa, Morbo de
Crohn, y/o síndrome metabólico o protección de
células-\beta. Además, los compuestos de la
presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos para el
tratamiento, y/o profilaxis de la hipertensión. De manera
inesperada, los compuestos de la presente invención exhiben
propiedades terapéuticas y farmacológicas mejoradas comparados con
otros inhibidores de DPP-IV en la técnica, como por
ejemplo en el contexto de la farmacocinética y
biodisponibilidad.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención
sin limitación.
\vskip1.000000\baselineskip
DMF = dimetilformamida,
(S)-DAIPEN =
l,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-l,2-butandiamina
(comercialmente disponibles de Strem Chemicals Inc.),
R,R-DPEN =
(lR,2R)-(+)-l,2-Difeniletilendiamina
(comercialmente disponible de Strem Chemicals Inc.), TA =
temperatura ambiente, TBME = ter-butil metil éter,
THF = tetrahidrofurano.
^{(1)} Estos ligandos son conocidos y/o pueden
ser preparados de acuerdo a los ejemplos o métodos como se describe
en los documentos de la solicitud de patente EP 0 398 132, WO
92/16535, EP 0 104 375 o EP 0 580 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor de 16 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100, un condensador de
reflujo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 1.00 kg (10.9
mol) de 1,3-dihidroxiacetona y 3.25 L (4.03 mol) de
piridina. A esta suspensión se agregaron 3.31 L (34.8 mol) de
anhídrido de ácido acético durante 35 min, manteniendo la
temperatura entre 15 y 22ºC con un baño de enfriamiento. Durante la
adición la suspensión se convirtió en una solución ligeramente
rojiza, clara. La mezcla se agitó durante 2.5 h a TA antes de que
fuera concentrada en un evaporador giratorio a
50-55ºC/10 mbar. El residuo oleoso fue disuelto en
10.0 L de diclorometano y lavado dos veces con 5.0 L de ácido
clorhídrico 2N, luego con 5.0 L de agua. La capa orgánica fue
concentrada en un evaporador giratorio a 40ºC/10 mbar y el residuo
oleoso fue secado adicionalmente bajo esas condiciones durante 1.5
h. El producto crudo rojo oscuro (2 kg) fue disuelto en 5.7 L de
tolueno y la solución fue calentada a 30ºC. Se agregaron 5 L de
heptano durante 10 min y la solución turbia resultante fue sembrada
con cristales de producto, después de lo cual ocurrió una
cristalización rápida. Se agregaron 5 L de heptano a la suspensión
para mejorar la capacidad de agitación. Después de agitar durante la
noche a TA a la suspensión fue enfriada a 0ºC y agitada durante 2 h
a temperatura ambiente. Los cristales se filtraron luego y se
lavaron en condiciones totalizando 7 L de heptano preenfriado. Los
cristales fueron secados a 30-35ºC
a <=10 mbares durante el fin de semana, para dar 1.47 kg de 1,3-diacetoxiacetona (rendimiento del 78%; ensayo: 100%).
a <=10 mbares durante el fin de semana, para dar 1.47 kg de 1,3-diacetoxiacetona (rendimiento del 78%; ensayo: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor de 4.5 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro de Pt-100, un embudo de
goteo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 450 g (1.03 mol)
de bromuro de etoxicarbonilmetil-trifenil fosfonio,
1.0 L de diclorometano y 1.5 L de agua. La mezcla de dos fases fue
enfriada a 5ºC y se le agregaron 565 ml (1.13 mol) de solución de
hidróxido de sodio a 2N durante 30 min, manteniendo la temperatura
entre 3 y 7ºC. Después de completar la adición la mezcla fue
agitada durante 75 min a esta temperatura, luego se separaron las
fases, la capa acuosa se extrajo con 500 ml de diclorometano y las
capas orgánicas combinadas fueron concentradas sobre un evaporador
giratorio a 50ºC/10 mbares para dar 363 g de producto crudo como
cristales ligeramente pardo. Estos fueron disueltos en 450 ml de
diclorometano bajo reflujo. Se agregaron 1.35 L de heptano durante
30 min a la mezcla de reflujo hasta que persistió una ligera
turbidez. Después de 1 h a 40-45ºC la mezcla fue
sembrada con cristales de producto y la suspensión se dejó enfriar a
30-32ºC durante 3 h. En ese punto se agregaron
otros 450 mL de heptano y la mezcla se agitó durante la noche a TA,
seguido por 2 h a 0-4ºC. Los cristales fueron
filtrados, lavados con 450 mL de heptano preenfriado y secado
durante la noche a 45ºC/10 mbares, para dar 310 g de
carbetoximetilen trifenilfosforano (rendimiento de 98%; ensayo:
98.4%) como cristales blancos.
Un reactor de 3.5 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100 y una entrada de
nitrógeno fue cargado con 127 g (731 mmol) de
1,3-diacetoxiacetona, 1.95 L de TBME y 309 g (877
mmol) de carbetoximetilen trifenilfosforano. La solución fue
sometida a reflujo durante 5 h, luego se dejó enfriar a TA durante
14 h. Luego se intercambió el TBME con 2.3 L de heptano a 40ºC/300
mbares y la mezcla se agitó durante la noche a AT antes de que se
agregaran 400 ml de tolueno. La suspensión fue agitada durante 1 h a
TA, luego 2 h a 0-4ºC, se filtró, y la torta de
filtración fue lavada en porciones totalizando 600 ml de tolueno
preenfriado. Los filtrados combinados fueron concentrados en un
evaporador giratorio a 45ºC/10 mbares para dar 193 g de producto
crudo como un aceite rojizo. El material fue disuelto en 200 ml de
una mezcla de heptano/acetato de etilo (3:1) y se filtró
cromatográficamente sobre una columna que contenía 400 g de gel de
sílice 60 usando heptano/acetato de etilo (3:1) como el eluyente,
para dar 174 g de etil éster de ácido
4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enoico
(rendimiento del 98%; ensayo: a 99.9%) como un aceite incoloro.
Ejemplo
4a)
En un reactor de 1.5 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y
una entrada de nitrógeno, se disolvieron 174 g (714 mmol) de etil
éster de ácido
4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enoico
en 810 mL de metanol. Se agregaron 5.05 mL (71 mmol) de cloruro de
acetilo durante 10 min bajo un ligero enfriamiento, manteniendo la
temperatura en 22-23ºC. La mezcla fue agitada a TA
durante 18 h, luego durante 2 h a 50ºC, enfriada a TA concentrada
en un evaporador giratorio a 45ºC/10 mbar para dar 80.6 g de
producto crudo como un aceite amarillento. El material fue disuelto
en 161 mL de diclorometano y la solución fue enfriada ligeramente a
-5ºC, mientras que a -2ºC ocurrió la cristalización. La suspensión
fue agitada entre -5 y -10ºC durante 30 min, luego se agregaron
lentamente 645 ml de heptano y se continuo agitando durante 30 min.
Los cristales fueron filtrados, lavados con 108 mL de heptano frío
(preenfriado a -5ºC) y secado durante 16 h a TA/10 mbares, para dar
71.6 g de
4-hidroximetil-5H-furan-2-ona
(rendimiento del 87%; ensayo: 98.6%).
Ejemplo
4b)
Un matraz de sulfonación de 350 mL equipado con
barra agitadora magnética, termómetro, embudo de goteo y una
entrada de argón, fue cargado con 58 mL de diclorometano, 43 ml de
agua desionizada y 26.28 g (60 mmol) de bromuro de
etoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio. Al sistema de dos fases claros
se agregaron a 2ºC dentro de 15 min 35 mL (70 mmol) de solución de
NaOH 2N mientras se agitaba vigorosamente. Después de un tiempo de
agitación adicional de 15 min las fases fueron separadas, la fase
acuosa fue extraída con 24 mL de diclorometano y las fases
orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio.
Después de la filtración, la solución obtenida fue agregada a un
matraz de sulfonación de 200 ml (equipado con barra agitadora
magnética, termómetro y una entrada de argón) el cual había sido
previamente cargado con 4.596 g (50 mmol) de
1,3-dihidroxiacetona. Se formó una solución
amarilla-anaranjada clara la cual fue agitada a TA
durante 22 h. La solución amarilla clara resultante fue agitada
vigorosamente 4 veces con 50 mL cada vez de agua desionizada y las
fases fueron separadas cada vez. Los extractos acuosos amarillos
combinados fueron tratados con 1 g de carbón y filtrados. La
solución ahora incolora fue concentrada en un evaporador giratorio a
40ºC/10 mbares y el residuo fue secado azeotrópicamente con 50 ml
de tolueno. El aceite amarillo pálido resultante fue disuelto en 50
ml de diclorometano, y la solución fue secada sobre sulfato de
magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar 4.77 g de un
aceite amarillo pálido claro. Este material fue disuelto a TA en 15
mL de diclorometano, la solución enfriada a -5ºC, sembrada con unos
pocos cristales de sombra con lo que se produjo la cristalización y
la temperatura se elevó a 5ºC. La suspensión fue agitada a 5ºC
durante 15 min, luego de -5 a -10ºC durante 30 min, luego se trató
lentamente con 60 ml de heptano y agitó adicionalmente de -5 a -10ºC
durante 30 min. Los cristales fueron filtrados, lavados con 15 mL
de heptano frío y secados (TA/0.1 mbar/3 h) para proporcionar 4.46
g de
4-hidroximetil-5H-furan-2-ona
(rendimiento del 78%; pureza por CLAP de 90.4%).
Ejemplo
5a)
Un reactor de 6 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro a Pt-100, un embudo de goteo
y una entrada de nitrógeno fue cargado con 500 g (4.38 mmol) de 4-
hidroximetil-5H-furan-2-ona
y 2.0 L de diclorometano. La solución fue enfriada a -10ºC y se le
agregaron 1.12 kg (4.82 mol) de trifluoruro de
bis-(2-metoxietil)aminoazufre
(Deoxo-Flúor) durante 50 min, manteniendo la
temperatura en -5 a -10ºC con un baño de enfriamiento. Durante la
adición se formó una emulsión amarillenta, la cual se disolvió hasta
una solución anaranjada-roja después de completar
la adición. Esta solución fue agitada durante 1.5 h a
15-20ºC, luego se enfrió a -10ºC. Se agregó una
solución de 250 ml de agua en 1.00 L de etanol durante 30 min,
manteniendo por lo tanto la temperatura entre -5 y -10ºC, antes de
que la mezcla alcanzara 15-20ºC. Luego se concentró
en un evaporador giratorio hasta un volumen de 1.6 L a
40ºC/600-120 mbar. El residuo fue disuelto en 2.0 L
de diclorometano y lavado tres veces con 4.0 L de ácido clorhídrico
1N. Las capas acuosas combinadas fueron extraídas tres veces con
1.4 L de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron
evaporadas en un evaporador giratorio para dar 681 g de producto
crudo como un líquido pardo oscuro. Este material fue destilado
sobre una columna de Vigreux a 0.1 mbar, siendo las fracciones de
producto recolectadas entre 71 y 75ºC (312 g). Este material fue
redestilado bajo las mismas condiciones, siendo las fracciones
recogidas entre 65 y 73ºC, para dar 299 g de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(rendimiento del 58%; ensayo: 99%).
Ejemplo
5b
Un matraz de sulfonación de 250 mL equipado con
barra agitadora magnética, termómetro, embudo de goteo y
entrada/salida de argón fue cargado con 10.00 g (87.64 mmol) de
4-hidroximetil-5H-furan-2-ona,
75 mL de acetato de etilo y a 0ºC (baño de
hielo-etanol) con 30 mL (175.3 mmol) de
diisopropiletil-amina. La mezcla fue agitada a 0ºC
durante 5 min. Luego se agregaron 34 mL (177.9 mmol) de fluoruro de
perfluoro-1-butansulfonilo durante
10 min. La solución lechosa se dejó alcanzar TA, por lo que se formó
una solución amarillo claro después de 10 min y se agitó a TA
durante 3.5 h. La mezcla de reacción negra resultante fue evaporada
en un evaporador giratorio y el residuo secado (TA/0.1 mbar/1 h)
para proporcionar 46.3 g de un aceite negro. La filtración sobre 70
g de gel de sílice con 1.2 L de hexano/acetato de etilo 1:1 dio 21.8
g de aceite amarillo-pardo, el cual se sometió a
destilación sobre una columna de Vigreux de 10 cm para dar 4.37 g de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(p.e. 60-64ºC/0.1 mbar) como un aceite amarillento
el cual solidificó después de sembrar unos pocos cristales de
siembra (rendimiento del 43%).
Ejemplo
5c
Un tubo de Schlenk de 50 mL equipado con un
tapón de caucho y entrada/salida de argón fue cargado con 1.03 g
(9.027 mmol) de
4-hidroximetil-5H-furan-2-ona,
10 mL de acetato de etilo y 9.35 mL (54.6 mmol) de
diisopropiletilamina. Al sistema de dos capas resultantes se agregó
por goteo vía jeringas bajo enfriamiento (baño de hielo) 3.42 g
(18.07 mmol) de trisfluorhidrato de diisopropiletilamina y luego
3.45 mL (18.06 mmol) de fluoruro de
perfluoro-1-butansulfonilo. La
mezcla verduzca-negra resultante se dejó luego
alcanzar a TA y se agitó a TA durante 2.5 h. La mezcla de reacción
fue evaporada en el evaporador giratorio y el residuo secado a 0.1
mbar para proporcionar 10.0 g de un aceite negro. La cromatografía
sobre 50 g de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 1:1 dio 0.87
g de producto crudo como un aceite amarillo. Una cantidad de 760 mg
de este aceite fue destilado (bulbo a bulbo, temperatura del horno
110ºC/0.1 mbar) para dar 700 mg de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
como un aceite incoloro el cual solidificó tras reposar
(rendimiento del 76%).
Ejemplo
5d
Un matraz de sulfonación de 4 cuellos de 1.5 L
equipado con barra agitadora magnética, condensador de reflujo,
termómetro y entrada/salida de argón, fue cargado con 333.3 mL de
trietilen glicol, 235.2 g (3.012 mol) de un fluoruro ácido de
potasio finamente triturado y 200 g (1.536 mol) de
2-ter-butoximetil-oxirano.
La suspensión fue calentada bajo agitación a una temperatura
interna de 130ºC durante 7.5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA
durante la noche, se trató con 670 mL de agua y 350 mL de
ter-butil metil éter, las fases fueron separadas y
la fase acuosa fue extraída con 350 ml de ter-butil
metil éter. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 350
mL de salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y
evaporadas. El residuo oleoso pardo (286 g) fue destilado para
proporcionar 141 g (61%) de
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol
como un líquido incoloro, p.e.
80-93ºC/70-40 mbares. Composición
por GC: 1.1% de
2-ter-butoximetil-oxirano,
95.1% de
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol
y 3.8% de
3-ter-butoxi-2-fluoro-propan-1-ol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 4.45 (dxm,
J_{H,F}= 46, -CH_{2}-F); 3.93 (m, amplio,
H-C(2); 3.45 (m,-CH_{2}-O);
2.55 (d, amplio, J = 6, OH); 1.20 (s,
C(CH_{3})_{3}).
Un matraz de sulfonación de 4 cuellos, de 2.5 L,
equipado con un agitador mecánico, embudo de goteo, termómetro y
una entrada/salida de argón, fue cargado con 141 g (938.8 mmol) de
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol,
400 mL de diclorometano, 30.02 g (357.3 mmol) de bicarbonato de
sodio, 400 mL de agua desionizada y 10.68 g (89.78 mmol) de bromuro
de potasio. El sistema de dos fases fue enfriado a 0ºC y se la
agregaron 712.1 mg (4.56 mmol) de radical
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEMPO). A la mezcla anaranjado claro resultante se le agregaron
dentro de 2 h 609.1 g (1.072 mol) de solución de hipoclorito de
sodio al 13.1% mientras se agitaba vigorosamente, después de lo
cual la temperatura interna se elevó transitoriamente 15ºC. La
mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC con 9.71 mL (46.8 mmol) de
solución de bisulfito de sodio a 38-40% conduciendo
a la desaparición del color anaranjado. Las fases fueron separadas y
la capa acuosa fue extraída dos veces con 350 mL de diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 400 mL de
salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas
para dar 130.02 g (93.5%) de
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona
cruda con una pureza por GC del 98.9%. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz): 5.13 (d, J_{H,F}=48,
-CH_{2}-F); 4.15 (d, J= 1.5,
-CH_{2}-O); 1.22 (s,
C(CH_{3})_{3}).
A una solución fría de 8.08 g (79.8 mmol) de
diisopropilamina en 50 mL de tetrahidrofurano se agregaron vía una
jeringa 50 mL de solución de butillitio (1.6 M en hexano, 80 mmol) a
una temperatura interna de -20ºC a -10ºC. La solución amarillo
claro fue agitada a -5ºC durante 15 min, luego se enfrió a -74ºC y
se le agregaron por goteo 9.30 g (80 mmol) de acetato de
ter-butilo dentro de 5 min a una temperatura interna
inferior a -65ºC. La solución se dejó alcanzar a -20ºC dentro de un
periodo de 30 min, luego se enfrió nuevamente a -75ºC y se le
agregaron por goteo 10.8 g (72.9 mmol) de
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona
por debajo de -65ºC dentro de 5 min. La mezcla de reacción se dejó
que alcanzara a 0ºC, se trato con 80 mL de solución saturada de
cloruro de amonio y las fases fueron separadas. La capa orgánica fue
lavada sucesivamente con 80 mL de solución de cloruro de amonio 5
M, 80 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 40 mL de
salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada
para proporcionar 19.64 g de aceite ligeramente amarillo que
contenía según el análisis por GC 97.2% de ter-butil
éster de ácido
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico;
rendimiento 102% en peso/peso, rendimiento corregido por el ensayo
de 99%. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 4.38
(dxm, J_{H,F}= 47, -CH_{2}-F); 3.87 (s, OH);
3.37 (d, J = 2.3, -CH_{2}-O); 2.54 (m,
-CH_{2}-C(O); 1.47 (s,
C(O)O-C(CH_{3})_{3});
1.18 (O-C(CH_{3})_{3}).
Una solución de 17.47 g de
ter-butil éster de ácido
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico
(de 64.85 mmol de
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona)
en 20 mL de ácido trifluoroacético y fue agitada a 40ºC durante 30
min. La solución pardo resultante fue evaporada y el residuo
sometido a destilación bulbo a bulbo a 150-160ºC/0.4
mbares para proporcionar 8.40 g (96.6% de la
1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona)
de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
como un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
300 MHz): 4.46 (d, J=47, CH_{2}F); 4.33 (AB con estructura fina,
J = 10 y 2, -CH_{2}-O); 3.33 (s amplio, OH); 2.70
(AB con estructura fina, J = 18,
-CH_{2}-C(O)).
Un matraz de sulfonación de 4 cuellos, de 750 mL
equipado con barra agitadora magnética, termómetro y una
entrada/salida de argón, fue cargado con 16.87 g (166.7 mmol) de
diisopropilamina y 100 mL tetrahidrofurano. La solución fue
enfriada a -74ºC y se le agregaron 100 mL de butillitio 1.6M
conduciendo a un aumento de la temperatura interna a -55ºC. La
solución amarillo ligero fue agitada de -50ºC a -10ºC durante 30
min (baño de de enfriamiento de hielo/etanol), luego se enfrió
nuevamente a -74ºC y se le agregaron por goteo 19.36 g (166.7 mmol)
de acetato de ter-butilo. La solución ligeramente
turbia fue agitada a -20ºC durante 30 min, luego se enfrío
nuevamente a -74ºC y se le agregaron por goteo 22.23 g (150 mmol)
de
1-ter-butoxi-3-fluoro-
propan-2-ona cruda dentro de 15 min.
El baño de acetato de acetona/CO_{2} fue reemplazado por un baño
de hielo/agua y la mezcla de reacción fue agitada a -10ºC durante 45
min. Después de enfriar nuevamente a -75ºC se agregaron gota por
gota 52.5 g (508.5 mmol) de ácido sulfúrico al 95% dentro de 15
min. La mezcla de dos fases resultante se dejó alcanzar a TA (45
min) y luego se calentó a reflujo durante 2 h (temperatura del baño
de aceite a 80ºC, temperatura interna de 54-61ºC,
fuerte desprendimiento de gas). Después de enfriar a TA la mezcla
fue tratada con solución de cloruro de sodio al 10% (50 mL), las
fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de
etilo (5 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas
con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) y salmuera
(2 x 50 mL), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y
evaporadas (40ºC/15 mbar) para proporcionar 15.78 g de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
cruda como aceite amarillo-pardo. Este material
contenido es 2% de ácido acético por ^{1}H-RMN.
De las capas acuosas combinadas se obtuvieron 1.38 g adicionales de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
cruda por extracción adicional con acetato de etilo (2 x 150 mL)
seguidas por trabajo adicional como se describió anteriormente;
rendimiento combinado de 17.16 g (85.3%) de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
cruda.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 4.47 (d, J=47, CH_{2}F); 4.31 (AB con la estructura fina, J
= 10 y 2, -CH_{2}-O); 2.84 (s amplio, OH); 2.69
(AB con la estructura fina, J = 18,
-CH_{2}-C(O)).
Un matraz de sulfonación de 4 cuellos, de 350 mL
equipado con barra agitadora magnética, embudo de goteo, termómetro
y una entrada/salida de argón, fue cargado con 16.76 g (125 mmol) de
4-fiuorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
cruda y 100 mL de diclorometano. Se agregaron por goteo a
0-3ºC 14.18 mL de anhídrido acético (150 mmol) y
19.26 mL (138.2 mmol) de trietilamina dentro de 5 y dentro de 10
min. Luego se agregaron 311.7 mg (2.55 mmol) de
4-dimetilaminopiridina como un sólido y fue separado
el baño de hielo. La temperatura de reacción interna se elevó a
27ºC y la solución de reacción se tornó negro pardo. Después de
agitar a TA durante 3.5 h la solución fue enfriada a 0ºC,
extinguida con 23 mL de etanol, agitada a TA durante 1 h y diluida
con 50 mL de diclorometano. La solución fue lavada con solución de
HCl 1N saturada con cloruro de sodio (70 mL, 30 g de cloruro de
sodio/100 mL de HCl 1N) y con salmuera (3 x 35 mL), secada sobre
sulfato de magnesio y filtrada. La solución
amarillo-pardo fue lavada adicionalmente con
salmuera (2 x 35 mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y
evaporada para proporcionar 13.07 g de aceite amarillo
oscuro-pardo. Se obtuvieron 2.05 g adicionales de
aceite amarillo oscuro-pardo de las fases acuosas
combinadas por extracción con diclorometano (2 x 50 mL) seguidas
por lavado de los extractos combinados con salmuera, secado sobre
sulfato de magnesio, filtración y evaporación; rendimiento
combinado de 15.12 g. De este materia, se sometieron 14.87 g de
destilación bulbo a bulbo a 110ºC/0.3 mbares para dar 12.6 g
(86.8%) de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
como aceite amarillo claro. La cristalización de 45 mL de
ter-butil metil éter a -20ºC durante la noche dio,
después de la filtración, lavado con 10 mL de
ter-butil metil éter frío y secado (TA/0.1 mbares/5
h) 8.97 g (61.8%) de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
como cristales blancos bajo punto de fusión. Se obtuvieron 1.53 g
adicionales de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
cristalina blanca de licor madre por concentración a 13 g y
almacenando durante la noche a -20ºC; rendimiento combinado de
10.50 g (72.4%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 6.11 (s con estructura fina, H-C(3);
5.33 (d con estructura fina, J_{H,F} = 46, -CH_{2}F); 4.89 (s
con estructura fina, -CH_{2}-O).
Ejemplo
5e
Una solución de 20.00 g (75.67 mmol) de
ter-butil éster de
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxi-ácido
butírico (como se preparo en el Ejemplo 5d, paso (ii)) en 15.1 ml
de 1,2-dimetoxietano fue tratada con 200 mg (1.94
mmol) de ácido sulfúrico a 95% y la mezcla fue calentada con
agitación bajo condiciones de reflujo durante 2.75 h. La solución
pardo oscuro fue tratada a TA con 1.03 g (7.57 mmol) de trihidrato
de acetato de sodio y la mezcla agitada durante 30 min. Se
agregaron acetato de etilo (15 ml) y sulfato de magnesio (4.7 g) y
la mezcla fue filtrada. El filtrado fue evaporado (15 mbares/40ºC)
para proporcionar 10.24 g del aceite pardo oscuro. La destilación
(bulbo a bulbo, p.v. de 150ºC/0.1 mbares) dio 9.28 g (91%) de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
como un aceite amarillo.
Una reacción análoga de 26.4 g (100 mmol) de
ter-butil éster de ácido
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-
hidroxibutírico en 20 ml de 1,4-dioxano
proporcionó, después de la destilación, 12.52 g (93%) de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
como un aceite amarillo.
A una solución de 20.5 g (152.9 mmol) de
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
cruda en 350 ml de diclorometano se agregaron a -15ºC 22.0 ml (303
mmol) de cloruro de tionilo y posteriormente, dentro de 15 min, 49
ml de piridina. La temperatura se elevó a 0ºC. La solución pardo se
dejó alcanzar la TA y se agitó durante 4 h. El análisis por GC
mostró <3% de material inicial residual. La solución
rojo-pardo fue transferida a un embudo de
separación con ayuda de 100 ml de diclorometano y la solución fue
lavada con ácido clorhídrico a 1N en solución saturada de cloruro
de sodio (2 x 100 ml y 1 x 50 ml) lo cual condujo a una reacción
exotérmica y desprendimiento de gas. La fase orgánica fue lavada
adicionalmente con solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100
ml), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para
proporcionar 14.49 g de aceite pardo. La destilación (bulbo a
bulbo, temperatura del horno de 130ºC, 0.2 mbares) dio 13.58 g de
aceite amarillo. Este material fue disuelto en 20 ml de
ter-butil metil éter y la solución fue almacenada en
un congelador a -20ºC durante 24 h. Los cristales formados fueron
recolectados por filtración, lavados con 10 ml de
ter-butil metil éter frío y secados (ta/0.1 mbar/2
h) para proporcionar 11.96 g (67%) de 4-
fluorometil-5H-furan-2-ona
como polvo cristalino blanco mate.
Ejemplo
5f
A 76.80 g (290.5 mmol) de
ter-butil éster de ácido
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico
se agregaron a 3ºC 170.4 g (1.464 mol) de ácido trifluoroacético
bajo agitación dentro de 12 min. La solución fue agitada a 3ºC
durante 10 min, luego a TA durante 4.5 h. La solución clara pardo
pálida resultante fue evaporada (15 mbares/40ºC) para proporcionar
49.37 g de aceite pardo oscuro que contenía la
4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
intermedia. A este material se agregaron 45.23 ml (478.5 mmol) de
anhídrido acético y la solución fue agitada en un evaporador
giratorio a una temperatura del baño de agua a 60ºC durante 2 h.
Después de reposar durante la noche, la solución pardo oscuro fue
evaporada (60ºC/3 mbares) para proporcionar 53.5 g de aceite pardo
oscuro, el cual por ^{1}H-RMN consistió de la
4-acetoxi-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
intermediaria y de ácido acético residual.
A la mezcla de este material en 200 ml de agua
desionizada se agregaron en una porción 207.6 g (2.506 mol) de
acetato de sodio y la suspensión roja-pardo fue
agitada a 50ºC durante 4.5 h. La solución
roja-pardo, ligeramente turbia, resultante fue
transferida a un embudo de separación y extraída con diclorometano
(6 x 100 ml). Posteriormente a la 2^{da}, 3^{ra}, 4^{ta} y
5^{ta} extracciones se les agregó cada vez 50 ml de solución de
NaCl al 10% para ayudar a romper la emulsión. Los extractos de
diclorometano combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio,
filtrados y evaporados (40ºC/15 mbares) para proporcionar 28.12 g
de aceite amarillo-pardo. La destilación dio 25.49 g
de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
como líquido incoloro, p.v. a 80ºC/0.1 mbares. El destilado fue
disuelto en 25 ml de ter-butil metil éter y solución
incolora clara fue almacenada a -20ºC durante la noche. El
precipitado fue aislado por filtración, lavado con 20 ml de
ter-butil metil éter frío y secado (0.1 mbar/ta/2.5
h) para proporcionar 22.27 g (66% sobre la base del
ter-butil éster de ácido
3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico)
de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
como polvo cristalino blanco, p.f. 30-40ºC.
Ejemplo
6.1
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
< 2 ppm) se cargó un matraz Erlenmeyer con 21.2 mg de
[Rh(COD)Cl]_{2} (4.31 x 10-5
mol), 55.9 mg (S)-(+)-TMBTP (9.47 x
10-5 mol) y 40 mL de diclorometano. La mezcla se
agitó 15 min a temperatura ambiente.
En la caja de guantes la solución catalizadora
anterior fue agregada a 5.0 g (43.1 mmol) de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
previamente colocada en un autoclave de 185 mL. El autoclave fue
sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de
reacción fue hidrogenada 18 h a 40ºC bajo agitación. En este punto
la reacción fue completa de acuerdo al análisis de GC. La mezcla de
hidrogenación, una solución naranja, fue separada del autoclave y
concentrada in vacuo. El residuo fue destilado a 0.05 mbares
y 50-52ºC para dar 4.8 g (94%) de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
La pureza química del producto fue de 99.3% (área de GC) y la
relación enantiomérica (S)/(R) 96.3:3.7. La pureza química del
producto fue determinada usando un Hewlett Packard GC Mod. 6890N con
una columna Machery-Nagel Optima-1
(25 m x 0.32 mm). La relación enantiomérica del producto fue
determinada por GC sobre una columna basada en
gamma-ciclodextrina BGB-175 (30 m x
0.25 mm; BGB-Analytik AG).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.2
Se llevó a cabo un experimento de manera análoga
al experimento descrito en el ejemplo 6.1 usando 1.0 g (8.61 mmol)
de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
como el sustrato con una relación de sustrato/catalizador
incrementada de S/C 1000. Se usaron 2.12 mg
[Rh(COD)Cl]_{2} (4.31 x 10^{-6} mol), 5.6
mg (S)-(+)-TMBTP (9.47 x 10^{-6} mol) y 8 mL de
diclorometano. Después de la destilación se obtuvo 1.0 g (98%) de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
La pureza química del producto fue de 99.0% (área de GC) y la
relación enantiomérica (S)/(R) 96.4:3.6; [\alpha]_{D}
-41.4 (c=1, CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.3
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
< 2 ppm) se cargó un matraz Erlenmeyer con 1.59 mg de
[Rh(COD)Cl]_{2} (3.23 x 10-6
mol), 4.2 mg (S)-(+)-TMBTP (7.11 x
10-6 mol) y 1 mL de diclorometano. La mezcla se
agitó 15 min a temperatura ambiente.
En la caja de guantes la solución de catalizador
anterior fue agregada en un frasco a 75 mg (6.46 x
10-6 mol) de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
y el frasco fue colocado en un autoclave. El autoclave fue sellado y
presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue
hidrogenada 18 h a 40ºC bajo agitación. La mezcla de hidrogenación
fue removida del autoclave y se hizo pasar a través de una columna
de gel de sílice pequeña para remover la mayoría del catalizador.
El producto fue recolectado y analizado por GC como se describió en
el ejemplo 6.1. Se encontró que la conversión fue del 100% y la
relación enantiomérica del producto (S)/(R) 95.9:4.1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 6.4 -
6.19
Los experimentos en la Tabla 1 han sido llevados
a cabo de manera análoga al ejemplo 6.3 usando varias difosfinas
quirales para la formación in situ del catalizador con
[Rh(COD)Cl]_{2}.
- \quad
- ^{a)} solvente = Ph-CF_{3}
- \quad
- ^{b)} reacción a escala de 1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.20
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
< 2 ppm) se agregaron 9.81 mg de
Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)
(8.61 x 10-6 mol) en un frasco a 100 mg de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(8.61 x 10-4 mol) seguidos por 1 mL de
diclorometano. El frasco fue colocado en un autoclave y el autoclave
fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de
reacción fue hidrogenada 18 h a 40ºC bajo agitación. La mezcla de
hidrogenación fue removida del autoclave y concentrada in
vacuo. El residuo fue destilado
(bulbo-a-bulbo) y analizado por GC
como se describe en el Ejemplo 6.1. Se encontró que la conversión
era del 100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 95.2
: 4.8.
\newpage
Ejemplo 6.21 -
6.34
Los experimentos en la Tabla 2 se han llevado a
cabo de manera análoga al ejemplo 6.20 usando varios catalizadores
de rutenio quirales y diclorometano como el solvente (a menos que se
establezca otra cosa). El producto fue separado del catalizador ya
sea por destilación o por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice pequeña.
\vskip1.000000\baselineskip
^{a)} Condiciones usadas: 75 mg de sustrato en
1 ml de isopropanol + T-BuOna (3.1 mg) como un
aditivo, 10 bares de H_{2}
^{b)} Condiciones usadas: 75 mg de sustrato en
1 mL de isopropanol + 10 bares de H_{2}
Ejemplo
6.35
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
< 2 ppm) se agregaron 10.77 mg de
Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)
(8.61 x 10-6 mol) en un frasco a 100 mg de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(8.61 x 10-4 mol) seguidos por 1 mL de metanol. El
vialfue colocado en un autoclave y el autoclave fue sellado y
presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue
hidrogenada 18 h a 40ºC bajo agitación. La mezcla de hidrogenación
fue separada del autoclave y concentrada in vacuo. El
residuo fue destilado (bulbo a bulbo) y analizado por GC como se
describe en el Ejemplo 6.1. Se encontró que la conversión era del
100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 96.2 :
3.8.
Ejemplos 6.36 -
6.41
Los experimentos en la Tabla 3 se han llevado a
cabo de manera análoga al ejemplo 6.35 usando varios catalizadores
de rutenio quirales y metanol como el solvente
Ejemplo
6.42
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
< 2 ppm) se agregaron 10.77 mg de
Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)
(8.61 x 10-6 mol) (S/C 1000) en un frasco a 1.0 g
de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(8.61 x 10-3 mol) seguidos por 4 mL de
2,2,2-trifluoroetanol. El frasco fue colocado en un
autoclave (35 mL) y el autoclave fue sellado y presurizado con
hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue hidrogenada 18 h a
40ºC bajo agitación. La mezcla de hidrogenación fue removida del
autoclave y concentrada in vacuo. El residuo fue destilado
(bulbo a bulbo) y analizado por GC como se describe en el ejemplo
6.1. Se encontró que la conversión era del 100% y la relación
enantiomérica del producto (S)/(R) 99.7 : 0.3.
Ejemplo
6.43
Se hidrógeno 1.0 g de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(8.61 x 10-3 mol) en presencia de 10.77 mg de
Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)
(8.61 x 10-6 mol) (S/C 1000) como se describe en el
ejemplo 6.42, sin embargo, usando 4 mL de etanol como el solvente
en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol. Se encontró que
la conversión fue del 100% y la relación enantiomérica del producto
(S)/(R) 96.3 : 3.7.
Ejemplo
6.44
Se hidrogenó 1.0 g de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(8.61 x 10-3 mol) en presencia de 10.77 mg de
Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)
(8.61 x 10-6 mol) (S/C 1000) como se describe en el
ejemplo 6.42, sin embargo usando 4 mL de n-propanol
como el solvente en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol.
Se encontró que la conversión fue del 100% y la relación
enantiomérica del producto (S)/(R) 96.5 : 3.5.
Ejemplo
6.45
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
< 2 ppm) un autoclave de 185 mL equipado con un frasco de vidrio
y un agitador mecánico fue cargado con 4.0 g de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(3.45 x 10-2 mol) y 14.36 mg
Ru(OAc)_{2}
((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (1.15 x 10-5 mol) (S/C 3000). Los componentes fueron disueltos en 14 ml de metanol. El autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue hidrogenada 20 h a 40ºC bajo agitación. En este punto la reacción fue completa de acuerdo al análisis de GC. La mezcla de hidrogenación fue removida de la autoclave y concentrada in vacuo. El residuo fue destilado (bulbo a bulbo) para dar 3.99 g (98%) de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.41 (dd, J= 17.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.67 (ddd,
J = 17.8, 9.2, 0.8 Hz, 1 H), 2.88-3.04 (m, 1 H), 4.22 (dd, J= 9.4, 5.6 Hz, 1 H), 4.37-4.44 (m, 1 H), 4.44 (ddd, J= 9.3, 7.8 1.2 Hz, 1 H), 4.52 (ddd, J= 11.9, 9.5, 5.8 Hz, 1 H) ppm; U (H-6, F) = 46.7 Hz. La pureza química del producto fue del 99.5% por el área de GC de acuerdo a lo determinado usando un Hewlett Packard GC Mod. 6890N con columna Machery-Nagel Optima-1 (25 m x 0.32 mm). La relación enantiomérica del producto fue determinada por GC sobre una columna basada en gamma-ciclodextrina BGB- 175 (30 m x 0.25 mm; BGB-Analytik AG) como (S)/(R)
97.0 : 3.0.
((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (1.15 x 10-5 mol) (S/C 3000). Los componentes fueron disueltos en 14 ml de metanol. El autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue hidrogenada 20 h a 40ºC bajo agitación. En este punto la reacción fue completa de acuerdo al análisis de GC. La mezcla de hidrogenación fue removida de la autoclave y concentrada in vacuo. El residuo fue destilado (bulbo a bulbo) para dar 3.99 g (98%) de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.41 (dd, J= 17.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.67 (ddd,
J = 17.8, 9.2, 0.8 Hz, 1 H), 2.88-3.04 (m, 1 H), 4.22 (dd, J= 9.4, 5.6 Hz, 1 H), 4.37-4.44 (m, 1 H), 4.44 (ddd, J= 9.3, 7.8 1.2 Hz, 1 H), 4.52 (ddd, J= 11.9, 9.5, 5.8 Hz, 1 H) ppm; U (H-6, F) = 46.7 Hz. La pureza química del producto fue del 99.5% por el área de GC de acuerdo a lo determinado usando un Hewlett Packard GC Mod. 6890N con columna Machery-Nagel Optima-1 (25 m x 0.32 mm). La relación enantiomérica del producto fue determinada por GC sobre una columna basada en gamma-ciclodextrina BGB- 175 (30 m x 0.25 mm; BGB-Analytik AG) como (S)/(R)
97.0 : 3.0.
Ejemplo
6.46
Un autoclave de 2 L equipado con un agitador
mecánico fue cargado con una solución de 96.0 g de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
(8.27 x 10-1 mol) en 284 mL de metanol. El
autoclave fue sellado y presurizado varias veces con argón (7 bares)
para separar cualquier vestigio de oxígeno. A \sim 1 bar de
argón, se agregó una solución de 82.74 mg de
Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)
(6.62 x 10-5 mol) (S/C 12500) en 100 mL de metanol
bajo agitación desde un dispositivo de adición de catalizador
previamente cargado en una caja de guantes (contenido de O_{2}
< 2 ppm) y presurizado con argón (7 bares). La atmósfera de
argón en el autoclave fue reemplazada por hidrógeno (5 bares). A
esta presión, la mezcla de reacción fue agitada (-800 rpm) durante
20 h a 30ºC y luego separada del autoclave y concentrada in
vacuo. El residuo fue destilado para dar 91.8 g (94%) de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
La pureza química del producto fue de 99.7% por el área de GC, y la
relación enantiomérica del producto fue determinada como (S)/(R)
97.7 : 2.3.
Un reactor de 350 mL equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100 y una entrada de
argón fue cargada con 226 g (1.90 mol) de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona,
64.9 g (476 mmol) de cloruro de zinc y 698 ml (9.52 mol) de cloruro
de tionilo. La mezcla fue sometida a reflujo durante 66 h, luego se
dejó enfriar a TA. El precipitado blanco, el cual ya se había
formado durante la reacción cuando fue filtrado bajo una atmósfera
de argón y lavado con una pequeña cantidad de cloruro de tionilo. El
filtrado fue destilado como sigue: el cloruro de tionilo fue
recolectado como a una primera fracción a una temperatura del baño
de aceite de 30ºC/20 mbares. Luego la temperatura del baño de
aceite se incrementó lentamente y las fracciones de entre 57 y
62ºC/1 mbar fueron recogidas, para dar 196 g de cloruro de
(R)-4-cloro-3-fluorometil-butirilo
(rendimiento del 58%; ensayo: 97%).
Un reactor de 4.5 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo
y una entrada de nitrógeno fue cargado con 160 g (419 mmol) de
ter-butil éster del ácido
(2S,3S,11bS)-3-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbámico,
1.50 L de THF seco y 29.3 mL (209 mmol) de trietilamina. La
suspensión fue enfriada a 0-5ºC y fue agregada
durante 90 min, una solución de 97.4 g (544 mmol) de cloruro de
(R)-4-cloro-3-fluorometil-butirilo
en 417 mL de THF seco, manteniendo la temperatura a
0-5ºC. Después de la adición de aproximadamente la
mitad de la solución de cloruro de ácido, la mezcla de reacción se
tornó espesa, pero permaneció siendo agitable. La mezcla fue
agitada durante 1.5 h a 0-5ºC, se agregó otra
porción de 9.37 g (52.7 mmol) de cloruro de ácido en 35 mL de THF
seco y la mezcla fue agitada durante otros 30 min a
0-5ºC. Se agregó una suspensión de 145 g (1.26 mol)
de ter-butilato de potasio en 900 mL de THF seco
durante 35 min, manteniendo la temperatura por debajo de 6ºC.
Después de completar la adición la mezcla fue agitada durante la
noche a 0ºC, vertida sobre 6.2 L de salmuera semisaturada y
extraída con 6.2 L de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada
con 3.2 L de salmuera semisaturada, y las fases acuosas combinadas
fueron extraídas dos veces con 2.2 L de acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas fueron filtradas sobre una almohadilla de 800 g
de sulfato de sodio, concentradas en un evaporador giratorio a
45ºC/10 mbar y secadas a 40ºC/0.1 mbar durante 16 h, para dar 225 g
de producto crudo. Este material fue sometido a cromatografía sobre
gel de sílice con diclorometano/THF 3:1 como eluyente, para dar 168
g de producto. Este material fue suspendido en 800 mL de metanol,
calentado a reflujo y después de 15 min se dejó alcanzar lentamente
TA, dando como resultado una suspensión espesa, pero bien agitable.
Después de 4 h a TA, la mezcla pardo rojizo fue agitada a 0ºC
durante la noche, seguida por -15 a -20ºC durante 2 h. Los
cristales fueron filtrados, lavados en porciones totalizando 250 mL
de TBME frío (preenfriado a -15ºC) y secados durante 6 h a 45ºC/9
mbares, seguido por 15 h a 45ºC/0.1 mbar, para dar 127 g de
lactama (rendimiento del 64%; ensayo: 100%).
Un reactor de 1.5 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y
una entrada de nitrógeno fue cargado con 50 g (128 mmol) de
ter-butil éster de ácido
(2S,3S,11bS)-3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbámico,
500 mL tolueno y 2.51 g (25.6 mmol) de
2-hidroxipiridina. A esta suspensión ligeramente
pardo, se agregaron por goteo 22.7 g (192 mmol) de
(5)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
a TA. No se observó una reacción exotérmica durante la adición. El
embudo de goteo fue enjuagado en porciones totalizando 100 mL de
tolueno. La suspensión fue calentada a reflujo mientras se tornaba
en una solución clara partiendo de 60ºC, después de 40 min. bajo
reflujo se formó nuevamente una suspensión. Después de totalizar 23
h bajo reflujo, la suspensión espesa fue enfriada a TA, diluida con
100 mL de diclorometano y agitada durante 30 min a TA. Después de la
filtración, la torta de filtración fue lavada en porciones
totalizando 200 mL de tolueno, luego en porciones totalizando 100
mL de diclorometano. La torta de filtración fue secada a 50ºC/10
mbar durante 20 h, para dar 60.0 g de producto (rendimiento del
94%; ensayo:100%).
Un reactor de 1.5 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo,
un baño de enfriamiento y una entrada de nitrógeno fue cargada con
28 g (56.5 mmol) de ter-butil éster de ácido
(2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbámico
y 750 mL de THF. La mezcla fue enfriada a 0ºC y se le agregó una
solución de 6.17 mL (79 mmol) de cloruro de metansulfonilo en 42 mL
de THF durante 10 min, manteniendo la temperatura en
0-5ºC. A 0ºC se agregó una solución de 12.6 mL (90.2
mmol) de trietilamina en 42 mL de THF durante 15 min. La suspensión
resultante fue agitada durante 80 min a 0-5ºC,
mientras se espesaba gradualmente. Luego se agregaron 141 mL (141
mmol) de litio-bis(trimetilsilil)amida
1M a la mezcla durante 15 min, mientras se disolvía la suspensión.
La solución se dejó alcanzar TA durante 60 min bajo agitación. Se
agregaron 500 mL de agua sin enfriamiento, la mezcla fue extraída y
la fase acuosa fue posteriormente extraída con 500 mL y 250 mL de
diclorometano. Las capas orgánicas fueron lavadas cada una con 300
mL de salmuera semisaturada, combinadas y evaporadas en un
evaporador giratorio. La espuma resultante fue disuelta en 155 mL
de diclorometano, filtrada y nuevamente evaporada para dar 30.5 g de
producto crudo como una espuma ligeramente pardo. Este material fue
disuelto en 122 mL de metanol, dando como resultado una suspensión
espesa, la cual se disolvió tras calentar a reflujo. Después de 20
min a reflujo la solución se dejó enfriar gradualmente a TA durante
2 h, mientras comenzaba a cristalizar después de 10 min. Después de
2 h la suspensión fue enfriada a 0ºC durante 1 h, seguido por -25ºC
durante 1 h. Los cristales fueron filtrados vía un embudo
sinterizado de vidrio enfriado, lavados en porciones con 78 mL de
TBME y secados durante 18 h a 45ºC/20 mbares, para dar 21.0 g del
producto RO4876706 como cristales blancos (rendimiento del 77%;
ensayo: 99.5%).
Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado
con un condensador fue cargado con 3.22 g (27.3 mmol) de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
Se agregaron 16 mL (91 mmol) de ácido bromhídrico (33% en ácido
acético) en una porción y la mezcla fue agitada a 60ºC durante 45
minutos. Se agregó una segunda porción de 16 mL (91 mmol) de ácido
bromhídrico (33% en ácido acético) y se continuó agitando a la
misma temperatura durante 45 minutos adicionales, después de lo
cual se agregaron 96 mL de etanol. La mezcla resultante fue agitada
a 60ºC durante 65 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión
reducida (90 mbar) y el residuo fue disuelto en 300 mL de tolueno.
La solución orgánica fue lavada con 300 mL de NaHCO_{3} acuoso
saturado y 300 mL de agua. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4},
la filtración y evaporación del solvente, la mezcla cruda fue
destilada bajo presión reducida (82ºC/1 mbar) para dar 3.96 g del
producto (64%; ensayo de 98.9%).
Un matraz de fondo redondo de 25 mL equipado con
un condensador fue cargado con 3.00 (7.95 mmol) de
ter-butil ester del ácido
(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbámico.
Se agregaron 15 mL de di-n-butil
éter seguidos por 1.98 g (8.74 mmol) etil éster del ácido
(R)-4-bromo-3-fluorometil-butírico
y 2.44 g (15.9 mmol) de fluoruro de cesio. La mezcla heterogénea
fue sometida a reflujo bajo argón y agitando mecánicamente durante
7.5 horas. Se agregaron 0.36 g (1.59 mmol) adicionales de etil éster
de ácido
(R)-4-bromo-3-fluorometil-butírico
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 16.5 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y fue diluida con
25 mL de diclorometano. La fase orgánica fue lavada con NaHCO_{3}
acuoso saturado y salmuera y luego se concentró hasta sequedad
bajo presión reducida (45ºC). El residuo sólido fue recristalizado
de metanol para dar 1.62 g de producto como cristales beige (43%,
ensayo del 92.3%). El licor madre fue concentrado hasta sequedad y
purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/etanol 93:7 para dar 0.85 g adicionales de
producto (22%, ensayo del 99.6%).
Un reactor de 2.5 L equipado con un agitador
mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y
una entrada de nitrógeno fue cargado con 619 g (1.30 mol) de
ter-butil éster del ácido
(2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]
isoquinolin-2-il]-carbámico,
4.2 L de isopropanol y 62 mL de agua y la suspensión fue calentada
a 40-45ºC. En un segundo recipiente, se enfriaron
1.98 L de isopropanol a 0ºC y se les agregó 461 mL (6.50 mol) de
cloruro de acetilo durante 35 min, manteniendo la temperatura en
0-7ºC. Después de completar la adición, la mezcla
se dejó alcanzar 15ºC y luego fue agregada lentamente al primer
recipiente durante 1.5 h. Después de completar la adición la mezcla
fue agitada durante 18 h a 40-45ºC, mientras que la
cristalización comenzó después de 1 h. La suspensión blanca fue
enfriada a 20ºC durante 2 h, agitada a temperatura ambiente durante
1.5 h y filtrada. Los cristales fueron lavados en porciones con 1.1
L de isopropanol y secados durante 72 h a 45ºC/20 mbares, para dar
583 g del producto como cristales blancos (rendimiento del 100%;
ensayo: 99.0%).
Claims (22)
1. Un procedimiento para la preparación de
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la conversión de
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
por medio de una de hidrogenación
catalítica asimétrica en presencia de un catalizador quiral elegido
entre un catalizador complejo de rutenio o rodio que contiene un
ligando de difosfina
quiral.
2. Procedimiento de conformidad con las
reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador quiral
es seleccionado de un catalizador complejo de rutenio o rodio que
contiene un ligando de difosfina quiral seleccionado del grupo que
consiste de las fórmulas IV, V, VI, VII y VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
y
36
donde
R^{5} independientemente entre sí es arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o alquilo inferior;
R^{6} es alquilo inferior;
R^{7} es alquilo inferior;
R^{8} es alquilo inferior, alcoxi inferior,
hidroxi o -O-C(O)-alquilo
inferior;
R^{9} y R^{10} son independientemente entre
sí hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o dialquilamino
inferior; o
R^{8} y R^{9} los cuales están unidos al
mismo grupo fenilo, o R^{9} y R^{10} los cuales están unidos al
mismo grupo fenilo, o ambos de R^{8}, tomados juntos son
-X-(CH_{2})_{n}-Y-, donde X es -O- o
-C(O)O-, Y es -O- o -N(alquilo inferior)- y n
es un entero de 1 a 6; o
R^{8} y R^{9}, o R^{9} y R^{10}, junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
de naftilo, tetrahidronaftilo o dibenzofurano;
R^{11} independientemente entre sí es
seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido, fenilo
sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior,
dialquilamino inferior, morfolino, fenilo y trialquilsililo
inferior,
naftilo no sustituido, y
naftilo sustituido por 1 a 7 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo
inferior, alcoxi inferior, dialquilamino inferior, morfolino, fenilo
y trialquilsililo inferior; y
R^{12} independientemente entre sí es alquilo
inferior y en donde alquilo inferior significa uno a seis átomos de
carbono.
3. Procedimiento de conformidad con las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el catalizador
quiral es seleccionado de un catalizador complejo de rodio que
contiene un ligando de difosfina quiral seleccionado del grupo que
consiste de (S)-(+)-TMBTP,
(S)-BINAP, (S)-MeOBIPHEP,
(S)-BIPHEMP, (S)-Sinfos,
(S)-Solfos,
(S)-(3-Tienil)-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP,
(S,S)-DIOP,
(S,R)-NMe_{2}-PPh_{2}-Mandifos,
y (S,S)-Walfos.
4. Procedimiento de conformidad con las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el catalizador
quiral es seleccionado de un catalizador complejo de rutenio que
contiene un ligando de difosfina quiral seleccionada del grupo que
consiste de (R)-BINAP,
(R)-p-Tol-BINAP,
(R)-MeOBIPHEP, (R)-BIPHEMP,
(R)-BIPHOMP, (R)-DiMeOBIPHEP,
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(R)-BIBFUP,
(R)-3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP,
(R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP,
(R)-3,5-iPr-MeO-MeOBiPHEP,
y
(R)-(3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(S-DAIPEN).
5. Procedimiento de conformidad con las
reivindi-caciones 1 a 3, caracterizado porque
el catalizador quiral es un catalizador de rodio que contiene
(S)-(+)-TMBTP como ligando de disfosfina quiral.
6. Procedimiento de conformidad con las
reivindi-caciones 1 a 2 y 4, caracterizado
porque el catalizador quiral es un catalizador de rutenio que
contiene
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP
como ligando de difosfina quiral.
7. Procedimiento de conformidad con las
reivindicaciones 1, 2 y 4, caracterizado porque el
catalizador quiral es un catalizador de rutenio que contiene
(R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP
como ligando de difosfina quiral.
8. Procedimiento de conformidad con las
reivindicaciones 1, 2 y 4, caracterizado porque el
catalizador quiral es un catalizador de rutenio que contiene
(R)-3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP
como ligando de difosfina quiral.
9. Proceso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la hidrogenación
asimétrica se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte.
10. Procedimiento de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la
hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un solvente inerte
seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
2,2,2-trifluoroetano, benzotrifluoruro,
tetrahidrofurano, acetato de etilo y tolueno.
11. Procedimiento de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 3 ó 5, caracterizado porque la
hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en diclorometano o
benzotrifluoruro.
12. Procedimiento de conformidad con las
reivindi-caciones 1 o 2, 4 y 6 a 8,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo en 2,2,2-trifluoroetanol o metanol.
13. Procedimiento de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la
hidrogenación asimétrica toma lugar a una presión de hidrógeno de 1
bar a 120 bares.
14. Procedimiento de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la
hidrogenación asimétrica toma lugar a una presión de hidrógeno de 1
bar a 20 bares.
15. Procedimiento de conformidad con las
reivindi-caciones 1 a 14, caracterizado
porque la hidrogenación asimétrica tiene lugar a una temperatura de
reacción de 0ºC a 120ºC.
16. Procedimiento de conformidad con las
reivindi-caciones 1 a 16, caracterizado
porque la hidrogenación asimétrica tiene lugar a una temperatura de
reacción de 20ºC a 70ºC.
17.
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18. La
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque
es un componente de una mezcla enantiomérica (S) y
(R)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
que tiene una relación enantiomérica del isómero (S) a (R) de al
menos 70:30.
19. La
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque
es un componente de una mezcla enantiomérica (S) y
(R)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
que tiene una relación enantiomérica del isómero (S) a (R) de al
menos 90:10.
20.
4-fluorometil-5H-furan-2-ona
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
21. Procedimiento para la preparación de
derivados de pirido [2,1-a] isoquinolina de la
fórmula
donde
R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados
cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno,
halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo
inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo
inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo
seleccionado de alcoxicarbonilo inferior y arilo y heterociclilo, y
en donde "inferior" significa uno a seis átomos de carbono,
que comprende el procedimiento de conformidad
con las reivindicaciones 1 a 16, seguido por
a) acoplamiento de la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de
amino-pirido[2,1-a]
isoquinolina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se definieron
anteriormente,
\newpage
b) ciclización de la amida obtenida de la
fórmula
en presencia de una base obtenida
del compuesto de
fórmula
c) desprotección del grupo
amino.
22. Procedimiento de conformidad con la
reivindicación 21 para la preparación de
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
que comprende el procedimiento de conformidad con las
reivindi-caciones 1 a 14, seguido por
a) acoplamiento de la
(S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona
de fórmula
con ter-butil éster
de ácido
(2S,3S,11bS)-3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbámico,
b) ciclización del ter-butil
éster de ácido
(2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbámico
obtenido en presencia de una base, y
c) desprotección del ter-butil
éster de ácido
(2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbámico
obtenido.
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