BRPI0611258A2 - formulação farmacêutica de apomorfina para administração bucal - Google Patents
formulação farmacêutica de apomorfina para administração bucal Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0611258A2 BRPI0611258A2 BRPI0611258-7A BRPI0611258A BRPI0611258A2 BR PI0611258 A2 BRPI0611258 A2 BR PI0611258A2 BR PI0611258 A BRPI0611258 A BR PI0611258A BR PI0611258 A2 BRPI0611258 A2 BR PI0611258A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- apomorphine
- formulation
- alkaline
- diluent
- modifying agent
- Prior art date
Links
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 101100388144 Xenopus laevis drd5 gene Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000136 action limit Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009748 deglutition Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- PEMGHGXQUNLSDF-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-carboxybenzoate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O PEMGHGXQUNLSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035936 sexual power Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
FORMULAçãO FARMACêUTICA DE APOMORFINA PARA ADMINISTRAçãO BUCAL. A presente invenção refere-se a um kit compreendendo, em compartimentos separados de um recipiente, Q5 componentes (a) e (b) seguintes: (a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis; e (b) uma solução que compreende um diluente e um agente modificador de pH; os componentes sendo apresentados tal que eles podem ser combinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a administração bucal. A formulação é útil em tratar a doença de Parkinson e em promover a função sexual.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE APOMORFINA PARA ADMINISTRAÇÃO BUCAL".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas deapomorfina, um fármaco usado no manejo de doença de Parkinson e no tra-tamento de disfunção sexual. Mais especificamente a invenção refere-se aformulações farmacêuticas de apomorfina que são para a administração bucal.
Antecedentes da Invenção
A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico progressivo,crônico que afeta aproximadamente 20 em cada 100.000 pessoas. A doençaé tipicamente caracterizada por tremor de repouso, rigidez muscular, bradi-quinesia e instabilidade postural. Embora o curso patológico exato da doençade Parkinson seja desconhecido, os neurônios dopaminérgicos na substâncianegra são progressivamente destruídos que leva a uma diminuição líquida naquantidade de dopamina nos gânglios basais. A substituição de dopaminacom levodopa é a terapia primária corrente para a doença de Parkinson.
Depois de um período de três a cinco anos de controle, 25% desofredores da doença de Parkinson desenvolvem flutuações "positivas-negativas". Estas são caracterizadas por períodos de alguns minutos a al-gumas horas durante os quais o paciente é capaz de mover-se e andar fa-cilmente ("positivo"), alternando com períodos durante os quais o pacienteexperiencia acinesia severa ("negativo"). Muitos pacientes também experi-enciam outros fenômenos periódicos desagradáveis "negativo", tais comodepressão, ansiedade, pânico, dor, delírios e distonia, que seguem um cursode tempo paralelo ao estágio motor. Os períodos "negativos" podem apare-cer várias vezes por dia mesmo quando medicamentos antiparkinsonianossão fornecidos na dosagem ideal.
Agonistas de dopamina foram mostrados diminuir discinesias eflutuações "positivas-negativas" quando combinados com terapia com Ievo-dopa. A apomorfina é um agonista de dopamina que não ergotina que temuma afinidade alta por D2, D3 e D4 e afinidade mais baixa por receptores Di1e D5. Ela tem a fórmula estrutural seguinte:
tradas produzir uma melhora dependente de dose no tremor, rigidez, e aci-nesia mas estão associadas com nefrotoxicidade induzida por fármaco. Istoé considerado ser um resultado de metabólitos nefrotóxicos produzidos pelofígado, presumivelmente devido ao metabolismo de primeira passagemextensivo.
tratamento de flutuações "positivas-negativas" na doença de Parkinson den-tro de 5 a 15 minutos, e finalmente durante 45 a 90 minutos. Experiênciastêm mostrado reversão constante de acinesia periódica "negativa", umadiminuição em necessidades de Ievodopa diárias e conseqüentemente umadiminuição na quantidade de discinesias periódicas "positivas". Vantagenssobre os outros agonistas de dopamina incluem um início rápido de ação eincidência mais baixa de complicações psicológicas. Para uma "terapia deresgate" em pacientes com flutuações "positivas-negativas", a apomorfinatambém tem a vantagem sobre os outros agonistas de dopamina que elatem uma meia-vida relativamente curta.
Como existe uma grande variação inter-paciente na farmacoci-nética, pacientes passam por um período de titulação de dose inicial no iní-cio do tratamento. Náusea e vômito que podem ocorrer como um resultadoda ação dopaminérgica periférica de apomorfina podem ser controlados peladomperidona. Freqüentemente, pacientes em tratamento com apomorfina alongo prazo são capazes de descontinuar ou diminuir a dose de domperido-na sem reincidência destes efeitos adversos.
Doses orais em excesso de 500 mg de apomorfina foram mos-Injeções subcutâneas de apomorfina provaram ser eficazes no
A aplicação muito difundida de apomorfina para controlar flutua-ções "positivas-negativas" é limitada pela necessidade pela administraçãosubcutânea. Vias alternativas de administração conseqüentemente foraminvestigadas. A apomorfina intranasal mostrou ser eficaz em pacientes comdoença de Parkinson mas produziu bloqueio nasal e sensação de ardortransitórios em dois de cinco pacientes testados. A administração retal daapomorfina mostrou ser eficaz e ter uma duração mais longa de ação do queo fármaco subcutaneamente administrado; entretanto, doses mais altas domedicamento são necessárias por causa de algum metabolismo de primeirapassagem. Além disso, o início retardado de ação limita sua aplicação comouma terapia com agonista de dopamina suplementar.
A administração sublingual de apomorfina também foi estudada.O metabolismo de primeira passagem mínimo leva em consideração o uso dedoses mais baixas comparadas com a administração oral padrão deapomorfina. Em todos os estudos, todos os pacientes (que foram conhecidosser responsivos à apomorfina subcutânea) completamente "ativos". O tempomédio para o início do efeito foi de aproximadamente 30 minutos e foi compa-rável entre os estudos. A duração média da ação foi mais longa a seguir daadministração sublingual comparada à administração subcutânea. Gosto de-sagradável e inconsistência de dissolução foram problemas de formulaçãoeminentes.
O uso de apomorfina em tratar a disfunção sexual também foi in-vestigado. Por exemplo, a administração sublingual de apomorfina foi desco-berta em um estudo clínico ter um efeito estatisticamente significante na dis-função erétil quando comparada com placebo (Dula et al Urology 2000; 56:130-135). De acordo com a literatura, a apomorfina promove função e desem-penho sexuais por causa do efeito que ela exerce no cérebro, em particularnos mecanismos neurológicos que estão subordinados à excitação sexual.A apomorfina assim pode ser usada para promover ou aumentar a função se-xual, tratar a disfunção sexual, aumentar a Iibido e/ou reduzir a impotência.
Para a absorção bucal ideal a apomorfina usada deve ser ideal-mente não ionizada no pH fisiológico. O pKa da apomorfina é de 8,9 então,acima de um pH de cerca de 9, quantidades significantes do fármaco exis-tem como base livre. Assim no pH 3,5 a proporção de apomorfina que é nãoionizada é insignificante. A proporção de fármaco que é não ionizado apenascomeça a aumentar quando o pH aproxima-se de 7; um pH alcalino produzproporções crescentes de fármaco não ionizado. Assim, para a absorçãoideal, o medicamento deve ser formulado em um meio alcalino.
A apomorfina sofre oxidação espontânea rápida. Um modo paraimpedir isto é manter as soluções do fármaco acidificadas. Acredita-se que aapomorfina comercialmente disponível para injeção tem um pH de cerca de3,5. Visto que isto seja intencionado para injeção o pH não influencia a ab-sorção sistêmica. Entretanto, a formulação de pulverização nasal descritaacima também é uma solução aquosa e também acredita-se que seja ácida.Isto significaria que a formulação não é otimizada para a absorção nasal e airritação nasal que foi relatada pode derivar-se satisfatoriamente da proprie-dade ácida da formulação.
A administração de formulações de apomorfina ácidas na bocaresulta em uma estimulação da salivação. A saliva em excesso produzida érica em bicarbonato, que é intencionado a neutralizar o ácido e voltar a bocaao seu pH normal, quase neutro. Embora o aumento resultante no pH deveauxiliar a absorção dè apomorfina, também existe um aumento na quantida-de de fármaco engolido junto com o volume adicional de saliva. Como umresultado, a quantidade de fármaco disponível para a absorção bucal rapi-damente diminui.
Sumário da Invenção
A presente invenção visa superar estes e outros problemasassociados com a formulação de apomorfina para a liberação na boca. Seuobjetivo é obter uma preparação de uso imediato do fármaco que é otimiza-do para a administração bucal. Conseqüentemente, a presente invençãofornece:
- Um kit compreendendo, em compartimentos separados de umrecipiente, os componentes seguintes:
(a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente ou veículo farmaceu-ticamente aceitáveis; e
(b) uma solução que compreende um diluente e um agente mo-dificador de pH; os componentes sendo apresentados tal que eles podemser combinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a umpH variando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a admi-nistração bucal.
- Um processo para produzir uma composição farmacêutica,processo este que compreende combinar a apomorfina ou um sal de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitável deste com uma solução compreen-dendo um diluente e um agente modificador de pH tal que a formulação re-sultante é ajustada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e éadequada para administração bucal.
- Uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuti-camente aceitável deste, e uma solução compreendendo um diluente e umagente modificador de pH, na fabricação de um fármaco que é ajustado aum pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para aliberação bucal a um paciente.
- Uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuti-camente aceitável deste, e uma solução compreendendo um diluente e umagente modificador de pH, na fabricação de um fármaco que é ajustado aum pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para aliberação bucal a um paciente, o fármaco sendo para tratar a doença deParkinson ou para promover a função sexual, tratar a disfunção sexual, au-mentar a Iibido ou reduzir a impotência.
Breve Descrição da Figura
A Figura 1 é um gráfico da concentração plasmática da apomor-fina (eixo y) em unidades de ng/ml, contra o tempo (eixo x) em unidades deminutos, em que:
χ refere-se à Formulação 1 da invenção (dose de apomorfina de 2,5);
• em uma linha contínua refere-se à formulação de dose de a-pomorfina de 5 mg da WO 97/06786;o em uma linha contínua refere-se à formulação de dose de a-pomorfina de 10 mg descrita na Tabela I e Figura 1 da WO 97/06786;
o em uma linha pontilhada refere-se à formulação de dose deapomorfina de 10 mg descrita na Tabela Il e Figura 2 da WO 97/06786;
em uma linha tracejada refere-se, à formulação de dose de a-pomorfina de 20 mg descrita na WO 97/06786;
A refere-se à formulação de dose de apomorfina de 4 mg des-crita na WO 99/66916; e
A refere-se à formulação de dose de apomorfina de 8 mg descri-ta na WO 99/66916.
Descrição Detalhada da Invenção
A apomorfina no componente (a) está presente como a baselivre ou como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Saisadequados incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico e ácido sulfúrico.
O componente (a) está presente em qualquer forma adequada.Em uma modalidade ele está na forma particulada, por exemplo forma parti-culada seca. Em uma outra modalidade ele está presente na forma de sus-pensão ou líquida. Por exemplo, o componente (a) pode estar presente co-mo um pó ou grânulos, tal como um pó seco ou grânulos secos. Ele podeestar alternativamente presente como uma suspensão de pó ou grânulos emum meio de suspensão apropriado, ou dissolvido na forma líquida em umlíquido solvente. O meio de suspensão ou líquido solvente pode ser água,por exemplo.
O componente (a) compreende um excipiente ou veículo farma-ceuticamente aceitáveis. Os exemplos de excipientes adequados incluemsolubilizadores (para auxiliar a solubilidade do agente ativo), antioxidantes(para impedir a oxidação do agente ativo) e agentes adesivos (para prolon-gar a retenção bucal) e agentes de volume de pó seco adequados utilizadosem preparações farmacêuticas padrão ou solventes padrão capazes de for-mar uma solução ou suspensão estáveis de apomorfina como a base livreou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Este componente éarmazenado em um recipiente apropriado separadamente do componente(b).
O componente (b) é uma solução compreendendo um diluente eum agente modificador de pH. Neste contexto, um agente modificador de pHé um agente que é capaz de modificar o pH de uma solução para obter umpH desejado. O agente modificador de pH serve para regular o pH da formu-lação que resulta da combinação de componentes (a) e (b) no ponto de uso.O agente modificador de pH assim deve ser capaz de obter um pH variandode suavemente ácido a alcalino, por exemplo um pH de 5 a 10, tipicamentede 6 a 10 e mais preferivelmente de 6 a 9, ou 7 a 9, por exemplo cerca de 6,cerca de 7 ou cerca de 8. O agente modificador de pH é farmaceuticamenteaceitável. Qualquer agente modificador de pH adequado pode ser usado, porexemplo uma base, um álcali ou um tampão. A base pode ser qualquer baseadequada, por exemplo um sal de carbonato ou carbonato de hidrogênio, talcomo um carbonato de metal alcalino ou metal alcalino terroso ou um carbo-nato de hidrogênio de metal alcalino ou metal alcalino terroso; um hidróxidode metal, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido demetal alcalino terroso; ou um óxido de metal, por exemplo um óxido de metalalcalino ou um óxido de metal alcalino terroso. O álcâli pode ser qualquerálcali adequado, por exemplo um carbonato, hidróxido ou outro sal iônicobásico de um metal alcalino ou metal alcalino terroso. Tipicamente, a baseou o álcali é um hidróxido de um metal alcalino ou metal alcalino terroso.Mais tipicamente, a base ou álcali é um hidróxido de metal alcalino, tal comohidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
O agente modificador de pH é tipicamente um tampão. Nestecontexto um tampão é qualquer solução, ou composto que forma uma solu-ção com o diluente do componente (b), que é capaz de resistir mudança nopH, por exemplo em adição de ácido ou base ou em diluição. O tampão deveser capaz de obter um pH variando de suavemente ácido a alcalino, porexemplo um pH de 5 a 10, tipicamente de 6 a 10 e mais preferivelmente de 6a 9, ou 7 a 9, por exemplo cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8. O tampãopode ser qualquer tampão adequado, por exemplo um sal de fosfato, talcomo um fosfato de metal alcalino. Exemplos adequados de sais de fosfatoincluem fosfato de sódio e fosfato de potássio. Outros tampões adequadosincluem: hidrogeno ftalato de dissódio e diidrogeno ortofosfato de sódio;hidrogeno ftalato de dipotássio e diidrogeno ortofosfato de potássio; e tetra-borato de sódio e ácido clorídrico. O tampão está tipicamente presente emuma quantidade de 0,02 a 10% em peso.
O diluente do componente (b) pode ser qualquer diluente ade-quado, por exemplo água, um solvente orgânico polar, uma mistura de águae um solvente orgânico polar ou qualquer solvente aquoso. Tipicamente, osolvente orgânico polar é um que é miscível com água. O solvente orgânicopolar pode ser um solvente prótico polar. O solvente prótico polar pode serum álcool, tal como etanol. Alternativamente, o solvente pode ser polietilenoglicol. Tipicamente, O diluente compreende água. Mais tipicamente o diluen-te é água. Em uma modalidade preferida a solução que é o componente (b)é uma solução aquosa.
O componente (b) pode incluir ainda uma ou mais excipientesfarmaçeuticamente aceitáveis adicionais, exemplos dos quais incluem solu-bilizadores (para auxiliar a solubilidade do agente ativo), agentes flavorizan-tes, antioxidantes (para impedir a oxidação do agente ativo) e agentes ade-sivos (para prolongar a retenção bucal). Tipicamente, uma quantidade unitá-ria de componente (b) contém de 0,1 a 5 ml do diluente, por exemplo 0,1 a 2ml do diluente. Tipicamente o diluente é água, e uma quantidade unitária docomponente (b) contém de 0,1 a 5 ml de água, por exemplo de 0,1 a 2 ml deágua.
Em uma modalidade, o componente (b) é uma solução aquosacompreendendo água e um tampão. Conseqüentemente a invenção forneceainda um kit compreendendo, em compartimentos separados de um recipi-ente, os componentes seguintes:
(a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente ou veículo farmaceu-ticamente aceitáveis; e
(b) uma solução aquosa que compreende água e um tampão;os componentes sendo apresentados tal que eles podem sercombinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a um pHvariando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a adminis-tração bucal.
No kit da invenção definido no parágrafo precedente, o tampãoserve para regular o pH da formulação que resulta da combinação de com-ponentes (a) e (b) no ponto de uso. O tampão assim deve ser capaz de obterum pH variando de suavemente ácido a alcalino, por exemplo um pH de 5 a10, tipicamente de 6 a 10 e mais preferivelmente de 6 a 9, ou 7 a 9, por e-xemplo cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8. O tampão pode ser qualquertampão adequado, por exemplo um sal de fosfato, tal como um fosfato demetal alcalino. Exemplos adequados de sais de fosfato incluem fosfato desódio e fosfato de potássio. O tampão está tipicamente presente em umaquantidade de 0,02 a 10% em peso. O componente (b) pode incluir ainda umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, exemplos dosquais incluem solubilizadores (para auxiliar a solubilidade do agente ativo),agentes flavorizantes, antioxidantes (para impedir a oxidação do agente ati-vo) e agentes adesivos (para prolongar a retenção bucal). Uma quantidadeunitária do componente (b) contém de 0,1 a 5 ml de água, por exemplo 0,1 a2 ml de água.
No kit da presente invenção, o recipiente contendo os compo-nentes (a) e (b) compreende pelo menos dois compartimentos e é tipicamen-te um dispositivo de liberação de fármaco de estrutura convencional. Os doiscomponentes são misturados juntos no tempo de uso e a formulação resul-tante é administrada a um paciente por intermédio da via bucal. Preferivel-mente a formulação é administrada imediatamente depois da mistura emconjunto dos dois componentes.
O produto de apomorfina formulado, obtido depois de misturaros componentes (a) e (b), é suavemente ácido, neutro ou levemente alcali-no, preferivelmente levemente alcalino, de modo a promover a absorção rá-pida. Isto representa uma vantagem sobre as formulações existentes de a-pomorfina, que são acidificadas para preservar a estabilidade mas que con-seqüentemente não são otimizadas para a administração bucal.
A presente invenção fornece um meio de formular a apomorfinade um tal modo que ela é otimizada para a administração bucal e absorçãorápida embora sendo suficientemente estável para impedir a auto-oxidação.
Isto é particularmente importante porque fenômenos "positivos-negativos" nadoença de Parkinson podem ocorrer muito rapidamente. A chave para umtratamento de resgate eficaz é assim a velocidade da absorção e conse-qüentemente a velocidade de ação do agente ativo.
Se o pH do produto for ajustado para cerca de 8,0, aproximada-mente 10% da apomorfina torna-se não ionizada e assim disponível para aabsorção. O grau dependente do pH de ionização do medicamento é manti-do por um equilíbrio dinâmico. Visto que o fármaco não ionizado é removidopor absorção, o fármaco mais ionizado torna-se não ionizado de modo a res-taurar o equilíbrio. Como um resultado existe sempre uma quantidade sufici-ente de fármaco não ionizado gerado que pode ser absorvido rapidamente.
É importante que a formulação da presente invenção seja otimi-zada para a administração bucal e absorção rápida. A formulação portantopode incluir agentes adicionais, por exemplo agentes solubilizantes que real-çam a solubilidade da apomorfina embora também promovendo a absorçãobucal, e agentes adesivos para ajudar a impedir a perda do fármaco por de-glutição.
A combinação da apomorfina ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis é tipi-camente preparada seguindo métodos convencionais. Ela é fornecida emqualquer forma adequada, por exemplo como um pó ou grânulos dispersí-veis, como uma suspensão, ou na forma líquida. A combinação pode conterum ou mais agentes adicionais, por exemplo selecionados de agentes ado-çantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e agentes preservantes demodo a fornecer uma preparação farmaceuticamente refinada e palatável.
Na combinação que forma o componente (a) do kit da presenteinvenção, o excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável não tóxico équalquer um que é conhecido ser adequado para a fabricação de pós, com-primidos, grânulos, suspensões ou soluções. Tais excipientes ou veículospodem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho,amido de batata, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de ligação ou5desintegração, por exemplo, amido de milho, ácido algínico, alginatos ouglicolato de amido sódico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatinaou acácia; agentes lubrificantes, por exemplo sílica, estearato de magnésioou cálcio, ácido esteárico ou talco; corantes; ou adoçantes. Os agentes adi-cionais que podem ser incluídos no componente (a) incluem agentes solubi-lizantes, por exemplo um poloxâmero ou Iauril sulfato de sódio; um conser-vante, por exemplo um antioxidante tal como ácido ascórbico (vitamina C) ouα-tocoferol; um agente espessante, por exemplo álcool polivinílico; um agen-te encorpante tal como xilitol, lactose ou manitol; ou um agente flavorizanteou adoçante tal como sacarose, sorbitol ou sacarina.
Quando o componente (a) do kit está na forma de uma suspen-são, ele está presente em um meio de suspensão adequado ou na forma deuma solução em um solvente adequado. O meio de suspensão ou solventepodem ser água, por exemplo. Agentes adicionais, como acima, podem serincluídos nestas formas do componente (a). Tais excipientes ou veículospodem ser, por exemplo, solventes inertes com sais tamponantes para real-çar a estabilidade e/ou agentes solubilizantes e/ou agentes de suspensão.
A solução que é o componente (b) do kit da presente invençãopode conter, além do diluente e do agente modificador de pH, um ou maisexcipientes conhecidos serem adequados para a fabricação de soluções oususpensões. Tipicamente, a solução que é o componente (b) é uma soluçãoaquosa em que o diluente compreende água, ou é água, e o um ou maisexcipientes são selecionados daqueles conhecidos serem adequados para afabricação de soluções ou suspensões aquosas. Tais excipientes incluempreservantes, por exemplo um antioxidante tal como ácido ascórbico (vitami-na C), α-tocoferol, ou p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila; um co-solventetal como etanol aquoso; um agente espessante tal como álcool polivinílico;ou um agente flavorizante ou adoçante tais como aqueles mencionados aci-ma para o componente (a). Uma formulação para pacientes diabéticos podeincluir apenas ingredientes, por exemplo sorbitol, que não metabolizam àglicose ou que apenas metabolizam uma quantidade muito pequena à glicose.
Em uma modalidade do kit da presente invenção, a solução queé o componente (b) é uma solução aquosa compreendendo água, um tam-pão e um ou mais excipientes conhecidos serem adequados para a fabrica-ção de soluções ou suspensões aquosas. Tais excipientes incluem aquelesreferidos no parágrafo precedente.
A formulação da presente invenção tipicamente libera de 0,05mg a 40 mg de apomorfina (como base livre ou sal) por dose unitária.
Exemplos de ingredientes típicos, e suas quantidades relativas,nos componentes (a) e (b) são listados abaixo:
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>que compreende combinar apomorfina ou um sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável deste com uma solução que compreende um diluentee um agente modificador de pH, tal que a formulação resultante é ajustada aum pH variando de suavemente ácido a alcalino e é adequada para adminis-tração bucal.
Em uma modalidade deste processo, a solução é uma soluçãoaquosa, o diluente é água e o agente modificador de pH é um tampão. Con-seqüentemente, a presente invenção fornece ainda um processo para pro-duzir uma composição farmacêutica, processo este que compreende combi-nar apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveldeste com uma solução aquosa compreendendo água e um tampão tal quea formulação resultante é tamponada a um pH variando de suavemente áci-do a alcalino e é adequada para a administração bucal.
Os componentes (a) e (b) como descrito acima podem ser usa-dos na fabricação de um medicamento que é ajustado a um pH variando desuavemente ácido a alcalino e que é formulado para a liberação bucal a umpaciente. Conseqüentemente, a presente invenção fornece o uso de apo-morfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, euma solução compreendendo um diluente e um agente modificador de pH,na fabricação de um medicamento que é ajustado a um pH variando de sua-vemente ácido a alcalino e que é formulado para a liberação bucal a um pa-ciente.
Em uma modalidade deste uso, a solução é uma solução aquo-sa, o diluente é água e o agente modificador de pH é um tampão. Conse-qüentemente, a presente invenção fornece ainda o uso de apomorfina ou umsal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, e uma soluçãoaquosa compreendendo água e um tampão, na fabricação de um medica-mento que é tamponado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino eque é formulado para a liberação bucal a um paciente.
Os componentes (a) e (b) como descrito acima também podemser usados na fabricação de um medicamento que é ajustado a um pH vari-ando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para a liberaçãobucal a um paciente, o medicamento sendo para tratar a doença de Parkin-son ou para promover a função sexual, tratar a disfunção sexual, aumentar aIibido ou reduzir a impotência. Conseqüentemente, a presente invenção for-nece o uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável deste, e uma solução compreendendo um diluente e um agentemodificador de pH, na fabricação de um medicamento que é ajustado a umpH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para a libe-ração bucal a um paciente, o medicamento sendo para tratar a doença deParkinson ou para promover a função sexual, tratar a disfunção sexual, au-mentar a Iibido ou reduzir a impotência.
Em uma modalidade deste uso, a solução é uma solução aquo-sa, o diluente é água e o agente modificador de pH é um tampão. Conse-qüentemente, a presente invenção fornece ainda o uso de apomorfina ou umsal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, e uma soluçãoaquosa compreendendo água e um tampão, na fabricação de um medica-mento que é tamponado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino eque é formulado para a liberação bucal a um paciente, o medicamento sen-do para tratar a doença de Parkinson ou para promover a função sexual,tratar a disfunção sexual, aumentar a Iibido ou reduzir a impotência.
A invenção será descrita ainda nos Exemplos que seguem:
Exemplo 1: Preparação de uma Formulação da Invenção
Uma solução injetável comercialmente disponível de apomorfinaem ácido clorídrico com um pH de 3,5 (nome comercial "APO-go", fornecidopela Britannia Pharmaceuticals) foi utilizada como o componente (a). Umasolução de hidróxido de sódio foi utilizada como o componente (b).
Uma quantidade pré-calculada de hidróxido de sódio foi adicio-nada a uma solução de APO-go de modo a levar o pH da solução até 6. Amistura resultante foi colocada em um misturador por turbilhão. Subseqüen-temente, a mistura combinada foi tirada em uma seringa pronta para esgui-char em uma língua de paciente.
Exemplo 2: Estudo famacocinético
O objetivo deste estudo foi investigar a biodisponibilidade de cio-ridrato de apomorfina a seguir da administração, a 12 voluntários saudáveispela via oral, de uma formulação que pode ser preparada usando um kit decompartimento duplo da presente invenção. A Formulação 1 foi usada, quefoi preparada, de acordo com o Exemplo 1, individualmente para cada volun-tário um após o outro.
Devido às propriedades eméticas da apomorfina, os pacientesforam pré-tratados com o antiemético domperidona. A seguir de 2 dias dopré-tratamento com domperidona, a Formulação 1 foi preparada como des-crito no Exemplo 1 para cada voluntário um após o outro. Os pacientes re-ceberam uma dose de 2,5 mg de apomorfina por administração da Formula-ção 1 pela via sublingual: em cada caso a solução foi preparada e retiradaem uma seringa como descrito no Exemplo 1, e depois esguichada na línguado voluntário. Amostras de sangue para a análise farmacocinética foram to-madas pré-dose e em intervalos durante 6 horas depois de cada dose deapomorfina. A avaliação da biodisponibilidade da apomorfina foi feita usandoos parâmetros farmacocinéticos Cmax e AUC (área sob a curva de concen-tração de apomorfina plasmática-tempo).
Este estudo foi similar àquele descrito na WO 97/06786, quedescreve composições de dissolução rápida orais para agonistas de dopa-mina, e na WO 99/66916, que descreve formas de dosagem contendo apo-morfina para melhorar a disfunção erétil masculina. Deve ser observado quea formulação usada na WO 97/06786 foi ajustada para o pH 3,0 (ao passoque na Formulação 1, a solução foi ajustada para o pH 6,0), e que a formu-lação na WO 99/66916 não foi ajustada em pH, mas intencionada a liberar ofármaco lentamente.
As biodisponibilidades das formulações de apomorfina fornecidapela via bucal foram extraídas da WO 97/06786 e WO 99/66916 ou foramestimadas dos dados contidos nestas (mostrados em itálico), e comparadascom uma dose de 2,5 mg de apomorfina na Formulação 1 (vide a Tabela I eFig. 1). Depois da correção para a dose administrada, a administração de2,5 mg de apomorfina como a Formulação 1 resultou em uma biodisponibili-dade desproporcionalmente alta (Tabela II). Este resultado é compatível coma disponibilidade imediata do fármaco para a absorção (devido à administra-ção de uma solução de apomorfina; em oposição à liberação lenta da formu-lação descrita na WO 99/66916) e sustenta que uma formulação de pH maisalto resulta em biodisponibilidade mais alta (como demonstrado por umacomparação direta da formulação de pH 3,0 descrita na WO 97/06786 e aFormulação 1 que é ajustada ao pH 6,0).
Tabela I: Biodisponibilidade de apomorfina fornecida por administração bucal(Valores médios).
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela II: Biodisponibilidade corrigida de dose de apomorfina fornecida por
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Claims (14)
1. Kit compreendendo, em compartimentos separados de umrecipiente, os componentes (a) e (b) seguintes:(a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente ou veículo far-maceuticamente aceitáveis; e(b) uma solução que compreende um diluente e um agente mo·dificador de pH; os componentes sendo apresentados tal que eles podemser combinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a umpH variando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a admi-nistração bucal.
2. Kit de acordo com a reivindicação 1, em que o diluente é água.
3. Kit de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, emque o agente modificador de pH é um tampão e a formulação é tamponada aum pH variando suavemente ácido a alcalino.
4. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3,em que o componente (a) está presente na forma particulada.
5. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, emque o componente (a) está presente na forma de suspensão ou líquida.
6. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações preceden-tes, em que o componente (b) compreende ainda um ou mais agentes far-maceuticamente aceitáveis adicionais selecionados de solubilizadores,agentes adesivos, antioxidantes, agentes flavorizantes e adoçantes.
7. Processo para produzir uma composição farmacêutica, pro-cesso este que compreende combinar apomorfina ou um sal de adição deácido farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma solução que com-preende um diluente e um agente modificador de pH, tal que a formulaçãoresultante é ajustada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e éadequada para a administração bucal.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o diluenteé água.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8,em que o agente modificador de pH é um tampão, tal que a formulação étamponada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino.
10. Uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuti-camente aceitável do mesmo, e uma solução compreendendo um diluente eum agente modificador de pH, na fabricação de um medicamento que é ajus-tado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formuladopara a liberação bucal a um paciente.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que o diluente é água.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11,em que o agente modificador de pH é um tampão e o medicamento é tam-ponado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, em que o medicamento é para tratar a doença de Parkinson.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, em que o medicamento é para promover a função sexual, tratar a disfun-ção sexual, aumentar a Iibido ou reduzir a impotência.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0509317.4 | 2005-05-06 | ||
| GBGB0509317.4A GB0509317D0 (en) | 2005-05-06 | 2005-05-06 | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
| PCT/GB2006/001665 WO2006120412A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-05-08 | Pharmaceutical formulation of apomorphine for buccal administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0611258A2 true BRPI0611258A2 (pt) | 2010-11-23 |
Family
ID=34685218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0611258-7A BRPI0611258A2 (pt) | 2005-05-06 | 2006-05-08 | formulação farmacêutica de apomorfina para administração bucal |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090023766A1 (pt) |
| EP (1) | EP1885333B1 (pt) |
| JP (1) | JP5116665B2 (pt) |
| KR (1) | KR101365458B1 (pt) |
| CN (1) | CN101217936A (pt) |
| AT (1) | ATE545407T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006245564A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0611258A2 (pt) |
| CA (1) | CA2607802C (pt) |
| DK (1) | DK1885333T3 (pt) |
| ES (1) | ES2383433T3 (pt) |
| GB (1) | GB0509317D0 (pt) |
| IL (1) | IL187183A0 (pt) |
| MX (1) | MX2007013890A (pt) |
| NO (1) | NO339404B1 (pt) |
| PT (1) | PT1885333E (pt) |
| RU (1) | RU2007140701A (pt) |
| SI (1) | SI1885333T1 (pt) |
| WO (1) | WO2006120412A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200709474B (pt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0819530D0 (en) * | 2008-10-24 | 2008-12-03 | Univ Sheffield | Methods and compositions |
| PL2952191T3 (pl) | 2009-06-12 | 2019-02-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Apomorfina w postaci do podawania podjęzykowego |
| DK2651357T3 (da) | 2010-12-16 | 2020-06-02 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Sublinguale film |
| EP2545788A1 (de) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Martin Hulliger | Diätisches Mehrkomponentensystem |
| WO2013181331A2 (en) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Ibh Ventures, Llc | Polyphenol-reactive oxygen species compositions and methods |
| TR201903492T4 (tr) | 2012-06-05 | 2019-04-22 | Neuroderm Ltd | Apomorfin ve organik asitler içeren bileşimler ve bunların kullanım alanları. |
| EP3068396B1 (en) | 2013-11-11 | 2019-05-08 | Impax Laboratories, Inc. | Rapidly disintegrating formulations and methods of use |
| JP6042794B2 (ja) * | 2013-12-03 | 2016-12-14 | 本田技研工業株式会社 | 車両制御方法 |
| WO2016022816A1 (en) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Mucodel Pharma Llc | Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system |
| US10493027B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-12-03 | Mucodel Pharma Llc | Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery |
| EP3285771B1 (en) | 2015-04-21 | 2025-02-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
| MA43042A (fr) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Ever Neuro Pharma Gmbh | Composition aqueuse d'apomorphine pour une administration sous-cutanée |
| WO2018148382A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Mucodel Pharma Llc | Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system for mucosal delivery |
| GB201912686D0 (en) * | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
| US20240335379A1 (en) * | 2021-08-05 | 2024-10-10 | Zydus Lifesciences Limited | Stable pharmaceutical compositions of apomorphine |
| JP2025520542A (ja) | 2022-06-15 | 2025-07-03 | エバー ニューロ ファーマ ゲーエムベーハー | アポモルヒネプロドラッグおよびその使用 |
| WO2025259725A1 (en) * | 2024-06-11 | 2025-12-18 | Nano Pharmasolutions, Inc. | Apomorphine compositions and therapeutic applications |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69432789T2 (de) * | 1993-03-26 | 2003-12-04 | Franciscus Wilhelmus H.M. Merkus | Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von apomorphin |
| US6121276A (en) * | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| AU7260398A (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-24 | University Of British Columbia, The | Method and composition for modulating amyloidosis |
| US6436950B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-08-20 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of apomorphine |
| JP2004501065A (ja) * | 1999-12-30 | 2004-01-15 | タツプ・ホールデイングス・インコーポレイテツド | アポモルヒネの口腔粘膜用剤形 |
| EP1302470A4 (en) * | 2000-07-13 | 2005-04-06 | Takeda Pharmaceutical | INHIBITORS OF PLATES RICH IN LIPID |
| US20040028613A1 (en) * | 2001-06-25 | 2004-02-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc | Dopamine agonist formulations for enhanced central nervous system delivery |
| US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
| EP1539208A2 (en) * | 2002-06-28 | 2005-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds |
| SE0202365D0 (sv) * | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
| US20040126448A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-07-01 | Nils-Olof Lindberg | Sexual dysfunction compounds |
| GB0403938D0 (en) * | 2004-02-21 | 2004-03-24 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Chitosan containing solution |
-
2005
- 2005-05-06 GB GBGB0509317.4A patent/GB0509317D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-05-08 KR KR1020077028422A patent/KR101365458B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-08 US US11/919,799 patent/US20090023766A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-08 SI SI200631322T patent/SI1885333T1/sl unknown
- 2006-05-08 BR BRPI0611258-7A patent/BRPI0611258A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-08 MX MX2007013890A patent/MX2007013890A/es active IP Right Grant
- 2006-05-08 RU RU2007140701/15A patent/RU2007140701A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-05-08 WO PCT/GB2006/001665 patent/WO2006120412A1/en not_active Ceased
- 2006-05-08 JP JP2008509511A patent/JP5116665B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-08 PT PT06727033T patent/PT1885333E/pt unknown
- 2006-05-08 DK DK06727033.0T patent/DK1885333T3/da active
- 2006-05-08 AU AU2006245564A patent/AU2006245564A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-08 AT AT06727033T patent/ATE545407T1/de active
- 2006-05-08 CN CNA2006800247101A patent/CN101217936A/zh active Pending
- 2006-05-08 EP EP06727033A patent/EP1885333B1/en active Active
- 2006-05-08 ES ES06727033T patent/ES2383433T3/es active Active
- 2006-05-08 CA CA2607802A patent/CA2607802C/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-02 ZA ZA200709474A patent/ZA200709474B/xx unknown
- 2007-11-05 IL IL187183A patent/IL187183A0/en unknown
- 2007-12-03 NO NO20076219A patent/NO339404B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-05 US US13/669,148 patent/US8772309B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20080016608A (ko) | 2008-02-21 |
| SI1885333T1 (sl) | 2012-07-31 |
| DK1885333T3 (da) | 2012-05-14 |
| WO2006120412A1 (en) | 2006-11-16 |
| US20090023766A1 (en) | 2009-01-22 |
| US20130131098A1 (en) | 2013-05-23 |
| EP1885333B1 (en) | 2012-02-15 |
| CA2607802A1 (en) | 2006-11-16 |
| AU2006245564A1 (en) | 2006-11-16 |
| IL187183A0 (en) | 2008-02-09 |
| CA2607802C (en) | 2015-02-10 |
| ATE545407T1 (de) | 2012-03-15 |
| ZA200709474B (en) | 2008-12-31 |
| PT1885333E (pt) | 2012-05-14 |
| ES2383433T3 (es) | 2012-06-21 |
| JP5116665B2 (ja) | 2013-01-09 |
| JP2008540392A (ja) | 2008-11-20 |
| MX2007013890A (es) | 2008-04-04 |
| RU2007140701A (ru) | 2009-06-20 |
| GB0509317D0 (en) | 2005-06-15 |
| US8772309B2 (en) | 2014-07-08 |
| CN101217936A (zh) | 2008-07-09 |
| NO20076219L (no) | 2007-12-03 |
| HK1113086A1 (en) | 2008-09-26 |
| KR101365458B1 (ko) | 2014-02-19 |
| EP1885333A1 (en) | 2008-02-13 |
| NO339404B1 (no) | 2016-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8772309B2 (en) | Pharmaceutical formulation of apomorphine for buccal administration | |
| US6436950B1 (en) | Nasal delivery of apomorphine | |
| NO334441B1 (no) | Preparat for behandling av vanlig forkjølelse. | |
| JP2014084275A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20040101484A1 (en) | Nasal delivery of apomorphine in combination with glycol derivatives | |
| KR100344198B1 (ko) | 실데나필 시트레이트의 속효제형 | |
| US20140094446A1 (en) | Cyclic Amino Acids for the Treatment of Pain | |
| BR0008442B1 (pt) | Composição farmacêutica na forma de formulação efervescente, contendo metamizol | |
| HK1113086B (en) | Pharmaceutical formulation of apomorphine for buccal administration | |
| EP4479048A1 (en) | Bilastine composition for once-daily parenteral administration | |
| RU2625766C1 (ru) | Средство для экстренного восстановления голоса при внезапной афонии | |
| TR201707114A2 (tr) | Morfin Sülfat Kontrollü Salım Sağlayan Tablet Formülasyon ve Optimizasyonu | |
| WO2015101849A1 (es) | Composición farmacéutica para el tratamiento de la disfunción eréctil a base de un fármaco inhibidor de la enzima pde-5 (fosfodiesterasa tipo 5) en gel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: CONFORME PARECER/INPI/PROC/DIRAD NO18/08 APRESENTE DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVIDAMENTE AUTENTICADOOUTORGADO EM DATA ANTERIOR OU COINCIDENTE A DO PRIMEIRO ATO DA PARTE NO PROCESSO, COMPROVANDO PODERES PARA REPRESENTAR O DEPOSITANTE PERANTE O INPI A EPOCA DO DEPOSITO. |
|
| B06H | Technical and formal requirements: requirement cancelled [chapter 6.8 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A EXIGENCIA POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 5A E 6A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |