BRPI0611262A2 - mÉtodos de preparaÇço de um di-sal de bis (tio-hidrazida amida) - Google Patents
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Abstract
Trata-se de um método de preparação de um di-sal de bis(tio-hidrazida amida) que inclui as etapas de combinação de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra, um solvente orgânico e uma base para formar uma solução de bis(tio-hidrazida amida); e combinação da solução e éter metil tert-butilico, precipitando, dessa forma, um di-sal da bis (tio-hidrazida amida). Em algumas modalidades, o método de preparação de um di-sal de bis(tio-hidrazida amida) inclui as etapas de combinação de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra e um solvente orgânico selecionado de metanol, etanol, acetona, e metil etil cetona para preparar uma mistura; adição de pelo menos dois equivalentes de uma base selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio e etóxido de potássio à mistura, formando, dessa forma, uma solução; e combinação da solução e éter metil tert-butílico para precipitar o di-sal da bis (tio-hidra zida amida). Os métodos apresentados não requerem liofilização, e os solvente usados no processo podem ser prontamente removidos a baixos níveis, consistentes com uma preparação farmaceuticamente aceitável.
Description
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE UM DI-SAL DE BIS(TIO-HIDRAZIDA AMIDA)
PEDIDO RELACIONADO
0 presente pedido reivindica o beneficio dopedido provisório n2 U.S. 60/681.263, depositado em 16 demaio de 2005, cujos ensinamentos estão integralmenteincorporados ao presente por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Certos compostos de bis (tio-hidrazida amida) sãoutilizáveis como substâncias farmacêuticas, em particular,como agentes anticâncer. Veja, por exemplo, Chen, et al.,patente norte-americana n° 6.825.235, pedido de patentenorte-americana publicado n° 20040229952; patentes norte-americanas n° 6.762.204 e 6.800.660, de Koya, et al., epedidos de patentes norte-americanas publicados n°20050009920, 20040235909, 20040225016 e 20030195258. Osensinamentos inteiros desses documentos são incorporadospor referência.
Acredita-se que sais desses compostos de bis(tio-hidrazida amida) sejam particularmente úteis, pelo menos emparte, por razões de solubilidade. Veja, por exemplo, Koya,et al., pedido de patente norte-americana provisória n° desérie 60/582.596, depositado em 23 de junho de 2004, epedido de patente norte-americana provisória n° de sérieainda não cedido, Documento do Procurador n° 3211.1014-001,depositado concomitantemente com este. Os ensinamentosinteiros desses pedidos são incorporados por referência.Entretanto, o processo existente inclui uma etapa delíofílízação, que pode requerer muita energia e ser maladaptada para escalonamento a operações de produção.
Conseqüentemente, há necessidade de um processoaperfeiçoado para a preparação de sais de compostos debis(tio-hidrazida amida).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Descobriu-se agora que di-sais de bis(tio-hidrazida amida) podem ser preparados em um processoadequado para escalonamento a operações de produçãofarmacêutica.
Um método de preparação de um di-sal de bis(tio-hidrazida amida) inclui as etapas de combinação de umabis(tio-hidrazida amida) neutra, um solvente orgânico e umabase para formar uma solução de bis(tio-hidrazida amida); ecombinação da solução e éter metil tert-butilico,precipitando, dessa forma, um di-sal da bis(tio-hidrazidaamida).
Em algumas modalidades, o método de preparação deum di-sal de bis(tio-hidrazida amida) inclui as etapas decombinação de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra e umsolvente orgânico selecionado de metanol, etanol, acetona emetil etil cetona para preparar uma mistura; adição de pelomenos dois equivalentes de uma base selecionada dehidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido desódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio e etóxido depotássio à mistura, formando, dessa forma, uma solução; ecombinação da solução e éter metil tert-butilico paraprecipitar o di-sal da bis(tio-hidrazida amida).Os métodos apresentados não requeremliofilização, e os solventes usados no processo podem sermais prontamente removidos a baixos níveis, consistentescom uma preparação farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Segue-se uma descrição de modalidades preferidasda invenção.
A invenção é um método de preparação de um di-salde bis(tio-hidrazida amida), que inclui as etapas decombinação de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra, umsolvente orgânico e uma base para formar uma solução debis(tio-hidrazida amida); e combinação da solução e étermetil tert-butílico, precipitando, dessa forma, um di-salda bis(tio-hidrazida amida). Assim, conforme aqui usado,uma bis(tio-hidrazida amida) neutra tem pelo menos doishidrogênios que podem reagir com as bases aqui descritaspara formar um di-sal.
Tipicamente, empregam-se pelo menos cerca de doisequivalentes molares da base para cada equivalente molar debis(tio-hidrazida amida) neutra; mais tipicamente, de cercade 2 a cerca de 5 equivalentes ou, de preferência, de cercade 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes.
Bases adequadas podem ser suficientemente fortespara reagir com uma bis(tio-hidrazida amida) para produzirum di-sal. Em várias modalidades, a base pode ser uma amina(por exemplo, trietilamina, difenilamina, butilamina ououtras); um hidróxido de amônio (por exemplo, hidróxido detetrametilamônio, hidróxido de tetrabutilamônio ou outros);um hidróxido de metal alcalino (hidróxido de lítio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou outros) um Cl-C6 alcóxido de metal alcalino ou uma amida de metalalcalino (por exemplo, amida de sódio, diisopropil amida delitio ou outras). Em algumas modalidades, a base éhidróxido de sódio, hidróxido de potássio, C1-C6 alcóxidode sódio, C1-C6 alcóxido de potássio, amida de sódio ouamida de potássio ou, de preferência, hidróxido de sódio,metóxido de sódio ou etóxido de sódio.
Em várias modalidades, a base pode ser um hidretode metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidretode potássio ou outros), uma base de metal divalente (porexemplo, óxido de magnésio), um C1-C6 alquil metal alcalino(por exemplo, butil litio) ou um aril metal alcalino (porexemplo, fenil litio). Mais tipicamente, a base é hidretode litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, butillitio, butil sódio, butil potássio, fenil litio, fenilsódio ou fenil potássio.
Conforme aqui usado, um metal alcalino incluilitio, sódio, potássio, césio e rubidio.
O solvente orgânico pode ser qualquer solventeorgânico que seja estável quando a base é adicionada a umamistura da bis(tio-hidrazida amida) e o solvente orgânico.Tipicamente, o solvente orgânico é suficientemente polarpara dissolver o sal de bis(tio-hidrazida amida) formadopelo método para formar uma solução. Em várias modalidades,o solvente orgânico é miscivel em água. 0 solvente orgânicopode ser genericamente selecionado de um álcool C1-C4alifático (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou outros), uma cetona C1-C4 alifática (porexemplo, acetona, metil etil cetona, 2-butanona ou outras),um éter C2-C4 alifático (por exemplo, éter dietilico, éterdipropi-lico, éter diisopropilico ou outros), um éter C2-C4ciclo-alifático (por exemplo, tetraidrofurano, dioxano),dimetil formamida, dimetil sulfóxido, N-metil pirrolidona,um glicol (por exemplo, etileno glicol, propileno glicol,tetra-metileno glicol ou outros), um éter alquil glicólico(por exemplo, éter etileno glicol dimetilico ou outros) eacetonitrila. Mais tipicamente, o solvente orgânico podeser selecionado de metanol, etanol, propanol (por exemplo,1-propanol, 2-propanol), butanol (por exemplo, 1-butanol,álcool tert-butilico ou outros), acetona, tetraidrofurano,e metil etil cetona. De preferência, o solvente orgânicopode ser selecionado de metanol, etanol, acetona, e metiletil cetona.
Em várias modalidades, a bis(tio-hidrazida amida)neutra pode ser substancialmente insolúvel no solventeorgâ-nico, formando, dessa forma, uma mistura, em que acombi-nação da base com a mistura forma uma solução debis(tio-hidrazida amida). Tipicamente, uma solução debis (tio-hidra-zida amida) pode ser clara. Em geral, entrecerca de 0,25 e cerca de 2,5 moles de uma bis(tio-hidrazidaamida) neutra são combinados por cada litro de solventeorgânico, ou tipicamente entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5moles de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra são combinadospor cada litro de solvente orgânico. De preferência, cercade 1 mol de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra é combinadopor cada litro de solvente orgânico.Conforme aqui usado, uma "solução de bis(tio-hidrazida amida)", quando formada a partir do solventeorqânico, da bis(tio-hidrazida amida) neutra e da base,pode incluir uma ou mais espécies, como a bis(tio-hidrazidaamida) neutra, um mono-sal de bis(tio-hidrazida amida), umdi-sal de bis(tio-hidrazida amida) ou outras.
Em modalidades preferidas, o solvente orgânico éetanol. De preferência, a base é de cerca de 2 molares acerca de 5 molares de hidróxido de sódio aquoso ou, maispreferivelmente, de cerca de 2 a cerca de 2,5 molares.
Em modalidades preferidas, o solvente orgânico éacetona. De preferência, a base é de cerca de 2 molares acerca de 5 molares de etóxido de sódio etanólico ou, maispreferivelmente, de cerca de 2 a cerca de 2,5 molares.
As bis(tio-hidrazida amidas) neutras empregadasno método apresentado podem ser representadas pela FórmulaEstrutural I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Y é uma ligação covalente ou um grupohidrocarbila de cadeia linear opcionalmente substituído.
Rx-R4 são, independentemente, -H, um grupoalifático opcionalmente substituído, um grupo arilaopcionalmente substituído, ou Rx e R3 tomados juntamentecom os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estãoligados e/ou R2 e R4 tomados juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anelheterocíclico não aromático opcionalmente fusionado a umanel aromático.
Z é 0 ou S.
As bis(tio-hidrazida amidas) neutras podem serpreparadas de acordo com métodos descritos na patentenorte-americana n° 6,825,235 de Chen, et al., e patentesnorte-americanas n° 6.762.204 e 6.800.660 de Koya, et al.,e também de acordo com os métodos descritos no pedido depatente norte-americana publicado co-pendente e de co-propriedade n° US20030195258, Publicado: 16 de outubro de2003 e pedido de patente norte-americana n° de série10/758.589, 15 de janeiro de 2004. Os ensinamentos inteirosde cada documento mencionado neste pedido são expressamenteaqui incorporados por referência. Exemplos de FórmulasEstruturais representando os sais e seus tautômerosproduzidos pelo método apresentado são dados em Koya, etal., pedido de patente norte-americana provisória n° desérie 60/582.596, depositado em 23 de junho de 2004, cujosensinamentos inteiros são aqui incorporados por referência.
Em uma modalidade, Y na Fórmula Estrutural I éuma ligação covalente, um grupo -C(R5Re)-, -(CH2CH2)-,trans-(CH=CH)-, eis-(CH=CH)- ou -(C=C)-, de preferência,-C(R5R6)-. Ri-R4 são conforme acima descritos para a FórmulaEstrutural I. R5 e R6 são, cada um independentemente, -H,um grupo alifático ou alifático substituído, ou R5 é -H, eR6 é um grupo arila opcionalmente substituído, ou R5 e Rô,tomados juntos, são um grupo C2-C6 alquileno opcionalmentesubstituído. 0 cátion farmaceuticamente aceitável éconforme descrito em detalhes abaixo.
Em modalidades particulares, as bis(tio-hidrazidaamidas) são representadas pela Fórmula Estrutural II:
<formula>formula see original document page 9</formula>
R1-R6 e o cátion farmaceuticamente aceitável sãoconforme acima descritos para a Fórmula Estrutural I.
Nas Fórmulas Estruturais I-II, Ri e R2 são iguaisou diferentes e/ou R3 e R4 são iguais ou diferentes; depreferência, Ri e R2 são iguais e R3 e R4 são iguais. NasFórmulas Estruturais I e II, Z é, de preferência, O.Tipicamente, nas Fórmulas Estruturais I e II, Z é O; Ri eR2 são iguais; e R3 e R4 são iguais. Mais preferivelmente, Zé O; R1 e R2 são iguais; R3 e R4 são iguais.
Em outras modalidades, as bis(tio-hidrazidaamidas) são representadas pela Fórmula Estrutural II: Ri eR2 são, cada um, um grupo arila opcionalmente - substituído,de preferência um grupo fenila opcionalmente substituído;R3 e R4 são, cada um, um grupo alifático opcionalmentesubsti-tuído, de preferência um grupo alquila, maispreferivel-mente, metila ou etila; e R5 e Rô são conformeacima descritos, mas R5 é, de preferência, -H, e R6 é, deprefe-rência, -H, um grupo alifático ou alifáticosubstituído.Alternativamente, Ri e R2 são, cada um, um grupoarila opcionalmente substituído; R3 e R4 são, cada um, umgrupo alifático opcionalmente substituído; R5 é -H; e R6 é-H, um grupo alifático ou alifático substituído. Depreferência, R1 e R2 são, cada um, um grupo arilaopcionalmente substituído; R3 e R4 são, cada um, um grupoalquila; e R5 é -H, e R6 é -H ou metila. Ainda maispref erivelmente, R1 e R2 são, cada um, um grupo fenilaopcionalmente substituído; R3 e R4 são, cada um, metila ouetila; e R5 é -H, e R6 é -H ou metila. Substituintesadequados para um grupo arila representado por R1 e R2 e umgrupo alifático representado por R3, R4 e R6 são conformedescritos abaixo para grupos arila e alifáticos.
Em outra modalidade, as bis(tio-hidrazida amidas)são representadas pela Fórmula Estrutural II: R1 e R2 são,cada um, um grupo alifático opcionalmente substituído, depreferência um grupo C3-C8 cicloalquila opcionalmente subs-tituído com pelo menos um grupo alquila, maispreferivelmente ciclopropila ou 1-metilciclopropila; R3 eR4 são conforme acima descritos para a Fórmula EstruturalI, de preferência ambos são um grupo alquila opcionalmentesubsti-tuído; e R5 e R6 são conforme acima descritos, mas R5é, de preferência, -H e R6 é, de preferência, -H, um grupoalifático ou alifático substituído, mais preferivelmente -Hou metila.
Alternativamente, as bis(tio-hidrazida amidas)são representadas pela Fórmula Estrutural II: R1 e R2 são,cada um, um grupo alifático opcionalmente substituído; R3 eR4 são conforme acima descritos para a Fórmula EstruturalI, de preferência ambos são um grupo alquila opcionalmentesubsti-tuído; e R5 é -H, e R6 é -H ou um grupo alifáticoopcional-mente substituído. De preferência, Ri e R2 sãoambos um grupo C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituídocom pelo menos um grupo alquila; R3 e R4 são ambos conformeacima descritos para a Fórmula Estrutural I, de preferênciaum grupo alquila; e R5 é -H, e R6 é -H ou um grupoalifático ou alifático substituído. Mais preferivelmente,R1 e R2 são ambos um grupo C3-C8 cicloalquila opcionalmentesubstituído com pelo menos um grupo alquila; R3 e R4 sãoambos um grupo alquila; e R5 é -H, e R6 é -H ou metila.
Ainda mais preferivelmente, Ri e R2 são ambos ciclopropilaou 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambos um grupo alquila,de preferência metila ou etila; e R5 é -H, e R6 é -H oumetila.
Em modalidades específicas, as bis(tio-hidrazidaamidas) são representadas pela Fórmula Estrutural III:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que: R1 e R2 são ambos fenila, R3 e R4 sãoambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambosfenila, R3 e R4 são ambos etila, e R5 e R6 são ambos -H; Rie R2 são ambos 4-cianofenila, R3 e R4 são ambos metila, R5 émetila, e R6 é -H; R1 e R2 são ambos 4-metoxifenila, R3 e R4são ambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambosfenila, R3 e R4 são ambos metila, R5 é metila, e R6 é -H; Rie R2 são ambos fenila, R3 e R4 são ambos etila, R5 é metila,e R6 é -H; Ri e R2 são ambos 4-cianofenila, R3 e R4 sãoambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 sãoambos -H; Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila, R3 e R4 sãoambos metila, R5 é metila, e R6 é -H; Ri e R2 são ambos 3-cianofenila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 são ambos-H; Ri e R2 são ambos 3-f luorofenila, R3 e R4 são ambosmetila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos 4-clorofenila, R3 e R4 são ambos metila, R5 é metila, e R6 é-H; Ri e R2 são ambos 2-dimetoxifenila, R3 e R4 são ambosmetila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos 3-metoxifenila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 são ambos-H; Ri e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila, R3 e R4 são ambosmetila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila, R3 e R4 são ambos metila, R5 é metila, e R6é -H; Ri e R2 são ambos 2,5-difluorofenila, R3 e R4 sãoambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos 2,5-difluorofenila, R3 e R4 são ambos metila, R5 é metila, e R6é -H; Ri e R2 são ambos 2,5-diclorofenila, R3 e R4 são ambosmetila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos 2,5-dimetilfenila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 são ambos-H; R1 e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila, R3 e R4 são ambosmetila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos fenila, R3e R4 são ambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 sãoambos 2, 5-dimetoxifenila, R3 e R4 são ambos metila, R5 émetila, e R6 é -H; R1 e R2 são ambos ciclopropila, R3 e R4são ambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambosciclopropila, R3 e R4 são ambos etila, e R5 e R6 são ambos-H; Ri e R2 são ambos ciclopropila, R3 e R4 são ambosmetila, R5 é metila, e R6 é -H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclo-propila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 sãoambos -H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila, R3 e R4 sãoambos metila, R5 é metila e R6 é -H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila, R3 e R4 são ambos metila, R5 é etila, eR6 é -H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila, R3 e R4 sãoambos metila, R5 é n-propila, e R6 é -H; R1 e R2 são ambos1-metilciclopropila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 sãoambos metila; R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila, R3 e R4são ambos etila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos1-metilciclopropila, R3 é metila, R4 é etila, e R5 e R6 sãoambos -H; R1 e R2 são ambos 2-metilciclopropila, R3 e R4 sãoambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos 2-fenilciclopropila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 sãoambos -H; R1 e R2 são ambos 1-fenilciclopropila, R3 e R4 sãoambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambosciclobutila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 são ambos-H; R1 e R2 são ambos ciclopentila, R3 e R4 são ambosmetila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são amboscicloexila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 são ambos-H; R1 e R2 são ambos cicloexila, R3 e R4 são ambos fenila,e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos metila, R3 e R4 sãoambos metila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambosmetila, R3 e R4 são ambos t-butila, e R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos metila, R3 e R4 são ambos fenila, e R5 e R6são ambos -H; R1 e R2 são ambos t-butila, R3 e R4 são ambosmetila, e R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são etila, R3 e R4são ambos metila, e R5 e Re são ambos -H; ou Ri e R2 sãoambos n-propila, R3 e R4 são ambos metila, e R5 e R6 sãoambos -H.
Em modalidades especificas, as bis (tio-hidrazidaamidas) são representadas pela Fórmula Estrutural IV:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que: R1 e R2 são ambos fenila, e R3 e R4 sãoambos o-CH3-fenila; Ri e R2 são ambos O-CH3C (O) O-fenila, eR3 e R4 são fenila; Ri e R2 são ambos fenila, e R3 e R4 sãoambos metila; Ri e R2 são ambos fenila, e R3 e R4 são ambosetila; Rx e R2 são ambos fenila, e R3 e R4 são ambos n-propila; Ri e R2 são ambos p-cianofenila, e R3 e R4 sãoambos metila; Ri e R2 são ambos p-nitro fenila, e R3 e R4são ambos metila; Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila, e R3e R4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos fenila, e R3 e R4são ambos n-butila; Ri e R2 são ambos p-clorofenila, e R3 eR4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 3-nitrofenila, e R3 eR4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 3-cianofenila, e R3 eR4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 3-fluorofenila, e R3e R4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 2-furanila, e R3 eR4 são ambos fenila; Ri e R2 são ambos 2-metoxifenila, e R3e R4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 3-metoxifenila, eR3 e R4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 2,3-dimetoxif enila, e R3 e R4 são ambos metila; Ri e R2 sãoambos 2-metóxi-5-clorofenila, e R3 e R4 são ambos etila; Rie R2 são ambos 2,5-dif luorofenila, e R3 e R4 são ambosmetila; Ri e R2 são ambos 2,5-diclorofenila, e R3 e R4 sãoambos metila; R1 e R2 são ambos 2,5-dimetilfenila, e R3 e R4são ambos metila; R1 e R2 são ambos 2-metóxi-5-clorofenila,e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 3,6-dimetoxif enila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 sãoambos fenila, e R3 e R4 são ambos 2-etilfenila; R1 e R2 sãoambos 2-metil-5-piridila, e R3 e R4 são ambos metila; ou R1é fenila; R2 é 2,5-dimetoxifenila, e R3 e R4 são ambosmetila; R1 e R2 são ambos metila, e R3 e R4 são ambos p-CF3-fenila; R1 e R2 são ambos metila, e R3 e R4 são ambos O-CH3-fenila; R1 e R2 são ambos -(CH2)3COOH; e R3 e R4 são ambosfenila; R1 e R2 são ambos representados pela seguintefórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 15</formula>
e R3 e R4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambos n-butila, e R3 e R4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambos n-pentila, R3 e R4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambos metila,e R3 e R4 são ambos 2-piridila; R1 e R2 são amboscicloexila, e R3 e R4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambosmetila, e R3 e R4 são ambos 2-etilfenila; R1 e R2 são ambosmetila, e R3 e R4 são ambos 2, β-diclorofenila; Ri-R4 sãotodos metila; R1 e R2 são ambos metila, e R3 e R4 são ambost-butila; R1 e R2 são ambos etila, e R3 e R4 são ambosmetila; R1 e R2 são ambos t-butila, e R3 e R4 são ambosmetila; Ri e R2 são ambos ciclopropila, e R3 e R4 são ambosmetila; Ri e R2 são ambos ciclopropila, e R3 e R4 são ambosetila; R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila, e R3 e R4 sãoambos metila; R1 e R2 são ambos 2-metilciclopropila, e R3 eR4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 1-fenilciclopropila,e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 2-fenilciclopropila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 sãoambos ciclobutila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 sãoambos ciclopentila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 éciclopropila, R2 é fenila, e R3 e R4 são ambos metila.
Exemplos preferidos de bis(tio-hidrazida amidas)incluem os Compostos (1)-(18) e seus sais e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Composto (1)
<formula>formula see original document page 16</formula>
Composto (2)<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
Composto (8)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Composto (9)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Composto (10)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Composto (11)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Composto (12)<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
Exemplos particulares de bis(tio-hidrazidaamidas) incluem os Compostos (1), (17), e (18).
Em algumas modalidades, o método de preparação deum di-sal de bis(tio-hidrazida amida) inclui as etapas decombinação de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra e umsolvente orgânico selecionado de metanol, etanol, acetona,e metil etil cetona para preparar uma mistura; adição depelo menos dois equivalentes de uma base selecionada dehidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido desódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio e etóxido depotássio à mistura, formando, dessa forma, uma solução; ecombinação da solução e éter metil tert-butilico paraprecipitar o di-sal da bis(tio-hidrazida amida). Emmodalidades preferidas: o solvente orgânico é acetona; abase é etóxido de sódio etanólico; o solvente orgânico éetanol; a base é hidróxido de sódio aquoso; a bis(tio-hidrazida amida) neutra é:
e/ou a bis(tio-hidrazida amida) neutra é:<formula>formula see original document page 21</formula>
Um "grupo hidrocarbila de cadeia linear" é umgrupo alquileno, isto é, -(CH2)y-, com um ou mais (deprefe-rência um) grupos metileno internos opcionalmentesubsti-tuidos com um grupo de ligação, y é um inteiropositivo (por exemplo, entre 1 e 10), de preferência entre1 e 6 e, mais preferivelmente, 1 ou 2. Um "grupo deligação" se refere a um grupo funcional que substitua ummetileno em uma hidrocarbila de cadeia linear. Exemplos degrupos de ligação adequados incluem uma cetona (-C(0)-),alceno, alcino, fenileno, éter (-0-), tioéter (-S-) ouamina (-N(Ra)-), em que Ra é definido abaixo. Um grupo deligação preferido é -C(R5Re)-, em que R5 e R6 são definidosabaixo. Substituintes adequados para um grupo alquileno eum grupo hidrocarbila são aqueles que não interferemsubstancialmente com a atividade anticâncer das bis(tio-hidrazida amidas) e taxanos. R5 e Rô são substituintespreferidos para um grupo alquileno ou hidrocarbila representado por Y.
Um grupo alifático é um hidrocarbonato nãoaromático de cadeia linear, ramificada ou cíclica que sejacompletamente saturado ou que contenha uma ou mais unidadesde insaturação. Tipicamente, um grupo alifático de cadeialinear ou ramificada tem de 1 a cerca de 20 átomos decarbono, de preferência de 1 a cerca de 10, e um grupoalifático cíclico tem de 3 a cerca de 10 átomos de carbono,de preferência de 3 a cerca de 8. Um grupo alifático é, depreferência, um grupo alquila de cadeia linear ouramificada, por exemplo, metila, etila, Λ-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, tert-butila, pentila,hexila, pentila ou octila ou um grupo cicloalquila com 3 acerca de 8 átomos de carbono. Um grupo C1-C20 alquila decadeia linear ou ramificada ou um grupo C3-C8 alquilacíclica também é chamado de grupo "alquila inferior".
O termo "grupo aromático" pode ser usado demaneira intercambiável com "arila", "anel arila", "anelaro-mático", "grupo arila" e "grupo aromático". Gruposaromá-ticos incluem grupos aromáticos carbocíclicos, comofenila, naftila e antracila, e grupos heteroarila, comoimidazolila, tienila, furanila, piridila, pirimidila,piranila, pirazo-lila, pirroíla, pirazinila, tiazol,oxazolila, e tetrazol. O termo "grupo heteroarila" pode serusado de maneira intercambiável com "heteroarila", "anelheteroarila", "anel heteroaromático" e "grupoheteroaromático". O termo "hetero-arila", conforme aquiusado, significa um heterociclo aromático mono- oumulticíclico que compreende pelo menos um heteroátomo comonitrogênio, enxofre e oxigênio, mas pode incluir 1, 2, 3 ou4 heteroátomos por anel. Grupos aromá-ticos também incluemsistemas de anéis aromáticos policí-clicos fusionados, emque um anel aromático carbociclico ou anel heteroarila éfusionado a um ou mais anéis heteroarila. Exemplos incluembenzotienila, benzofuranila, indolila, quinolinila,benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol, quino-linila,isoquinolinila e isoindolila.
0 termo "arileno" se refere a um grupo arila queestá conectado ao restante da molécula por duas outrasligações. A titulo de exemplo, a estrutura de um grupo 1,4-fenileno é mostrada abaixo:
Substituintes para um grupo arileno são conformedescritos abaixo para um grupo arila.
Anéis heterociclicos não aromáticos são anéis nãoaromáticos que incluem um ou mais heteroátomos comonitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. 0 anel pode ser decinco, seis, sete ou oito elementos. Exemplos incluemtetraidrofu-ranoila, tetraidrotiofenila, morfolino,tiomorfolino, pirro-lidinila, piperazinila, piperidinila etiazolidinila.
Substituintes adequados em um grupo alifático(incluindo um grupo alquileno) , grupo heterociclico nãoaro-mático, benzilico ou grupo arila (carbociclico ehetero-arila) são aqueles que não interferemsubstancialmente com a atividade anticâncer das bis(tio-hidrazida amidas) e taxanos. Um substituinte interferesubstancialmente com a atividade anticâncer quando aatividade anticâncer é redu-zida em mais de 50% em umcomposto com o substituinte, em comparação com um compostosem o substituinte. Exemplos de substituintes adequadosincluem -Ra, -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa,-CN, -NO2, -C00H, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa,-CH0, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRcCORa,-NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH,-NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C (=NH)-NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) ,-C (=NRc)-NH2, -C (=NRc)-NHRa, -C (=NRc)-N (RaRb) , -NH-C (=NH)-NH2, -NH-C (=NH)-NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRc)-NH2,-NH-C (=NRc)-NHRa, -NH-C (=NRc)-N (RaRb) , -NRdH-C (=NH)-NH2,-NRd-C (=NH)-NHRa, -NRd-C (=NH)-N (RaRb) , -NRd-C (=NRc)-NH2, -NRd-C (=NRc)-NHRa, -NRd-C (=NRc)-N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb,-SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb,-CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, e-S (0) 2Ra, · Ra-Rd são, cada um independentemente, um grupoalquila, grupo aromático, grupo heterociclico nãoaromático, ou -N(RaRb), tomados juntos, formam um grupoheterociclico não aromático opcionalmente substituído. 020 grupo alquila, aromático e heterociclico não aromáticorepresentado por Ra-Rd e o grupo heterociclico nãoaromático representado por -N(RaRb) são, cada um,opcionalmente e independentemente substituídos com um oumais grupos representados por R#.
R# é R+, -0R+, -0 (haloalquila) , -SR+, -NO2, -CN,-NCS, -N (R+) 2, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC (0) N (R+) 2,-NHNHC (O)N (R+) 2, -NHNHCO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+,-CO2R+, -C(O)R+, -C(0)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC (0) N (R+) 2,-S(O)2R+, -SO2N (R+) 2, -S(O)R+, -NHSO2N (R+) 2, -NHSO2R+,-C(=S)N(R+)2 ou -C (=ΝΗ) -N (R+)2.
R+ é -Η, um grupo C1-C4 alquila, um grupo hetero-arila monocíclico, a grupo heterocíclico não aromático ouum grupo fenila opcionalmente substituído com alquila,halo-alquila, alcóxi, haloalcóxi, halo, -CN, -NO2, amina,alqui-lamina ou dialquilamina. Opcionalmente, o grupo-N(R+) 2 é um grupo heterocíclico não aromático, contantoque grupos heterocíclicos não aromáticos representados porR+ e -N (R+) 2 que compreendem uma amina de anel secundáriasejam opcionalmente acilados ou alquilados.
Substituintes preferidos para um grupo fenila,incluindo grupos fenila representados por R1-R4, incluemC1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4haloalcóxi, fenila, benzila, piridila, -0H, -NH2, -F, -Cl,-Br, -I, -NO2 ou -CN.
Substituintes preferidos para um grupo alifático,incluindo grupos alifáticos representados por Ri-R4,incluem C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, Cl-C4 haloalcóxi, fenila, benzila, piridila, -0H, -NH2, -F,-Cl, -Br, -I, -NO2 ou -CN.
Substituintes preferidos para um grupocicloalqui-la, incluindo grupos cicloalquila representadopor R1 e R2, são grupos alquila, como grupos metila ouetila.
Deve-se também entender que certos compostosempregados na invenção podem ser obtidos como diferentesestereoisômeros (por exemplo, diastereômeros eenantiômeros) e que a invenção inclui todas as formasisoméricas e misturas racêmicas dos compostos apresentadose métodos de tratamento de um sujeito tanto com formasisômeros puros, quanto com suas misturas, incluindomisturas racêmicas. Estereoisômeros podem ser separados eisolados usando-se qualquer método adequado, comocromatografia.
EXEMPLIFICAÇÃO
EXEMPLOS 1-3: Preparação de Solução de Bis(tio-hidrazidaamida) de Dissódio
Uma amostra de uma bis(tio-hidrazida amida)(Composto 1, 15 gramas) foi combinada com 40 mL de etanolabsoluto para formar uma mistura como uma pasta semifluida.Hidróxido de sódio aquoso (3,0 gramas de NaOH em 3,0 mL deH2O) foi adicionado à mistura com agitação à temperaturaambiente, e a mistura foi resfriada para não exceder 35graus C. 0 recipiente de adição de hidróxido de sódioaquoso foi enxaguado com 1 mL de água e 5 mL de etanol, eos enxágües foram adicionados à mistura. Depois da adição,a mistura foi agitada durante 110 minutos. A solução debis(tio-hidrazida amida) de dissódio amarela resultante foiseparada em três porções iguais para os exemplos a seguir.
EXEMPLO 1: 63% de Rendimento de Sal de Bis(tio-hidrazidaamida) de Dissódio
Uma porção de um terço da solução amarela acimade bis(tio-hidrazida amida) de dissódio foi combinada com17 mL de éter metil tert-butilico e agitada durante 60minutos (a precipitação ocorreu em menos de 30 minutos). Apasta semifluida resultante foi filtrada, lavada com 10 mLde uma mistura a 1:1 de acetato de etila:éter metil tert-butilico, seguido por 5 mL de acetato de etila. 0 solventeresidual foi removido por vácuo para fornecer 3,51 gramas(63%) do sal de dissódio do Composto (1) como um sólidoamarelo pálido. Era visível um contaminante amarelo.
EXEMPLO 2: 87% de Rendimento de Sal de Bis(tio-hidrazidaamida) de Dissódio Puro
Uma porção de um terço da solução amarela acimade bis(tio-hidrazida amida) de dissódio foi combinada com17 mL de éter metil tert-butíIico e agitada durante 60minutos (a precipitação ocorreu em menos de 30 minutos).
Mais 17 mL de éter metil tert-butíIico foram adicionados àpasta semi-fluida espessa resultante, e se agitou durantemais 14 horas. A pasta semifluida resultante foi filtrada,lavada com 10 mL de uma mistura a 1:1 de acetato deetila:éter metil tert-butílico, seguido por 10 mL deacetato de etila. 0 solvente residual foi removido porvácuo para fornecer 4,84 gramas (87%) do sal de dissódio doComposto (1) como um sólido amarelo pálido. Nenhumcontaminante amarelo era visível.
EXEMPLO 3: 96% de Rendimento de Sal de Bis(tio-hidrazidaamida) de Dissódio Puro
Uma porção de um terço da solução amarela acimade bis(tio-hidrazida amida) de dissódio foi combinada com17 mL de éter metil tert-butílico e agitada durante 60minutos (a precipitação ocorreu em menos de 30 minutos).
Mais 34 mL de éter metil tert-butílico foram adicionados àpasta semi-fluida espessa resultante, e se agitou durantemais 14 horas. A pasta semifluida resultante foi filtrada,lavada com 10 mL de uma mistura a 1:1 de acetato deetila:éter metil tert-butilico, seguido por 10 mL deacetato de etila. O solvente residual foi removido porvácuo para fornecer 5.35 gramas (96%) do sal de dissódio doComposto (1) como um sólido amarelo pálido. Nenhumcontaminante amarelo era visível.
Embora esta invenção tenha sido particularmentemostrada e descrita com referência a suas modalidadespreferidas, aqueles versados na técnica entenderão quevárias alterações na forma e detalhes podem ser feitas, semsair do âmbito da invenção englobado pelas reivindicaçõesanexas.
Claims (18)
1. Método de preparação de um di-sal debis(tio-hidrazida amida), caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:- combinação de uma bis(tio-hidrazida amida)neutra, um solvente orgânico e uma base para formar umasolução de bis(tio-hidrazida amida); ecombinação da solução e éter metil tert-butílico, precipitando, dessa forma, um di-sal da bis(tio-hidrazida amida).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que se empregam pelo menos cercade dois equivalentes molares da base para cada equivalentemolar de bis(tio-hidrazida amida) neutra.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico émiscível em água e é selecionado dentre um álcool C1-C4alifático, uma cetona C1-C4 alifática, um éter C2-C4alifático, um éter C2-C4 ciclo-alifático, dioxano dimetilaformamida, dimetila sulfoxido, N-metila pirrolidona, umglicol, ura éter alquil glicólico, dioxano, e acetonitrila.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico éselecionado de metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, álcool tert-butílico, acetona, tetraidrofurano, emetil etil cetona.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a base é uma amina; umhidróxido de amônio; um hidróxido de metal alcalino; um Cl-C6 alcóxido de metal alcalirio; uma amida de metal alcalino;um hidreto de metal alcalino, um alquil metal alcalino ouum aril metal alcalino.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que a base é selecionada dehidróxido de sódio, metóxido de sódio ou etóxido de sódio.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que a base é hidreto de lítio,hidreto dé sódio, hidreto de potássio, butil litio, butilsódio, butil potássio, fenil litio, fenil sódio ou fenilpotássio.
8. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a bis (tio-hidrazida amida)neutra é substancialmente insolúvel nõ solvente orgânico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que a bis (tio-hidrazida amida)neutra é primeiro combinada com o solvente orgânico paraformar uma mistura, e a base é adicionada à mistura paraformar uma solução de bis(tio-hidrazida amida).
10. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que entre cerca de 0,25 e cercade 2,5 moles de uma bis(tio-hidrazida amida) neutra sãocombinados por cada litro de solvente orgânico.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que cerca de 1 mol de umabis(tio-hidrazida amida) neutra é combinado por cada litrodo solvente orgânico, em que o solvente orgânico é etanol ecerca de 2 a cerca de 5 moles de hidróxido de sódio aquososão usados como base; ou o solvente orgânico é acetona ecerca de 2 molares á cerca de 5 molares de etóxido de sódioetanólico são usados como base.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a bis(tio-hidrazida amida)neutra é representada pela seguinte Fórmula Estrutural:<formula>formula see original document page 31</formula>em que:Y é uma ligação covalente ou um grupohidrocarbila dé cadeia linear opcionalmente substituído;R1-R4 são, independentemente, -H, um grupoalifático opcionalmente substituído, um grupo arilaopcionalmente substituído ou Ri e R3 tomados juntamente comos átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados,e/ou R2 e R4 tomados juntamente com os átomos de carbono enitrogênio aos quais estão ligados, formam um anelheterocíclico não aromático opcionalmente fusionado a umanel aromático; eZ é O ou S.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a bis(tio-hidrazida amida)neutra é representada pela seguinte Fórmula Estrutural:<formula>formula see original document page 32</formula> em que:R1 e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos etila;R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 4-cianofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é nietila; R6 é -H;R1 e R2 são ambos 4-metoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila; R6 é -H;R1 e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos etila;R5 é metila; R6 é -H;R1 è R2 são ambos 4-cianofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 saoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é metila; R6 é ^H;R1 e R2 são ambos 3-cianofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 3-f luorof enila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 4-clorofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos 2-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 3-metoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é metila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos 2,5-difluorofenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,5-difluorofenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é metila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos 2,5-diclorofenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,5-dimetilfenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é metila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos ciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos ciclopropila; R3 e R4 são ambosetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos ciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; Y' é uma ligação;Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é metila e R6 é -H;Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é etil e R6 é -H;Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é n-propila e R6 é -H;Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos metila;Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos etila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 émetila, e R4 é etila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2-fenilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 1-fenilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos ciclobutila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos ciclopentila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos cicloexila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos cicloexila; R3 e R4 são ambosfenila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos metila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos metila; R3 e R4 são ambos t-butila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos metila; R3 e R4 são ambosfenila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos t-butila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são etila; R3 e R4 são ambos metila; R5 eR6 são ambos -H; ouRi e R2 são ambos n-propila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que a bis (tio-hidrazida amida)neutra é:<formula>formula see original document page 35</formula>; ou<formula>formula see original document page 3</formula>
15. Método de preparação de um di-sal debis(tio-hidrazida amida), caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:combinação de uma bis(tio-hidrazida amida)neutra e um solvente orgânico selecionado de metanol,etanol, acetona, e metil etil cetona para preparar umamistura;- adição de pelo menos dois equivalentes de umabase selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxidode sódio e etóxido de potássio à mistura, formando, dessaforma, uma solução de bis(tio-hidrazida amida); ecombinação da solução e éter metil tert-butílico para precipitar o di-sal da bis(tio-hidrazidaamida) de uma solução de bis(tio-hidrazida amida).
16. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é acetonaou etanol.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que a base é etóxido de sódioetanólico ou hidróxido de sódio aquoso.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a bis (tio-hidrazida amida)neutra é:<formula>formula see original document page 37</formula>
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