BRPI0611388A2 - compostos antivirais heterocìclicos, uso dos mesmos e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a compostos, tendo a fórmula (I) em que A, m e R1 aqui definidos são inibidores de NS5b polimerase de Hepatite C. São também descritos composições e métodos para inibir a replicação de hepatite, processos para fabricar os compostos e intermediários usados no processo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ANTIVIRAIS HETEROCÍCLICOS".
A presente invenção fornece compostos de não-nucleosídeo ecertos derivados dos mesmos que são inibidores de polimerase viral de RNAdependente de RNA. Estes compostos são inibidores de replicação viral deRNA dependente de RNA e são úteis para o tratamento de infecção viral deRNA dependente de RNA. Eles são particularmente úteis como inibidores devírus da hepatite C (HCV) NS5B polimerase, como inibidores de replicaçãode HCV1 e para o tratamento de infecção de hepatite C.
A invenção refere-se a derivados de não-nucleosídeo como ini-bidores de replicação de RNA de réplicon de HCV. Em particular, a invençãodiz respeito ao uso de compostos heterocíclicos como inibidores de replica-ção de RNA de HCV subgenômico e composições farmacêuticas contendotais compostos.
Vírus da hepatite C é a causa indutora de doença do fígado crô-nica em todo o mundo. (Boyer, N. e outros, J. Hepatol. 2000 32:98-112). Pa-cientes infectados com HCV estão em risco de desenvolver cirrose do fígadoe carcinoma hepatocelular subseqüente e portanto HCV é a principal indica-ção para transplante de fígado.
HCV foi classificado como um membro da família de vírus Flavi-viridae que inclui os gêneros flaviviruses, pestiviruses, e hapaceiviruses queinclui viroses da Hepatite C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and theirreplication. In: Fields Virology, Editores: Β. N. Fields, D. M. Knipe e Ρ. M.Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., capítulo 30, 931-959, 1996). HCV é um vírus envelopado contendo um genoma de RNA defilamento único de sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb. O genomaviral consiste em uma região não-transladada 5' (UTR), uma estrutura deleitura aberta longa codificando um precursor de poliproteína de aproxima-damente 3011 aminoácidos, e uma 3' UTR curta. A 5' UTR é a parte maisaltamente conservada do genoma de HCV e é importante para o início econtrole de translação de poliproteína.
A análise genética de HCV identificou seis genótipos principaisque divergem em mais de 30% da seqüência de DNA. Mais do que 30 sub-tipos foram distingüidos. Nos Estados Unidos aproximadamente 70% de in-divíduos infectados têm a infecção Tipos 1a e 1b. O tipo 1b é o subtipo maispredominante na Ásia. (X. Forns e J. Bukh, Clinics in Liver Disease 19993:693-716; J. Bukh e outros, Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63). Infelizmente oTipo 1 infeccioso é mais resistente à terapia do que qualquer dos dois genó-tipos tipo 2 ou 3 (Ν. N. Zein1 Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235).
As proteínas estruturais virais incluem uma proteína de núcleode nucleocapsídeo (C) e duas glicoproteínas envelope, E1 e E2. HCV tam-bém codifica duas proteases, uma metaloproteinase dependente de zincocodificada pela região NS2-NS3 e a serina protease codificada na regiãoNS3. Estas proteases são requeridas para clivagem de regiões específicasda poliproteína precursora em peptídeos maduros. A meia carboxila da pro-teína não-estrutural 5, NS5B, contém a RNA polimerase dependente deRNA. A função das proteínas não-estruturais restantes, NS4A e NS4B, eaquela de NS5A (a metade aminoterminal de proteína não-estrutural 5) per-manece desconhecida. Acredita-se que a maioria das proteínas não-estruturais codificadas pelo genoma de RNA de HCV está envolvida em re-plicação de RNA.
Atualmente existe um número limitado de terapias aprovadasque estão atualmente disponíveis para o tratamento de infecção de HCV.Novos e existentes métodos terapêuticos para tratar HCV e inibição de HCVNS5B polimerase foram revistos: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; DiBesceglie, A. M. e Bacon, B. R., Scientific American, Outubro: 1999 80-85;G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C VírusLiver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann eoutros, Recent patents on experimental therapy for Hepatitis C Vírus infecti-on (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; Μ. P.Walker e outros, Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitisC, Exp. Opin. investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan e outros,Hepatitis C Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies, NatureRev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu e Z. Hong, Targeting NS5BRNA-Dependent RNA Polimerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. DrugTarg. - lnfect. Dis. 2003 3(3):207-219.
Ribavirina1 amida de ácido (1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-1 H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; Virazol®) é umanálogo de nucleosídeo antiviral de amplo espectro não-indutor de interfe-ron, sintético. A ribavirina tem atividade in vitro contra diversas viroses DNAe RNA incluindo Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Embora, em monoterapia a ribavirina reduza os níveis de trans-ferase de amino de soro para o normal em 40% ou pacientes, ela não reduzos níveis de soro de HCV-RNA. A ribavirina também exibe significante toxi-cidade e é conhecida induzir anemia. A viramidina é um pró-fármaco conver-tido em ribavirina em hepatócitos.
Os interferons (IFNs) ficaram disponíveis para o tratamento dehepatite crônica durante quase uma década. IFNs são glicoproteínas produ-zidas por células imunes em resposta à infecção viral. Dois tipos distintos deinterferon são reconhecidos: O Tipo 1 inclui diversos interferons alfa e uminterferon β, o tipo 2 inclui o interferon γ. Os interferons Tipo 1 são produzi-dos principalmente por células infectadas e protegem as células vizinhas deinfecção de novo. Os IFNs inibem a replicação viral de muitas viroses, inclu-indo HCV, e quando usados como o único tratamento para infecção de he-patite C, o IFN suprime o HCV-RNA de soro para níveis indetectáveis. Adi-cionalmente, IFN normaliza os níveis de transferase de amino de soros. Infe-lizmente, os efeitos de IFN são temporários. A cessação de terapia resultaem uma taxa de reincidência de 70% e apenas 10 a 15% exibem uma res-posta virológica sustentada com níveis de alanina transferase de soro nor-mal. (Davis, Luke-Bakaar1 supra)
Uma limitação de terapia de IFN precoce foi de rápida depura-ção da proteína do sangue. A derivatização química de IFN com polietileno-glicol (PEG) resultou em proteínas com propriedades farmacocinéticas subs-tancialmene melhoradas. PEGASYS® é um interferon conjugado a-2a e umPEG e PEG-INTRON® de mono-metóxi ramificado de é um 40 kD conjugadode interferon a-2b e um PEG de monometóxi de 12 kD. (B. A. Luxon e ou-tros, Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski e J. M. Harris, J. Con-trol. Release, 2001 72:217-224).A terapia de combinação de HCV com ribavirina e interferon-aatualmente é a terapia ideal. A combinação de ribavirina e PEG-IFN (infra)resulta em uma resposta viral sustentada em 54 a 56% dos pacientes. OSVR aproxima-se 80% para o tipo 2 e 3 de HCV. (Walker, supra). Infelizmen-te, a terapia de combinação também produz efeitos colaterais que apresen-tam desafios clínicos. Depressão, sintomas semelhantes à gripe e reaçõesda pele, estão associados com o INF-α subcutâneo e a anemia hemolíticaestá associada com o tratamento sustentado com ribavirina.
Diversos alvos moleculares potenciais para o desenvolvimentode fármaco como terapêuticos anti-HCV foram atualmente identificados in-cluindo, porém não limitados a, a NS2-NS3 autoprotease, a NS3 protease, aNS3 helicase e a NS5B polimerase. A RNA polimerase dependente de RNAé absolutamente essencial para replicação do genoma de RNA, de sentidopositivo, de filamento único. Esta enzima tem eliciado significante interesseentre os químicos medicinais.
Os inibidores de nucleosídeo podem agir ou como um termina-dor de cadeia, ou como um inibidor competitivo que interfere com a ligaçãode nucleotídeo à polimerase. Para funcionar como um terminador de cadeia,o análogo de nucleosídeo deve ser absorvido na célula e convertido in vivoem um trifosfato para competir com o sítio de ligação de nucleotídeo de po-limerase. Esta conversão no trifosfato é geralmente mediada por cinasescelulares que conferem limitações adicionais em qualquer nucleosídeo. Alémdisso, isto limita a avaliação direta de nucleosídeos como inibidores de repli-cação de HCV para ensaios com base em célula.
Os inibidores alostéricos de não-nucleosídeo de transcriptasereversa de HIV têm se provado terapêuticos eficazes sozinhos e em combi-nação com inibidores de nucleosídeo e com inibidores de protease. Diversasclasses de inibidores de NS5B de HCV de não-nucleosídeo têm sido descri-tas e estão atualmente em vários estágios de desenvolvimento incluindo:benzimidazóis, (H. Hashimoto e outros, WO 01/47833, H. Hashimoto e ou-tros, WO 03/0002s54, P. L. Beaulieu e outros, WO 03/020240 A2; P. L. Be-aulieu e outros, US 6,448,281 B1; P. L. Beaulieu e outros, WO 03/007945A1); indóis, (P. L. Beaulieu e outros, WO 03/0010141 A2); benzotiadiazinas,por exemplo, , 1, (Dr Dhanak e outros, WO 01/85172 A1; D. Dhanak e ou-tros, WO 03/037262 A2; K. J. Duffy e outros, W003/099801 A1, D.Chai eoutros, WO 2004/0526313, J. K. Pratt e outros, WO 2004/041818 A1; J. K.Pratt e outros, WO 2004/087577 A1), tiofenos, C. K. Chan
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e outros, WO 02/100851 A2); benzotiofenos (D. C. Young e T. R. Bailey WO00/18231); β-cetopiruvatos (S. Attamura e outros, US 6,492,423 B1, A. Atta-mura e outros, WO 00/06529); pirimidinas (C. Gardelli e outros, WO02/06246 A1); pirimidinadionas (T. R. Bailey e D. C. Young WO 00/13708);triazinas (K.-H. Chung e outros, WO 02/079187 A1); derivados de rodanina(T. R. Bailey e D. C. Young WO 00/10573, J. C. Jean e outros, WO 01/77091*A2); 2,4-dioxopiranos (R. A. Love e outros, EP 256628 A2); derivados defenilalanina (M. Wang e outros, J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495).
Os objetivos da presente invenção são:
(i) composto de acordo com a fórmula I
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
A é selecionado do grupo consistindo em A-1, A-2, A-3, A-4 e A-5;
X1 é -O-, -NR6- ou uma ligação;
R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alquenila, Ci-6 alquinila, C3-7 cicloalqui-la, C3-7 cicloalquil-C-i-4 alquila, Ci-6 alcóxi, fenila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-Ci.6 alquila opcional-mente substituída, C1^ hidroxialquila, C1.3 alcóxi-Ci-6 alquila, fenóxi opcio-nalmente substituído, fenil-C-i-3 alcóxi opcionalmente substituído, C1-6 hete-roalcóxi, hidroxila, halogênio, (CH2)0I NRaRb, X2(CH2)uNRaRb1 X2(CH2)O1COR9, X2(CH2)0ISO2NRcRd1 (CH2)r1SO2R5, 0(CH2)oiS02-Ci-6 alquila,COR91 nitro, e ciano, em que grupos heteroarila ou fenila opcionalmentesubstituída são independentemente substituídos com um a três substituintesselecionados do grupo consistindo em C1^ alquila, C3-6-cicloalquila, C1-3 al-cóxi, Cv3 haloalquila, halogênio, NRcRd1 ciano e nitro; ou se m for 2 e ossubstituintes de R1 estiverem sobre carbonos adjacentes e tomados juntoseles podem ser -CH=CHCH=CH-;
R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1^ alquila, C1^ alquenila, C1^ alquinila,pirid-2-on-5-ilmetila, tien-2-ilmetila, C3.7 cicloalquila, C3.7 CiCloaIquiI-Cl-S alqui-la, C1 heteroalquila e fenil-Ci.3 alquila opcionalmente substituída com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em C^3 alquila, C3.6-cicloalquila, C^3 alcóxi, C1-Shaloalquilal halogênio, NRcRd, ciano e nitro;
R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C1^ alquila, halogênio, C1^ alcóxi, hidroxila, ciano enitro;
R4 é hidrogênio, Cv6 alquila, C3.? cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Cv4alquila, C1 heteroalquila, fenila ou fenil-C-M alquila a referidas fenilas op-cional e independentementemente substituídas com um a três radicais R3;
R5 é C-i-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-C^ alquila, -NR0Rd, amino-Ci-6 alquila, C1^ heteroalquila, tiofen-2-ila, 1,2-dimetil-imidazol-4-ila, fenila ou fenil-C^s alquila, referida fenila cada opcional e inde-pendentementemente substituída com uma a três C-i-3 alquila, C1-3 alcóxi,halogênio, nitro ou ciano;
R6 é hidrogênio ou C1-S alquila;
R6a e R6b são independentemente R6;
R8 é C1-6 acila ou R6;
R9 é hidroxila, C1^ alcóxi, amino, -NRcRd, ou fornecendo R9 édiferente de hidroxila quando o1 é zero;
R10 é alcóxi, amino, -NRcRd1 C-|.6 alquila, C3.7 cicloalquila ou C-i-6heteroalcóxi;
R11 é C1-6 alquila ou fenila;
Ra e Rb são (i) independentemente hidrogênio, Ci-e alquila, C-i-6acila, C1-6 heteroalquila, C1-6 alquil-C-1-3 alcóxi, C^3 alquil-amino-Ci.6 alquila,ou (ii) um de Ra e Rb é (CH2)r2CONR6aR6b1 COR10 ou (CH2)02SO2R5 , e o ou-tro de Ra e Rb é hidrogênio, Cv6 alquila ou C1-6 acila, ou (iii) tomados juntossão (CH2)q, (CH2)wSO2, (CH2)wNR6SO2, (CH2)2X3(CH2)2, ou tomados junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina ou 3-acetamido-pirrolidina;
Rc e Rd são (i) independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C-|.6acila, Cv6 sulfonila ou Cv6 heteroalquila, ou (ii) tomados juntos são (CH2)q,(CH2)2X3(CH2)2, ou 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila;
X2 é O, ou NR6;
X3 é O ou NR8;
m é um número inteiro de O a 3;
η é um número inteiro de O a 2;
o1 e o2 são um número inteiro de O a 6;
q é um número inteiro de 3 a 6;
r1 e r2 são um número inteiro de 1 a 6;
s é O ou 1;
u é um número inteiro de 2 a 6;
w é um número inteiro de 2 a 4; e,
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
(ii) Um composto de acordo com (i), em que
X1 é -CH2- ou -NR6-;
R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em Ci-6 alquila, C-|.6 alquenila, Ci-6 alquinila, C3.7 cicloalqui-Ia1 C3.7 cicloalquil-Ci-4 alquila, C1-6 alcóxi, fenila opcionalmente substituí-da,heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-Ci-6 alquila opcional-mente substituída, Ci-6 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-Ci-6 alquila, fenóxi opcio-nalmente substituído, fenil-Ci-3 alcóxi opcionalmente substituído, C1-6 hete-roalcóxi, hidroxila, halogênio, (CH2)0I NRaRb, X2(CH2)uNRaRb1 X2(CH2)O1COR91 X2(CH2)0ISO2NRcRd1 (CH2)r1SO2R5, O(CH2)01SO2-C1^ alquila,COR91 nitro, e ciano, em que grupos heteroarila ou fenila opcionalmentesubstituída são independentemente substituídos com um a três substituintesselecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, Ci-3 al-cóxi, C1-3 haloalquila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro; ou se m for 2 e ossubstituintes de R1 estiverem sobre carbonos adjacentes e tomados juntoseles podem ser -CH=CHCH=CH-;
R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1^ alquila, C1^ alquenila, Ci-6 alquinila,pirid-2-on-5-ilmetila, tien-2-ilmetila, C3.7 cicloalquila, C3.7 CiCloaIquiI-Cl-S alqui-la, C1 heteroalquila e fenil-C^ alquila opcionalmente substituída com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em C1^ alquila, C3.6-cicloalquila, C1^ alcóxi, C1-Shaloalquila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro;
R3 é C1-alquila ou halogênio;
R4 é hidrogênio, C1 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 CiCloaIquiI-Cl-
4alquila, C1 heteroalquila, fenila ou fenil-C-1.4 alquila, referidas fenilas opcio-nal e independentementemente substituídas com um a três radicais R3;
R5 é C-i-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-C1.4 alquila, -NRcRd, amino-Ce alquila, C1^ heteroalquila, tiofen-2-ila, 1,2-dimetil-imidazol-4-ila, fenila ou fenil-Ci-3 alquila, referida fenila cada opcional e inde-pendentementemente substituída com uma a três C^3 alquila, C-i-3 alcóxi,halogênio, nitro ou ciano;
R6 é hidrogênio ou C1-alquila;
R6a e R6b são independentemente R6;
R8 é Cv6 acila ou R6;
R9 é hidroxila, C1-alcóxi, amino, -NRcRd, ou fornecendo R9 édiferente de hidroxila quando o1 é zero;
R10 é alcóxi, amino, -NRcRd, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila ou C1-heteroalcóxi;
R11 é C1-6 alquila ou fenila;
Ra e Rb são (i) independentemente hidrogênio, C1-alquila, C-|.6acila, C1-heteroalquila, C1-alquil-Ci-3 alcóxi, C1-alquil-amino-CT-6 alquila,ou (ii) um de Ra e Rb é (CH2)r2CONR6aR6b, COR10 ou (CH2)02SO2R5 , e o ou-tro de Ra e Rb é hidrogênio, C1-alquila ou Ci-6 acila, ou (iii) tomados juntossão (CH2)q, (CH2)wSO2, (CH2)wNR6SO2, (CH2)2X3(CH2)2, ou tomados junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina ou 3-acetamido-pirrolidina;
R0 e Rd são (i) independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6acila, C1-6 sulfonila ou C1-6 heteroalquila, ou (ii) tomados juntos são (CH2)q,(CH2)2X3(CH2)2, ou 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila;
X2 é O1 ou NR6;
X3 é O ou NR8;
m é um número inteiro de O a 3;
η é um número inteiro de O a 2;
o1 e o2 são um número inteiro de O a 6;
q é um número inteiro de 3 a 6;
r1 e r2 são um número inteiro de 1 a 6;
s é O ou 1;
u é um número inteiro de 2 a 6;w é um número inteiro de 2 a 4; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
(iii) Um composto de acordo com (i), tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
X1 é -CH2- ou -NR6-;
R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C-i-6 alquila, C1^ alcóxi, NHS02Ci.6 alquila,opcionalmente C3.7 heterocicloalquila substituída, fenila opcionalmente subs-tituída, heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consis-tindo em piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-Ci-6 alquilaopcionalmente substituída, C^6 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-Ci-6 alquila, fenóxiopcionalmente substituído, fenil-C^ alcóxi opcionalmente substituído, C-|.6heteroalcóxi, hidroxila, halogênio, NHSO2C1-S alquila , em que grupos C3.7heterocicloalquila opcionalmente substituída, fenila ou heteroarila groups sãoindependentemente substituídos com um a três substituintes selecionadosdo grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, C1.3 alcóxi, C1-3 haloal-quila, halogênio, oxo, NHCOCi-6 alquila ou NHSO2C1.6 alquila;
R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C-|.6 alquila, C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila, Ci-6heteroalquila e fenil-Ci-3 alquila opcionalmente substituída com um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, C3.6-cicloalquila, C1-3 alcóxi, C1.3 haloalquila e halogênio;
R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C^6 alquila e halogênio;
R6 é hidrogênio ou C1.3 alquila;
m é um número inteiro de 0 a 3; e
η é um número inteiro de 0 a 2.
(iv) Um composto de acordo com qualquer um de (i) a (iii), emque
X1 é -CH2-, -NH- ou -NCH3-;
R1 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C1^ alcóxi, halogênio, NHSO2CH3,C3-7 heterocicloalquila, fenila opcionalmente substituída com um a três subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em metila, flúor, hidroxila, NH-COCH3 e NHSO2CH3 ou heteroarila selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente substituídocom metóxi e oxo;
R2 é hidrogênio, C1-alquila, C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquila e fenil-C1-3 alquila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecio-nados do grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3haloalquila e halogênio;
R3 é C1-6 alquila e halogênio;m é um número inteiro de O ou 1; eη é um número inteiro de O ou 1.
(v) Um composto de acordo com qualquer um de (i) a (iv) em que:
R1 é h, Cl, CH3, CH3O-, -NHSO2CH3, X*, Ό, Or ,TXi<formula>formula see original document page 12</formula>
R2 é CH2CH(CH3)2, 4-F-C6H4-, ou -CH2(R3 é flúor ou CH3.
(vi) Um composto de acordo com qualquer um de (i) a (v), emque o substituinte de R1 é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila.
(vii) Um composto de acordo com (i), tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
X1 é -CH2-;
R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em Ci-6 alquila, C16 alquenila, Ci-6 alquinila, C3.7 cicloalqui-Ia1 C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila, C1-6 alcóxi, fenila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-Ci-6 alquila opcional-mente substituída, Ci-6 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-Ci-6 alquila, fenóxi opcio-nalmente substituído, fenil-C1-3 alcóxi opcionalmente substituído, Ci-6 hete-roalcóxi, hidroxila, halogênio, (CH2)0I NRaRb1 X2(CH2)uNRaRb, X2(CH2)01COR9, X2(CH2)0I SO2NR0Rd1 (CH2)r1SO2R5, O(CH2)01 S02-Ci-6 alquila,COR9, nitro, e ciano, em que grupos heteroarila ou fenila opcionalmentesubstituída são independentemente substituídos com um à três substituintesselecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, C1^ al-cóxi, C-|.3 haloalquila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro; ou se m for 2 e ossubstituintes de R1 estiverem sobre carbonos adjacentes e tomados juntoseles podem ser -CH=CHCH=CH-;
R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1^ alquenila, Ci-6 alquinila,pirid-2-on-5-ilmetila, tien-2-ilmetila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-3 alqui-la, C1-6 heteroalquila e fenil-Ci-3 alquila opcionalmente substituída com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em Ci-3 alquila, C3.6-cicloalquila, C1^ alcóxi, C1-ShaIoaIquiIa, halogênio, NRcRd, ciano e nitro;R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.? cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-4alquila, Ci-6 heteroalquila, fenila ou fenil-Ci.4 alquila a referidas fenilas op-cional e independentementemente substituídas com um a três radicais R3;
R5 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila, -NRcRd, amino-Ci-6 alquila, C^6 heteroalquila, tiofen-2-ila, 1,2-dimetil-imidazol-4-ila, fenila ou fenil-Ci-3 alquila a referida fenila cada opcional e in-dependentementemente substituída com uma a três C1-3 alquila, C1-3 alcóxi,halogênio, nitro ou ciano;
R6 é hidrogênio ou C1-3 alquila;
R6a e R6b são independentemente R6;
R8 é C1-6 acila ou R6;
R9 é hidroxila, C1-6 alcóxi, amino, -NRcRd, ou fornecendo R9 édiferente de hidroxila quando o1 é zero;
R10 é alcóxi, amino, -NRcRd, C^6 alquila, C3.7 cicloalquila ou C^6heteroalcóxi;
R11 é C1-6 alquila ou fenila;
Ra e Rb são (i) independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci.6acila, C1-6 heteroalquila, Ci-6 alquil-Ci.3 alcóxi, Ci-3 alquil-amino-Ci-6 alquila,ou (ii) um de Ra e Rb é (CH2)r2CONR6aR6b, COR10 ou (CH2)02SO2R5 , e o ou-tro de Ra e Rb é hidrogênio, Ci-6 alquila ou C1-6 acila, ou (iii) tomados juntossão (CH2)q, (CH2)wSO2, (CH2)wNR6SO2, (CH2)2X3(CH2)2, ou tomados junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina ou 3-acetamido-pirrolidina;
Rc e Rd são (i) independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila, C1-6acila, Ci-6 sulfonila ou C1-6 heteroalquila, ou (ii) tomados juntos são (CH2)q,(CH2)2X3(CH2)2, ou 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila;
X2 é O, ou NR6;
X3 é O ou NR8;
m é um número inteiro de O a 3;
η é um número inteiro de O a 2;
o1 e o2 são um número inteiro de O a 6;
q é um número inteiro de 3 a 6;
r1 e r2 são um número inteiro de 1 a 6;s é O ou 1;
u é um número inteiro de 2 a 6; ew é um número inteiro de 2 a 4.(viii) Composto de acordo com (vii), em queX1 é -CH2;
R1 é C-i-6 alquila, C-i-6 alcoxila, halogênio, hidroxila, amino, -
CH2CH2SO2 C-i-6 alquila,
-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2, -CH2NHCH2CONH CH3, -CH2NHCONHCH3i -CH2NCOCH3CH2CONHCH3) -CH2NHCONHCI
-CH2NHSO2CH3l -CH2NCH3SO2CH3, -CH2NHSO2NH2l -CH2NHSO2CH2CH3, -CH2NCH3SO2N(CH3)2l -CH2NHSO2CH2CH2NH2, -CH2NHS02CH3CH2CH20CH3l -CH2NS02CH3CH2C0CH2CH3,
CH2NS02CH3CH2C0CH2CH2CH3l -CH2NHSO2(^)1 -CH2NHSO2(^O),-
CH2NHS02(_nwnh), -CH2NHSO2(O), -CH2NHSO2(A^)1
CH2NHSO2CeHs,
-CH2SO2NH2,
-NHCOCH3, -NHCH2CON(CH3)2i -NHCH2CONH2i
nhch2cooch2ch3,
-OCH2CONH2, -OCH2CON(CH3)2, -OCH2CONHCH3-OCH2SO2NH2l -OCH2SO2CH3, -OCH2SO2(CH3)2l -OSO2
N(CH3)2,
heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridina, pirido-na, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente substituída com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em metoxila, oxo, NH-COCi-6 alquila, e
se m for 2 e os substituintes de R1 estiverem sobre carbonos ad-jacentes e tomados juntos eles podem ser -CH=CHCH=CH-,R2 é C3-? cicloalquila, -CH2C3.? cicloalquila,fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes se-lecionados de C1^ alquila, C3-7 cicloalquila, halogênio, ciano, Ci.6 haloalquila,heteroarila selecionada de tiofenila e piridinila opcionalmentesubstituída com um a três substituintes selecionados de C1.3 alquila, C1.3 al-cóxi e oxo;
R4 é C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, -CH2C3-T cicloalquila, fenila,halo-fenila, -CH2-fenila; e
m é 0 a 2.
(ix) Composto de acordo com (viii), em queX1 é -CH2;
R1 é CH3, -OCH3, Cl, F, hidroxila, amino, -CH2CH2SO2CH3,-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2,-CH2NHCH2CONH CH3, -CH2NHCONHCH3,
-CH2NCOCH3CH2CONHCH3i -CH2NHCONHCH3)-CH2NHSO2CH3, -CH2NCH3SO2CH3, -CH2NHSO2NH2,CH2NHSO2CH2CH3, -CH2NCH3SO2N(CH3)2, -CH2NHS02CH2CH2NH2i -_Cid2N HSO2C H3C-H2CH2OCH3,_=Od2NSO2CH3CH2COCH2CH3l
CH2NS02CH3CH2C0CH2CH2CH3, -CH2NHSO2(^i), -CH2NHSO2(^Q),-
OH NHj NHCOCH,
CH2NHSO2CnO0), -CH2NHSO2(A)1 -CH2NHSO2(A)i CH2NHS02(A ), -
CH2NHS02(~wnh), -CH2NHSO2(^O), -CH2NHS02(^^),
CH2NHSO2C6H5,
-CH2SO2NH2,
-NHCOCH3, -NHCH2CON(CH3)2, -NHCH2CONH2,NHCH2COOCH2CH3,
-OCH2CONH2l -OCH2CON(CH3)2, -OCH2CONHCH3
-OCH2SO2NH2, -OCH2SO2CH3, -OCH2SO2(CH3)2, -OSO2 N(CH3)2,NHCOCH9
se m for 2 e os substituintes de R1 estiverem sobre carbonos adjacentes etomados juntos eles podem ser -CH=CHCH=CH-,
R é L-1, , w _ fenila, 3-metilfenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 3-metoxil-4-fluorofenila, 4-cianofenila, 3-metil-4-fluorofenila, 3-etil-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3, 4-difluorofenila, 3-ciano-4-fluorofenila, 3-trifluorometil-4-fluorofenila, 3-ciclopropanil-4-fluorofenila, 3-metoxil-4-fluorofenila, tiofenila, "hCh";
R4 é -CH(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, cicloexila,íenila, 4-fluorofenila, -CH2-fenila, em é 0 a 2.
(xi) Um composto de acordo com (x), em que o substituinte deR1 é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila.
(xii) Um composto de (i), tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
X1 é -CH2-;
R1 é hidrogênio, C-|.6 alquila;R2 é C1-6 alquila, -CH2-C3.7-cicloalquila;R3 é halogênio;m é O ou 1; eη é O ou 1.
(xiii) Um composto de (xii), em que R1 é hidrogênio; R2 é A ; R3e flúor; m é 0; e η é 1.
14. Um composto de (i), tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
R1 é hidrogênio, Ci-6 alquila;R2 é Ci-6 alquila, halofenila;R4 é Ci-6 alquila; em é 0 ou 1.
(xv) Um composto de acordo com (xiv), em que R1 é hidrogênio;R2 é 4- fluorfenila; R4 é -C(CH3)3, e m é 0.(xvi) Um composto de acordo com qualquer um de (i) a (xv) parauso como medicamento.
(xvii) Uso de composto de acordo com qualquer um de (i) a (xv)para a fabricação de medicamento para tratar uma doença causada peloVírus da Hepatite C (HCV).
(xix) Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um de (i)a (xv) misturada com pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farma-ceuticamente aceitável.
A frase "um" ou "uma" entidade como aqui usada refere-se auma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a umou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, os termo "um"(ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser usados alternada-mente aqui.
A frase "como anteriormente definido" refere-se a primeira defi-nição para cada grupo como fornecido no Sumário da Invenção.
Em uma modaliade da presente invenção é fornecido um com-posto de acordo com a fórmula I, em que A, X1, X2, X3 R11 R2, R3, R4, R5, R61R6a, R6b, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, O1, o2, q, h, r2, s, u e w sãocomo aqui acima definidos.
Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um com-posto de acordo com a fórmula I, em que A é selecionado do grupo consis-tindo em A-1, A-2, A-3, A-4 e A-5; X1 é -O-, -NR6- ou uma ligação; R1 emcada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo emC1-alquila, Ci-6 alquenila, Ci-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-4alquila, C1-alcóxi, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída selecionada do grupo consistindo em piridina, piridona, pirimi-dina, pirimidona e imidazol, aril-Ci-6 alquila opcionalmente substituída, C1.6hidroxialquila, C1-3 alcóxi-Ci-6 alquila, arilóxi opcionalmente substituído, aril-C1-3 alcóxi opcionalmente substituída, Ci.6 heteroalcóxi, hidroxila, halogênio,(CH2)0I NRaRb1 X2(CH2)uNRaRb, X2(CH2) 01COR9, X2(CH2)01SO2NRcRd,(CH2)riS02R5, nitro, e ciano, em que grupos heteroarila ou arila opcional-mente substituída são substituídos com um a três substituintes selecionadosdo grupo consistindo em C^3 alquila, C1.3 alcóxi, C1.3 haloalquila, halogênio,NRcRd, ciano e nitro; ou se m for 2 e os substituintes de R1 estiverem sobrecarbonos adjacentes e tomados juntos eles podem ser -CH=CHCH=CH-; R2em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindoem hidrogênio, C1-6 alquila, Ci-6 alquenila, C1-6 alquinila, alquila opcionalmen-te substituída aril-Ci-3, pirid-2-on-5-ilmetila, tien-2-ilmetila, C3.7 cicloalquila,C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila e Cv6 heteroalquila; R3 em cada ocorrência é in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em Ci-6 alquila, halogê-nio, C1-6 alcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.7 ci-cloalquila, C3.7 cicloalquil-C^alquila, Ci-6 heteroalquila, arila ou aril-Ci.4 al-quila, a referida arila opcionalmente substituída independentemente com uma três radicais R3; R5 é C1^ alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-4 alqui-la, -NRcRd, C1-6 heteroalquila, arila ou aril C1.3 alquila, a referida arila cadaopcionalmente substituída independentemente com uma a três Ci.3 alquila,C1.3 alcóxi, halogênio, nitro ou ciano; R6 é hidrogênio ou Ci-3 alquila; R6a eR6b são independentemente R6; R8 é Ci-6 acilamino ou R6; R9 é hidroxila, C-i-6 alcóxi, amino, -NRcRd, ou fornecendo R9 é diferente de hidroxila quando o1é zero; R10 é alcóxi, amino, -NRcRd, C1^ alquila, C3.7 cicloalquila ou Ci-6 hete-roalcóxi; R11 é C1-6 alquila ou fenila; Ra e Rb são (i) independentemente hi-drogênio, Ci-6 alquila, C1-6 acila, C1^ heteroalquila ou (ii) um de Ra e Rb é(CH2)r2CONR6aR6b, COR10 ou (CH2)02SO2R5 , e o outro de Ra e Rb é hidro-gênio, C1^alquila ou C^6 acila, ou (iii) tomados juntos são (CH2)q, (CH2)wSO2ou (CH2)2X3(CH2)2; Rc e Rd são (i) independentemente hidrogênio, Ci-6 alqui-la, C1-heteroalquila ou (ii) tomados juntos são (CH2)q, (CH2)2X3(CH2)2, ou 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila; X2 é O, ou NR6; X3 é O ou NR8; m é um número inteirode O a 3; η é um número inteiro de O a 2; o1 e o2 são um número inteiro de Oa 6; q é um número inteiro de 3 a 6; r1 e r2 são um número inteiro de 1 a 6; sé O ou 1; u é um número inteiro de 2 a 6; w é um número inteiro de 2 a 4; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-5, em que X11 X2, X3 R1, R2, R3, R5,R6, R6a, R6b, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd1 m, η, 01, o2, q, n, r2, s, u e w são co-mo aqui acima definidos.Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-5, em que X1 é ausente; e, X21 X3 R11R21 R31 R51 R61 R6a1 R6b1 R81 R91 R101 Ra, Rb1 Rc1 Rd1 m, n, O1, o2) q, n, r2> s, u ew são como aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-5, em que X1 é ausente; R1 é hidroxi-Ia1 (CH2)0INRaRb1 X2(CH2)uNRaRb, X2(CH2)0iCOR9, X2(CH2)0ISO2NRcRd1(CH2)r1SO2R5l arila, heteroarila ou halogênio, em que os grupos arila ou he-teroarila são opcionalmente substituídos com um a três substituintes sele-cionados do grupo consistindo em C-|.3 alquila, C-|.3 alcóxi, C1-3 haloalquila,halogênio, NRcRd1 ciano e nitro; e, R2 é C-|.6 alquila, aril-Ci-4 alquila ou C3.7cicloalquil-Ci-4 alquila. Outros substituintes abrangidos dentro desta modali-dade e não especificamente definidos retêm a definição fornecida aqui acimadefinidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-5, em que X1 é ausente; R1 é(CH2)01NRaRb ou X2(CH2)01SO2NR0Rd; R2 é C1^ alquila, aril-Ci-4 alquila ouC3-7 cicloalquil-C-i-4 alquila; e R5 é Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloal-quil-Ci-4 alquila ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro desta mo-dalidade e não especificamente definidos retêm a definição fornecida aquiacima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-5, em que X1 é ausente; R1 é(CH2)01NRaRb, ou X2(CH2)01SO2NRcRd e é ligado à posição 7 do anel 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila; R2 é C1^ alquila, aril-C^ alquila ou C3.7cicloalquil-C-i-4 alquila; e R5 é C1^ alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 CiCloaIquiI-C1^alquila ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidade enão especificamente definidos retêm a definição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-5, em que X1 é ausente; R1 é(CH2)01NRaRb e é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila; O1 é zero a dois; Ra é (CH2)02SO2R5; O2 é zero; Rb éhidrogênio; R2 é C-^6 alquila, aril-C-1-4 alquila ou C3.7 cicloalquil-C^ alquila; eR5 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila ou NRcRd. Ou-tros substituintes abrangidos dentro desta modalidade e não especificamen-te definidos retêm a definição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-5, em que X1 é ausente; R1 éX2(CH2)0ISO2NRcRd; e é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila; X2 é O; o1 é um a três; R2 é C1.6 alquila, aril-Ci.4 al-quila ou C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila; e R5 é C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4 alquila ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro des-ta modalidade e não especificamente definidos retêm a definição fornecidaaqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1, X21 X3 R11 R21 R3, R41R5, R6, R6a1 R6b, R8, R9, R10, Ra, Rb1 Rc, Rd1 m, n, O1, o2, q, T1, r2, s, u e w sãocomo aqui acima definido.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; e X2, X3 R11R21 R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R8, R9, R101 Ra1 Rb, Rc, Rd, m, n, O1, o2, q, n, r2, s,u e w são como aqui acima definido.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 é hidroxi-la, (CH2)01NRaRb, X2(CH2)uNRaRb, X2(CH2)01COR9, X2(CH2)01SO2NRcRd,(CH2)r1SO2R5, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, halogênio ou hidroxila, em que os grupos arila e heteroarila sãoopcionalmente substituídas com um a três substituintes selecionados do gru-po consistindo em C1^ alquila, C1-3 alcóxi, C1-Shaloalquila, halogênio, NRcRd1ciano e nitro; R2 é C1^ alquila, aril-C^ alquila ou C3-7 CiCloaIquiI-C1^ alquila;e, R4 é hidrogênio, C1^ alquila, C3-7 cicloalquila, arila ou aril-C^ alquila, areferida arila opcionalmente substituída independentemente com um a trêssubstituintes selecionados de C1^ alquila, halogênio, C-i-6 alcóxi, hidroxila,ciano e nitro. Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidade e nãoespecificamente definidos retêm a definição fornecida aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 é(CH2)0INRaRb1 X2(CH2)0iCOR9 ou X2(CH2)0ISO2NRcRd; m é um; R4 é hidro-gênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, arila ou aril-Ci.4 alquila, em que os radi-cais de arila são opcionalmente substituídos independentemente com um atrês substituintes selecionados de Ci-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi, hidroxi-la, ciano e nitro; e R5 é Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci-4 alqui-la ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidade e nãoespecificamente definidos retêm a definição fornecida aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 éCH2NRaRb; R2 é fenil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída ; R4 é Ci-6 alqui-la; R5 é C1-6 alquila, fenila opcionalmente substituída ou NRcRd; Ra é hidro-gênio ou Ci-6 alquila e Rb é SO2R5 ou Ra e Rb juntos são (CH2)wSO2 ou(CH2)wN(R6)SO2 ou Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão,ligados são piperazina, N-acetilpiperazina ou N-metanossulfonilpiperazina.
Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidade e não especifica-mente definidos retêm a definição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 éCH2NRaRb; R2 é fenil-C^e alquila opcionalmente substituída ; R4 é Ci-6 alqui-la; R5 é C1-6 alquila, opcionalmente com 1 a 3 substituintes independente-mente selecionados de flúor, cloro, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi ou NRcRd; Ra éhidrogênio ou C-i-6 alquila e Rb é SO2R5 ou Ra e Rb juntos são (CH2)wSO2 ou(CH2)wN(R6)SO2 ou Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados são piperazina, N-acetilpiperazina ou N-metanossulfonilpiperazina.
Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidade e não especifica-mente definidos retêm a definição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 é(CH2)0INRaRb1 X2(CH2)01COR9 ou X2(CH2)01SO2NRcRd e o substituinte de R1é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[dJisotiazol-3-ila; m éum; R4 é hidrogênio, C-|.6 alquila, C3-7 cicloalquila, arila ou aril-C1.4 alquila, emque os grupos arila são opcionalmente substituídos independentemente comum a três substituintes selecionados de Ci.6 alquila, halogênio, Ci-6 alcóxi,hidroxila, ciano e nitro; e R5 é C1^ alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4 alquila ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidadee não especificamente definidos retêm a definição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 é(CH2)oiNRaRb e é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila; o1 é zero a dois, Ra é SO2R5, e Rb é hidrogênio R4 éhidrogênio, C1^ alquila, C3-7 cicloalquila, arila ou aril-Ci-4 alquila, em que osgrupos arila são opcionalmente substituídos independentemente com um atrês substituintes selecionados de Ci-6 alquila, halogênio, Ci-6 alcóxi, hidroxi-la, ciano e nitro; e R5 é C1^ alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-C-i-4 alqui-la ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidade e nãoespecificamente definidos retêm a definição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 éX2(CH2) OiSO2NRcRd e é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1 H-U6-benzo[d]isotiazol-3-ila; X2 é oxigênio, o1 é um a três; R4 é hidrogênio, C1.6alquila, C3-7 cicloalquila, arila ou aril-C-1.4 alquila, a referida arila opcionalmen-te substituídos independentemente com um a três substituintes selecionadosde C1-alquila, halogênio, C-|.6 alcóxi, hidroxila, ciano e nitro; e R5 é Ci-6 al-quila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-4 alquila ou NRcRd. Outros substitu-intes abrangidos dentro desta modalidade e não especificamente definidosretêm a definição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X1 é ausente; R1 éX2(CH2)0-iCOR9 e é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila; X2 é oxigênio e o1 é um número inteiro de um a três;R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, arila ou aril-Ci-4 alquila, em queos anéis arila são opcionalmente substituída independentemente com um atrês substituintes selecionados de C1^alquila, halogênio, Ci-6 alcóxi, hidroxi-la, ciano e nitro; e R5 é C^6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci.4 alqui-la ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro desta modalidade e nãoespecificamente limitados retêm a definição mais ampla fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-3, em que X é ausente; R1 é anelarila ou heteroarila ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila e o anel arila ou heteroarila é opcionalmente substi-tuído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em Ci-3alquila, C1^ alcóxi, C1-3 haloalquila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro. Outrossubstituintes abrangidos dentro desta modalidade e não especificamentelimitados retêm a definição mais ampla fornecida aqui acima .
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-2, em que X1, X21 X3 R1, R2, R31 R5,R61 R6a1 R6b, R81 R91 R101 R111 Ra, Rb1 Rc1 Rd1 m, n, o1, o2, q, r1, r2, s, u e wsão como aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-2, em que m é um; R1 é(CH2)0INRaRb1 ou X2(CH2)0ISO2NRcRd e é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila e R5 é C1^ alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-C-1-4 alquila ou NRcRd. Outros substituintes abrangidos dentro des-ta modalidade e não especificamente definidos retêm a definição fornecidaaqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-4, em que X1, X2, X3 R1, R2, R3, R4,R5, R6, R6a, R6b, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc1 Rd, m, n, d, o2, q, n, r2, s, u e w sãocomo aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-4, em que m é um; R1 é(CH2)0INRaRb ou X2(CH2)0ISO2NRcRd e o substituinte R1 é na posição 7 doanel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila e R5 é Ci-6 alquila, C3.7 ci-cloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4 alquila ou NRcRd. Outros substituintes abrangi-dos dentro desta modalidade e não especificamente definidos retêm a defi-nição fornecida aqui acima.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-1, em que X11 X21 X3 R11 R21 R31 R5,R61 R6a1 R6b1 R81 R91 R10, Ra1 Rb1 R01 Rd1 m, n, oi, o2, q, n, r2l s, u e w são co-mo aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula l-A-1, em que m é um; R1 é(CH2)0INRaRb1 ou X2(CH2)0ISO2NRcRd e é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila e R5 é C1^ alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7cicloalquil-Ci-4 alquila ou NRcRd Outros substituintes abrangidos dentro des-ta modalidade e não especificamente definidos retêm a definição fornecidaaqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma doença causada pelo vírus da hepatite C (HCV) víruscompreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fór-mula I, em que A, X11 X2, X3 R1, R21 R31 R4, R51 R61 R6a, R6b1 R81 R9, R101 R111Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 m, n, Oi, o2, q, r1( r2, s, u e w são como aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma doença causada pelo vírus da hepatite C (HCV) víruscompreendendo co-administrar a um paciente em necessidade do mesmo,pelo menos um modulador de sistema imune e/ou pelo menos agente antivi-ral que inibe a replicação de HCV juntamente com uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de composto de acordo com a fórmula I, em que A, X11 X21X3 R1, R21 R31 R41 R51 R61 R6a1 R6b, R8, R91 R10, R111 Ra, Rb1 Rc1 Rd1 m, n, O1,o2, q, η, r2, s, u e w são como aqui acima definido.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma doença causada pelo vírus da hepatite C (HCV)1 víruscompreendendo co-administrar a um paciente em necessidade do mesmo,pelo menos interferon, interleucina, fator de necrose de tumor ou fator deestimulação de colônia, juntamente com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de composto de acordo com a fórmula I, em que A, X1, X2, X3 R1, R2,R31 R4, R5, R61 R6a, R6b, R81 R9, R10, R111 Ra, Rb1 Rc, Rd, m, n, O1, o2, q, r1( r2,s,uew são como aqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma doença causada pelo vírus da hepatite C (HCV), víruscompreendendo co-administrar a um paciente em necessidade do mesmo,pelo menos um interferon ou interferon quimicamente derivatizado, junta-mente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de acordocom a fórmula I, em que A, X11 X21 X3 R11 R21 R31 R41 R51 R61 R6a1 R6b, R8, R91R10, R111 Ra, Rb1 Rc, Rd1 m, n, O1, o2, q, n, r2) s, u e w são como aqui acimadefinidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma doença causada pelo vírus da hepatite C (HCV)1 víruscompreendendo co-administrar a um paciente em necessidade do mesmo,pelo menos um composto antiviral é selecionado do grupo consistindo emum inibidor de HCV protease, outro inibidor de HCV polimerase, um inibidorde HCV helicase, um inibidor de HCV primase e um inibidor de fusão deHCV juntamente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostode acordo com a fórmula I, em que A, X11 X2, X3 R11 R2, R31 R4, R5, R6, R6a1R6b1 R81 R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, Oi, o2, q, n, r2, s, u e w são comoaqui acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de composto de acordo com a fórmula I, em que A, X1, X2, X3 R1,R21 R3, R4, R5, R6, R6a, R6b1 R8, R9, R10, R111 Ra, Rb, Rc, Rd1 m, n, O1, O2, q, n,r2, s, u e w são como aqui acima definidos, misturada com pelo menos veí-culo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Contempla-se que as definições aqui descritas possam ser ane-xadas para formar combinações quimicamente relevantes, tais como "hete-roalquilarila," "haloalquilheteroarila," "arilalquilheterociclila," "alquilcarbonila,""alcoxialquila," e similares. Quando o termo "alquila" é usado como um sufi-xo seguindo outro termo, como em "fenilalquila," ou "hidroxialquila," isto épretendido referir-se a um grupo alquila, como acima definido, sendo substi-tuído com um a dois substituintes selecionados do outro grupo especifica-mente denominado. Desse modo, por exemplo, "fenilalquila" refere-se a umgrupo alquila tendo um a dois substituintes fenila, e desse modo inclui benzi-la, feniletila, e bifenila. Uma "alquilaminoalquila" é um grupo alquila tendo uma dois substituintes de alquilamino. "Hidroxialquila" inclui 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-(hidroximetila), 3-hidroxipropila, e assim em diante. Conse-qüentemente, como aqui usado, o termo "hidroxialquila" é usado para definirum subgrupo de grupos heteroalquila definidos abaixo. O termo -(ar)alquilarefere-se a um grupo aralquila ou alquila substituída. O termo (hetero)arilarefere-se a um grupo arila ou heteroarila.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que um evento ou cir-cunstância subseqüentemente descrito pode, porém não necessita, ocorrer,e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre ecasos em que não ocorre. Por exemplo, "ligação opcional" significa que aligação pode ou não estar presente, e que a descrição inclui ligações sim-ples, duplas, ou triplas.
Se um substituinte for designado ser uma "ligação" ou "ausente",os átomos ligados aos substituintes são então diretamente conectados.
O termo "acila" ou "alquilcarbonila" como aqui usado denota umgrupo de fórmula -C(=0)R, em que R é hidrogênio ou alquila inferior comoaqui definido. O termo "arilcarbonila" como aqui usado significa um grupo defórmula C(=0)R, em que R é um grupo arila; o termo "benzoíla" como aquiusado é um grupo "arilcarbonila", em que R é fenila.
O termo "acilamino" como aqui usado denota um grupo de fór-mula -NHC(=0)R, em que R é hidrogênio ou alquila inferior como aqui definido
O termo "alquila" como aqui usado denota um resíduo de hidro-carboneto monovalente, saturado, de cadeia não-ramificada ou ramificadacontendo 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" denota umresíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 á-tomos de carbono. "Cno alquila" como aqui usado refere-se a uma alquilacomposta de 1 a 10 carbonos. Um ou mais dos átomos de carbono podemopcionalmente ser substituídos por átomos de oxigênio, enxofre, nitrogêniosubstituído ou não-substituído. Exemplos de grupos alquila incluem, porémnão são limitados a, grupos alquila inferior, incluem metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, hep-tila, e octila. O termo (ar)alquila ou (heteroaril)alquila indica o grupo de alqui-Ia que é opcionalmente substituído por um grupo arila ou heteroarila respec-tivamente.
O termo "alquenila" como aqui usado denota um radical de ca-deia de hidrocarboneto não-substituído tendo de 2 a 10 átomos de carbonotendo uma ou duas ligações olefínicas. C2-io alquenila" como aqui usadorefere-se a uma alquenila composta de 2 a 10 carbonos. Exemplos são vini-Ia1 1-propenila, 2-propenila (alila) ou 2-butenila (crotila).
O termo "alquinila" como aqui usado denota um radical de ca-deia de hidrocarboneto não-ramificado ou ramificada tendo de 2 a 10 átomosde carbono [preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono], e tendo um ou ondepossível duas ligações triplas. C2-10 alquinila" como aqui usado refere-se auma alquinila composta de 2 a 10 carbonos. Exemplos são etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila ou 3-butinila.
O termo "alquileno" como aqui usado denota um radical de hi-drocarboneto linear saturado divalente de 1 a 8 átomos de carbono ou umradical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 8 átomos decarbono, a menos que de outro modo indicado. Exemplos de radicais alqui-leno incluem, porém não estão limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno.
O termo "cicloalquila" como aqui usado denota um anel carbocí-clico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila. "C3.7 cicloalquila" co-mo aqui usado refere-se a uma cicloalquila composta de 3 a 7 carbonos noanel carbocíclico.
O termo "cicloalquil-alquila" como aqui usado refere-se ao radi-cal R'R"-, em que R1 é um radical cicloalquila como aqui definido, e R" é umradical alquileno como aqui definido com o entendimento de que o ponto deunião da porção de cicloalquilalquila será sobre o radical alquileno. Exem-pios de radicais cicloalquilalquila incluem, porém não estão limitados a, ci-clopropilmetila, cicloexilmetila, ciclopentiletila. C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila re-fere-se ao radical R'R" em que R' é C3-7 ciclolalquila e R" é C1-3 alquilenocomo aqui definido.O termo "alcóxi" como aqui usado significa um grupo -O-alquila,em que a alquila é como acima definida, tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, i-propilóxi, n-butilóxi, i-butilóxi, t-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindo seus isô-meros. "Alcóxi inferior " como aqui usado denota um grupo alcóxi com umgrupo "alquila inferior" como previamente definido. "C1-10 alcóxi" como aquiusado refere-se a uma -O-alquila, em que alquila é C-M0.
O termo "arila" como aqui usado denota um radical carbocíclicoaromático monovalente contendo 5 a 15 átomos de carbono consistindo emum anel individual, ou um ou mais anéis fundidos em que pelo menos umanel é de natureza aromática, que pode opcionalmente ser independen-temente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou três substituin-tes. Exemplos de substituintes adequados incluem, porém não estão limita-dos a, hidróxi, tio, ciano, alquila, alcóxi, haloalcóxi inferior, alquiltio, halogêniohaloalquila, hidroxialquila, nitro, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialqui-lamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila, alquilsulfoni-la, arilsulfinila, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, alquilsulfonilamino,arilsulfonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla, arilcar-bamoíla, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que de outro modoindicado. Alternativamente dois átomos adjacentes do anel arila podem sersubstituídos com um grupo metilenodióxi ou etilenodióxi. Desse modo umsubstituinte de arila bicíclica pode ser fundido a um anel de heterociclila ouheteroarila; entretanto, o ponto de ligação de substituinte de arila bicíclica ésobre o anel aromático carbocíclico. Exemplos de radicais arila incluem, po-rém não estão limitados a, fenila, naftila, indanila, tetraidronaftila antraquino-lila, 3,4-metilenodioxifenila, 1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-7-il.
O termo "aril-alquila" ou "aralquila" como aqui usado denota oradical R'R", em que R1 é um radical arila como aqui definido, e R" é um radi-cal alquileno como aqui definido com o entendimento de que o ponto de uni-ão da porção de arilalquila será no radical alquileno. O termo "aril-Ci-6 alqui-la" refere-se a um radical R'R", em que R' é um radical arila e R" é uma ca-deia alquileno compreendendo 1 a 6 metilenos. O termo "fenil Cve alquila"refere-se a um radical R'R", em que R' é um grupo fenila e R" é uma cadeiade alquileno compreendendo 1 a 6 metilenos. Exemplos de radicais arilalqui-Ia incluem, porém não estão limitados a, benzila, feniletila, 3-fenilpropila.
O termo "arilóxi" como aqui usado denota um grupo O-arila, emque arila é como acima definido. Um grupo arilóxi pode ser não-substituídoou substituído com um ou dois substituintes adequados. O termo "fenóxi"refere-se a um grupo arilóxi, em que a porção arila é um anel fenila.
O termo "aril-alcóxi" como aqui usado denota um grupo alcóxicomo aqui definido, em que um átomo de hidrogênio é substituído por umaarila como acima definido. Um grupo de ariletóxi é um 2-feniletóxi ou um 1-fenilalcóxi, em que o anel arila é não-substituído ou substituído com um oudois substituintes adequados. O termo "benzilóxi" refere-se a um grupo fe-nilmetóxi.
O termo "heteroalquila" como aqui usado significa um radicalalquila como aqui definido, em que um, dois ou três átomos de hidrogênioforam substituídos com um substituinte independentemente selecionado dogrupo consistindo em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (em que η é um número in-teiro de O a 2), com o entendimento de que o ponto de união do radical hete-roalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila,alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente umdo outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quandoη é 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando η é1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, alquilamino ou di-alquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a,2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfo-nilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila,metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila. Um grupo hidroxilalquila,aminoalquila, (di)alquilaminoalquila ou tioalquila, cada qual representa sub-grupos distintos dos grupos heteroalquila.
O termo "heteroalcóxi" como aqui usado significa um grupo -O-(heteroalquila), em que a heteroalquila é definida aqui. Cno heteroalcóxi"como aqui usado refere-se a uma -O-(heteroalquila), em que alquila é Cm0.Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, 2-dimetilaminoetóxi e 3-sulfonamido-1-propóxi.
O termo "heteroarila" ou "heteroaromático" como aqui usado sig-nifica um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendopelo menos anel aromático contendo quatro a oito átomos por anel, incorpo-rando um ou mais heteroátomos de N, O, ou S, os átomos de anel restantesendo carbono, com o entendimento de que o ponto de união do radical he-teroarila será sobre um anel heteroarila. Como bem conhecido por aquelesversados na técnica, anéis heteroarila possuem menos carácter aromáticosdo que suas contrapantes de carbono inteiro. Desse modo, para os propósi-tos da invenção, um grupo heteroarila necessita apenas ter algum grau decaráter aromático. Exemplos de porções heteroarila incluem heterociclosaromáticos monocíclicos tendo 5 a 6 átomos de anel e 1 a 3 heteroátomosincluem, porém não estão limitados a, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirroli-Ia, pirazolila, imidazolila, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazole oxadiaxolina que podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais,preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, ciano, al-quila, alcóxi, tio, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, alquilsulfinila,alquilsulfonila, halogênio, amino, alquilamino,dialquilamino, aminoalquila,alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila, nitro, alcoxicarbonila e carbamoíla,alquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, alquilcarbonilamino earilcarbonilamino. Exemplos de porções bicíclicas incluem, porém não estãolimitados a, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzoxazol,benzisoxazol, benzotiazol e benzisotiazol. Porções bicíclicas podem ser op-cionalmente substituídas sobre qualquer dos anéis; entretanto o ponto deunião é sobre um anel contendo um heteroátomo.
O termo "heteroarilóxi" como aqui usado significa um grupo -O-heteroarila, em que a heteroarila é como acima definida tal como 3-piridilóxie 2-pirimidinóxi.
Os termos "hidroxialquila" e "alcoxialquila" como aqui usadosdenotam um grupo alquila como aqui definido, em que 1 a 3 hidrogênios sãosubstituídos por um radical hidróxi ou um radical alcóxi respectivamente e oponto de união do radical hidroxialquila será sobre o grupo alquila.O termo "haloalquila" como aqui usado denota um grupo alquilade cadeia não-ramificada ou ramificada como acima definido, em que 1, 2, 3ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. "Cr3 ha-loalquila" como aqui usada refere-se a uma haloalquila composta de 1 a 3carbonos e 1 a 8 substituintes de halogênio. Exemplos são 1-fluorometila, 1-clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, trifluorometila, triclorometila, tribro-mometila, triiodometila, 1 -fluoroetila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoroetila.
O termo "haloalcóxi" como aqui usado refere-se a um grupo -ORem que R é haloalquila como aqui definido. O termo "haloalquiltio" como aquiusado refere-se a um grupo -SR em que R é haloalquila como aqui definida.
O termo "halogênio" ou "halo" como aqui usado significa flúor,cloro, bromo, ou iodo.
Os termos pirid-2-on-5-il-metila, tien-2-il-metila e 3-hidróxi-pirroli-din-1-ila referem-se aos radicais (i) - (iii) respectivamente.
<formula>formula see original document page 31</formula>
O termo piridona refere-se a uma 2-hidroxipiridina ou uma 4-hidroxipiridina, ambos os quais têm estruturas tautoméricas, em que deslo-camento de hidrogênio resulta em uma ligação dupla C-O e um átomo denitrogênio protonado no anel de piridina. O termo piridona refere-sea ambasas formas tautoméricas e ambos os regioisômeros.
Os compostos de fórmula I exibem tautomerismo. Os compostostautoméricos podem existir como duas ou mais espécies interconvertíveis.
Os tautômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogê-nio covalentemente ligado entre dois átomos. Tautômeros geralmente exis-tem em equilíbrio e tentativas para isolar um tautômero individual usualmen-te produzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consis-tentes com uma mistura de compostos. A posição do quilíbrio é dependentede aspectros químicos dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídosalifáticos e cetonas, tal como acetaldeído, a forma ceto predomina enquanto;em fenóis, a forma enol predomina. Tautômeros prototrópicos comuns inclu-em tautômeros de ceto/enol (-C(=0)-CH- Δ -C(OH)=CH-), amida/ácido imí-dico (-C(=0)-NH- Δ -C(OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- Δ -C(-NHR)=N-).Os dois últimos são particularmente comuns em anéis heteroarila e heterocí-clicos e a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas doscompostos.
O termo "combinação" como aqui usado em referência a admi-nistração de uma pluralidade de fármacos em um regime terapêutico poradministração concomitante ou seqüencial dos fármacos ao mesmo tempoou em diferentes vezes.
O termo "interferon quimicamente derivarizado" como aqui usa-do refere-se a uma molécula de interferon covalentemente ligada a um polí-mero que altera as propriedades físicas e/ou farmacocinéticas do interferon.Uma lista não-limitante de tais polímeros inclui homopolímeros de oxido depolialquileno tais como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicol (PPG),polióis polioxietilenado, copolímeros dos mesmos e copolímeros de blocodos mesmos, contanto que a solubilidade em água dos copolímeros de blocoseja mantida. Alguém versado na técnica será ciente de numerosos métodosde ligar-se ao polímero e interferon (por exemplo, ver A. Kozlowski e J. M.Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24). Uma lista não-limitante deINF-α quimicamente derivatizado contemplada na presente patente incluipeginterferon-a-2a (PEGASYS®) e peginterferon-a-2b (PEGINTRON®).
O termo "solvato" como aqui usado significa um composto dainvenção ou um sal do mesmo, que também inclui uma quantidade estequi-ométrica ou não-estequiométrica de um solvente ligado por forças intermole-culares não-covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não-tóxicos,e/ou aceitáveis para administração a seres humanos em traços de quantidades.
O termo "hidrato" como aqui usado significa um composto dainvenção ou um sal do mesmo, que também inclui uma quantidade estequi-ométrica ou não-estequiométrica de água ligada por forças intermolecularesnão-covalentes.
O termo "clatrato" como aqui usado significa um composto dainvenção ou um sal do mesmo na forma de uma treliça de cristal que contémespaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula hóspede (por exem-plo, um solvente ou água) capturada neles.
Abreviações usadas neste pedido incluem: acetila (Ac), ácidoacético (HOAc), azo-bis-isobutirilnitrila (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol(HOBT), atmosferas (Atm), cromatografia líquida de pressão elevada (H-PLC), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN ou BBN), metila (Me), terc-butoxicarbonila (Boc), acetonitrila (MeCN), pirocarbonato de di-terc-butila ouanidrido de boc (BOC2O), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzila (Bn), ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA),butila (Bu), metanol (MeOH), benziloxicarbonila (cbz ou Z), ponto de fusão(mp), diimidazol de carbonila (CDI), MeSO2- (mesila ou Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), espectro de massa (ms) trifluoreto dedietilaminoenxofre (DAST), t-butil éter de metila (MTBE), dibenzilidenoaceto-na (Dba), N-carboxianidrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN),N-bromossuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridínio(PCC), Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridínio (PDC), di-clorometano (DCM), propila (Pr), azodicarboxilato de dietila (DEAD), fenila(Ph), diisopropilazodicarboxilato , DIAD, libras por polegada quadrada (psi),dietil isopropilamina (DIPEA), piridina (pyr), hidreto de diisobutilalumínio, Dl-BAL-H, temperatura ambiente, ta ou TA, Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA), terc-butildimetilsilila ou t-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP),trietilamina (Et3N ou TEA), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), triflato ou CF3SO2-(Tf), dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD),1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografia de camada fina (TLC),acetato de etila (EtOAc), tetraidrofurano (THF), éter de dietila (Et2O), trimetil-silila ou Me3Si (TMS), etila (Et), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico(TsOH ou pTsOH), hexametil dissilazano de lítio (LiHMDS), 4-Me-C6H4S02-ou tosila (Ts), isopropila (i-Pr), N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA), etanol(EtOH). Nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (n), iso (i-),secundário (sec-), terciário (terc-) e neo têm seus significados habituaisquando usados com uma porção alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, No-menclatura in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Os compostos da presente invenção podem ser feitos por umavariedade de métodos representados nos esquemas de reação sintéticosilustrativos mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida e reagen-tes usados na preparação destes compostos geralmente são ou disponíveisde fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são prepara-da por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo pro-cedimentos mencionados em em referências tais como Fieser e Fieser's Re-agents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, Volumes 1-21; R.C. LaRock1 Comprehensive Organic Transformations, 2a edição Wiley-VCH,Nova Iorque 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Che-mistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;Comprehensive Heteroeyclic Chemistry II, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds)Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Novalorque, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintéticossão meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos dapresente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estesesquemas de reação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas por al-guém versado na técnica tendo referência à descrição contina neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técni-cas convencionais, incluindo porém não limitado a, filtração, destilação, cris-talização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracteriza-dos usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dadosespectrais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 0C paracerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0o C a cerca de 125°C, emais preferivelmente e convenientemente em cerca da temperatura local (ouambiente), por exemplo, cerca de 20 °C.Alguns compostos nos seguintes esquemas são representadoscom substituintes generalizados; entretanto, alguém versado na técnica a-preciará imediatamente que a natureza dos grupos R possam ser variadospara fornecer os vários compostos contemplados nesta invenção. Além dis-so, as condições de reação são exemplares e as condições alternativas sãobem conhecidas. As seqüências de reação nos seguintes exemplos não sedestinam a limitar o escopo da invenção como mencionado nas reivindicações.
Os compostos 3-(1,1-Dioxo-1H-1Â6-benzo[d] isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol 6 foram preparados (ESQUEMA 1) por uma N-desalquilaçãomediada por tricloreto de boro do grupo terc-butila e ciclização/desidrataçãointramolecular da resultante cetona de orto-sulfonamido 5. Tratamento comBCI3 resultou na remoção do grupo terc-butila e subseqüente ciclização doisotiazol juntamente com concomitante desmetilação do éter de metila naporção de isoquinolina (ESQUEMA 1 etapa 7). Outras condições acídicas(por exemplo, H2SO4/EtOH/80 0C) permitiram a desproteção da sulfonamidae subseqüente ciclização do anel de isotiazol sem concomitante desmetila-ção do éter de metila. Metalação de sulfonamida de arila por um lítio de al-quila resulta em metalação orto regioespecífica (S. L. MacNeiI e outros, J.Org. Chem. 2001 66(11):3662-3670; V. Snieckus Chem Rev. 1990 90:879-933; V. Snieckus Org. React. 1979 26:1-360; H. Watanabe e outros, J. Org.Chem. 1968 33:900-903) do anel de fenila e acilação com a amida Weinreb4b para fornecer 5 (S. Nahm e S. M. Weinreb Tetrahedron Lett. 198122:3815; Org Prep. Proc. Intl. 1993 25:15).
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os intermediários de alquil-(1-(ar)alquil)-4-metoxiisoquinolina-3-carboxilato de requisito podem ser preparados de uma 4-hidróxi-3-carbometóxi-1(2H)-isoquinolona (2) apropriadamente substituída. As isoqui-nolonas podem ser preparadas por redisposição de Gabriel-Colman de áci-dos ftalimidoacéticos (Gabriel e Colman, Chem Ber. 1902 35:2421; L. R.
Caswell e P. C. Atkinson; J. Heterocyclic Chem. 1966 3:328-332; W. Gens-ler1 Isoquinoline in Heterocyclie Compounds, R. C. Elderfield, ed. John Wiley& Sons, NY 1952, pp. 376-379). Clorinação da porção de 1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina para fornecer 3a é facilmente realizada com POCI3 ou PCI5. Ofenol é protegido como um éter de alquila 3b que é facilmente introduzidoexpondo o fenol a um agente de alquilação na presença de uma base capazde desprotonar o fenol. Haletos de alquila, sulfatos de dialquila e ésteres desulfonato de álcool são agentes de alquilação comumente usados enquantoos sais de metal de álcali, por exemplo, ,K2CO3, Na2CO3 ou Cs2CO3, alcóxi-dos ou hidretos de metal de álcali são bases convenientes. Numerosos gru-pos de proteção alternativos e protocolos para alquilação e desalquilaçãosão conhecidos na técnica e podem ser empregados para preparar compos-tos da presente invenção. Reagentes e protocolos para desproteção sãodescridos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Wiley & Sons, Nova Iorque 1999.
Introdução de um grupo alquila, aralquila substituída ou alquilci-cloalquila opcionalmente na posição 1 por acoplamento com 3b pode serrealizada utilizando um acoplamento Negishi de haletos de organozinco edialquilzinco. (E.-l. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348). Condensa-ção fácil ocorre com haloarenos e triflatos de arila. A reação é catalisada porpaládio Pd(O) e o paládio é preferivelmente ligado a um Iigante bidentadoincluindo Pd(dppf)CI2 e Pd(dppe)CI2. (J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 200445:817-819). Tipicamente a reação é executada em um solvente apróticoinerte e solventes etéreos comuns incluem dioxano, DME e THF são ade-quados. A reação pode ser executada em temperatura elevada.
Os compostos da presente invenção podem ter um substituintede amina na posição 1. Introdução de aminas primárias ou secundárias porsubstituição de um grupo de partida em um anel de (hetero)arila pode serrealizada por acoplamento cruzado catalisado por paládio Buchwald-Hartwigde uma amina e 3b (J. P. Wolfe e S. L. Buchwald J. Org. Chem 200065:1144-1157; J. P. Wolfe e outros, J. Org. Chem 2000 65:1158; J. F. Hart-wig Angew. Chem. Int. Ed. 1998 37:2046-2067). Condições típicas incluemPd(dppf)Cl2 na presença de base, por exemplo, terc-butóxido de sódio, e umsolvente aprótico. Os grupos de partida típicos incluem halogênio e triflatos eos grupos de partida ideais dependerão do reagente preciso.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 37</formula>
A presente invenção inclui compostos com substituição no anelde 4-hidróxi-3-carbometóxi-1(2H)-isoquinolona. As misturas regioisoméricasde 3-carbometóxi-4-hidróxi-1(2H)-isoquinolona substituída pode ser prepara-da pela redisposição Gabriel-Colman de ácidos 5-metil-ftalimidoacético subs-tituído. O ESQUEMA 2 ilustra a preparação de uma mistura de 3-carbometóxi-4-hidróxi-6-metil-1 (2H)-isoquinolona e 3-carbometóxi-4-hidróxi-7-metil-1(2H)-isoquinolona. As isoquinolinas de cloro-metóxi isoméricas in-termediárias foram separadas por cromatografia de SiO2 ou cristalizaçãofracional.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 37</formula>
3-Carbometóxi-6-flúor-4-hidróxi-1(2H)-isoquinolona (13a) foi pre-parada por condensação de éster de metila de ácido isociano-acético e ani-drido 5-fluoroftálico (11) para fornecer uma mistura regioisomérica de oxa-zóis 12a e 12b. Desembaraçamento catalisado por ácido do oxazol e cicliza-ção da cetona de amina nascente gerada pela abertura de anel fornece umamistura regioisomérica de isoquinolonas 13a e 13b que pode ser separada econvertida em 14 utilizando condições-padrão descritas aqui.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 38</formula>
Substituição na porção de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila pode ser realizada utilizando uma fenilsulfonamida de N-terc-butila substi-tuída que sofre condensação e ciclização de maneira análoga. 3-(7-cloro-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol(19a) é também um intermediário sintético útil para outra elaboração desubstituintes de arila através de reações de acoplamento cruzado catalisadopor paládio. Grupos metila podem ser introduzidos por acoplamento catali-sado por paládio de 19a e ácido metilborônico. Outros substituinte de alquilapodem ser introduzidos de maneira análoga. Grupos fenila substituídos (19:X = fenila opcionalmente substituída) podem ser introduzidos utilizandocompostos de ácido fenilborônico opcionalmente substituído. A. F. Littke eoutros, J. Am. Chem. Soe. 2000 122:4020-4028 descrevem condições parasíntese de biarila por acoplamento cruzado Suzuki com ácidos arilborônicosem alta produção em TA utilizando Pd2(dba)3/P(terc-bu)3 e condições paraacoplamento cruzado de trilflatos de arila e vinila utilizandoPd(OAc)2ZP(C6H11)3 em TA. J. P. Wolf e outro, J. Am. Chem. Soe. 1999121:9550-9561 similarmente descrevem condição eficaz para acoplamentocruzado Suzuki de anéis arila utilizando Pd(OAc)2/o-(di-terc-butilfosfi-no)bifenila ou o-(dicicloexilifosfino)bifenila.
Substituintes heterocíclicos foram introduzidos na posição 7 poracoplamento Suzuki do composto de 7-cloro e um derivado de ácido borôni-co de heteroarila ou por acoplamento Stille de derivados de tributilestanhode heteroarila. Ácido 4-metóxi-3-piridilborônico, 3-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-piridina, éster de terc-butila de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro-lan-2-il)-pirazol-1 -carboxílico e 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina foram acoplados utilizando um protocolo Suzuki.
2-Metóxi-6-rimetilestananil-piridina foi acoplado com o 19a utili-zando o protocolo Stille. A reação de acoplamento cruzado Stille é um aco-plamento catalisado por paládio de um composto de estanano de vinila oude arila com haletos de vinila ou de arila ou sulfonilóxi (J. K. Stille Angew.Chem. Int. Ed. 1986 25:508-524; A. F. Littke e G. C. Fu Angew. Chem. Int.Ed. 1999, 38:2411-2413). Os reagentes de Pd comercialmente disponíveisincluindo Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3 podem ser usados. Ligantes defosfina são úteis aceleradores de taxa se eles não forem um componente docatalisador de paládio. Ligantes de doação de elétron relativamente ruimtendem a fornecer a maior aceleração de taxa (V. Farina e B. Krishnan, J.Am. Chem. Soe. 1991 113:9585-9595). Aditivos incluindo Cul foram incorpo-rados para fornecer acelerações de taxa (V. Farina e outro, J. Org. Chem.1994 59:5905-5911). A reação é tipicamente realizada em solventes apróti-cos em temperatura elevada. A desmetilação do grupo 2-metóxi com clori-drato de piridínio forneceu a piridina correspondente I-26.
Exemplos de compostos de 3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d] isotia-zol-3-il)-isoquinolin-4-ol representativos abrangidos pela presente invenção eincluídos no escopo da invenção são fornecidos na Tabela 1. Estes exem-plos e preparações incluídas nas tabelas de acompanhamento e exemplossão fornecidos para possibilitar aqueles versados na técnica entenderemmais claramente e praticarem a presente invenção . Eles não devem serconsiderados como limitando o escopo da invenção, porém meramente co-mo sendo ilustrativo e representativo desta.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada emAUTONOM® v.4,0, um sistema computadorizado Beilstein Institute para ageração de nomenclatura sistemática IUPAC. Se existir uma discrepânciaentre uma estrutura representada e um nome dado àquela estrutura, a estru-tura representada deve ser de acordo com mais peso. Além disso, se a este-reoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não foi indi-cada com, por exemplo, negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porçãoda estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisôme-ros dela. O seguinte sistema de numeração para estes sistemas de anel sãocomo segue:<table>table see original document page 40</column></row><table><formula>formula see original document page 41</formula>
A etapa chave na síntese de 1 -alquil-5-terc-butil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-onas (27) é a conden-sação do sal de um (S)-5-terc-butil-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona 1-substituído (23) e 1,1 -dióxido de 3-cloro-benzo[d]isotiazol (26). O pirrol-2-ona23 é um composto de 1,3-dicarbonil acídico que é facilmente desprotonadosob condições amenas. Haletos de heteroarila tais como 26 podem ser pre-parados tratando 1,1-dioxo-1,2-diidro-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ona (25) comcloreto de tionila ou outros agentes de cloração. Estes haletos são conheci-dos sofrerem fácil adição nucleofílica e subseqüente eliminação dos substitu-intes de cloreto. Esta síntese convergente é flexível e permite uma variedadede substituição sobre o anel de arila de 26 e as posições 1 e 5 de 23.ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 42</formula>
As 4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-onas de requisito utilizadas aquisão preparadas por ciclização intramolecular catalisada na base de éster deetila de ácido N-etoxicarbonilmetil-malonâmico. Tratamento de ésteres deaminoácido com ácido de Meldrum ou hidrogeno malonato detila seguido poruma condensação Dieckman catalisada na base fornece os ácidos tetrâmi-cos intermediários (veja, por exemplo, Τ. P. C. Mulholland e outro, J. Chem.Soe. Perkin I 1972 2121, K. Kochhar e outro, Tetrahedron Lett. 198425:1871). A seqüência também foi adaptada para a síntese de fase sólida deácidos tetrâmicos (J. Matthews e R. A. Rivero, J. Org. Chem. 199863(14):4808-4810). As 4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-onas (23) requeridas paraa síntese de compostos na TABELA 2 foram preparadas por acilação de és-ter de α-aminoácido 22a com éster de etila de ácido clorocarbonil-acéticopara fornecer um éster de alquila de ácido N-alcoxicarbonilmetil-malonâmico(por exemplo, 22b) que foi ciclizado para fornecer 23. Embora os ESQUE-MAS acompanhantes tenham representado a preparação de compostos emque um terc-Bu é o substituinte C-5 e a p-fluorobenzila é o substituinte N-1,4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-onas com uma ampla faixa de substituintes nasposições 1 e 5, podem ser preparadas e utilizadas de maneira similar porsubstituição do aldeído usado na aminação redutiva e o aminoácido usadona ciclocondensação. A substituição na posição 5 é derivada da cadeia late-ral de aminoácido e os aminoácidos naturais são comercialmente disponí-veis e numerosos métodos são conhecidos para a síntese assimétrica deaminoácidos naturais e não-naturais com um ou dois substituintes no carbo-no a. R. M. Williams Synthesis of optically active a-amino acids, PergamonPress, Nova Iorque 1999; G. M. Coppola, Asymmetric synthesis: constructionof chiral molecules using amino acids, Wiley, Nova Iorque 1987)O 1-substituinte das 4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-onas (23) de re-quisito é introduzido por aminação redutiva de um aldeído ou cetona e um a-aminoácido. A aminação redutiva é preferivelmente realizada combinando-seo éster de aminoácido e composto de carbonila na presença de um hidretode metal complexo tal como boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianobo-roidreto de sódio, boroidreto de zinco, triacetoxiboroidreto de sódio ou bora-no/piridina convenientemente em um pH de 1 - 7 opcionalmente na presençade um agente de desidratação tal como peneira molecular ou Ti(IV)(O-I-Pr)4para facilitar a formação da imina intermediária em temperatura ambiente oucom hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação, por exem-plo, na presença de paládio/carvão vegetal, em uma pressão de hidrogêniode 100 a 500 Kpa (1 a 5 bar), preferivelmente em temperaturas entre 20 0C ea temperatura de ebulição do solvente usado. Os procedimentos de amina-ção redutiva foi revista: R. M. Hutchings e Μ. K. Hutchings Reduction of C=Nto CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organie Synthesis Col. 8, I.Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 43</formula>
Etapa 4
<formula>formula see original document page 43</formula>
R = alquila, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquil alquila
Os 3-cloro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxidos substituídos por arilapodem ser empregados na etapa de acoplamento para preparar 3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-onas comsubstituição de arila no fragmento de benzo[d]isotiazol da molécula e taiscompostos são inibidores de HCV polimerase bem como intermediários úteispara também introduzir outros substituintes de arila. 1,1-dióxidos de 3-cloro-benzo[d]isotiazol substituídos por arila 30 podem ser preparados por ortome-talação de uma N-terc-butil-benzenossulfonamida substituída 28, saciando oresultante intermediário de aril lítio com iso-butilcloroformiato para introduzirum radical de formila e ciclizando o composto de carbonila resultante (ve-ja,por exemplo, etapa 1 de exemplo 15). N-terc-butil-2-metóxi-benzenossulfonamida (28a) fornece a 2-terc-butil-7-metóxi-1-oxo-1,2-diidro-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona (29a). A metalação de N-terc-butil-benzenossulfonamida é convenientemente realizada com um composto dealquil ou aril lítio ou com uma base de dialquilamida de lítio em um solventeinerte em temperaturas entre O0 C e -78° C. Os solventes comumente usa-dos incluem THF, DME, éter e dioxano, entretanto outros solventes que nãosão reativos com os compostos de organolítio também podem ser usados. Oagente de carbonilação é geralmente adicionado em baixa temperatura eaquecido para a TA. Fácil ciclização intramolecular fornece uma 2-terc-butil-1-oxo-1,2-diidro-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona. O grupo terc-butila é removedpor ácido ou catalisadores de ácido Lewis e a cloração fornece o 3-cloro-benzo[d]isotiazol 1,1 -dióxido de requisito 30
A condensação de 30a e 23 fornece o derivado de 7-metóxi 31a.Desalquilação de 31a com AICI3 fornece o derivado de hidroxila 31b que éum inibidor de HCV polimerase bem como intermediário útil que pode seralquilado para introduzir substituintes adicionais que podem realçar a potên-cia e otimizar as propriedades físicas dos compostos. 2-terc-butil-7-cloro-1-oxo-1,2-diidro-1A4-benzo[d]isotiazol-3-ona (30b) foi preparada de N-terc-butil-2-cloro-benzenossulfonamida (28b) e também convertida em 31 d de maneiraanáloga.
(S)-5-terc-Butil-3-(7-cloro-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona (31 d) pode ser utilizadocomo um intermediário sintético para introduzir outra substituição na posição7. As reações Suzuki e Stille foram utilizadas para procedimentos de aco-plamento para substituir o substituinte 7-cloro com os substituintes arila eheteroarila. O substituinte 7-metila foi introduzido por um acoplamento Suzu-ki de 31 d e ácido metil borônico. O acoplamento pode ser realizado ou em 2-terc-butil-7-cloro-1,1-dioxo-1,2-diidro-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ona (30b) antesda condensação com 23 ou na (S)-5-terc-butil-3-(7-cloro-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona total-mente elaborada (11-4).
A . reação Suzuki (N. Miyama e A. Suzuki, Chem Rev. 199595:2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem 1999 576:147-168), rea-ção Heck (W. Cabri e I. Candiani, Acc. Chem. Res. 1995 28:2-7; A. Meijere eF. E. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994 33:2379-2411) e reação Stille(V. Farina e outros, Org. React. 1998 50:1-652; J. K. Stille, Angew. Chem.Int. Ed. Eng. 1986 25:508-524) representam uma classe geral de reação deacoplamento catalisada por paládio com triflatos e haletos de arila ou vinila.A reação Suzuki é um acoplamento catalisado por paládio de um ácido bo-rônico (R = arila,vinila ou alquila) com um triflato ou haleto de arila ou de vini-la (R' = arila ou de vinila; Y = haleto ou -OSO2CF3). As reações são mecani-camente relacionadas e acredita-se prosseguirem através de um mecanismode adição oxidativa. Os compostos de Pd(II) usados como catalisador sãoacreditados serem reduzidos para as espécides de Pd(O) cataliticamenteativas in situ. Os catalisadores típicos incluem
<formula>formula see original document page 45</formula>
Pd(PPh3)3, Pd(OAc)2 e PdCI2(dppf). Com PdCI2(dppf), os com-postos de alquila borano primário podem ser acoplados a triflato ou haleto dearila ou vinila sem β-eliminação. A reação pode ser realizada em uma varie-dade de solventes orgânicos incluindo tolueno, THF, dioxano, 1,2-dicloroetano, DMF, DMSO e acetonitrila, solventes aquosos e sob condiçõesbifásicas. As reações são tipicamente realizadas de cerca de temperaturaambiente a cerca de 150° C. Os aditivos (por exemplo, CsF, KF, TIOH, Na-OEt e KOH) freqüentemente aceleram o acoplamento. Embora existam nu-merosos componentes na reação Suzuki incluindo a fonte de paládio, o li-gando, solvente aditivo, temperatura, etc., numerosos protocolos foram iden-tificados. Os catalisadores altamente ativos foram identificados (veja, porexemplo, J. P. Wolfe e outro, J. Am. Chem. Soe. 1999 121(41):9550-9561 eA. F. Littke e outro, J. Am. Chem. Soe. 2000 122(17): 4020-4028). Alguémversado na técnica será capaz de identificar um protocolo satisfatório semexperimentação indevida.
Existe um grande numero de parâmetros na reação Suzuki inclu-indo a fonte de paládio, ligante, aditivos e temperatura e condições ideaisalgumas vezes requerem a otimização dos parâmetros para um determinadopar de reagentes. Alguém versado na técnica pode determinar condiçõesideais sem a devida experimentação. Condições gerais recentemente úteisforam descritas. A. F. Littke e outros, J. Am. Chem. Soe. 2000 122:4020-4028 descrevem condições para acoplamento cruzado Suzuki com ácidosarilborônicos em alta produção em TA utilizando Pd2(dba)3/P(terc-bu)3 econdições para acoplamento cruzado de triflatos de arila e de vinila utilizan-do Pd(OAc)2/P(C6Hii)3 em TA. J. P. Wolf e outros, J. Am. Chem. Soe. 1999121:9550-9561 descrevem condições eficazes para acoplamento cruzadoSuzuki utilizando Pd(OAc)2/o-(di-terc-butilfosfino)bifenila ou o-(dicicloexilifosfino)bufenila.
A reação de acoplamento cruzada Stille é um acoplamento cata-lisado por paládio de estananos de vinila ou de arila com haletos de vinila oude arila ou compostos sulfonilóxi (J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 198625:508-524; A. F. Littke e G. C. Fu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38:2411-2413). Os reagentes de Pd comercialmente disponíveis incluindo Pd(PPh3)4,Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3 podem ser usados. Ligantes de fosfina são aceleran-tes de taxa úteis se eles não forem um componente do catalisador de palá-dio. Ligantes doadores de elétron relativamente fracos tendem a fornecer amaior aceleração de taxa (V. Farina e B. Krishnan, J. Am. Chem. Soe. 1991113:9585-9595). Aditivos incluindo Cul foram incorporados para forneceracelerações de taxa (V. Farina e outros, J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911).
A reação é tipicamente realizada em solventes apróticos em temperaturaelevada.
Uma porção amino foi introduzida utilizando um acoplamentobutila de ácido carbâmico (supra).
ESQUEMA 7<formula>formula see original document page 47</formula>
ESQUEMA 7 ilustra o uso de acoplamentos catalisados por paládio parapreparar os compostos da presente invenção. O acoplamento de ácido bo-rônico de piridina-3-ila e 2-terc-butil-7-cloro-benzo[d]isotiazol-3-ona (35a)exemplifica o uso de uma reação Suzuki introduzida de uma porção heteroa-rila sobre o benzo[d]isotizol que também reagido com 23 para introduzir oanel de pirrolona e fornecer 11-32 (Exemplo 15). Ao contrário 38 foi preparadopor um acoplamento Stille com 2-tributilestanil-6-metoxipiridina realizado aofinal da etapa de síntese. O éter de metila foi clivado contatando-se 38 comAICI3 para fornecer II-47 (Exemplo 18). O protocolo Buchwald/Hartwig foi u-sado para catalisar a condensação de carbamato de terc-butila e II-4 parafornecer 39 que foi desprotonado sob condições-padrão para fornecer 11-51(Exemplo 20). Acilação e sulfonilação de 11-51 fornece amidas e sulfonamidas.
Compostos de 7-aminoalquila da presente invenção foram pre-parados por deslocamento de (S)-5-terc-butil-3-(7-clorometil-1,1-dioxo-1H-1 Â6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona(43) com nucleófilos de amina. O radical de clorometila foi preparado porbrominação alílica de 40b que foi preparada por acoplamento Suzuki de áci-do metilborônico e 40a. Clorinação do anel de dioxo-1,2-diidro-isotiazol-3-ona 41 resultou na conversão concomitante da bromometila em um radicalde clorometila. A conversão de 42 a 43 prosseguiu no deslocamento descritoe o composto de clorometila resultante foi convertido em II-38 por desloca-mento com o sal de sódio de metanossulfonamida. Outras sulfonamidas eamidas foram acessíveis da correspondente sulfonamida ou carboxiamida.
ESQUEMA 8<formula>formula see original document page 48</formula>
Exemplos de derivados de 3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona representativa abrangidos pela presenteinvenção e dentro do escopo da invenção são fornecidos na TABELA 2.
TABELA 2
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><formula>formula see original document page 54</formula><table>table see original document page 55</column></row><table>
Compostos de pirazol da presente invenção foram preparadoscomo representado no ESQUEMA 9. A terc-butil imina é acilada com ésterde etila de ácido clorocarbonil-acético e a imina é reduzida e a hidrazina re-sultante sofre ciclização intramolecular para fornecer 1-terc-butil-2-(4-flúor-benzil)-pirazolidina-3,5-diona (62a) que contém um sistema de β-dicarbonilaacídico permitindo a introdução do anel de benzo[d]isotiazol como previa-mente descrito.
4-Hidróxi-1 H-quinolin-2-onas podem ser introduzidas na posição3 do 1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol de um modo análogo para a síntesede pirrolidona (ESQUEMA 5 supra). 4-Hidróxi-1-alquil-(1 H)quinolin-2-onassão facilmente acessíveis pela condensação de um anidrido N-alquilisotóicoe um enolatado de lítio fornece um β-cetoéster que sofre uma ciclização in-tramolecular. (G. M. Coppola J. Het. Chem. 1983 20(5):1217-1221, vejatambém L. A. Mitscher e outros, Heterocycles 1975 3(11 ):913-919 para umavariante utilizando ésteres malônicos). A quinolinona 63 também é uma 1,3-dicarbonila acídica que sofre uma reação de eliminação-adição com 26 parafornecer 111-1.
ESQUEMA 9
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TABELA 3
<table>table see original document page 56</column></row><table>
DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de veículos e formas de dosagem de administraçãooral. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões,xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazesquando administrados por outras rotinas de administração incluindo adminis-tração contínua (gotejamento intravenoso), parenteral tópica, intramuscular,intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de real-ce de penetração), bucal, nasal, inalação e supositório, entre outras rotinasde administração. A maneira preferida de administração é geralmente oral,usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado deacordo com o grau de aflição e da resposta do paciente ao ingrediente ativo.
Um composto ou compostos da presente invenção, bem comoseus sais farmaceuticamente utilizáveis, juntamente com um ou mais excipi-entes, veículos, ou díluentes convencionais, pode ser colocado na forma decomposições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farma-cêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de ingre-dientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem os com-postos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária po-dem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo co-mensurada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. Ascomposições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais comocomprimidos ou cápsulas cheias, semi-sólidos, pós, formulações de Iibera-ção sustentada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, eli-xires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios paraadministração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreispara uso parenteral. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cercade 95% de composto ativo ou compostos (peso/peso). O termo "preparação"ou "forma de dosagem" destina-se a incluir tanto formulações sólidas quantolíquidas do composto ativo e alguém versado na técnica apreciará que umingrediente ativo possa existir em diferentes preparações, dependendo doórgão ou tecido-alvo e da dose desejada e parâmetros farmacocinéticos.
O termo "excipiente" como aqui usado refere-se a um compostoque é útil na preparação de composição farmacêutica, geralmente segura,não-tóxica e nem biologicamente nem de outros modo indesejável, e incluiexcipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como uso farma-cêutico humano. O termo "excipiente" como aqui usado inclui tanto um quan-to mais do que um tal excipiente.
Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingredi-ente ativo pode também inicialmente conferir uma propriedade farmacociné-tica desejável sobre o ingrediente ativo que estava ausente na forma de não-sal, e pode mesmo positivamente afetar os farmacodinâmicos do ingredienteativo com respeito a sua atividade terapêutica no corpo. A frase "sal farma-ceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuti-camente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do com-posto origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados comácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri-co, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgâ-nicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ci-clopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido ma-lônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácidotartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico,ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul-fônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido Iaurilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicí-lico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formadosquando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído porum íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica talcomo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares. Deve-se entender que todas as referências asais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente(solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como aqui definido, do mesmosal de adição de ácido.
Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas,cápsulas, cachets, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólidopode ser uma ou mais substâncias que podem agir como diluentes, agentesaromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, agluti-nantes, preservativos, agentes desintegrantes de comprimido, ou um materi-al de encapsulação. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamentedividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Emcomprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículotendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas ecompactadas no tamanho e forma desejados- Os veículos adequados inclu-em, porém não estão limitados a carbonato de magnésio, estearato de mag-nésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto,metilcelulose, carboximetílcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, mantei-ga de cacau, e similares. As preparações de forma sólida podem conter, a-lém do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tam-pões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentessolubilizantes, e similares.
Formulações líquidas são também adequadas para a adminis-tração oral, incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires,soluções aquosas, suspensões aquosas. Estes incluem preparações de for-ma sólida que são destinadas a serem convertidas em preparações de formalíquida imediatamente antes do uso. As emulsões podem ser preparadas emsoluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podemconter agentes de emulsificação tais como lecitina, monooleato de sorbitano,ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o com-ponente ativo em água e adicionando-se colorantes adequados, aromatizan-tes, estabilizantes, e agentes de espessamento. As suspensões aquosaspodem ser preparadas dispersando-se o componene ativo finamente divididoem água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resi-nas, metilcelulose, carboximetílcelulose sódica, e outross agentes de sus-pensão bem conhecidos.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção debolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de doseunitária em ampolas, seringas preenchidas, infusão de pequeno volume ouem recipientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As com-posições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emul-sões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietilenoglicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos inclu-em propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo deoliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podemconter agentes formuladores tais como agentes de preservação, umectan-tes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alter-nativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó, obtido por isola-mento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução por constitui-ção antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pi-rogênio, estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração tópica à epiderme como ungüentos , cremes ou loções, oucomo um emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes, por exemplo, sãoformulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes deespessamento e/ou gelificação adequados. Loções podem ser formuladasscom uma base aquosa ou oleosa e em geral também contêm um ou maisagentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agen-tes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. As formula-ções adequadas para administração tópica na boca incluem losangos com-preendendo agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sacarosee acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo emuma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antis-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquidoadequado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração as supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mis-tura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro derretidae o componente ativo é despejado em moldes de tamanho conveniente, dei-xado resfriar, e solidificar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays contendo além do ingrediente ativo tais portados como são co-nhecidos na técnica são apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamenteà cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma formade dose única ou múltiplas. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, istopode ser obtido pelo paciente, administrando-se um volume predeterminado,apropriado de uma solução ou suspensão. No caso de um spray, isto podeser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray atomizante demedição.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados foradministração aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo admi-nistração intranasal. O composto geralmente terá um pequeno tamanho departícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal ta-manho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica, porexemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacotepressurizado com um propelente adequado como um clorofluorocarbono(CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou dicloro-tetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossolpode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. Adose de fármaco pode ser controlada por uma válvula controlada. Alternati-vamente o ingrediente ativos pode ser fornecido em uma forma de pó seco,por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequadatal como lactose, amido, derivados de amido tal como hidroxipropilmetil celu-lose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na cavidadenasal. A composição de pó pode ser apresentada em forma de dose unitária,por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou paco-tes de empola dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração de liberação susten-tada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdérmico ou subcutâneo. Estes sistemas de liberação são vantajo-sos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quando aconcordância do paciente com o regime de tratamento é crucial. Compostosem sistemas de liberação são freqüentemente ligados a um suporte sólidoadesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado comum realçador de penetração, por exemplo, Azone (1-dodecilaza-cicloeptan-2-ona). Os sistemas de liberação sustentada são interidos subcutaneamentena camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes encapsulam ocomposto em uma membrana solúvel de lipídeo, por exemplo, borracha desilicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliáctico.
Formulações adequadas juntamente com veículos, diluentes eexcipientes farmacêuticos são descritos em Remington: The Science e Prac-tice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company,19a edição, Easton, Pensilvânia. Um cientista de formulação versado podemodificar as formulações dentro dos ensinamentos da especificação parafornecer numerosas formulações para uma rotina particular de administraçãosem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometersua atividade terapêutica.
A modificação dos presentes compostos para torná-los mais so-lúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizadapor modificações menores (formulação sal, esterificação, etc.), que incluem-se bem na experiência ordinária na técnica. Inclui-se também na bem naexperiência ordinária da técnica para modificar a rotina de administração eregime de dosagem de um composto particular a fim de controlar os farma-cocinéticos dos presentes compostos para efeito benéfico máximo em pacientes.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usadosignifica uma quantidade requerida para reduzir os sintomas da doença emum indivíduo. A dose será ajustada aos requisitos individuais em cada casoparticular. A dosagem pode variar dentro de amplos limites, dependendo denumerosos fatores, tais como a severidade da doença a ser tratada, a idadee a condição geral de saúde do paciente, outros medicamentos com osquais o paciente está sendo tratado, a rotina e a forma de administração eas preferências e experiência do prático médico envolvido. Para administra-ção oral, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg depeso corporal por dia deve ser apropriada em monoterapia e/ou em terapiade combinação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cercade 500 mg/kg de peso corporal, mais preferida 0,1 e cerca de 100 mg/kg depeso corporal e a mais preferida 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporalpor dia. Desse modo, para administração uma pessoa de 70 kg, a faixa dedosagem seria de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode seradministrada como uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipica-mente entre 1 e 5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciadocom dosagens menores que são menores do que a dose ideal do composto.
A seguir, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até o efeitoideal para o paciente individual ser alcançado. Alguém versado na técnica notratamento de doenças descritas aqui será capaz, sem a devida experimen-tação e em confiança no conhecimento pessoal, experiência e as descriçõesdeste pedido, para verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz doscompostos da presente invenção para uma determinada doença e paciente.
Em modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal podeser administrado em combinação com outro agente antiviral tal como ribavi-rina, um inibidor de nucleosídeo HCV polimerase, outro inibidor de HCV não-nucleosídeo polimerase ou inibidor de HCV protease. Quando o compostoativo ou seu derivado ou sal são administrados em combinação com outroagente antiviral, a atividade pode ser aumentada sobre o composto origem.
Quando o tratamento é terapia de combinação, tal administração pode serconcomitante ou seqüencial com respeito àquela dos derivados de nucleosí-deo. "Administração concomitante inclui a administração dos agentes aomesmo tempo ou em tempos diferentes. A administração de dois ou maisagentes ao mesmo tempo pode ser conseguida por uma formulação únicacontendo dois ou mais ingredientes ativos ou por administração substanci-almente simultânea de duas ou mais formas de dosagem com um único a-gente ativo. Será entendido que as referências inclusas para tratamento es-tende-se à profilaxia, bem como ao tratamento de condições existentes.As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem pode ser uma preparação empacotada, a embalagem contendoquantidades discretas de preparação, tal como comprimidos empacotados,cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosa-gem uniária pode ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou o próprio losan-go, ou ele pode ser o número apropriado de qualquer destas formas empa-cotadas.
Exemplo 1
3-(1.1 -Dioxo-1 H-1A6-benzo[d1isotiazol-3-il)-1 -(3-metil-butil)-isoquinolin-4-ol (I-1, ESQUEMA 1)
etapa 1 - POCI3 (40 mL) foi adicionado a um frasco contendo és-ter de metila de ácido 4-hidróxi-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-3-carboxílico (2,5,00 g, 22,8 mmols). Após agitação a 70°C durante 3 horas, o POCI3 foi re-movido em vácuo, e água foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foicoletado por filtração, e o sólido foi também lavado com água e hexanos emseguida dissolvido em DCM. A solução de DCM foi secada (MgSO4), filtradae o solvente foi removido em vácuo para fornecer 5,10 g, (94% de teoria) de3a: LCMS TA 3,6 minutos, M+H.
etapa 2 - A uma suspensão de 3a (1,20 g, 5,05 mmols) em DMF(15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,97 g, 6,06 mmols) seguido por CH3I (1,57mL, 25,5 mmols). Após agitação em temperatura ambiente durante 20 horas,a mistura de reação foi diluída com EtOAc e duas vezes lavada com água eduas vezes com salmoura. O extrato orgânico foi secado (MgSO4), filtrado eo solvente foi removido em vácuo para fornecer 1,25 g, (98% de teoria) de3b: LCMS TA 3,0 minutos, M+H.
etapa 3 - A uma solução de 3b (1,25 g, 4,97 mmols) e THF (12mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,570 g, 0,500 mmol) seguido por brometo deisoamilzinco (11,9 mL, 0,5 M em THF, 5,96 mmols). Esta mistura foi agitadavigorosamente durante 3,5 h a 70°C e extinguida com uma solução aquosade NH4CI. A mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc1 e os ex-tratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secados (Mg-SO4), filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi purificadopor cromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos parafornecer 0,705 g, (49% de teoria) de 3c: LCMS TA 3,6 minutos, M+H.
etapa 4 - A uma solução de 3c (700 mg, 2,44 mmols) em THF (6mL) foi adicionada uma solução de NaOH aquosa a 1M (24 ml_, 24,0mmols). Após agitação durante 18 h a 80°C, componentes orgânicos foramremovidos em vácuo. A solução aquosa restante foi duas vezes lavada cométer (2x) e acidifiçada com HCI aquoso a 10%. A solução ácida aquosa foiem seguida extraída duas vezes com EtOAc (2x) e uma vez com CH2CI2, eos extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e o sol-vente foi removido em vácuo para fornecer 665 mg (100% de teoria) 4a.LCMS TA 2,7 minutos, M-CO2.
etapa 5 - A uma solução de 4a (0,665 g, 2,43 mmols) e DIPEA(0,53 mL, 3,00 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado pirocarbonato de die-tila (0,48 mL, 2,90 mmols) seguido por uma solução de hidroxil amina clori-drato de Ν,Ο-dimetila (0,285 g, 2,90 mmols) e DIPEA (0,53 mL, 3,00 mmols)em CH2CI2 (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 3 h e em seguida extinguida com uma solução de NaHCOa aquosa.A mistura resultante foi três vezes extraída com CH2CI2. Os extratos orgâni-cos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e o solvente foi removidoem vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobreSiO2 eluindo com acetato de etila/hexanos para fornecer 720 mg (94% deteoria) de 4b: LCMS TA 3,4 minutos, M+H.
etapa 6 - A uma solução de sulfonamida de N-terc-butilbenzeno(172 mg, 0,81 mmol) em THF (2 mL) resfriada para -35°C foi adicionadauma solução de n-BuLi a 1,6M em hexano (1,10 mL, 1,78 mmol). A misturade reação foi agitada a -35°C durante 2 horas, aquecida para O0C durante 1horas, e uma solução do 4b (170 mg, 0,537 mmol) em THF (1 mL) foi adicio-nada. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1h. A reação foi diluídacom EtOAc, e a solução de EtOAc foi lavada com água e salmoura. Os or-gânicos foram secados (MgSO4), filtrados e o solvente foi removido em vá-cuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 eluindocom EtOAc/hexanos para fornecer 50 mg, (20% de teoria) de 5: LCMS TA4,2 minutos, M+H.
etapa 7 - A uma solução de 5 (50 mg, 0,11 mmol) e DCM (4 ml_)resfriada para 0°C foi adicionada uma solução de BCI3 a 1,0 M em DCM(1,10 mL, 1,10 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 17 h e o solvente removido em vácuo. Água foi adicionada aoresíduo, e o sólido laranja resultante foi coletado por filtração e também la-vado com água. O sólido foi dissolvido em DCM e secado (MgSO4), filtrado eo solvente foi removido em vácuo. O produto foi purificado por cromatografiade coluna sobre S1O2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 31 mg (74%de teoria) de 6 (1-1): LCMS TA 4,3 minutos, M+H.
3-(1,1-Dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol (I-2) foi preparado como descrito para 1-1 exceto na etapa 3,brometo de isoamilzinco foi substituído por brometo de 4-flúor-benzilzincopara fornecer I-5: LCMS TA 4,1 minutos, M+H.
3-(1,1 -Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito para 1-1 exceto que brometo deisoamilzinco foi substituído por cloreto de 2-ciclopropiletilzinco para fornecerI-3: LCMS TA 4,3 minutos, M+H.
3-(7-Cloro-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exemplo 1 exceto naetapa 3, brometo de isoamilzinco foi substituído por brometo de 4-flúor-benzilzinco e na etapa 6, N-terc-butil-benzenossulfonamida foi substituídocom N-terc-butil-2-cloro-benzenossulfonamida que forneceu 470 mg (56% deteoria) de I-6: LCMS TA 3,2 minutos, M-H.
1 -(4-Flúor-benzil)-3-(7-metóxi-1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exem-plo 1 exceto na etapa 3, brometo de isoamilzinco foi substituído por brometode 4-flúor-benzilzinco e na etapa 6, N-terc-butil-benzenossulfonamida foisubstituído com N-terc-butil-2-metóxi-benzenossulfonamida que forneceu 25mg (22% de teoria) de 1-10: LCMS TA 3,3 minutos, M+H.
Exemplo 2
3-H.1 -Dioxo-1 H-1 Â6-benzord1 isotiazol-3-il)-6-flúor-1-(4-flúor-benzil)-isoqui-nolin-4-ol(1-4. ESQUEMA 3)
etapa 1 - A uma solução marrom avermelhada de 5-flúor-isobenzofuran-1,3-diona (11, 15,0 g , 90,3 mmols) e éster de metila de ácidoisociano-acético (8,21 ml_, 90,3 mmols) em THF (120 mL) foi adicionada emgotas uma solução de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (13,5 mL, 90,3mmols) em THF (60 mL). A solução vermelha resultante foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1,5 h e em seguida extinguida com água (150mL). O THF foi removido em vácuo e a solução aquosa resultante foi acidifi-cada para pH<3 com HCI a 10%. A mistura resultante foi três vezes extraídacom EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água,secados (MgSO4), filtrados e o solvente foi removido em vácuo para fornecer12a e 12b em uma relação de 2,5:1 que foram usados diretamente na pró-xima etapa.
etapa 2 - A uma solução de uma mistura dos oxazóis regioiso-méricos 12a e 12b (24 g, 91 mmols) em MeOH (150 mL) aquecida para 55°Cfoi adicionado HCI concentrado (31 mL). A mistura resultante foi agitada a55° C durante 3,5 h. A mistura de reação foi diluída com água, e o sólidoresultante foi coletado por filtração e lavado com água e éter para fornecer20,7g (96% de teoria) de uma mistura regioisomérica de 13a e 13b: LCMSTA 2,6 minutos, M+H.
etapa 3 - 3-(1,1-Dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-6-flúor-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol foi preparado pelo procedimento descrito no E-xemplo 1 exceto na etapa 1, éster de metila de ácido 4-hidróxi-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-3-carboxílico foi substituído com 13a e na etapa 3, brome-to de isoamilzinco foi substituído com brometo de 4-flúor-benzilzinco parafornecer 107 mg de I-4: LCMS TA 4,6 minutos, M+H. Éster de metila de áci-do 1-cloro-6-flúor-4-metóxi-isoquinolina-3-carboxílico e éster de metila deácido 1-cloro-7-flúor-4-metóxi-isoquinolina-3-carboxílico foram separados porcromatografia de coluna de SiO2.
Exemplo 3
3-(1.1 -Dioxo-1 H-1 Â6-benzord1 isotiazol-3-i0-1 -(4-flúor-benziD-6-metil-isoqui-nolin-4-ol (I-5. ESQUEMA 2)
etapa 1 - Uma mistura de 5-metil-isobenzofuran-1,3-diona (7,16,2g, 100 mmols), glicina (8,25g, 110 mmols), e xilenos (100 mL) foi aque-cida em refluxo durante 20 horas. A suspensão resultante foi resfriada para atemperatura ambiente e filtrada. O sólido precipitado foi em seguida lavadocom água e hexanos para fornecer 7a que foi usado na próxima etapa semoutra purificação.
etapa 2 - A uma solução de 7a (20 g, 91 mmols) em MeOH(400mL) foi adicionado H2SO4 (8 mL). A solução foi agitada em temperaturaambiente durante 2 d. Cerca de 200 mL de MeOH foram removidos em vá-cuo, e a solução restante foi despejada em água gelada e a mistura neutrali-zada com NaHCO3 aquoso saturado. O sólido resultante foi em seguida fil-trado, lavado com água e hexanos e dissolvido em DME. A solução orgânicafoi secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi removido em vácuo para forne-cer 18,1 g (85% de teoria) de 7b: LCMS TA 2,9 minutos, não ionizou.
etapa 3 - A NaH (1,71 g: 43 mmols; 60% de suspensão em óleomineral) foi adicionado MeOH (75 mL). Quando a mistura ficou homogênea osólido 7b (5,00g, 21 mmols) foi adicionado. A suspensão resultante foi aque-cida em um tubo selado a 120°C durante 3h. A mistura tornou-se uma solu-ção homogênea sob aquecimento e começou a torna-se marrom. Após cer-ca de 30 min, a reação ficou verde e um precipitado formou-se. Após 3 ho-ras, o tubo foi resfriado para a temperatura ambiente, aberto, e água (175mL) foi adicionada. A solução foi acidificada com 1M de HCI (até a misturatornar-se cor-de-rosa), e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sóli-do foi lavado com água em seguida éter para fornecer 4,0 g (80% de teoria)de uma mistura regioisomérica das isoquinolonas 8 e 9 em uma relação de1,3:1 respectivamente: LCMS TA 2,7 minutos, M+H.
etapa 4 - 3-(1,1-Dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-6-metil-isoquinolin-4-ol foi preparado pelo procedimento descrito noExemplo 1 exceto na etapa 1, éster de metila de ácido 4-hidróxi-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-3-carboxílico foi substituído com 8 e brometo de isoamil-zinco foi substituído por brometo de 4-flúor-benzilzinco na etapa 3 para for-necer 85 mg de I-5: LCMS TA 4,8 minutos, M+H. Éster de metila de ácido 1-cloro-6-metil-4-metóxi-isoquinolina-3-carboxílico e éster de metila de ácido 1-cloro-7-metil-4-metóxi-isoquinolina-3-carboxílico foram separados por crista-lização fracional de MeOH e H2O.
Exemplo 4
3-(1 J-Dioxo-1H-1A6-benzofd1isotiazol-3-il)-1-r(4-flúor-fenil)-metil-amino1-isoquinolin-4-ol (1-7)
<formula>formula see original document page 69</formula>
etapa 1 - A uma solução do 3b (1,0 g, 4,0 mmols; ver ESQUE-MA 1) em THF (10 mL) foi adicionada solução de NaOH aquosa a 1M (40mL, 40 mmols). A suspensão resultante foi aquecida a 80-85°C durante 1,5 ho que produziu uma solução homogênea. Os solventes orgânicos foram re-movidos em vácuo e a solução aquosa resultante foi lavada com éter. A ca-mada aquosa foi acidificada com HCI a 10%, e o precipitado resultante foifiltrado e lavado com água. O sólido foi em seguida dissolvido em DCM1 e asolução orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi removido emvácuo para fornecer 850 mg (90% de teoria) de 45a: LCMS TA 2,4 minutos,M-CO2.
etapa 2 - A uma solução de 45a (755 mg, 3,2 mmols) em DCM(10 mL) foram adicionados DIPEA (0,7 mL, 3,8 mmols) e pirocarbonato dedietila (0,62 mL, 3,8 mmols). Após agitação durante vários minutos, uma so-lução de HN(OMe)Me-HCI (372 mg, 3,8 mmols) e DIPEA (0,7 mL, 3,8mmols) em DCM (5 mL) foi adicionada. A mistura de reação laranja foi agita-da em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi em segui-da extinguida com NaHCOs aquoso saturado, e o produto foi três vezes ex-traído em DCM. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados eo solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por croma-tografia de coluna sobre SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 889mg (100% de teoria) de 45b: LCMS TA 3,0 minutos, M+H.
etapa 3 - A uma solução de 45b (250 mg, 0,89 mmol) em tolue-no (2,5 mL) foram adicionados (4-flúor-fenil)-metil-amina (0,12 mL, 1,07mmol), NaOtBu (120 mg, 1,25 mmol), (2'-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (52,6 mg, 0,134 mmol), e Pd2(Clba)3 (40,8 mg, 0,045 mmol). Amistura de reação vermelha foi aquecida a 80°C durante 3 dias, e o solventefoi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna sobre SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 285 mg (87%de teoria) de 46 (R = NMe(P-C6H4F)): LCMS TA 3,6 minutos, M+H.
etapa 4 - 3-(1,1-Dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-isoquinolin-4-ol foi sintetizado de 46 (R = NMe(P-CeH4F))usando um procedimento similar às etapas 6 e 7 do Exemplo 1 exceto naetapa 6, éster de metila de ácido 4-hidróxi-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-3-carboxílico foi substituído com 46 para fornecer 140 mg (51% de teoria) de I-7: LCMS TA 4,5 minutos, M+H.
1-(Ciclopropilmetil-amino)-3-(1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito para I-7 exceto na etapa 3,(flúor-fenil)-metil-amina foi substituído com amina de ciclopropilmetila e oproduto final foi preparado utilizando-se um procedimento similar às etapas 6e 7 do Exemplo 1 exceto na etapa 6, éster de metila de ácido 4-hidróxi-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-3-carboxílico foi substituído com 46 (R = CH2-C-C3H5) que forneceu 100 mg (51% de teoria) de I-8: LCMS TA 4,3 minutos,M+H.
Exemplo 5
1-(4-Flúor-benzin-3-(7-morfolin-4-il-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d1isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol (1-11)
Uma mistura de 18a (R = CH2-p-C6H4F, 120 mg, 0,27 mmol),morfolina (0,058 mL, 0,66 mmol), terc-butóxido de sódio (89 mg, 0,93 mmol),(2'-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (16 mg, 0,040 mmol), etris(dibenzilidenoacetona)-paládio (0) (12 mg, 0,013 mmol) foi agitada emtolueno (1,0 mL) a 100° C durante 20 horas. O tolueno foi removido em vá-cuo e água foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi filtrado e lavadoseqüencialmente com água, MeOH e Et2O. O sólido resultante foi recristali-zado de DCM/hexanos para fornecer 31 mg (23% de teoria) de 1-11: LCMSTA 3,6 minutos, M+H.
Exemplo 6
1 -(4-Flúor-benziD-3-(7-metil-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzofd1isotiazol-3-iO-isoaui-nolin-4-ol(1-9)
<formula>formula see original document page 71</formula>
etapa 1 - Um tubo tampado foi carregado com 18a (R = CH2-P-C6H4F1 50 mg, 0,11 mmol, Exemplo 1), CsF (49 mg, 0,32 mmol), (2'-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (6,3 mg, 0,016 mmol), CH3B(OH)2(9,6 mg, 0,16 mmol), Pd(OAc)2 (2,4 mg, 0,011 mmol) e 1,4-dioxano (0,5 mL).
Após aquecimento a 100°C durante 20 horas, o dioxano foi removido emvácuo e 1M de HCI foi adicionado. O sólido pegajoso resultante foi filtrado elavado com água. O sólido foi em seguida recristalizado de MeOH/água e oproduto bruto contendo 18b foi usado diretamente na próxima etapa.
etapa 2 - A uma solução a 0o C do 18b bruto em DCM (1,5 mL)foi adicionada uma solução a 1,0 M de BCI3 em DCM (1,5 mL, 1,5 mmol). Amistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada duran-te 2 horas, e os solventes foram removidos em vácuo. Água foi adicionadaao resíduo, e o sólido resultante foi filtrado, lavado bem com água e dissolvi-do em DCM. A solução orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foiremovido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de co-luna sobre SiO2 eluindo com DCM e em seguida recristalizado de MeCN pa-ra fornecer 19 mg (33% de teoria) de I-9: LCMS TA 3,7 minutos, M+H.
3-(1,1-Dioxo-7-fenil-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exemplo 6 exceto naetapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com C6H5B(OH)2 para fornecer 26 mg(39% de teoria) de 1-12: LCMS TA 4,3 minutos, M+H.
1 -(4-Flúor-benzil)-3-[7-(4-flúor-fenil)-1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isotiazol-3-il]-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exem-plo 6 exceto na etapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com P-F-C6H4B(OH)2 pa-ra fornecer 20 mg (62% de teoria) de 1-14: LCMS TA 4,2 minutos, M+H.
1 -(4-Flúor-benzil)-3-[7-(3-hidróxi-fenil)-1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isotiazol-3-il]-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exem-pio 6 exceto na etapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com m-HO-C6H4B(OH)2para fornecer 37 mg (67% de teoria) de 1-13: LCMS TA 3,4 minutos, M+H.
3-(1,1-Dioxo-7-m-tolil-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exemplo 6 exceto naetapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com Im-Me-C6H4B(OH)2 para fornecer 17mg (49% de teoria) de 1-15: LCMS TA 4,5 minutos, M+H.
1-(4-Flúor-benzil)-3-[7-(3-flúor-fenil)-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exem-plo 6 exceto na etapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com m-F-C6H4B(OH)2para fornecer 24 mg (40% de teoria) de 1-17: LCMS TA 4,2 minutos, M+H.
N-(3-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-fenil)-acetamida foi preparada como descritono exemplo 6 exceto na etapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com m-AcNH-C6H4B(OH)2 para fornecer 48 mg (82% de teoria) de 1-16: LCMS TA 3,3 mi-nutos, M+H20.
N-(3-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-fenil)-metanossulfonamida foi preparada comodescrito no exemplo 6 exceto na etapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com m-MeSO2NH-C6H4B(OH)2 para fornecer 32 mg (47% de teoria) de 1-18: LCMSTA 3,3 minutos, M+H20.
Exemplo 7
5-[3-Π -(4-Flúor-benzilM-hidróxi-isoquinolin-3-iH-1.1 -dioxo-1 H-1A6-benzord1isotiazol-7-il)-1 H-piridin-2-ona (1-25)
<formula>formula see original document page 72</formula>
1-25 foi sintetizado usando um procedimento similar ao Exemplo6 exceto na etapa 3, CH3B(OH)2 foi substituído com ácido 4-metóxi-3-piridilborônico para fornecer 1-23 (75 mg, 0,14 mmol). I-23 e cloridrato depiridínio (320 mg, 2,8 mmols) foram aquecidos puros a 130°C durante 1 ho-ra. Após resfriamento da mistura para a temperatura ambiente, água foi adi-cionada. O sólido laranja resultante foi filtrado e lavado seqüencialmentecom água, hexanos, e éter. O produto foi purificado por cromatografia decoluna de SiO2 eluindo com DCM/MeOH para fornecer 50 mg (70% de teori-a) de 1-25: LCMS TA 2,6 minutos, M+H.
Exemplo 8
6-Ρ-Γ1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-in-1.1 -dioxo-1 Η-1Λ6-benzo[d1isotiazol-7-il)-1 H-piridin-2-ona (I-27)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Um frasco foi carregado com I-6 (100 mg, 0,21 mmol), 2-metóxi-6-trimetilestananil-piridina (64 mg, 0,24 mmol), TEA (0,090 ml_, 0,64 mmol),(2'-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (8,4 mg, 0,021 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (9,8 mg, 0,011 mmol) e DMF. A soluçãofoi desgaseificada com uma corrente de N2 borbulhada através de uma mis-tura durante 1 minuto, em seguida foi aquecida a 100°C durante 18 horas.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado, e acamada orgânica foi lavada seqüencialmente com 1M de HCI, água, e sal-moura. Os orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados e o solvente foiremovido em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de Si02 elu-indo com DCM/EtOAc, e em seguida aquecido puro a 130° C na presença decloridrato de piridínio (430 mg, 3,7 mmols) durante 2 horas. Após resfriamen-to da mistura para a temperatura ambiente, água foi adicionada. O sólidolaranja resultante foi coletado por filtração e lavado seqüencialmente comágua, hexanos e éter. O produto foi purificado por cromatografia de Si02eluindo com DCM/MeOH para fornecer 30 mg (32% de teoria) de I-27: LCMSTA 2,6 minutos, M+H.
Exemplo 9
3-(1.1 -Dioxo-7-piridin-3-il-1 H-1 A6-benzordlisotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol (1-19)
<formula>formula see original document page 73</formula>
etapa 1 - A um tubo tampado contendo I-6 (75 mg, 0,16 mmol),3-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-piridina (31 mg, 0,19 mmol), e Pd(PPh3)4 (19 mg,0,016 mmol) foi adicionado DME desgaseificado (0,5 ml_) e uma solução deNa2CO3 a 2M desgaseificada (0,16 ml_). A suspensão resultante foi aquecidaa 100° C durante 20 horas. A mistura de reação foi transferida para um fras-co com DCM e os solventes removidos em vácuo. Água foi adicionada aoresíduo e o sólido laranja resultante foi filtrado. O sólido foi lavado seqüenci-almente com água e hexanos. O produto foi purificado por cromatografia deSi02 eluindo com DCM/MeOH para fornecer 49.
etapa 2 - O éter de metila foi desprotegido como na etapa 2 doExemplo 6 para fornecer 20 mg (25% de teoria) de 1-19: LCMS TA 3,8 minutos, M+H.
3-[1,1 -Dioxo-7-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1 -(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exemplo 10exceto na etapa 1, 3-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-piridina foi substituída com ésterde terc-butila de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxílico que forneceu 4 mg (12%) de I-22: LCMS TA 3,1 minutos,M+MeCN.
3-(1,1-Dioxo-7-pirimidin-5-il-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol foi preparado como descrito no exemplo 10 ex-ceto na etapa 1, 3-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-piridina foi substituída com 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina que forneceu 55 mg(81 % de teoria) de I-24: LCMS TA 3,3 minutos, M+H.
Exemplo 10
N-(3-f 1 -(4-Flúor-benziO-4-hidróxi-isoquinolin-3-ill-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzofd1isotiazol-7-il)-metanossulfonamida (1-21).
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa 2
Uma mistura de 1-6 (75 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (73 mg, 0,23mmol), metanossulfonamida (18 mg, 0,19 mmol), (2'-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (9,5 mg, 0,024 mmol), e Pd2(dba)3 (7,4 mg, 0,008 mmol)em 1,4-dioxano (0,6 mL) foi aquecida a 100° C em um tubo tampado durante18 horas. O dioxano foi removido sob pressão reduzida, e 1M de HCI e águaforam adicionados. O sólido resultante foi filtrado e lavado seqüencialmentecom água e hexanos. O produto foi purificado por cromatografia de Si02eluindo com EtOAc/hexanos. O éter de metila foi desprotegido como na eta-pa 2 do Exemplo 6 para fornecer 49 mg (80% de teoria) de 1-21: LCMS TA2,7 minutos, M+H.
Exemplo 11
5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d1isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzin-4-hidróxi-1.5-diidro-pirrol-2-ona (II-3, ESQUEMA 5)
etapa 1 - A uma solução de 21 (0,87 g, 3,9 mmols) em DME (10mL) foi adicionado 4-flúor-benzaldeído (0,97 g, 7,8 mmols) e HOAc (10 ml_).Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, triacetoxi-boroidreto de sódio (2,5 g, 12 mmols) foi adicionado. A reação foi agitadadurante mais 4 horas, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi emseguida basificado com NaOH aquoso, e o produto foi extraído em DCM. Osextratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e o solven-te removido em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de Si02eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 540 mg (47% de teoria) de 22a:LCMS TA 2,7 minutos, M+H.
etapa 2 - A uma solução de 22a (1,4 g, 4,7 mmols) em DCM (20mL) foi adicionado éster de etila de ácido clorocarbonil-acético (1,1 g, 7,1mmols). Após agitação durante a noite, DIPEA (2,5 g, 19 mmols) foi adicio-nado, e a mistura de reação foi dividida entre HCI aquoso e DCM. A fase or-gânica foi secada (MgSO4) e removida em vácuo. O produto foi purificadopor cromatografia de Si02 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 1,2 g(62% de teoria) de 22b: LCMS TA 4,0 minutos, M+H.
etapa 3 - A 22b (1,2 g, 2,9 mmols) foi adicionada uma soluçãode NaOMe a 0,5M em metanol (10 mL). A mistura de reação foi aquecida emrefluxo durante 3 horas, e o solvente foi removido em vácuo. A fase residualfoi acidificada com HCI aquoso e em seguida aquecida até o refluxo em THF(10 mL) durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatu-ra ambiente e extraída em DCM, e os extratos combinados foram secados(MgSO4) e o solvente removido em vácuo para fornecer 500 mg (65% deteoria) de 23: LCMS TA 2,7 minutos, nenhum íon molecular de origem foiobservado.
etapa 4 - A uma solução de sacarina (25, 5,0 g, 27 mmols) emdioxano (100 mL) foi adicionado cloreto de tionila (3,0 mL, 41 mmols) e DMF(5 gotas). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 dias, e asolução ligeiramente colorida foi resfriada para a temperatura ambiente. Osolvente foi removido em vácuo para fornecer 4,2 g de 26 como um sólidoesbranquiçado que foi recristalizado de tolueno: LCMS TA 2,6 minutos, M+H.
etapa 5 - A uma solução de 23 (0,40 g, 1,6 mmol) em THF (8mL) foi adicionado NaH (0,14 g, 3,6 mmols, 60% de suspensão em óleo mi-neral), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.O cloreto 26 (0,30 g, 1,5 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura dereação foi aquecida a 60°C durante 1 hora. O solvente foi em seguida remo-vido em vácuo, e o resíduo dividido entre DCM e HCI aquoso. A camada or-gânica foi secada (MgSO4), e o solvente foi removido em vácuo. O produtofoi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/DCM para forne-cer 100 mg (16% de teoria) de II-3: LCMS TA 1,5 minuto, M-H.
1 -Benzil-5-terc-butil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descrito no exemplo 11exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituído com benzaldeído parafornecer 100 mg (16% de teoria) de II-2: LCMS TA 1,5 minuto, M-H.
1 -Benzil-5-cicloexil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descrito no exemplo 11exceto na etapa 1, éster de terc-butila de ácido (S)-2-Amino-3,3-dimetil-butírico foi substituído com éster de metila de ácido (S)-amino-cicloexil-acético e 4-flúor-benzaldeído foi substituído com benzaldeído para fornecer35 mg (10% de teoria) de 11-1: LCMS TA 2,5 minutos, M-H.
5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1-(4-metil-benzil)-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descrito no e-xemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituído com 4-metilbenzaldeído e éster de terc-butila de ácido (S)-2-Amino-3,3-dimetil-butírico foi substituído com éster de metila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico para fornecer 56 mg (16% de teoria) de II-9: LCMS TA 2,4 minutos, M-H.
5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descritono exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituído com 4-flúor-3-metóxi-benzaldeído e éster de terc-butila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico foi substituído com éster de metila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico para fornecer 25 mg (7% de teoria) de 11-10: LCMS TA 2,3minutos, M-H.
5-terc-Butil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1-tiofen-2-ilmetil-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descrito no e-xemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituído com tiofeno-
2-carboxaldeído e éster de terc-butila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico foi substituído com éster de metila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico para fornecer 89 mg (18% de teoria) de 11-11: LCMS TA 2,2 minutos, M-H.
5-terc-Butil-1-(4-cloro-benzil)-3-(1,1-dioxo-1 H-U6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituídocom 4-cloro-benzaldeído e éster de terc-butila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico foi substituído com éster de metila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico para fornecer 47 mg (12% de teoria) de 11-13: LCMS TA 2,4minutos, M-H.
4-[2-terc-Butil-4-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-pirrol-1-ilmetil]-benzonitrila foi preparada como des-crito no exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituídocom 4-formil-benzonitrila e éster de terc-butila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico foi substituído com éster de metila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico para fornecer 66 mg (15% de teoria) de 11-14: LCMS TA 2,2minutos, M-H.
5-terc-Butil-3-( 1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descritono exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituído com 4-flúor-3-metil-benzaldeído e éster de terc-butila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico foi substituído com éster de metila de ácido (S)-2-amino-3,3-dimetil-butírico para fornecer 64 mg (11% de teoria) de 11-15: LCMS TA 2,4minutos, M-H.
5-terc-Butil-1 -ciclobutilmetil-3-(1,1 -dioxo-1 H-U6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituídocom ciclobutanocarbaldeído para fornecer 71 mg (15%.) de 11-17: LCMS TA2,2 minutos, M-H.
5-terc-Butil-1 -(3,3-dimetil-butil)-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituídocom 3,3-dimetilbutanal para fornecer 260 mg, (70%) de 11-21: LCMS TA 2,5minutos, M-H.
5-terc-Butil-1 -(3,4-diflúor-benzil)-3-(1,1 -dioxo-1 H-U6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituídocom 3,4-difluorobenzaldeído para fornecer 62 mg (16%) de II-24: LCMS TA2,4 minutos, M-H.
5-terc-Butil-3-( 1,1-dioxo-1 H-U6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-f lúor-3-trifluorometil-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, 4-flúor-benzaldeído foi substituídocom 4-flúor-3-(trifluorometil)benzaldeído para fornecer 130 mg (29%) de Il-26: LCMS TA 2,6 minutos, M-H.
1 -(3-Bromo-4-flúor-benzil)-5-terc-butil-3-(1,1 -dioxo-1 H-U6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, flúor-benzaldeído foi substituídocom 3-bromo-4-fluorobenzaldeído para fornecer 60 mg (14%) de II-22:LCMS TA 2,6 minutos, M-H.
5-[2-terc-Butil-4-(1,1-dioxo-1 H-U6-benzo[d]isotiazol-3-il)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-pirrol-1-ilmetil]-2-flúor-benzonitrila foi preparada co-mo descrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, flúor-benzaldeído foi substitu-ído com 2-flúor-5-formilbenzonitrila para fornecer 18 mg (4%) de II-25: LCMSTA 2,3 minutos, M-H.
5-terc-Butil-1-(3-ciclopropil-4-flúor-benzil)-3-(1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, flúor-benzaldeído foi substituídocom 3-ciclopropil-4-fluorobenzaldeído para fornecer 39 mg (8%) de II-30:LCMS TA 2,6 minutos, M-H.
5-terc-Butil-1 -(3-cloro-4-flúor-benzil)-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 11 exceto na etapa 1, flúor-benzaldeído foi substituídocom 3-cloro-4-fluorobenzaldeído para fornecer 45 mg (9%) de 11-31: LCMSTA 2,5 minutos, M-H.
Exemplo 12
5-r(S)-2-terc-Butil-4-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzord1isotiazol-3-il)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-pirrol-1 -ilmetill-1 H-piridin-2-ona (I-29)
<formula>formula see original document page 79</formula>
5-terc-Butil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como des-crito no exemplo 11 exceto na etapa 1, p-fluorobenzaldeído foi substituídopor 6-metoxinicotinaldeído para fornecer 700 mg (100%) de 51: LCMS TA2,1 minutos, M-H.
A uma solução de 51 (400 mg, 0,9 mmol) em xilenos (5 mL) foiadicionado AICI3 (600 mg, 5 mmols) e a mistura aquecida para 80° C durante1 hora. A mistura foi despejada em 1M de HCI, e o sólido extraído em EtOAc(2x). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4)1e concentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de co-luna sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH/HOAc para fornecer 100 mg (26%)de II-29: LCMS TA 1,7 minuto, M-H.
Exemplo 13
5-terc-Butil-3-(7-cloro-1.1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d1isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benziD-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona (II-4)
<formula>formula see original document page 80</formula>
etapa 1 - A uma solução de N-terc-butil-2-cloro-benzenossulfo-namida (0,88 g, 3,6 mmols) em THF (10 mL) resfriada para -23°C foi adicio-nada uma solução a 2,5M de n-BuLi em hexanos (3,6 mL, 8,9 mmols). Apósagitação a -23°C durante 1 hora, cloroformiato de isobutila (0,77 g, 7,1mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente,agitada durante a noite, e em seguida despejada em água. Os orgânicosforam removidos em vácuo, e o resíduo foi extraído com DCM. Os extratoscombinados foram secados (MgSO4) e o solvente foi removido em vácuo. Oproduto foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo comEtOAc/hexanos para fornecer 900 mg (93% de teoria) de 32a: LCMS TA 2,7minutos, nenhum íon molecular de origem foi observado.
etapa 2 - A uma solução de 32a (900 mg, 3,3 mmols) em DCM(10 mL) resfriada para 0°C foi adicionada uma solução de BCI3 a 1,0M emDCM (15 mL, 15 mmols). A mistura de reação foi aquecida para a tempera-tura ambiente, agitada durante 4 horas, e em seguida despejada em água. Oproduto foi extraído em DCM e os extratos combinados foram secados (Mg-SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para forne-cer 300 mg (42% de teoria) de 32b: LCMS TA 1,0 minuto, nenhum íon mole-cular de origem foi observado.
etapa 3 - Uma mistura do 32b, cloreto de tionila (10 mL), e DMF(0,2 mL) foi aquecida a 75°C durante 8 horas, e o solvente foi removido emvácuo. O resíduo foi duas vezes azeotropado com tolueno para fornecer 215mg, (65% de teoria) de 30b: LCMS TA 3,0 minutos, nenhum íon molecularde origem foi observado.
etapa 4 - A uma solução de 23 (R = CH2-P-C6H4F, 0,18 g, 0,68mmol) em THF (3 mL) foi adicionado NaH (55 mg, 1,4 mmol, 60% de sus-pensão em óleo mineral). A reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 20 minutos e 30b (0,16 g, 0,68 mmol) foi adicionado. A mistura resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foiremovido em vácuo, e o resíduo dividido entre DCM e HCI aquoso. A cama-da orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente foi removido em vácuo. O pro-duto foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo com EtO-Ac/DCM para fornecer 98 mg (31% de teoria) de II-4: LCMS TA 1,6 minuto, M-H.
5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metóxi-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descritono exemplo 13 exceto na etapa 1, N-terc-butil-2-cloro-benzenossulfonamidafoi substituída com N-terc-butil-2-metóxi-benzenossulfonamida para fornecer100 mg (29% de teoria) de II-5: LCMS TA 2,5 minutos, M-H.
5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-nafto[2,1-d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada como descrito noexemplo 13 exceto na etapa 1, N-terc-butil-2-cloro-benzenossulfonamida foisubstituída com terc-butilamida de ácido naftaleno-1-sulfônico para fornecer70 mg (13% de teoria) de II-7: LCMS TA 1,7 minuto, M-H.
Exemplo 14
5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-hidróxi-1.1-dioxo-1 Η-1Λ6-benzord1isotiazol-3-il)-1.5-diidro-pirrol-2-ona (II-6)
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução do II-5 e xilenos (1 mL) foi adicionado AICI3 (81mg, 0,61 mmol). A reação foi aquecida a 75°C durante 2 horas, e em segui-da resfriada para a temperatura ambiente. Água foi adicionada, e o produtofoi extraído em EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 e o solventefoi removido em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de colunasobre SiO2 eluindo com MeOH/DCM para fornecer 36 mg (53% de teoria) deII-6: LCMS TA 1,6 minuto, M-H.Exemplo 15
(S)-5-terc-Butil-3-(1 J-dioxo-7-piridin-3-il-1H-1A6-benzordlisotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzilV4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona (II-32)
<formula>formula see original document page 82</formula>
etapa 1 - A uma mistura de 32a (500 mg, 1,8 mmol), 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (357 mg, 2,2 mmols), e Pd(PPh3)4 (211 mg, 0,18mmol) foi adicionado DME (4,2 mL) e 2M de Na2CO3 aquoso (1,8 ml_, 3,6mmols). Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução durante 1 minuto,e a mistura foi tampada e aquecida a I OO0C durante 13 horas (a soluçãotornou-se uma solução amarela sob aquecimento). A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc e água. As camadasforam separadas, e a camada aquosa extraída mais uma vez com EtOAc.Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secados(MgSO4)1 filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto foi purifi-cado por cromatografia de Si02 eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer210 mg (36%) de 52: LCMS TA 2,3 minutos, M+H.
etapa 2 - A uma solução de sulfonamida 52 (250 mg, 0,79 mmol)em DCM (1 mL) foi adicionado BCI3 (3,95 ml, 3,95 mmols). A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada sobpressão reduzida, e 1M de HCI foi adicionado. O sólido resultante foi coleta-do por filtração e lavado com água e hexanos e em seguida purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/MeOH para fornecer 53. O produ-to recuperado foi cerca de 80% puro e foi usado diretamente na próxima etapa.
etapa 3 - A uma suspensão de 53 (330 mg, 1,3 mmol) em dio-xano (1,8 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,56 mL, 7,6 mmols), seguidopor DMF (0,015 mL, 0,19 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100° Cdurante 17 horas, e em seguida outra porção de cloreto de tionila (0,56 mL)foi adicionada. A reação foi em seguida aquecida a 100 0C durante mais 36horas e concentrada sob pressão reduzida. EtOH (5 mL) foi adicionado, e amistura foi refluxada durante 2 horas. (O sólido não se dissolveu sob aque-cimento.) A mistura foi resfriada em um banho de gelo e filtrada. O sólido foilavado com EtOH resfriado em seguida éter. Um sólido também formou-seno filtrado após lavagem com éter e aquele sólido foi coletado e lavado cométer e os sólidos combinados para fornecer 110 mg (30%) de 54.
etapa 4 - A uma solução de 23 (0,075 g, 0,28 mmol) em THF(1,5 mL) foi adicionado NaH (0,016 g, 0,40 mmol). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, e em seguida 54(0,11 g, 0,37 mmol) foi adicionado como um sólido. A reação foi em seguidaagitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi em seguidaconcentrada sob pressão reduzida e dividida entre 1M de HCI e CHCI3. Acamada aquosa foi extraída mais uma vez com CHCI3, e os orgânicos com-binados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão redu-zida. O produto foi purificado por cromatografia de Si02 eluindo comDCM/MeOH para fornecer 29 mg (20%) de II-32: LCMS TA 2,5 minutos, Μ-Η.
Exemplo 16
(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-r7-(6-metóxi-piridin-3-in-1.1 -dioxo-1 H-1Ae-benzord1isotiazol-3-il1-1.5-diidro-pirrol-2-ona (II-33) e 5-(3-í(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-ill-1,1 -
etapa 1 - Um tubo contendo uma mistura de cloreto II-4 (0,350 g,0,756 mmol), CsF (0,345 g, 2,27 mmols), ácido 6-metoxipiridin-3-ilborônico(0,231 g, 1,51 mmol), (2'-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0,0446g, 0,113 mmol), Pd(OAc)2 (0,0170 g, 0,0756 mmol) e dioxano (3 mL) foi des-gaseificado por borbulhamento de N2 através de uma solução, selado e a-quecido a 100° C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida e diluída com EtOAc e 1M de HCI. As camadas foram se-paradas, e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. Os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Mg-SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O produto foi purificado porcromatografia de coluna de Si02eluindo com DCM/MeOH para fornecer 385mg (90%) de II-33: LCMS TA 2,2 minutos, M-H.
etapa 2 -A uma solução de II-33 (0,300 g, 0,560 mmol) em xile-nos (3 mL) foi adicionado AICI3 (0,373 g, 2,80 mmols). A suspensão foi a-quecida a 80 0C durante 1 hora, resfriada para a temperatura ambiente edespejada em 1M de HCI. O produto foi em seguida extraído em EtOAc (1x)e CHCI3 (1x), e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4),filtrados e concentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatogra-fia de coluna sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH para fornecer 142 mg(40%) de II-34: LCMS TA 1,9 minuto, M-H.
5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-7-pirimidin-5-il-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada comodescrito no exemplo 15 exceto na etapa 1, ácido 6-metoxipiridin-3-ilborônicofoi substituído por ácido pirimidin-5-ilborônico para fornecer 80 mg (52%) deII-44: LCMS TA 2,3 minutos, M-H.
5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-[7-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi prepara-da como descrito na etapa 1 do exemplo 15 exceto na etapa 1, ácido 6-metoxipiridin-3-ilborônico foi substituído por ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico para fornecer 132 mg (33%) de II-36 LCMS TA 2,1 minutos, M-H.
Exemplo 17
5-(3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1 H-pirrol-3-ill-1.1-dioxo-1 H-1A6-benzo[dlisotiazol-7-il)-1 H-pirimidin-2-ona (II-43)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de 11-36 50 (0,100 g, 0,19 mmol), dioxano (2 mL), e2M de HCI (1,9 ml, 3,7 mmols) foi agitada a 100 0C durante 4 horas. O dio-xano foi removido em vácuo, e a camada aquosa resultante foi diluída comágua e o produto foi extraído em EtOAc (2x) e CHCI3 (1x). Os orgânicoscombinados foram secados (Na2SO4)1 filtrados e concentrados em vácuo. Oproduto foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo comDCM/MeOH para fornecer 70 mg (72%) de II-43: LCMS TA 1,8 minuto, M-H.
Exemplo 18
6-(3-r(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1H-pirrol-3-ill-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d1isotiazol-7-il)-1H-piridin-2-ona (II-47)
etapa 1 - Uma mistura de II-4 (0,200 g, 0,43 mmol), 2-metóxi-6-(tributilestanil)piridina (0,38 g, 0,86 mmol), TEA (0.18 ml, 1,3 mmol), Cdiciclo-exilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0,017 g, 0,043 mmol), etris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (0,020 g, 0,022 mmol) foi dissolvida emDMF (2 mL), desgaseificada por borbulhamento de N2 através de uma solu-ção e em seguida aquecida a 100°C durante o fim de semana. A mistura foiem seguida diluída com EtOAc, e o extrato orgânico foi lavado com 1M deHCI, água, e salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado em vácuo. Oproduto foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com hexanos/EtOAcpara 55 como produto ligeiramente impuro que foi usado diretamente napróxima etapa.
etapa 2 - 6-{3-[5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H -pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 AA6-benzo[d]isotiazol-7-il}-1 H -piridin-2-ona foi preparada de 55 pelo procedimento descrito no exemplo 17 para for-necer 30 mg (21%) de II-47: LCMS TA 2,0 minutos, M-H.
Exemplo 19
(S)-5-terc-Butil-3-f 1.1 -dioxo-7-( 1 H-pirazol-4-in-1 H-1 A6-benzordlisotiazol-3-iH-1 -(4-flúor-benzilM-hidróxi-1.5-diidro-pirrol-2-ona (II-48)
A um tubo tampado foi adicionado II-4 (0,200 g, 0,43 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H -pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,25 g, 0,86 mmol), Pd(PPh3)4 (0,075 g, 0,065 mmol), DME (2 mL) e2Μ de Na2CO3 aquoso (0,43 mL, 0,86 mmol). A suspensão foi rapidamentedesgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através dela, e em seguidaaquecida a 100°C durante 19 horas. A reação marrom escura foi em seguidaconcentrada sob pressão reduzida e dividida entre 1M de HCI e CHCI3. Acamada aquosa foi extraída mais uma vez com CHCI3, e os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados econcentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de colu-na de SiO2 eluindo com DCM/MeOH para fornecer 46 mg (22%) de II-48:LCMS TA 2,3 minutos, M-H.
Exemplo 20
(S)-3-(7-Amino-1.1-dioxo-1H-1A6-benzord1isotiazol-3-il)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona (11-51)
<formula>formula see original document page 86</formula>
etapa 1 - A um tubo tampado foi adicionado II-4 (0,100 g, 0,22mmol), carbamato de terc-butila (0,051 g, 0,43 mmol), Cs2CO3 (0,14 g, 0,43mmol), (dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0,013 g, 0,032 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (0,0099 g, 0,011 mmol) e dioxano (1,0mL). A mistura de reação marrom foi aquecida a 100° C durante 22 horas eem seguida água foi adicionada. A solução foi acidificada para aproximada-mente pH 4 com 1M de HCI. O produto foi extraído em EtOAc (2x), e os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Mg-SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto foi purificado por croma-tografia de coluna sobre SiO2 eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer 87mg (74%) de 56: LCMS TA 2,6 minutos, M-H.
etapa 2 - Uma mistura de 56 (0,085 g, 0,16 mmol) e 4M de HCIem dioxano (1,4 ml, 5,5 mmols) foi agitada em temperatura ambiente duran-te 17 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e éter foi adicio-nado seguido por hexanos. O sólido amarelo precipitado foi coletado por fil-tração e também lavado com hexanos para fornecer 50 mg (72%) de 11-51:LCMSTA 1,9 minuto, M-H.
Exemplo 21
N-{3-r5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1H-pirrol-3-in-1,1-dioxo-1H-1A6-benzoídlisotiazol-7-ilmetil)-metanossulfonamida (II-23, ESQUEMA 8)
etapa 1 - Um frasco equipado com uma entrada de gás de libe-ração de pressão foi carregado com 35a (5,0 g, 18 mmols), Pd(OAc)2 (410mg, 1,8 mmol), fluoreto de césio (8,3 g, 55 mmols), ácido metilborônico (4,4g, 73 mmols) e dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (1,1 g, 2,7 mmols).Após 3 ciclos de jato de vácuo/argônio, dioxano (50 mL) foi adicionado, e amistura de reação foi agitada a 90° C durante 12 horas. A reação foi extin-guida com NH4CI aquoso saturado, filtrada através de uma almofada de CE-LITE®, e o produto foi extraído em EtOAc (2x). Os orgânicos combinadosforam secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O produto foi purificadopor cromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos parafornecer 3,2 g (69%) de 40b: LCMS TA 3,3 minutos, M-C4H10.
etapa 2 - A uma solução de 40b (4,0 g, 16 mmols) em CCI4 (75mL) foi adicionado NBS (3,4 g, 19 mmols). A mistura de reação foi aquecidaa 85 cC durante a noite, resfriada e filtrada. A sucinimida sólida foi lavadacom CCI4, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto foi purificado porcromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo com éter/hexanos para fornecer2,1 g (40%) de 40c: LCMS TA 3,3 minutos, M-C4Hi0.
etapa 3 - A uma solução a 0o C do 40c (1,77 g, 5,3 mmols) emDCM (10 mL) foi adicionado BCI3 (53 mL, 53 mmols de uma solução a 1Mem DCM). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante3 horas e extinguida com água. O produto foi extraído em EtOAc (2x), e osextratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtra-dos e concentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia deSiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 1,1 g (77%) de 41: LCMS TA 1,6 minuto, M-H.
etapa 4 - Uma solução de 41 (390 mg, 1,4 mmol), cloreto de tio-nila (1,0 mL, 14 mmols), e DMF (0,2 mL) foi aquecida a 80° C durante 3 dias.A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com tolueno(2x), éter (2χ), hexanos (2χ), e DCM/hexanos (2x) para fornecer 350 mg(100%) de 42.
etapa 5 - A uma solução de 23 (R = CH2-P-C6H4F) (370 mg, 1,4mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (120 mg, 3,1 mmols) e a reaçãoagitada durante 10 minutos. Esta mistura foi em seguida adicionada a umasolução de 42 (350 mg, 1,4 mmol) em THF (10 mL). A reação foi agitadadurante 1 hora e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi extinguidocom 1 N de HCI, e o produto foi extraído em EtOAc (2x). Os orgânicos com-binados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), filtrados econcentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de Si02eluindo com EtOAc/hexanos/ ácido acético para fornecer 600 mg (90%) de43: LCMS TA 2,5 minutos, M-H.
etapa 6 - A uma solução de metanossulfonamida (1,0 g, 13mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (500 mg, 13 mmols), e a mistu-ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Umasolução de 43 (600 mg, 1,0 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada, e a rea-ção foi agitada durante a noite. A reação foi despejada em HCI (1M), e oproduto foi extraído em EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com água (2x) e salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentra-dos em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindocom EtOAc/DCM/HOAc para fornecer 400 mg (59%) de II-23 LCMS TA 1,9minuto, M-H.
N-{3-[5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto naetapa 5, 23 (R = CH2-P-C6H4F) foi substituído com 5-terc-butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona 23 (R = CH2-4-F-3-Me-C6H3)para fornecer II-38.
N-{3-[5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H -pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N,N-dimetilsulfamidafoi preparada como descrito no exemplo 21 exceto na etapa 6, metanossul-fonamida foi substituída por N, N-dimetilsulfamida para fornecer 45 mg(19%) de II-39: LCMS TA 2,4 minutos, M-H.N-{3-[5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H -pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ílmetil}-sulfamida foi prepara-da como descrito no exemplo 21 exceto na etapa 6, metanossulfonamida foisubstituída por N-BOC-sulfamida (CAS Reg. nQ 148017-28-1; T. Matsui eoutros, Org. Proc. Res. Dev. 2004 8(3):408-410) para fornecer a sulfamidaprotegida por N-BOC que foi desprotegida com TFA (10 equivalentes)/DCMem temperatura ambiente e o produto bruto purificado por cromatografia deSi02 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM contendo 0,7% de HOAc (1a 3% de MeOH) para fornecer 100 mg de 11-41: ms [M-H] = 535,3.
{3-[5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 Hpirrol-3-il]-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido pirro-lidina-1-sulfônico foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto na eta-pa 6, metanossulfonamida foi substituída por amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico para fornecer 45 mg (18%) de II-42: LCMS TA 2,5 minutos, M-H.
{3-[5-terc-butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 Hpirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1Â6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido ciclo-propanossulfônico foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto naetapa 6, metanossulfonamida foi substituída por ciclopropano-sulfonamidapara fornecer 20 mg (11%) de II-45: LCMS TA 2,4 minutos, M-H.
{3-[5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 Hpirrol-3-il]-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido eta-nossulfônico foi preparado como descrito no exemplo 21 exceto na etapa 6,metanossulfonamida foi substituída por etanossulfonamida para fornecer 44mg (25%) de II-46: LCMS TA 2,4 minutos, M-H.
2-({3-[5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amino)-acetamida foipreparada como descrito no exemplo 21 exceto na etapa 6, metanossulfo-namida foi substituída por 2-aminoacetamida para fornecer 20 mg (6%) de Il-52: LCMS TA 2,7 minutos, M-H.
N-{3-[(S)-1-(3-Bromo-4-flúor-benzil)-5-terc-butil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-meta-nossulfonamida foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto na etapa5, 23 (R = CH2-P-C6H4F) foi substituído com 5-terc-butil-1-(3-bromo-4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona 23 (R = CH2-3-Br-4-F-C6H3) para for-necer II-69.
N-{3-[(S)-5-cicloexil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto naetapa 5, 23 (R = CH2-P-CeH4F) foi substituído com (S)-5-cicloexil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona para fornecer II-70. (S)-5-cicloexil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada de éster de etilade ácido N-(cicloexil-etoxicarbonil-metil)-N-(4-flúor-benzil)-malonâmico quefoi sucessivamente preparado de sal de HCI de ácido (□S)-D-amino-cicloexanoacético (CAS Reg. N- 191611-20-8) por aminação redutiva e aci-lação da amina secundária.
N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-dMro-1 H-pirroT-3-Tíl-1,1-dÍoxo-lH-lA6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto naetapa 5, 23 (R = CH2-P-C6H4F) foi substituído com (S)-5-terc-butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona para fornecer 11-71.
<formula>formula see original document page 90</formula>
N-{3-[1-(4-Flúor-3-metil-benzil)-5-(4-flúor-fenil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto naetapa 5, 23 (R = CH2-P-CeH4F) foi substituído com 1-(4-flúor-3-metil-benzil)-5-(4-flúor-fenil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona (94) para fornecer II-72.
N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-benzenossulfonamida foi preparada como descrito no exemplo 21 exceto naetapa 6, metanossulfonamida foi substituído por benzenossulfonamida parafornecer II-73.
{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidomorfolina-4-sulfônico foi preparada pelo procedimento descrito para 11-41(supra) exceto N-Boc-sulfamida foi substituída com 4-morfolinassulfonamida(CAS Reg. η9 25999-04-6). O produto bruto foi purificado por duas cromato-grafias de SiO2 eluindo com 2,5% de EtOAc/DCM contendo 0,7% de HOAcpara fornecer 0,052 g de 11-90: ms [M-H] = 605,3.
{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidopiperazina-1-sulfônico; sal de ácido triflúor-acético foi preparado pelo proce-dimento descrito para 11-41 (supra) exceto N-Boc-sulfamida foi substituídacom éster de terc-butila de ácido 4-sulfamoil-piperazina-1-carboxílico (CASReg. nQ 162046-65-3; T. Shibata e outros, W02004083167) para fornecer Il-91: ms [M-H] = 604,4.
{3-[(S)-5-terc-butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido 4-acetil-piperazina-1-sulfônico foi preparada por acetilação de 11-91. A umasolução de 11-91 (0,14 g, 0,20 mmol) foram adicionados DIPEA (0,14 mL 0,78mmol) e cloreto de acetila (0,018 g, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agi-tada durante 2 horas em temperatura ambiente e preparada usando proce-dimentos padrão. A purificação do produto bruto por cromatografia de Si02eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (2,5 a 5% de MeOH) forneceu0,13 g de II-92: ms [M-H] = 646,3.
{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1Â6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida deácido piperazina-1-sulfônico; sal de ácido triflúor-acético foi preparado peloprocedimento descrito para 11-91 exceto que 43 (R = 4-F-3-Me-C6H3CH2)substituiu 43 (R = 4-F-C6H4CH2) para fornecer 0,052 g de II-98: ms [M-H] =618,3.
{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metil-amida deácido piperazina-1-sulfônico; sal de ácido triflúor-acético foi preparado porcomo descrito para 11-41 exceto na etapa 6, metanossulfonamida foi substitu-ida por éster de terc-butila de ácido 4-(N-metilsulfamoil)-piperazina-1-carboxílico que é preparado de éster de terc-butila de ácido piperazina-1-carboxílico (CAS Reg. nQ 57260-71-6) e cloreto de N-metilsulfamoíla (CASReg. n- 10438-96-7). A preparação de amidas de ácido piperazinil-sulfâmicoé descrita por P. Lehr em W003/082842 publicado em 9 de outubro de 2003.A sulfamida protegida por N-BOC que foi desprotegida com TFA (10 equiva-lentes)/DCM em temperatura ambiente e o produto bruto foi azeotropadocom hexano/DCM para fornecer 0,050 g de II-99: ms [M-H] = 618,3.
{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-l H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida deácido 3-amino-pirrolidina-1-sulfônico; sal de triflúor-acetato foi preparadocomo descrito para II-99 exceto éster de terc-butila de ácido 4-(N-metilsulfamoil)-piperazina-1-carboxílico que foi substituído com éster de terc-butila de ácido (1-sulfamoil-pirrolidin-3-il)-carbâmico. A remoção do grupo deproteção BOC com DCM/TFA forneceu 0,061 g de 11-100: ms [M-H] = 618,3.
N-[1-({3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-suiíamoÍi)-plrroIiãTn-3-ril-acetamÍda foi preparada por acetilação de 11-100com cloreto de acetila e DIPEA em DMF e purificada por cromatografia deSi02 eluindo com 3% de MeoH/DCM para fornecer 0,060 g (47%) de 11-101:ms [M-H] = 660,4.
{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida deácido 3-metanossulfonil-pirrolidina-1-sulfônico foi preparada como descritopara 11-100 exceto éster de terc-butila de ácido (1 -sulfamoil-pirrolidin-3-il)-carbâmico que foi substituído com amida de ácido 3-metanossulfonil-pirrolidina-1-sulfônico e a desproteção de BOC foi omitida para fornecer 0,24g (43%) de 11-102: ms [M] = 682,2.
Exemplo 22
N-l3-[5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzin-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il1-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil|-N-metil-metanossulfonamida (II-35)
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de II-23 (60 mg, 0,1 mmol) em DMF foi adiciona-do NaH (10 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, e Mel (50 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. Apósagitação durante mais 4 horas a temperatura ambiente. A reação foi despe-jada em 1M de HCI1 e o produto foi extraído em EtOAc (2x). Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Mg-SO4), e concentrados em vácuo. O produto foi purificado por cristalização deDCM/hexanos para fornecer 40 mg (65%) de II-35: LCMS TA 2,4 minutos, M-H.
N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-metil-metanossulfonamida foi preparada analogamente a II-35 e purificada porcromatografia de SiO2 eluindo com 2,5% de EtOAc/DCM contendo 0,7% deHOAc para fornecer II-77: ponto de fusão 105-109°C ; ms [M-H] = 562,3.
N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-TH-pírroÍ-3-Ti]-1,1 -dToxo-1H-lA6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-(2-metóxi-etil)-metanossulfonamida foi preparada analogamente a II-35 exceto iodeto demetila que foi substituído com N-(2-metóxi-etil)-metanossulfonamida (CASReg. ne 93901-85-0) e hidreto de sódio foi substituído com carbonato de cé-sio. O produto foi purificado por cromatografia de Si02 eluindo com gradien-te de EtOAc/hexano (50% em seguida 80% de EtOAc) para fornecer II-86:ms [M-H] = 592,4.
Exemplo 23
(R)-5-terc-Butil-3-(1.1-dioxo-1H-1A6-benzofd1isotiazol-3-in-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1.5-diidro-pirrol-2-ona (H-40)
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução de 11-6 (80 mg, 0,18 mmol) em acetona (3 ml_) foiadicionado K2CO3 (500 mg, 3,6 mmols) e 2-bromoacetamida (74 mg, 0,54mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 horas, e o sol-vente foi removido em vácuo. A mistura foi diluída com 1M de HCI, e o pro-duto foi extraído em EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foramsecados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O produto foi purificado porcromatografia de coluna sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH para fornecer45 mg, (50%) de 11-40: LCMS TA 2,3 minutos, M-H.
Exemplo 24
N-(3-f(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-ill-1 ,l-dioxo-IH-IA^benzofdlisotiazol-y-ill-metanossulfonamida (11-60)
Um tubo foi carregado com 11-4 (0,100 g, 0,22 mmol), metanos-sulfonamida (0,041 g, 0,43 mmol), CS2CO3 (0,14 g, 0,43 mmol), dicicloexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0,013 g, 0,032 mmol), Pd2(dba)3 (0,0099g, 0,011 mmol) e dioxano (1 mL). A mistura de reação foi desgaseificadacom uma corrente de N2. O tubo foi tampado e aquecido a 100 0C durante20 horas. O dioxano foi evaporado em vácuo e o resíduo dividido entre EtO-Ac e 1M de HCI. A camada de EtOAc foi removida e a camada aquosa duasvezes extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram seca-dos (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de SiÕ2 eluindo com um gradiente de hexano:EtOAc (20% a100% de EtOAc) para fornecer 65 mg (58%) de II-60 como um sólido laranjaque foi secado sob vácuo elevado para remover traços de EtOAc: ponto defusão 245-250 0C.
Exemplo 25
N-(3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1 H-pirrol-3-il1-1.1-dioxo-1H-1A6-benzord1isotiazol-7-il)-acetamida (11-53)
A uma solução de 11-51 (0,075 g, 0,17 mmol) em DCM foi adicio-nada piridina (0,41 mL, 0,040 g, 0,51 mmol) e Ac2O (0,048 mL, 0,052 g, 0,51mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durantehoras. A mistura foi diluída com EtOAc e extraída duas vezes com 1M deHCI, água e salmoura. A solução resultante foi secada (MgSO4), filtrada econcentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O e sonicado. Hexanofoi adicionado à solução de Et2O e o precipitado resultante foi filtrado e lava-do com hexano para fornecer 25 mg (30%) de II-53: ponto de fusão 164-167
Exemplo 26
(3-r(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il1-1,1-dioxo-1H-1A6-benzord1isotiazol-7-ilóxi)-metanossulfonamida (11-64)
Uma solução de 11-6 (0,010 g, 0,0225 mmol), bromometanossul-fonamida (0,0117 g, 0,0675 mmol), Cs2CO3 (0,147 g, 0,450 mmol), iodeto detetrabutilamônio (quantidade catalítica) e DMF (3 mL) foi aquecida para 850C durante a noite. A mistura de reação resfriada para a temperatura ambi-ente e o solvente evaporado em vácuo. O material residual foi neutralizadocom 1N de HCI e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada e con-centrada para fornecer 17 mg de II-64: ponto de fusão 165°C.
(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-isobutóxi-1,1 -dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada ana-logamente exceto bromometanossulfonamida que foi substituído por 1-iodo-2-metil-propano e iodeto de tetrabutilamônio foi omitido. O produto bruto foipurificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtO-Ac/hexano (30 a 50% de EtOAc) para fornecer II-80: ms [M] = 500,2.
(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metanossulfonilmetóxi-1,1-dioxo-1H-1Â6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparado de (S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metilsulfanilmetóxi-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona (66). A uma solução de 66 (0,079 g, 0,16 mmol) e DCM foram adiciona-dos MCPBA (0,14 g, 0,64 mmol). Após o material de partida ser consumido,a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e 1,0 M de HCI. A camada or-gânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de Si02 eluindo com um gradientede EtOAc/hexano (50 a 90% de EtOAc) para fornecer 0,084 g (100%) de Il-81 como um sólido amarelo, ponto de fusão 143-151 0C, ms [M-H] = 535,3.
O precursor 66 é preparado por alquilação de II-6 com sulfeto declorometilmetila (CAS Reg ng 2373-51-5) como descrito para II-64 (supra).
Exemplo 27
2-f3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1H-pirrol-3-ill-1 ,l-dioxo-IH-IA^benzordlisotiazol^-ilóxil-N-metil-acetamida (11-65)
Uma solução de 11-6 (0,100 g, 0,2250 mmol), 2-cloroacetamidade N-metila (0,09678 g, 0,899 mmol), K2CO3 (0,6219 g, 4,5 mmols), Kl(0,0373 g, 0,2250 mmol) e acetona (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 3horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e osolvente removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e 1N de H-Cl. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc.Os extratos de EtOAc combinados foram secados (Na2S04), filtrados e eva-porados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de Si02eluindo com 3% de MeOH/DCM para fornecer 0,022 g de 11-65: combinaçõesde ponto de fusão a 175°C, ponto de fusão > 225°C.
Exemplo 28
1-terc-Butil-4-(1.1-dioxo-1H-1A6-benzofd1isotiazol-3-il)-2-(4-flúor-benzin-5-hidróxi-1,2-diidro-pirazol-3-ona (III-2. ESQUEMA 9)
etapa 1 - A uma suspensão de cloridrato de 1-terc-butilhidrazina(5,0 g, 40 mmols) em éter (200 mL) foi adicionado TEA (5,6 mL, 40 mmols) e4-fluorobenzaldeído (5,0 g, 40 mmols). Após agitação em temperatura ambi-ente durante 30 minutos, MgSO4 (5,8 g, 48 mmols) foi adicionado. A misturade reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias efiltrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida que forneceu 7,0 g(90%) de 60a que foi usado na etapa 2 sem purificação adicional.
etapa 2 - A uma solução da hidrazona 60a (1,65 g, 8,5 mmols)em EtOAc (50 mL) foi adicionada piridina (0,82 mL, 10,2 mmols) seguida por3-cloro-3-oxopropanoato de etila (1,3 mL, 10,2 mmols). Após agitação emtemperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação foi filtrada. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida que forneceu 2,6 g (100%) de60b usadp na etapa 3 sem purificação adicional.
etapa 3 - A hidrazona 60b (2,6 g, 8,5 mmols) foi dissolvida emEtOH (50 mL), e 10% de Pd/C (90 mg, 0,85 mmol) foi adicionado. A misturade reação foi mantida sob uma atmosfera de H2 (1 atm de pressão) em tem-peratura ambiente durante 12 horas. A reação foi filtrada e o solvente foi re-movido sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi absorvido emEtOAc, lavado com água, secado (MgSO4), filtrado e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de colunasobre S1O2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 2,5 g (95%) de 61:LCMS TA 3,0 minutos, não ionizou bem.
etapa 4 - A uma solução da hidrazina 61 (400 mg, 1,3 mmol) emTHF (5 mL) foi adicionado NaH (100 mg, 2,6 mmols). Após aquecimento du-rante 30 minutos em refluxo, a reação foi extinguida com NH4CI aquoso sa-turado e extraída em EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram secados(MgSO4)1 filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida para for-necer 300 mg (88%) de 62a: LCMS TA 2,0 minutos, não ioniza bem.
etapa 5 - A uma solução da pirazolona 62a (300 mg, 1,1 mmol)em THF (5 mL) foi adicionado NaH (54 mg, 1,4 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, e 1,1-dióxido de 3-cloro-benzo[d]isotiazol (270 mg, 1,4 mmol) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, extin-guida com NH4CI aquoso saturado e extraída em acetato de etila (2x). Osorgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e o solvente foi re-movido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia de coluna de fase reversa eluindo com acetonitrila/água que forneceu 15mg (3%) de III-2: LCMS TA 2,3 minutos, M-H.
Exemplo 29
1 -(2-ciclopropil-etiQ-3-( 1.1 -dioxo-1 H-1 Ae-benzord1isotiazol-3-iO-6-flúor-4-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (111-1)
Hidreto de sódio foi suspenso em THF e 63 foi adicionado comoum sólido. A evolução de hidrogênio foi observada e dentro de 1 a 2 minutosa solução ficou homogênea. A mistura foi agitada durante 1 hora em tempe-ratura ambiente, em cujo ponto o enolato precipitou-se da solução. A misturade reação foi aquecida para 60 0C e 26 foi adicionado. Imediatamente, amistura tornou-se uma solução amarela homogênea. A mistura de reação foiagitada a 60 0C e monitorada por HPLC e a agitação foi continuada até aquinolona ser consumida. Adicionou-se mais NaH e cloreto de sacarina jun-tamente com tolueno e aumentou-se a temperatura para 80°C. Após adição,a mistura de reação foi agitada durante a noite. HPLC agora mostrou doispicos de produto e dois picos para presumivelmente cloreto de sacarina, en-tretanto LCMS (Southpark) somente mostra um pico de produto único e úni-ca ionização somente observada em modo negativo. Após a noite, quinolin-diona foi consumida. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o re-síduo extraído com DCM (3x). Os extratos combinados foram secados(Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. A mistura crua foi purificadapor cromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos (1:1). Uma manchanão-polar altamente ativa em onda UV longa foi a primeira a eluir seguidapelo produto, que eluiu com outra onda UV longa as impurezas ativas. Amancha de topo foi checada por LCMS e forneceu uma massa de modo po-sitiva de 578, que corresponde à adição de duas unidades de sacarina. Emmodo negativo uma massa de 411 foi observada. Este material foi coletado(17 mg) e hidrolisado com 1N de NaOH durante aproximadamente 1 hora. Amistura foi neutralizada com HCI e extraída com EtOAc (3x). As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4). Colunasmúltiplas com hexano /EtOAc (2:1, 3% de HOAC) e hexa-no/DCM/EtOAc/MeOH (2:1:0,5, 2% de MeOH) forneceram 13,5 mg de 111-1que continha uma impureza.
Exemplo 30
1 -(3-f(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-ill-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[dlisotiazol-7-ilmetil)-3-metil-uréia (II-74)
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de 60 (0,19 g, 0,12 mmol), DIPEA (0,75 mL, 4,2mmols) e THF foi adicionado isocianato de metila e a reação agitada durante1 hora. Várias gotas de MeOH foram adicionadas e a mistura foi agitada du-rante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e divididaentre 1 N de HCI e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e osextratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4),filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por croma-tografia de SiO2 eluindo um gradiente de MeOH/DCM (2 a 5% de MeOH)para fornecer 0,06 g de II-74: ponto de fusão > 250 0C.
Exemplo 31
(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-r7-(2-metanossulfonil-etin-1.1 -dioxo-1 H-1Â6-benzo[d1isotiazol-3-il1-1,5-diidro-pirrol-2-ona (II-75)
<formula>formula see original document page 98</formula>etapa 1 - A uma solução de metilsulfonilmetilfosfonato de dietila(0,098 g, 0,43 mmol) e THF foi adicionado NaH (0,034 g, 0,85 mmol, 60%em óleo mineral) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20minutos. O aldeído 61a (0,13 g, 0,28 mmol) foi adicionado e a reação agita-da durante 1 hora em cujo tempo a LCMS mostra principalmente sulfona devinila. A reação foi despejada em água contendo HCI (1 mL). Os orgânicosforam imediatamente extraídos com EtOAc, lavados com salmoura, secados(MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de SiO2 eluindo um gradiente de 1:1 de EtOAc/hexanopara 5% de EtOAc/DCM contendo 0,7% de HOAc para fornecer 61 b. O pro-duto desse modo obtido foi usado diretamente na etapa 2.
etapa 2 - A uma solução de 61b (0,050 g, 0,094 mmol) em Me-OH (20 mL) foi adicionado formiato de amônio (0,059 g, 0,94 mmol) e a so-lução resultante desgaseificada com N2 e Pd/C (-15 mg) foi adicionada. Asolução desgaseificada com H2 e mantida sob uma atmosfera de H2 comagitação durante 1 hora. A reação foi filtrada através de CELITE® e a massafiltrante lavada com MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo edividida entre EtOAc e HCI (1 N). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Si02 eluindo com 6% deEtOAc/DCM contendo 0,7% de HOAc para fornecer 0,025 g (50%) de 11-75:ponto de fusão 127-135°C.
Exemplo 32
(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzin-4-hidróxi-3-(7-metil-1,1-dioxo-1H-1A6-benzofd1isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona (II-76)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 11-3 (0,150 g, 0,324 mmol), fluoreto de césio(0,148 g, 0,972 mmol), ácido metilborônico (0,0582 g, 0,972 mmol), (2'-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0,0191 g, 0,0486 mmol),Pd(OAc)2 (0,00727 g, 0,0324 mmol) e dioxano (1 mL) foi purgada com N2 eaquecida em refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entreEtOAc e 1M de HCI. A camada aquosa foi separada e extraída uma vez comEtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,secados (MgSO4)1 filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtO-Ac/hexano (25,33 em seguida 40% de EtOAc) para fornecer 103 mg (71,8%)de II-76 como um sólido amarelo esverdeado: ponto de fusão > 250°C.
Exemplo 33
N-(3-í(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1H-pirrol-3-il1-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzoíd1isotiazol-7-ilmetil)-sulfamida (11-78)
<formula>formula see original document page 100</formula>
O precursor de clorometila 63a foi preparado como descrito nasetapas 1-5 de exemplo 21 exceto na etapa 5, 23 (R = CH2-P-C6H4F) foi subs-tituído com 23 (R = CH2-(4-F-3-Me-C6H3).
etapa 1 - O deslocamento do cloreto benzílico foi realizado co-mo descrito na etapa 6 de exemplo 21, exceto metansulfonamida que foisubstituída por N-(terc-butoxicarbonil)sulfamida para fornecer 63b.
etapa 2 - A uma solução de 63b (0,30 g, 0,461 mmol) e DCM foiadicionado TFA (0,526 g, 4,61 mmols) e a reação foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo epurificada por cromatografia de Si02 eluindo com um gradiente de Me-OH/DCM contendo 0,7% de HOAc (1 a 3% de MeOH) para fornecer II-78.
Exemplo 34
(3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzin-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1H-pirrol-3-il1-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzofd1isotiazol-7-ilmetil)-amida de ácido 2-amino-etanossulfônico; sal de cloridrato (11-79)
<formula>formula see original document page 100</formula>etapa 1 - A uma solução de 63a (0,20 g, 0,42 mmol) em MeOHfoi adicionada uma solução de amônia metanólica a 2M. A reação foi agitadaem um tubo selado durante 4 dias. A mistura de reação foi evaporada e oresíduo redissolvido em DCM e reevaporado. A amina bruto foi dissolvidaem DMF e DIPEA (0,30 mL, 1,7 mmol) e cloreto de 1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-etanossulfonila (0,16 g, 0,59 mmol, CAS Reg. nQ 4403-36-5) foiadicionado e a mistura de reação agitada durante a noite em temperaturaambiente. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e HCI aquoso diluído.A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAccombinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgS04), filtra-dos e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por Si02 eluin-do com 5% de EtOAC/hexano contendo 0,7% de HOAc para fornecer 63b.
etapa 2 - A uma solução do 63b (0,12 g, 0,17mmol) e DCM foiadicionada hidrazina e a mistura de reação agitada durante a noite em tem-peratura ambiente. A reação foi concentrada. O produto bruto foi re-dissolvido em DCM e HCI gasoso foi introduzido. O sólido foi filtrado e res-suspenso em DCM e a suspensão filtrada através de CELITE® e a massalavada com DCM. Os extratos de DCM foram secados e evaporados parafornecer II-79: ponto de fusão 172-179 0C, ms [M-H] = 565,2.
Exemplo 35
Éster de 3-[(S)-5-terc-butil-1 -(4-flúor-benziD-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1 H-pirrol-3-il1-1,1-dioxo-1H-1Â6-benzo[d1isotiazol-7-ila de ácido dimetil-sulfâmico(11-82)
O composto do título é preparado por tratamento de 11-6 comcloreto de dimetilsulfamoíla e DIPEA em THF para fornecer 11-82: ponto defusão 116-126°C.
Exemplo 36
(3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1 H-pirrol-3-ill-1,1-dioxo-1H-1Ae-benzord1isotiazol-7-il)-metanossulfonamida (11-83)
<formula>formula see original document page 101</formula>
O procedimento é aquele de A. M. Baskin e Z. Wang, Tetrahe-dron Lett. 2002 43:8479-8483. A uma solução de 43 (0,113 g, 0,237 mmol,ESQUEMA 8) e DMSO foi adicionado um equivalente de sal de sódio de és-ter de 1-metila de ácido 3-sulfino-propanóico (0,413 g, 2,37 mmols, CAS RegNo. 90030-48-1). Após 1 hora, a reação pareceu inerte e 9 equivalentes adi-cionais de sal de sódio de ácido sulfínico foram adicionados quando a rea-ção ficou muito lenta. A reação foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. À mistura de reação resultante foi adicionado NaOMe (0,512 g,2,37 mmols, 25% de solução em MeOH) e a reação foi agitada durante 10minutos. Finalmente, uma solução aquosa de ácido hidroxilamino-O-sulfônico (0,804 g, 7,11 mmols) e acetato de sódio (0,466 g, 5,69 mmols) foiadicionado e a reação agitada durante 1 hora. A reação foi despejada emHCI (1N, 250 mL) e filtrada. O sólido coletado foi lavado com água e re-dissolvido em DCM. A solução orgânica foi lavada com HCI (1N) e salmoura,secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano(5 a 15% de EtOAc) contendo 0,7% de HOAc para fornecer 0,05 g (40,5%)de II-83: ms [M-H] = 520,4.
Exemplo 37
N-(3-r(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzin-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1 H-pirrol-3-ill-1,1-dioxo-1H-1A6-benzoídlisotiazol-7-ilmetil)-N-metil-N',N'-dimetil-sulfamida(II-84)
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 43 (0,25 g, 0,524 mmol) em MeOH foi adicio-nada metil amina (1,63 g, 52,4 mmols, 2,0 M de solução metanólica) e a so-lução resultante foi agitada em um tubo selado durante a noite em tempera-tura ambiente. Os solventes foram evaporados para fornecer 68b. A umasolução de 68b (0,24 g, 0,51 mmol) em DCM foi adicionado seqüencialmenteDIPEA (0,27 mL, 1,5 mmol) e cloreto de sulfamoíla de dimetila (0,088g, 0,61mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante 3 horas e concen-trada em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e HCI aquoso. A faseorgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e e-vaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindocom 2,5% de EtOAc/DCM contendo 0,7% de HOAc para fornecer 0,100 g(34%) de II-84: ms [M] = 578,2.
Exemplo 38
(S)-5-terc-Butil-3-[7-( 1,1 -dioxo-1 A6-M .2ltiazinan-2-ilmetil)-1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d1isotiazol-3-ill-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1.5-diidro-pirrol-2-ona (II-85)
Um frasco de 25 mL foi carregado com NaH (0,0377 g, 0,7862mmol, 50% em óleo mineral) e uma mistura de THF (1,5 mL) e DMF (0,5 mL)foi adicionada. Uma solução de 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano (0,1063 g,0,7862 mmol) em DMF foi adicionada e a solução resultante agitada durante1 hora após o que o sólido 43 (0,075 g, 0,1572 mmol) foi adicionado em umabatelada. O frasconete contendo 43 foi lavado com DMF (0,5 mL) e transfe-rido para a mistura de reação por meio de pipeta. A mistura amarela resul-tante foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por HPLC durante oconsumo do material de partida. Após agitação durante 72 horas, a análisede HPLC mostrou 23% de material de partida restante. A mistura de reaçãofoi aquecida para 45 0C durante mais 20 horas. A mistura de reação foi res-friada para a temperatura ambiente e H2O (2 mL) e 1N de HCI (1 mL) foramadicionados. A mistura resultante foi três vezes extraída com EtOAc. Os ex-tratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secados(Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. A mistura crua foi purificadapor cromatografia de SiO2 (coluna Biotage 40S) eluindo com 3:1 de hexa-no/EtOAc para remover as impurezas não-polares. O produto foi removidoda coluna, concentrado em vácuo, e recromatografado (coluna Biotage 40S)eluindo com 5% de DCM/MeOH. O material obtido foi dissolvido em DCM,passado através de um filtro de seringa e concentrado em vácuo. O produtorecuperado foi dissolvido em EtOAc e lavado com 1N de HCI (10 mL). A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentradaem vácuo para fornecer II-85 como uma espuma amarela. O material foi dis-solvido em uma quantidade mínima de DCM e o sólido precipitou-se comhexano para fornecer 29,7 mg (32,8%) de II-85: ms [M-H] = 574,2.<formula>formula see original document page 104</formula>
(S)-5-terc-Butil-3-[7-(1,1 -dioxo-1 λ6-[1,2,53tiadiazolidin-2-ilmetil)-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada em analogia exceto para a alquilação de 67a, 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano foi substituído com 1,1-dióxido de éster de 1,2-dimetil-etila de 1,2,5-tiadiazolidina (CAS Reg ne 263719-76-2) para fornecer70. Em seguida sulfamida 70 (0,0892 g, 0,1346 mmol) foi dissolvida em 2 a 3ml_ de DCM (3 rnL) e em seguida TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentradaem vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de Si02 (Biotage40S) eluindo com gradiente de EtOAc/hexano (33% a 100% de EtOAc) parafornecer 30 mg de II-88; ms [M-H] = 561,4.
Exemplo 39
N-(3-f(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzilM-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-ill-1.1 -dioxo-1 H-1 A6-benzord1isotiazol-7-ilmetil)-N-(2-metilamino-etil)-metanossulfonamida; sal de cloridrato (II-87)
Etapa 1
<formula>formula see original document page 104</formula>
etapa 1 - A sulfonamida II-23 é preparada pelo procedimentodescrito para II-86 no Exemplo 22 exceto iodeto de metila que é substituídocom éster de terc-butila de ácido (2-cloro-etil)-metil-carbâmico (CAS Reg. n2220074-38-4).
etapa 2 - O carbamato 69 (0,045 g, 0,065 mmol) foi dissolvidoem 1,4-dioxano (0,5 mL) e HCI (4,OM em dioxano) foi adicionado. A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente até a desproteção ser con-cluída para fornecer 0,037 g de II-87: ms [M]+ = 592,2.
Exemplo 40
C-(3-r(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1 H-pirrol-3-ill-1.1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d1isotiazol-7-ilóxi|-N-metil-metanossulfonamida (II-<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 11-6 (0,115 g, 0,259 mmol) em DMF (2 ml_) foiadicionado Cs2CO3 (0,337 g, 1,03 mmol) e C-bromo-N-metil-metanossulfonamida (0,0681 g, 0,362 mmol). A mistura de reação foi aque-cida a 55 0C durante 4 horas, resfriada para 0 0C, extinguida com 3,0 M deHCI aquoso (3,0 M) e dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foiseparada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de Si02 eluindo com 80% de EtOAc/hexanospara fornecer II-89 como um sólido amarelo: ms [M-H] = 550,3.
Exemplo 41
N-(3-r(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1H-pirrol-3-il1-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[dlisotiazol-7-ilmetil)-N-propionil-metanossulfonamida (II-93)
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 11-38 (0,097 g, 0,18 mmol), DMAP (0065 g,0,53 mmol) e THF (3 mL) foi adicionado anidrido propiônico (0,2 ml_, 1,8mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,2 horas. Amistura de reação foi dividida entre água e EtOAc. A solução de EtOAc foilavada com 0,5 M de KHSO4, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada emvácuo. O resíduo foi suspenso em DCM e aquecida com uma arma de fogopara dissolver o sólido que se precipitou e foi filtrado para fornecer II-93:ponto de fusão 98,0 - 99,8°C.
Exemplo 42
N-(3-r(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1 H-pirrol-3-in-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d1isotiazol-7-ilmetil)-N-butiril-metanossulfonamida (11-94)
A uma solução de 11-38 (0,560 g; 0,82 mmol; aproximadamente80% puro), ácido butírico (0,9 ml_, 0,98 mmol), DIPEA (0,72 mL), DMAP (umcristal) e THF (5 mL) foi adicionado EDCI (0,185 g, 0,98 mmol) e a reação foiagitada em temperatura ambiente. Após 3 dias, a análise de HPLC indicouque aproximadamente 20% de material de partida, 5% de produto bis-acilado e 65% do produto desejado estavam presentes. Um adicional de0,09 mL e 160 mg de EDCI foram adicionados e a agitação continuada du-rante mais 4 dias. A uma solução foi adicionado K2CO3 (330 mg), água (5mL) e THF (20 mL) e a mistura resultante agitada durante 15 minutos, emseguida dividida entre 0,5M de KHSO4 e EtOAc. A fase orgânica foi secada(Na2SO4)1 filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (50 a66% de EtOAc) para fornecer 220 mg de II-94: ponto de fusão 225,7 - 226,5°C.
Exemplo 43
(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metilaminometil-1.1 -dioxo-1 H-1Ae-benzo[dlisotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona; composto com ácido2,2.3,3,4,4,4-heptaflúor-butírico (II-95)
O composto do título foi preparado de 43 (0,25 g, 0,524 mmol) emetil amina metanólica (26,2 mL, 52,4 mmols) em um tubo selado. A misturade reação foi concentrada em vácuo e purificada por hplc. O eluente contémácido heptaflúor-propiônico que forneceu I-95 como o sal de perfluoropropio-ato: ponto de fusão 162 - 168°C.
II-96 e II-97 foram preparados analogamente usando dimetilami-na metanólica e amônia metanólica respectivamente.
Exemplo 44
C-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzin-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il1-1.1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d1isotiazol-7-ilóxi)-N.N-dimetil-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma mistura de 100 (0,150 g, 0,327 mmol), bromo-N,N-dimetilmetanossulfonamida (0,0992 g, 0,491 mmol, CAS Reg. nQ 51270-39-4) e Cs2CO3 (0,426 g, 1,31 mmol) em DMA (3 mL) foi aquecida a 55 0C du-rante 16 horas, em seguida 100 0C durante 4 horas. Pequena reação ficouevidente por LCMS então uma porção adicional de bromo-N,N-dimetil-metanossulfonamida (0,0992 g, 0,491 mmol) foi adicionada e a agitação foicontinuada durante mais 20 horas. A reação foi resfriada para a temperaturaambiente, e extinguida com 1M de HCI. O produto foi duas vezes extraídoem EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secadas (MgSO4), filtradas e purificadas por meio de TLC preparativa(4:1 de EtOAc:hexano) para fornecer 35 mg de um sólido espumoso amare-lo. Uma segunda placa de TLC prep. (1:1 de hexano:EtOAc) foi executadapara fornecer 20 mg (11 %) de 11-103: ms [M-H] = 578,3.
Exemplo 45
(S)-5-terc-Butil-3-í7-( 1,1 -dioxo-1 A6-M ,2,61tiadiazinan-2-ilmetil)-1.1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d1isotiazol-3-in-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1.5-diidro-pirrol-2-ona(11-104)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Éster de terc-butila de ácido 1,1-dioxo-1 λ6-[1,2,6]tiadiazinano-2-carboxílico pode ser preparado pelo procedimento descrito por K. C. Niclolaue outros, Angew. Chem. Int. Ed. (EngIish) 2002 41(20):3866-3870. O tiadia-zinano monoprotegido foi reagido com o correspondente derivado de cloro-metila para fornecer 101 como descrito no exemplo 21.
A uma solução de 101 (0,0531 g, 0,0785 mmol) e DCM (1,5 mL)foi adicionado TFA (0,604 ml, 7,85 mmols) em temperatura ambiente pormeio de pipeta. A solução amarela resultante foi agitada em temperaturaambiente e monitorada por LCMS. Após 3 horas, o material de partida foiconsumido. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi absorvido emDCM e hexanos adicionados até um produto precipitar-se. O produto foi se-cado sob vácuo elevado para fornecer 0,0403 g (89%) de 11-104: ms [M-H] = 575,4.Exemplo 46
(3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzin-4-hidróxi-2-oxo-2.5-diidro-1H-pirrol-3-ill-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[dlisotiazol-7-ilmetil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico (11-105)
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de 11-97 (0,2 g, 0,44 mmol), de DIPEA (0,24 mL,1,3 mmol) e de DCM foi adicionado cloreto de tiofeno-2-sulfonila e a reaçãofoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em segui-da concentrada em vácuo e o sólido dissolvido em EtOAc. A solução de E-tOAc foi lavada com HCI (1N), salmoura e secada (MgSO4). O produto brutofoi purificado por cromatografia de S1O2 eluindo com um gradiente de EtO-Ac/DCM contendo 0,7% de HOAc para fornecer 0,076 g (19%) de 11-105: ms[M-H] = 602,4.
{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfônico; sal de ácido triflúor-acético foi preparadocomo descrito acima exceto cloreto de tiofeno-2-sulfonila que foi substituídocom cloreto de 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonila para fornecer 0,095 g(32,8%) de 11-106.
Exemplo 47
Atividade de HCV NS5B RNA Polimerase
A atividade enzimática de HCV NS5B570n-BK é medida comoincorporação de monofosfatos de nucleotídeo radiorrotulados em produtosde RNA insolúveis em ácido. O substrato de radiorrótulo não incorporado éremovido por filtração e cintilante é adicionado à placa filtro lavada e secadacontendo produto de RNA radiorrotulado. A luz emitida pelo cintilante é pro-porcional à quantidade de produto de RNA gerado por NS5B570n-BK noponto final da reação.
A HCV polimerase rotulada por histidina N-terminalmente, deri-vada de linhagem de HCV BK, genótipo 1b (NS5B570n-BK) contém umadeleção de 21 aminoácidos no terminal C relativo a HCV polimerase de ta-manho natural e é purificada de linhagem M15 de E. coli. O construto con-tendo a seqüência de codificação de resíduos de aminoácido de linhagemHCV BK 2421-2999 (Acesso GenBank ne M58335) a jusante de um cassetede expressão de promotor Taq foi inserida em construções de plasmídeo. Osconstrutos de plasmídeo são transformados em E. coli e as colônias são ino-culadas e desenvolvidas durante a noite em 10 L de caldo Terrific (Tartoff eHobbs) suplementado com 100 pg/mL de ampicilina a 37°C. A expressão deproteína é induzida por adição de 1 mM de isopropil-p-D-tiogalactopiranosídeo (IPTG), quando as densidades ópticas alcançam entre1,5 e 3,5 OD6oo e a cultura é em seguida incubada durante 16 a 18 horas a22°C. NS5B570n-BK é purificado para homogeneidade usando um protocolode três etapas incluindo cromatografia de coluna subseqüente sobre Ni-NTA,resinas SP-Sefarose HP e Superdex 75.
Cada 50 μΙ de reação enzimática contém 8:4 pg/mL de poliA:oligo U16 (padrão:iniciador), 200 nM de enzima NS5B570n-BK, 2,1 pCi deUTP tritiado (Perkin Elmer catálogo n9 TRK-412; atividade específica: 30 a60 Ci/mmol; concentração de solução de matéria prima de 7,5 χ 10'5 M a20,6 χ 10~6 M), 1 μΜ de ATP, CTP, e GTP, 40 mM de Tris-HCI pH 8,0, 2 a 40mM de NaCI, 4 mM de DTT (ditiotreitol), 4 mM de MgCfe, e 5 μΙ de serial decomposto diluído em DMSO. As misturas de reação são agrupadas em pla-cas filtro de 96 cavidades MADVN0B (Millipore Co.) e incubadas durante 2horas a 30°C. As reações são interrompidas pela adição de ácido tricloroa-cético a 10% (v/v) e incubadas durante 40 minutos a 4°C. As reações sãofiltradas, lavadas com 6 volumes de reação de ácido tricloroacético a 10%(v/v), 2 volumes de reação de etanol a 70% (v/v), secadas por ar, e 25 μΙ decintilante (Microscint 20, Perkin-Elmer) são adicionados a cada cavidade de reação.
A quantidade de luz emitida do cintilante é convertida para con-tagens por minuto (CPM) em uma leitora de placa Topcount® (Perkin-Elmer,Variação de Energia: Baixa, Modo de Eficiência: Normal, Tempo de Conta-gem: 1 minuto, Substrato de Base: nenhum, Redução de Cross talk: Desli-gada).
Os dados são analisados com GraphPad® Prism® e /ou Micro-soft® Excel®. A reação na ausência de enzima é usada para determinar osinal de base, que é subtraído das reações enzimáticas. As reações de con-trole positivo são realizadas na ausência de composto, do qual a atividadecorreta de base é estabelecida como 100% de atividade de polimerase. To-dos os dados são expressos como uma porcentagem do controle positivo. Aconcentração do composto na qual a taxa catalizada por enzima de síntesede RNA é reduzida em 50% (IC5o) é calculada por equação de ajuste (i) para
<formula>formula see original document page 110</formula>
os dados, onde "Y" corresponde à atividade de enzima relativa (em%),"%Min" é a atividade enzimática relativa residual em concentração de com-posto de saturação, "%Max" é a atividade enzimática relativa máxima com-parada ao controle positivo, X corresponde à concentração do composto, e"S" é o coeficiente Hill (ou declive). Os dados representativos estão na Tabe-la 4 (infra).
Exemplo 48
Ensaio Renila Iuciferase
Este ensaio avalia a capacidade dos compostos de fórmula I deinibir a replicação de HCV RNA, e portanto sua utilidade potencial para otratamento de infecções por HCV. O ensaio utiliza um repórter como umaleitura simples para nível de RNA de réplicon de HCV intracelular. O gene deRenilla Iuciferase foi introduzido na primeira estrutura de leitura aberta deuma construção de réplicon NK5,1 (Krieger e outros, J. Virol. 75:4614), ime-diatamente após a seqüência de sítio de entrada de ribossoma interno (I-RES), e fundido com o gene de neomicina fosfotransferase (NPTII) por meiode um peptídeo de autoclivagem 2A de vírus de doença de pé e boca (Ryan& Drew, EMBO Vol 13:928-933). Após transcrição in vitro, o RNA foi eletro-porado em células Huh7 de hepatoma humano, e colônias resistentes aG418 foram isoladas e expandidas. Linhagem de célula estavelmente sele-cionada 2209-23 contém RNA subgenômico de HCV replicativo, e a ativida-de de Renilla Iuciferase expressa pelo réplicon reflete seu nível de RNA nascélulas. O ensaio foi realizado em placas duplicadas, uma em branco opacoe uma em transparente, a fim de avaliar a atividade antiviral e citotoxicidadede um composto químico em paralelo assegurando que a atividade observa-da não é devido à proliferação celular diminuída.
Células de réplicon de HCV de Renilla Iuciferase (2209-23) culti-vadas em MEM de Dulbecco (GibcoBRL ne 31966-021) com 5% de soro debezerro fetal (FCS, GibcoBRL cat. n5 10106-169) foram semeadas em umaplaca de 96 cavidades em 5.000 células por cavidade, e incubadas durante anoite. Vinte e quatro horas mais tarde, diluições diferentes de compostosquímicos no meio de crescimento foram adicionadas às células, que foramem seguida também incubadas a 37-C durante três dias. No fim do tempo deincubação, as células em placas brancas foram coletadas e a atividade deLuciferase foi avaliada usando-se sistema de ensaio repórter de Dual-Luciferase (Promega nQ E1960). Todos os reagentes descritos no parágrafoseguinte foram incluídos no kit do fabricante, e as instruções do fabricanteforam seguidas para preparações dos reagentes. As células foram lavadasduas vezes com 200 μΙ de salina tamponada por fosfato (pH 7,0) (PBS) porcavidade e Iisadas com 25 μΙ de tampão de Iise passivo 1x antes da incuba-ção em temperatura ambiente durante 20 minutos. Cem microlitros de rea-gente LAR Il foram adicionados a cada cavidade. A placa foi em seguidainserida no luminômetro de microplaca LB 96V (MicroLumatPIus, Berthold), e100 μΙ de reagente Stop & Glo® foram injetados em cada cavidade e o sinalavaliado usando um programa de avaliação de 10 segundos, atraso de 2segundos. IC5o, a concentração do fármaco requerida para reduzir o nível deréplicon em 50% em relação ao valor de controle de célula não tratada, podeser calculada a partir do plote de redução de porcentagem da atividade deluciferase vs. concentração do fármaco.
Reagente WST-1 de Roche Diagnostic (cat ne 1644807) foi usa-do para o ensaio de citotoxicidade. Dez microlitros de reagente WST-1 foramadicionados a cada cavidade incluindo cavidades que contêm meios sozi-nhos como absolutos. As células foram em seguida incubadas durante 1 a1,5 hora a 37°C, e o valor de OD foi medido por uma leitora de placa de 96cavidades em 450nm (filtro de referência em 650 nm). Novamente IC50, aconcentração do fármaco requerida para reduzir a proliferação celular em50% em relação ao valor de controle de célula não tratada, pode ser calcu-lada a partir do plote de redução de porcentagem do valor de WST-1 vs.concentração de fármaco.
TABELA 4
<table>table see original document page 112</column></row><table>
Exemplo 49
Composições farmacêuticas dos compostos objeto para administração pormeio de diversas rotinas foram preparadas como descrito neste exemplo.
Composição para Administração Oral (A)
<table>table see original document page 112</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula se aproximaria de uma dosagemdiária total.
Composição para Administração oral (B)
<table>table see original document page 112</column></row><table>Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-vente tal como metanol. A formulação é então secada e formada em com-primidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquinade comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral (C)
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa-ra administração Oral.
<table>table see original document page 113</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é então adicionadacom agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada parapesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro demebrana de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.
Formulação de Supositório (E)
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Os ingredientes são derretidos juntos e misturados em um ba-nho de vapor, e despejados em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de águaem cerca de 60°C é em seguida adicionada com vigorosa agitação para e-mulsificar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. cerca de 100g.
As características descritas na descrição precedente, ou nasreivindicações a seguir, expressas em sua formas específicas ou em termosde um método para realizar a função descrita, ou um método ou processopara alcançar o resultado descrito, como apropriado, podem, separadamen-te, ou em qualquer combinação de tais características, ser utilizadas pararealizar a invenção em diversas formas da mesma.
A invenção precedente foi descrita em alguns detalhes por meiode ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e entendimento. Seráóbvio para alguém versado na técnica que mudanças e modificações podemser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deve-se entender que a descrição acima é pretendida ser ilustrativa e não restriti-va. O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com referên-cia à descrição acima, porém em vez disso deve ser determinado com refe-rência às seguintes reivindicações anexas, juntamente com todo o escopode equivalentes ao qual tais reivindicações são entituladas.
Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadasneste pedido são por meio deste incorporados por referência em sua totali-dade para todos os propósitos na mesma extensão como se cada patenteindividual, pedido de patente ou publicação fosse desse modo individual-mente denotado.
Claims (18)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 115</formula>em que:A é selecionado do grupo consistindo em A-1, A-2, A-3, A-4 e Α-5;Χ1 é -O-, -NR6- ou uma ligação;R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C-i-6alquila, C1^ alquenila, C1-6 alquinila, C3-7 cicloalqui-la, C3.7 cicloalquil-Ci-4 alquila, C1-6 alcóxi, fenila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-Ci-6 alquila opcional-mente substituída, C1-6 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-C-i-6 alquila, fenóxi opcio-nalmente substituído, fenil-Ci-3 alcóxi opcionalmente substituído, C1-6 hetero-alcóxi, hidroxila, halogênio, (CH2)0INRaRb, X2(CH2)uNRaRb, X2(CH2) 0iCOR9,X2(CH2)01SO2NRcRd, (CH2)nS02R5, O(CH2)0ISO2-C1-G alquila, COR9, nitro, eciano, em que grupos heteroarila ou fenila opcionalmente substituída sãoindependentemente substituídos com um a três substituintes selecionadosdo grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, C1^ alcóxi, C^haloal-quila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro; ou se m for 2 e os substituintes de R1estiverem sobre carbonos adjacentes e tomados juntos eles podem ser-CH=CHCH=CH-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1^ alquila, C1^ alquenila, C1^ alquinila,pirid-2-on-5-ilmetila, tien-2-ilmetila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C-i-3 alqui-la, C1-6 heteroalquila e fenil-Ci-3 alquila opcionalmente substituída com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em C1^ alquila, C3-6-cicloalquila, C1-3 alcóxi, C1-Shaloalquila, halogênio, NRcRd1 ciano e nitro;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi, hidroxila, ciano enitro;R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C-1-4alquila, C1-6 heteroalquila, fenila ou fenil-Ci.4 alquila, as referidas fenilas op-cional e independentementemente substituídas com um a três radicais R3;R5 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila,-NRcRd, amino-Ci-6 alquila, Ci-6 heteroalquila, tiofen-2-ila, 1,2-dimetil-imi-dazol-4-ila, fenila ou fenil-Ci-3 alquila, a referida fenila cada opcional e inde-pendentementemente substituída com uma a três C1.3 alquila, C1-3 alcóxi,halogênio, nitro ou ciano;R6 é hidrogênio ou C1-3 alquila;R6a e R6b são independentemente R6;R8 é C1-6 acila ou R6;R9 é hidroxila, C^6 alcóxi, amino, -NRcRd, ou fornecendo R9 édiferente de hidroxila quando o1 é zero;R10 é alcóxi, amino, -NRcRd, C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila ou C1.6heteroalcóxi;R11 é C1-6 alquila ou fenila;Ra e Rb são (i) independentemente hidrogênio, Cv6 alquila, C-i-6acila, C1.6 heteroalquila, Ci-6 alquil-C-i-3 alcóxi, C1.3 alquil-amino-Ci-6 alquila,ou (ii) um de Ra e Rb é (CH2)r2CONR6aR6b, COR10 ou (CH2)02SO2R5 , e o ou-tro de Ra e Rb é hidrogênio, Ci-6 alquila ou Ci-6 acila, ou (iii) tomados juntossão (CH2)q, (CH2)wSO2, (CH2)wNR6SO2, (CH2)2X3(CH2)2, ou tomados junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina ou 3-acetamido-pirrolidina;Rc e Rd são (i) independentemente hidrogênio, C-i-6 alquila, Ci-6acila, C1-6 sulfonila ou Cv6 heteroalquila, ou (ii) tomados juntos são (CH2)q,(CH2)2X3(CH2)2, ou 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila;X2 é O, ou NR6;X3 é O ou NR8;m é um número inteiro de O a 3;η é um número inteiro de 0 a 2;o1 e o2 são um número inteiro de 0 a 6;q é um número inteiro de 3 a 6;r1 e r2 são um número inteiro de 1 a 6;s é 0 ou 1;u é um número inteiro de 2 a 6;w é um número inteiro de 2 a 4; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queX1 é -CH2- ou -NR6-;R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em Ci-6alquila, Ci-6 alquenila, Ci-6 alquinila, C3.7 cicloalqui-Ia1 C3-7 cicloalquil-C-1.4 alquila, C1-6 alcóxi, fenila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-C1-6 alquila opcio-nalmente substituída, Ci-6 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-C-i-6 alquila, fenóxi op-cionalmente substituído, fenil-C1-3 alcóxi opcionalmente substituído, C-i-6heteroalcóxi, hidroxila, halogênio, (CH2)0INRaRb, X2(CH2)uNRaRb, X2(CH2)0ICOR91 X2(CH2)01SO2NRcRd, (CH2)r1SO2R5, O(CH2)01SO2-C1-S alquila, COR91nitro, e ciano, em que grupos heteroarila ou fenila opcionalmente substituídasão independentemente substituídos com um a três substituintes seleciona-dos do grupo consistindo em C1^ alquila, C3-6-cicloalquila, C1^ alcóxi, C1^haloalquila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro; ou se m for 2 e os substituintesde R1 estiverem sobre carbonos adjacentes e tomados juntos eles podemser -CH=CHCH=CH-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1^ alquila, Ci_6 alquenila, C1^ alquinila,pirid-2-on-5-ilmetila, tien-2-ilmetila, C3-7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-C^ alqui-Ia, C1^ heteroalquila e fenil-Ci-3 alquila opcionalmente substituída com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, C3.6-cicloalquila, C1-3 alcóxi, C1-ShaIoaIquiIa, halogênio, NRcRd, ciano e nitro;R3 é Ci-6alquila ou halogênio;R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci.4alquila, Ci-6 heteroalquila, fenila ou fenil-Ci-4 alquila, as referidas fenilas op-cional e independentementemente substituídas com um a três radicais R3;R5 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila,-NRcRd, amino-Ci-6 alquila, Ci-6 heteroalquila, tiofen-2-ila, 1,2-dimetil-imidazol-4-ila, fenila ou fenil-Ci-3 alquila a referida fenila cada opcional e in-dependentementemente substituída com uma a três C1-3, a alquila, C1-3 alcó-xi, halogênio, nitro ou ciano;R6 é hidrogênio ou C1.3 alquila;R6a e R6b são independentemente R6;R8 é C1-6 acila ou R6;R9 é hidroxila, C1-6 alcóxi, amino, -NRcRd, ou fornecendo R9 édiferente de hidroxila quando o1 é zero;R10 é alcóxi, amino, -NRcRd, C-|.6 alquila, C3-7 cicloalquila ou C1-6heteroalcóxi;R11 é C1-6 alquila ou fenila;Ra e Rb são (i) independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila, C-|.6acila, C1-6 heteroalquila, C1-6 alquil-C-1-3 alcóxi, C1.3 alquil-amino-Ci-6 alquila,ou (ii) um de Ra e Rb é (CH2)r2CONR6aR6b, COR10 ou (CH2)02SO2R5 , e o ou-tro de Ra e Rb é hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 acila, ou (iii) tomados juntossão (CH2)q, (CH2)wSO2, (CH2)wNR6SO2, (CH2)2X3(CH2)2, ou tomados junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina ou 3-acetamido-pirrolidina;Rc e Rd são (i) independentemente hidrogênio, C1.6 alquila, Ci-6acila, C1-6 sulfonila ou C1-6 heteroalquila, ou (ii) tomados juntos são (CH2)q,(CH2)2X3(CH2)2, ou 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila;X2 é O, ou NR6;X3 é O ou NR8;m é um número inteiro de O a 3;η é um número inteiro de O a 2;o1 e o2 são um número inteiro de O a 6;q é um número inteiro de 3 a 6;r1 e r2 são um número inteiro de 1 a 6;s é 0 ou 1;u é um número inteiro de 2 a 6;w é um número inteiro de 2 a 4; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoX1 é -CH2- ou -NR6-;R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6 alcóxi, NHSO2C1-6 alquila,C3-7 heterocicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente subs-tituída, heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consis-tindo em piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-Ci-6 alquilaopcionalmente substituída, C-i-6 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-Ci-6 alquila, fenóxiopcionalmente substituído, fenil-C1-3 alcóxi opcionalmente substituído, C^6heteroalcóxi, hidroxila, halogênio, NHSO2C1-6 alquila, em que os grupos deC3-7 heterocicloalquila opcionalmente substituída, fenila ou heteroarila sãoindependentemente substituídos com um a três substituintes selecionadosdo grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloal-quila, halogênio, oxo, NHCOC1-6 alquila ou NHS02Ci-6 alquila;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C-|.6 alquila, C3.7 cicloalquil-Ci.3 alquila, Ci-6heteroalquila e fenil-Ci-3 alquila opcionalmente substituída com um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo em C1.3 alquila, C3.6-cicloal-quila, C1-3 alcóxi, Ci-3haloalquila e halogênio;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em Ci-6 alquila e halogênio;R6 é hidrogênio ou C1-3 alquila;pelo fato de que apresenta a fórmulaem quem é um número inteiro de 0 a 3; eη é um número inteiro de 0 a 2.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de queX1 é -CH2-, -NH- ou -NCH3-;R1 é hidrogênio, C-|.6 alquila, C-i-6 alcóxi, halogênio, NHSO2CH3,C3.7 heterocicloalquila, fenila opcionalmente substituída com um a três subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em metila, flúor, hidroxila, NH-COCH3 e NHSO2CH3 ou heteroarila selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente substituídacom metóxi e oxo;R2 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila e fenil-Ci-3 alquila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecio-nados do grupo consistindo em C1-3 alquila, C3.6-cicloalquila, Ci-3 alcóxi, Ci-3haloalquila e halogênio;R3 é C1.6 alquila e halogênio;m é um número inteiro de O ou 1; eη é um número inteiro de O ou 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que:R1 é h, Cl, CH3,^ CH3O-, -NHSO2CH3, O1 "O, "Cr ,TX<formula>formula see original document page 120</formula>R2 é CH2CH(CH3)2, 4-F-C6H4-, ou -CH2( ^ ), e R3 é flúor ou CH3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que o substituinte de R1 é ligado à posição 7do anel de 1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-ila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 120</formula>X1 é -CH2-;R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em Ci-6 alquila, C-|.6 alquenila, Ci-6 alquinila, C3.7 cicloalqui-la1 C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila, Ci-6 alcóxi, fenila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo consistindo empiridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-C1-6 alquila opcional-mente substituída, C1-6 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-Ci-6 alquila, fenóxi opcional-mente substituído, fenil-C1-3 alcóxi opcionalmente substituído, C1-6 heteroal-cóxi, hidroxila, halogênio, (CH2)0INRaRb, X2(CH2)uNRaRb, X2(CH2) 01COR9,X2(CH2)0ISO2NRcRd, (CH2)r1SO2R5, 0(CH2)0iS02-Ci.6 alquila, COR9, nitro, eciano, em que grupos heteroarila ou fenila opcionalmente substituída sãoindependentemente substituídos com um a três substituintes selecionadosdo grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, C1.3 alcóxi, C1-3 haloal-quila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro; ou se m for 2 e os substituintes de R1estiverem sobre carbonos adjacentes e tomados juntos eles podem ser-CH=CHCH=CH-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila,pirid-2-on-5-ilmetila, tien-2-ilmetila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-3 alqui-la, C1-6 heteroalquila e fenil-Ci-3 alquila opcionalmente substituída com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, C3-6-cicloalquila, C1-3 alcóxi, Ci-3haloalquila, halogênio, NRcRd, ciano e nitro;R4 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-C-Malquila, C1.6 heteroalquila, fenila ou fenil-Ci-4 alquila, as referidas fenilas op-cional e independentementemente substituídas com um a três radicais R3;R5 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci-4 alquila,-NRcRd, amino-Ci-6 alquila, C1-6 heteroalquila, tiofen-2-ila, 1,2-dimetil-imida-zol-4-ila, fenila ou fenil-Ci-3 alquila a referida fenila cada opcional e indepen-dentementemente substituída com uma a três C1-3 alquila, C1.3 alcóxi, halo-gênio, nitro ou ciano;R6 é hidrogênio ou C1-3 alquila;R6a e R6b são independentemente R6;R8 é Ci-6 acila ou R6;R9 é hidroxila, Ci-6 alcóxi, amino, -NRcRd, ou fornecendo R9 édiferente de hidroxila quando o1 é zero;R10 é alcóxi, amino, -NRcRd, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila ou C1-6heteroalcóxi;R11 é C1-6 alquila ou fenila;Ra e Rb são (i) independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6acila, C1-6 heteroalquila, Ci-6 alquil-Ci-3 alcóxi, C1-3 alquil-amino-Ci-6 alquila,ou (ii) um de Ra e Rb é (CH2)r2CONR6aR6b, COR10 ou (CH2)02SO2R5, e o ou-tro de Ra e Rb é hidrogênio, C1-6 alquila ou Ci-6 acila, ou (iii) tomados juntossão (CH2)q, (CH2)wSO2, (CH2)wNR6SO2, (CH2)2X3(CH2)2, ou tomados junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina ou 3-acetamido-pirrolidina;Rc e Rd são (i) independentemente hidrogênio, C1.6 alquila, C1-6acila, C1-6 sulfonila ou C1-6 heteroalquila, ou (ii) tomados juntos são (CH2)q,(CH2)2X3(CH2)2, ou 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila;X2 é O, ou NR6;X3 é O ou NR8;m é um número inteiro de O a 3;η é um número inteiro de O a 2;o1 e o2 são um número inteiro de O a 6;q é um número inteiro de 3 a 6;r1 e r2 são um número inteiro de 1 a 6;s é O ou 1;u é um número inteiro de 2 a 6; ew é um número inteiro de 2 a 4.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de queX1 é -CH2;R1 é C1-6 alquila, Ci-6 alcoxila, halogênio, hidroxila, amino,-CH2CH2SO2 C1-6 alquila,-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2,-CH2NHCH2CONH CH3, -CH2NHCONHCH3i-CH2NCOCH3CH2CONHCH3, -CH2NHCONHCH3,-CH2NHSO2CH3, -CH2NCH3SO2CH3, -CH2NHSO2NH2-CH2NHSO2CH2CH3, -CH2NCH3SO2N(CH3)2, -CH2NHS02CH2CH2NH2-CH2NHS02CH3CH2CH20CH3, -CH2NS02CH3CH2C0CH2CH3-CH2NS02CH3CH2C0CH2CH2CH3, -CH2NHSO2(^)1 -CH2NHSO2(^O)<formula>formula see original document page 123</formula>-CH2NHS02( -NV_/°), -CH2NHSO2(ZW), -CH2NHSO2(Z^)1 CH^HSO^A )OsCH,-CH2NHS02(/J ), -CH2N CH3S02(~Nwnh), -CH2NHSO2CO^)/—\ '-CH2NHSO2CnWnh), -CH2NHSO2(^l), -CH2NHS02(^"A-)<formula>formula see original document page 123</formula>-CH2NHSO2C6H5, Ό, ^i,-CH2SO2NH2,-NHCOCH3, -NHCH2CON(CH3)2, -NHCH2CONH2i-NHCH2COOCH2CH3,-OCH2CONH2, -OCH2CON(CH3)2, -OCH2CONHCH3-OCH2SO2NH2, -OCH2SO2CH3, -OCH2SO2(CH3)2, -OSO2N(CH3)2,heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridina, pirido-na, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente substituído com um atrês substituintes selecionados do grupo consistindo em metoxila, oxo, NH-COC^e alquila, ese m for 2 e os substituintes de R1 estiverem sobre carbonosadjacentes e tomados juntos eles podem ser -CH=CHCH=CH-,R2 é C3.7 cicloalquila, -CH2C3.7 cicloalquila,fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes se-lecionados de Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, halogênio, ciano, C1-6 haloalquila,heteroarila selecionada de tiofenila e piridinila opcionalmentesubstituída com um a três substituintes selecionados de C1.3 alquila, C1-3 al-cóxi e oxo;R4 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, -CH2C3-7 cicloalquila, fenila,halofenila, -CH2-fenila; em é O a 2.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de queX1 é -CH2;R1 é CH3, -OCH3, Cl, F, hidroxila, amino, -CH2CH2SO2CH3,-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2,-CH2NHCH2CONH CH3, -CH2NHCONHCH3i-ch2ncoch3ch2conhch3) -ch2nhconhch3,-CH2NHSO2CH3, -CH2NCH3SO2CH3, -CH2NHSO2NH2,-CH2NHSO2CH2CH3, -CH2NCH3SO2N(CH3)2, -CH2NHS02CH2CH2NH2,-ch2nhso2ch3ch2ch2och3, -ch2nso2ch3ch2coch2ch3)-CH2NS02CH3CH2C0CH2CH2CH3, -CH2NHSO2(^)1 -CH2NHSO2(^nO),OH NHs NHCOCHa-CH2nhs02("O), -CH2NHSO2(A), -CH2NHSO2(A), CH^HSO^A ),<formula>formula see original document page 124</formula>-ch2nhs02(/j ), -ch2n ch3s02("wnh), -ch2nhs02(~wna-ch2nhs02(~oh), -ch2nhso2(^)1 -ch2nhs02(^0-),<formula>formula see original document page 124</formula>-ch2nhso2c6h5, ^õ, oi-ch2so2nh2,-nhcoch3, -nhch2con(ch3)2, -nhch2conh2i-nhch2cooch2ch3,-och2conh2i -och2con(ch3)2, -och2conhch3-och2so2nh2l -och2so2ch3, -och2so2(ch3)2l -oso2n(ch3)2l<formula>formula see original document page 124</formula>se m for 2 e os substituintes de R1 estiverem sobre carbonos adjacentes etomados juntos eles podem ser -ch=chch=ch-,R2 é n^ , ^^ , ^ , fenila, 3-metilfenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 3-metoxil-4-fluorofenila, 4-cianofenila, 3-metil-4-fluorofenila, 3-etil-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3, 4-difluorofenila, 3-ciano-4-fluoro-fenila, 3-trifluorometil-4-fluorofenila, 3-ciclopropanil-4-fluorofenila, 3-metoxil-4-fluorofenila, tiofenila, ^=* ;R4 é -CH(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, cicloexila,fenila, 4-fluorofenila, -CH2-fenila, em é 0 a 2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que o substituinte de R1 é ligado à posição 7 do anel de 1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-ila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresnta a fórmulaem que<formula>formula see original document page 125</formula>R1 é hidrogênio, Ci-6 alquila;R2 é Ci-6 alquila, -CH2-C3.7-cicloalquila;R3 é halogênio;m é 0 ou 1; eη é 0 ou 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio; R2 é ^ ; R3 é flúor; m é 0; e η é 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 125</formula>em queR1 é hidrogênio, Ci-6 alquila;R2 é Ci-6 alquila, halofenila;R4 é C-i-6 alquila; em é 0 ou 1.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio; R2 é 4- fluorfenila; R4 é -C(CH3)3, e m é 0.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:- 3-(1,1 -Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(3-metil-butil)-isoquinolin-4-ol;- 3-(1,1-Dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;- 1 -(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol;- 3-(1,1-Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-6-flúor-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;- 3-( 1,1-Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-6-metil-isoquinolin-4-ol;- 3-(7-Cloro-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;- 3-( 1,1 -Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-isoquinolin-4-ol;- 1-(Ciclopropilmetil-amino)-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol;- 1-(4-Flúor-benzil)-3-(7-metil-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol;- 1 -(4-Flúor-benzil)-3-(7-metóxi-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol;- 1 -(4-Flúor-benzil)-3-(7-morfolin-4-il-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol;- 3-(1,1-Dioxo-7-fenil-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;- 1-(4-Flúor-benzil)-3-[7-(3-hidróxi-fenil)-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-isoquinolin-4-ol;- 1 -(4-Flúor-benzil)-3-[7-(4-flúor-fenil)-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-isoquinolin-4-ol;- 3-(1,1 -Dioxo-7-m-tolil-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;N-(3-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo-1Η-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-fenil)-acetamida;- 1 -(4-Flúor-benzil)-3-[7-(3-flúor-fenil)-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-isoquinolin-4-ol;N-(3-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo--1H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-fenil)-metanossulfonamida;-3-(1,1-Dioxo-7-piridin-3-il-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;-3-(7-Cloro-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-6-flúor-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;N-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-metanossulfonamida;-3-[1,1 -Dioxo-7-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;-1 -(4-Flúor-benzil)-3-[7-(6-metóxi-piridin-3-il)-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-isoquinolin-4-ol;-3-(1,1-Dioxo-7-pirimidin-5-il-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-isoquinolin-4-ol;-5-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-1 H-piridin-2-ona;N-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-6-il}-metanossulfonamida;-6-{3-[1 -(4-Flúor-benzil)-4-hidróxi-isoquinolin-3-il]-1,1 -dioxo-1 Η-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-1 H-piridin-2-ona;-3-(7-Cloro-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-metóxi-isoquinolina;(S)-1-Benzil-5-cicloexil-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-1-Benzil-5-terc-butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-( 1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(7-cloro-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metóxi-1,1 -dioxo--1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1 -(4-f lúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-hidróxi-1,1 -dioxo--1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-nafto[2,1 -d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-3-(7-Cloro-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-5-isobutil-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1 -(4-metil-benzil)-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1 -tiofen-2-ilmetil-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-cicloexil-3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona; sal de sódio;(S)-5-terc-Butil-1-(4-cloro-benzil)-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;-4-[(S)-2-terc-Butil-4-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-pirrol-1-ilmetil]-benzonitrila;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-((S)-sec-Butil)-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1 -ciclobutilmetil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-3-(1,1-Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)--4-hidróxi-5-isobutil-1,5-diidro-pirrol-2-ona;-3-(1,1 -Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-5-isobutil-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(R)-3-(1,1 -Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)--4-hidróxi-5-isobutil-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1-(3,3-dimetil-butil)-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-1-(3-Bromo-4-flúor-benzil)-5-terc-butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;(S)-5-terc-Butil-1 ,(3,4-diflúor-benzil)-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;-5-[(S)-2-terc-Butil-4-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-pirrol-1-ilmetil]-2-flúor-benzonitrila;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-3-trifluorometil-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-3-(1,1-Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)--4-hidróxi-5-fenil-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-Benzil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;-5-[(S)-2-terc-Butil-4-(1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-pirrol-1 -ilmetil]-1 H-piridin-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1 -(3-ciclopropil-4-flúor-benzil)-3-(1,1 -dioxo-1 H--1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1-(3-cloro-4-flúor-benzil)-3-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1 -dioxo-7-piridin-3-il-1benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-[7-(6-metóxi-piridin--3-il)-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1,5-diidro-pirrol-2-ona;-5-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-1H-piridin-2-ona;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-- 1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-metil-metanossulfonamida;(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-[7-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1,5-diidro-pirrol-2-ona;N-(3-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-fenil)-acetamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;{3-[(S)-5-terc-butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidodimetilamino-sulfônico;- 2-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilóxi}-acetamida;{3-[(S)-5-terc-butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidoamino-sulfônico;{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidopirrolidina-1-sulfônico;-5-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-1H-pirimidin-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-7-pirimidin-5-il-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido ci-clopropanossulfônico;{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidoetanossulfônico;- 6-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-1H-piridin-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-[1,1 -dioxo-7-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(R)-5-terc-Butil-3-(1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-3-(1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(3-etil-4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-3-(7-Amino-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-5-terc-butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;-2-({3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amino)-acetamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-acetamida;(S)-5-terc-Butil-3-[7-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-metilcarbamoilmetil-acetamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;-2-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-fiúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilamino}-N,N-dimetil-acetamida;-2-({3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amino)-N-metil-acetamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(3-cloro-4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-metanossulfonamida;- 2-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-- 1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilóxi}-N,N-dimetil-acetamida;(S)-5-terc-Butil-1 -(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-3-(1,1-Dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1-(4-flúor-benzil)-- 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro-pirrol-2-ona;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilóxi}-metanossulfonamida;- 2-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilóxi}-N-metil-acetamida;- 2-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilamino}-acetamida, sal de amônio ;Éster de etila de ácido {3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hi-dróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilaminoj-acético;{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido(S)-3-hidróxi-pirrolidina-1-sulfônico;N-{3-[(S)-1-(3-Bromo-4-flúor-benzil)-5-terc-butil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-cicloexil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;N-{3-[1-(4-Flúor-3-metil-benzil)-5-(4-flúor-fenil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-benzenossulfonamida;-1 -{3-[(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-3-metil-uréia;(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-[7-(2-metanossulfonil-etil)-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metil-1,1 -dioxo--1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-metil-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1 -(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-sulfamida;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido 2-amino-etanossulfônico, sal de cloridrato;(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-isobutóxi-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona;(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metanossulfonilmetóxi-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona;Éster de 3-[(S)T5-terc-butil-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ila de ácido dimetil-sulfâmico;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-il}-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-metil-N',N'-dimetil-sulfamida;(S)-5-terc-Butil-3-[7-(1,1 -dioxo-1 λ6-[1,2]tiazihan-2-ilmetil)-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-(2-metóxi-etil)-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-(2-metilamino-etil)-metanossulfonamida, sal de cloridrato;(S)-5-terc-Butil-1 -(4-f lúor-benzil)-3-(4-flúor-1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isotiazol-3-il)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;C-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilóxi}-N-metil-metanossulfonamida;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidomorfolina-4-sulfônico;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido pi-perazina-1-sulfônico; sal de trifluoroacetato;{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido 4-acetil-piperazina-1 -sulfônico;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-propionil-metanossulfonamida;N-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-N-butiril-metanossulfonamida;(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metilaminometil-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona; sal de 2,2,3,3,-4,4,4-heptaflúor-butirato;(S)-5-terc-Butil-3-(7-dimetilaminometil-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona; salde 2,2,3,3,4,4,4-heptaflúor-butirato;(S)-3-(7-Aminometil-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona; sal de 2,2,3,3,4,4,4-heptaflúor-butirato;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetH}-amida deácido piperazina-1 -sulfônico, sal de trifluoroacetato;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-metil-amida deácido piperazina-1-sulfônico, sal de trifluoroacetato;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida deácido 3-amino-pirrolidina-1-sulfônico, sal de trifluoroacetato;N-[1-({3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-sulfamoil)-pirrolidin-3-il]-acetamida;{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida deácido 3-metanossulfonil-pirrolidina-1 -sulfônico;C-{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-7-ilóxi}-N,N-dimetil-metanossulfonamida;(S)-5-terc-Butil-3-[7-(1,1-dioxo-1A6-[1,2,6]tiadiazinan-2-ilmetil)-1,1-dioxo-1 H-1A6-benzo[d]isotiazol-3-il]-1 -(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-ona;{3-[(S)-5-terc-Butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácidotiofeno-2-sulfônico;{3-[(S)-5-terc-butil-1-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-7-ilmetil}-amida de ácido-1,2-dimetiM H-imidazol-4-sulfônico, sal de trifluoroacetato;-1 -(2-ciclopropil-etil)-3-( 1,1 -dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-6-flúor-4-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona; e,-1-terc-Butil-4-(1,1-dioxo-1 H-1 A6-benzo[d]isotiazol-3-il)-2-(4-flúor-benzil)-5-hidróxi-1,2-diidro-pirazol-3-ona.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
17. Uso de composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação demedicamento para tratar uma doença causada pelo Vírus da Hepatite C(HCV).
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, misturada com pelomenos veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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