BRPI0611400A2

BRPI0611400A2 - formulações contendo xilogliacano muco-adesivas úteis em dispositivos médicos e em formulações farmacêuticas

Info

Publication number: BRPI0611400A2
Application number: BRPI0611400-8A
Authority: BR
Inventors: Giuseppe Bottoni; Paola Maffei; Annalisa Sforzini; Mascia Federici; Carla Caramella; Silvia Rossi; Giuseppe Claudio Viscomi
Original assignee: Alfa Wassermann Spa
Priority date: 2005-06-06
Filing date: 2006-06-01
Publication date: 2010-09-08
Also published as: DE602006004451D1; US20120088726A1; ATE418324T1; BRPI0611400B1; KR101337578B1; CN102079794B; CA2604768A1; NO20076083L; JP2008542324A; US20130183325A1; WO2006131262A1; CA2604768C; CN101180036B; SI1898876T1; CN101180036A; ITBO20050388A1; EP1898876B1; PT1898876E; RU2007143998A; US20090081133A1

Abstract

FORMULAçõES CONTENDO XILOGLICANO MUCO-ADESIVAS úTEIS EM DISPOSITIVOS MéDICOS E EM FORMULAçõES FARMACêUTICAS. O objeto da invenção são formulações muco-adesivas e de liberação controlada consistindo em soluções aquosas contendo 0,05% a 5% em peso de um polímero purificado natural tendo estrutura xiloglicano e 10% a 70% em peso de glicerol. Estas formulações são apropriadas para aplicação sobre membranas de mucosas humanas, tais como membranas de mucosas nasal, oral e vaginal, como agentes umectantes e amaciantes ou como sistema de liberação farmacêutica. Ainda objetos da invenção são formulações farmacêuticas e dispositivos médicos apropriados para a aplicação a membranas de mucosas humanas, contendo as formulações muco-adesivas e de liberação controlada junto com ingredientes ativos e excipientes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES CONTENDO XILOGLICANO MUCO-ADESIVAS ÚTEIS EM DISPO-SITIVOS MÉDICOS E EM FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS ".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações muco-adesivasapropriadas para aplicação a membranas de mucosas humanas, para usocomo agentes umectantes e amaciantes ou como sistemas de liberaçãofarmacêutica para uso local e/ou sistêmico.

A mucosa é uma membrana de cobertura da superfície internade cavidades do corpo e canais orgânicos direta ou indiretamente conecta-dos ao exterior, isto é, cavidade oral, tubo gastrointestinal, trato respiratório ecavidade vaginal. A despeito de algumas diferenças típicas de cada apare-lhagem simples, membranas de mucosa são constituídas essencialmentepor um epitélio cobrindo a cavidade do órgão ou o lúmen de canal e, maisprofundamente, por um tecido conjuntivo (túnica própria ou derma mucoso)com a função suporte; este tecido pode ser rico em fibra elástica e linfócitos.Membranas mucosas são umedecidas pela secreção de glândulas contidasem sua espessura ou diretamente produzida pelo epitélio glandular que asconstitui. Tais fluidos consistem principalmente em água, glicoproteínas(mucina), lipídeos, sais minerais e enzimas. As funções básicas de todos osfluidos secretados são modular interações entre células epiteliais e seu am-biente por meio de um processo de lubrificaçãò/hidratação, de um processocontrole em nível microbiológico e físico-químico das cavidades de "ecossis-tema" atuando também como uma barreira de defesa contra patógenos.

Uma secreção reduzida de fluidos causa o inevitável início de"secura", um sintoma conectado com um grande número de condições pato-lógicas. De fato, secura de mucosa é na maioria dos casos o primeiro sinto-ma clínico de síndrome de Sjòrgren, uma doença auto-imune sistêmica afe-tando glândulas exócrinas causando a perda progressiva de sua atividade. Oquadro clínico é caracterizado por redução de secreções salivares e Iacri-mais (secura ocular com ceratoconjuntivite, xerostomia, disfagia) e reduçãode secreções de árvore bronquial e de mucosa vaginal.Membrana mucosa vaginal é constituída por um epitélio pavi-mento estratificado não-ceratinizado. As camadas intermediárias do epitéliomostram células ricas em glicogênio. O epitélio está sobre uma lâmina pró-pria sem glândulas e rica em vasos, maior parte deles veias. A membranamucosa sob condições fisiológicas é coberta por um fluido lubrificante pro-duzido principalmente por endométrio uterino, glândulas endocervicais (mu-çus cervical) e glândulas vestibulares principais (glândulas Bartolino) (J.R.Berman et al., Eur. Urol. 38, 20-29, 2000).

Fluido vaginal em mulheres férteis é normalmente ácido (pH 3,5-4,5), enquanto antes de puberdade assim como após menopausa as secre-ções tendem a ser alcalinas. O fluido vaginal é viscoso, água representa oprincipal componente (90-99%), enquanto mucina (glicoproteína) totaliza 0,5-5% em peso. Mucina é responsável pelas características físico-químicas dofluido vaginal, particularmente propriedades mucoadesivas e de viscosidade.Fluido vaginal também contem proteínas plasmáticas, enzimas (protease,betaglucuronidase, fsfatase ácida e alcalina e esterase), aminoácidos, coles-terol, lipídeos, íons inorgânicos, ácido lático, ácido acético e células epiteliaisdescarnadas. Em adição a muco vaginal, um transudato de soro tambémestá presente na vagina.

Produção de muco e as concentrações dos diferentes compo-nentes variam durante período menstrual (M.M. Garrey, "Ginecologia Illustra-ta", Ed. Il Pensiero Scientifico, 1974).

A produção de muco vaginal é controlada principalmente poresteróides sexuais que afetam as propriedades biofísicas da secreção. Alte-rações hormonais podem ser a causa de uma redução na produção de mucocom uma conseqüente redução na lubrificação de mucosa vaginal (securavaginal). Esta condição pode freqüentemente aparecer durante menopausaquando, como uma conseqüência da redução de níveis circulantes de estro-gênio, genitália sofre modificações anatômicas com uma conseqüente alte-ração em características morfológicas e funcionais. Ovários se tornam escle-rotizados, endométrio se atrofia, componente glandular tende a desaparecer,canal cervical sofre estenose, e muco cervical desaparece, vagina se estrei-ta θ perde sua elasticidade, paredes vaginais tornam-se mais finas, atrofia-das e secas. A regressão é muito evidente a ambos córions vaginal e pesco-ço e transudação plasmática desaparece.

A reduzida produção de muco expõe a membrana mucosa auma maior vulnerabilidade versus infecções como uma conseqüência dasabrasões que podem ocorrer durante o intercurso sexual. Tal suscetibilidadepode ser ainda aumentada por alterações vaginais (redução de glicogêniointracelular, modificações de pH e microflora) típicas de menopausa (G.B.Candiani, V. Danesino, A. Gastaldi, La Clinica Ostretica e Ginecológica, Ed.Masson, 1992). Esta condição causa uma sintomatologia caracterizada pordispareunia, queimação e coceira com ressaltos sexuais e psicológicos nãodesprezíveis.

Secura vaginal transiente, periódica ou definitiva é um problemacomum que pode aparecer em qualquer momento da vida de uma mulher,da puberdade à menopausa e pode freqüentemente tornar intercurso sexualdoloroso ou mesmo impossível.

Em adição a menopausa, que evidentemente representa a con-dição mais comum causando secura vaginal, existem muitas outras causastanto de natureza endócrina (reduzidos níveis de estrogênios circulantes) ounão-endócrina, como histerectomia/ovariectomia, uso de contraceptivos o-rais, amenorréia, irritação de membrana de mucosa vaginal causada por a-gentes microbiais ou químicos, tratamentos com particulares fármacos, sín-drome de Sjorgren, diabetes melitus e alterações psíquicas.

Tanto quanto membrana de mucosa de cavidade oral está rela-cionada, secura de fauces pode ser o sintoma de vários quadros clínicosrelacionados a patologias endócrinas alterações psíquicas como ansiedadee depressão, deficiências nutricionais, lesões de nervos cranianos; ou tam-bém o efeito colateral adverso de várias fármacos como agentes antidepres-sivos, inibidores de ACR, quimioterapêuticos/radioterapêuticos, simpatomi-méticos, antiretrovirais, anxiolíticos e sedativos, anti-arrítmicos, antiinfIama-tórios, anti-hipertensivos, anti-histamínicos, anti-úlcera e neurolépticos

Uma redução da secreção também envolve manifestações rela-cionadas a uma alteração do sistema regulador e protetor de equilíbrio fisio-lógico. Por exemplo uma reduzida produção de saliva pode ser responsávelpor secura oral (xerostomia), alteração de sabor, aumento de início de cáriese inflamação gengival, estomatite e problemas de mastigação.

Secura de fauces também pode ser um sintoma relacionado acondições clínicas como faringite sub-aguda ou crônica e Iaringite crônica;os agentes etiológicos destas doenças são agentes microbianos patogênicose também agentes irritantes como poluentes atmosféricos, fumaça de taba-co, ar frio e seco, irritação crônica causada por material ácido gástrico (reflu-xo gastroesofageal), (J. Woodley, Bioadhesion, New Possibilities for DrugAdministrations, Clin. Pharmacokinetic, 40, 77-84,2001).

À luz das considerações acima, é útil prover dispositivos médi-cos e preparações farmacêuticas capazes de reduzirem ou removerem osefeitos negativos direta e/ou indiretamente relacionados a secura de mucosa.

Além disso, uma vez que os órgãos, nos quais as membranasde mucosa estão presentes, também são submetidos a específicas patologi-as e além disso são capazes de absorver fármacos, é útil tornar medicamen-tos disponíveis liberando fármacos em tais sítios.

Para tais propósitos polímeros bioadesivos, ou substâncias ca-pazes de aderirem intimamente às membranas biológicas, podem ser usa-dos, por exemplo, como mostrado em EP 0770384B1 para preparações parauso vaginal.

Xiloglicanos são uma classe de polissacarídeos estruturalmentesimilares a celulose e intimamente associados à mesma na parede de célulaem plantas superiores. Além disso xiloglicanos são um dos principais com-ponentes, mais provavelmente atuando como uma reserva energética, desementes de plantas como Tamarindus Indica originária da índia e Sudesteda Ásia, Detarium senegalense Gmelin difundida na África (em particular naNigéria), Afzelia africana difundida em África Central e Leste e também emsavanas e florestas próximas da costa do Leste da África e Jatobá.

Xiloglicanos são caracterizados por uma cadeia principal de(1,4)-p-D-glicano substituído com cadeias laterais de α-D-xilopiranose e β-D-galacto piranosil-(1,2)-a-D-xilopiranose ligada a resíduos glicano através deuma ligação α(1,6). A distribuição dos resíduos nas cadeias laterais é dife-rente em xiloglicanos de diferentes tipos. Três unidades oligoméricas foramidentificadas na estrutura de xiloglicanos, por exemplo, monossacarídeos,octa sacarídeos e hepta sacarídeos que diferem uns dos outros no númerode cadeias laterais de galactose (U. Hiroshi, Trends in Glycoscience andGlycotechnology, 14, 355-376, 2002).

O principal uso de xiloglicanos é em nutrição humana e animal.

Além disso, farinha obtida através de sementes das plantas mencionadasacima, contendo xiloglicanos, é comumente usada em indústria nutricionalcomo um agente estabilizante, gelificante e espessante.

O uso de xiloglicanos em dispositivos médicos ou como umcomponente em preparações farmacêuticas também é reportado, emboramenos freqüentemente. Por exemplo, xiloglicanos são usados como agentesde formação de viscosidade em produtos usados como substitutos lacrimais,mostrando um seguro perfil toxicológico mesmo quando administrado àmembrana de mucosa oftálmica, que é particularmente sensível a lesões eirritações (M.F. Saettone et al. em US 6 056 950). WO 9729777 (M. Shozo etal.) mostra uma preparação de xiloglicano, parcialmente degradada comuma enzima como galactosidase, para uso como um ingrediente na prepara-ção de formulações de liberação controlada). De acordo com esta patente,remoção parcial de resíduos de galactose de xiloglicano provê altas proprie-dades gelificantes, de modo que um princípio ativo incorporado em um talgel pode ser gradualmente liberado no sítio de aplicação.

Foi agora verificado, e este é o objeto da presente invenção, quepreparações de xiloglicanos apropriadamente purificadas combinadas comapropriadas quantidades de glicerol mostram inesperadas propriedades mu-co-adesivas. A presença de de glicerol aumenta inesperadamente muco-adesividade de xiloglicano.

Além disso, o teor de glicerol é diretamente relacionado ao com-portamento de liberação controlada desta preparação de xiloglicano, e mu-co-adesividade persiste mesmo reduzindo a viscosidade da solução.

Descrição da Invenção

O objeto da invenção são formulações de liberação controlada emuco-adesivas consistindo em soluções aquosas contendo 0,05% a 5% empeso de um polímero purificado natural tendo uma estrutura xiloglicano e10% a 70% em peso de glicerol. Estas formulações são apropriadas para aaplicação sobre membranas de mucosa humana, tais como membranas demucosa nasal, oral e vaginal, como agentes umectantes e amaciantes oucomo sistema de liberação farmacêutica. As combinações da invenção po-dem ser adicionadas com princípios ativos e excipientes conhecidos por a-queles versados na técnica, para a preparação de preparações farmacêuti-cas ou dispositivos médicos para uso humano que são ainda um objeto dainvenção.

Estas preparações farmacêuticas e dispositivos médicos podemser formulados como soluções, géis, óvulos, espargimentos, lavagens bu-cais, cremes, pomadas, lavagens vaginais e quaisquer outros sistemas deadministração apropriados.

Um grande número de princípios ativos pode ser usado na pre-sente invenção, preferivelmente antibióticos, antimicóticos, antíprotozoários,antivirais, antiinflamatórios, desinfetantes, quimioterapêuticos, analgésicos,mucolíticos, antitussivos, descongestionantes, reguladores de absorção decálcio, hormônios e vacinas.

O xiloglicano purificado da presente invenção é obtido atravésde purificação de extratos vegetais de xiloglicanos, ou produtos não-acabados comercialmente disponíveis com diferente grau de pureza parauso em indústria nutricional.

A purificação é realizada de acordo com o seguinte processo.

Uma suspensão de 0,5% a 5%, preferivelmente 1% a 2%, de extrato de xilo-glicano pulverizado bruto é preparada em água destilada fria. A suspensão é então vertida em quatro vezes o volume de água destilada em ebulição e asolução é mantida sob ebulição por 15 a 30 minutos sob agitação. A resul-tante solução é deixada em repouso por 10 a 20 horas até as proteínas efibras contaminantes precipitarem. A solução é então centrifugada em 4000 -8000 rpm por um tempo entre 15 e 30 minutos. O sobrenadante é filtradoatravés de um filtro de polipropileno de 6 μηι e o filtrado é ainda centrifugadoem 12000 - 18 000 rpm por um tempo entre 30 e 60 minutos. O sobrenadan-te então pode ser esterilizado tanto através de filtração através de um filtrode polipropileno de 0,22 μιη ou em autoclave a 1210C por um tempo entre20 e 40 minutos. A resultante solução pode ser diretamente usada como talou liofilizada. O processo descrito proporciona o xiloglicano purificado em umrendimento entre 30% e 80% em relação ao produto de partida.

Tal processo de purificação rende xiloglicanos apropriados parao uso farmacêutico, em particular provendo um perfil de segurança para usoem humanos, mais particularmente para a aplicação a membranas de muco-- sas. O processo de purificação da invenção provê um produto com proprie-dades tecnológicas constantes que garantem reproduzibilidade em termosde viscosidade e muco-adesividade. Viscosidade é um dos parâmetros maisimportantes que caracterizam um produto pretendido para preparações mu-co-adesivas. O processo da invenção provê um xiloglicano purificado comviscosidade apropriada para o escopo da invenção, como determinada sobreuma solução aquosa 2% em peso através do uso de um viscosímetro rotató-rio na temperatura de 25°C operando em uma taxa de cisalhamento de 200s"1 e um tempo de descanso de 15 minutos.

Os resultantes valores de viscosidade podem mudar dependen-do do produto de partida bruto. Os valores de viscosidade apropriados parauso dentro do escopo da presente invenção podem variar entre 150 e 800 mPa.s.

Além disso, o processo de purificação provê uma notável redu-ção de impurezas de proteína presentes no material de partida. Xiloglicanoslivres de impurezas proteínas são necessários quando sítios de mucosa sãoparticularmente sensíveis a irritações. Por outro lado, administração à cavi-dade oral pode disparar reações anafiláticas. Por esta razão, de acordo coma invenção um limite superior de absorbância de UV em 280 nm, que é ummedida indireta de proteínas residuais, foi introduzido. Os xiloglicanos purifi-cados apropriados para a invenção devem ter um valor de absorção em 280nm menor que 0,5 unidades abs quando medida em uma solução aquosa2% em peso na temperatura de 25°C.

A figura 1 reporta o perfil de muco-adesividade de formulaçõescontendo o xiloglicano purificado em crescentes concentrações de glicerol,de acordo com dados da tabela 2 de exemplo 3. Tal perfil mostra o efeitosinergístico de glicerol e xiloglicano em aumento de muco-adesividade.

A figura 2 mostra que o aumento em muco-adesividade não érelacionado a valores de viscosidade das respectivas soluções, de acordocom os dados da tabela 2 de exemplo 3.

Finalmente, a tabela 2 de exemplo 3 mostra que significantesníveis de muco-adesividade são assegurados também em baixos valores deviscosidade, por exemplo, em valores menores que 30 mPa.s.

As últimas considerações são particularmente relevantes emvista das aplicações consideradas para a presente invenção. Como umaquestão de fato, após administração sobre a mucosa, preparações tópicaspodem ser submetidas a dois fenômenos ambos tendo um impacto potenci-almente negativo sobre muco-adesividade: de fato próximo de superfície demucosa, a ação combinada de temperatura e fluidos fisiológicos induziráuma redução de viscosidade e um efeito de diluição sobre a preparação. Aocontrário, a preparação de xiloglicano - glicerol da invenção, mantém muco -adesividade em baixas concentrações e em um nível não-relacionado a vis-cosidade.

De acordo com a invenção, a adição de glicerol em concentra-ções entre 10% e 70% em peso a soluções de xiloglicano purificados emuma concentração entre 0,05% e 5% em peso provê uma liberação contro-lada de fármacos em uma maneira diretamente relacionada ao teor de glice-rol e não-relacionada à viscosidade da solução final.

A liberação controlada de fármaco a partir de soluções, prepara-das como descrito no Exemplo 2 e reportado na Tabela 1, foi demonstradaatravés de medição de liberação de fármaco através de célula Franz sobre otempo.A propriedade de liberação controlada combinada com a propri-edade muco - adesiva provê a liberação prolongada, constante, do ingredi-ente ativo no sítio de ação, como reportado na Tabela 3 para diclofenaco.

A formulação contendo xiloglicano e glicerol da invenção, foiavaliada para segurança: os resultados obtidos, reportados em Exemplos11, 12, 13, provam boa tolerabilidade local, ausência de propriedades desensibilização e citotoxidez.

A eficácia e segurança da combinação da presente invençãotambém são mostradas através de estudo clínico reportado em Exemplo 10,onde o uso de um dispositivo médico em forma de óvulo vaginal proporcio-nou bons resultados no tratamento de dispareunia devido a secura vaginal.

A particular muco-adesividade junto com as propriedades deliberação controlada dos produtos da invenção é uma característica determi-nante também para a preparação de formas farmacêuticas inovadoras paraliberação de fármaco. As vantagens estão ligadas à possibilidade de mantero ingrediente ativo farmacêutico no sítio de ação por maiores tempos, au-mentando a biodisponibilidade de fármaco. Além disso, o prolongado tempode permanência, combinado com a liberação controlada de fármaco, permitediminuição de freqüência de administração. Tais propriedades podem serúteis para a administração de fármacos para membranas de mucosas oral,nasal e vaginal.

A presente invenção também refere-se a dispositivos médicos epreparações farmacêuticas contendo, em adição a ingredientes ativos far-macêuticos e excipientes, 0,05% a 5% em peso de polímero natural purifica-do tendo estrutura xiloglicano e 10% a 70% em peso de glicerol.

De acordo com a presente invenção, princípios ativos preferidossão selecionados de agentes antiinflamatórios, como diclofenaco e benzi-damina, hormônios como progesterona e calcitonina. Formas de formula-ções preferidas são óvulos, géis, lavagens e espargimentos.

Exemplos de preparações farmacêuticas de acordo com a in-venção são espargimentos orofaringeais contendo diclofenaco sódico, umgel vaginal contendo progesterona, uma lavagem vaginal contendo cloridratode benzidamina e um espargimento nasal contendo calcitonina.

Exemplos de dispositivos médicos de acordo com a invençãosão óvulos vaginais tendo propriedades hidratantes e um espargimento oro-faringeal tendo propriedades amaciantes.

Os ditos dispositivos médicos e preparações farmacêuticas sãodescritos em mais detalhes nos exemplos que se seguem.

Exemplo 1

Preparação de um Xiloqlicano Purificado

É preparada uma suspensão através de adição de 200 ml_ deágua destilada fria a 20 g de Glyloid 3S (Dainippon) sob forma pulverizada. Asuspensão é vertida em 800 mL de água destilada em ebulição e a soluçãoé mantida sob ebulição por 20 minutos sob agitação magnética. A resultantesolução é deixada em repouso por 12 horas, então centrifugada em 5000rpm por 20 minutos. O sobrenadante é filtrado através de um filtro de poli-propileno de 6 μιη e a resultante solução é ainda centrifugada em 15000 rpmpor 30 minutos. Então a solução é esterilizada através de um filtro de poli-propileno de 0,22 μιη. Finalmente, a resultante solução é Iiofilizada obtendo-se 14 g de preparação de xiloglicano purificado.

A viscosidade do produto purificado na concentração de 2% empeso em uma solução aquosa é 229 mPa.s, medida na temperatura de 25°Cem uma "taxa de cisalhamento" de 200 s"1 e em um tempo de repouso de 15minutos.

A absorbância de uma solução aquosa de 2% em peso na tem-peratura de 25°C, medida em 280 nm, é de 0,2 unidade abs.

Exemplo 2

Preparação de Soluções Contendo Diclofenaco Sódico

Metil para oxibenzoato de sódio é dissolvido em água na tempe-ratura de 70°C, então fosfonato dissódio mono-básico, diclofenaco sódico eglicerol são adicionados à solução resfriada.A solução é mantida sob agita-ção até completa dissolução.

Xiloglicano purificado é então adicionado e a solução é mantidasob agitação por 8 horas até completo intumescimento, então é levada para100 mL com água.

As composições de diclofenaco sódico são reportadas na Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Exemplo 3

Medição de Viscosidade e Muco-adesividade de Soluções de Diclofenaco

Sódico

A viscosidade de soluções de diclofenaco sódico preparadas deacordo com o Exemplo 2 foi medida usando um reostato tendo uma geome-tria de medida com uma placa de cone C 60/1, uma 'taxas de cisalhamento'de 200 s"1 e um tempo de descanso de 3 minutos.

A medição in vitro da muco-adesividade das soluções prepara-das de acordo com o Exemplo 2 foi realizada com o processo de plano incli-nado com o descrito por Sandri G. et al. (J. Pharm. Pharmacol., 56, 1083-1090, 2004). O teste é realizado através de deslizamento de amostra sobreum suporte inerte inclinado coberto com uma camada de mucina suína gás-trica. A absorção sobre a camada de mucina é avaliada com referência àabsorção da mesma amostra sobre o suporte inerte inclinado não-coberto.

500 mg de cada amostra das soluções reportadas na Tabela 1contendo o xiloglicano purificado são colocados sobre o ponto superior doplano inclinado em 60° e a porção de mistura deslizando sobre o plano emum tempo de 2 minutos é coletada e medida através de pesagem.Os valores de viscosidade e muco-adesividade das soluções dediclofenaco sódico descritas no Exemplo 2 são reportados na Tabela 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo 4

Avaliação de Propriedades de Liberação Controlada de uma Solução de Di-clofenaco Sódico

As propriedades de liberação controlada de uma solução con-tendo diclofenaco sódico preparado de acordo com o Exemplo 2, foram ava-liadas medindo a capacidade de lavagem das soluções viscosas sobre célu-Ia Franz.

As soluções, no equipamento com termostato a 37°C, foram la-vadas com tampão fosfato de pH 7,4 e a quantidade de ingrediente ativoliberada foi medida após 1, 2, 3 e 4 horas. A porcentagem sobre a quantida-de total de diclofenaco sódico liberada é reportada na Tabela 3.

Tabela 3

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo 5

Preparação de um Óvulo Contendo Xiloqlicano Purificado tendo Proprieda-des Hidratantes

Extrato crio-desidratado de Aloe barbadensis, gelatina de peixe,metil p-hidroxibenzoato de sódio, etil p-hidroxibenzoato de sódio e propil p-hidroxibenzoato de sódio são solubilizados a 70°C em 15 mL de água. Apóscompleta solubilização, a solução é resfriada para 25°C e o xiloglicano purifi-cado é adicionado. A solução é mantida sob agitação por cerca de 8 horas eapós completo intumescimento é levada para a temperatura de 45°C e glice-rol é adicionado.

Após homogeneização por mistura, água deionizada é adiciona-da para 30 gramas de peso total e o produto é distribuído em 10 moldes.

As quantidades de cada componente para a preparação de 10óvulos são reportadas na Tabela 4.

Tabela 4

<table>table see original document page 14</column></row><table>

Exemplo 6

Preparação de um Gel Vaginal Contendo Proaesterona

Para hidroxibenzoato de metila é adicionado a água a 70°C. A-pós completa solubilização e resfriamento da solução, glicerídeos de óleo depalma hidrogenado contendo a progesterona previamente solubilizada sãoadicionados. Após mistura completa, xiloglicano purificado é adicionado e amistura é mantida sob agitação por 8 horas até completo intumescimento dopolímero. Por último glicerol é adicionado e a solução final é agitada.

As quantidades dos vários componentes para a preparação dogel vaginal são reportadas na Tabela 5.

Tabela 5

<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>

Exemplo 7

Preparação de uma Lavagem Vaqinal contendo Cloridrato de Benzidaminap-tolueno sulfonato de trimetil cetil amônio, fragrância de rosa ecloridrato de benzidamina são solubilizados em água. Xiloglicano purificadoé adicionado após completa solubilização e a solução é mantida sob agita-ção por 8 horas até completo intumescimento do polímero. Glicerol é adicio-nado e a solução final é misturada até completa homogeneização.

As quantidades dos vários componentes são reportadas na Tabela 6.

Tabela 6

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Exemplo 8

Preparação de um Sprav Nasal contendo Calcitonina

Cloreto de sódio, ácido cítrico monoidratado, citrato de sódiodiidratado e ácido clorídrico são adicionados a 65 ml_ de água. A mistura émantida sob agitação até completa dissolução e então 10 ml_ de água con-tendo a calcitonina previamente solubilizada são adicionados. O xiloglicanopurificado é adicionado, mantendo agitação por 8 horas até completo intu-mescimento do polímero. Então glicerol é adicionado, a solução é misturadae água é adicionada para o peso necessário.As quantidades dos vários componentes são reportadas na Ta-bela 7.

Tabela 7

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Exemplo 9

Preparação de um Sprav Orofaringeal contendo Extratos Naturais

Os extratos naturais, sorbato de potássio e fosfato de sódio mo-nobásico monohidratado são adicionados a 65 ml_ de água. O xiloglicanopurificado é adicionado, mantendo agitação por 8 horas até completa disso-lução. Então água é adicionada para o volume necessário.

As quantidades dos vários componentes são reportadas na tabela 8.

Tabela 8

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Exemplo 10

Avaliação da Eficácia e Tolerabilidade de Óvulos contendo Xiloglicano Purifi-cado sobre Voluntários

A eficácia e segurança de óvulos preparados de acordo com oExemplo 4 foram avaliados no tratamento da dispareunia causada por secu-ra vaginal em mulheres em menopausa não recebendo terapia hormonal desubstituição.

A meta do estudo aberto foi avaliar a eficácia de tratamento comos óvulos de Exemplo 4 na redução de efeitos colaterais, como dispareunia,queimação e coceira vulvar, ligados à secura vaginal.

8 mulheres com idades entre 45 e 65 anos na menopausa porquase 3 anos e sem infecções vaginais ativas foram registrada no estudo. Oesquema de tratamento previu a administração do óvulo via vaginal duasvezes por dia por um período de 8 dias.

O ponto final clínico foi avaliado através de uso de uma escalade escore entre 0 (sintomatologia ausente) e 5 (sintomatologia muito intensa).

Todos os pacientes completaram o tratamento. A fármaco resul-tou bem tolerada e eficaz em nível local e sistêmico, como mostrado na Ta-bela 9. Nenhuma reação colateral foi observada.

Tabela 9

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Exemplo 11

Estudo de Tolerância Local de uma Preparação contendo Xiloqlicano e Gli-cerol

Os efeitos locais do spray orofaringeal de Exemplo 9, sobremembranas de mucosa de cavidade oral foram determinados através de e-xame de mudanças de tecido local após repetida colocação do item teste nabolsa de bochecha do hamster Sírio, por um período de 7 dias.

Um grupo constituído de 5 animais machos e 5 animais fêmeas,foi tratado diariamente com a preparação médica em uma dose de 0,5 ml_para cada animal para um total de 3 vezes no mesmo dia com 2 horas deintervalo, para render uma dosagem diária total de 1,5 mL para cada animal.

Animais de grupo controle foram tratados com água estéril pelomesmo período de tempo. Nenhuma indicação de um efeito sistêmico doteste foi observada durante o período de tratamento. Uma leve irritação demucosa foi observada em animais tratados com a preparação médica apro-ximadamente 1 hora após a última aplicação e nenhuma reação foi observa-da 24 horas depois, assim provendo a boa tolerabilidade nas membranas demucosa de cavidade oral de hamster.

Exemplo 12

Estudo de Sensibilização Dérmica Retardada de uma Preparação contendoXiloqlicano e Glicerol

Um modelo de porquinho da índia, com o teste de Magnussonand Klingman (J. Invest. Dermatol., 268-276, 1969) foi usado para induzir eelicitar sensibilização dérmica retardada. Para induzir sensibilização, umgrupo teste de 20 animais e um grupo controle de 10 animais foram injeta-dos intradermicamente com uma emulsão de adjuvante completo de Freund,(sítios anteriores), o item teste não-diluído (sítios médios) e o item teste emuma concentração de 50% em uma emulsão de adjuvante completo de Fre-und (sítios posteriores). Uma semana depois esta aplicação foi reforçada poruma aplicação tópica do item teste em 100% sobre os sítios de injeção. A-nimais de grupo controle foram tratados com água estéril pelo mesmo perío-do de tempo. Duas semanas após o segundo estágio de indução, todos osanimais foram desafiados por aplicação tópica de ambos veículos.

No final do estudo nenhuma resposta foi visível em qualquer a-nimal dos grupos teste ou controle e nenhuma reação para o veículo sozinhofoi observada em qualquer animal.

Exemplo 13

Ensaio de Toxidez de Célula de uma Solução contendo Xiloglicano e Glicerol

A citotoxidez in vitro de uma solução contendo xiloglicano e gli-cerol foi avaliada sobre células BALB/C3T3 e medição de tomada de verme-lho neutro para toxidez celular foi realizada sobre culturas de célulasBALB/C3T3 tratadas com diferentes concentrações do item teste e no fim dotratamento, as culturas foram examinadas de modo a avaliar-se mudançasna morfologia das células devido a efeitos de toxidez do item teste. Contro-les negativo e positivo foram incluídos no experimento.

O item teste foi solubilizado em meio de cultura e concentraçõesusadas foram 39,1; 78,1; 156; 313; 625; 1250; 2500 e 5000 microgra-mas/mililitro. Citotoxidez foi analisada após 24 horas de tempo de tratamen-to. Nenhuma mudança na morfologia das células e nenhuma redução rele-vante em tomada de vermelho neutro foi observada após tratamento com oitem teste em qualquer experimento em qualquer concentração testada.

Claims

1. Formulações muco-adesivas apropriadas para a aplicação amembranas de mucosas humanas, compreendendo combinações de umpolímero natural purificado tendo estrutura xiloglicano em solução aquosaem concentrações entre 0,05% e 5% em peso e glicerol em concentraçõesentre 10% e 70% em peso.

2. Formulações muco-adesivas de acordo com a reivindicação 1caracterizadas pelo fato de que o polímero natural purificado tendo estruturaxiloglicano tem viscosidade entre 150 mPa e 800 mPa.s na temperatura de 25°C operando com uma taxa de cisalhamento de 200 s"1 e um tempo derepouso de 15 minutos e um valor de absorbância em 280 nm menor que 0,5unidade abs em uma solução aquosa 2% em peso na temperatura de 25°C.

3. Formulações muco-adesivas de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizadas pelo fato de que as membranas de mucosas humanassão as membranas de mucosas nasal, orofaringeal e vaginal.

4. Formulações muco-adesivas de acordo com as reivindicações 1a 3 caracterizadas pelo fato de que elas podem conter ingredientes farma-cêuticos ativos e excipientes apropriados para preparações farmacêuticas edispositivos médicos.

5. Formulações muco-adesivas de acordo com a reivindicação 4na forma de formulações de liberação controlada.

6. Formulações muco-adesivas de liberação controlada de acor-do com a reivindicação 5 nas quais a liberação controlada é provida atravésde ajuste de porcentagem de glicerol na solução de xiloglicano.

7. Preparações farmacêuticas e dispositivos médicos apropria-dos para o tratamento de membranas de mucosas humanas, compreenden-do ingredientes farmacêuticos ativos e excipientes juntos com 0,05% a 5%em peso de um polímero natural purificado tendo a estrutura de xiloglicano e 10% a 70% em peso de glicerol.

8. Preparações farmacêuticas e dispositivos médicos de acordocom a reivindicação 5 caracterizados pelo fato de que o polímero naturalpurificado tendo estrutura xiloglicano tem viscosidade entre 150 e 800 mPa.sna temperatura de 25°C operando com uma "taxa de cisalhamento" de 200s"1 e um tempo de repouso de 15 minutos e um valor de absorbância em 280nm menor que 0,5 abs em uma solução aquosa 2% em peso na temperaturade 25°C.

9. Preparações farmacêuticas e dispositivos médicos de acordocom a reivindicação 5 e 6 caracterizado pelo fato de que os princípios ativossão selecionados de antibióticos, antimicóticos, antiprotozoários, antivirais,antiinflamatórios, desinfetantes, quimioterapêuticos, analgésicos, antissépti-cos, mucolíticos, antitussivos, descongestionantes, agentes de regulação eabsorção de cálcio, hormônios e vacinas.

10. Preparações farmacêuticas e dispositivos médicos de acordocom as reivindicações 5 a 7 caracterizadas pelo fato de que estão na formade soluções, géis, óvulos, sprays, lavagens bucais, cremes, pomadas, un-güentos e lavagens.

11. Preparações farmacêuticas na forma de um spray orofarin-geral contendo uma formulação muco-adesiva de acordo com as reivindica-ções 1 e 2 junto com diclofenaco ácido ou seus sais.

12. Preparações farmacêuticas na forma de um gel vaginal con-tendo uma formulação muco-adesiva de acordo com as reivindicações 1 e 2junto com progesterona.

13. Preparações farmacêuticas na forma de uma lavagem vagi-nal contendo uma formulação muco-adesiva de acordo com as reivindica-ções 1 e 2 junto com cloridrato de benzidamina.

14. Preparações farmacêuticas na forma de um spray oral con-tendo uma formulação muco-adesiva de acordo com as reivindicações 1 e 2junto com cloridrato de benzidamina.

15. Preparações farmacêuticas na forma de um spray nasal con-tendo formulação muco-adesiva de acordo com as reivindicações 1 e 2 juntocom calcitonina.

16. Dispositivos médicos na forma de um óvulo vaginal tendoatividade umectante contendo uma formulação muco-adesiva de acordo comas reivindicações 1 e 2 junto com excipientes.

17. Dispositivos médicos na forma de um spray orofaringeal ten-do atividade amaciante contendo uma formulação muco-adesiva de acordocom as reivindicações 1 e 2 junto com excipientes.

18. Polímero natural purificado tendo estrutura xiloglicano carac-terizado por valores de viscosidade entre 150 e 800 mPa.s na temperaturade 25°C através de operação com uma taxa de cisalhamento de 200 s"1 eum tempo de repouso de 15 minutos e através de um valor de absorbânciaem 280 nm menor que 0,5 abs em uma solução aquosa 2% em peso natemperatura de 25°C.

19. Polímero natural purificado tendo estrutura xiloglicano deacordo com a reivindicação 18 caracterizado pelo fato de que ele é obtido desementes de tamarindo.

20. Processo para a purificação de um polímero natural tendoestrutura xiloglicano, que consiste em suspensão de 0,5% a 5% em peso deum extrato de xiloglicano bruto em um volume de água destilada fria, verten-do a suspensão obtida em um volume quatro vezes maior de água destiladaem ebulição, mantendo sob ebulição e agitando por 15 a 30 minutos, dei-xando em repouso por um tempo entre 10 e 20 horas, centrifugando em 4000-8000 rpm por um tempo entre 15 e 30 minutos, filtrando o sobrenadan-te através de um filtro de polipropileno de 6 μητι, ainda centrifugando o filtra-do em 12000-18000 rpm por um tempo entre 30 e 60 minutos e esterilizandoo filtrado através de um filtro de polipropileno de 0,22 μιτι ou em uma auto-clave a 121 °C por um tempo entre 20 e 40 minutos.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizadopelo fato de que o extrato de xiloglicano bruto é um extrato de sementes detamarindo.

22. Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizadopelo fato de que o extrato bruto de xiloglicano é um extrato de Detarium se-negalense Gmelin.

23. Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizadopelo fato de que o extrato bruto de xiloglicano é um extrato de Afzelia africana.