BRPI0611423A2 - derivados de oxadiazol substituìdos como moduladores alostéricos positivos de receptores de glutamato metabotrópicos e seus usos - Google Patents

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BRPI0611423A2
BRPI0611423A2 BRPI0611423-7A BRPI0611423A BRPI0611423A2 BR PI0611423 A2 BRPI0611423 A2 BR PI0611423A2 BR PI0611423 A BRPI0611423 A BR PI0611423A BR PI0611423 A2 BRPI0611423 A2 BR PI0611423A2
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phenyl
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Marco Farina
Poul Emmanuel Le
Vincent Mutel
Giovanni Palombi
Stefania Gagliardi
Sonia-Maria Poli
Jean-Philippe Rocher
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Addex Pharmaceuticals Sa
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Abstract

DERIVADOS DE OXADIAZOL SUBSTITUIDOS COMO MODULADORES ALOSTéRICOS POSITIVOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTRóPICOS E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a novos compostos que são derivados de oxadiazol de Fórmula (1) em que B, P, Q~1~W, R~1~ e R~2~ são definidos na descrição. Os compostos da Invenção são úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central ou periférico bem como outros distúrbios modulados por receptores de mGIuR5.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE OXADIAZOL SUBSTITUÍDO COMO MODULADORES ALOSTÉRICOSPOSITIVOS DE RECEPTORES DE G LUTAM ATO METABOTRÓPICOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
<formula>formula see original document page 2</formula>
A presente invenção fornece novos compostos de Fórmula I co-mo moduladores-alostérieos positivos de receptores metabotrópicos - subti-po 5 ("mGluR5") que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbiosdo sistema nervoso central tal como, por exemplo: declínio cognitivo, sinto-mas tanto positivos quanto negativos em esquizofrenia bem como váriosoutros distúrbios do sistema nervoso central ou periférico em que o subtipomGluR5 de receptor metabotrópico de glutamato está envolvido. A invençãoé também direcionada a composições e compostos farmacêuticos na pre-venção ou tratamento de tais doenças em que mGluR5 está envolvido.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Glutamato, o principal transmissor de aminoácido no sistemanervoso central de mamífero (CNS), medeia a neurotransmissão sinápticaexcitatória através da ativação de canais receptores de receptores de glu-tamato ionotrópico (iGluRs, isto é, NMDA, AMPA e cainato) e receptores deglutamato metabotópicos (mGluRs). iGluRs são responsáveis por transmis-são excitatória rápida (Nakanishi S e outro, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235), enquanto mGluRs têm um papel mais modulatório que contribui para afina sintonia de eficácia sináptica. O glutamato realiza numerosas funçõesfisiológicas tal como potenciação de longa duração (LTP), um processo a-creditado para dar suporte a aprendizado e memória, porém também regu-lação cardiovascular, percepção sensorial, e o desenvolvimento de plastici-dade sináptica. Além disso, o glutamato desempenha um importante papelna patofisiologia de diferentes doenças neurológicas e psiquiátricas, especi-almente quando um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgico ocorre.
Os mGluRs são receptores acoplados à proteína G de sete trans-membranas. Os oito membros da família são classificados em três grupos(Grupos I, Il & III) de acordo com sua homologia de seqüência e proprieda-des farmacológicas (Schoepp DD e outro, (1999) Neuropharmacology,38:1431-1476). A ativação de mGluRs induz a uma grande variedade derespostas intracelulares de diferentes cascatas transducionais. Entre osmembros de mGluR, o subtipo mGluR5 é de alto interesse para contraba-lançar o déficit ou excesso de neurotransmissão em doenças neuropsiquiá-tricas. mGluR5 pertence ao Grupo e sua ativação inicia as respostas celula-res através dos mecanismos mediados por proteína G. mGluR5 é acopladoà fosfolipase C e estimula a hidrólise de fosfoinosítideo e a mobilização decálcio intracelular.
As proteínas mGluR5 têm sido demonstradas ser localizadas noselementos pós-sinápticos adjacentes à densidade pós-sináptica (Lujan R eoutro, (1996) Eur. J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan R e outro, (1997) J.Chem. Neuroanat., 13:219-41) e são raramente detectadas nos elementossinápticos (Romano C e outro, (1995) J. Comp. Neurol., 355:455-69). Osreceptores de mGluR5 podem, portanto, modificar as respostas pós-sinápticas ao neurotransmissor ou regular a liberação de neurotransmissor.
No CNS, os receptores de mGluR5 são abundantes principal-mente em todo córtex, hipocampo, putâmen-caudado e núcleo acumbente.Como estas áreas do cérebro foram mostradas estar envolvidas em emo-ção, processos motivacionais e em numerosos aspectos de função cogniti-va, os moduladores de mGluR5 são prognosticados serem de interesse te-rapêutico.
Uma variedade de indicações clínicas potenciais foi sugerida seralvo para o desenvolvimento de moduladores de mGluR seletivos de subti-po. Estes incluem epilepsia, dor neuropática e inflamatória, numerosos dis-túrbios psiquiátricos (por exemplo, ansiedade e esquizofrenia), distúrbios demovimento (por exemplo, doença de parkinson), neuroproteção (acidentevascular cerebral e lesão de cabeça), hemicrânia e adicção/dependência dedroga (para revisões, veja Brauner-Osborne H e outro, (2000) J. Med.
Chem., 43:2609-45; Bordi F e Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol., 59:55-79;Spooren W e outro, (2003) Behav. Pharmacol., 14:257-77).A hipótese de hipofunção do sistema g lutam até rgico como refleti-do por hipofunção de receptor de NMDA como uma causa putativa de es-quizofrenia tem recebido suporte crescente nos últimos anos (Goff DC eCoile JT (2001) Am. J. Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A e outro,(2001) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41:237-260 para uma revisão). Evi-dência implicando a disfunção de neurotransmissão glutamatérgico é supor-tada pela descoberta de que antagonistas do subtipo de NMDA de receptorde gIUtamato podem_reproduzir toda a faixa.cLe.sin.tomas_bem.como a mani-festação fisiológica de esquizofrenia tal como hipofrontalidade, inibição deprepulso prejudicado, liberação de dopamina subcortical realçada. Além dis-so, estudos clínicos sugeriram que a freqüência de alelo de mGluR5 é asso-ciada com esquizofrenia entre certos coortes (Devon RS e outro, (2001)Mols. Psychiatry., 6:311-4) e que um aumento em mensagem de mGluR5 foiencontrado em camadas celulares piramidais corticais de cérebro esquizo-frênico (Ohnuma T e outro, (1998) Brain Res. Mols. Brain Res., 56:207-17).
O envolvimento de mGluR5 em distúrbios neurológicos e psiquiá-tricos é suportado por evidência mostrando que a ativação in vivo de m-GIuRs de grupo I induz uma potenciação de função de receptor de NMDAem uma variedade de regiões cerebrais principalmente através da ativaçãodos receptores de mGluR5 (Mannaioni G e outro, (2001) Neurosci.,21:5925-34; Awad H e outro, (2000) J. Neurosci., 20:7871-7879; Pisani A eoutro, (2001) Neuroscience, 106:579-87; Benquet P et al (2002) J. Neuros-Ci., 22:9679-86).
O papel de glutamato em processos de memória também foi fir-memente estabelecido durante a década passada (Martin SJ e outro, (2000)Annu. Rev. Neurosci., 23:649-711; Baudry M e Lynch G. (2001) Neurobiol.Learn. Mem., 76:284-297). O uso de camundongos mutantes nulos de m-GluR5 tem fortemente suportado um papel de mGluR5 em aprendizado ememória. Estes camundongos mostraram uma perda seletiva em duas tare-fas de aprendizado espacial e memória, e CA1 LTP reduzido (Lu e outro,(1997) J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz B e outro, (2001)Neuropharmacology, 41:1-7; Jia Z e outro, (2001) Physiol. Behav., 73:793-802; Rodrigues e outro, (2002) J. Neurosci., 22:5219-5229).
A descoberta de que mGluR5 é responsável para a potenciaçãode correntes mediadas por receptor de NMDA aumenta a possibilidade deque os agonistas deste receptor pode ser útil como agentes de realce cogni-tivo, porém também como novos agentes antipsicóticos que agem seletiva-mente realçando a função receptora de NMDA.
A ativação de NMDARs poderia potenciar os NMDARs hipofun-cionais em circuição neuronal relevante para a esquizofrenia. Dados in vivorecentes sugerem fortemente que a ativação de mGluR5 pode ser um novoe eficaz método para tratar o declínio cognitivo e ambos os sintomas positi-vos e negativos em esquizofrenia (Kinney GG e outro (2003) J. Pharmacol.Exp. Ther., 306(1 ):116-123).
O receptor de mGluR5 está, portanto, sendo considerado comoum fármaco potencial para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neuro-lógicos incluindo doenças tratáveis neste contexto são distúrbios de ansie-dade, distúrbios de atenção, distúrbios de alimentação, distúrbios de humor,distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos, distúrbios de personalidade e dis-túrbios relacionados com substância.
A maioria dos moduladores atuais de função de mGluR5 foi de-senvolvida como análogos estruturais de glutamato, quisqualato ou fenilgli-cina (Schoepp DD e outro (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476) e temsido muito desafiante desenvolver moduladores de mGluR5 ativos e seleti-vos in vivo agindo no sítio de ligação de glutamato. Um novo meio de de-senvolver os moduladores seletivos é identificar moléculas que agem atra-vés de mecanismos alostéricos, modulando o receptor por ligação ao sítiodiferente do sítio de ligação ortostérico altamente conservado.
Os moduladores alostéricos positivos de mGluRs surgiram recen-temente como novas entidades farmacológicas que oferecem esta alternati-va atrativa. Este tipo de molécula foi descoberto por mGluRI, mGluR2, m-GluR4, e mGluR5 (Knoflach F e outro (2001) Proc. Natl.. Acad. Sei. U S A.,98:13402-13407; O1Brien JA e outro (2003) Mols. Pharmacol., 64:731-40 ;Johnson K e outro (2002) Neuropharmacology, 43:291; Johnson MP e outro(2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; Marino MJ e outro (2003) Proc. Natl. A-cad. Sei. U S A., 100(23): 13668-73; para uma revisão veja Mutel V (2002)Expert Opin. Ther. Patents, 12:1-8; KewJN (2004) Pharmacol. Ther.,104(3):233-44; Johnson MP e outro (2004) Biochem. Soe. Trans., 32:881 -7).DFB e moléculas relacionadas foram descritas como moduladores alostéri-cos positivos de mGluRõ in vitro, porém com baixa potência (O1Brien JA e-outro (2003) Mols. Pharmacol., 64:731-40). Os derivados de benzamida fo-ram patenteados (WO 2004/087048; O1Brien JA (2004) J. Pharmacol. Exp.Ther., 309:568-77) e recentemente derivados de aminopirazol foram descri-tos como moduladores alostéricos positivos de mGluR5 (Lindsley e outro(2004) J. Med. Chem., 47:5825-8; WO 2005/087048). Entre os derivados deaminopirazol, CDPPB tem mostrado efeitos semelhantes ao antipsicótico deatividade in vivo em modelos comportamentais de rato (Kinney GG e outro(2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:199-206). Este relato é consistentecom a hipótese de que a potenciação alostérica de mGluR5 pode fornecerum novo método para o desenvolvimento de agentes antipsicóticos. Recen-temente uma nova série de moduladores alostéricos positivos de receptoresde mGluR5 foi descrita (WO 2005/044797). Os derivados de ariloxadiazolforam patenteados (WO 04//014902 e WO 04/014370); estes compostossão moduladores alostéricos negativos de receptores de mGluR5. Publica-ção Internacional N9 WO 04/054973 descreve ariloxioxadiazóis como anta-gonista de receptor de histamina H3. Outra classe de ariloxadiazol de 2-piperidinila é descrita no WO 99/45006; estes derivados são inibidores de deenzima rotamase. Os compostos de ciclopropiloxadiazóis são descritos noUS 3966748.
Nenhum dos compostos especificamente descritos está estrutu-ralmente relacionado com os compostos da presente invenção.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preveniruma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ouprevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador demoduladores alostéricos positivos de mGluR5.FIGURAS
A figura 1 mostra o efeito de 10 μΜ de exemplo n° 1 da presenteinvenção em culturas de célula expressando mGluR5 cortical primário naausência ou na presença de 300 nM de glutamato.
A figura 2 mostra que o composto representativo n° 1 da presenteinvenção significativamente atemou o aumento na atividade Iocomotora in-duzida por anfetamina em doses de 30 mg/kg i.p.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, são fornecidos novos com-postos da Fórmula Geral I.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis detais compostos
em que
W representa anel (C5-C7)CiCloaIquiIa, (C3-C7)IieterocicIoaIquiIa,(C3-C7)heterocicloalquil-(Ci-C3)alquila ou (C3-C7)heterocicloalquenila;
R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)al-quila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilaquila, heteroarilaquila, hidróxi,amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntamente po-dem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação de carbonila C=O ouuma ligação dupla de carbono;
PeQ são cada qual independentemente selecionado e indica umgrupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de Fórmula.
<formula>formula see original document page 7</formula>
R3, R4, R5, Rei e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -NO2, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)Ci-cloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, hete-roarila, heteroarilaquila, arilaquila, arila, -OR8, -NR8Rg1 -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(=0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo-alquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmentetambém substituído com 1 a 5 grupos halogênio, -CN1 -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -O-(C3-C7)CicloaIquiIaIquiIa, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-C-i-C3)alquilarila, -0-(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilaril)ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroaril) independentes;
Rer-Rsi R10-cada independentemente é-substituente de hidrogê-nio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)al-quenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila,heteroarilaquila, arilalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmentesubstituído com 1 a 5 independentes halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)al-quil-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e Rg, independentemente são como definidos acima;
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos possíveis estereoisômeros einclui não apenas compostos racêmicos, porém, os enantiômeros individuaistambém.
Para evitar dúvidas deve-se entender que nesta especificação"(Ci-C6)" significa um grupo carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car-bono. "(C0-C6)" significa um grupo carbono tendo 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde carbono.
Neste relatório "C" significa um átomo de carbono.Na definição acima, o termo "(CrC6)alquila" inclui grupo tal comometila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, penti-Ia1 isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila ou semelhantes.
"(C2-C6)alquenila" inclui grupo tal como etenila, 1-propenila, alila,isopropenila, 1-butenila, 3-butenila, 4-pentenila e semelhantes.
"(C2-C6)alquinila" inclui grupo tal como etinila, propinila, butinila,pentinila e semelhantes.
"Halogênio" inclui átomos tais como flúor, cloro, bromo e iodo.
"Cicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmente substituí-do não contendo nenhum heteroátomo, inclui carbociclos saturados mono-,bi-, e tricíclicos, bem como sistemas de anel fundido. Tais sistemas de anelfundido podem incluir-se no anel que é parcialmente ou totalmente insatura-do tal como um anel de benzeno para formar sistemas de anel fundido talcomo carbociclos benzo-fundidos. Cicloalquila inclui tais sistemas de anelfundido como sistemas de anel espirofundido. Exemplos de cicloalquila in-clui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decaidronaftaleno, ada-mantano, indanila, fluorenila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e semelhantes.
"Heterocicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmentesubstituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independen-temente de O, N, S. Ela inclui carbociclos saturados mono-, bi-, e tricíclicos,bem como sistemas de anel fundido. Tais sistemas de anel fundido podemincluir um anel que é parcialmente ou totalmente insaturado tal como umanel de benzeno para formar sistemas de anel fundido tal como carbociclosbenzo-fundidos. Exemplos de heterocicloalquila inclui piperidina, piperazina,morfolina, tetraidrotiofeno, indolina, isoquinolina e semelhantes.
"Arila" inclui grupo (C6-Ci0)arila tal como fenila, 1-naftila, 2-naftilae semelhantes.
"Arilalquila" inclui grupo (C6-Cio)aril-(Ci-C3)alquila tal como grupobenzila, grupo 1-feniletila, grupo 2-feniletila, grupo 1-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 3-fenilpropila, grupo 1-naftilmetila, grupo 2-naftilmetila ousemelhantes."Heteroarila" inclui grupo heterocíclico de 5 a 10 membros con-tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofrepara formar um anel tal como furila (anel furano), benzofuranila (anel benzo-furano), tienila (anel tiofeno), benzotiofenila (anel benzotiofeno), pirrolila (a-nel pirrol), imidazolila (anel imidazol), pirazolila (anel pirazol), tiazolila (aneltiazol), isotiazolila (anel isotiazol), triazolila (anel triazol), tetrazolila (anel te-trazol), piridila (anel piridina), pirazinila (anel pirazina), pirimidinila (anel piri-midina), piridazinila (anel pirjdazina), jndolila (anel..indol), isoindolila (anelisoindol), benzoimidazolila (anel benzimidazol), grupo purinila (anel purina),quinolila (anel quinolina), ftalazinila (anel ftalazina), naftiridinila (anel naftiri-dina), quinoxalinila (anel quinoxalina), cinolila (anel cinolina), pteridinila (anelpteridina), oxazolila (anel oxazol), isoxazolila (anel isoxazol), benzoxazolila(anel benzoxazol), benzotiazolila (anel benzotiazol), furazanila (anel furaza-no) e semelhantes.
"Heteroarilalquila" inclui grupo heteroaril-(Ci-C3-alquil), em queexemplos de heteroarila são iguais àqueles ilustrados na definição acima, talcomo grupo 2-furilmetila, grupo 3-furilmetila, grupo 2-tienilmetila, grupo 3-tienilmetila, grupo 1-imidazolilmetila, grupo 2-imidazolilmetila, grupo 2-tiazo-lilmetila, grupo 2-piridilmetila, grupo 3-piridilmetila, grupo 1-quinolilmetila ousemelhantes.
"Solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável for-mada por um soluto (por exemplo, um composto de fórmula I) e um solven-te. O solvente é um solvente farmaceuticamente aceitável como água prefe-rivelmente; tal solvente pode não interferir com a atividade biológica do soluto.
Opcionalmente" significa que o(s) evento(s) subseqüentementedescritos pode(m) ou não ocorrer, e inclui ambos os eventos, que ocorrem,e eventos que não ocorrem.
O termo "substituído" refere-se uma substituição com um substi-tuinte ou substituintes denominados, graus múltiplos de substituição sendopermitidos, a menos que de outro modo estabelecido.
Os compostos preferidos da presente invenção são compostosde Fórmula l-A, descritos abaixo:<formula>formula see original document page 11</formula>
Ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis detais compostos
Em que
Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)al-quila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilaquila, heteroarilaquila, hidróxi,amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntamente po-dem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação de carbonila C=O ouuma ligação dupla de carbono;
PeQ são cada qual independentemente selecionado e indica umgrupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de Fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
R3, R4, R5, R6> e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -NO2, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)ciclo-alquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, hetero-arila, heteroarilaquila, arilaquila, arila, -OR8, -NR8Rg, -C(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(=0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmente dois substituintes sãocombinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo-alquila, arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tambémsubstituído com 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)al-quila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alqui-larila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila);
R8, R9, R10Cada independentemente é hidrogênio, (C1-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alqui-nila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilaquila, ari-Ialquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5substituintes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)al-quil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
D, E1 F1 G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-,-C(=NR8)NR9-S(=0)-(Co-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-,- C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- . ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e R9, independentemente são como definidos acima;
J representa uma ligação simples, -C(Rn)( Ri2), -O-, -N(Rn)- ou -S-;
Ri1, Ri2 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(C-i-C6)alquila, heteroarila, heteroarilaquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogênio,-CN, (CrC6)-alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6-alquil)((Co-C6-alquila),-N((Co-C6-alquil)((C3-C7-ci-cloalquila) ou -N((Co-C6-alquil)(arila) independentes;
inclui não apenas compostos racêmicos, porém, os enantiômeros individuaistambém.
Os compostos mais preferidos da presente invenção são com-postos de Fórmula I-B
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos
Em que
PeQ são, cada qual independentemente, selecionados e indi-cam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de Fórmula.
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis eR3, FU, Rs, Re, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -NO2, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)Ci-cloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, hete-roarila, heteroarilaquila, arilaquila, arila, -OR8, -NR8Rg, -C(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9l NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8l -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8i -C(=0)-0-R8) -C(=0)NR8R9i -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo-alquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmentetambém substituído com 1 a 5 grupos halogênio, -CN1 -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquila-rila) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentes;
R8, R9, R10Cada independentemente é hidrogênio, -(CrC6)alquila,-(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarila-quila, arilalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(C-i-C6)alquila, -0-(Co-C6)al-quila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(aríla), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alqui-la)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) indepen-dentes;
D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
J representa uma ligação simples, -C(Rn)( Ri2), -O-, -N(Rn)- ou -S-;
Rn, Ri2 independentemente são substituintes de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilaquila, arilalquilaou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes de halogênio, -CN1 -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloal-quilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((Co-C6)alquila),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
Qualquer N pode ser um N-óxido;A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis einclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individuaistambém.
Compostos especialmente preferidos são:
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
(4-flúor-fenil)-{(R)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]--piperidin-1-il}-metanona.
(3,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(2,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
(4-flúor-2-etimetilamino-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-flúor-piridin-2-il)-metanona
{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona
(4-flúor-fenil)-[3-(5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona
{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-[3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona
{3-[5-(2)4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona
(4-flúor-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona(3,4-diflúor-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1il]-metanona
(2,4-diflúor-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1il]-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(2,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-- piperidin-1-il}-metanona
(2,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(5-metietil-isoxazol-4-il)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin1-il]-metanona
(4-flúor-2-etimetil-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(4-flúor-2-etimetil-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1 )2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona
{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(6-flúorpiridin-3-il)-metanona
(4-flúor-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona
(4-flúor-2-etimetil-fenil)-{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona
(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona
(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(4-flúor-2-etimetil-fenil)-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona
(2,4-diflúor-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(4-flúor-2-etimetil-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-Uil]-metanona
(4-flúor-fenil)-[3-(5-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona
{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,5-Dietimetil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona
{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(2-flúor-piridin-4-il)-metanona
{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(3-flúor-piridin-4-il)-metanona
{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-flúor-piridin-2-il)-metanona
{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-flúor-piridin-3-il)-metanona
(S)-(4-fluorofenil)-{3-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(S)-(3,4-difluorofenil)-{3-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(S)-(4-fluorofenil)-{3-[5-(piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona(S)-(3,4-difluorofenil)-{3-[5-(piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-(1 -etimetil-1 H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[5-(3-flúor-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-(3-flúor-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
[(S)-3-(5-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanona
[(S)-3-(5-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-(2,3,4-trifluoro-fenil)-metanona
(2,6-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(2,5-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(2,3-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona.
A presente invenção refere-se aos sais de adição de ácidos far-maceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula I ou excipientes ouportadores farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preveniruma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ouprevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador demoduladores alostéricos de mGluR5 e moduladores alostéricos particular-mente positivos.
A presente invenção refere-se a um método útil para tratar ouprevenir vários distúrbios do sistema nervoso periférico e central tal comotolerância ou dependência, ansiedade, depressão, doença psiquiátrica talcomo psicose, dor inflamatória ou neuropática, enfraquecimento da memó-ria, doença de Alzheimer, isquemia, abuso de droga e adicção, como defini-do nas reivindicações anexas.A presente invenção refere-se às composições farmacêuticasque fornecem cerca de 0,01 a 1000 mg do ingrediente ativo por dose unitá-ria. As composições podem ser administradas por qualquer rotina adequa-da. Por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou comprimidos, parente-ralmente na forma de soluções para injeção, topicamente na forma de un-güentos ou loções, ocularmente na forma de loção para os olhos, retalmentena forma de supositórios.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser prepara-das por métodos convencionais na técnica; a natureza da composição far-macêutica empregada dependerá da rotina de administração desejada. Adose diária geralmente varia de cerca de 0,05 a 2000 mg.
MÉTODOS DE SÍNTESE
Compostos de fórmula geral I podem ser preparados por méto-dos conhecidos natécnica de síntese orgânica como mencionado em partepelos seguintes esquemas de síntese. Em todos os esquemas descritos a-baixo, é bem entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveisou reativos são empregados onde necessário de acordo com princípios ge-rais de química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo commétodos padrão de síntese orgânica (Green T.W. e Wuts P.G.M. (1991)Protecting Grupos in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Estes grupossão removidos em um estágio conveniente da síntese de composto empre-gando-se métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados natécnica. A seleção de processo bem como as condições de reação e ordemde sua execução devem ser consistentes com a preparação de compostosde fórmula I.
O composto de fórmula I pode ser representado como uma mistu-ra de enantiômeros, que podem ser resolvidos nos enantiômeros R ou S pu-ros individuais. Se, por exemplo, um enantiômero particular do composto defórmula I for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, oupor derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resul-tante é separada e o grupo auxiliar clivado forneceu os enantiômeros dese-jados puros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcionalbásico tal como aminq, ou um grupo funcional acídico tal como carboxila,esta resolução pode ser convenientemente realizada por cristalização fra-cional de vários solventes, dos sais dos compostos de fórmula I, com ácidoótico ativo ou por outros métodos conhecidos na literatura, por exemplo,cromatografia de coluna quiral.
A resolução do produto final, um intermediário ou um material departida pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido naJécnica como descrito por Eliel E.L., Wilen S.H. and Mander L.N. (1984) Ste-reochemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience.
Muitos dos compostos heterocíclicos de fórmula I, podem serpreparados empregando-se rotinas sintéticas bem conhecidas na técnica(Katrizky A.R. and. Rees C.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemis-try, Pergamon Press).
Os compostos de Fórmula I, onde W é um anel de piperidina 3-substituído pode ser preparado de acordo com a seqüência sintética ilustra-da no Esquema 1.
PeQ cada um independentemente é arila ou heteroarila comodescrito acima
B representa -C(=O)-(C0-C2)alquil-; -S(=0)2-(Co-C2)alquil-.
O anel de oxadiazol descrito abaixo é preparado seguindo retinassintéticas bem conhecidas na técnica (Katrizky A.R. e Rees C.W. (1984)Comprehensive Heterocyclie Chemistry, Pergamon Press).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 19</formula>
O derivado de nitrila de partida pode ser preparado em duas eta-pas, partindo do ácido nipecótico N-protegido, como delineado no Esquema 1.
A conversão de ácido nipecótico N-protegido à amida primáriacorrespondente pode ser realizada ativando-se o ácido carboxílico com umagente de ativação adequado em em seguida reagindo-o com com amônia.Por exemplo, em um procedimento típico o ácido carboxílico é dissolvido emum solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, clorofórmio, diclorometa-no, tetraidrofurano, etc.) e um agente de ativação adequado tal como car-bonildiimidazol, cloroformiato de etila, etc. é adicionado em uma temperatu-ra na faixa de O0C até a temperatura ambiente. Algumas vezes, a adição deuma base orgânica adequada tal como trietilamina ou diisopropiletilaminapode ser necessária. Em seguida,-a-mistura de reação -é agitada em emuma temperatura na faixa de 0°C até a temperatura ambiente durante umtempo na faixa de 10 minutos até 1 hora e amônia (gás) ou amônia aquosaconcentrada éadicionada. A reação tipicamente prossegue em temperaturaambiente durante um tempo na faixa de 1 hora até 12 horas.
A amida primária é reagida com um agente desidratação tal comooxicloreto de fósforo, cloreto de tionila e semelhantes em um solvente ade-quado (por exemplo, acetonitrila, piridina, etc.) ou sem solvente. Tipicamen-te a reação prossegue em uma temperatura na faixa de temperatura ambi-ente até a temperatura de refluxo do solvente, durante um tempo na faixade 3 horas até 1 noite.
O derivado de nitrila é reagido com hidroxilamina sob condiçõesneutras ou básicas tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato desódio, hidróxido de sódio e os semelhantes em um solvente (por exemplo,álcool de metila, álcool de etila). A reação tipicamente prossegue permitindoa reação de temperatura aquecer lentamente de temperatura ambiente atéuma faixa temperatura de 70°C até 80°C inclusive durante um tempo na fai-xa de cerca de 1 hora até 48 horas inclusive (veja, por exemplo, Lucca, Ge-orge V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; etal; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Phi-lippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; e outro,; Syn-th.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 e veja: Sendzik, Martin; Hui, HonC.; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 e referências a esse respei-to para a reação sob condições neutras).O derivativo amidoxima substituído pode ser convertido a um de-rivado de acil-amidoxima empregando o método delineado no Esquema 1.No Esquema 1, PGi é um grupo de proteção amino tal como terc-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, etoxicarbonila, benzila e os semelhan-tes. A reação de acoplamento pode ser promovida acoplando-se agentesconhecidos na técnica de síntese orgânica tal como EDCI (1-(3-dietimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida), ..na presença de uma base adequada tal como trietilamina,diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofura-no, diclorometano, Ν,Ν-dietimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (Hidróxi-benzotriazol), HOAT (1 -hidróxi-7-azabenzotriazol) pode também estar presente na mistura de reação. A rea-ção tipicamente prossegue em uma temperatura na faixa de temperaturaambiente até 60°C inclusive durante um tempo na faixa de cerca de 2 horasaté 12 horas para produzir o acil-amidoxima intermediária. A reação de cicli-zação pode ser realizada termicamente em uma faixa de temperatura decerca de 80°C até cerca de 150°C durante um tempo na faixa de de cercade 2 horas até 18 horas (veja, por exemplo, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyo-shi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; e outro, Chem.Pharm. Bull., EN, 47: 1, 1999, 120 - 122). A reação de ciclização pode tam-bém realizada aquecendo-se sob irradiação por microondas em uma faixade temperature de cerca de 80°C até cerca de 150°C durante um tempo nafaixa de cerca de 2 horas até 5 horas. O produto da reação pode ser isoladoe purificado empregando técnicas técnicas padrão, tal como extração, cro-matografia, cristalização, destilação, e semelhantes.
Em seguida, o grupo de proteção PG1 é removido usando méto-dos padrão. No Esquema 5, B é como acima definido, X' é halogênio ou hi-droxila; por exemplo, o derivado de piperidina é reagido com um cloreto dearil ou heteroaril acila empregando método que é facilmente evidente paraaqueles versados na técnica. A reação pode ser promovida por uma basetal como trietilamina, diisopropilamina, piridina em um solvente adequado(por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano). A reação tipicamente prosse-gue permitindo a temperatura de reação aquecer lentamente de O0C até atemperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas.
Quando X é OH1 a reação de acoplamento pode ser promovidapor agentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica talcomo EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N1N'-dicicloexil-carbodiimida) ou por agentes de acoplamento sustentados porpolímero tal como carbodiimida sustentada por-polímero (PS-DCC, ex Argo-naut Technologies), na presença de uma base adequada tal como trietilami-na, diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidro-furano, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (1-Hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-Hidróxi-7-azabenzotriazol) e semelhantes pode também estar presente na mistura dereação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente duranteum tempo na faixa de de cerca de 2 horas até 12 horas.
Os compostos de fórmula I que são de natureza básica podemformar uma ampla variedade de diferentes sais farmaceuticamente aceitá-veis com vários ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais são facilmentepreparados tratando os compostos de base com uma quantidade substanci-almente equivalente de ácido mineral ou orgânico escolhido em um solventeorgânico adequado tal como metanol, etanol ou isopropanol (veja StahlP.H., Wermuth C.G., Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properties, Selec-tion and Use, Wiley, 2002).
Os seguintes exemplos não Iimitantes destinam-se ilustrar a in-venção. Os dados físicos mencionados para os compostos exemplificadossão consistentes com a estrutura designada daqueles compostos.
EXEMPLOS
A menos que de outro modo observado, todos os materiais departida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outra purifi-cação.
Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadasnos exemplos e em todo o relatório.<table>table see original document page 23</column></row><table>
Todas as referências à salmoura referem-se a uma soluçãoaquosa saturada de NaCI. A menos que de outro modo indicado, todas astemperaturas são expressas em 0C (graus Centígrados). Todas as reaçõessão conduzidas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente amenos que de outro modo observado.
Espectros de 1H RMN foram registrados em um Brucker 500MHzou em um Brucker 300 MHz. Os deslocamentos são expressos em partesde milhão (ppm, unidades δ). As constantes de acoplamento são emunidades de hertz (Hz). Os padrões de desunião descrevem multiplicidadesevidentes e são designados como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q(quadrupleto), quint (quintupleto), m (multipleto).
LCMS foram registrados sob as seguintes condições:Método A) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. ColunaWaters XTerra MS C18 (50x4,6 mm, 2,5pm). Taxa de fluxo 1 ml/min Fasemóvel: Fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA1 Fase B = água/CH3CN= 5/95 + 0,05% de TFA. 0-1 min (A: 95%, B: 5%), 1-4 min (A: 0%, B: 100%),4-6 min (A: 0%, B: 100%), 6-6,1 min (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; Detecção deUV: Disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.Método Β) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. ColunaWaters XTerra MS C18 (50x4,6 mm, 2,5pm). Taxa de fluxo 1,2 ml/min. Fasemóvel: Fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA1 Fase B = água/CH3CN= 5/95 + 0,05% de TFA.
0-0,8 min (A: 95%, B: 5%), 0,8-3,3 min (A: 0%, B: 100%), 3,3-5min (A: 0%, B: 100%), 5-5,1 min (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; Detecção deUV: Disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
MétodoWaters.-AIIiance. 2795 HT .Mieromass ZQ. ColunaWaters Symmetry C18 (75x4,6 mm, 3,5pm). Taxa de fluxo 1 ml/min. Fasemóvel: Fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, Fase B = água/CH3CN= 5/95 + 0,05% de TFA.
0-0,1 min (A: 95%, B: 5%), 1-11 min (A: 0%, B: 100%), 11-12 min(A: 0%, B: 100%), 12-12,1 min (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; Detecção de UV:
Disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método D) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Wa-ters Symmetry C18 (75x4.6 mm, 3,5μηι), Taxa de fluxo 1,5 ml/min, Fasemóvel: Fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, Fase B = água/CH3CN= 5/95 + 0,05% de TFA.
0-0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5-7 min (A: 0%, B: 100%), 7-8 min(A: 0%, B: 100%), 8-8,1 min (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; Detecção de UV:
Disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método E): Bomba 515, 2777 Sample Manager, Micromass ZQSingle quadrupole (Waters). Coluna 2.1*50 mm aço inoxidável embaladocom 3,5Dm SunFire RP C-18 (Waters); taxa de fluxo 0,25 ml/min relação deunião MS:excreção/1:4; fase móvel: Fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1%de TFA, Fase B = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-1,0 minuto (A:98%, B: 2%), 1,0-5,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,0-9,0 minutos (A: 0%, B:100%), 9,1-12min (A: 98%, B: 2%); Detecção de UV comprimento de onda254 nm; Volume de injeção: 5μΙ
Método F) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna
Waters XTerra MS C18 (50x4.6 mm, 2,5pm). Taxa de fluxo 1,2 ml/min. Fasemóvel: Fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, Fase B = água/CH3CN= 5/95 + 0,05% de TFA.
0-0,5 min (A: 90%, B: 10%), 0,5-3,5 min (A: 0%, B: 100%), 3,5-5,5 min (A: 0%, B: 100%), 5,5-5,51 min (A: 90%, B: 10%). T= 35°C; Detec-ção de UV: Disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método G): Bomba 1525u (Waters), 2777 Sample Manager,Micromass ZQ2000 Single quadrupole (Waters); PDA detector: 2996(Waters). Coluna 2,1*30 mm aço inoxidável embalado com 3,0 pm LunaC18; taxa de fluxo 0,25 ml/min relação de união MS:excreção/1:4; fase mó-vel: Fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% de TFA, Fase B = água/ acetoni-trila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-1,5 minuto (A: 98%, B: 2%), 1,0-8,0 minutos (A:0%, B: 100%), 8,0-11,0 min (A: 0%, B: 100%), 11,1-13min (A: 98%, B: 2%);
Detecção de UV comprimento de onda 254 nm; Volume de injeção: 5μl
Método H): sistema UPLC: Waters Acquity, Micromass ZQ2000Single quadrupole (Waters). Coluna 2,1*50 mm aço inoxidável embaladocom 1,7 μιτι Acquity UPLC-BEH; taxa de fluxo 0,40 ml/minuto; fase móvel:Fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% de TFA, Fase B = água/acetonitrila5/95 + 0,1% de TFA. 0-0,25 minuto (A: 98%, B: 2%), 0,25-4,0 minutos (A:0%, B: 100%), 4,0-5,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,1-6 minutos (A: 98%, B:2%); Detecção de UV comprimento de onda 254 nm.
Método I): sistema HPLC: Waters Acquity, Detector MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50x2,1mmx1,7 pm; taxa de fluxo0,4 ml/minuto; fase móvel: Fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% de TFA,Fase B = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-0,25 minuto (A: 98%, B:2%), 0,25-4,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 4,0-5,0 minutos (A: 0%, B: 100%),5,1-6 minutos (A: 98%, B: 2%); Detecção de UV comprimento de onda 254 nm.
Método L): sistema HPLC: Waters Acquity, Detector MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50 χ 2,1,mmx1,7 μηι; taxa de flu-xo 0,3 ml/minuto; fase móvel: Fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% deTFA, Fase B = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-0,5 minuto (A: 98%,B: 2%), 2,0 minutos (A: 20%, B: 80%), 6,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 6,0-9,5minutos (A: 0%, Β: 100%), 9,6 minutos (A: 98%, B: 2%), 9,6-11,0 minutos(A: 98%, B: 2%); Detecção de UV comprimento de onda 254 nm.
Método M) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. ColunaWaters Symmetry C18 (75x4,6 mm, 3,5μιη). Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Fasemóvel: Fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, Fase B = água/CH3CN= 5/95 + 0,05% de TFA.
0-2 min (A: 95%, B: 5%), 6 min (A: 0%, B: 100%), 6-8 min (A: 0%,B: 100%), 8-8,1 min-(A:-95%,B: 5%). T= 35°C; Detecção de UV: Disposiçãode Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método N): Sistema Waters Acquity, Micromass ZQ2000 Singlequadrupole (Waters). Coluna 2,1*50 mm aço inoxidável embalado com1,7μιτι Acquity UPLC-BEH; taxa de fluxo 0,50 ml/minuto; fase móvel: Fase A= água/acetonitrila 95/5 + 0,05% de TFA, Fase B = água/acetonitrila 5/95 +0,05% de TFA. 0-0.1 min (A: 95%, B: 5%), 1,6 minuto (A: 0%, B: 100%), 1,6-1,9min (A: 0%, B: 100%), 2,4 minutos (A: 95%, B: 5%); Detecção de UVcomprimento de onda 254 nm.
Todos os espectros de massa foram tomados sob métodos deionização de eletrovaporização (ESI).
A maioria das reações foram monitoradas por cromatografia decamada fina em placas de sílica-gel Macherey-Nagel de 0,25mm (60F-2254), visualizadas com luz UV. Cromatografia de coluna instantânea foirealizada em sílica-gel (malha 220-440, Fluka).
A determinação do ponto de fusão foi realizada em um aparato
Buchi B-540.Exemplo 1
(4-flúor-fenil)-((S)-3-r5-(4-flúor-fenil)-f1,2,4loxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-metanona
1 (A) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico
Trietilamina (1,21mL, 8,72 mmols) e em seguida cloroformiato deetila (0,8 mL, 8,30 mmols) foram adicionados em gotas a 0°C a uma soluçãode ácido (S)-1-boc-piperidina-3-carboxílico (2 g, 8,72 mmols) em clorofórmio(40 mL), sob atmosfera de hidrogênio. Após agitar 10 minutos a 0°C, NH3(gás) foi borbulhado na solução durante 1 hora. A mistura de reação foi emseguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5% de NaHCO3(aquoso) foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgâni-ca foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida parafornecer o composto do título, que foi usado para a seguinte etapa sem ou-tra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,31 minutos (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 229,0.
1(B) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico
Oxicloreto fosforoso (812 pL, 8,72 mmols) foi adicionado em go-tas a 0°C a uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico (2 g, 8,72 mmols) em piridina (20 mL), sob atmosfe-ra de hidrogênio. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente,acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% de HCI (2 ve-zes). As fases foram separadas e as orgânicas foram secadas sobre sulfatode sódio e evaporadas até secura sob pressão reduzida.
O composto do título foi usado para a seguinte etapa sem outrapurificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 4,48 minutos (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 211,1.
1 (C) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoiO-piperidina-1 -carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico (1,8 g, 8,72 mmols) e hidroxilamina aquosa (50%em água, 2,1 mL, 34,88 mmols) em etanol (20 mL) foi refluxada durante 2horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o com-posto do título que foi usado para a seguinte etapa sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,71 minutos (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 244,0.1 (D) Éster de terc-butila de ácido (SV3-f5-(4-flúor-fenil)-n,2,41oxadiazol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (500 mg, 2,05 mmols), ácido4-fluorobenzóico (0,288 g, 2,05 mmols), HOBT (0,277 g, 2,05 mmols), ED-Cl.HCI (0,590 g, 3,88 mmols) e trietilamina seca (0,571 mL, 4,1 mmols) emdioxano seco (5 mL) foi mantida sob agitação em temperatura ambiente du-rante 20 horas, sob atmosfera de hidrogênio. .A mistura de reação foi emseguida refluxada durante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água (40 mL) e acetato de etila (40 mL),as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmentecom água (40 mL, duas vezes), 1N de Na2CO3 (40 mL, duas vezes) e comsalmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solventefoi removido sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cro-matografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila9:1) para fornecer o composto do título puro (161 mg).
Produção: 23%; LCMS'(RT): 6,65 min (Método A); MS (ES+) for-nece m/z: 348,0.
1 (E) Cloridrato de (S)-3-r5-(4-flúor-fenilH1.2,41oxadiazol-3-il1-piperidina
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (0,160 g, 0,46 mmols) emdiclorometano (5 mL), 1,5 mL de 4N de HCI (solução de dioxano) foram adi-cionados a O0C e a mistura de reação foi deixada aquecer em temperaturaambiente e agitada durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco, que foiusado para a seguinte etapa sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,83 minutos (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 248,0.
1 (F) (4-flúor-fenilH(S)-3-f5-(4-flúor-fenilH1.2,4loxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-metanona
A uma suspensão de cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (114 mg, 0,46 mmols) em diclorometano se-co (10 mL), trietilamina (128 μΙ_, 0,92 mmols) e cloreto de 4-fluorobenzoíla(65 μί, 0,55 mmols) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de rea-ção foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 ho-ras sob atmosfera de hidrogênio. A solução foi em seguida tratada com á-gua (5 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada se-qüencialmente com 1N de HCI (10 mL, 2 vezes), 5% de NaHCO3 (10 mL,duas vezes), em seguida foi secada sobre Na2SC^ e evaporada sob pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) para fornecer ocomposto do título puro (79 mg) como um sólido branco.
Produção: 47%; ponto de fusão = 157-160°C; [a]D20 = +65,4°(c=0,4, MeOH); LCMS (RT): 7,54 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z:370,1
H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz), õ(ppm): 8,13 (dd, 2H); 7,50-7,39(m, 4H); 7,22 (dd, 2H); 4,23 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,25 (ddd,1H); 3,14 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 1.99-1,76 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 2
(4-flúor-fenil)-((R)-3-r5-(4-flúor-fenil)-n,2,41oxadiazol-3-ill-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 29</formula>
2 (A) Éster de terc-butila de ácido (R)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico
Trietilamina (304 pL, 2,18 mmols) e em seguida cloroformiato deetila (0,22 mL, 2,29 mmols) foram adicionados em gotas a O0C a uma solu-ção de ácido (R)-1-boc-piperidina-3-carboxílico (0,5 g, 2,18 mmols) em clo-rofórmio (10 mL), sob atmosfera de hidrogênio. Após agitar 10 minutos a0°C, NH3 (gás) foi borbulhado na solução durante 1 hora. A mistura de rea-ção foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5%de NaHCO3 (aquoso) foram adicionados e as fases foram separadas. A ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressãoreduzida para fornecer o composto do título, que foi usado para a seguinteetapa sem outra purificação.Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,31. min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 229,0.
2 (B) Ésterde terc-butila de ácido (R)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico
Oxicloreto fosforoso (203 μΙ_, 2,18 mmols) foi adicionado em go-tas a O0C a uma solução de éster de terc-butila de ácido (R)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico (0,5 g, 2,18 mmols) em piridina (10 ml_), sob atmos-fera de hidrogênio. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente,acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% de HCI (2 ve-zes). As fases foram separadas e as orgânicas foram secadas sobre sulfatode sódio e evaporadas até secura sob pressão reduzida.
O composto do título foi usado para a seguinte etapa sem outrapurificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 4,48 min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 211,1.
2 (C) Éster de terc-butila de ácido (R)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1 -carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (R)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico (457 g, 2,18 mmols) e hidroxilamina aquosa (50%em água, 0,534 mL, 8,72 mmols) em etanol (10 mL) foi refluxada durante 2horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o com-posto do título que foi usado para a seguinte etapa sem outra purificação.
Produção: 80%; LCMS (RT): 2,71 min (Método A); MS (ES+) for-nece m/z: 244,0.
2 (D) Éster de terc-butila de ácido (R)-3-f5-(4-flúor-fenil)-n .2.41oxadiazol-3-ill-piperidina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (R)-3-(N-hidroxicar-bamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (423 mg, 1,74 mmols), ácido 4-fluorobenzóico (0,244 g, 1,74 mmols), HOBT (235 mg, 1,74 mmols), ED-Cl.HCI (500 mg, 2,61 mmols) e trietilamina seca (0,485 mL, 3,48 mmols) emdioxano seco (5 mL) foi mantida sob agitação em temperatura ambiente du-rante 20 horas, sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi emseguida refluxada durante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água (40 mL) e acetato de etila (40 mL),as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmentecom água (40 mL, duas vezes), 1N de Na2COs (40 mL, duas vezes) e comsalmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solventefoi removido sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cro-matografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila9:1) para fornecer o composto do título puro (263 mg).
Produção:-44%; LCMS(RT):-6,65 min (Método-A); MS-(ES+) for-nece m/z: 348,0.
2 (E) Cloridrato de (F0-3-r5-(4-flúor-fenilH1,2,41oxadiazol-3-in-piperidina
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (R)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 0,29 mmols) emdiclorometano (5 mL), 1 mL de 4N de HCI (solução de dioxano) foi adiciona-do a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambi-ente e agitada durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão re-duzida para fornecer o composto do título como um sólido branco, que foiusado para a seguinte etapa sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,83 min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 248,0.
2 (F) (4-flúor-fenilH(R)-3-í5-(4-flúor-fenilH1.2.4loxadiazol-3-ill-piperidin-1-il)-metanona
A uma suspensão de cloridrato de (R)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (71 mg, 0,29 mmols) em diclorometano seco(5 mL), trietilamina (0,121 mL, 0,87 mmols) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (41μl, 0,35 mmols) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foideixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas sobatmosfera de hidrogênio. A solução foi em seguida tratada com água (5 mL)e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada seqüencialmentecom 1N de HCI (10 mL, 2 vezes), 5% de NaHCO3 (10 mL, duas vezes), emseguida foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluen-te: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) para fornecer o composto do títulopuro (79 mg) como um sólido branco.
Produção: 51%; ponto de fusão = 120-123°C; [a]D20 = - 76,38°(c=0,7, MeOH); LCMS (RT): 7,17 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z:370,1
1H-RMN (DMSO-de,), õ(ppm): 8,13 (dd, 2H); 7,50-7,39 (m, 4H);7,22 (dd, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,29-3,89 (m, 2H);
2,21(m, 1H); 1,99-1,76 (m, 2H); 1,64_(m, 1H)
Exemplo 3
(3,4-diflúor-fenil)-(3-[5-(2-flúor-fenil)-f1.2.41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 32</formula>
3 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico
Trietilamina (0,96 ml_, 6,89 mmols) e em seguida cloroformiato deetila (0,69 mL, 7,23 mmols) foram adicionados em gotas a 0°C a uma solu-ção de ácido 1-boc-piperidina-3-carboxílico (1,58 g, 6,89 mmols) em cloro-fórmio (10 mL), sob atmosfera de hidrogênio. Após agitar 10 minutos a 0°C,NH3 (gás) foi borbulhado na solução durante 1 hora. A mistura de reação foiem seguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5% deNaHCO3 (aquoso) foram adicionados e as fases foram separadas. A cama-da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão re-duzida para fornecer o composto do título, que foi usado para a seguinte e-tapa sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,31 min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 229,0.
3 (B) Éster de terc-butila de ácido 3-ciano-piperidina-1-carboxílico
Oxicloreto fosforoso (0,64 mL, 6,89 mmols) foi adicionado em go-tas a 0°C a uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico (1,58 g, 6,89 mmols) em piridina (15 mL), sob at-mosfera de hidrogênio. Após agitação durante a noite em temperatura am-biente, acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% deHCI (2 vezes). As fases foram separadas e as orgânicas foram secadas so-bre sulfato de sódio e evaporadas até secura sob pressão reduzida.
O composto do título foi usado para a seguinte etapa sem outrapurificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 4,48 min (Método A); MS
(ES+) fornece m/z: 211,1.
3 (C) Éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-ciano-piperidina-1 -carboxílico (1,4 g, 6,89 mmols) e hidroxilamina aquosa (50% em água, 1,7mL, 27,5 mmols) em etanol (15 mL) foi refluxada durante 2 horas. O solven-te foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do títuloque foi usado para a seguinte etapa sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,71 min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 244,0.
3 (D) Éster de terc-butila de ácido 3-r5-(2-flúor-fenil)-í1.2.4loxadiazol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarba-mimidoil)-piperidina-1 -carboxílico (1 g, 4,1 mmols), ácido 2-fluorobenzóico(574 mg, 4,1 mmols), HOBT (554 mg, 4,1 mmols), EDCI.HCI (1,18 g, 6,15mmols) e trietilamina seca (1,14 mL, 8,2 mmols) em dioxano seco (15 mL)foi mantida sob agitação em temperatura ambiente durante 20 horas, sobatmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi em seguida refluxada du-rante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi diluído com água (40 mL) e acetato de etila (40 mL), as fases foram se-paradas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água (40 mL,duas vezes), 1N de Na2COa (40 mL, duas vezes) e com salmoura. A cama-da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sobvácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia instan-tânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 9:1) para fornecero composto do título puro (524 mg).Produção: 35%; LCMS (RT): 6,48 min (Método A); MS (ES+) for-nece m/z: 370,0.
3 (E) Cloridrato de 3-í5-(2-flúor-fenilH1,2,41oxadiazol-3-ill-piperidina
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (0,524 g, 1,5 mmols) em diclo-rometano (5 mL), 1,5 mL de 4N de HCI (solução de dioxano) foram adicio-nados a O0C e a mistura de reação foi deixada aquecer em temperaturaambiente e agitada durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco, que foiusado para a seguinte etapa sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,84 min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 248,0.
3 (F) (3.4-diflúor-fenilM3-í5-(2-flúor-fenil)-1,2,41oxadiazol-3-ill-piperidin-1-il)-metanona
A uma suspensão de cloridrato de 3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (51 mg, 0,21 mmols) em diclorometano seco(5 mL), trietilamina (88 pL, 0,63 mmols) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla (65μί, 0,55 mmols) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foideixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas sobatmosfera de hidrogênio. A solução foi em seguida tratada com água (5 mL)e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada seqüencialmentecom 1N de HCI (10 mL, 2 vezes), 5% de NaHCO3 (10 mL, duas vezes), emseguida foi secada sobre Na2SÜ4 e evaporada sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluen-te: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) para fornecer o composto do títulopuro (79 mg) como um sólido branco.
Produção: 47%; ponto de fusão = 80-83°C; LCMS (RT): 7,64 min(Método E); MS (ES+) fornece m/z: 388,1.
1H-RMN (DMSO-d6), δ (ppm): 8,07 (dd, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,52-7,38 (m, 4H); 7,27 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,33-3,17 (m, 2H); 2,21 (m, 1H); 2,00-1,76 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 4(2,4-diflúor-fenil)4345-(2-flúor-fenilVri,2^1oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F)1 usando cloridrato de 3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 3 (E)) e cloreto de 2,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (eluente: AcOEt1 hexano 5:5)
Produção: quantitativa (sólido gomoso branco); LCMS (RT): 7,62min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 388,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,08 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,52-7.41 (m, 3H); 7,22 (dd, 1H); 7,12 (dd, 1H); 4,53 (m br, 1H); 3,89 (m br, 1H);3.42 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,02-1,77 (m, 2H);1,62 (m, 1H).
Exemplo 5
(4-flúor-2-metilamino-fenil)-(3-f5-(2-flúor-fenil)-ri,2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma mistura de cloridrato de 3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (51 mg, 0,21 mmols, preparado como descrito no Exemplo 3(E)), ácido 4-flúor-2-metilamino-benzóico (43 mg, 0,25 mmols), EDCI.HCI(60 mg, 0,32 mmols), HOBT (28 mg, 0,21 mmols) e TEA (0,088 mL, 0,63mmols) em dioxano (10 mL) foi agitada durante a noite em temperaturaambiente, sob atmosfera de hidrogênio. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e acetato de etila(10 mL), as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 2Nde Na2CO3 (5 mL χ 2 vezes) e secada sobre Na2SO4. Evaporação do sol-vente sob pressão reduzida fornece um sólido bruto que foi purificado porcromatografia instantânea (sílica-gel, gradiente eluente: de éter de petró-leo/acetato de etila 7:3 a éter de petróleo/acetato de etila 1:1).(4-flúor-2-metilamino-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtida como um óleo incolor (64 mg).
Produção: 75% (óleo incolor); LCMS (RT): 7,95 min (Método E);
MS (ES+) fornece m/z: 399,2
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,07 (ddd, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,52-
7,41 (m, 2H); 7,06 (dd, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,33 (m, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,77(ddd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,21 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 1,97-1,75
—(m, -2H); -1,62 (m1H)
Exemplo 6
(3-í5-(2-flúor-fenilH1,2.4loxadiazol-3-ill-piperidin-1-il)-(5-flúor-piridin-2-in-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando ácido 6-fluoronicotínico como o ácido de escolha e par-tindo de cloridrato de 3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (pre-parado como descrito no Exemplo 3 (E)). A purificação do composto final foirealizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradiente eluente: deéter de petróleo/acetato de etila 7:3 a éter de petróleo/acetato de etila 1:1).
Produção: quantitativa (sólido gomoso branco); LCMS (RT): 7,07min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 371,2.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,31 (m, 1H); 8,11-7,99 (m, 2H);7,75 (m, 1H); 7,51-7,41 (m, 2H); 7,21 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,80 (m, 1H);3,46 (dd, 1H); 3,31 (ddd, 1H); 3,24 (ddd, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,94 (m, 1H);1,82 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 7
(3-f5-(2-flúor-fenilH1,2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-ilH5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácido deescolha e partindo de cloridrato de 3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 3 (E)). A purificação docomposto final foi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel(gradiente eluente: de éter de petróleo/acetato de etila 7:3 a éter de petró-leo/acetato de etila 1:1).
Produção: 95% (sólido gomoso branco); LCMS (RT): 6,90 min(Método E); MS (ES+) fornece m/z: 357,1.
1H-RMN (DMSO-d6), δ (ppm): 8,58 (s, 1H); 8,08 (ddd, 1H); 7,76(m, 1H); 7,53-7,41 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,31(ddd, 1H); 3,20 (ddd, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,65(m, 1H).
Exemplo 8
(4-flúor-fenil)-r3-(5-tiazol-4-il-[1,2.4loxadiazol-3-in-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 37</formula>
8 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-(5-tiazol-4-il-f1,2,41oxadiazol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (D) usando éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicar-bamimidoil)-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 3(C)) e ácido tiazol-4-carboxílico. A purificação do composto final foi realizadapor cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcOEt:Hexano 1:1).
Produção: 63% (óleo incolor); LCMS (RT): 5,1 min (Método A);MS (ES+) fornece m/z: 337,0.
8 (B) Cloridrato de 3-(5-tiazol-4-il-í1,2,41oxadiazol-3-il)-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (E) partindo de éster de terc-butila de ácido 3-(5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (preparado como descrito noExemplo 8 (A))
Produção: quantitativa (pó branco); LCMS (RT): 1,24 min (Méto-do A); MS (ES+) fornece m/z: 237,0.
8 (C) (4-flúor-fenil)-f3-(5-tiazol-4-il-f1,2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -ill-meta-nonaO composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando 3-(5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidinaidroclo-reto (preparado como descrito no Exemplo 8 (B)) e cloreto de 4-fluoroben-zoíla. A purificação do composto final foi realizada por cromatografia instan-tânea em sílica-gel (eluente: AcOEt1 hexano 4:1)
Produção: 63% (sólido branco); ponto de fusão = 128°C; LCMS(RT): 6,18 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 359,1.
1H-RMN (DMSO-de,), δ (ppm): 9,32 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 7,48 (dd,2H); 7,23 (dd, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,29-3,11 (m,2H); 2,22 (m, 1H); 1,99-1,77 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 9
(3-[5-(4-flúor-fenilH1.2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona
9 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-r5-(4-flúor-feni0-n .2,41oxadiazol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (D) usando éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbami-midoil)-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 3 (C))e ácido 4-fluorobenzóico. A purificação do composto final foi realizada porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente DCM/MeOH 99:1).
Produção: 51% (óleo amarelo); LCMS (RT): 4,8 min (Método D);MS (ES+) fornece m/z: 348,1.
9 (B) Cloridrato de 3-r5-(4-flúor-fenil)-f1.2,41oxadiazol-3-il1-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 3 (E) partindo de éster de terc-butila de ácido 3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito no
Exemplo 9 (A))
Produção: 79% (pó branco); LCMS (RT): 4,6 min (Método C); MS(ES+) fornece m/z: 248,1.9 (C) l3-f5-(4-flúor-fenilH1,2^loxadiazol-3-ill-piperidin-1-ilH6-flúor-piridin-3-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 6-flúor-nicotínico como o ácido de escolha e clori-drato de 3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado comodescrito no Exemplo 9 (B)). A purificação do composto final foi realizada portrituração com disopropiléter.
Produção: 71% (sólido branco); ponto de fusão = 131-134°C;LCMS (RT): 6,77 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSOd6)1 δ (ppm): 8,31 (m, 1H); 8,13 (dd, 2H); 8,03(ddd, 1H); 7,44 (dd, 2H); 7,20 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,44 (dd,1H); 3,31 (ddd, 1H); 3,21 (ddd, 1H); 2,21 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,83 (m,1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 10
(3,4-diflúor-fenilH3-f5-(4-flúor-fenil)-f1.2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando cloridrato de 3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 9 (B)) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por trituraçãocom disopropiléter.
Produção: 81% (sólido branco); ponto de fusão = 149-152°C;LCMS (RT): 7,42 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 388,1.1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,14 (dd, 2H); 7,50-7,39 (m, 4H);
7,27 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,27 (ddd, 1H); 3,18(ddd, 1H); 2,21 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 11
(4-flúor-fenin-r3-(5-piridin-2-il-ri,2.41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 39</formula>11 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-(5-piridin-2-il-l"1,2,41oxadiazol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (D) usando éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarba-mimidoil)-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 3(C)) e ácido piridina-2-carboxílico. A purificação do composto final foirealizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcO-
Et:Hexano 4:6)
Produção: 51% (sólido branco); LCMS (RT): 4,79 min (Método A);MS (ES+) fornece m/z: 331,0.
11 (B) Diidrocloreto de 2-(3-piperidin-3-il-í1 .2.41oxadiazol-5-il)-piridina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (E) partindo de éster de terc-butila de ácido 3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito noExemplo 11 (A)).
Produção: quantitativa (pó branco); LCMS (RT): 0,71 min (Méto-do A); MS (ES+) fornece m/z: 231,1.
11 (C) (4-flúor-fenil)-[3-(5-piridin-2-il-f1.2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-me-tanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando diidrocloreto de 2-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina (preparado como descrito no Exemplo 11 (B)) e cloreto de 4-fluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel (eluente: hexano: ACOEt 3:7).
Produção: 64% (sólido branco); ponto de fusão = 126-129°C;LCMS (RT): 6,23 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 353,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,81 (m, 1H); 8,17 (m, 1H); 8,07(ddd, 1H); 7,68 (ddd, 1H); 7,47 (dd, 2H); 7,23 (dd, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,83(m, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,30-3,14 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,00-1,78 (m, 2H);1,65 (m,1H).
Exemplo 12(6-flúor-piridin-3-ilH3-(5-piridin-2-il-H .2,4loxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando ácido 6-flúor-nicotínico como ácido de escolha e diidro-cloreto de 2-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina (preparado comodescrito no Exemplo 11 (B)). A purificação do composto final foi realizadapor cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: hexano: ACOEt 3:7).
Produção: 50% (sólido branco); ponto de fusão = 124-126°C;
LCMS (RT): 5,78 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 354,1.
1H-RMN (DMSOd6)1 δ (ppm): 8,81 (m, 1H); 8,32 (m, 1H); 8,18 (d,1H); 8,05 (m, 2H); 7,68 (ddd, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,81 (m,1H); 3,47 (dd, 1H); 3,37-3,20 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,95 (m, 1H), 1,84 (m,1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 13
{3-f5-(2.4-diflúor-fenil)-f1,2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-(4-flúor-fenin-metanona
13 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-í5-(2,4-diflúor-fenilH1.2.41oxadiazol-3-ill-piperidina-l -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (D) usando éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbami-midoil)-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 3 (C))e ácido 2,4-diflúor-benzóico. A purificação do composto final foi realizadapor cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcOEt: hexano 1:4).
Produção: 55% (óleo incolor); LCMS (RT): 6,61 min (Método A);MS (ES+) fornece m/z: 366,0.
(B) Cloridrato 3-f5-(2,4-diflúor-fenil)-ri,2,41oxadiazol-3-il1-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (E) partindo de éster de terc-butila de ácido 3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (preparado como descritono Exemplo 13 (A))
Produção: quantitativa (pó branco); LCMS (RT): 2,8 min (MétodoA); MS (ES+) fornece m/z: 266,0.
13 (C) (3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-f 1.2,4loxadiazol-3-in-piperidin-1 -il)-(4-flúor-fe-nil)-metanona
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F) partindo de cloridrato 3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 13 (B)) e cloreto de A-fluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (eluente AcOEt: hexano 1:3).
Produção: 71% (sólido branco); mp = 88°C; LCMS (RT): 7,21 min(Método E); MS (ES+) fornece m/z: 388,1.
1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 8,15 (ddd, 1H); 7,54-7,42 (m, 3H);7,33 (ddd, 1H); 7,22 (dd, 2H); 4,23 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,40 (dd, 1H);3,30-3,12 (m, 2H); 2,21 (m, 1H); 1,98-1,77 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 14
(4-flúor-fenilH3-(5-piridin-4-il-ri,2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-metanona
14 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-(5-piridin-4-il-f1.2,41oxadiazol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (D) usando éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarba-mimidoil)-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 3(C)) e ácido piridina-4-carboxílico. A purificação do composto final foirealizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcO-Et:Hexano 4:6).
Produção: 44% (sólido branco); LCMS (RT): 5,27 min (Método A);
MS (ES+) fornece m/z: 331,1.
14 (B) Diidrocloreto de 4-(3-piperidin-3-il-n.2,41oxadiazol-5-il)-piridinaO composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (E) partindo de éster de terc-butila de ácido 3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (preparado como descrito noExemplo 14 (A)).
Produção: quantitativa (pó branco); LCMS (RT): 0,81 min (Méto-do A); MS (ES+) fornece m/z: 231,1.
14 (C) (4-flúor-fenilH3-(5-piridin-4-il-n ,2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -ill-me-tanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando diidrocloreto de 4-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina (preparado como descrito no Exemplo 14 (B)) e cloreto de 4-fluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel (eluente: hexano: ACOEt 3:7).
Produção: 65% (sólido branco); ponto de fusão = 149-151 °C;
LCMS (RT): 5,79 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 353,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,87 (d, 2H); 7,97 (d, 2H); 7,46 (dd,2H); 7,22 (dd, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,31-3,14 (m,2H); 2,22 (m, 1H); 2,00-1,78 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 15
3,4-diflúor-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-ri.2.4loxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando diidrocloreto de 4-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina (preparado como descrito no Exemplo 14 (B)) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (eluente: hexano: AcOEt 3:7).
Produção: 45% (sólido branco); mp = 132-134°C; LCMS (RT):5,96 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,87 (d, 2H); 7,96 (d, 2H); 7,45 (m,2H); 7,27 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,33-3,17 (m,2H); 2,22 (m, 1H); 2,00-1,76 (m, 2H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 16(2,4-diflúor-fenilH3-(5-piridin-4-il-f1,metanona
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando cloridrato de 4-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina (preparado como descrito no Exemplo 14 (B)) e cloreto de 2,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: hexano: ACOEt 3:7)
Produção: 71% (sólido branco); ponto de fusão = 137-139°C;LCMS (RT): 5,89 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,86 (d, 2H); 7,95 (d br, 2H); 7,46(ddd, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,13 (ddd, 1H); 4,52 (m br, 1H); 4,01 (m br, 1H);3,43 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,02-1,77 (m, 2H);1,62 (m, 1H).
Exemplo 17
(3,4-diflúor-fenil)-(3-r5-(2.4-diflúor-fenil)-ri.2.4loxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F) partindo de cloridrato de 3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 13 (B)) e cloretode 3,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcOEt: hexano 1:3).
Produção: 70% (sólido branco); ponto de fusão = 91 °C; LCMS(RT): 7,37 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 406,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,15 (ddd, 1H); 7,54-7,40 (m, 3H);7,37-7,24 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,33-3,14 (m,2H); 2,21 (m, 1H); 1,99-1,76 (m, 2H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 18(2,4-diflúor-fenilH3-r5-(4-flúor-fenilHl^nona
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F)1 usando cloridrato de 3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 9 (B)) e cloreto de 2,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por trituraçãocom disopropiléter.
Produção: 81% (sólido branco); ponto de fusão = 137-139°C;
LCMS (RT): 7,37 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 388,1.
1H-RMN (DMSOd6)1 δ (ppm): 8,13 (m, 2H); 7,44 (dd, 2H); 7,43(m, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,12 (ddd, 1H); 4,50 (m br, 1H); 3,96 (m br, 1H);3,41 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,01-1,77 (m, 2H);1,63 (m, 1H).
Exemplo 19
(2.4-diflúor-fenil)-{3-r5-(2,4-diflúor-fenin-[1.2.41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F) partindo de cloridrato de 3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 13 (B)) e cloretode 2,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcOEt: hexano 1:3).
Produção: 74% (sólido branco); ponto de fusão = 101 °C; LCMS(RT): 7,32 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 406,1.
1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 8,15 (m, 1H); 7,45-7,41 (m, 2H);7,33 (ddd, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,12 (ddd, 1H); 4,54 (m br, 1H); 3,97 (m br,1H); 3,41 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,01-1,77 (m,2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 20(5-Metil-isoxazol-4-ilVf3-(5-piridin-4-il-[1,2.41oxadiazol-3-in-piperidin-1-imetanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como ácido de esco-lha e partindo de cloridrato de 4-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina(preparado como descrito no Exemplo 14 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: he-xano: AcOEt 3:7).
Produção: 55% (sólido não totalmente branco); LCMS (RT): 5,32min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 340,1.
1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 8,88 (d, 2H); 8,58 (s, 1H); 7,97 (d,2H); 4,26 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,31 (ddd, 1H); 3,22 (ddd,1H); 2,47 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 21
(6-flúor-piridin-3-ilH3-(5-piridin-4-iH^metanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 5, usando ácido 6-flúor-nicotínico como ácido de escolha e partin-do de diidrocloreto de 4-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina (prepa-rado como descrito no Exemplo 14 (B)). A purificação do composto final foirealizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: hexano: A-cOEt 3:7).
Produção: 47% (sólido branco); ponto de fusão = 132-134°C;
LCMS (RT): 5,38 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 354,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,87 (d, 2H); 8,31 (m, 1H); 8,03(ddd, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,21 (dd, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,47 (dd,1H); 3,37-3,21 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 22(4-flúor-2-metil-fenilH3-(5-piridin-4-il-H,2.41oxametanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando ácido 4-flúor-2-metil-benzóico como ácido de escolha epartindo de diidrocloreto de 4-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina(preparado como descrito no Exemplo 14 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: he-xano: AcOEt 3:7).
Produção: 37% (sólido gomoso branco); LCMS (RT): 5,96 min(Método E); MS (ES+) fornece m/z: 367,1.
1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 8,87 (d, 2H); 7,96 (d br, 2H); 7,22(m, 1H); 7,11-6,96 (m, 2H); 4,51 (m br, 1H); 4,02 (m br, 1H); 3,41 (dd, 1H);3,29-3,10 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,79 (m, 1H);1,60 (m,1H).
Exemplo 23
(4-flúor-2-metil-fenilH3-r5-(2-flúor-fenilH1.2,41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando ácido 4-flúor-2-metil-benzóico como o ácido de escolhae partindo de cloridrato de 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina(preparado como descrito no Exemplo 3 (E)). A purificação do composto fi-nal foi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradiente elu-ente: de éter de petróleo/acetato de etila 7:3 a éter de petróleo/acetato deetila 1:1).
Produção: 77% (óleo incolor); LCMS (RT): 7,8 min (Método E);MS (ES+) fornece m/z: 384,1.
1H-RMN (DMSOd6,), δ (ppm): 8,07 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,52-7,39 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,12-6,95 (m, 2H); 4,36 (m br, 1H); 3,78 (m br,1H); 3,40 (dd, 1H); 3,27-3,88 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,20 (m, 1H); 1,98-1,74(m, 2H); 1,60 (m, 1Η).
Exemplo 24
(3-f5-(2.4-diflúor-fenilH1,2,41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como ácido deescolha e partindo de cloridrato de 3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 13 (B)). A purificação docomposto final foi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (e-Iuente AcOEt: hexano 1:1).
Produção: 46% (sólido branco); ponto de fusão = 79 °C; LCMS(RT): 6,67 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 375,2.
1H-RMN (DMSOd6)1 δ (ppm): 8,58 (s, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,50(ddd, 1H); 7,33 (ddd, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,31(ddd, 1H); 3,19 (ddd, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,21 (m, 1H); 2,01-1,76 (m, 2H); 1,65(m, 1H).
Exemplo 25
l3-F5-(2,4-diflúor-fenilH1,2,41oxadiazol-3-ill-piperidin-1-ilH6-flúor-piridin-3-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 6-flúor-nicotínico como ácido de escolha e partindode cloridrato de 3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (pre-parado como descrito no Exemplo 13 (B)). A purificação do composto finalfoi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcOEt:hexano 1:1).
Produção: 56% (sólido branco); ponto de fusão = 87 °C; LCMS(RT): 6,74 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 389,1.1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8,31 (m, 1H); 8,15 (m,1H); 8,03 (ddd, 1H); 7,50 (ddd, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 4,22 (m,1H); 3,79 (m, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,31 (ddd, 1H); 3,24 (ddd, 1H); 2,22 (m,1H); 1,94 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 26
(4-flúor-fenil)-[3-(5-fenil-ri,2^1oxadiazol-3-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
26 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-[5-(FenilH1.2.41oxadiazol-3-in-piperi-dina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (D) usando éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbamidoil)-piperidina-1-carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 3 (C)) e ácidobenzóico. A purificação do composto final foi realizada por cromatografiainstantânea em sílica-gel (eluente DCM/MeOH 99:1).
Produção: 47% (sólido branco); LCMS (RT): 4,1 min (Método D);MS (ES+) fornece m/z: 330,1.
26 (B) Cloridrato de 3-r5-(FenilH1.2,41oxadiazol-3-il1-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (E) partindo de éster de terc-butila de ácido 3-[5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (preparado como descrito noExemplo 26 (A)).
Produção: quantitativa (pó branco); LCMS (RT): 4,4 min (MétodoC); MS (ES+) fornece m/z: 230,1.
26 (C) (4-flúor-fenil)-[3-(5-fenil-í1,2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-HVmetanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F)1 usando cloridrato de 3-[5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-pipe-ridina (preparado como descrito no Exemplo 26 (B)) e cloreto de 4-fluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel (eluente: DCM:MeOH 99:1).
Produção: 8% (sólido branco); LCMS (RT): 7,16 min (Método E);MS (ES+) fornece m/z: 352,1.1H-RMN (DMSO-d6), δ (ppm): 8,07 (d, 2H); 7,74-7,57 (m, 3H);7,47 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,31-3,11 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 1,99-1,76 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 27
(4-flúor-2-metil-fenil)-(3-[5-(4-flúor-fenil)-f 1.2.41oxadiazol-3-il1-piperidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 4-flúor-2-metil-benzóico como o ácido de escolha ecloridrato de 3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparadocomo descrito no Exemplo 9 (B)). A purificação do composto final foirealizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: DCM:MeOH 99:1).
Produção: 23% (sólido branco); ponto de fusão = 129-131 °C;LCMS (RT):-7,45 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 384,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,13 (m, 2H); 7,44 (dd, 2H); 7,22(m, 1H); 7,12-6,95 (m, 2H); 4,53 (m br, 1H); 4,07 (m br, 1H); 3,39 (dd, 1H);3,27-3,85 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,20 (m, 1H); 2,01 -1,71 (m, 2H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 28
(3-í5-(4-flúor-fenil)-f1.2.41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácido deescolha e cloridrato de 3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina(preparado como descrito no Exemplo 9 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:DCM:MeOH 99:1).
Produção: 44%; ponto de fusão = 105-107°C; LCMS (RT): 6,7min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 357,1.1H-RMN (DMSO-Ci6), δ (ppm): 8,58 (s, 1H); 8,14 (dd, 2H); 7,44(dd, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,31 (ddd, 1H); 3,17(ddd, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,21 (m, 1H); 2,01-1,77 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 29
(6-flúor-piridin-3-il)-f3-(5-fenil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 6-flúor-nicotínico como o ácido de escolha ecloridrato de 3-[5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado comodescrito no Exemplo 26 (B)). A purificação do composto final foi realizadapor trituração com disopropiléter.
Produção: 79% (sólido branco); ponto de fusão = 109-111 °C;
LCMS (RT): 6,6 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 353,1.
1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 8,31 (m, 1H); 8,04 (m, 3H); 7,74-7,58 (m, 3H); 7,21 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,37-3,15 (m,2H); 2,22 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 30
(6-flúor-piridin-3-ilH3-(5-tiazol-4-il-H .2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 6-flúor-nicotínico como o ácido de escolha e clori-drato de 3-(5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina (preparado comodescrito no Exemplo 8 (B)). A purificação do composto final foi realizada porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente AcOEt:Hexano 4:1).
Produção: 65% (sólido branco); ponto de fusão = 90°C; LCMS(RT): 5,75 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 360,1.
1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 9,32 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,32 (d,1H); 8,04 (dt, 1H); 7,21 (dd, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,45 (dd, 1H);3,36-3,17 (m,2H); 2,22 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 31{345-(2.4-diflúor-fenil)-ri .2,41 oxadiazol-3-ill-piperidin-1 -ilH4-flúor-2-metil-feniO-metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5 usando ácido 4-flúor-2-metil-benzóico como ácido de escolha epartindo de cloridrato de 3-[5-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-pipe-ridina (preparado como descrito no Exemplo 13 (B)). A purificação do com-posto final foi realizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluenteAcOEt: hexano 1:3).
Produção: 58% (sólido branco); ponto de fusão = 110°C; LCMS(RT): 7,29 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 402,2.
1H-RMN (DMSO-d6), δ (ppm): 8,14 (m br, 1H); 7,50 (ddd, 1H);7,33 (ddd, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,04 (m, 2H); 4,54 (m br, 1H); 4,09 (m br, 1H);3,38 (dd, 1H); 3,28-3,88 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 1,98-1,73 (m,2H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 32
(3.4-diflúor-fenil)-r3-(5-fenil-[1,2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando cloridrato de 3-[5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 26 (B)) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: DCM:MeOH 99:1)
Produção: 78% (sólido branco); ponto de fusão = 116-118°C;LCMS (RT): 7,27 min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 370,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,07 (d, 2H); 7,70 (dd, 1H); 7,62(dd, 2H); 7,51-7,39 (m, 2H); 7,27 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,42(dd, 1H); 3,32-3,14 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,00-1,77 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 33
(2.4-diflúor-fenin-[3-(5-fenil-ri.2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-in-metanona<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando cloridrato de 3-[5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 26 (B)) e cloreto de 2,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por croma-tografia instantânea em sílica-gel (eluente: DCMiMeOH 99:1).
Produção: 78% (sólido branco); p.f.:116-117°C; LCMS (RT): 7,27min (Método E); MS (ES+) fornece m/z: 370,1.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,07 (m, 2H); 7,74-7,58 (m, 3H);7,46 (m, 1H); 7,30-7,06 (m, 2H); 4,58 (m br, 1H); 4,02 (m br, 1H); 3,55-3,87(m, 3H); 2,21 (m, 1H); 2,01-1,77 (m, 2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 34
(4-flúor-2-metil-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando ácido 4-flúor-2-metil-benzóico como ácido de escolha epartindo de cloridrato de 3-[5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (prepa-rado como descrito no Exemplo 26 (B)). A purificação do composto final foirealizada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: DCM:MeOH 99:1)
Produção: 78% (óleo amarelo pálido); LCMS (RT): 7,10 min (Mé-todo E); MS (ES+) fornece m/z: 366,2.
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 8,07 (d, 2H); 7,73-7,58 (m, 3H);7,22 (dd, 1H); 7,08-6,94 (m, 2H); 4,16 (m br, 1H); 3,71 (m br, 1H); 3,42 (dd,1H); 3,32-3,87 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,21 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,84 (m,1H); 1,62 (m, 1H).
Exemplo 35
(4-flúor-fenilH3-(5-ciclopentil-f1.2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>35 (A) Éster de terc-butila de ácido 3-(5-ciclopentil-ri .2,41oxadiazol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (D) usando éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbami-midoil)-piperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 3 (C))e ácido ciclopentanecarboxílico. A purificação do composto final foi realizadapassando o produto bruto através de um cartucho de sílica-gel (eluente:DCM:MeOH 99,5:0,5).
Produção: 47% (óleo amarelo); LCMS (RT): 4,47 min (Método F);MS (ES+) fornece m/z: 322,2.
35 (B) Cloridrato de 3-(5-ciclopentil-f1.2.41oxadiazol-3-il)-piperidina
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (E) partindo de éster de terc-butila de ácido de 3-(5-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (preparado como descrito no
Exemplo 35 (A)).
Produção: quantitativa (óleo amarelo pálido); LCMS (RT): 3,83min (Método F); MS (ES+) fornece m/z: 222,3.
35 (C) (4-flúor-fenilH3-(5-ciciopentil-f1,2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-me-tanona
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando cloridrato de 3-(5-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 35 (B)) e cloreto de 4-fluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada passando oproduto bruto através de um cartucho de sílica-gel (eluente: DCM:MeOH99:1) e trituração sucessiva com pentano.
Produção: 34% (sólido branco); ponto de fusão = 74-76°C; LCMS(RT): 11,6 min (Método G); MS (ES+) fornece m/z: 362,2.
1H-RMN (343 K, DMSOd6,), δ (ppm): 7,51 - 7,40(m, 2H); 7,25(m,1H); 4,13(m, 1H); 3,76(m, 1H); 3,45-3,15(m, 3H); 3,87(m, 1H); 2,18-2,00(m,3H); 1,90-1,52(m, 9H).
Exemplo 36((S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-f1,2,41oxadiazol-3MI1-piperidin-1-il)-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-3-il]-piperidina (103 mg, 0,36 mmols, preparado como descrito noExemplo 1 (E)), ácido 6-fluoronicotínico (61 mg, 0,44 mmols), EDCI.HCI(104 mg, 0,55 mmols), HOBT (82 mg, 0,55 mmols) e TEA (0,102 mL, 0,73mmols) em diclorometano (5 mL) foi agitada em temperatura ambientedurante 5 horas, sob atmosfera de hidrogênio. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e acetato de etila(10 mL), as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 5%de NaHCO3 (aquoso) (5 mL χ 2 vezes), em seguida com salmoura e secadasobre Na2SO4. Evaporação do solvente sob pressão reduzida fornece umsólido bruto que foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, elu-ente: éter de petróleo/acetato de etila 1:1).
{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona foi obtido como um sólido branco (104 mg).
Produção: 77% (sólido branco); ponto de fusão = 103-104°C;[a]D20 = +95,80° (c=0,95, MeOH); LCMS (RT): 7,07 min (Método E); MS(ES+) fornece m/z: 371,2.
1H-RMN (373 K, DMSO-d6), õ(ppm): 8,31(d, 1H); 8,12(dd, 2H);8,00(ddd, 1H); 7,41 (dd, 2H); 7,18(dd, 1H); 4,25(dd, 1H); 3,84(ddd, 1H);3,51 (dd, 1H); 3,36(ddd, 1H); 3,24(m, 1H); 2,23(m, 1H); 2,05-1,80(m, 2H);1,69(m, 1H).
Exemplo 37
(3,4-diflúor-fenil)-US)-3-f5-(4-flúor-fenil)-f1.2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (F), usando cloridrato (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (E)) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla. A purificação do composto final foi realizada por cristaliza-ção de éter de dietila.
Produção: 69% (sólido branco); ponto de fusão = 120°C; [a]D20 =+78,75° (c=0,995, MeOH); LCMS (RT): 8,38 min (Método G); MS (ES+) for-nece m/z: 388,2,
1H-RMN (343 K, DMSOd6), δ (ppm): 8,14(dd, 2H); 7,45(m, 2H);7,44(dd, 2H); 7,27(m, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,78(m, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,26(ddd,H);-3,18(m, 1H); 2,20(m, 1H); 1,99-1,76(m, 2H); 1,64(m, 1H).
Exemplo 38
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-((S)-3-r5-(4-flúor-fenil)-ri,2,41oxadiazol-3-in-piperidin-1 -il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 36, usando cloridrato (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (E)) e ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico. A purificação do composto final foi realizada por cro-matografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:1).
Produção: 67% (sólido branco); ponto de fusão = 85°C; [a]D20 =+73,65° (c=1,015, MeOH); LCMS (RT): 9,28 min (Método G); MS (ES+) for-nece m/z: 371,2,
1H-RMN (373 K, DMSO-d6), δ (ppm): 8,14(dd, 2H); 7,41 (dd, 2H);4,18(dd, 1H); 3,75(ddd, 1H); 3,50(dd, 1H); 3,36(ddd, 1H); 3,14(ddd, 1H);2,37(s, 3H); 2,21 (m, 1H);2,17(s, 3H); 1,97(m, 1H); 1,86(m, 1H); 1,62(m, 1H).
Exemplo 39
((S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-ri,2,4loxadiazol-3-ill-piperidin-1-ilH5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 36, usando cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (E)) e ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico. A purificação do composto final foi realizada porcromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato deetila 1:1).
Produção: 69% (sólido branco); ponto de fusão = 65°C; [a]D20 =+83,11° (0=1,01, MeOH); LCMS (RT): 6,98 min (Método E); MS (ES+) for-nece m/z: 357,2.
1H-RMN (373 K, DMSOd6), δ (ppm): 8,50(s, 1H); 8,13(dd, 2H);7,41 (dd, 2H); 4,40(dd, 1H); 3,82(ddd, 1H); 3,47(dd, 1H); 3,32(ddd, 1H);3,17(m, 1H); 2,48(s, 3H); 2,22(m, 1H); 2,01-1,80(m, 2H); 1,68(m, 1H).
Exemplo 40
((S)-3-r5-(4-flúor-fenil)-ri,2.41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-(2-flúor-piridin-4-in-metanona
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (E)) e ácido 2-fluoroisonicotínico. O composto do título foi obtido puro após preparação.
Produção: quantitativa (sólido branco); ponto de fusão = 117-119°C; [a]D20 = +74,49° (c=0,52, MeOH); LCMS (RT): 2,93 min (Método H);MS (ES+) fornece m/z: 371,2,
1H-RMN (353 K, DMSO-d6), δ (ppm): 8,31 (d, 1H); 8,13(dd, 2H);7,40(dd, 2H); 7,30(dd, 1H); 7,11(d, 1H); 4,19(m br, 1H); 3,76(m br, 1H);3,46(dd, 1H); 3,30(m, 1H); 3,21 (m, 1H); 2,20(m, 1H); 2,00-1,79(m, 2H);1,69(m, 1H).
Exemplo 41
((S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-ri,2.41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-(3-flúor-piridin-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (E)) e ácido 3-fluoroisonicotínico. O composto do título foi obtido puro após preparação.
Produção: quantitativa (sólido amarelo gomoso); [α]ο20 = +66,67°(c=0,58, MeOH); LCMS (RT): 2,76 min (Método H); MS (ES+) fornece m/z: 371,2,
1H-RMN (373 K, DMSO-d6), δ (ppm): 8,59(s, 1H); 8,49(dd, 1H);8,12(dd, 2H); 7,41(dd, 2H); 7,41(dd, 1H); 4,19(m br, 1H); 3,76(m br, 1H);3,50(dd, 1H); 3,35(m, 1H); 3,20(m, 1H); 2,25(m, 1H); 2,06-1,82(m, 2H);1,69(m, 1H).
Exemplo 42
((S)-3-r5-(4-flúor-fenilH1.2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-(5-flúor-piridin-2-in-metanona
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5, usando cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (E)) e ácido 5-fluoropiridina-2-carboxílico. O composto do título foi obtido puro após purifi-cação por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2) e trituração sucessiva com hexano/éter dedietila 1:1.
Produção: 16% (pó branco); ponto de fusão = 93-95°C; LCMS(RT): 2,92 min (Método H); MS (ES+) fornece m/z: 371,1.
1H-RMN (353 K, DMSOd6), δ (ppm): 8,54(s, 1H); 8,13(m, 2H);7,78(m, 1H); 7,66(m, 1H); 7,44(dd, 2H); 3,97(m br, 1H); 3,44(m br, 1H);3,28(m, 1H); 3,17(m, 1H); 3,85(m, 1H); 2,23(m, 1H); 2,02-1,77(m, 2H);1,66(m, 1H).
Exemplo 43
{(S)-3-f5-(4-flúor-fenilH1,2^1oxadiazol-3-in-pimetanona
<formula>formula see original document page 58</formula>O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 36, usando cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (E)) e ácido 5-fluoropiridina-3-carboxílico. O composto do título foi obtido puro após purifi-cação por uma primeira cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éterde petróleo/acetato de etila 1:1) e em seguida uma segunda cromatografiainstantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 6:4).
Produção: 43% (sólido branco gomoso); [a]D20 = +79,3° (c=0,99,MeOH); LCMS (RT): 2,81 min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 371,2.
1H-RMN (DMSO-de, 353K), δ (ppm): 8,61 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H);8,13 (dd, 2H); 7,73 (ddd, 1H); 7,43 (dd, 2H); 4,21 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,47(dd, 1H); 3,33 (ddd, 1H); 3,22 (ddd, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,84 (m,1H); 1,69 (m, 1H).
Exemplo 44
(SH4-fluorofenilH3-f5-(5-fluoropiridin-2-ilH1,2,4loxadiazol-3-il1-piperidin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 59</formula>
44 (A) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico
Trietilamina (1,21 ml_, 8,72 mmols) e em seguida cloroformiato deetila (0,8 mL, 8,30 mmols) foram adicionados em gotas a 0°C a uma soluçãode ácido (S)-1-boc-piperidina-3-carboxílico (2 g, 8,72 mmols) em clorofórmio(40 mL), sob atmosfera de hidrogênio. Após agitar 10 minutos a 0°C, NH3(gás) foi borbulhado na solução durante 1 hora. A mistura de reação foi emseguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5% de NaHCO3(aquoso) foi adicionado e as fases foram separadas. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para for-necer o composto do título, que foi usado para a seguinte etapa sem outrapurificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,31 min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 229,0.
44 (B) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílicoOxicloreto fosforoso (812 uL, 8,72 mmols) foi adicionado em go-tas a O0C a uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico (2 g, 8,72 mmols) em piridina (20 mL), sob atmosfe-ra de hidrogênio. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente,acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% de HCI (2 ve-zes). As fases foram separadas e as orgânicas foram secadas sobre sulfatode sódio e evaporada até secura sob pressão reduzida.
- O composto do título foi usado para a seguinte etapa sem outrapurificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 4,48 min (Método A); MS(ES+) fornece m/z: 211,1.
44 (C) (S)-1-(4-flúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico(1,5 g, 7,14 mmols), foi dissolvido em dioxano (15 mL) e 10 mL de 4N deHCI (solução de dioxano) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura re-sultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (S)-piperidina-3-carbonitrila como um sólido branco, que foi usado para a se-guinte etapa sem outra purificação.
A uma suspensão de cloridrato de (S)-piperidina-3-carbonitrila(7,14 mmols) em diclorometano seco (100 mL), trietilamina (3 mL, 21,4mmols) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (930 μί, 7,85 mmols) foram adiciona-dos em gotas a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer em tempera-tura ambiente e agitada durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio. A so-lução foi em seguida tratada com 5% de NaHCO3 (50 mL, duas vezes) e asfases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (50mL) e com salmoura (50 mL), em seguida foi secada sobre Na2SO4 e eva-porada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia instantânea (sílica-gel, gradiente eluente: de éter de petróleo/acetato deetila 7:3 a éter de petróleo/acetato de etila 1:1) para fornecer 1,01 g do com-posto do título.Produção: 61% (óleo amarelo); LCMS (RT): 3,7 min (Método D);MS (ES+) fornece m/z: 233,1.
44 (D) (S)-1 -(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina
Uma solução de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila(1,01 g, 4,35 mmols) e hidroxilamina aquosa (50% em água, 1,1 ml_, 17,4mmols) em etanol (10 mL) foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi eva-porado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,15 g)que foi usado para a seguinte-etapa-sem outra-purificação.
Produção: quantitativa; 1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 8,61 (s br,1H); 7,44 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 5,12 (s br, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,17-2,82 (m,3H); 2,23 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,78-1,55 (m, 2H).
44 (E) (SM4-fluorofenilM3-[5-(5-fluoropiridin-2-ilH1,2.41oxadiazol-3-il1-pipe-ridin-1-il)-metanona
Uma mistura de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-car-boxamidina (150 mg, 0,56 mmols), ácido 5-flúor-piridina-2-carboxílico (79mg, 0,56 mmols), HOAT (76 mg, 0,56 mmols), EDCI.HCI (163 mg, 0,85mmols) em dioxano seco (15 mL) foi mantida sob agitação em temperaturaambiente durante a noite, sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reaçãofoi em seguida aquecida a 80°C durante 5 horas e o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (40 mL) e acetato deetila (40 mL), as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada se-qüencialmente com água (40 mL, duas vezes), 1N de NaOH (40 mL, duasvezes) e com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de só-dio e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer um resíduo que foipurificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: hexano/acetatode etila 1:1) e HPLC preparativa sucessiva para fornecer o composto do títu-lo puro (50 mg).
Produção: 24% (pó branco); [a]D20 = +67,5° (c=1,0, MeOH); pontode fusão = 108-110 °C; LCMS (RT): 2,70 min (Método I); MS (ES+) fornecem/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-de, 353K), δ (ppm): 8,80 (d, 1H); 8,27 (dd, 1H);7,97 (ddd, 1H); 7,48 (dd, 2H); 7,23 (dd, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,43(dd, 1H); 3,31-3,14 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,66(m, 1 Η).
Exemplo 45
(S)-(3.4-difluorofenil)-(3-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-n ,2,41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
45 (A) Éster de _terc-butila de ácido (S>3-í5-(5-flúor-piridin-2-in-|1,2,41oxa-diazol-3-il1-piperidina-1-carboxílico
Uma mistura de ácido 3-flúor-piridina-6-carboxílico (0,2 g, 1,43mmols), HOAT (0,195 g, 1,43 mmols), EDCI.HCI (0,415 g, 2,14 mmols) emdioxano seco (30 mL) foi aquecida a 50°C durante 2 horas, sob atmosferade hidrogênio, em seguida éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (350 mg, 1,43 mmols), prepa-rado como descrito no Exemplo 1 (C), foi adicionado e a mistura de reaçãofoi aquecida a 80°C durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água (40 mL) e acetato de etila (40 mL),as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmentecom água (40 mL, duas vezes), 1N de Na2CO3 (40 mL, duas vezes) e comsalmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solventefoi removido sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cro-matografia instantânea (sílica-gel, gradiente eluente: de hexano/acetato deetila 8:2 a hexano/acetato de etila 6:4) para fornecer o composto do títulopuro (70 mg).
Produção: 14%; LCMS (RT): 4,3 min (Método A); MS (ES+) for-nece m/z: 349,0.
45 (B) Cloridrato de 5-flúor-2-((S)-3-piperidin-3-il-n,2.41oxadiazol-5-in-piri-dina
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(5-flúor-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (70 mg, 0,2 mmols), foi dissolvidoem DCM (10 mL) e 2 mL de 4N de HCI (solução de dioxano) foram adicio-nados em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida parafornecer cloridrato 5-flúor-2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina(68 mg) como um óleo amarelo pálido, que foi usado para a seguinte etapasem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 0,81 min (Método N); MS(ES+) fornece m/z: 249,0.
45 (C) (SH3,4-difluorofenilH3-[5-(5-fluoropiridin-2-ilH1,2.4bxadiazol-3-il1-piperidin-1-il}-metanona-
A uma suspensão de cloridrato de 5-flúor-2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina (0,20 mmols) em diclorometano seco (10 mL),trietilamina (45 μΙ_, 0,30 mmols) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla (35 μί_,0,26 mmols) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foideixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite sobatmosfera de hidrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluen-te: hexano/acetato de etila 1:1) e em seguida por HPLC preparativa parafornecer o composto do título puro (10 mg) como um sólido branco.
Produção: 13% (sólido branco); LCMS (RT): 2,81 min (Método I);MS (ES+) fornece m/z: 389,3.
1H-RMN (DMSO-de, 353K), δ (ppm): 8,79 (d, 1H); 8,27 (dd, 1H);7,97 (ddd, 1H); 7,51-7,40 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,79 (m, 1H);3,44 (dd, 1H); 3,33-3,17 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,84 (m, 1H);1,66 (m, 1H).
Exemplo 46
(S)-(4-fluorofenil)-(3-r5-(piridin-2-in-ri,2.41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 63</formula>
46 (A) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(5-piridin-2-il-n .2.41oxadiazol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido seguindo o procedimento experimen-tal descrito no Exemplo 45(A), partindo de ácido piridina-2-carboxílico e és-ter de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carbo-xílico. A purificação foi realizada por cromatografia instantânea (sílica-gel,gradiente eluente: de éter de petróleo/acetato de etila 8:2 a éter de petró-leo/acetato de etila 7:3) para fornecer o composto do título puro.
Produção: 54%; LCMS (RT): 5,31 min (Método D); MS (ES+) for-nece m/z: 331,1.
46 (B) Cloridrato de 2-((SV3-piperidin-3-il-M ,2,41oxadiazol-5-il]piridina
Cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridinafoi obtido seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 45(B),partindo de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 0,75 min (Método M); MS(ES+) fornece m/z: 231,0.
46 (C) (SH4-fluorofenilH3-r5-(piridin-2-ilH 1,2,41oxadiazol-3-in-piperidin-1 -il)-metanona
(S)-(4-fluorofenil)-{3-[5-(piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido seguindo o procedimento experimental descrito noExemplo 45(C), partindo de cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-piridina e cloreto de 4-fluorobenzoíla. A purificação foi realizadapor cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetatode etila 1:2) para fornecer o composto do título puro.
Produção: 67% (sólido gomoso branco); LCMS (RT): 3,14 min(Método I); MS (ES+) fornece m/z: 353,5.
1H-RMN (DMSO-de, 343K), δ (ppm): 8,82 (m, 1H); 8,18 (ddd, 1H);8,08 (ddd, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,48 (dd, 2H); 7,24 (dd, 2H); 4,26 (m, 1H); 3,83(m, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,30-3,15 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,00-1,78 (m, 2H);1,66 (m,1H).
Exemplo 47
(SM3,4-difluorofenilH3-r5-(piridin-2-ilH1,2.41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-metanona<formula>formula see original document page 65</formula>
(S)-(3,4-difluorofenil)-{3-[5-(piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-pipe-ridin-1-il}-metanona foi obtida seguindo o procedimento experimental descri-to no Exemplo 45(C), partindo de cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina, preparado como descrito no Exemplo 46 (B)1 ecloreto de 3,4-difluorobenzoíla. A purificação foi realizada por cromatografia-instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:2) e HPLCpreparativa sucessiva para fornecer o composto do título puro.
Produção: 15% (sólido gomoso incolor); LCMS (RT): 2,61 min(Método I); MS (ES+) fornece m/z: 371,3.
1H-RMN (CDCI3)1 δ (ppm): 8,86 (m, 1H); 8,20 (d br, 1H); 7,94(ddd, 1H); 7,54 (ddd, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,21 (m, 2H); 5,18-3,80 (m br, 2H)3,54 (m, 1H); 3,23 (m, 2H); 2,32 (m, 1H); 2,13-1,89 (m, 2H); 1,71 (m, 1H).
Exemplo 48
(4-flúor-fenilH(S)-3-f5-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilH1.2,41oxadiazol-3-in-piperi-din-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura de ácido 1-metil-imidazole-4-carboxílico (0,15 g, 1,2mmols), HOAT (0,136 g, 1 mmols), EDCI.HCI (0,192 g, 1 mmols) e trietila-mina (400 uL) em DCM seco (10 mL) e DMF (5 mL) foi agitada em tempera-tura ambiente durante 15 minutos e em seguida (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (265 mg, 1 mmols), preparada comodescrita no Exemplo 44 (D), foi adicionada. A mistura de reação foi agitadaem RT durante 2 horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com 0,2 Nde NaOH. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado passando-o através de um cartucho de sílica-gel (gradiente eluente: de acetato de etilaa methanol/acetato de etila 1:9).
O sólido branco assim obtido foi dissolvido em acetonitrila (2 mL)e aquecido em um forno de microondas a 80°C durante 1 hora, em seguidaa 95°C durante 1 hora, em seguida a 120°C durante 1 hora. O solvente foiremovido e o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica-gel (gradienteeluente: de acetato de etila a methanol/acetato de etila 6:94) para fornecer(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona como um vidro incolor (120 mg).
Produção: 57%; [a]D20 = +86° (c=0,55, MeOH); LCMS (RT): 2,02min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 356,2.
1H-RMN (DMSO-de, 353K), δ (ppm): 8,01 (d br, 1H); 7,80 (d br,1H-)7,47~(dd ,--2H); 7,23 (dd,-2.H);-4,22 (m, -1-H);-3,84 (m,-1 H);-3,77 (s, 3H);3,34 (dd, 1H); 3,20 (ddd, 1H); 3,89 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,95-1,77 (m, 2H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 49
(4-flúor-fenil)-((S)-3-f5-(3-flúor-piridin-4-in-[1.2.41oxadiazol-3-ill-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de ácido 3-flúor-piridina-4-carboxílico (0,133 g, 0,94mmols), (S)-1 -(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (250mg, 0,94 mmols), preparado como descrito no Exemplo 44 (D), HOBT(0,127 g, 0,94 mmols), EDCI.HCI (0,270 g, 1,41 mmols) e trietilamina (262μL) em dioxano seco (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante4 horas e em seguida a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 4horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foipurificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petró-leo/acetato de etila 6:4) para fornecer o composto do título puro (146 mg).
Produção: 42%; [a]D20= +65,5° (c=0,61, MeOH); LCMS (RT): 3,42min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-de, 353K), δ (ppm): 8,88 (d, 1H); 8,71 (dd, 1H);8,03 (ddd, 1H); 7,48 (dd, 2H); 7,23 (dd, 2H); 4,26 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,43(dd, 1H); 3,26 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 50
(3,4-diflúor-fenin-((S)-3-f5-(3-flúor-piridin-4-in-n .2.41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-il)-metanona<formula>formula see original document page 67</formula>
50 (A) (S)-1-(3.4-diflúor-benzoin-piperidina-3-carbonitrila
(S)-1-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila foi obtido se-guindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 44 (C), usandocloreto de 3,4-difluorobenzoíla como o agente de acilação.
O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (síli-ca-gel, gradiente eluente: de éter de petróleo/acetato de etila 7:3 a éter depetróleo/acetato de etila 1:1).
Produção: 18%; LCMS (RT): 4,0 min (Método D); MS (ES+) for-nece m/z: 251,0.
50 (B) (S)-1 -(3.4-diflúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina
(S)-1 -(3,4-diflúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina foiobtida seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 44 (D),partindo de (S)-1 -(3,4-diflúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila.LCMS (RT): 1,19 min (Método D); MS (ES+) fornece m/z: 284,2.
50 (C) (3,4-diflüor-fenin-((S)-3-f5-(3-flúor-piridin-4-il)-[1.2,41oxadiazol-3-in-pi-peridin-1 -il)-metanona
O composto do título foi obtido seguindo o procedimento experi-mental descrito no Exemplo 49, partindo de (S)-1-(3,4-diflúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina e ácido 3-flúor-piridina-4-carboxílico.
Purificação foi realizada por cromatografia instantânea (sílica-gel;eluente: éter de petróleo/acetato de etila 6:4).
Produção: 44%; [a]D20 = +60,4° (c=0,55, MeOH); LCMS (RT): 2,78min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 389,1.
1H-RMN (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 8,88 (d, 1H); 8,70 (dd, 1H);8,02 (dd, 1H); 7,51-7,40 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,79 (m, 1H);3,45 (dd, 1H); 3,35-3,21 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,82 (m, 1H);1,68 (m, 1H).
Exemplo 51
[(S)-3-(5-piridin-2-il-n .2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-(2.4.6-trifluoro-fenil)-metanona<formula>formula see original document page 68</formula>
[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanona foi obtida seguindo o procedimento experimentaldescrito no Exemplo 45(C), partindo de cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina, preparado como descrito no Exemplo 46 (B), ecloreto de 2,4,6-trifluorobenzoíla. A purificação foi realizada por cromatogra-fia instantânea (sílica-gel, eluente: eter de petróleo/acetato de etila 1:2) parafornecer o composto do título puro.
Produção: 42% (sólido gomoso incolor); [a]D20 = +68,28° (c=0,63,MeOH); LCMS (RT): 2,68 min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 389,2.
1H-RMN (DMSO-d6,373K), δ (ppm): 8,81 (m, 1H); 8,18 (d br, 1H);8,06 (ddd, 1H); 7,67 (ddd, 1H); 7,56-7,41 (m, 2H); 4,20 (m br, 1H); 3,72 (mbr, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,20 (ddd, 1H); 2,24 (m, 1HJ; 1,99 (m,1H); 1,87 (m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 52
[(S)-3-(5-piridin-2-il-í1.2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-(2,3,4-trifluoro-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 68</formula>
[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-(2,3,4-trifluoro-fenil)-metanona foi obtida seguindo o procedimento experimentaldescrito no Exemplo 45(C), partindo de cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina, preparado como descrito no Exemplo 46 (B)1 ecloreto de 2,3,4-trifluorobenzoíla. A purificação foi realizada por cromatogra-fia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:2) parafornecer o composto do título puro.
Produção: 54% (sólido gomoso branco); [a]D20 = +62,9° (c=1,8,MeOH); LCMS (RT): 2,70 min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 389,2.
1H-RMN (DMSO-d6, 373K), δ (ppm): 8,81 (ddd, 1H); 8,17 (d br,1H); 8,07 (ddd, 1H); 7,67 (ddd, 1H); 7,37-7,23 (m, 2H); 4,20 (m br, 1H); 3,75(m br, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,20 (ddd, 1H); 2,24 (m, 1H); 1,99(m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 53
(2,6-diflúor-fenilH(S)-3-(5-piridin-2-il-ri .2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 69</formula>
(2,6-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtida seguindo o procedimento experimentaldescrito no Exemplo 45(C), partindo de cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina, preparado como descrito no Exemplo 46 (B), ecloreto de 2,6-difluorobenzoíla. A purificação foi realizada por cromatografiainstantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:2) parafornecer o composto do título puro.
Produção: 42% (sólido gomoso incolor); [a]D20 = +70,76° (c=0,52,MeOH); LCMS (RT): 2,53 min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 371,3.
1H-RMN (DMSOd6, 300 MHz, rotâmeros presentes), δ (ppm):8,83 (m, 1H); 8,27 e 8,12 (ddd, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,71 (m, 1H); 7,62-7,48(m, 1H); 7,29-7,19 (m, 1H); 7,23 e 7,04 (dd, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,02 (m, 1H);3,73 e 3,60 (dd, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,09-1,77 (m,2H); 1,73-1,47 (m, 1H).
Exemplo 54
(2,5-diflúor-fenil)-f(S)-3-(5-piridin-2-il-ri.2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 69</formula>
(2,5-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperi-din-1-il]-metanona foi obtida seguindo o procedimento experimental descritono Exemplo 45(C), partindo de cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina, preparado como descrito no Exemplo 46 (B), e clo-reto de 2,5-difluorobenzoíla. A purificação foi realizada por cromatografiainstantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:2) parafornecer o composto do título puro.
Produção: 30% (sólido gomoso incolor); LCMS (RT): 3,27 min(Método L); MS (ES+) fornece m/z: 371,3.
1H-RMN (DMSO-d6 373K), δ (ppm): 8,81 (ddd, 1H); 8,17 (d br,1H); 8,06 (ddd, 1H); 7,67 (ddd, 1H); 7,26 (m, 3H); 4,19 (m br, 1H); 3,77 (mbr, 1H); 3,47 (dd, 1H); 3,37-3,14 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,87(m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 55
(2,3-diflúor-fenin-r(S)-3-(5-piridin-2-il-f1.2.41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 70</formula>
(2,3-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperi-din-1-il]-metanona foi obtida seguindo o procedimento experimental descritono Exemplo 45(C), partindo de cloridrato de 2-((S)-3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina, preparado como descrito no Exemplo 46 (B), ecloreto de 2,6-difluorobenzoíla. A purificação foi realizada por cromatografiainstantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:2) parafornecer o composto do título puro.
Produção: 37% (sólido gomoso incolor); [a]D20= +64,76° (c=0,875,MeOH); LCMS (RT): 2,58 min (Método I); MS (ES+) fornece m/z: 371,3.
1H-RMN (DMSO-de, 373K), δ (ppm): 8,81 (ddd, 1H); 8,17 (d br,1H); 8,06 (ddd, 1H); 7,67 (ddd, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,32-7,18 (m, 2H); 4,22 (mbr, 1H); 3,76 (m br, 1H); 3,49 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 2,26 (m,1H); 2,00 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
FARMACOLOGIA:
Os compostos fornecidos na presente invenção são moduladoresalostéricos positivos de mGluR5. Como tal, estes compostos não ativam omGluR5 sozinhos. Em vez disso, a resposta de mGluR5 a uma concentra-ção de glutamato ou agonista de mGluR5 é aumentada quando os compos-tos de fórmula I estão presentes. Os compostos de fórmula I são supostoster seu efeito em mGluR5 em virtude de sua capacidade de realçar a funçãodo receptor.
EXEMPLO A
Ensaio de mGluR5 sobre os astrócitos corticais cultivados em rato
Sob exposição de fatores de crescimento (fator de crescimentode fibroblasto básico, fator de crescimento epidérmico), os astrócitos culti-vados em rato expressam transcrições de mGluR acopladas ao grupo I -Gq1a saber mGluR5,-por.ém_nenhuma_das variantes-de união de mGluRI, ecomo uma conseqüência, uma expressão funcional de receptores de m-GluR5 (Miller e outro (1995) J. Neurosci. 15:6103-9): A estimulação de re-ceptores de mGluR5 com agonista seletivo CHPG e o bloqueio total da hi-drólise de fosfoinositídeo (PI) induzida por glutamato e subseqüente mobili-zação de cálcio intracelular com antagonista específico como MPEP confir-mam a única expressão de receptores de mGluR5 nesta preparação.
Esta preparação foi estabelecida e usada a fim de avaliar as pro-priedades dos compostos da presente invenção para aumentar a mobiliza-ção de Ca2+ induzida por glutamato sem mostrar qualquer atividade signifi-cante quando aplicada na ausência de glutamato.
Cultura de astrócitos corticais primários:
Culturas gliais primárias foram preparadas de córtices de embri-ões de 16 a 19 dias de idade de Sprague-Dawley usando uma modificaçãode métodos descritos por Mc Carthy e de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 e Miller e outro (1995) J. Neurosci. 15 (9):6103-9. Os córtices foram dis-secados e em seguida dissociados por trituração em um tampão estéril con-tendo 5,36 mM de KCI, 0,44 mM de NaHCO3, 4,17 mM de KH2PO4, 137 mMde NaCI1 0,34 mM de NaH2PO4, 1 g/L de glicose. O homogeneizado celularresultante foi colocado sobre frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina(BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium) emDubelcco's Modified Eagle's Médium (D-MEM GlutaMAX® I, Invitrogen, Ba-sei, Suíça) tamponado com 25 mM de HEPES e 22,7 mM de NaHCO3, esuplementado com 4,5g/L glicose, 1 mM de piruvato e 15% de soro bovinofetal (FBS, Invitrogen, Basel, Suíça), penicillina e estreptomicina e incubadoa 37°C com 5% de CO2. Para subseqüente semeadura, a suplementação deFBS foi reduzida para 10%. Após 12 dias, as células foram subsemeadaspor tripsinização sobre placas de 384 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina em uma densidade de 20.000 células por cavidade em tampão de cultura.
Ensaio de mobilização de Ca2+ usando astrócitos corticais de rato:
Após um dia de incubação, as células foram lavadas com tampãode ensaio contendo: 142 mM de NaCI, 6 mM de KCI, 1 mM de Mg2SO4, 1mM de CaCI2, 20 mM de HEPES, 1 g/L de glicose, 0,125 mM de sulfinpira-zona, pH 7,4. Após 60 minutos de carga com 4 μΜ de Fluo-4 (TefLabs, Aus-tin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 μΙ de Tampão de PBSe ressuspensas em 45 μΙ de Tampão de ensaio. As placas foram entãotransferidas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a avaliação de fluxo decálcio intracelular. Após monitorar a fluorescência de linha de base durante10 segundos, uma solução contendo 10 μΜ de composto representativo dapresente invenção diluído em Tampão de Ensaio (15 μΙ de diluições de 4X)foi adicionada à placa celular na ausência ou na presença de 300 nM deglutamato. Sob estas condições experimentais, esta concentração induzmenos do que 20% da resposta máxima de glutamato e foi a concentraçãousada para detectar as propriedades de modulador alostérico positivo doscompostos da presente invenção. A concentração de DMSO final no ensaiofoi de 0,3%. Em cada experiência, a fluorescência foi então monitorada co-mo uma função de tempo durante 3 minutos e os dados analizados usando-se os Microsoft Excel e GraphPad Prism. Cada ponto de dados foi tambémavaliado duas vezes.
Os resultados na figura 1 representam o efeito de 10 μΜ de E-xemplo # 1 em culturas celulares expressando mGluR5 cortical primário naausência ou na presença de 300 nM glutamato. Os dados são expressoscomo a percentagem de resposta máxima observada com 30 μΜ de gluta-mato aplicados às células. Cada gráfico de barra é a média e S.E.M de pon-tos de dados duplicados e é representativo dos três experimentos independentes.
Os resultados mostrados no Exemplo A demonstram que oscompostos descritos na presente invenção não têm um efeito per se sobremGluR5. Em vez disso, quando os compostos são adicionados juntamentecom um agonista de mGluR5 tal como glutamato, o efeito avaliado é signifi-cantemente potenciado em comparação ao efeito do agonista sozinho namesma concentração.-Estes dados indicam que os compostos da presenteinvenção são moduladores alostérios positivos de receptores de mGluR5em preparações nativas.
EXEMPLO B
Ensaio mGluR5 sobre HEK expressando mGluR5 de ratoCultura Celular
A expressão funcional positivo de células de HEK-293 estavel-mente expressando receptor mGluR5 de rato foi determinada avaliando-seas mudanças em Ca2+ intracelular usando uma Leitora de Placa de Image-amento Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em res-posta ao glutamato ou agonistas e antagonistas de mGluR5 conhecidos se-letivos. Produtos RT-PCR de mGluR5 de rato em células HEK-293 foramseqüenciados e descobertos serem 100% idênticos à seqüência de referên-cia Genbank de mGluR5 de rato (NM_017012). As células HEK-293 expres-sando rmGluR5 foram mantidas em meios contendo DMEM, Soro BovinoFetal dializado (10%), Glutamax® (2 mM), Penicilina (100 unidades/ml), Es-treptomicina (100 μg/ml), Geneticina (100 μg/ml) e Higromicina-B (40 μg/ml)a 37°C/5% de C02.
Ensaio de mobilização de Ca2+com base em célula fluorescente
Após um dia de incubação, as céluas foram lavadas com tampãode ensaio contendo: 142 mM de NaCI, 6 mM de KCI, 1 mM de Mg2SO4, 1mM de CaCI2, 20 mM de HEPES, 1 g/L de glicose, 0,125 mM de sulfinpira-zona, pH 7,4. Após 60 minutos de carga com 4 uM de Fluo-4 (TefLabs, Aus-tin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 μΙ de tampão de PBS eressuspensas em 45 μΙ de Tampão de ensaio. As placas foram então trans-feridas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico (FLIPR,Molecular Devices, Sunnyvale1 CA) para a avaliação de fluxo de cálcio intra-celular. Após monitorar a fluorescência de linha de base durante 10 segun-dos, concentrações crescentes de composto representativo (de 0,01 a 60μΜ) da presente invenção diluído em Tampão de Ensaio (15 μΙ de diluiçõesde 4X) foram adicionadas à célula. A concentração de DMSO no ensaio foide 0,3%. Em cada experiência, a fluorescência foi então monitorada como-uma função de tempo durante-3 minutos-e os dados analisados usando Mi-crosoft Excel e GraphPad Prism. Cada ponto de dados foi também avaliadoduas vezes.
Sob estas condições experimentais, esta linhagem de célula m-GluR5 de rato de HEK é capaz de diretamente detectar moduladores alosté-ricos positivos sem a necessidade de co-adição de glutamato de agonistade mGluR5. Desse modo, DFB, CPPHA e CDPPB, moduladores alostéricospositivos de referência publicados que são inativos em cultura de astrócitoscorticais na ausência de glutamato adicionado (Liu e outro (2006) Eur. J.Pharmacol. 536:262-268; Zhang e outro (2005); J. Pharmacol. Exp. Ther.315:1212-1219) estão ativando, neste sistema, receptores de mGluR5 derato.
As curvas de resposta de concentração de compostos represen-tativos da presente invenção foram geradas usando-se o software PrismGraphPad software (Graph Pad lnc, San Diego, USA). As curvas foram a-justadas para uma equação logítica de quatro-parâmetros:
(Y=Base + (Topo-Base)/(1+10A((LogEC50-X)*lnclinação Hill)
Permitindo a determinação de valores de EC50.
A Tabela 1 abaixo representa o EC5O médio obtido de pelo menostrês experiências independentes de moléculas selecionadas em duplicata.
Tabela 1:
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>
*Legenda da Tabela:
+: EC50 > 10 μΜ
++: 1 pMols <EC50 <10 μΜ
+++: EC50 <1 μΜ
EXEMPLO C
Ensaio de ligação de mGluR5
A atividade de compostos da invenção foi examinada seguindouma técnica de ligação de radioligando usando cérebro de rato total e 2-metil-6-(feniletinil)-piridina ([3H]-MPEP) tritiado como um ligando seguindométodos similares àqueles descritos em Gasparini e outro (2002) Bioorg.Med. Chem. Lett. 12:407-409 and in Anderson e outro (2002) J. Pharmacol.Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051.
Preparação de Membrana:
Córtices foram dissecados de cérebros de 200 - 300 g de ratosSprague-Dawley (Charles River Laboratories, L'Arbresle, France). Os teci-dos foram homogeneizados em 10 volumes (vol/peso) de 50 mM de HE-PES-NaOH gelado (pH 7,4) usando um rompedor Polytron (Kinematica AG,-LuzernrSuiga) e centrifugados durante-30 minutos-a--40,000 g (4°C). O so-brenadante foi descartado e a pélete lavada duas vezes por ressuspensãoem 10 volumes de 50 mM de HEPES-NaOH. As Membranas foram entãocoletadas por centrifugação e lavadas antes da ressuspensão final em 10volumes de 20 mM de HEPES-NaOH, pH 7,4. A concentração de proteínafoi determinada pelo método Bradford (ensaio de proteína Bio-Rad, Reina-ch, Suíça) com albumina de soro bovino como padrão.
Experimentos de ligação de T3HI-MPEP:
As membranas foram descongeladas e ressuspensas em tampãode ligação contendo 20 mM HEPES-NaOH1 3 mM MgCI2, 3 mM CaCI2, 100mM NaCI, pH 7,4. Os estudos de foram realizados por incumbação durante1 hora a 4°C: 3 nM [3HJ-MPEP (39 Ci/mmols, Tocris, Cookson Ltd, Bristol,U.K.), 50 pg de membrana e uma faixa de concentração de 0,003 nM- 30μΜ de compostos, para m volume de reação total de 300 μΙ. A ligação nãoespecífica foi definida usando 30 μΜ MPEP. A reação foi terminada por rá-pida filtragem sobre placas de filtro de fibra de vidro (placas de filtro G F/B de96 cavidades Unifilter, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Switzerland) usando 4χ 400 μΙ de tampão gelado usando coletora celular (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA). A radiotividade foi determinada por espec-trometria de cintilação líquida usando uma leitora de placa de 96 cavidades(TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA).
Dados de análise:
As curva de inibição foram geradas o programa Prism GraphPad(Graph Pad Software lnc, San Diego, USA). As determinações de IC5o foramfeitas de dados obtidos de curvas de respostas de concentração de 8 pon-tos usando uma análise de regressão não linear. As médias de IC5o obtidasde pelo menos três esperimentos independents de moléculas selecionadasrealizados em duplicata foram calculadas.
Os compostos deste pedido têm valores de IC50 na faixa menordo que 10O μΜ. Exemplo # 1 têm valor de IC50 menor do que 30 μΜ.
Os resultados mostrados nos Exemplos A, B e C demonstramque os compostos descritos na presente invenção são moduladores alosté-ricos positivos de receptores de mGluR5 de rato. Estes compostos são ati-vos em sistemas nativos e são capazes de inibir a ligação do modulador a-lostérico de mGluR5 de protótipo [3HJ-MPEP conhecido ligar-se remotamentedo sítio de ligação de glutamato nos domínios de transmembrana dos recepto-res de mGluR5 (Malherbe e outro, (2003) Mols. Pharmacol. 64(4):823-32).
Desse modo, os moduladores alostéricos positivos fornecidos napresente invenção são supostos aumentar a eficácia de agonitas mGluR5ou glutamato em receptor mGluR5. Portanto, estes moduladores alostéricospositivos são supostos ser úteis para o tratamento de vários distúrbios neu-rológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato descritos aserem tratados aqui e outros que podem ser tratados por tais moduladoresalostéricos positivos.
EXEMPLO D
Modelo de anfetamina de esquizofrenia
Aumentos induzidos por anfetamina em ambulação Iocomotorasão bem conhecidos e são amplamente usados como um modelo dos sin-tomas positivos de esquizofrenia. Este modelo é baseado na evidência deque a anfetamina aumenta os comportamentos motores e podem induzir umestado psicótico em humanos (Yui e outro, (2000) Ann. N.Y. Acad. Sei.914:1-12). Também, é bem conhecido que os aumentos induzidos por anfe-tamina na atividade Iocomotora são bloqueados por fármacos antipicóticosque são eficazes no tratamento de esquzofrenia (Arnt (1995) Eur. J. Phar-macol. 283:55-62). Estes resultados demonstram que a ativação Iocomotorainduzida por anfetamina é um modelo útil para analisar de compostos quepodem ser úteis no tratamento de esquizofrenia.Objetivos: os presentes estudos foram realizados de acordo com políticasde uso e cuidados com animais Addex Pharmaceuticals e as leis e diretrizesda Suíça que regulam o cuidado e uso do animal. Camundongos C57BL6/jmacho (20-30 g) 7 semanas age no momento da liberação foram alojadospor grupo em uma facilidade de temperatura e umidade controlada em umciclo de 12 horas luz/escuro durante pelo menos 7 dias antes do uso. Oscamundongos tinham acesso a alimento e água ad Iibitum exceto duranteas experiências de atividade locomotora.
Avaliação de atividade Iocomotora (deambulatória): Os efeitos de compos-tos sob a ativação locomotora induzida por anfetamina em camundongosforam testados. A atividade locomotora de camundongos foi testada em cai-xas plásticas brancas 35 X 35 cm2 com paredes com 40 cm de altura. A ati-vidade locomotora (deambulações) foi monitorada por um sistema video-tracking (VideoTrack, Viewpoint, Champagne au Mont d'Or, France) que re-gistrou os movimentos deambulatórios de camundongos. Os camundongosestavam virgens ao mecanismo antes do teste. Nos dias de teste, os com-postos testes (10, 30, 50 ou 100 mg/kg i.p. (intraperitoneal)) ou veículos fo-ram administrados 120 minutos antes da injeção de anfetamina (3,8 mg/kgs.c.) ou salina. Os camundongos foram colocados em caixas Iocomotorasimediatamente após a injeção de veículos de anfetamina ou salina e suaatividade locomotora, definida como a distância percorrida em centímetros(cm), foi avaliada durante 60 minutos.
Administração de composto: o composto teste foi dissolvido em um veículode salina a 5% de DMSO/20% Tween 80/75% e administrado em um volu-me de 10 ml/kg. Camundongos tratados por composto-veículo receberam ovolume equivalente de solução de veículo i.p. na ausência de composto adi-cionado. Sulfato de D-anfetamina (Amino AG, Neuenhof, Switzerland) foidissolvido em salina e administrado em uma dose de 3,8 mg/kg s.c. (ex-presso como a base) em um volume de 10 ml/kg. Camundongos tratadospor D-anfetamina-veículo receberam um volume equivalente de veículo desalina injetado s.c.Análises estatísticas: As análises estatísticas foram realizadas usando soft-ware estatístico GraphPad PRISM (GraphPad, San Diego, CA, USA). Osdados foram analisados usando um teste t não pareado. O nível de signifi-cância foi estabelecido a p<0,05.
Efeito de compostos sob atividade Iocomotora induzida por anfetamina emcamundongos
Os dados de um tal experimento usando um composto represen-tativo e mostrado na figura 2.
A figura 2 mostra que o composto representativo da invenção emuma dose de 30 mg/kg i.p significantemente atenuou o crescimento em ati-vidade Iocomotora induzida por anfetamina durante os primeiros 30 minutosde uma sessão de teste de 60 minutos (p < 0,01, t = 3,338, df = 13, η = 7para o grupo veículo-anfetamina e η = 8 para o grupo de anfetamina de Exemplo 1).
Sumário de dados in vivo
Os dados apresentados acima mostram que exemplo representa-tivo #1 significantemente atenua os efeitos hiperlocomotores de anfetamina,um modelo de animal amplamente aceito de esquizofrenia. Estes resultadossustentão o potencial de compostos Fórmula I no tratamento de esquizofre-nia e desordens relacionadas.
Os compostos da presente invenção são moduladores alostéricosde receptores mGluR5, eles são úteis para a produção de medicações, es-pecialmente para a prevenção ou tratamento de distúrbios do sistema ner-voso central bem como outras desordens moduladas por este receptor.
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos,ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamen-to de condições mencionadas acima.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção sãocomo seguem:
1) Comprimidos
Composto do exemplo 1 5 a 50 mgFosfato de Di-cálcio 20 mg
Lactose 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Amido de batata ad 200 mg
Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituídopela mesma quantidade de qualquer dos exemplos descritos de 1 a 55.
2). Suspensão
Uma suspensão aquosà é preparada para administração oral demodo que cada 1 mililitro contenha de 1 a 5 mg de um do exemplo descrito,50 mg de celulose de carboximetila de sódio, 1 mg de benzoato de sódio,500 mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3) Injetável
Uma composição parenteral é preparada agitando 1,5% por pesode ingrediente ativo da invenção em 10% por volume de propileno glicol eágua.
4) Unqüento
Compostodoexemplol 5 a 1000 mg
Álcool estéril 3 g
Lanolina 5 g
Petróleo branco 15 g
Água ad100g
Neste exemplo, o composto 1 pode ser substituído pela mesmaquantidade de qualquer dos exemplos descritos de 1 a 55.
Variações razoáveis não devem ser observadas como um afas-tamento do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descritapoderá ser variada de muitos modos por aqueles versados na técnica.

Claims (19)

1. Composto que se adapta à Fórmula geral I:em queW representa anel (C5-C7)cicloalquila, (C3-C7)IneterocicIoaIquiIa1(C3-C7)heterocicloalquil-(CrC3)alquila ou (C3-C7)heterocicloalquenila;R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilaquila, heteroarilaquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2junta-mente podem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação de carbonilaC=O ou uma ligação dupla de carbono;PeQ são cada qual independentemente selecionado e indica umgrupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de Fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>R3, R4l R5, Fl6l e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -NO2l -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila,heteroarila, heteroarilaquila, arilaquila, arila, -OR8l -NR8Rg1 -C(=NR10)NR8R9l-NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(=0)-0-R8, -C(=0)NR8R9i -C(=NR8)R9l ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo-alquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmentetambém substituído com 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(Co-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -O-íCrC^alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquila-rila) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentemente;Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (C1-C6JaIquiIa,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)CicloaIquiIaIquiIa, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alqui-nila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilaquila, aril-alquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5substituintes de halogênio, -CN1 -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquila)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;D, E1 F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)al-quil-, -C(=NR8)NRg-S(=0)-(Co-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e Rg, independentemente são como definidos acima;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula I-em queR1 e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilaquila, heteroarilaquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2juntamente podem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação decarbonila C=O ou uma ligação dupla de carbono;PeQ são, cada qual independentemente selecionado e indicamum grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de Fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>R3, R4, Rs, Re, e R7 independentemente são substituintes de hidro-gênio, halogênio, -NO2, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalqui-lalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, he-teroarilaquila, arilaquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8i -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8i -C(=0)-0-R8i -C(=0)NR8R9i -C(=NR8)R9, ouC(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aosátomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou hete-roarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído com 1a 5 grupos halogênio, -CN1 -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -0(arila),----0(heter0arila),-T0--(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)al-quil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentes;R8, R9. Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-Ce)alqui-nila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilaquila, ari-lalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5substituintes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)al-quil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(aNla) independentes;D, E, F1 G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)al-quil-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(Co-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são são como definidos acima;J representa uma ligação simples, -C(Rn)( Ri2), -O-, -N(R1-I)- ou -S-;Ri1, R12independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilaquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogênio,-CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquil)((Co-C6)alquila),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a Fór-mula I-B<formula>formula see original document page 84</formula>Em quePeQ são cada qual independentemente selecionado e indicaum grupo cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de fórmula I<formula>formula see original document page 84</formula>R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são hidrogênio, halogê-nio, -NO2, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarila-quila, arilaquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(=0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ouC(=NOR8)R9 substituents; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo-alquiia, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmentetambém substituído com 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) dependentes;Re, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, -(CrC6)alquila,-(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarila-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)al-quila, -O-(C3-C7)CicloaIquiIaIquiIa, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) in-dependentes;D, E1 F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;J representa uma ligação simples, -C(Rn)( R12), -O-, -N(R11)- ou -S-;R1-I, R12Independentemente são hidrogênio, -(CrCeJalquila, -(C3--C6)cicloalquila, ^(C3-C7)cicloalquilalquila, T(C2-C6)alquenila,.-(C2-C6)alquinila,halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilaquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogê-nio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila),. -N((C0-C6)alquil)((Co-C6)alquila),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, que podeexistir como isomer óptico, em que o referido composto é a mistura racêmi-ca ou um isômero individual.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que osreferido compostos são selecionados de:(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(R)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-2-etimetilamino-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-flúor-piridin-2-il)-metanona{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona(4-flúor-fenil)-[3-(5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-[3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin1-il]-metanona{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúorfenil)-metanona(4-flúor-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona(3,4-diflúor-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-M)-piperidin-1il]-metanona(2,4-diflúor-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1il]-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2,4-diflúor-fenil)-{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(5-etiMetil-isoxazol-4-il)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pipendin1-il]-metanona(4-flúor-2-etimetil-fenil)-[3-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-2-etimetil-fenil)-{3-[5-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor--piridin-3-il)rmetanona(4-flúor-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-2-etimetil-fenil)-{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona(6-flúor-piridin-3-il)-[3-(5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona{3-[5-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(4-flúor-2-etimetil-fenil)-metanona(3,4-diflúor-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona(2,4-diflúor-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona(4-flúor-2-etimetil-fenil)-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona(4-flúor-fenil)-[3-(5-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,5-Dietimetil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-etimetil-isoxazol-4-il)-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(2-flúor-piridin-4-il)-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-ilH3-flúor-piridin-4-il)-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(5-flúor-piridin-2-il)-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-flúor-piridin-3-il)-metanona(S)-(4-fluorofenil)-{3-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(S)-(3,4-difluorofenil)-{3-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(S)-(4-fluorofenil)-{3-[5-(piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona(S)-(3,4-difluorofenil)-{3-[5-(piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanoria(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-(1 -etimetil-1 H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[5-(3-flúor-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-(3-flúor-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona[(S)-3-(5-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanona[(S)-3-(5-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-(2,3,4-trifluoro-fenil)-metanona(2,6-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona(2,5-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-metanona(2,3-diflúor-fenil)-[(S)-3-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona.
6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeteraupeticamente eficaz de composto como definido nas reivindicações 1 a 5, e um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Método de tratar ou prevenir uma condição em um mamífero,incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado oufacilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos mGluR5,compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal trata-mento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um composto/composiçãocomo definido nas reivindicações 1 a 6.
8. Método de tratar ou prevenir uma condição em um mamífero,incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado oufacilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores (realçadores) alostéri-cos positivos mGluR5, compreendendo administrar a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de umcomposto/composição como definido nas reivindicações 1 a 6.
9. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervo-so central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de ansiedade:Agorafobia1 Distúrbio de Ansiedade Generalizado (GAD), Distúrbio Obsessi-vo-Compulsivo (OCD), Distúrbio de Pânico, Distúrbio de Estresse Pós-traumático (PTSD), Fobia Social, Outras Fobias, Distúrbio de Ansiedade In-duzido por Substância, compreendendo administrar uma quantidade eficazde um composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 6.
10. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de infância:Distúrbios de Déficit de Atenção /Hiperatividade), compreendendo adminis-trar uma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nasreivindicações 1 a 6.
11. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em Distúrbios Alimentares(Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa), compreendendo administrar umaquantidade eficaz de um composto/composição como definido nas reivindi-cações 1 a 6.
12. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em Distúrbios de Humor:Distúrbios Bipolares (I & II), Distúrbios Ciclotímicos, Depressão, DistúrbiosDistfmicos, Distúrbio Depressivo Maior, Distúrbios de Humor induzidos porSubstância, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umcomposto/composição como definido nas reivindicações 1 a 6.
13. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios psicóticos:Esquizofrenia, Distúrbio llusional, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Esqui-zofreniforme, Distúrbio Psicótico Induzidos por Substância, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como defi-nido nas reivindicações 1 a 6.
14. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios cognitivos:Delírio, Delírio Persistente Induzido por Substância, Demência, DemênciaDevido à Doença de HIV, Demência Devido à Doença de Huntington, De-mência Devido à Doença de Parkinson, Demência do tipo de Alzheimer,Demência Persistente Induzida por Substância, Comprometimento CognitivoBando, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos-to/composição como definido nas reivindicações 1 a 6.
15. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em Distúrbios de personali-dade: Distúrbio de Personalidade Obsessivo-Compulsivo, Esquizóde, Dis-túrbio Esquizotipal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz deum composto/composição como definido nas as reivindicações 1 a 6.
16. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios realacionadoscom substância: Abuso de álcool, Dependência de álcool, Abstinência deÁlcool, Delírio de Abstinência de álcool, Distúrbio psicótico induzido por ál-cool, Dependência de Anfetamina, Abstinência de anfetamina, Dependênciade cocaína, Abstinência de cocaína, Dependência de Nicotina, Abstinênciade Nicotina, dependência de opióide, Abstinência de Opióide, compreen-dendo administrar uma quantidade eficaz de um composto/composição co-mo definido nas reivindicações 1 a 6.
17. Método-útil para tratar-ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central inflamatórios selecionados de forma de escleroses múltiplas talcomo esclerose múltipla benigna, esclerose múltipla remitente reincidente,esclerose múltipla progressiva secundária, esclerose múltipla progressivaprimária, esclerose múltipla reicindente-progressiva, compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como definidonas reivindicações 1 a 6.
18. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 6,na preparação de um medicamento para um tratamento ou prevenção comodefinido em qualquer das reivindicações 9 a 17.
19. Uso de compostos da invenção para preparar traçadores paraimagear os receptores de glutamato metatrópicos.
BRPI0611423-7A 2005-05-18 2006-05-17 derivados de oxadiazol substituìdos como moduladores alostéricos positivos de receptores de glutamato metabotrópicos e seus usos BRPI0611423A2 (pt)

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