BRPI0610067A2 - compostos heterocìclicos como moduladores alostéricos positivos de receptores de glutamato metabotrópico, composição farmacêutica e uso - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS HETEROCìCLICOS COMO MODULADORES ALOSTéRICOS POSITIVOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTRÈPICO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO. A presente invenção refere-se a novos compostos que são derivados heterocíclicos de fórmula I, em que A, B, P, X, Y, Q,W, R~ 1~ e R~ 2~ são definidos na descrição. Os compostos da invenção são úteis para tratar distúrbios do sistema nervoso central ou periférico e outros distúrbios que são afetados pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR5, tal como declínio cognitivo e também para tratar ambos os sintomas positivo e negativo em esquizofrenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTRÓPICOS".
Campo da Invenção
<formula>formula see original document page 2</formula>
A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula Icomo moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos -subtipo 5 ("mGluR5") que são úteis para o tratamento ou para a prevençãode distúrbios do sistema nervoso central tal como por exemplo: declínio cog-nitivo, ambos os sintomas positivos e negativos em esquizofrenia, bem comooutros distúrbios do sistema nervoso central ou periférico em que o subtipode mGluR5 de receptor metabotrópico de glutamato está envolvido. A inven-ção é também direcionada a compostos e a composições farmacêuticos naprevenção ou tratamento de tais doenças em que mGluRõ está envolvido.
Antecedentes da Invenção
Glutamato, o maior transmissor de aminoácido no sistema nervosocentral mamífero (SNC), medeia a neurotransmissão sinática excitatória atra-vés da ativação.de canais de receptor de receptores de glutamato ionotrópicos(iGluRs, a saber NMDA, AMPA e cainato) e receptores de glutamato metabo-trópicos (mGluRs). Os iGluRs são responsáveis por transmissão excitatóriarápida (Nakanishi S e outros, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235) enquantoque os mGluRs têm um papel mais modulador que contribui para fina sintoni-zação de eficácia sinática. Glutamato realiza numerosas funções fisiológicastais como potenciação a longo prazo (LTP), um processo que acredita-se darsuporte ao aprendizado e memória, porém também à regulação cardiovascu-lar, percepção sensorial, e o desenvolvimento de plasticidade sinática. Alémdisso, o glutamato desempenha um importante papel na patofisiologia de dife-rentes doenças neurológicas e psiquiátricas, especialmente quando um dese-quilíbrio em neurotransmissão glutamatórgica ocorre.
Os mGluRs são receptores acoplados à proteína G de setetransmembranas. Os oito membros da família são classificados em três gru-pos (Grupos I, II & III), de acordo com sua homologia de seqüência e propri-edades farmacológicas (Schoepp DD e outros (1999) Neuropharmacology,38:1431-1476). A ativação de mGluRs induz a uma grande variedade derespostas intracelulares e ativação de diferentes cascatas transducionais.Entre membros de mGluR, o subtipo de mGluR5 é de alto interesse paracontrabalançar o déficit ou excessos de neurotransmissão em doenças neu-ropsiquiátricas. O mGluR5 pertence ao Grupo I e sua ativação inicia respos-tas celulares através dos mecanismos mediados pela proteína G. O mGluR5é acoplado à fosfolipase C e estimula a hidrólise de fosfoinositídeo e mobili-zação de cálcio intracelular.
Proteínas mGluR5 foram demonstradas serem localizadas emelementos pós-sináticos adjacentes à densidade pós-sinática (Lujan R e ou-tros (1996) Eur. J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan R e outros (1997) J. Chem.Neuroanat., 13:219-41) e são raramente detectadas nos elementos pré-sináticos (Romano C e outros (1995) J. Comp. Neurol., 355:455-69). Os re-ceptores de mGluR5 podem portanto modificar as respostas pós-sináticas acneurotransmissor ou regular a liberação do neurotransmissor.
No SNC, os receptores de mGluR5 são abundantes principal-mente através do córtex, hipocampo, caudado-putâmen e núcleo acumben-te. Como estas áreas do cérebro têm sido mostradas estarem envolvidas ememoção, processos motivacionais e em numerosos aspectos de função cog-nitiva, moduladores de mGluR5 são preditos serem de interesse terapêutico.
Uma variedade de indicações clínicas potenciais foi sugerida seralvo para o desenvolvimento de subtipo de moduladores de mGluR seleti-vos. Estes incluem epilepsia, dor neuropática e inflamatória, distúrbios psi-quiátricos numerosos (por exemplo, ansiedade e esquizofrenia), distúrbiosde movimento (por exemplo, doença de Parkinson), neuroproteçao (acidentevascular cerebral e dano de cabeça), hemicrânia e adicção / dependência dedroga (para revisões, veja Brauner-Osborne H e outros (2000) J. Med.Chem., 43:2609-45; Bordi F e Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol., 59:55-79;Spooren W e outros (2003) Behav. Pharmacol., 14:257-77).A hipótese de hipofunção do sistema glutamatórgico como refle-tido por hipofunção de receptor de NMDA como uma causa putativa de es-quizofrenia tem recebido suporte crescente sobre alguns anos passados(Goff DC e Coyle JT (2001) Am. J. Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A eoutros (2001) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41:237-260 para uma revi-são). Evidência implicando disfunção de neurotransmissão glutamatórgica ésustentada pela descoberta de que os antagonistas do subtipo de NMDA dereceptor de glutamato podem reproduzir a faixa completa de sintomas bemcomo a manifestação fisiológica de esquizofrenia tal como hipofrontalidade,inibição de prepulso prejudicada e liberação de dopamina subcortical realça-da. Além disso, estudos clínicos têm sugerido que a freqüência do alelo demGluR5 está associada com esquizofrenia entre certos coortes (Devon RS eoutros (2001) Mol. Psychiatry., 6:311-4) e que um aumento em mensagemde mGluR5 foi descoberta em camadas de células piramidais corticais decérebro esquizofrênico (Ohnuma T e outros (1998) Brain Res. Mol. BrainRes., 56:207-17).
O envolvimento de mGluR5 em distúrbios neurológicos e psiqui-átricos é sustentado pela evidência mostrando que a ativação in vivo de m-GluRs de grupo I induz a uma potenciação da função de receptor de NMDAem uma variedade de regiões cerebrais principalmente através da ativaçãode receptores de mGluR5 (Mannaioni G e outro (2001) Neurosci., 21:5925-34; Awad H e outros (2000) J. Neurosci., 20:7871-7879; Pisani A e outros(2001) Neuroscience, 106:579-87; Benquet P e outros (2002) J. Neurosci.,22:9679-86).
O papel de glutamato em processos de memória também foi fir-memente estabelecido durante a década passada (Martin SJ e outros (2000)Annu. Rev. Neurosci., 23:649-711; Baudry M e Lynch G. (2001) Neurobiol.Learn. Mem., 76:284-297). O uso de camundongos mutantes nulos de m-GluR5 tem sustentado fortemente um papel de mGluR5 em aprendizado ememória. Estes camundongos mostram uma perda seletiva em duas tarefasde aprendizado espacial e memória, e Reduced CA1 LTP (Lu e outro (1997)J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz B e outros (2001) Neuropharmacology,41:1-7; Jia Z e outros (2001) Physiol. Behav., 73:793-802; Rodrigues e ou-tros (2002) J. Neurosci., 22:5219-5229).
A descoberta de que mGluR5 é responsável pela potenciação decorrentes mediadas pelo receptor de NMDA aumenta a possibilidade de queos agonistas deste receptor podem ser úteis como agentes de realce cogni-tivo, porém também como novos agentes antipsicóticos que agem seletiva-mente realçando a função de receptor de NMDA.
A ativação de NMDARs poderia potenciar os NMDARs hipofun-cionais em circuição neuronal relevante para a esquizofrenia. Dados in vivorecentes sugere fortemente que a ativação de mGluR5 pode ser um novo eeficaz método para tratar o declínio cognitivo e ambos os sintomas positivose negativos em esquizofrenia (Kinney GG e outros (2003) J. Pharmacol. Exp.Ther., 306(1 ):116-123).
O receptor de mGluR5 está, portanto, sendo considerado comoum fármaco potencial para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neuro-lógicos incluindo doenças tratáveis neste contexto são distúrbios de ansie-dade, distúrbios de atenção, distúrbios de alimentação, distúrbios de humor,distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos, distúrbios de personalidade e dis-túrbios relacionados com substância.
A maioria dos moduladores atuais de função de mGluR5 foi de-senvolvida como análogos estruturais de glutamato, quisqualato ou fenilglici-na (Schoepp DD e outros (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476) e temsido muito desafiante desenvolver moduladores de mGluR5 ativos e seleti-vos in vivo agindo no sítio de ligação de glutamato. Um novo meio de desen-volver os moduladores seletivos é identificar moléculas que agem através demecanismos alostéricos, modulando o receptor por ligação ao sítio diferentedo sítio de ligação ortostérico altamente conservado.
Os moduladores alostéricos positivos de mGluRs surgiram re-centemente como novas entidades farmacológicas que oferecem esta alter-nativa atrativa. Este tipo de molécula foi descoberto por mGluRI, mGluR2,mGluR4, e mGluR5 (Knoflach F e outros (2001) Proc. Natl. Acad. Sei. USA,98:13402-13407; 0'Brien JA e outros (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40;Johnson K e outros (2002) Neuropharmacology, 43:291; Johnson MP e ou-tros (2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; Marino MJ e outros (2003) Proc. Na-tl. Acad. Sei. USA, 100(23): 13668-73; para uma revisão veja Mutel V (2002)Expert Opin. Ther. Patents, 12:1-8; Kew JN (2004) Pharmacol. Ther.,104(3):233-44; Johnson MP e outros (2004) Biochem. Soe. Trans., 32:881-7). DFB e moléculas relacionadas foram descritos como moduladores alosté-ricos positivos de mGluR5 in vitro, porém com baixa potência (0'Brien JA eoutros (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40). Os derivados de benzamida fo-ram patenteados (WO 2004/087048; 0'Brien JA (2004) J. Pharmacol. Exp.Ther., 309:568-77) e recentemente derivados de aminopirazol foram descri-tos como moduladores alostéricos positivos de mGluRS (Lindsley e outros(2004) J. Med. Chem., 47:5825-8; WO 2005/087048). Entre os derivados deaminopirazol, CDPPB tem mostrado efeitsimilares ao antipsicótico de ativi-dade in vivo em modelos comportamentais de rato (Kinney GG e outros(2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:199-206). Este relato é consistentecom a hipótese de que a potenciação alostérica de mGluR5 pode fornecerum novo método para o desenvolvimento de agentes antipsicóticos. Recen-temente uma nova série de moduladores alostéricos positivos de receptoresde mGluR5 foi descrita (WO 2005/044797). Os derivados de ariloxadiazolforam patenteados (WO 04/014370); estes compostos são moduladores a-lostéricos negativos de receptores de mGluR5. Diversas classes de compos-tos arila e heteroariloxadiazol foram descritos: WO 01/54507, WO03/056823, WO 02/72570, GB 1164572, FR 6671). Triazóis de benzoíla comafinidade para receptores serotonérgicos foram publicados (Caliendo G eoutros (1999) Eur. J. Med.Chem., 34, 9, 719-727; Caliendo G. e outros(2002) Eur. J. Pharm. Sei., 16, 1-2, 15-28). Patente dos Estados Unidos N93.509.153 de Hayao e outros descreve os sais de 2-(substituído-propil)tetrazol hipotensivos.
Nenhum dos compostos especificamente descritos está estrutu-ralmente relacionado com os compostos da presente invenção.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preveniruma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ouprevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador demoduladores alostéricos positivos de mGluR5.
FIGURA
A figura 1 mostra o efeito de 10 uM de exemplo NQ1 da presenteinvenção em culturas de célula expressando mGluR5 cortical primário naausência ou na presença de 300 nM de glutamato.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, são fornecidos novos com-postos da fórmula geral I
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos
em que
W representa anel de (C5-C7)cicloalquila, (C5-C7)hetero-cicloalquila ou (C5-C7)heterocicloalquenila;
Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrCôJalcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(d-CeJalquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9>C(=NR10)NR8R9, N(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9l NR8S02R9, -NRioCO NR8R9l -SR8l -S(=0)R8j -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9l -C(=0)R8> -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9) ou C(=NOR8)Rg; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroàrila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(C1-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(d-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila);
R8, R9, R10cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-íC^CeJalquila, heterocicloalquila, heteroàrila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila)independentes;
C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9- , -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou umgrupo arila ou heteroàrila de fórmulas
<formula>formula see original document page 8</formula>
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8S(=0)2-, -
R3, R4, R5 e Re independentemente são como acima definidos;D, E, F, G e H em A independentemente representam um grupocarbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre ou uma ligação dupla;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NRg-S(=0)-(Co-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquila- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquila-;
R8 e Rg, independentemente são como acima definidos;
X e Y são, cada qual, independentemente selecionados de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma opcionalmente substituída -(Ci-C6)alquila-, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(CrC6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-,-(C0-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquinila-,-(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-,-(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NR11-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-SíO^NRn-ÍCrCeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRi1-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRu-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(C2-C6)alquinila-, -(Co^alquil-NR^-ÍCrC^alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRu-íC^CioJalquilcicloalquila-, -(C0-CeJalquil-NRnCÍ^-ÍCo-CeJalquila-,. -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=0)NRi1-(Co-C6)alquila-I -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co^6)alquil-NR12C(=0)NRir(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=0)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRnS(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRi 1 S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-CeJalquil-NRnSíO^-ÍCs-CeJalquenila-, -(Co-CeJalquil-NRuSíOMCa-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NR1i-(C2-C6)alquenila-) -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NR1i-(C3-C7)cicloalquila-) -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NR1r(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NR1r(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRir(C2-C6)alquenila-,-(Co-C6)alquil-OC(=0)NR1i-(C4-C1o)alquilcicloalquila-) -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=0)0-(Co-C6)alquila-,-(Co-C6)alquil-NRi1C(=0)0-(C2-C6)alquinila-) -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C2-C6)alquenila-, -(Co-Ceíalquil-NRuCí^O-ÍCs^cicloalquil-ou-(C0-C6)alquil-NRnCÍ^O-^-CioJalquilcicloalquila;
X e Y juntos não podem ser uma ligação;
Rn e Ri2 cada independentemente é hidrogênio, d-C6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila(halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6-alquila),-0-(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila) substituintes;
Qualquer N pode ser um N-óxido .
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individuais também.
Para evitar dúvidas deve-se entender que nesta especificação"(Ci-C6)" significa um grupo carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car-bono. "(Co-Ce)" significa um grupo carbono tendo 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde carbono.
Nesta especificação "C" significa um átomo de carbono.
Na definição acima, o termo "(CrC6)alquila" inclui grupo tal co-mo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila ou similares.
"(C2-C6)alquenila" inclui grupo tal como etenila, 1-propenila, alila,isopropenila, 1-butenila, 3-butenila, 4-pentenila e similares.
"(C2-C6)alquinila" inclui grupo tal como etinila, propinila, butinila,pentinila e similares.
"Halogênio" inclui átomos tais como flúor, cloro, bromo e iodo.
"Cicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmente substituí-do não contendo nenhum heteroátomo, inclui carbociclos saturados mono-,bi-, e tricíclicos, bem como sistemas de anel fundido. Tais sistemas de anelfundido podem incluir-se no anel que é parcialmente ou totalmente insatura-do tal como um anel de benzeno para formar sistemas de anel fundido talcomo carbociclos benzofundidos. Cicloalquila inclui tais sistemas de anelfundido como sistemas de anel espirofundido. Exemplos de cicloalquila in-cluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decaidronaftaleno, a-damantano, indanila, fluorenila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e similares.
"Heterocicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmentesubstituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independen-temente de O, N, S. Ela inclui carbociclos saturados mono-, bi-, e tricíclicos,bem como sistemas de anel fundido. Tais sistemas de anel fundido podemincluir um anel que é parcialmente ou totalmente insaturado tal como umanel de benzeno para formar sistemas de anel fundido tal como carbociclosbenzo fundidos. Exemplos de heterocicloalquila incluem piperidina, piperazi-na, morfolina, tetraidrotiofeno, indolina, isoquinolina e similares.
"Arila" inclui grupo (C6-Ci0)arila tal como fenila, 1-naftila, 2-naftilae similares.
"Arilalquila" inclui grupo (C6-Cio)aril-(CrC3)alquila tal como grupobenzila, grupo 1-feniletila, grupo 2-feniletila, grupo 1-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 3-fenilpropila, grupo 1-naftilmetila, grupo 2-naftilmetila ousimilares.
"Heteroarila" inclui grupo heterocíclico de 5 a 10 membros con-tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofrepara formar um anel tal como furila (anel furano), benzofuranila (anel benzo-furano), tienila (anel tiofeno), benzotiofenila (anel benzotiofeno), pirrolila (a-nel pirrol), imidazolila (anel imidazol), pirazolila (anel pirazol), tiazolila (aneltiazol), isotiazolila (anel isotiazol), triazolila (anel triazol), tetrazolila (anel te-trazol), piridila (anel piridina), pirazinila (anel pirazina), pirimidinila (anel piri-midina), piridazinila (anel piridazina), indolila (anel indol), isoindolila (anelisoindol), benzoimidazolila (anel benzimidazol), grupo purinila (anel purina),quinolila (anel quinolina), ftalazinila (anel ftalazina), naftiridinila (anel naftiridi-na), quinoxalinila (anel quinoxalina), cinolila (anel cinolina), pteridinila (anelpteridina), oxazolila (anel oxazol), isoxazolila (anel isoxazol), benzoxazolila(anel benzoxazol), benzotiazolila (anel benzotiazol), furazanila (anel furaza-no) e similares.
"Heteroarilalquila" inclui grupo heteroaril-(d-C3-alquila), em queexemplos de heteroarila são iguais àqueles ilustrados na definição acima, talcomo grupo 2-furilmetila, grupo 3-furilmetila, grupo 2-tienilmetila, grupo 3-tienilmetila, grupo 1-imidazolilmetila, grupo 2-imidazolilmetila, grupo 2-tiazolilmetila, grupo 2-piridilmetila, grupo 3-piridilmetila, grupo 1-quinolilmetilaou similares.
"Solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variávelformada por um soluto (por exemplo, um composto de fórmula I) e um sol-vente. O solvente é um solvente farmaceuticamente aceitável como águapreferivelmente; tal solvente pode não interferir com a atividade biológica dosoluto.
Opcionalmente" significa que o(s) evento(s) subseqüentementedescrito(s) pode(m) ou não ocorrer, e inclui ambos os eventos, que ocorrem,e eventos que não ocorrem.
O termo "substituído" refere-se uma substituição com um substi-tuinte ou substituintes denominados, graus múltiplos de substituição sendopermitidos, a menos que de outro modo estabelecido.
Os compostos preferidos da presente invenção são compostosde fórmula l-A representados abaixo
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
em que
Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, -(d-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(C-i-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas
<formula>formula see original document page 13</formula>
gênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NReRg,C(=NR10)NR8R9) N(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9l -SR8, -S(=0)R8i -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9) -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroàrila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(d-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);
(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroàrila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9- , -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou umgrupo arila ou heteroàrila de fórmulas
Rs, R9. Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8S(=0)2-, -R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definidos;D, E, F, G and H em A independentemente representam umgrupo carbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre ou uma ligação dupla;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-,-C(=0)-(C2-Ce)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NRg-S(=0)-(Co-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquila- ou -C(=NOR8)NRg-(C0-C2)alquila-;
R8 e R9, independentemente são como acima definidos;
X e Y são, cada qual, independentemente selecionados de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma opcionalmente substituída -(C-i-C6)alquila-, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(CrC6)alquilhalo-, -(d-CeJalquilciano-, -(Co-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(Co-C6)alquila-, -(Go-C6)alquiÍ-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-CeJalquil-^OJNRu-ÍCo-CeJalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)N Ri 1 -(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-CÍ^NRn-ÍCs-CyJcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-CeJalquil-SÍO^-ÍCa-CeJalquinila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-SíO^NRu-íCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRn-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-SÍO^NRn-ÍC^CeJalquenila-, -(C0-CeJalquil-S^NRu-ÍCs-C^cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR11-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCa-CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-ÍCa^cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍC^CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRiiC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRuC^OMC^Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=0)NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=0)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CgJalquil-NRi^^NRu-íCs-Cy^icloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-CeJalquil-NRnS^-^-CeJalquenila-, -(Co-C6)alquil-NR11S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR1iS(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NR11-(Co-C6)alquila-) -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR1r(C2-C6)alquenila-I -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NRi1-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-) -(C0-CeJalquil-OC^OMC^C^alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^NRn-íCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NR11-(C2-C6)alquenila-,-(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRn-ÍC^CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRuCÍ^O-ÍCo-Ceíalquila-,-(Co-C6)alquil-NR11C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRnC^OJO-CCs-C^cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NR1iC(=O)O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila;
X e Y juntos não podem ser uma ligação;
R11 e Ri2 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, CrC6-alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Rh), -O-, -N(Ri3)- ou -S-;
R-i3, Rh independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquila), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individuais também.
Os compostos particularmente preferidos da presente invençãosão os compostos de fórmula l-B
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
em que
Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, uma heterocicloalquila, arila ou heteroarila defórmulas
<formula>formula see original document page 18</formula>
R3, R4, R5l R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9) NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8> -S(=0)R8, -S(=0)2R8l -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9) -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(d-CeJalquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);
Rs, R9, Roçada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-ÍCrCeJalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila,-0-(Co-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila),-N(C0-C6-alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)-(arila);
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente-C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-,-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-,-S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquila- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquila-;
R8 e R9 independentemente são como acima definidos;
X e Y são, cada qual, independentemente selecionado de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(CrCeíalquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(Co-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalqüila-, -(C0-C6)alquil-0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-CeJalquil-CÍ^NRn-ÍCo-CeJalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NR1r(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-S(0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NRir(Co-C6)alquHa-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR1r(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-CeJalquil-S^NRu-ÍCs-C^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRu-ÍCrCeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR11-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalqüil-NR^C^OMCrCeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnCÍ^J-ÍCa-CyJcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRiaCÍ^NRu-íCo-CeJalquila-, -(C0-CeJálquil-NR^CÍ^OJNRn-^-CeJalquinila-, .-(Co-C6)alquil-NRi2C(=0)NRn-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=0)NR11-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-CeJalquil-NR^CÍ^JNRn-íC^CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRnS(O)2-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiS(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-CeJalquil-NRnS^-^-CeJalquenila-, -(C0-Ce)alquil-NRiiS(O)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=S)NR1i-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquenila-I -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NR1i-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^NRn-ÍCo^alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-Ceíalquil-OCí^NRn-^-CeJalquenila-,-(Co-C6)alquil-OC(=0)NR11-(C4-Cio)alquilcicloalquila-) -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=0)0-(Co-C6)alquila-,-(Co-C6)alquil-NR11C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C3-C7)cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NRi 1 C(=O)O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila ;
X e Y juntos não podem ser uma ligação;
R11 e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6-alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Ri4), -O-, -N(Ri3)- ou-S-;Ri3, R14 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquila), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Outros compostos preferidos da presente invenção são compos-tos de fórmula l-C
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
em que
R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, -(d-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas
<formula>formula see original document page 21</formula>
R3, R4, R5, Rô, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8Rg,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8> -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados com os átomos intermediários para for-mar um anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila ; em que cadaanel é opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentesde halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);
Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (C-i-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e R9 independentemente são como acima definidos;
X e Y são, cada qual, independentemente selecionados de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(Ci-C6)alquilhalo-, -(d-CeJalquilciano-, -(Co-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C0-C6)alquila-, -(Co-CeJalquil-CÍ^JO-ÍCa-CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-Ce)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRii-(Co-C6)alquJla-, -(Co-CeJalquil-CÍ^NRn-^-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NR11-(C2-C6)alquenila-) -(C0-C6)alquil-C(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)álquil-C(=O)NRn-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co^6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NRir(Co-C6)alquila-) -(C0-C6)alquil-S(0)2NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR1i-(C2-C6)alquenila-) -(C0-Ceíalquil-SíOJaNRn-ÍCs-C^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NR1r(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alqüil-NR11-(C2-C6)alquenila-I -(C0-C6)alquil-NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-) -(C0-CeJalquil-NRuCísOHCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquenila-I -(C0-C6)alquil-NRiiC(=0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=0)NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=0)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NR^Cí^JNRn-íCs-C^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi1S(O)2-(C0-C6)alquila-> -(Co-C6)alquil-NR1iS(0)2-(C2-C6)alquinila-) -(C0-CeJalquil-NRnS^-^-CeJalquenila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRi1-(Co-C6)alquila-) -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NRii-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=S)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRn^Co-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NR11-(C2-C6)alquenila->-(Co-CeJalquil-OCí^NRn-ÍC^C^Íalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OCÍ^NRn-ÍCs-CrJcicloalquila-, -(Co-Ceíalquil-NRuCí^O-ÍCo-CeJalquila-,-(Co-CeJalquil-NRnCí^O-ÍCa-CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NRiiC(=0)0-(C3-C7)cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NRnC(=O)O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila;
X e Y juntos não podem ser uma ligação;Rn e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-C^Ce-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, CrC6-alquila, -O(C0-C6-alquila), -0(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(C0-C6-alquila), -N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Ru), -O-, -N(Ri3)- ou -S-;
Ri3, R14 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Em outro aspecto, o composto desta invenção é representadopela fórmula (l-D)
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
em que
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9( -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);Rs. R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-)-C(=S)-> -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(Co-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=0)2NR8-(Co-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e R9, independentemente são como acima definidos;
X representa -NRnC(=0)0-, uma -(CrC6)alquila- opcionalmentesubstituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(Ci-C6)alquilhalo-, -(CrCeJalquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-Ç6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-CÍ^NRn-íCo-CeJalquila-, -(C0-CeJalquil-CÍ^NRn-^-Ceíalquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-CÍ^JNRn-íC^CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-( -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)aiquil-S(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-) -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR1, -(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRi 1 -(C2-
C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-S^NRu-ÍCs-Cy^icloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRi1-(C4-Cio)alquilcicloalquila-) -(Co-CeJalquil-NRu-ÍCo-CeJalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-^-CeJalquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-^^alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCs-CyJcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRir(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^OHCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=OMC2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=0)NRir(Co-C6)alquila-, -(Co-CeJalquil-NR^CÍ^NRn-^-CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=G)NR11-(C2-C6)alquenila-( -(Co-CeJalquil-NR^C^CONR^-CCs-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(Co-C6)alquila-> -(Co-C6)alquil-NRnS(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NR11S(0)2-(C2-C6)alquenila-) -(C0-C6)alquil-NR!! S(PJ2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11 S(0)2-(C4-
Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NRi1-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRii-(C2-C6)alquinila-I -(Co-CeJalquil-NR^C^SJNRn-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NR11-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR1r(C4-C10)alquilcicloalquila-) -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NR11-(C2-C6)alquinila-) -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRn-ÍCs^cicloalquila-, -(C0-CeJalquil-NRuCÍ^JO-íCo^alquila-, -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila;
Rn e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, CrCô-alquila, -O(C0-C6-alquila), -0(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Ru), -O-, -N(R13)- ouRi3, Ru independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)aiquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(Ca-lo C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintesindependentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquil)((C0-C6)alquila), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individuais também.
Em outro aspecto, o composto desta invenção é representadopela fórmula (l-D) ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveisde tais compostos,
em que
X representa uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(d-C6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Ci0)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-Ceíalquil-NRu-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C3-C7)cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NR1r(C4-Cio)alquilcicloalquil-;
Rn é hidrogênio, CrCô-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, halo-CrC6-alquila, hetero-cicioalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dosquais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentes dehalogênio, -CN, Ci-C6.alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -
O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Outro aspecto da invenção são compostos da fórmula ll-A
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compôs-tos.
em que
Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquiia, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas
<formula>formula see original document page 30</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(CrCeJalquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila ; em que cadaanel é opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentesde halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);
(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-
Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-1-C(=0)->-C(=S)-> -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(Co-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e R9, independentemente são como acima definido;
X e Y são, cada qual, independentemente selecionados de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma -(d-C6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(Ci-C6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-> -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NR11-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NRn-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-CÍ^JNRn-ÍCs-CyJcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR1i-(C2-C6)alquinila-) -(C0-C6)alquil-S(O)2NR1r(C2-C6)alquenila-I -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(C3-C7)cicloalquila-I -(C0-C6)alquil-S(O)2NRir(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-CCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)aiquil-NRii-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRu-íCA-CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=0)-(Co-C6)alquila-f -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRiiC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)-(C3-C7)cicloalquila-f -(C0-C6)alquil-NRiiC(=O)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^CÍ^NRn-íCo-CeJalquila-, -(Co-'CeJalquil-NR^CÍ^NRn-^-CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=O)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alqui!-NRi2C(=0)NRii-(C3-C7)cicloalquila-,. -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR1iS(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR1iS(O)2-(C2-C6)alquinila-) -(C0-CeJalquil-NRT 1 S(0)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRi 1 S(0)2-(C3-
C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=S)NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alqüil-NRi2C(=S)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OC^OJNRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NR11-(C2-C6)alquinila-) -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRir(C2-C6)alquenila-,
-(Co-C6)alquil-OC(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiC(=0)0-(Co-C6)alquila-,-(Co-C6)alquil-NR1iC(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-Ce)alquil-NRnC(=0)0-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRuCÍ^O-ÍCs-^Jcicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila;
X e Y juntos não podem ser uma ligação;
Rn e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6-alquila, -O(C0-C6-alquila),-0(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Rm), -O-, -N(Ri3)- ou-S-;
R13, R14 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquila), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Uma modalidade da presente invenção inclui compostos da fór-mula ll-B
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
em que
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas
<formula>formula see original document page 33</formula>R3, r4, R5, Rô, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9)C(=NR10)NR8R9) N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9> -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8l -S(=0)2NR8R9l -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9) -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(d-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);
Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NRs)NR9-S(=0)-(Co-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquila- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquila-;
R8 e R9, independentemente são como acima definidos;
X representa -NRnC(=0)0-, uma -(Ci-C6)alquila- opcionalmentesubstituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(Ci-C6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Ci0)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(Co-C6)aiquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquenila-) -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NR11-(C2-C6)alquinila-> -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquenila-, -(Co-Ceíalquil-CÍ^NRn-ÍCa^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NR11-(C4-Cio)alquilcicloalquila-I -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)aiquil-S(0)-(Co-C6)alquila-) -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquii-S(0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-SÍOJ-ÍC^C^Jalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(Co-C6)alquila-I -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(C2-C6)alquinila-) -(Co-CeJalquil-SíOJgNRn-^-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NR1! -(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(C4-Cio)alquilcicloalquila-) -(Co-CeJalquil-NRn-íCo-CeJalquila-, -(Co-C6)alquil-NRn-(C2-C6)alquinila-, -(Co-Ceíalquil-NRn-^-Ceíalquenila-, -(C0-C6)alquil-N Rn -(C3-C7)cicloalquila-( -(Co-CeJalquil-NRi, -(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRnC^OMCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRi1C(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRisC^OJNRn-fCo-C6)alquila-, -(Co-CeJalquil-NR^CC^NRn-ÍCz-CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-NR^C^OJNRn-^-CeJalquenila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^CONRn-ÍCs-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=O)NRi 1-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR!, S(O)2-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NRiiS(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnS(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRuSÍOMC^Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR1i-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquinila-) -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRn-(Co-C6)alquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRn-^-CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-OCí^NRu-íCg-CeJalquenila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRir(C4-Cio)aiquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NRii-(G3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)aiquil-NR11C(=0)0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRnCí^O-^-Ceíalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)0-(Ca-C7)cicloalquil- ou -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila;
Rn e Ri2 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6.alquila, -O(C0-C6-alquila), -0(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(R13)( Ru), -O-, -N(Ri3)- ou-S-;
R13, Ru independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Uma modalidade da presente invenção inclui compostos da fórmula ll-B
em que
X representa uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(d-Ceíalquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-S(0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-íC^CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-C6)alquil-NRir(C4-Cio)alquilcicloalquil-;
Rn é hidrogênio, Ci-C6-alquila, C3-G6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-aiquinila, halo-Ci-C6-alquila, hetero-cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer dosquais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentes dehalogênio, -CN, Ci-C6.alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Uma modalidade da presente invenção inclui compostos da fórmula lll-A
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
em que
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas
<formula>formula see original document page 38</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 indepemdente sao substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NRio)NR8R9) -NR8COR9) NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8> -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes halo-gênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -
O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila);
R8, R9, R10 cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-Ce)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(Co-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e Rg independentemente são como acima definidos;X representa uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(Ci-C6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-C10)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCg-CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-C6)alquil-NRn-(C4-Cio)alquilcicloalquil-;
Rn e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6-alquila, -O(Co-Ce-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( R14), -O-, -N(Ri3)- ou -s-;
R13, R14 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, halo(Ci-Ce)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Uma modalidade da presente invenção inclui compostos da fórmula IV-A
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compôs-tos.
em que
P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas
<formula>formula see original document page 41</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02) -(d-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8Rg,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(d-CeJalquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);
R8, R9, R10 cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=0)2NR8-(Co-C2)alquila-, C(=NR8)-(Co-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(Co-C2)alquil-;
R8 e R9 independentemente são como acima definido;X representa uma -(Ci-C6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(CrC6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Ci0)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-íCrCeíalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-C6)alquil-NRii-(C4-C10)alquilcicloalquil-;
Rn e R12 cada independentemente é hidrogênio, Ci-C6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6.alquila, -0(Co-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);
J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Rh), -O-, -N(R-i3)- ou-S-;
Ri3, Rm independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-Ç6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
R15 é hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerum dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes indepen-dentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquila, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);
Qualquer N pode ser um N-óxido ;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Compostos especificamente preferidos são :
{(S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-flúor-fenil)-metanona,
(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona,
(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona,
{(S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona,
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((S)-1-fenil-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona,
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((R)-1 -fenil-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona,
[(S)-3-(5-Benzil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil)-metanona,(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((S)-hidróxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona,
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((R)-hidróxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona,
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(5-fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona,
{3-[(S)-1 -(4-flúor-benzoil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil-metanona,
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(5-fenilamino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona,
{(S)-3-[5-(4-flúor-benzilamino)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona,
[(S)-3-(5-Benzil-tetrazol-2-il)-piperidin-1 -il]-(4-flúor-fenil)-metanona,
{3-[(S)-1-(4-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona,
(4-flúor-fenil)-[3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(6-flúor-piridin-3-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona,
{(S)-3-[3-(2-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenilsulfanil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
{3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona,
{3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona,
(4-Metilfenii)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,(2-Metóxi-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona,
[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-piridin-2-il-metanona,
(2-flúor-piridin-4-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(3H-lmidazol-4-il-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(3,5-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(5-Metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona,
[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-tiazol-5-il-metanona,
[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-fenil-metanona,
(4-Cloro-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(4-Metóxi-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(3,4-Dicloro-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2)4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(3-Metóxi-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(2-Metil-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(2-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(3-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-piridin-3-il-metanona,[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-piridin-4-il-metanona,
(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-flúor-fenil)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-p-tolil-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metóxi-fenil)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(2-flúor-piridin-4-il)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3H-imidazol-4-il)-metanona,
(S.S-diflúor-feniO-ÍÍSJ-S-IS-ÍS-flúor-fenóxiJ-tl^.^oxadiazol-S-il]-piperidin-1-ilj-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-tiazol-5-il-metanona
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-fenil-metanona,
(4-Cloro-fenil)-{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- pi-peridin-1-ilj-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metóxi-fenil)-metanona,(3,4-Dicloro-fenil)-{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metóxi-fenil)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-o-tolil-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-flúor-fenil)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-flúor-fenil)-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona,
{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-piridin-4-il-metanona,
{(S)-3-[3-(3-f!úor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona.
A presente invenção refere-se aos sais de adição de ácido decompostos de fórmula I ou veículos ou excipientes farmaceuticamente acei-táveis.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preveniruma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ouprevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador demoduladores alostéricos de mGluR5 e moduladores alostéricos particular-mente positivos.
A presente invenção refere-se a um método útil para tratar ouprevenir vários distúrbios do sistema nervoso periférico e central tal comotolerância ou dependência, ansiedade, depressão, doença psiquiátrica talcomo psicose, dor inflamatória ou neuropática, enfraquecimento da memó-ria, doença de Alzheimer, isquemia, abuso de droga e adicção, como defini-do nas reivindicações anexas.
A presente invenção refere-se às composições farmacêuticasque fornecem de cerca de 0,01 a 1000 mg do ingrediente ativo por dose uni-tária. As composições podem ser administradas por qualquer rotina adequa-da. Por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou comprimidos, parente-ralmente na forma de soluções para injeção, topicamente na forma de un-güentos ou loções, ocularmente na forma de loção para os olhos, retalmentena forma de supositórios.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser prepara-das por métodos convencionais na técnica; a natureza da composição far-macêutica empregada dependerá da rotina de administração desejada. Adose diária geralmente varia de cerca de 0,05 a 2000 mg.
MÉTODOS DE SÍNTESE
Compostos de fórmula geral I podem ser preparados por méto-dos conhecidos na técnica de síntese orgânica como mencionado em partepelos seguintes esquemas de síntese. Em todos os esquemas descritos a-baixo, é bem entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis oureativos são empregados onde necessário de acordo com princípios geraisde química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com méto-dos-padrão de síntese orgânica (Green T.W. e Wuts P.G.M. (1991) Protec-ting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons ). Estes grupos sãoremovidos em um estágio conveniente da síntese de composto empregando-se métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica.
A seleção de processo bem como as condições de reação e ordem de suaexecução devem ser consistentes com a preparação de compostos de fór-mula I.
O composto de fórmula I pode ser representado como uma mis-tura de enantiômeros, que pode ser resolvida nos enantiômeros R ou S pu-ros individuais. Se por exemplo, um enantiômero particular do composto defórmula I for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, oupor derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resul-tante é separada e o grupo auxiliar clivado fornece os enantiômeros deseja-dos puros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcionalbásico tal como amino, ou um grupo funcional acídico tal como carboxila,esta resolução pode ser convenientemente realizada por cristalização fracio-nal de vários solventes, dos sais dos compostos de fórmula I com ácido óticoativo ou por outros métodos conhecidos na literatura, por exemplo, cromato-grafia de coluna quiral.
Resolução do produto final, um intermediário ou um material departida pode ser realizado por qualquer método adequado conhecido na téc-nica como descrito por Eliel E.L, Wilen S.H. e Mander LN. (1984) Stereo-chemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience.
Muitos dos compostos heterocíclicos de fórmula I onde A é umgrupo heteroaromático podem ser preparados empregando-se rotinas sinté-ticas bem conhecidas na técnica (Katrizky A.R. and. Rees C.W. (1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
O produto da reação pode ser isolado e purificado empregandotécnicas-padrão, tal como extração, cromatografia, cristalização, destilação,e similares.
Os compostos de fórmula l-A em que W é um anel de piperidina3-substituída podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticasilustradas nos Esquemas 1 a 4.
em que
P e Q cada independentemente é arila ou heteroarila como descrito acima
X é CH2,
B representa -C(=O)-(C0-C2)alquila-; -S(=O)2-(C0-C2)alquila-.
O material de partida amidoxima pode ser preparado por méto-dos conhecidos na técnica de síntese orgânica como mencionado em partepelo seguinte Esquema de síntese 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 49</formula>
Sucessivamente, um derivado de nitrila (por exemplo, 4-flúor-benzilnitrila ou cianato de fenila) é reagido com hidroxilamina sob condiçõesneutras ou básicas tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato desódio, hidróxido de sódio e similares em um solvente adequado (por exem-plo, álcool metílico, álcool etílico). A reação tipicamente prossegue permitin-do a temperatura de reação aquecer lentamente da temperatura ambientepara uma faixa de temperatura de 70°C até 80°C inclusive durante um tem-po na faixa de cerca de 1 hora até 48 horas inclusive (veja, por exemploLucca, George V. De; Kim, Ui T; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ro-nald M.; e outros; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine;Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; e ou-tros; Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 e veja: Sendzik, Martin;Hui, Hon C; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 e referências inclu-sas para reação sob condições neutras).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 50</formula>
O derivado de amidoxima substituído (descrito no Esquema 1)pode ser convertido em um derivado de acil-amidoxima usando o métododelineado no Esquema 2. No Esquema 2, PGi é um grupo de proteção ami-no tal como terc-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, etoxicarbonila, benzilae similares. A reação de acoplamento pode ser promovida pelos reagentesde acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica como EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida), na presença de uma base adequada tal como trietilamina,diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofura-no, diclorometano, N.N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-hidróxi-7-azabenzotriazol) pode também estar presente na mistura de reação. A rea-ção tipicamente prossegue em uma temperatura na faixa de temperaturaambiente até 60°C inclusive durante um tempo na faixa de de cerca de 2horas até 12 horas para produzir o intermediário acil-amidoxima. A reaçãode ciclização pode ser realizada termicamente em uma faixa de temperaturade cerca de 80°C até cerca de 150°C durante um tempo na faixa de cercade 2 horas até 18 horas (veja, por exemplo, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyo-shi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; e outros;Chem.Pharm.Bull.; EN; 47; 1; 1999; 120 - 122). O produto da reação podeser isolado e purificado empregando-se técnicas-padrão, tal como extração,cromatografia, cristalização, destilação, e similares.
A etapa final pode ser realizada ou por um processo descrito noEsquema 3 ou por um processo descrito no Esquema 4.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 51</formula>
Como mostrado no Esquema 3, os grupos de proteção PGi sãoremovidos usando métodos-padrão. No Esquema 3, B é como acima defini-do, X' é halogênio, por exemplo, o derivado de piperidina é reagido com umcloreto de aril ou heteroaril acila usando métodos que são facilmente eviden-tes para aqueles versados na técnica. A reação pode ser promovida por umabase tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina em um solvente ade-quado (por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano). A reação tipicamenteprossegue deixando a temperatura de reação aquecer lentamente de 0°Caté a temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 51</formula>
Como mostrado no Esquema 4, os grupos de proteção Pd sãoremovidos usando métodos-padrão. A reação de acoplamento pode ser pro-movida por agentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgâ-nica tal como EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida) ou por agentes de acoplamento sustentados porpolímero tal como carbodiimida sustentada por polímero (PS-DCC, ex Argo-naut Technologies), na presença de uma base adequada tal como trietilami-na, diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidro-furano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (1-hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-hidróxi-7-azabenzotriazol) e similares, pode também estar presente na mistura de re-ação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante umtempo na faixa de cerca de 2 horas até 12 horas.
Os compostos de fórmula ll-B em que W é um anel de piperidina3-substituída podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticasilustradas no Esquema 5.
em que
P e Q cada independentemente é arila ou heteroarila como des-crito acima
Xé CH2, O, S
B representa -C(=O)-C0-C2-alquila-.
O anel de oxadiazol descrito abaixo é preparado seguindo roti-nas sintéticas bem conhecidas na técnica (Katrizky A.R. e Rees W.C.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 52</formula>
O derivado de nitrila de partida, preparado como descrito emEur. J. Med. Chem., 1984, 19, 181-186, é reagido com hidroxilamina sobcondições neutras ou básicas tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, car-bonato de sódio, hidróxido de sódio e similares em um solvente adequado(por exemplo, álcool metílico, álcool etílico). A reação tipicamente prosseguedeixando a temperatura de reação aquecer lentamente da temperatura am-biente para uma faixa de temperatura de 70°C até 80°C inclusive, duranteum tempo na faixa de cerca de 1 hora até 48 horas inclusive (veja, por e-xemplo Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Kla-be, Ronald M.; e outros; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila,Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier,Jean; e outros; Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 e veja: Send-zik, Martin; Hui, Hon C; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 e refe-rências inclusas para reação sob condições neutras).
O derivado de amidoxima substituído (descrito no Esquema 5)pode ser convertido em um derivado de acil-amidoxima usando o métododelineado no Esquema 1. No Esquema 1, PGi é um grupo de proteção ami-no tal como terc-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, etoxicarbonila, benzilae similares. A reação de acoplamento pode ser promovida por agentes deacoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica tal como EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida), na presença de uma base adequada tal como trietilamina,diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofura-no, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (hidróxi-benzotriazol), HOAT (1 -hidróxi-7-azabenzotriazol) pode também estar presente na mistura de reação. A rea-ção tipicamente prossegue em uma temperatura na faixa de temperaturaambiente até 60°C inclusive durante um tempo na faixa de cerca de 2 horasaté 12 horas para produzir o intermediário acil-amidoxima. A reação de cicli-zação pode ser realizada termicamente em uma faixa de temperatura decerca de 80°C até cerca de 150°C durante um tempo na faixa de cerca de 2horas até 18 horas (veja, por exemplo, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi;Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; e outros,Chem.Pharm.Bull., EN, 47: 1, 1999, 120 - 122). O produto da reação podeser isolado e purificado empregando-se técnicas padrão, tais como extração,cromatografia, cristalização, destilação, e similares.
Em seguida, o grupo de proteção PGi é removido usando méto-dos-padrão. No Esquema 5, B é como acima definido, X' é halogênio ou hi-droxila; por exemplo, o derivado de piperidina é reagido com um cloreto dearil ou heteroaril acila usando método que é facilmente evidente para aque-les versados na técnica. A reação pode ser promovida por uma base tal co-mo trietilamina, diisopropilamina, piridina em um solvente adequado (por e-xemplo, tetraidrofurano, diclorometano). A reação tipicamente prosseguepermitindo a temperatura de reação aquecer lentamente de 0°C até a tempe-ratura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas.
Quando X é OH, a reação de acoplamento pode ser promovidapor agentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica talcomo EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida) ou por agentes de acoplamento sustentados porpolímero tal como carbodiimida sustentada por polímero (PS-DCC, ex Argo-naut Technologies), na presença de uma base adequada tal como trietilami-na, diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidro-furano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (1-Hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-Hidróxi-7-azabenzotriazol) e similares, pode também estar presente na mistura de re-ação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante umtempo na faixa de cerca de 2 horas até 12 horas.
Os compostos de fórmula lll-A e IV-A em que W é um anel depiperidina 3-substituída podem ser preparados de acordo com as seqüênciassintéticas ilustradas no Esquema 6.em que
P e Q cada independentemente é arila ou heteroarila como des-crito acima
XéCH2, 0,S
B representa -C(=O)-C0-C2-alquila-.Esquema 6
Os derivados de aril-X-íetrazol precursores são preparados deacordo com as rotinas sintéticas bem conhecidas na técnica (Katrizky A.R. eRees W.C. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Aril-X-tetrazol pode ser alquilado com um derivado de 3-hidroxipiperidina sob condições de acoplamento Mitsunobu, como descritona literatura (veja, por exemplo: Synthetic Commun; 26; 14; 1996; 2687-2694).
Os compostos de fórmula I que são de natureza básica podemformar uma ampla variedade de diferentes sais farmaceuticamente aceitá-veis com vários ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais são facilmentepreparados tratando os compostos de base com uma quantidade substanci-almente equivalente de ácido orgânico ou mineral escolhido em um solventeorgânico adequado tal como metanol, etanol ou isopropanol (veja Stahl P.H.,Wermuth C.G., Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properties, Selection and Use, Wiley, 2002).
Os seguintes exemplos não-limitantes destinam-se a ilustrar ainvenção. Os dados físicos mencionados para os compostos exemplificadossão consistentes com a estrutura designada daqueles compostos.EXEMPLOS
A menos que de outro modo observado, todos os materiais departida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outra purifi-cação.
Especificamente, a seguinte abreviação pode ser usada nos e-xemplos e em toda a especificação.
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Todas as referências à salmoura referem-se a uma solução a-quosa saturada de NaCI. A menos que de outro modo indicado, todas astemperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reaçõessão conduzidas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente a me-nos que de outro modo indicado.
Espectros de 1H RMN foram registrados em um Brucker300MHz. Deslocamentos químicos são expressos em partes de milhão(ppm, unidades ô). As constantes de acoplamento são em unidades de hertz(Hz). Os padrões de desunião descrevem multiplicidades evidentes e sãodesignados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quadrupleto), quint(quintupleto), m (multipleto).
Método A) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Wa-ters XTerra MS C18 (50x4,6 mm, 2,5 um). Taxa de fluxo 1 Fase móvel: faseA = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 +0,05% de TFA. 0-1 minuto (A: 95%, B: 5%), 1-4 minutos (A: 0%, B: 100%), 4-6 minutos (A: 0%, B: 100%), 6-6,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detec-ção de UV : disposição de Waters Photodiode 996, 200-400 nm.
Método B) Bomba 515, 2777 Sample Manager, Micromass ZQSingle quadrupole (Waters). Coluna 2,1*50 mm aço inoxidável embaladocom 3,5 ^im SunFire RP C-18 (Waters); Taxa de fluxo 0,25 ml/minuto relaçãode união MS : excreção / 1:4; Fase móvel: fase A = água/acetonitrila 95/5 +0,1% de TFA, fase B = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-1,0 minuto(A: 98%, B: 2%), 1,0 - 5,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,0 - 9,0 minutos (A:0%, B: 100%), 9,01 - 12 minutos (A: 98%, B: 2%); detecção de UV compri-mento de onda 254 nm; Volume de injeção: 5 ul.
Método C): Bomba 1525u (Waters), 2777 Sample Manager, Mi-cromass ZQ2000 Single quadrupole (Waters); detector de PDA: 2996 (Wa-ters). Coluna 2,1*30 mm de aço inoxidável embalado com 3,0 um de LunaC18; Taxa de fluxo 0,25 ml/minuto relação de união MS : excreção /1:4; Fa-se móvel: fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% de TFA, fase B = á-gua/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-1,0 minuto (A: 98%, B: 2%), 1,0 -5,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,0 - 9,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 9,1-12minutos (A: 98%, B: 2%); detecção de UV comprimento de onda 254 nm;Volume de injeção: 5 ul.
Método D) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Wa-ters Symmetry C18 (75 x 4,6 mm, 3,5 um). Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Fasemóvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = água/CH3CN =5/95 + 0,05% de TFA.0-2 minutos (A: 95%, B: 5%), 6 minutos (A: 0%, B: 100%), 6-8minutos (A: 0%, B: 100%), 8-8,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detec-ção de UV : disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método E) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Wa-ters Symmetry C18 (75x4,6 mm, 3,5 um). Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Fasemóvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = água/CH3CN =5/95 + 0,05% de TFA.
0-0,5 minuto (A: 95%, B: 5%), 0,5 - 7 minutos (A: 0%, B: 100%),7- 8 minutos (A: 0%, B: 100%), 8 - 8,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C;detecção de UV : disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método F): sistema HPLC: Waters Acquity, detector MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50x2, 1mm x 1,7 um; Taxa de flu-xo 0,4 ml/min; Fase móvel: fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% TFA, faseB = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0 - 0,25 minuto (A: 98%, B: 2%),0,25 - 4,0 minuto (A: 0%, B: 100%), 4,0-5,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,1-6minutos (A: 98%, B: 2%); detecção de UV comprimento de onda 254 nm.
Método G): sistema HPLC: Waters Acquity, detector MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50 x 2, 1mm x 1,7 um; Taxa defluxo 0,6 ml/min; Fase móvel: fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% de TFA,fase B = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0 - 0,25 minuto (A: 98%, B:2%), 3,30 minutos (A: 0%, B: 100%), 3,3 - 4,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 4,1minutos (A: 98%, B: 2%); detecção de UV comprimento de onda 254 nm.
Método H): sistema HPLC: Waters Acquity, detector MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50 x 2,1 mm x 1,7um; Taxa de flu-xo 0,25 ml/min; Fase móvel: fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% TFA, fa-se B = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-1,0minuto (A: 98%, B: 2%),1,0 - 5,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,0-9,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 9,1 -12 minuto (A: 98%, B: 2%); detecção de UV comprimento de onda 254 nm.
Método I) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Wa-ters Symmetry C18 (75 x 4,6 mm, 3,5 fim). Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Fasemóvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = água/CH3CN =5/95 + 0,05% de TFA.0-0,1 minuto (A: 95%, B: 5%), 6 minutos (A: 0%, B: 100%), 6-8minutos (A: 0%, B: 100%), 8,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecçãode UV : disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método L) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Wa-ters XTerra MS C18 (50x4,6 mm, 2,5 fim). Taxa de fluxo 1,2 ml/minuto Fasemóvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN =5/95 + 0,05% de TFA. 0 - 0,8 minutos (A: 95%, B: 5%), 3,3 minutos (A: 0%,B: 100%), 3,3 - 5 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T=35°C; detecção de UV : disposição de Waters Photodiode 996, 200-400nm.
Método M): sistema HPLC: Waters Acquity, detector MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50 x 2,1 mm x 1,7 um; Taxa defluxo 0,5 ml/min; Fase móvel: fase A = água/acetonitrila 95/5 + 0,1% de TFA,fase B = água/acetonitrila 5/95 + 0,1% de TFA. 0-0,1 minuto (A: 95%, B: 5%),1,6 (A: 0%, B: 100%), 1,6-1,9 minuto (A: 0%, B: 100%), 2,4 minutos (A: 95%,B: 5%); detecção de UV comprimento de onda 254 nm.
Todos os espectros de massa foram tomados sob métodos deionização de eletrovaporização (ESI).
O forno de microondas usado é um aparelho de Biotage (Optimi-zer®) equipado com uma sonda interna que monitora a temperatura de rea-ção e pressão, e mantém a temperatura desejada por controle de computa-dor.
A maioria das reações foram monitoradas por cromatografia decamada fina em placas de sílica-gel Macherey-Nagel de 0,25 mm (60F-2254), visualizadas com luz UV. Cromatografia de coluna instantânea foirealizada em sílica-gel (220-440 malha, Fluka).
Determinação do ponto de fusão foi realizada em um aparelhoBuchi B-540.
Exemplo 1
{(S)-3-f3-(4-flúor-benzil)-ri.2.41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)-(4-flúor-fenil)-metanona,<formula>formula see original document page 60</formula>
1(A) éster de terc-butila de ácido (S)-3-r3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4loxadiazol-5-ill-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução de 4-fluorofenilacetonitrila (0,37 mL, 3 mmols) emEtOH (4 mL), hidroxilamina (50% em peso de solução aquosa, 0,74 mL, 12mmols) foi adicionado em temperatura ambiente e a solução foi agitada sobrefluxo durante 1,5 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida parafornecer 2-(4-flúor-fenil)-N-hidróxi-acetamidina que foi empregado imediata-mente durante a etapa seguinte.
Uma mistura de 2-(4-flúor-fenil)-N-hidróxi-acetamidina (3mmols), ácido S-1-Boc-piperidina-3-carboxílico (0,69 g, 3 mmols), EDCI.HCI(0,86 g, 4,5 mmols), HOBT (0,46 g, 3 mmols) e TEA (0,84 mL, 6 mmols) emdioxano (10 mL) foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente, sobatmosfera de nitrogênio, em seguida a mistura de reação foi aquecida sobrefluxo durante 8 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água (50 mL) e acetato de etila (50 mL), as fases fo-ram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água(50 mL x 2 vezes) e com NaOH a 1N (50 mL x 2 vezes). A camada orgânicafoi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. A purificaçãodo bruto por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente:DCM/MeOH/NH4OH 99,5/0,5/0,05) forneceu 0,74 g de éster de terc-butila deácido (S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Rendimento: 68%; LCMS (TR): 5,5 minutos (Método A); MS(ES+) forneceu m/z: 362,1.
1H-RMN (DMSO-de, 363 K), 5 (ppm): 7,34 (dd, 2 H); 7,09 (dd, 2H); 4,06 (s, 2 H); 3,97 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,34 (dd, 1H); 3,20-3,05 (m, 2H); 2,10 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1.59-1,44 (m, 1H); 1,40 (s, 9H).
1(B) cloridrato de (S)-3-r3-(4-flúor-benzil)-í1,2.41oxadiazol-5-ill-piperidina
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (0,73 g, 2 mmols) foi dissolvidoem dioxano (2 mL) e 4 mL de HCI a 4N (solução de dioxano) foram adicio-nados em gotas a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida parafornecer 594 mg (rendimento: 100%) de cloridrato de (S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina como um sólido branco.
LCMS (TR): 3,67 minutos (Método A); MS (ES+) forneceu m/z:262,1.
1 (C) ((S)-3-f3-(4-flúor-benzil)-n ,2.4loxadiazol-5-il1-piperidin-1 -il)-(4-flúor-feniD-metanona
A uma suspensão de cloridrato de (S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (594 mg, 2 mmols) em diclorometano seco(15 mL), trietilamina (0,7 mL, 5 mmols) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (0,27mL, 2,2 mmols) foram adicionados em gotas a 0 °C. A mistura de reação foideixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 24 horas sobatmosfera de nitrogênio. A solução foi em seguida tratada com NaOH a 1N(10 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com á-gua (5 mL) e com salmoura (5 mL), em seguida foi secada sobre Na2S04 eevaporada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1) para fornecer330 mg do composto do título.
Produção: 43% (óleo marrom-pálido); [a]D20 = +74,2 (c=0,97,CHCI3); LCMS (TR): 7,29 minutos (Método B); MS (ES+) forneceu m/z:384,1.
1H-RMN (DMSO-de), ô (ppm): 7,40 (dd, 2 H); 7,33 (dd, 2 H); 7,19(dd, 2 H); 7,09 (dd, 2 H); 4,11 (dd, 1H); 4,07 (s, 2 H); 3,70 (ddd, 1H); 3,49(dd, 1H); 3,30 (m, 2 H); 2,17 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,61 (m,1H)
Exemplo 2
(3,4-diflúor-fenil)-((S)-3-r3-(4-flúor-benzin-f 1,2,4]oxadiazol-5-ill-piperidin-1 -ill-metanona<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 1(C), partindo de cloridrato de (S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como descrito no exemplo1(B)) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla. A purificação por cromatografia ins-tantânea (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05) e trituraçãosucessiva do éter de dietila forneceu 80 mg de (3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Rendimento: 29% (pó branco); [cc]D20 = +64,22 (c=0,86, MeOH);LCMS (TR): 6,76 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z: 402,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 343K), ô (ppm): 7,49-7,29 (m, 4H); 7,20 (m,1H); 7,10 (dd, 2 H); 4,09 (m, 1H); 4,07 (s, 2 H); 3,67 (m, 1H); 3,48 (dd, 1H);3,37-3,23 (m,2H); 2,16 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,60 (m, 1H)
Exemplo 3
(3.4-diflúor-fenil)-((S)-3-f5-(4-flúor-benzil)-f 1,2.4loxadiazol-3-ill-piperidin-1 -ill-metanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
3 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico.
Trietilamina (1,21 mL, 8,72 mmols) e em seguida cloroformiatode etila (0,8 mL, 8,30 mmols) foram adicionados em gotas a 0 °C a uma so-lução de ácido (S)-1-Boc-piperidina-3-carboxílico (2 g, 8,72 mmols) em cloro-fórmio (40 mL), sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar 10 minutos a 0 °C,NH3 (gás) foi borbulhado na solução durante 1 hora. A mistura de reação foiem seguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5% de NaH-C03 (aquoso) foram adicionados e as fases foram separadas. A camada or-gânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzidapara fornecer o composto do título, que foi usado durante a etapa seguintesem outra purificação.Rendimento: quantitativo; LCMS (TR): 3,31 minutos (Método A);
MS (ES+) forneceu m/z: 229,0.
3 (B) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-Ciano-piperidina-1-carboxílico
Oxicloreto de fósforo (812 uL, 8,72 mmols) foi adicionado emgotas a 0 °C a uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico (2 g, 8,72 mmols) em piridina (20 ml_), sob atmosferade nitrogênio. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, acetatode etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% de HCI (2 vezes). Asfases foram separadas e os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódioe evaporados até a secura sob pressão reduzida.
O composto do título foi usado para a etapa seguinte sem outrapurificação.
Rendimento: quantitativo; LCMS (TR): 4,48 minutos (Método A);
MS (ES+) forneceu m/z: 211,1.
3 (C) éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamidoil)-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico (1,8 g, 8,72 mmols) e hidroxilamina aquosa (50% emágua, 2,1 ml_, 34,88 mmols) em etanol (20 ml_) foi refluxada durante 2 horas.O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto dotítulo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Rendimento: quantitativo; LCMS (TR): 2,71 minutos (Método A);MS (ES+) forneceu m/z: 244,0.
3 (D) éster de terc-butila de ácido (S)-3-í5-(4-flúor-benzilH1,2.41oxadiazol-3-ill-piperidina-l -carboxílico
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (360 mg, 1,48 mmol), ácido 4-fluorofenilacético (0,230 g, 1,48 mmol), HOBT (0,2 g, 2,22 mmols), EDCI.HCI(0,429 g, 1,48 mmol) e trietilamina seca (0,41 mL, 2,96 mmols) em dioxanoseco (10 mL) foi mantida sob agitação em temperatura ambiente durante 12horas, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então refluxadadurante 4 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi diluído com água (40 mL) e acetato de etila (40 mL), as fases foram sepa-radas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com 5% de ácidocítrico (40 mL), água (40 mL, duas vezes), Na2C03 1N (40 mL, duas vezes)e com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e osolvente foi removido sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificadopor cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: hexano / acetato de etila85:15) para fornecer o composto do título puro (105 mg).
Rendimento: 20%; LCMS (TR): 5,5 minutos (Método I); MS(ES+) forneceu m/z: 362,04.
3 (E) Cloridrato de (S)-3-f5-(4-flúor-benzil)-n,2,41oxadiazol-3-ill-piperidina
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (0,105 g, 0,29 mmol) foi dissol-vido em dioxano (2 mL) e 4 mL de HCI a 4N (solução de dioxano) foram adi-cionados em gotas a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara fornecer 86 mg (Rendimento: 100%) de cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina como um sólido branco.
LCMS (TR): 3,9 minutos (Método D); MS (ES+) forneceu m/z:262,1.
3 (F) (3.4-diflúor-fenil)-((S)-3-r5-(4-flúor-benzil)-n ,2,41oxadiazol-3-ill-piperidin-1-il)-metanona
A uma suspensão de cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (86 mg, 0,29 mmol) em diclorometano seco(8 mL), trietilamina (0,1 mL, 0,73 mmol) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla(0,042 mL, 0,34 mmol) foram adicionados em gotas a 0 °C. A mistura de re-ação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 24horas sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi em seguida tratada comNaOH a 1N (10 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi la-vada com água (5 mL) e com salmoura (5 mL), em seguida foi secada sobreNa2S04 e evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por croma-tografia instantânea (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1) parafornecer 45 mg do composto do título.Produção: 39% (sólido viscoso incolor); [a]D = +36,57 (c = 0,90,MeOH); LCMS (TR): 6,98 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z:402,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 343K), 5 (ppm): 7,49-7,32 (m, 4H); 7,23 (m,1H); 7,14 (dd, 2 H); 4,31 (s, 2 H); 4,11 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,30 (dd, 1H);3,19 (ddd, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,88 - 1,71 (m, 2 H); 1,61 (m, 1H).
Exemplo 4
((S)-3-r5-(4-flúor-benzil)41,2,41oxadiazol-3-il1-piperidin-1-ilH4-flúor-fenin-metanona
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 3(F), partindo de cloridrato de (S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no exemplo3(E)) e cloreto de 4-fluorobenzoíla. A purificação por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05) forneceu 20 mgde {(S)-3-[5-(4-flúor-benzilH1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona.
Rendimento: 18% (óleo incolor); [a]D20 = +44,53 (c= 0,76, Me-OH); LCMS (TR): 6,83 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z: 384,1(MH+).
1H-RMN (DMSO-d6, 343K), ô (ppm): 7,43 (dd, 2 H); 7,37 (dd, 2H); 7,2 1(dd, 2 H); 7,14 (dd, 2 H); 4,31 (s, 2 H); 4,15 (m, 1H); 3,79 (m, 1H);3,29 (dd, 1H); 3,18 (ddd, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,88-1,72 (m, 2 H);1,59 (m,1H)
Exemplo 5
(4-f lúor-fenil)-((S)-3-f5-((S)-1 -fenil-etilH1 ^^loxadiazol-S-ill-piperidin-l -il)-metanona
<formula>formula see original document page 65</formula>5 (A) (S)-1-(4-flúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-Ciano-piperidina-1-carboxílico(1,5 g, 7,14 mmols), preparado como descrito no exemplo 3(B), foi dissolvidoem dioxano (15 ml_) e 10 mL de HCI a 4N (solução de dioxano) foram adi-cionados em gotas a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara fornecer cloridrato de (S)-piperidina-3-carbonitrila como um sólido bran-co, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
A uma suspensão de cloridrato de (S)-piperidina-3-carbonitrila(7,14 mmols) em diclorometano seco (100 mL), trietilamina (3 mL, 21,4mmols) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (930 uL, 7,85 mmols) foram adiciona-dos em gotas a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer em tempera-tura ambiente e agitada durante 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. A so-lução foi em seguida tratada com 5% de NaHCC>3 (50 mL, duas vezes) e asfases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (50mL) e com salmoura (50 mL), em seguida foi secada sobre Na2S04 e evapo-rada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, gradiente de eluente: de éter de petróleo /acetato de etila 7:3para éter de petróleo /acetato de etila 1:1) para fornecer 1,01 g do compostodo título.
Rendimento: 61% (óleo amarelo); LCMS (TR): 3,7 minutos (Mé-todo E); MS (ES+) forneceu m/z: 233,1.
5 (B) (S)-1 -(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina
Uma solução de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila(1,01 g, 4,35 mmols) e hidroxilamina aquosa (50% em água, 1,1 mL, 17,4mmols) em etanol (10 mL) foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi eva-porado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,15 g) quefoi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Rendimento: quantitativo; 1H-RMN (DMSO-d6, 343K), ô (ppm):8,61 (s br, 1H); 7,44 (dd, 2 H); 7,22 (dd, 2 H); 5,12 (s br, 2 H); 4,00 (m, 2 H);3,17-2,82 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,78-1,55 (m, 2 H).
5 (C) (4-flúor-fenil)-((S)-3-f5-((S)-1 -fenil-etilH 1,2,4loxadiazol-3-in-piperidin-1 -il)-metanona
Uma mistura de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (200 mg, 0,75 mmol), ácido (S)-2-fenilpropiônico (0,12 mL,0,83 mmol), HOAT (0,1 g, 0,75 mmol), EDCI.HCI (0,22 g, 1,13 mmol) e trieti-lamina seca (0,21 mL, 1,51 mmol) em dioxano seco (10 mL) foi mantida sobagitação em temperatura ambiente durante 24 horas, sob atmosfera de ni-trogênio. A mistura de reação foi então refluxada durante 6 horas e o solven-te foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (40mL) e acetato de etila (40 mL), as fases foram separadas e a camada orgâ-nica foi lavada seqüencialmente com 5% de ácido cítrico (40 mL), água (40mL, duas vezes), Na2C03 a 1N (40 mL, duas vezes) e com salmoura. A ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removidosob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia ins-tantânea (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99,6:0,4:0,04) para forne-cer o composto do título puro (180 mg).
Rendimento: 63% (óleo incolor); [cx]D20= +93,6 (c=1,06, MeOH);LCMS (TR): 8,37 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z: 380,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 343K), 5 (ppm): 7,50 - 7,14 (m, 9H); 4,53 (q,1H); 4,15 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,19 (ddd, 1H); 3,07 (m, 1H);2,13 (m, 1H); 1,91 -1,71 (m, 2 H); 1,69 - 1,49 (m, 1H); 1,66 (d, 3H).Exemplo 6
(4-flúor-fenil)-((S)-3-f5-((R)-1 -fenil-etilH1,2,4loxadiazol-3-ill-piperidin-1-ill-metanona.
mento descrito no exemplo 5(C), partindo de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (preparado como descrito no exemplo5(B)) e ácido (R)-2-fenilpropiônico. A purificação por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99,6:0,4:0,04) forneceu 90 mgde (4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((R)-1 -fenil-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-metanona.
Rendimento: 42% (Sólido viscoso incolor); [<x]d20 = +30,7 (c =0,96, MeOH); LCMS (TR): 7,07 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z:380,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 343K), S (ppm): 7,43 (dd, 2 H); 7,38 - 7,27(m, 5H); 7,21 (dd, 2 H); 4,53 (q, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,32 (dd,1H); 3,21 (ddd, 1H); 3,07 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 1,90-1,73 (m, 2 H); 1,66 (d,3H); 1,60 (m, 1H)
Exemplo 7
f(S)-3-(5-Benzil-f1,2,41oxadiazol-3-il)-piperidin-1-ill-(4-flúor-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 5(C), partindo de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (preparado como descrito no exemplo5(B)) e ácido fenilacético. Purificação por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetona 8:1) e a cristalização sucessiva de éterde petróleo / éter de dietila forneceu 56 mg de [(S)-3-(5-benzil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-(4-flúor-fenil)-metanona.
Rendimento: 27% (sólido branco); [cc]D20 = +67,2 (c=0,99, Me-OH); p.f. = 75°C; LCMS (TR): 6,82 minutos (Método C); MS (ES+) forneceum/z: 366,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 343K), 5 (ppm): 7,43 (dd, 2 H); 7,38-7,26 (m,5H); 7,21 (dd, 2 H); 4,30 (s, 2 H); 4,15 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,30 (dd, 1H);3,19 (ddd, 1H);3,06 (m, 1H);2,13(m, 1H); 1,88-1,72 (m, 2 H); 1,59 (m, 1H).
Exemplo 8
(4-flúor-fenil)-((S)-3-r5-((S)-hidróxi-fenil-metin-f1.2,41oxadiazol-3-ill-piperidin-1-il)-metanona.<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 5(C), partindo de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (preparada como descrito no exemplo5(B)) e ácido (L)-mandélico. Purificação por cromatografia instantânea (síli-ca-gel, eluente: DCM/MeOH 96:4) e a trituração sucessiva de acetato deetila / éter de dietila forneceu 22 mg de (4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((S)-hidróxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Rendimento: 15% (pó branco); [a]D20= +48,54 (c=0,56, MeOH);p.f. = 168-172°C; LCMS (TR): 6,17 minutos (Método C); MS (ES+) forneceum/z: 382,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 373K), Ô (ppm): 7,49-7,30 (m, 7H); 7,18 (dd,2.H); 6,25 (d br, 1H); 5,98 (d, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,33 (dd, 1H);3,21 (m, 1H); 3,08 (m, 1H);2,15(m, 1H); 1,92-1,73 (m, 2 H); 1,62 (m, 1H).
Exemplo 9
(4-flúor-fenil)-l(S)-3-f5-((R)-hidróxi-fenil-metil)-ri.2,41oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 5(C), partindo de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (preparado como descrito no exemplo5(B)) e ácido (D)-mandélico. A purificação por HPLC preparativa forneceu 40mg de (4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((R)-hidróxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Rendimento: 9% (sólido viscoso amarelo-pálido); [oc]d20 = +46,35(c= 0,55, MeOH); LCMS (TR): 6,29 minutos (Método C); MS (ES+) forneceum/z: 382,1.
1H-RMN (DMSO-de, 368K), 6 (ppm): 7,48-7,31 (m, 7H); 7,19 (dd,2 H); 5,99 (s, 1H); 4,16 (dd br, 1H); 3,80 (ddd br, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,20(ddd, 1H);3,07 (ddd, 1H); 2,14 (m, 1H); 1,90- 1,73 (m, 2 H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 10
(4-flúor-fenil)-r(S)-3-(5-fenetil-n,2,4loxadiazol-3-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 5(C), partindo de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (preparado como descrito no exemplo5(B)) e ácido 3-fenilpropiônico. Purificação por cromatografia instantânea(sílica-gel, eluente: hexano / acetato de etila 8:2) e HPLC preparativa suces-siva forneceu 110 mg de (4-flúor-fenil)-[(S)-3-(5-fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona.
Rendimento: 22% (óleo amarelo-pálido); [a]D20= +61,9 (c= 0,88MeOH); LCMS (TR): 7,12 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z:380,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 343K), Ô (ppm): 7,45 (dd, 2 H); 7,30 - 7,15(m, 7H); 4,15 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,31 - 3,12 (m, 4H); 3,09 - 2,98 (m, 3H);2,12 (m, 1H); 1,87-1,71 (m, 2 H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 11
(3-f(S)-1-(4-flúor-benzoil)-piperidin-3-il1-n.2,4loxadiazol-5-ilHenil-metanona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura de (4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((R)-hidróxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona (80 mg, 0,21 mmol), preparadacomo descrita no exemplo 9, dióxido de manganês (96 mg, 0,95 mmol) emTHF seco (10 ml_) foi agitado em temperatura ambiente durante 12 horassob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluídocom acetato de etila e lavado com água (20 ml_). A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecerum resíduo bruto que foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1).
{3-[(S)-1 -(4-flúor-benzoil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil-metanona foi obtida como um pó esbranquiçado (18 mg).
Rendimento: 23% (pó esbranquiçado); ponto de fusão = 80 -83°C; LCMS (TR): 6,97 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z: 380,1(MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 368K), 5 (ppm): 8,25 (dd, 2 H); 7,79 (dd,1H); 7,63 (dd, 2 H); 7,46 (dd, 2 H); 7,19 (dd, 2 H); 4,24 (dd br, 1H); 3,81 (dddbr, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,28 (m, 2 H); 2,25 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,85 (m,1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 12
(4-flúor-fenil)-f(S)-3-(5-fenilamino-í1.2,4loxadiazol-3-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (150 mg, 0,57 mmol), preparada como descrita no exemplo5(B), em acetonitrila (3 ml_), isocianato de fenila (63 uL, 0,57 mmol) e trieti-lamina (156 uL, 1,14 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida emum forno de microondas a 150 °C durante 15 minutos, em um tubo selado.BEMP (156 mg, 0,57 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aque-cida em um forno de microondas a 150 °C durante 15 minutos, em um tuboselado. Outra porção de isocianato de fenila (63 uL) e BEMP (100 uL) foiadicionada à mistura de reação. Após aquecer a 150 °C durante 20 minutosem um forno de microondas em um tubo selado, o solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1).
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(5-fenilamino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtida como um sólido marrom (30 mg).
Rendimento: 14% (sólido marrom); [a]D20 = +20,26 (c = 0,4,CH3OH); LCMS (TR): 6,59 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z:367,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 373K), ô (ppm): 10,33 (s br, 1H); 7,52 (dd, 2H); 7,45 (dd, 2 H); 7,34 (dd, 2 H); 7,17 (dd, 2 H); 7,07 (dd, 1H); 4,17 (m, 1H);10 3,84 (m, 1H); 3,33 (dd, 1H); 3,26-3,09 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,93-1,79 (m, 2H); 1,62 (m, 2 H).
Exemplo 13
((S)-3-f5-(4-flúor-benzilamino)-n,2,4]oxadiazol-3-in-piperidin-1-il)-(4-flúor-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 12, partindo de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (preparada como descrito no exemplo 5(B)) eisocianato de 4-fluorobenzila. A purificação por cromatografia instantânea(sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 98 :2) e HPLC preparativa sucessiva forne-ceu 40 mg de {(S)-3-[5-(4-flúor-benzilamino)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona.
Rendimento: 13% (óleo amarelo-pálido); LCMS (TR): 6,49 minu-tos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z: 399,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-d6), ô (ppm): 8,47 (t br, 1H); 7,44 (dd, 2 H); 7,35dd, 2 H); 7,21 (dd, 2 H); 7,12 (dd, 2 H); 4,40 (d, 2 H); 4,10 (m, 1H); 3,82 (m,1H); 3,26-3,02 (m, 2 H); 2,81 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,84-1,68 (m, 2 H); 1,55(m, 1H).
Exemplo 14
f(S)-3-(5-Benzil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-in-(4-flúor-fenil)-metanona<formula>formula see original document page 73</formula>
14 (A) (4-flúor-fenil)-((R)-3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
Uma mistura de cloridrato de (R)-3-hidróxi-piperidina (200 mg,1,45 mmol), ácido 4-fluorobenzóico (204 mg, 1,45 mmol), HOBT (196 mg,1,45 mmol), EDCI.HCI (420 mg, 2,18 mmols) e trietilamina seca (0,32 ml_,4,36 mmols) em DCM seco (10 mL) foi mantida sob agitação em temperatu-ra ambiente durante a noite, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi se-qüencialmente tratada com 0,1 N de HCI (40 mL), 0,1 N de NaOH (40 mL,duas vezes), e com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode sódio e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer um resíduo (275mg) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Rendimento: 85% (óleo amarelo-pálido); [oc]D20 = -8,7 (c= 0,615,CHCI3).
1H-RMN (CDCI3. 300 MHz), ô (ppm): 7,43 (dd, 2 H); 7,08 (dd, 2H); 3,99-3,19 (m br, 5H); 1,98-1,42 (m br, 4H).
14 (B) f(S)-3-(5-Benzil-tetrazol-2-il)-piperidin-1 -in-(4-flúor-fenin-metanona
Diisopropilazadicarboxilato (DIAD, 141 uL, 0,7 mmol) foi adicio-nado a uma mistura resfriada de benziltetrazol (112 mg, 0,7 mmol), (4-flúor-fenil)-((R)-3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona (100 mg, 0,36 mmol) e trifenilfos-fina sustentada por sólido (PS-PPh3, ex Argonaut Technologies, carga 2,4mmol/g, 420 mg, 1,0 mmol) em DCM (4 mL), a 0 °C. A mistura foi em segui-da aquecida sob irradiação de microondas durante 30 minutos a 100 °C.
A resina foi filtrada, lavada com diclorometano e o filtrado foi e-vaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi primeiro purificado por croma-tografia instantânea (sílica-gel, gradiente de eluente de DCM paraDCM/MeOH 98:2). O material bruto desse modo recuperado foi em seguidadissolvido em tolueno e passado através de um cartucho de sílica-gel (Isolu-to instantânea II 2 g, gradiente de eluente: iniciando com hexano, em segui-da com hexano/éter de dietila 75:25, em seguida com hexano/éter de dietila6:4, em seguida com DCM/MeOH 98:2).
O composto do título foi obtido puro como uma goma incolor (32 mg).
Rendimento: 25%; (goma incolor); LCMS (TR): 6,69 minutos(Método: C); MS (ES+) forneceu m/z: 366,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 368K), 5 (ppm): 7,39 (dd, 2 H); 7,34-7,21 (m,5H); 7,18 (dd, 2 H); 4,97 (m, 1H); 4,23 (s, 2 H); 4,23 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H);3,66 (ddd, 1H); 3,41 (ddd, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,70 (m, 1H).
Exemplo 15
(3-r3-(4-flúor-fenóxi)-n.2.4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-(4-flúor-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 74</formula>
15 (A) r3-(3-Bromo-n ,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1 -in-(4-flúor-fenil)-metanona
A uma solução agitada de ácido glioxílico (5 g, 54,3 mmols) emágua (40 ml_), cloridrato de hidroxilamina (4,9 g, 70,6 mmols) foi adicionadoe a mistura foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. A misturade reação foi em seguida diluída com DCM (50 ml_) e NaHC03 (9 g, 102mmols) foi cuidadosamente adicionado em porções. Enquanto resfria a 0 °C,uma solução de bromo (56 ml_) em 25 ml_ de DCM foi vagarosamente adi-cionada e a agitação 0 °C foi mantida durante 3 horas. As fases foram sepa-radas, a camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de só-dio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 2 g de dibromoformal-doxima.
Dibromoformaldoxima (154 mg, 0,76 mmol) foi adicionada emporções durante 45 minutos a uma solução aquecida de 1-(4-f lúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila (320 mg, 1,52 mmol), preparada como descrita noexemplo 5 (A), e NaHC03 (204 mg, 2,4 mmols) em tolueno a 90 °C. Apósagitar durante 2 horas, outros 154 mg de dibromoformaldoxima foram adi-cionados e o aquecimento a 90 °C foi mantido durante 6 horas. Outros 300mg de dibromoformaldoxima e 500 mg de NaHC03 foram adicionados empequenas porções e a agitação a 90 °C foi mantida durante 10 horas. A mis-tura de solução foi resfriada e diluída com água e acetato de etila, as fasesforam separadas. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobresulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduobruto que foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente:éter de petróleo/acetato de etila 1:1). [3-(3-Bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil)-metanona foi obtida como um sólido (152 mg).
Rendimento: 28%; LCMS (TR): 6,82 minutos (Método B); MS(ES+) forneceu m/z: 354,0.
1H-RMN (DMSO-de, 343K), Ô (ppm): 7,45 (dd, 2 H); 7,24 (dd, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,40 (ddd, 1H); 3,27 (ddd, 1H);2,20 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
15 (B) (3-f3-(4-flúor-fenóxi)-f 1,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-(4-flúor-fenil)-metanona
Uma mistura de [3-(3-bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil) metanona (152 mg, 0,43 mmol), 4-fluorofenol (193 mg, 1,72mmol), K2C03 (402 mg, 1,72 mmol) em dioxano (5 ml_) foi refluxada durantea noite. 50 mL de Na2CC>3 (aquoso) e acetato de etila foram adicionados, asfases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódioe evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo bruto que foipurificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petró-leo/acetato de etila 6:4). {3-[3-(4-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona foi obtida como um sólido branco (50 mg).
Rendimento: 30% (sólido branco); LCMS (TR): 6,99 minutos(Método C); MS (ES+) forneceu m/z: 386,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 343K), 5 (ppm): 7,46-7,35 (m, 4H); 7,30-7,18(m, 4H); 4,13 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,49 (dd, 1H); 3,36-3,21 (m, 2 H); 2,17(m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,61 (m, 1H).
Exemplo 16
(4-flúor-fenilH3-(3-fenóxi-[1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-metanona<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 15(B), partindo de [3-(3-Bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil)-metanona (preparado como descrito no e-xemplo 15(A)) e fenol. A purificação por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) forneceu 44 mg de (4-flúor-fenil)-[3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona.
Rendimento: 27% (sólido esbranquiçado); ponto de fusão = 96 -100°C; LCMS (TR): 7,32 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z: 368,1(MH+).
'H-RMN (DMSO-de, 343K), S (ppm): 7,49-7,39 (m, 4H); 7,34-7,18(m, 5H); 4,14 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3,37-3,20 (m, 2 H); 2,18(m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 17
(6-flúor-piridin-3-il)-r(S)-3-(3-fenóxi-M,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 76</formula>
17 (A) éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-Bromo-f1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-Bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi preparado seguindo-se o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 15 (A), partindo de éster de terc-butila de ácido(S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico, preparado como descrito no exemplo3(B), e dibromoformaldoxima. A purificação por cromatografia instantânea(sílica-gel, gradiente de eluente: de éter de petróleo a éter de petró-leo/acetato de etila 1:1) forneceu o produto desejado puro.
Rendimento: 25%; LCMS (TR): 5,84 minutos (Método E); MS(ES+) forneceu m/z: 332,1 e 334,1.
17 (B) Cloridrato de (S)-3-(3-Fenóxi-H ,2,41oxadiazol-5-il)-piperidinaUma mistura de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (250 mg, 0,75 mmol), fenol (105mg, 1,12 mmol), Cs2C03(489 mg, 1,5 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecidaa 90 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi dividido entre acetato de etila e Na2C03 (aquoso). As fases foramseparadas, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evapora-da sob pressão reduzida para fornecer o éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico, que foi usado durantea etapa seguinte sem outra purificação .
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (0,75 mmol) em DCM (2 mL),resfriada a 0 °C, 4N de HCI (solução de dioxano, 1 mL) foram adicionadosem gotas. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, o solventefoi removido e o bruto foi purificado passando-o através de um cartucho deSCX (eluente: partindo com metanol em seguida com 5% de NH3 em Me-OH). 60 mg do composto do título puro foram obtidos.
Rendimento: 33% (sólido branco); LCMS (TR): 2,8 minutos (Mé-todo E); MS (ES+) forneceu m/z: 246,3.
17 (C) (6-flúor-piridin-3-ilH(S)-3-(3-fenóxi-f 1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -ill-metanona
Uma mistura de cloridrato de (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina (60 mg, 0,24 mmol), ácido 6-fluoronicotínico (41 mg, 0,29mmol), HOAT (39 mg, 0,29 mmol), EDCI.HCI (69 mg, 0,36 mmol) e trietila-mina seca (67 uL, 0,48 mmol) em DCM (5 mL) foi mantida sob agitação du-rante a noite em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. O resí-duo foi diluído com água (40 mL), as fases foram separadas e a camada or-gânica foi lavada com Na2C03 a 1N (40 mL, duas vezes) e com salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removidosob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia ins-tantânea (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 6:4) para forne-cer o composto do título puro (30 mg).
Rendimento: 34% (óleo incolor); LCMS (TR): 2,74 minutos (Mé-todo F); MS (ES+) forneceu m/z: 369,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 353K), ô (ppm): 8,28 (m, 1H); 7.98 (ddd,1H); 7,46 (dd, 2 H); 7,34-7,25 (m, 3H); 7,19 (ddd, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,71 (m,1H); 3,54 (dd, 1H); 3,34 (m, 2 H); 2,19 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,77 (m, 1H);1,65 (m, 1H).
Exemplo 18
((S)-3-r3-(2-flúor-fenóxi)-f1,2,41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-ilH6-flúor-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 78</formula>
18 (A) cloridrato de (S)-3-r3-(2-flúor-fenóxiH1,2,41oxadiazol-5-il1-piperidina
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 17(B), partindo de éster de terc-butila de ácido(S)-3-(3-bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (preparado co-mo descrito no exemplo 17(A)) e 2-fluorofenol.
Rendimento: 33% (sólido branco).
18 (B) ((S)-3-f3-(2-flúor-fenóxi)-f1.2,41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-ilH6-flúor-piridin-3-il)-metanona
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 17(C), partindo de cloridrato de (S)-3-[3-(2-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina e ácido 6-fluoronicotínico. A purifica-ção por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petró-leo/acetato de etila 7:3) forneceu 40 mg de {(S)-3-[3-(2-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona.
Rendimento: 14% (óleo amarelo); LCMS (TR): 2,77 minutos (Mé-todo F); MS (ES+) forneceu m/z: 387,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-d6, 353K), Ô (ppm): 8,27 (d, 1H); 7,97 (ddd, 1H);7,49 (ddd, 1H); 7,43-7,23 (m, 3H); 7,19 (dd, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,70 (m, 1H);3.54 (dd, 1H); 3,41-3,28 (m, 2 H); 2,18 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,77 (m, 1H);1,65 (m,1H).Exemplo 19
f(S)-3-r3-(3-ftúor-fenóxi)-n .2,4loxadiazol-5->n-piperidin-1-il>-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 79</formula>
19 (A) cloridrato de (S)-3-r3-(3-flúor-fenóxiH1 .2.41oxadiazol-5-in-piperidina
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 17(B), partindo de éster de terc-butila de ácido(S)-3-(3-bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico (preparado co-mo descrito no exemplo 17(A)) e 3-fluorofenol.
19 (B) ((S)-3-f3-(3-flúor-fenóxi)-f 1.2.4loxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 17(C), partindo de cloridrato de (S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina e ácido 6-fluoronicotínico. A purifica-ção por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petró-leo/acetato de etila 7:3) forneceu 45 mg de {(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona.
Rendimento: 14% (óleo amarelo); LCMS (TR): 2,84 minutos (Mé-todo F); MS (ES+) forneceu m/z: 387,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-d6, 353K), ô (ppm): 8,28 (m, 1H); 7,99 (ddd,1.H); 7,49 (m, 1H); 7,26-7,16 (m, 3H); 7,12 (ddd, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,71 (m,1H); 3,55 (dd, 1H); 3,41-3,28 (m, 2 H); 2,19 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,77 (m,1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 20
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenilsulfanil-ri.2,41oxadiazol-5-iO-piperidin-1-in-metanona<formula>formula see original document page 80</formula>
20 (A) r(S)-3-(3-Bromo-n ,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1 -ill-(4-flúor-fenil)-metanona
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 15(A), partindo de (S)-1-(4-flúor-benzoil)-piperidina-3-carbonitrila, preparado como descrito no exemplo 5(A).
Rendimento: 22%.
1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz, 343K), 5 (ppm): 7,45 (dd, 2 H);7,24 (dd, 2 H); 4,15 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,40 (ddd, 1H); 3,27(ddd, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
20 (B) (4-flúor-fenil)-r(S)-3-(3-fenilsulfanil-f 1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -ill-metanona
O composto do título foi obtido seguindo-se o mesmo procedi-mento descrito no exemplo 15(B), partindo de [(S)-3-(3-bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil)-metanona e tiofenol.
A purificação por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente:éter de petróleo/acetato de etila 1:1) e HPLC preparativa subseqüente forne-ceu (4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenilsulfanil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona como um óleo incolor (6 mg).
Rendimento: 2% (óleo incolor); LCMS (TR): 7,61 minutos (Méto-do C); MS (ES+) forneceu m/z: 384,1 (MH+).
1H-RMN (DMSO-d6, 343K), ô (ppm): 7,62 (m, 2 H); 7,48-7,38 (m,5H); 7,21 (dd, 2 H); 4,11 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,33 (ddd, 1H);3,26 (ddd, 1H); 2,16 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 21
(3-r3-(3-flúor-fenóxi)-n,2,41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)-(4-flúor-fenin-metanona<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de [3-(3-bromo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil)-metanona (210 mg, 0,59 mmol), preparada como descrita noexemplo 15 (A), 3-fluorofenol (81 uL, 0,89 mmol), Cs2C03 (386 mg, 1,18mmol) em dioxano (5 mL) foram aquecidos a 90 °C durante 8 horas. O sol-vente foi evaporado e 50 mL de Na2C03 (aquoso) e acetato de etila foramadicionados, as fases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobresulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduobruto que foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, gradientede eluente: de éter de petróleo para éter de petróleo/acetato de etila 1:1).{{3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona foi obtida como sólido amarelo-pálido (43 mg).
Rendimento: 19% (sólido amarelo claro); ponto de fusão = 99-102°C; LCMS (TR): 2,49 minutos (Método G); MS (ES+) forneceu m/z: 386,1(MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 353K), 5 (ppm): 7,54-7,40 (m, 3H); 7,27-7,09(m, 5H); 4,14 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,5-1 (dd, 1H); 3,38-3,23 (m, 2 H); 2,19(m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,61 (m, 1H).
Exemplo 22
(3-flúor-piridin-4-il)-r(S)-3-(3-fenóxi-n,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 81</formula>
22 (A) éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-Fenóxi-n,2.41oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico
Uma solução de cianato-benzeno (300 mg, 2,52 mmols), prepa-rada como descrita em J.Am.Chem.Soe; 2005, 2408-2409, em éter de dieti-la (20 ml_) foi gotejada durante 15 minutos em uma solução de hidroxilaminaprotegida por O-THP (900 mg, 7,56 mmols) resfriada a 0 °C. 20 mL de THFforam adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, solvente foi removido e o óleo amarelo bruto obtido foi empregado du-rante a etapa seguinte sem outra purificação.
O óleo amarelo foi dissolvido em THF (30 mL) e 4N de HCI (so-lução de dioxano, 2 mL) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 horas, o solvente foi removido e 1,25 g desólido amarelo claro foi obtido. O sólido foi dissolvido em dioxano (25 mL) eaquecido a uma mistura de ácido (S)-N-Boc-nipecótico (580 mg, 2,52mmols), HOBT (340 mg, 2,52 mmols), EDCI.HCI (725 mg, 3,78 mmols) etrietilamina seca (350 uL, 2,52 mmols) em dioxano (25 mL). A mistura foimantida sob agitação durante 15 horas a 80 °C, sob atmosfera de nitrogênio.O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com DCM (40 mL) e lavadocom Na2C03 a 1N (40 mL, duas vezes) e com salmoura. A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo parafornecer um óleo marrom escuro que foi sucessivamente dissolvido em ace-tonitrila (5 mL), poucas peneiras moleculares 4A ativadas foram adicionadase a mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 horas, em um tubo selado, emum forno de microondas. O solvente foi removido, o óleo marrom resultantefoi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: hexano / ace-tato de etila 8:2). 100 mg de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico foram obtidos.
Rendimento: 12% (óleo amarelo); LCMS (TR): 3,76 minutos (Mé-todo L); MS (ES+) forneceu m/z: 346,09.
22 (B) cloridrato de (S)-3-(3-Fenóxi-l1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidina
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (0,07 g, 0,203 mmol) foi dissolvido em dioxano (1mL) e 1 mL de HCI 4N (solução de dioxano) foi adicionado em gotas a 0 °C.A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 55 mg (Rendi-mento: 96%) de cloridrato de (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidinacomo um sólido viscoso amarelo.
LCMS (TR): 2,53 minutos (Método L); MS (ES+) forneceu m/z:246,1.
22 (C) (3-flúor-piridin-4-il)-f(S)-3-(3-fenóxi-n .2.4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-in-metanona
Uma mistura de cloridrato de (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina (55 mg, 0,195 mmol), ácido 3-flúor-piridina-4-carboxílico (28 mg,0,195 mmol), HOAT (26 mg, 0,195 mmol), EDCI.HCI (56 mg, 0,293 mmol) etrietilamina seca (82 uL, 0,586 mmol) em DCM (5 ml_) foi mantida sob agita-ção durante 15 horas em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogê-nio. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea (sílica-gel, eluente: hexano / acetato de etila 1:9) para fornecer ocomposto do título puro (50 mg).
Rendimento: 70% (sólido viscoso amarelo-pálido); [a]o20 = +77,3(c=0,76, MeOH); LCMS (TR): 2,05 minutos (Método H); MS (ES+) forneceum/z: 369,2 (MH+).
1H-RMN (DMSO-de, 373K), 5 (ppm): 8,61 (s br 1H); 8,50 (dd 1H);7,46 (m 2 H); 7,39 (dd 1H); 7,34 - 7,26 (m 3H); 4,12 (m br 2 H); 3,58 (dd 1H);3,31 (m 2 H); 2,21 (m 1H); 1,97 (m 1H); 1,80 (m 1H); 1,63 (m 1H).
Os compostos na Tabela 1 foram preparados seguindo-se osprocedimentos descritos no exemplo 22 (C), partindo de cloridrato de (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina, preparado como descrito no exem-plo 22 (B), e os ácidos carboxílicos comercialmente disponíveis correspon-dentes.
Tabela 1
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
Os compostos na Tabela 2 foram preparados seguindo-se osprocedimentos descritos no exemplo 1 (C), partindo de cloridrato de (S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina, preparado como descrito no exemplo22 (B), e os cloretos de acila comercialmente disponíveis correspondentes.Tabela 2
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>
Exemplo 43
((S)-3-r3-(3-flúor-fenóxi)-ri,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-ilH4-flúor-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 87</formula>
43 (A) éster de terc-butila de ácido (S)-3-r3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,41oxadiazol-5-ill-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de cianato-3-fluorobenzeno (6,2 g, 45 mmols), pre-parada como descrita em J.Am.Chem.Soc; 2005, 2408-2409, em THF (10mL) foi gotejada durante 15 minutos em uma solução de hidroxilamina pro-tegida por O-THP (7,5 g, 64,35 mmols) em THF (50 mL) resfriada a 0 °C. Asolução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foiremovido e o óleo marrom bruto (13,6 g) foi empregado durante a etapa se-guinte sem outra purificação.
O resíduo foi dissolvido em THF (60 mL) e 4N de HCI (soluçãode dioxano, 22,5 mL) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido e o sólidoviscoso bege foi obtido. Ele foi dissolvido em dioxano (320 mL) e HOBT (6,9g, 45 mmols), EDCI.HCI (8,6 g, 45 mmols) foram adicionados. A reação foiaquecida a 50 °C durante 2 horas. Ácido (S)-N-Boc-nipecótico (6,9 g, 45mmols) e trietilamina seca (6,3 ml_, 45 mmols) foram adicionados e a misturade reação foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. O solvente foi removido e oresíduo foi diluído com DCM e lavado com 1M de Na2CC»3 e com salmoura.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi evapo-rado sob vácuo para fornecer um óleo marrom escuro (24 g). O óleo foi dis-solvido em tolueno (150 ml_) e a mistura foi refluxada durante 20 horas re-movendo a água com aparelhos Dean-Stark. O solvente foi evaporado e oóleo resultante foi dissolvido em Et20 e lavado com 0,5N de NaOH. O óleomarrom resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,eluente: éter de petróleo/acetato de etila 6:1) para produzir 7,1 g do compos-to do título como um óleo viscoso.
Rendimento: 43,5%; LCMS (TR): 1,79 minuto (Método M); MS(ES+) forneceu m/z: 364 (MH+)
[a]D20 = +55,7 (c= 1,12, MeOH)
43 (B) cloridrato de (S)-3-r3-(3-flúor-fenóxi)-f 1,2.41oxadiazol-5-in-piperidina
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (7,1 g, 19,56 mmols) foi dissol-vido em DCM (150 mL) e 39,1 ml_ de 4N de HCI (solução de dioxano) foramadicionados em gotas a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzi-da para fornecer 5,85 g de cloridrato de (S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina como um sólido viscoso amarelo.
LCMS (TR): 1,01 minuto (Método M); MS (ES+) forneceu m/z: 264,0 (MH+)
43 (C) ((S)-3-í3-(3-flúor-fenóxi)-M .2.41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(4-flúor-feniP-metanona
A uma suspensão de cloridrato de (S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (80 mg, 0,27 mmol) em diclorometano seco(5 mL), trietilamina (93 |iL, 0,7 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (31,4 )iL,0,27 mmol) foram adicionados em gotas a 0 °C. A mistura de reação foi dei-xada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora sob at-mosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado até a secura e o bruto foipurificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluente: éter de petró-leo/AcOEt 70:30) para fornecer 92 mg do composto do título.
LCMS (TR): 5,6 minutos (Método E); MS (ES+) forneceu m/z: 386,0 (MH+).
Os compostos na Tabela 3 foram preparados seguindo-se osprocedimentos descritos no exemplo 22 (C), partindo de cloridrato de (S)-3-(3-fluorofenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina, preparados como descritosno exemplo 43 (B), e os correspondentes ácidos carboxílicos comercialmente disponíveis.
Tabela 3
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
Compostos na Tabela 4 foram preparados seguindo os procedi-mentos descritos no exemplo 43 (C), começando de cloridrato de (S)-3-(3-fluorofenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina, preparado como descrito no e-xemplo 43 (B), e os cloretos de acila comercialmente disponíveis correspon-dentes.
Tabela 4
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
Farmacologia:
Os compostos fornecidos na presente invenção são modulado-res alostéricos positivos de mGluR5. Como tal, estes compostos não ativamo mGluR5 sozinho. Em vez disso, a resposta de mGluR5 a uma concentra-ção de glutamato ou agonista de mGluR5 é aumentada quando os compstosde fórmula I estão presentes. Os compostos de fórmula I são supostos terseu efeito sobre mGluR5 em virtude de sua capacidade de realçar a funçãodo receptor.
Exemplo A
Ensaio de mGluR5 sobre os astrócitos corticais cultivados em rato
Sob exposição a fatores de crescimento (fator de crescimento defibroblasto básico, fator de crescimento epidérmico), os astrócitos cultivadosem rato expressam transcrições de mGluR acopladas ao grupo I -Gq c, asaber mGluR5, porém nenhuma das variantes de união de mGluRI, e comouma conseqüência, uma expressão funcional de receptores de mGluR5 (Mil-ler e outros (1995) J. Neurosci. 15:6103-9): A estimulação de receptores demGluR5 com agonista seletivo CHPG e o bloqueio total da hidrólise de fos-foinositídeo (PI) induzida por glutamato e subseqüente mobilização de cálciointracelular com antagonista específico como MPEP confirmam a única ex-pressão de receptores de mGluR5 nesta preparação.
Esta preparação foi estabelecida e usada a fim de avaliar aspropriedades dos compostos da presente invenção para aumentar a mobili-zação de Ca2+ induzida por glutamato sem mostrar qualquer atividade signi-ficante quando aplicada na ausência de glutamato.Cultura de astrócitos corticais primários:
Culturas gliais primárias foram preparadas de córtices de embri-ões de 16 a 19 dias de idade de Sprague-Dawley usando uma modificaçãode métodos descritos por Mc Carthy e de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 e Miller e outros (1995) J. Neurosci. 15 (9):6103-9. Os córtices foramdessecados e em seguida dissociados por trituração em um tampão estérilcontendo 5,36 mM de KCI, 0,44 mM de NaHC03, 4,17 mM de KH2P04, 137mM de NaCI, 0,34 mM de NaH2P04, 1 g/L de glicose. O homogeneizado ce-lular resultante foi colocado sobre frascos T175 pre-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium)em Dubelcco's Modified Eagle's Médium (D-MEM GlutaMAX® I, Invitrogen,Basel, Suíça) tamponado com 25 mM de HEPES e 22,7 mM de NaHC03, esuplementado com 4,5g/L glicose, 1 mM de piruvato e 15 % de soro bovinofetal (FBS, Invitrogen, Basel, Suiça), penicillina e estreptomicina e incubadoa 37°C com 5% de C02. Para subseqüente semeadura, a suplementação deFBS foi reduzida para 10 %. Após 12 dias, as células foram sub-semeadaspor tripsinização sobre placas de 384 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina em um uma densidade de 20.000 células por cavidade em tampão decultura.
Ensaio de mobilização de Ca2+ usando astrócitos corticais de rato:
Após um dia de incubação, as células foram lavadas com comtampão de ensaio contendo: 142 mM de NaCI, 6 mM de KCI, 1 mM deMg2S04, 1 mM de CaCI2, 20 mM de HEPES, 1 g/L de glicose, 0,125 mM desulfinpirazona, pH 7,4. Após 60 minutos de carga com 4 uM de Fluo-4 (Te-fLabs, Austin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 ul de Tam-pão de PBS e ressuspensas em 45 ul de Tampão de ensaio. As placas fo-ram então transferidas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluoro-métrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a avaliação de flu-xo de cálcio intracelular. Após monitorar a fluorescência de linha de basedurante 10 s, uma solução contendo 10 uM de composto representativo dapresente invenção diluído em Tampão de Ensaio (15 ul de diluições de 4X)foi adicionada à placa celular na ausência ou na presença de 300 nM de glu-tamato. Sob estas condições experimentais, esta concentração induz menosdo que 20 % da resposta máxima de glutamato e foi a concentração usadapara detectar as propriedades de modulador alostérico positivo dos compos-tos da presente invenção. A concentração de DMSO final no ensaio foi de0,3 %. Em cada experiência, a fluorescência foi então monitorada como umafunção de tempo durante 3 minutos e os dados analisados empregando-seos Microsoft Excel e GraphPad Prism. Cada ponto de dados foi também ava-liado duas vezes.
Os resultados na figura 1 representam o efeito de 10 uM de e-xemplo N- 1 em culturas celulares expressando mGluR5 cortical primário naausência ou na presença de 300 nM glutamato. Os dados são expressoscomo a percentagem de resposta máxima observada com 30 uM de gluta-mato aplicados às células. Cada gráfico de barra é a média e S.E.M de pon-tos de dados duplicados e é representativo de três experimentos indepen-dentes.
Os resultados mostrados no exemplo A demonstram que oscompostos descritos na presente invenção não têm um efeito per se sobremGluR5. Em vez disso, quando os compostos são adicionados juntamentecom um agonista de mGluR5 tal como glutamato, o efeito avaliado é signifi-cantemente potenciado em comparação ao efeito do agonista sozinho namesma concentração. Estes dados indicam que os compostos da presenteinvenção são moduladores alostérios positivos de receptores de mGluR5 empreparações nativas.Exemplo B
Ensaio mGluR5 sobre HEK expressando mGluR5 de rato
Cultura Celular
Expressão funcional positiva de células de HEK-293 estavelmen-te expressando receptor mGluR5 de rato foi determinada avaliando-se asmudanças em Ca2+ intracelular usando uma Leitora de Placa de Imagea-mento Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em respos-ta ao glutamato ou agonistas e antagonistas de mGluR5 conhecidos seleti-vos. Produtos TR-PCR de mGluRõ de rato em células HEK-293 foram se-qüenciados e descobertos serem 100% idênticos à seqüência de referênciaGenbank de mGluRõ de rato (NM_017012). As células HEK-293 expressan-do rmGluR5 foram mantidas em meios contendo DMEM, Soro Bovino Fetaldialisado (10 %), Glutamax® (2 mM), Penicilina (100 unidades/ml), Estrepto-micina (100^ig/ml), Geneticina (100(ig/ml) e Higromicina-B (40 ng/ml) a37°C / 5% de C02.
Ensaio de mobilização de Ca2+com base em célula fluorescente
Após um dia de incubação, as céluas foram lavadas com tampãode ensaio contendo: 142 mM de NaCI, 6 mM de KCI, 1 mM de Mg2S04, 1mM de CaCI2, 20 mM de HEPES, 1 g/L de glicose, 0,125 mM de sulfinpira-zona, pH 7,4. Após 60 minutos de carga com 4 uM de Fluo-4 (TefLabs, Aus-tin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 ul de tampão de PBS eressuspensas em 45 ul de Tampão de ensaio. As placas foram então trans-feridas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico (FLIPR,Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a avaliação de fluxo de cálcio intra-celular. Após monitorar a fluorescência de linha de base durante 10 segun-dos, concentrações crescentes de composto representativo (de 0,01 a 60uM) da presente invenção diluídas em Tampão de Ensaio (15 ul de diluiçõesde 4X) foram adicionadas à célula. A concentração de DMSO no ensaio foide 0,3 %. Em cada experiência, fluorescência foi então monitorada comouma função de tempo durante 3 minutos e os dados analisados usando Mi-crosoft Excel e GraphPad Prism. Cada ponto de dados foi também avaliadoduas vezes.Sob estas condições experimentais, esta linhagem de célula m-GluR5 de rato de HEK é capaz de diretamente detectar moduladores alosté-ricos positivos sem a necessidade de co-adição de glutamato de agonista demGluR5. Desse modo, DFB, CPPHA e CDPPB, moduladores alostéricospositivos de referência publicados que são inativos em cultura de astrócitoscorticais na ausência de glutamato adicionado (Liu e outros (2006) Eur. J.Pharmacol. 536:262-268; Zhang e outros (2005); J. Pharmacol. Exp. Ther.315:1212-1219) estão ativando, neste sistema, receptores de mGluR5 derato.
As curvas de resposta de concentração de compostos represen-tativos da presente invenção foram geradas empregando-se o softwarePrism GraphPad software (Graph Pad Inc, San Diego, USA). As curvas fo-ram ajustadas para uma equação logítica de quatro-parâmetros:
(Y=Base + (Topo-Base)/(1+10A((LogEC50-X)*lnclinação Hill)permitindo a determinação de valores de EC50 .
A Tabela 5 abaixo representa o EC50 médio obtido de pelo me-nos três experiências independentes de moléculas selecionadas realizadasem duplicata.
Tabela 5:
<table>table see original document page 95</column></row><table>
*Legenda da tabela:(+) : EC5o> 10 uM
(++): 1 uM < EC50 <10 uM
(+++): EC50 <1 MM
Exemplo C
Ensaio de ligação de mGluR5
A atividade de compostos da invenção foi examinada seguindouma técnica de ligação de radioligante usando cérebro de rato total e 2-metil-6-(feniletinil)-piridina ([3H]-MPEP) tritiado como um ligante seguindométodos similares àqueles descritos em Gasparini e outros (2002) Bioorg.Med. Chem. Lett. 12:407-409 e em Anderson e outro (2002) J. Pharmacol.Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051.
Preparação de Membrana:
Córtices foram dessecados de cérebros de 200 - 300 g de ratosSprague-Dawley (Charles River Laboratories, UArbresle, France). Os tecidosforam homogeneizados em 10 volumes (vol/peso) de 50 mM de HEPES-NaOH gelado (pH 7,4) usando um homogeneizador Polytron (KinematicaAG, Luzem, Suíça) e centrifugados durante 30 minutos a 40.000 g. (4°C). Osobrenadante foi descartado e o pélete lavado duas vezes por ressuspensãoem 10 volumes de 50 mM de HEPES-NaOH. As membranas foram entãocoletadas por centrifugação e lavadas antes da ressuspensão final em 10volumes de 20 mM de HEPES-NaOH, pH 7,4. A concentração de proteínafoi determinada pelo método Bradford (ensaio de proteína Bio-Rad, Reinach,Suíça) com albumina de soro bovino como padrão.
Experimentos de ligação de Í3H1-MPEP:
As membranas foram descongeladas e ressuspensas em tam-pão de ligação contendo 20 mM de HEPES-NaOH, 3 mM de MgCI2, 3 mMde CaCI2) 100 mM de NaCI, pH 7,4. Estudos de competição foram realizadospor incubação durante 1 hora a 4°C: 3 nM de [3H]-MPEP (39 Ci/mmol, To-cris, Cookson Ltd, Bristol, U.K.), 50 ug de membrana e uma faixa de concen-tração de 0,003 nM - 30 uM de compostos, durante um volume de reaçãototal de 300 ul. A ligação não-específica foi definida usando 30 uM deMPEP. A reação foi terminada por filtração rápica em placas filtrantes defibra de vidro (placas filtrantes GF/B de 96-cavidades Unifilter, Perkin-Elmer,Schwerzenbach, Suíça) usando 4 x 400 ul de tampão gelado usando coleto-ra celular (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA). A radioatividadefoi determinada por espectrometria de cintilação líquida usando uma leitorade placa de 96 cavidades (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA).
Análise de Dados:
As curvas de inibição foram geradas usando o programa PrismGraphPad (Graph Pad Software Inc, San Diego, USA). As determinações deIC50 foram feitas de dados obtidos de curvas de resposta de concentraçãode 8 pontos usando uma análise de regressão não-linear. A média de IC5oobtida de pelo menos três experimentos independentes de moléculas sele-cionadas realizados em duplicata foi calculada.
Os compostos deste pedido têm valores de IC50 na faixa de me-nos do que 100 uM. Exemplo NQ 1 tem valor de IC5o menor do que 30 uM.
Os resultados mostrados nos Exemplos A, B e C demonstramque os compostos descritos na presente invenção são moduladores alostéri-cos positivos de receptores de mGluR5 de rato. Estes compostos são ativosem sistemas nativos e são capazes de inibir a ligação do [3H]-MPEP modu-lador alostérico de mGluR5 de protótipo conhecido ligar-se remotamente aosítio de ligação de glutamato nos domínios de transmembrane de receptoresde mGluR5 (Malherbe e outros (2003) Mol. Pharmacol. 64(4):823-32)
Desse modo, os moduladores alostérios positivos fornecidos napresente invenção são supostos aumentar a eficácia de glutamato ou ago-nistas de mGluR5 em receptor de mGluR5. Portanto, estes moduladoresalostéricos positivos são supostos serem úteis para o tratamento de váriosdistúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de gluta-mato descritos para serem tratados aqui e outros que podem ser tratadospor tais moduladores alostéricos positivos.
Os compostos da presente invenção são moduladores alostéri-cos positivos de receptores de mGluR5, eles são úteis para a produção demedicações, especialmente para a prevenção ou tratamento de distúrbios dosistema nervoso central, bem como outros distúrbios modulados por estereceptor.
Os compostos da invenção podem ser administrados ou sozi-nhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tra-tamento de condições mencionadas acima.
Exemplos de Formulação
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção sãocomo segue:
1) Comprimidos
Composto do exemplo 1 5 a 50 mg
Fosfato de Dicálcio 20 mg
Lactose 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de Magnésio 5 mg
Amido de batata ad 200 mg
Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituídopela mesma quantidade de qualquer dos exemplos descritos 1 a 63.
2) Suspensão:
Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral demodo que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos exemplos descritos,50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3) Injetável
Uma composição parenteral é preparada agitando 1,5 % em pe-so do ingrediente ativo da invenção em 10% por volume de propileno glicol eágua.
4) Ungüento
Composto do exemplo 1 5 a 1000 mg
Álcool Estearílico 3 g
Lanolina 5 g
Petróleo branco 15 g
Água ad 100 g
Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituídopela mesma quantidade de qualquer dos exemplos descritos 1 a 63.
Variações razoáveis não devem ser consideradas como umadivergência do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção desse mododescrita pode ser variada de muitas maneiras por aqueles versados na téc-nica.

Claims (27)

1. Composto que se adapta à fórmula geral I:<formula>formula see original document page 100</formula>em queW representa anel de (C5-C7)cicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquila ou (C5-C7)heterocicloalquenila;R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrCe)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas<formula>formula see original document page 100</formula>R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(d-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9) NR8C02R9) NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel de bicíclico heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);Rs, Rg, Roçada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8S(=0)2-, -C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9- , -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou umgrupo arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 101</formula>R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definidos;D, E, F, G e H em A independentemente representam um grupocarbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre ou uma ligação dupla;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são como acima definido;X e Y são, cada qual, independentemente selecionados de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma opcionalmente substituída -(C1-C6)alquila-, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(CrC6)alquilhalo-, -(d-C6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-) -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(Co-Ce^lquil-C^OJO^Co-Ceíalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-C^O^R^íCo^alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRi r(C2-C6)alquinila-, -(Co-Ce^lquil-C^CONR!, -(C2-C6)alqueníla-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)-(Co-C6)alquila-> -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-S(0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-Ceíalquil-SÍO^NRu-ÍCo-Ceíalquila-, -(C0-CeJalquil-SÍO^NRn-^-CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRii-(C4-Cio)alquilcicioalquila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11 -(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11 -(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCs-C^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co^alquil-NRuCÍ^J-ÍCo^alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRnCí^-íCs-C^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRnCÍ^HC^CioJalquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^OJNR^ÍCo-C6)alquila-, -(Co-CeJalquil-NR^CÍ^NRu-íC^CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^Cí^JNRu^^-CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi1S(0)2-(Co-C6)alquila-> -(C0-C6)alquil-NR11S(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NR^SÍO^-^-Ce^lquenila-, -(C0-C6)alquil-NRi 1 S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(0)2-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NR11-(Co-C6)alquila-) -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=S)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NR11-(C4-Cio)alquilcicloalquila-> -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^J-íC^CioJalquilcicloalquila-, - (Co-^alquil-OCÍ^-íCs^cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NR11-(C2-C6)alquinila-I -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^NRn-^-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-CeJalquil-NRuCÍ^O-ÍCo-CeJalquila-, -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRnCÍ^O-íC^CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-CeJalquil-NRnC^OKMC^C10)alquilcicloalquila ;X e Y juntos não podem ser uma ligação;Rn e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6.alquila, -O(C0-C6-alquil), --0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula I-A<formula>formula see original document page 104</formula>em queR-i e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 104</formula>R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9l -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-íd-CeJalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-Ce)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8S(=0)2-, -C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9- , -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou umgrupo arila ou heteroarila de fórmulas<formula>formula see original document page 105</formula>R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definidos;D, E, F, G and H em A independentemente representam umgrupo carbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre ou uma ligação dupla;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são como acima definido;X e Y são, cada qual, independentemente selecionados de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma -(CVCe^lquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(Ci-C6)alquilhalo-, -(Ci-C6)alquilciano-, -(Co-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-( -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NR11-(Co-C6)alquila-) -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRii-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-) -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquíl-S(O)2-(C0-C6)alquiía-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(Co-C6)alquila-l -(C0-C6)alquil-S(0)2NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRii-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR1i-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR11-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NRii-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRu-í^-CioJalquilcicloalquila-, -(C0-CeJalquil-NRnCÍ^-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co^alquil-NRn^OJ-í^-CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnCÍ^-ÍCg-C^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^OJNRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-CeJalquil-NR^CÍ^NRn-íCs-CeJalquinila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^OJNRn-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NR^CÍ^OJNRn-ÍCs-C^cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(O)2-(C2-C6)alquinila-( -(C0-C6)alquil-NR11S(0)2-(C2-C6)alquenila-, -(Co-Ce^lquil-NRnSÍOMQrC7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR11S(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)cicloalquila-I -(Co^6)alquil-NRi2C(=S)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co^alquil-OCí^NRu-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NR11-(C2-C6)alquenila-I-(Co-CeJalquil-OCí^JNRn-ÍC^CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRnCÍ^JO-íCo^alquila-,-(Co-CeJalquil-NRnCí^JO-^-CeJalquinila-, -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C2-C6)alquenila-, -(Co-^alquil-NRnCí^JO-ÍCs-CrJcicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila ;X e Y juntos não podem ser uma ligação;Rn e Roçada independentemente é hidrogênio, -(CrC6)alquila,-(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, --O-(C0-C6-alquil), -0-(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(R-|3)( Ru), -O-, -N(Ri3)- ou-S-;R13, R14 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquila), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compôs-tos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmula l-B <formula>formula see original document page 108</formula> em queRi e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas <formula>formula see original document page 108</formula> R3, R4, R5, R6, e R7 indepedente sao substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9> NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8) -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9> -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para para for-mar um anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila ; em que cadaanel é opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentesde halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);Rs, Rei, Riocada independentemente é hidrogênio, (d-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -0-(Co-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2, -N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)->-C(=0)-I-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-,-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são como acima definidos;X e Y são, cada qual, independentemente selecionados de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(CrC6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-CeJalquil-CÍ^JNRu-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-Cf^NR! r(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NR1i-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-( -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-c6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR11-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquíl-S(0)2NRi1-(C2-C6)alquinila-) -(C0-C6)alquil-S(O)2NRi1-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR11-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR11-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-Cejalquil-NRn-^-CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRi1C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)a!quil-NRnC^OMCs-C^cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Go^alquil-NR^CÍ^NRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-CeJalquil-NR^CÍ^NRn-ÍCg-CeJalquinila-, -(Co-CeJalquil-NR^CÍ^NRn-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=O)NRii-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-CeJalquil-NR^CÍ^NRn-íC^CioJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(O)2-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NR1iS(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(0)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRiiS(O)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Cò-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(Co-C6)alquila-) -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRn-íCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NR11-(C2-C6)alquenila-,-(Co-C6)alquil-OC(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co^alquil-NRnC^OJO-ÍCo-CeMquila-,-(Co-C6)alquil-NR11C(=0)0-(C2-C6)alquinila-) -(C0-C6)alquil-NRnC(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NRiiC(=0)0-(C3-C7)cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila ;X e Y juntos não podem ser uma ligação;Rn e R-12 cada independentemente é hidrogênio, Ci-C6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-Ci-C6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, CrC6-alquila, -0(Co-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Ru), -O-, -N(R13)- ou -S-;R13, Rm independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmula l-Cem queR1 e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas <formula>formula see original document page 112</formula> R3l R4> R5, Rô, e R7 independentemente são substituintes hidro-gênio, halogênio, -CN, -N02, -(C1-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9jC(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02r9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9) -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(d-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila);Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) in-dependentes;D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-l-C(=S)-I -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(Co-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(Co-C2)alquil-;R8 e R9 independentemente são como acima definidos;X e Y são, cada qual, independentemente selecionado de umaligação, -NRnC(=0)0-, uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(CrC6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(Co-C6)alquil-0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C4-C10)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-CeJalquil-CÍ^NRu-ÍCo-CeJalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NRii-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR11-(Co-C6)alquila-) -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR1: -(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NR1 r(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-^-CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn^Ca-Cyjcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRn-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-CeJalquil-NRnCÍ^-íCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co^alquil-NRnC^OMC^ejalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnC^OMCs-Cr^icloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=O)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NR11-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=0)NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=O)NRii-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=O)NR11-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRnSÍO^-ÍCo^alquila-, -(Co^alquil-NRnS^-ÍCrCeJalquinila-, -(C0-CeJalquil-NRnSíO^-ÍC^CeJalquenila-, -(Co-C6)alquil-NRnS(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR1i-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR1i-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)cicloalquila-I -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^NRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRn-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NRir(C2-C6)alquenila-,-(Co-C6)alquil-OC(=0)NR11-(C4-Cio)alquilcicloalquila-) -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co^alquil-NRnC^OJOKCo-CeMquila-,Co^alquil-NRnCÍ^O-ÍC^CeJalquinila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeMquil-NRnC^OJO-íCs-C^cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NRnCC^JO-ÍC^doJalquilcicloalquila ;X e Y juntos não podem ser uma ligação;Rn e Ri2 cada independentemente é hidrogênio, Ci-C6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6-alquila, -0(Co-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( R14), -O-, -N(R13)- ou -S-;R13, R14 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrCôJalquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmula l-D<formula>formula see original document page 115</formula>em queP e Q são, cada qual, independentemente selecionados deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 115</formula>R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8Rg, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9) -SRB, -S(=0)R8l -S(=0)2R8i -S(=0)2NR8R9) -C(=0)R8, -COOR8) -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila ; em que cada anel é op-cionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes de halo-gênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila,-N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilhete-roarila);R8, R9, R10cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(Co-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9 independentemente são como acima definidos;X representa -NRnC(=0)0-, uma -(CrC6)alquila- opcionalmentesubstituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(C1-C6)alquilhalo-, -(C1-C6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(CQ-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-CeJalquil-CÍ^NRn-ÍCa-CeJalquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)NRii-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRir(C4^io)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-S-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-> -(Co-C6)alquil-S(0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR1, -(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NR1, -(C2-C6)alquenila-, -(Co^alquil-SíOJaNRu-ÍGs-CTjcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRii-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11-(Co-C6)alquila-) -(C0-C6)alquil-NR11-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NRii-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRn-íCs-CyJcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co^alquil-NR^C^OMCo-Ce^lquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=0)-(C2-C6)alquinila-> -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRnCí^-ÍCs-Cy^icloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co^alquil-NR^C^OJNRiríCo-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NRiv(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=0)NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^CÍ^NRn-^-CToJalquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR!! S(O)2-(C0-C6)alquila-, -(Co-CeJalquil-NR! 1 S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(O)2-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRi t-ÍCo-C^alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRn-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NRi1-(C3-C7)cicloalquila-I -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C4-Cio)aiquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRn-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NRí1-(C2-C6)alquinila-> -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NRir(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRn-íCs-CyJcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRiiC(=O)O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR1iC(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=0)0-(C3-C7)cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C4-C-i0)alquilcicloalquila;R11 e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilâlquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, CrC6-alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( R14), -O-, -N(R13)- ou -S-;R13, R14 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquila), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, tendo a fórmula I-<formula>formula see original document page 119</formula>em queX representa uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(CrC6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Ci0)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi! -(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRT, -(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C3-C7)cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NR11-(C4-Ci0)alquilcicloalquil-;R11 é hidrogênio, CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, halo-CrC6-alquila, hetero-cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dosquais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentes dehalogênio, -CN, C^Ce-alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(Co-C6-alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fór-mula ll-A<formula>formula see original document page 120</formula>em queRi e R2 representam independentemente hidrogênio, -(d-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas<formula>formula see original document page 120</formula>R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(C1-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila ; em que cadaanel é opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentesde halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquiiarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);R8, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquila)2, -N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=0)2NR8-(Co-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquila-;R8 e Rg independentemente são como acima definidos;X e Y são, cada qual, independentemente selecionado de umaligação, -NR-nC(=0)0-, uma -(d-C6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-,-(Ci-C6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(Co-CeJalquil-O-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)0-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-Ceíalquil-CÍ^JNRn-ÍCo-CeJalquila-, -(Co-CeJalquil-CÍ^JNRn-^-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-CÍ^NRn-ÍCs-C^cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-SíO^NRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRii-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NR1i-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRii-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-íCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NRi1-(C2-C6)alquinila-) -(Co-CeJalquil-NRn-í^-CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-íCa-CTÍcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRii-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C0-C6)alquila-l -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquinila-, -(Co^alquil-NRnC^OMC^Ce^lquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnCÍ^J-ÍCa-CTjcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^OJNRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=O)NRir(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NR^^OJNRn-ÍCa-CyJcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=O)NRi1-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRnSÍOJs-ÍCo^alquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-N Rt , S(0)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR11 S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11S(0)2-(C4-C1o)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NR^^SJNRu-^^alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)cicloalquila-) -(Co-C6)alquil-NR12C(=S)NRir(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OC^OJNRiríCo-CeMquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NR11-(C2-C6)alquenila->-(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRu-íC^doJalquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRn-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^OJO-ÍCo-CeJalquila-,-(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C2-C6)alquinila-! -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C3-C7)cicloalquil- ou -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)O-(C4-C10)alquilcicloalquila ;X e Y juntos não podem ser uma ligação;R11 e R12 cada independentemente é hidrogênio, Ci-C6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroariia, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6.alquila, -0(Co-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( R14), -O-, -N(Ri3)- ou -S-;R13, R14 independentemente são hidrogênio, -(C-i-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroariia, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fór-mula ll-B<formula>formula see original document page 123</formula>em queP e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroariia de fórmulas<formula>formula see original document page 124</formula> R3, R4) R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(C^CeJalquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9> NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9l -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9) ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9 independentemente são como acima definidos;X representa -NRnC(=0)0-, uma -(Ci-C6)alquila- opcionalmentesubstituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(CrC6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Cio)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)0-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co^alquil-C^OJNRMCo-Ce^lquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NR11-(C2-C6)alquinila-J -(C0-C6)alquil-C(=O)NRir(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-CÍ^JNRn-ÍCs-C^ciclòalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)NRir(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-S-^-C^alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(Co-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(0)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-S(0)-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRir(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2NRir(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCo-Ceíalquila-, -(Co-Ceíalquil-NRn-^-^alquinila-, -(Co-CeJalquil-NR^-^-C^alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-Ce^lquil-NRn-ÍCVdojalquilcicloalquila-, -(Co-Ce^lquil-NRnC^OMCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(Co-CeJalquil-NRnCÍ^-íCs-^Jcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NR11C(=O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-QOalquil-NR^C^OJNRn-ÍCo-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=0)NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR^C^OJNRn-ÍCa-CeJalquenila-, -(Co-CeJalquil-NR^C^OJNRn-ÍCs-C7)cicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRiaCÍ^NRn-ÍC^CioJalquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRnSÍOJa-ÍCo-CeJalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRnS^-^-CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnS^-ÍCa-CrJcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiS(0)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRi2C(=S)NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRi2C(=S)NRii-(C3-C7)cicloalquila-I -(C0-C6)alquil-NR12C(=S)NR11-(C4-C1o)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(Co-Ce)alquila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NRii-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-OC(=O)NRir(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C2-C6)alquenila-, -(Co-C6)alquil-OC(=0)NRii-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-OCÍ^JNRn-ÍCa-Cr^icloalquila-, -(C0-CeJalquil-NRnCí^O-íCo-CeJalquila-, -(Co-C6)alquil-NRiiC(=0)0-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRuCÍ^O-^^alquenila-, -(C0-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-C6)alquil-NRnC(=0)0-(C4-Cio)alquilcicloalquila ;Rn e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrCe-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6-alquila, -O(C0-C6-alquila), -0(C3-C7-cicloalquilalquila), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Ru), -O-, -N(Ri3)- ou-S-;R13. Ri4 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintesde halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((Co-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) inde-pendentes;Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fór-mula ll-Bem queX representa uma -(Ci-C6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(Ci-C6)alquilhalo-, -(Ci-C6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Ci0)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(Co-C6)alquil-0-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍCo-CeJalquila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍC^CeJalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRir(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-C6)alquil-NRir(C4-C10)alquilcicloalquil-;Rn é hidrogênio, CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, halo-Ci-C6-alquila, hetero-cicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer dosquais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentes dehalogênio, -CN, Ci-C6-alquila, -O(C0-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(Co-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratós ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo afórmula lll-A <formula>formula see original document page 128</formula> em queP e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas <formula>formula see original document page 128</formula> R3, R4> R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -CN, -N02, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COORs, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9> ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(d-C3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila);R8, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2)-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-I -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9 independentemente são como acima definidos;X representa uma -(CrC6)alquila- opcionalmente substituída, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(CrC6)alquilhalo-, -(Ci-C6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Ci0)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-C(=0)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-C10)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-NRii-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-NR11-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-NR11-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-CeJalquil-NRn-ÍC^CioJalquilcicloalquil-;R11 e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, CrC6-alquila, -0(Co-C6-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquil),-N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquil) ou -N(Co-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Ru), -O-, -N(R13)- ou -S-;R13, R14 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-G6)alquil)((C0-C6)alquila), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmula IV-A<formula>formula see original document page 130</formula>em queP e Q são, cada qual, independentemente selecionados e deno-tam um grupo cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de fórmulas<formula>formula see original document page 131</formula> R3, R4, R5, Rô, e R7 independentemente são substituintes hidro-gênio, halogênio, -CN, -N02) -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; onde opcionalmentedois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formarum anel bicíclico de heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada anelé opcionalmente também substituído com 1 a 5 grupos independentes dehalogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-C0-c6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila);Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G e H em P e Q representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -C(=0)-0-, -C(=0)NR8-(C0-C2)alquila-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2-(C0-C2)alquila-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquila-, C(=NR8)-(C0-C2)alquila-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são como acima definido;X representa uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila-, -(C2-C6)alquinila-, -(C2-C6)alquenila-, -(C3-C7)cicloalquila-, -(C3-C8)cicloalquenila-, -(CrC6)alquilhalo-, -(CrC6)alquilciano-, -(C0-C6)alquil-O-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-O-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquinila-, -(Co^6)alquil-C(=0)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-C(=0)-(C3-C7)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-C(=O)-(C4-Ci0)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S-(C2-C6)alquinila-, -(Co-C6)alquil-S-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S-(C3-C7)cicloalquila-, -(Co-C6)alquil-S-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C0-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-O-(C2-C6)alquinila-( -(C0-C6)alquil-S(O)-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)-(C4-C10)alquilcicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C2-C6)alquinila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C2-C6)alquenila-, -(C0-C6)alquil-S(0)2-(C3-C7)cicloalquila-, -(C0-C6)alquil-S(O)2-(C4-Cio)alquilcicloalquila-, -(Co-C6)alquil-NRir(Co-C6)alquila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C2-C6)alquinila-, -(Co-CeJalquil-NRn-ÍC^Ceíalquenila-, -(C0-C6)alquil-NRn-(C3-C7)cicloalquil- ou -(Co-CeJalquil-NRu-íC^CioJalquilcicloalquil-;R11 e R12 cada independentemente é hidrogênio, CrC6-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,halo-CrC6-alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquilaou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 subs-tituintes independentes de halogênio, -CN, Ci-C6.alquila, -O(Co-Ce-alquil), -0(C3-C7-cicloalquilalquil), -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)(Co-C6-alquila), -N(C0-C6-alquil)(C3-C7-cicloalquila) ou -N(C0-C6-alquil)(arila);J representa uma ligação simples, -C(Ri3)( Ri4), -O-, -N(Ri3)- ou-S-;R13, Ri4 independentemente são hidrogênio, -(d-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substitu-intes independentes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);R15 é hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(C-i-C6)alquila,heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerum dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes indepen-dentes de halogênio, -CN, -(C-i-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquil)((C0-C6)alquila,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido ;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
12. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 11, que podeexistir como isomeros óticos, em que o referido composto é ou a mistura ra-cêmica ou um isômero ótico individual.
13. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 12, em que oreferido composto é selecionado de :{(S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona,(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((S)-1-fenil-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((R)-1-fenil-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona[(S)-3-(5-Benzil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil)-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((S)-hidróxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[5-((R)-hidróxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(5-fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona{3-[(S)-1-(4-flúor-benzoil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(5-fenilamino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il]-metanona{(S)-3-[5-(4-flúor-benzilamino)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona[(S)-3-(5-Benzil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-il]-(4-flúor-fenil)-metanona{3-[3-(4-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona(4-flúor-fenil)-[3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-ilj-metanona(6-flúor-piridin-3-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona{(S)-3-[3-(2-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenilsulfanil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona{3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona{3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2)4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona(4-Metilfenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(2-Metóxi-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-piridin-2-il-metanona(2-flúor-piridin-4-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(3H-lmidazol-4-il-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(3,5-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(5-Metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-tiazol-5-il-metanona[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-fenil-metanona(4-Cloro-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(4-Metóxi-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(3,4-Dicloro-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(3-Metóxi-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(2-Metil-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(2-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(3-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-piridin-3-il-metanona[(S)-3-(3-Fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pipericlin-1-il]-piridin-4-il-metanona(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenóxi-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-p-tolil-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxí)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metóxi-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-flúor-piridin-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3H-imidazol-4-il)-metanona(3,5-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-tiazol-5-il-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-flúor-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-piridin-2-il-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-fenil-metanona(4-Cloro-fenil)-{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- pi-peridin-1-il}-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-metóxi-fenil)-metanona(3,4-Dicloro-fenil)-{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-ilH3-metóxi-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-o-tolil-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-flúor-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-flúor-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-piridin-4-il-metanona{(S)-3-[3-(3-flúor-fenóxi)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanonae sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1a 13, e um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Método de tratar ou prevenir uma condição em um mamífero,incluindo um ser humano, o tratamento ou a prevenção da qual é afetado oufacilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostericos de m-GluR5, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de taltratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um compos-to/composição como definido nas reivindicações 1 a 14.
16. Método de tratar ou prevenir uma condição em um mamífero,incluindo um ser humano, o tratamento ou a prevenção da qual é afetado oufacilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostericos positivosde mGluR5 (intensificador), compreendendo administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de umcomposto/composição como definido nas reivindicações 1a 14.
17. Método utii para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de ansiedade:Agorafobia, Distúrbio de Ansiedade Generalizada (GAD), Distúrbio Obsessi-vo Compulsivo (OCD), Distúrbio do Pânico, Distúrbios de Estresse Pós-traumático (PTSD), Fobia Social, Outras Fobias, Distúrbio de Ansiedade In-duzida por Substância, compreendendo administrar uma quantidade eficazde um composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 14.
18. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios da infância:Distúrbio de Hiperatividade/Déficit de Atenção), compreendendo administraruma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nas rei-vindicações 1 a 14.
19. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em Distúrbios de alimenta-ção (Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa), compreendendo administrar umaquantidade eficaz de uma quantidade de um composto/composição comodefinido nas reivindicações 1 a 14.
20. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de humor: Dis-túrbios Bipoiares (I & II), Distúrbio Ciclotímico, Depressão, Distúrbio Distími-co, Distúrbio Depressivo Maior, Distúrbio de Humor Induzido por Substância,compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos-to/composição como definido nas reivindicações 1 a 14.
21. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios psicóticos: Es-quizofrenia, Distúrbio de delírio, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Esquizo-freniforme, Distúrbio Psicótico Induzido por Substância, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como defi-nido nas reivindicações 1 a 14.
22. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados de grupo consistindo em distúrbios cognitivos:Delírio, Delírio de Persistência Induzida por Substância, Demência, Demên-cia Devido à Doença de HIV, Demência Devido à Doença de Huntington,Demência Devido à Doença de Parkinson, Demência do Tipo Alzheimer,Demência de Persistência Induzida por Substância, Dano Cognitivo Brando,compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos-to/composição como definido nas reivindicações 1 a 14.
23. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de personali-dade: Distúrbio de Personalidade Compulsiva Obsessiva, Esquizóide, Dis-túrbio esquizotípico, compreendendo administrar uma quantidade eficaz deum composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 14.
24. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios relacionadoscom substância: abuso de álcool, dependência de álcool, abstinência de ál-cool, delírio de abstinência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool,dependência de anfetamina, abstinência de anfetamina, dependência decocaína, abstinência de cocaína, dependência de nicotina, abstinência denicotina, dependência de opióide, abstinência de opióide, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como defi-nido nas reivindicações 1 a 14.
25. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central inflamatórios selecionados de forma de esclerose múltipla talcomo esclerose múltipla benigna, esclerose múltipla remitente reincidente,esclerose múltipla progressiva secundária, esclerose múltipla progressivaprimária, esclerose múltipla reincidente-progressiva, compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como defindionas reivindicações 1 a 14.
26. Uso de composto/composição como definido nas reivindica-ções 1 a 14, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou pre-venção como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 25.
27. Uso dos compostos da invenção para preparar traçadorespara imagear receptores de glutamato metabotrópicos.
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